CN1157615A - 杂环速激肽受体拮抗物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的新化合物，其化学名称为(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-[N-2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷二盐酸化物三水合物。

Description

杂环速激肽受体拮抗物 速激肽是一族具有一般酰胺化羧基末端序列的肽， Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2
下文中以SEQ ID NO：1表示。物质P是从该族肽中分离出来的第一种肽，而直到七十年代早期才进行了纯化和一级序列的测定。物质P具有下面的氨基酸序列：
   Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2下文中以SEQ ID NO：2表示。
在1983和1984年之间，一些团体报导了两种新的哺乳动物速激肽，现在命名为神经激肽A(也已知为物质K，神经调节肽L，和神经激肽α)，和神经激肽B(也已知为神经调节肽K和神经激肽β)。参见这些发现的综述J.E.Maggio，《肽》，6(增刊3)：237-243(1985)。神经激肽A具有下面的氨基酸序列：
  His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下文中以SEQ ID NO：3表示。神经激肽B的结构是下面的氨基酸序列：
  Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下文中以SEQ ID NO：4表示。
速激肽广泛分布于中枢和末梢神经系统，从神经释放，并具有多种生物功能，在大多情况下，这些生物功能决定于靶细胞膜上表达的特异性受体的激活。速激肽也可以由一些非神经组织产生。
哺乳动物速激肽物质P，神经激肽A，和神经激肽B通过三种主要的受体亚型作用，这三种受体亚型分别表示为NK-1，NK-2，和NK-3。这些受体存在于多种器官中。
确信物质P特别包括在疼痛感觉的神经传递中，包括与偏头痛和关节炎相关的疼痛。这些肽也涉及肠胃失调和肠胃道疾病，如炎性肠疾病。速激肽也在如下文所讨论的一些其它疾病中起作用。
从大多数临床疾病与速激肽过量相关来看，速激肽受体拮抗物将用来控制这些临床症状。最早的速激肽受体拮抗物是肽衍生物。由于所提供的这些拮抗物的代谢不稳定性而限制了它们的药物应用。
最近的公开出版物描述了新的一类非肽基速激肽受体拮抗物，与早期各类速激肽受体拮抗物相比它们通常具有更大的口服生物利用率和代谢稳定性。这种较新的非肽基速激肽受体拮抗物的例子公开于美国专利No.5328927，1994年7月12日出版；美国专利No.5360820，1994年11月1日出版；美国专利No.5344830，1994年9月6日出版；美国专利No.5331089，1994年7月19日出版；欧洲专利公开No.591040Al，1994年4月6日公开；专利合作条件公开No.WO 94/01402，1994年1月20日公开；专利合作条约公开No.WO 94/04494，1994年3月3日公开；和专利合作条约公开No.WO 93/011609，1993年1月21日公开。
实质上，本发明提供了制备有效的非肽基速激肽受体拮抗物的方法。根据其非肽基性质，本发明化合物不具有已知的以肽为基础的速激肽受体拮抗物代谢不稳定性的缺点。
本发明提供了下式新化合物
其化学名称是(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-2-[N-2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷二盐酸化物三水合物。
本发明描述了制备式I化合物或其药学上可接受盐或其溶剂化物的方法
Figure A9519499600051
其中
m和n各自是0-6；
Z是-(CHR4)p-(CHR6)q-，其中
p是0或1；
q是0或1；且
R4和R6独立地选自氢原子和C1-C3烷基；
Y是
Figure A9519499600052
N-Ra，或CH-NRbRc，
其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢原子和C1-C6烷基；和
R1和R2独立地为氢原子、卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、硝基、三氟甲基、或C1-C6烷基。该方法包括在有或者没有碱存在下，使式IIa化合物与式III化合物或其盐反应，
Figure A9519499600061
在本发明一个优选实例中提供了制备式I化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物的新方法其中
m和n独立地为0-6；
Z是-(CHR4)p-(CHR6)q-，  其中
p是0或1；
q是0或1；且
R4和R6独立地选自氢原子和C1-C3烷基；
Y是
N-Ra，或CH-NRbRc，
其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢原子和C1-C6烷基；和
R1和R2独立地为氢原子、卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、硝基、三氟甲基、或C1-C6烷基。该方法包括使式II化合物或其盐与合适的卤甲酸酯反应，然后在有或没有碱的存在下，使所得中间体与式III化合物或其盐反应，
Figure A9519499600072
本发明还提供了下式新的中间体其中：
m是0-6；
Z是-(CHR4)p-(CHR6)q-，其中
p是0或1；
q是0或1；且
R4和R6独立地选自氢原子和C1-C3烷基；和
R1和R2独立地为氢原子、卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、硝基、三氟甲基、或C1-C6烷基。
在本发明另外一个实例中还提供了式II新的中间体或其盐。
除非另有说明，本发明实施例中使用的术语和缩写是其常规含义。例如“℃”指摄氏度；“N”指当量或当量浓度；“mol”指摩尔量或摩尔数；“mmol”指毫摩尔或毫摩尔数；“g”指克或克数；“kg”指千克或千克数；“L”指升或升数；“ml”指毫升或毫升数；“M”指摩尔或摩尔浓度；“MS”指质谱；以及“NMR”指核磁共振谱。
这里所用的术语“C1-C6烷基”指直链或支链的、1至6个碳原子的一价饱和脂肪链，包括但不局限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，和己基。术语“C1-C6烷基”在其定义内包括术语“C1-C3烷基”。
“卤原子”代表氯，氟，溴或碘。
这里所使用的卤甲酸酯指卤甲酸的酯，该化合物结构式是其中X是卤原子，且Rd是C1-C6烷基。优选的卤甲酸酯是溴甲酸酯和氯甲酸酯。特别优选的是氯甲酸酯。其中Rd是C3-C6烷基的卤甲酸是特别优选的。最优选的是氯甲酸异丁酯。
“C1-C6烷硫基”指与硫原子连接的、有1至6个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷硫基基团包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基及类似基团。
“C1-C6烷氧基”代表与氧原子连接的、有1至6个碳原子的直链或支链基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和类似基团。
说明书中使用的术语“氨基保护基”是指与化合物上其它功能基反应时用来封闭或保护氨基功能基的常用氨基取代基。这种氨基保护基的例子包括甲酰基，三苯甲基，苯二甲酰亚胺基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基，碘乙酰基，和氨基甲酸乙酯类型保护基，如苄氧羰基，4-苯基苄氧羰基，2-甲基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，4-氟代苄氧羰基，4-氯代苄氧羰基，3-氯代苄氧羰基，2-氯代苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，4-溴代苄氧羰基，3-溴代苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，4-氰基苄氧羰基，叔丁氧羰基，1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基，1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基，2-苯基丙-2-基氧基羰基，2-(对-甲苯甲酰基)-丙-2-基氧羰基，环戊氧基羰基，1-甲基环基戊氧羰基，环己氧基羰基，1-甲基环己氧基羰基，2-甲基环己氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)-乙氧羰基，2-(甲基磺酰基)乙氧羰基，2-(三苯膦基)-乙氧羰基，芴基甲氧羰基(“FMOC”)，  2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，烯丙氧羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基，5-苯基异草酰基(benzisoxalyl)甲氧羰基，4-乙酰氧基苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-乙炔基-2-丙氧羰基，环丙基甲氧羰基，4-(癸氧基)苄氧羰基，异冰片氧基羰基，1-哌啶氧基羰基和类似基团；苯甲酰甲基磺酰基，2-硝基苯基亚磺酰基，二苯膦基氧化物和类似的氨基保护基。所用氨基保护基的种类一般并不严格，只要衍生化的氨基在该中间体分子其它位置进行后续反应的条件下是稳定的，而且在合适的时候可以选择性地去除而不影响分子的其它部分，这也包括任何其它的氨基保护基。优选的氨基保护基是三苯甲基，叔丁氧羰基(t-BOC)，烯丙氧羰基和苄氧羰基。上文定义中所指基团的其它实例描述在E.Haslam，“有机化学中的保护基团”，(J.G.W.McOmie出版，1973)，第二章；和T.W.Greene和P.G.M Wuts，“有机合成中的保护基团”(1991)，第7章中。在整个制备和下文的讨论中经常提及三苯甲基化作用，或三苯甲基(三苯基甲基)的加成作用。这种描述只是为了说明，熟练技术人员明白可以使用上文说明的其它氨基保护基替代。
本发明方法中使用和制备的化合物可以具有多个不对称中心。具有这些手性中心的结果是，本发明中制备的化合物可以外消旋物、对映体混合物和各种单个对映体，以及非对映体和非对映体混合物存在。制备这些不对称形式、各种单个异构体和其混合物的方法在本发明范围内。
这里使用的术语“R”和“S”和通常在有机化学中使用的一样，表示手性中心的特定构型，术语“R”  (右)指当顺着朝向最低优先基团的键看时基团优先顺序(由最高至第二最低)为顺时针关系时手性中心的构型。术语“S”(左)指当顺着朝向最低优先基团的键看时基团优先顺序(由最高至第二最低)为逆时针关系时手性中心的构型。基团优先顺序取决于它们的原子序数(以原子序数降低的顺序)。部分优先顺序表和立体化学的讨论包括在“有机化学命名规则：规则和实践”“Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice”，(J.H.Fletcher，等人出版，1974)，第103-120页。
除了(R)-(S)体系外，本说明书也使用早期的D-L体系来表示绝对构型，尤其是对于氨基酸。在该体系中定向了费歇尔投影式，这样主链第一个碳原子就在顶部。字头“D”用来代表其中功能基团(测定)在手性中心碳原子右侧的异构体的绝对构型，而“L”代表位于其左侧的异构体的绝对构型。
正如上文指出的，本发明包括制备式I定义的化合物的盐以及式II和III化合物的盐的方法。本发明使用或制备的化合物可以具有足够的酸性、足够的碱性的基团，或者兼有两种功能基团，因此能和任何有机和无机碱、以及无机和有机酸反应生成药学上可接受盐。
这里所使用的术语“药学上可接受盐”指对生物体基本上无毒的上式化合物的盐。典型的药学上可接受盐包括通过本发明化合物与药学上可接受无机或有机酸或有机或无机碱反应而制备的那些盐。已知这些盐为酸加成盐和碱加成盐。
一般用来生成酸加成盐的酸是无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴代苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等等。这些药学上可接受盐的例子是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲基苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等等。优选的药学上可接受酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸生成的盐，和与有机酸如马来酸和甲磺酸生成的盐。
应该理解的是对生成本发明任何盐部分的特定平衡离子的性质通常没有苛刻的要求，只要平衡离子不给整个盐化合物带来不期望有的性质即可。
本发明进一步涉及制备式I化合物药学上可接受的溶剂化物的方法。很多式I化合物可以与溶剂如水、甲醇、乙醇和乙腈结合生成药学上可接受溶剂化物，如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物和乙腈化物。
术语“在有或没有碱存在下”指反应可以在碱存在下进行，但这种碱对于反应的进行来说并不是必不可少的。优选的碱包括含有一个或多个氮原子的有机碱，如N-甲基吗啉，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，聚乙烯吡啶，吡啶等等。特别优选的是N-甲基吗啉和吡啶。没有碱存在通常是最优选的。
在优选的实施方案中本发明优选的方法是合成其中R1和R2中至少一个是卤原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基的式I化合物的那些方法。在一特别优选的实施方案中本发明优选的方法是合成其中R2和R2中的一个是氢原子，另一个是甲氧基、氯、三氟甲基或甲基的化合物的那些方法。在另一个优选实施方案中本发明方法是合成其中R1和R2中两者独立地选自氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的化合物的那些方法。
本发明特别优选的实施方案是合成其中R1和R2中的一个是氢原子而另一个是在苯基的2位上由氯原子、甲基、甲氧基、或三氟甲基取代的化合物的那些方法。另一组本发明特别优选的实施方案是合成其中R1和R2两者独立地选自氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基，而且它们是取代在苯基的3和5位上的式I化合物的那些本发明方法。
本发明优选的实施方案是合成其中Y是与其所连接的含氮杂环结合生成选自下述侧链的化合物的那些方法：4-(哌啶-1-基)哌啶，4-苯基哌啶，4-苯基哌嗪，4-环己基哌嗪，4-环己基哌啶，4-(N，N-二甲氨基)哌啶和4-(N，N-二乙氨基)哌啶。
本发明的方法通常在所用反应温度下适用的非反应性溶剂中进行。一般优选的是非极性溶剂，二氯甲烷是特别优选的。
式III化合物可以通过本领域公知的各种方法制备。在下述流程图1和II中描述了两种合成方案。
                    流程图I
Figure A9519499600121
其中“APG”是氨基保护基，“Ph”代表R1，R2取代的苯基，和“Ind”代表吲哚基团。
                          流程图II
Figure A9519499600131
取代胺的偶联可以通过本领域已知的多种方法进行，使用的具体方法取决于偶联反应中用作起始物的具体化合物和所用的取代胺的类型。这些偶联反应通常使用常用的偶联剂，如1，1-羰基二咪唑，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺-水合物，二环己基碳化二亚胺，偶氮二羧酸二乙酯，1-羟基苯并三唑，氯甲酸烷基酯和胺碱，二氯磷酸苯酯，和异氰酸氯磺酰酯。这些方法的例子在下文中说明。
用本领域公知的方法将中间体酰胺还原成胺。这些还原作用可以用氢化铝锂以及通过用很多其它不同的铝基氢化物进行。用于该还原作用的特别优选的试剂是RED-AL，这是3.4M双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液的商品名。或者也可以通过催化氢化将酰胺还原，但这通常需要高温高压。与其它试剂混合的硼氢化钠可以用来还原酰胺。甲硼烷配合物，如甲硼烷甲硫醚配合物在该还原反应中特别有用。
仲胺的酰化作用可以用有机化学领域熟练技术人员很多常规使用的任一技术来进行。其中一种反应流程是用酸酐如乙酸酐取代。另一常用的仲胺酰化方法是使用羧酸，优选与活性试剂反应。氨基去烷氧基化类型的反应是使用酯作为使胺酰化的方法。为了提高选择性活性减弱的活性酯是非常有效的酰化试剂。一种优选的这种活性酯是对硝基苯酯，如乙酸对硝酸苯酯。
为了选择性地从其对映体制备一种光学异构体，熟练技术人员可通过下述两种途径中的一种来进行。可以首先制备对映体混合物，然后分离出两种对映体。将外消旋混合物(或对映体混合物)拆分成各对映体的常用方法是首先通过用光学活性酸或碱生成盐的方法将对映体转化成非对映体，然后用不同的溶解度、分级结晶、色谱或类似方法分离此非对映体，有关拆分对映体混合物更详细的情报参见J.Jacques等人“对映体，外消旋体，以及拆分”，(1991)。
除上述方法外，也可以选择制备式III化合物的对映有择方法。在此方法使用的合成反应路线中起始物的手性中心保持在所期望的方向上。这些反应方法制备的产物中通常有95％的标题产物是所期望对映体化合物。这种方法使用特定的对映体，如(R)-(+)-色氨酸(也就是已知的D-色氨酸)开始反应。接下来的反应步骤以不破坏手性为前提进行。这种对映体有择合成是本发明的优选实施方案。下文流程图III说明了这种方法的一个实例。
                  流程III
下面制备例和实施例说明了本发明的方法和中间体。这些制备例和实施例不以任何方式限制本发明的范围。制备1三苯甲基化作用
Figure A9519499600161
制备3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺
把色氨酸酰胺(26.43g，0.130mol)悬浮于260ml二氯甲烷中，该混合物用氮气冲洗后置于氩气中。把三苯甲基氯(38.06g，0.136mol)溶解于75ml二氯甲烷，在25分钟内将三苯甲基氯溶液缓慢加入浸于冰浴中的搅拌着的色氨酸酰胺溶液。然后使反应混合物在室温下搅拌过夜。
将反应混合物倒入分液漏斗中，并用250ml水，接着用250ml盐水洗涤。有机层通过硫酸钠过滤干燥，沉淀出固体。收集滤液并蒸发溶剂。
向合并的固体中加入乙酸乙酯并搅拌该混合物，然后冷却过夜。第二天过滤得到的固体，用冷的乙酸乙酯洗涤几次，然后真空干燥。产率49.76g(85.9％)。制备2羰基还原
Figure A9519499600162
制备1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷
氩气保护下将3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(48.46g，0.108mol)悬浮于270ml四氢呋喃。将混合物加热回流。然后将甲硼烷-甲基硫化物配合物(41.3g，0.543mol)缓慢加入到反应混合物中。在加入甲硼烷-甲基硫化物配合物期间所有起始酰胺溶解。然后在83℃油浴中将该溶液搅拌过夜。
冷却到室温后向溶液中加入1∶1四氢呋喃∶水的混合物(共计75ml)。然后向混合物中加入氢氧化钠(5N，230ml)，加热回流大约30分钟。
分配成含水层和有机层后收集有机层，用四氢呋喃萃取水层。合并有机层，蒸发去除溶剂。然后将所有液体分配在乙酸乙酯和盐水之间并用盐水洗涤第二次。用硫酸钠干燥溶液并真空去除溶剂，得48.68g所需中间体。制备3伯胺的烷基化作用
Figure A9519499600171
制备1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷
向1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(48.68g，0.109mol)溶于甲苯(1.13L)的混合物中加入2-甲氧基苯甲醛(23.12g，0.169mol)，2-甲氧基苯甲醛事先用碱洗纯化。将反应混合物搅拌过夜。然后真空去除溶剂。
将回收的固体溶于376ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇的混合物。向该溶液加入硼氢化钠(6.83g，0.180mol)。在冰浴上将该混合物搅拌大约4小时。蒸发去除溶剂。将残余液体分配在1200ml乙酸乙酯和1000ml 1∶1盐水∶2N氢氧化钠溶液。将其用乙酸乙酯(2×500ml)萃取后用硫酸钠干燥。然后蒸发过夜去除溶剂，得到67.60g(＞98％产率)需要的产物。FDMS 552(M+1)。制备4三苯甲基化制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸[N-三苯甲基色氨酸]
在氮气氛中以中等速度向搅拌着的D-色氨酸(100.0g，0.490mol)的无水二氯甲烷(800ml)的浆液中加入氯代三甲基硅烷(70.0ml，0.527mol)。混合物连接搅拌4.25小时。加入三乙胺(147.0ml，1.055mol)，接着用添加漏斗加入三苯甲基氯(147.0g，0.552mol)的二氯甲烷(400ml)溶液。混合物在氮气中于室温下搅拌至多20小时。加入甲醇(500ml)使反应停止。
溶液在旋转蒸发器中浓缩至几乎干燥，将混合物再溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中。然后用5％柠檬酸溶液(2×)和盐水(2×)处理。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、在旋转蒸发器中浓缩至干。将固体溶于热乙醚，接着加入己烷促进结晶。用这种方法分离得到两批共173.6g(0.389mol)分析纯的白色固体(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸，总产率为79％。FDMS 446(M+).1H(DMSO-d6)δ2.70(m，1H)2.83(m，2H)，3.25(m，1H)，6.92-7.20(m，12H)，7.30-7.41(m，8H)，10.83(s，1H)，11.73(br s，1H).元素分析    C30H26N2O2：
理论值：C，80.69；H，5.87；N，6.27.
实测值：C，80.47；H，5.92；N，6.10.制备5偶联
Figure A9519499600191
制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺
在氮气氛中，在0℃，向搅拌着的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸(179.8g，0.403mol)、2-甲氧基苄基胺(56.0ml，0.429mol)、和羟基苯并三唑水合物(57.97g，0.429mmol)于无水四氢呋喃(1.7L)和无水N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液之中加入三乙胺(60.0ml，0.430mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙氧基碳化二亚胺盐酸化物(82.25g，0.429mol)。让混合物升至室温，在氮气中保持至少20小时。在旋转蒸发器中浓缩混合物，然后再溶于二氯甲烷，并用5％柠檬酸水溶液(2×)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(2×)处理。有机层用无水硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩至干。然后从热乙酸乙酯中将所需产物重结晶，得215.8g(0.381mol，95％)分析纯产物。FDMS 565(M+).1H NMR(CDCl3)δ2.19(dd，J＝6.4Hz，Δυ＝14.4Hz，1H)，2.64(d，J＝6.5Hz，1H)，3.19(dd，J＝4.3Hz，Δυ＝14.4Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.63(s，3H)，3.99(dd，J＝5.4Hz，Δυ＝14.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.1Hz，Δυ＝14.2Hz，1H)，6.64(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.38(m，21H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(s，1H).元素分析    C38H35N3O2：
理论值：C，80.68；H，6.24；N，7.43.
实测值：C，80.65；H，6.46；N，7.50.制备6羰基还原制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷
在氮气氛中用加料漏斗向上文制备的酰化产物(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(228.6g，0.404mol)的无水四氢呋喃(1.0L)回流溶液中缓慢加入溶于无水四氢呋喃(400ml)中的RED-AL，[双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液，3.4M](535ml，1.819mol)，反应混合物变成红紫色溶液。至少20小时后通过缓慢加入过量的饱和Rochelle盐溶液(酒石酸钾钠四水合物)使反应停止。分离有机层，用盐水(2×)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩成油状物。产物无须进一步纯化，可直接用于下一步反应。制备7仲胺的酰化作用制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)-乙酰胺基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷
在氮气氛中和在0℃向搅拌着的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(0.404mol)的无水四氢呋喃(1.2 L)溶液中加入三乙胺(66.5ml，0.477mol)和乙酸酐(45.0ml，0.477mol)。4小时后，在旋转蒸发器上浓缩混合物，重新溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯，用水(2×)和盐水(2×)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩成固体。将所得固体溶于氯仿并装载到硅胶60(230-400mesh)上，并用1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱。然后从乙酸乙酯/己烷混合物中结晶产物。将所得产物(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷结晶分离出三批产物，得208.97g(87％产率)分析纯产物。元素分析    C40H39N3O2：
理论值：C，80.91；H，6.62；N，7.08.
实测值：C，81.00；H，6.69；N，6.94.制备8去保护作用制备(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷
在氮气氛中在0℃向搅拌着的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(14.11g，23.763mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入甲酸(9.0mol，238.540mmol)。4小时后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩成油状物并再溶解于乙醚和1.0N盐酸。水层用乙醚洗涤两次，并用氢氧化钠碱化成pH大于12。用二氯甲烷萃取产物(4×)。合并有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩成白色泡沫。分离化合物(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷(7.52g，21.397mmols)，产率90％。不需要进一步纯化。实施例1制备(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸盐
将搅拌的，溶于两体积二氯甲烷中的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷溶液冷却至-40℃和-50℃之间。加入无水氯化氢气体，加入速度为反应混合物的温度不得超过0℃。将混合物在0-10℃搅拌30分钟至1小时。
向此反应混合物中加入两体积甲基叔丁基醚，并使所得混合物在0-10℃搅拌30分钟至1小时。过滤去除所得到的结晶固体，并用甲基叔丁基醚洗涤。反应产物在50℃真空干燥。(产率＞98％)。元素分析    C21H25N3O2·2HCl：
理论值：C，59.44；H，6.41；N，9.90.
实测值：C，60.40；H，6.60；N，9.99.实施例2制备2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酸钾盐水合物
室温下向10体积二氯甲烷中加入环己基哌嗪(10.0g，0.059mol)。向该混合物中加入氢氧化钠(36ml  2N溶液，0.072mol)和四丁基溴化铵(1.3g，0.004mol)。加入氢氧化钠和四丁基溴化铵后，加入溴代乙酸甲酯(7.0ml，0.073mol)，并将反应混合物搅拌4至6小时。用气相色谱监测反应进程。
分离有机层，并用二氯甲烷反萃取水相。合并有机相，并用去离子水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，并真空去除溶剂，得带黄色油状物2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯。
通过将2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(10.0g，0.042mol)溶于10体积乙醚制备标题化合物。将此溶液冷却至15℃，然后加入三甲基硅酸钾(5.9g，0.044)。然后将该混合物搅拌4至6小时。过滤去除反应产物，用5体积乙醚洗涤两次，然后用5体积己烷洗涤两次，在50℃真空烘箱中干燥12-24小时。元素分析C12H21KN2O2·1.5H2O：
理论值：C，49.63；H，7.98；N，9.65.
实测值：C，49.54；H，7.72；N，9.11.实施例3制备(R)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷
通过先在5体积无水二氯甲烷中将2-((4-环己烷基)哌嗪-1-基)乙酸钾盐冷却到-8℃和-15℃之间的温度而制备标题化合物。以使温度不超过-8℃的速度向混合物中加入氯甲酸异丁酯。温度保持在-8℃和-15℃之间，将所得反应混合物搅拌大约1小时。
然后以温度不超过0℃的速度向混合物中加入(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸化物，接着以温度不超过0℃的速度向混合物中加入N-甲基吗啉。然后在-15℃和-8℃之间的温度将混合物搅拌大约1小时。
通过加入5体积水使反应停止。用饱和碳酸氢钠溶液将有机层洗涤一次。然后有机相用无水碳酸钾干燥，并过滤去除干燥剂。然后向滤液中加入2当量浓盐酸，接着加入1体积异丙醇。然后真空蒸馏用异丙醇交换二氯甲烷。
将异丙醇的最终体积真空浓缩至3体积。反应混合物冷却至20℃至25℃，并让产物结晶至少一小时。然后过滤回收所需产物并用足量异丙醇洗涤得无色滤液。然后于50℃真空干燥结晶块。MS 560(M+1-).1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.28(m，5H)，1.64(d，J＝10Hz，1H)，1.80-1.89(m，4H)，2.10(s，3H)，2.24-2.52(m，9H)，2.90(s，2H)，2.95(d，J＝7Hz，1H)，3.02(d，J＝7Hz，1H)，3.12(dd，J＝5，14Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.01(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.49(ABq，J＝17Hz，43Hz，2H)，4.56(m，1H)，6.79-6.87(m，3H)，7.05-7.24(m，4H)，7.34-7.41(m，2H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H).元素分析    C33H45N5O3：
理论值：C，70.81；H，8.10；N，12.51.
实测值：C，70.71；H，8.21；N，12.42.实施例4制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷
在氮气氛中首先将(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸化物(50.0g，0.118mol)与100ml二氯甲烷混合来制备标题化合物。
在第二个烧瓶中，在氮气氛中，向600ml二氯甲烷中加入2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸钾盐(62.3g，0.236mol)。混合物冷却至大约-10℃，并继续搅拌。向混合物中滴加氯甲酸异丁酯(23ml，0.177mol)，使2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸钾盐混合物的温度从未明显升高。
反应混合物在大约-10℃搅拌大约1.5小时，此时将上文制备的(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸化物/二氯甲烷溶液缓慢加入2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸钾盐/氯甲酸异丁酯/二氯甲烷溶液。然后在-15℃和-8℃之间的温度下将所得混合物搅拌大约1小时。
从冰浴中移出反应混合物并让其升温至15-20℃，并且加入200ml水使反应停止。加入1N硫酸使溶液pH调至2.3-2.7。分离各层，并用100ml二氯甲烷洗涤水层。
合并有机馏份，并用水(100ml)洗涤。水相用二氯甲烷(50ml)反萃取，并与上文所得的含水馏份合并。向合并的水层加入二氯甲烷(500ml)，混合物在室温下搅拌15分钟，同时用2N氢氧化钠碱化，达到最终pH为9.8至10.2。
分离有机和含水馏份。含水馏份用二氯甲烷洗涤，并将该二氯甲烷加到有机馏份中。然后用饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)和水(50ml)的混合物洗涤有机馏份。从有机馏份中分离出碳酸氢盐洗液并用二氯甲烷(50ml)反萃取。将反萃取液和二氯甲烷馏份合并，合并的馏份用硫酸镁干燥。过滤去除硫酸镁，真空蒸馏去除挥发组分得泡沫状标题产物。(72.5g，＞98％yield).MS559(M+1)NMR(DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物)δ1.25-1.70(m，10H)，1.77-2.00(m，2H)，1.95(s，3/5.3H)，2.04(s，2/5·3H)，2.10-2.97(m，9H)，3.10-3.65(m，3H)，3.72(s，2/5·3H)，3.74(s，3/5·3H)，4.26-4.58(m，3H)，6.76-7.12(m，6H)，7.13-7.35(m，2H)，7.42-7.66(m，2H)，10.80(br s，1H).元素分析    C33H45N5O3：
理论值：C，70.81；H，8.10；N，12.51.
实测值：C，70.57；H，8.05；N，12.39.实施例5制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷二盐酸化物
氮气氛中将溶于10体积无水二氯甲烷中的2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸钾盐冷却至-8℃和-15℃之间。以使反应混合物温度从不超过-8℃的速度向混合物中加入氯甲酸异丁酯。加入氯甲酸异丁酯后，将反应混合物搅拌大约90分钟，同时保持温度在-15℃和-8℃之间。
然后将反应混合物冷却至-37℃和-32℃之间。向该冷却的混合物中加入固体(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷，加入速度是使反应混合物温度不超过-20℃。加完后将反应混合物搅拌大约1小时，同时温度保持在-30℃和-20℃之间。
通过加入5体积去离子水使反应停止。然后加入5N氢氧化钠将反应混合物pH调至12.8-13.2。去除含水馏份并用1体积二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷部份并加入5体积水，加入5N氢氧化钠将pH再次调至12.8至13.2。
将二氯甲烷和水层充分混合后，分离各相，并用二氯甲烷洗涤含水馏份。将二氯甲烷洗涤液加入到上面得到的有机馏份中，所得有机馏份用去离子水洗涤4次并用盐水洗涤一次。有机馏份用硫酸镁干燥。过滤去除硫酸镁。通过蒸馏交换用丙酮替代二氯甲烷。加入盐酸(6N)并缓慢加入13体积丙酮和晶种。将结晶淤浆搅拌大约1小时，过滤得到的结晶淤浆并用丙酮洗涤。然后将二盐酸盐产物在50℃真空干燥(产率＞98％)。
实施例4的产物，二盐酸化物，用标准技术可以容易地转化成游离碱。在一个优选方法中，向含有二盐酸化物的溶液中加入氢氧化钠，直到溶液pH在11和12之间。然后用有机溶剂萃取游离碱并如上所述进行纯化。制备9三苯甲基化作用制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸
氮气氛中向四氢呋喃(8.75L)中加入D-色氨酸(1.75kg，8.57mol)和氯代三甲基甲硅烷(1196ml，9.43mol)。将混合物加热回流并继续搅拌大约4小时。溶液冷却至25℃并加入三乙胺(2.51L，17.9mol)，接着加入三苯甲基氯(2.63kg，9.43mol)。此溶液在室温下搅拌12-24小时，加入甲醇(385ml)使反应停止并搅拌15分钟。
向此溶液中加入甲基叔丁基醚(8.75L)，柠檬酸(437.5g，2.27mol)和去离子水(8.75L)。混合物在室温下搅拌15分钟，分离各层，有机馏份用柠檬酸(437.5g，2.27mol)和去离子水(8.75L)洗涤二次，弃除含水馏份。
有机馏份用饱和的氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器中浓缩成泡沫。室温下向此泡沫状物加入精制的纯醚(8.75L)和庚烷(8.75L)。过滤去除所得固体并用庚烷(5.0L)冲洗。在旋转蒸发器上蒸发滤液至干，加入精制的纯醚(1.0L)和庚烷(1.5L)，然后滤出所得固体以回收第二批产物。然后干燥每批产物，得到3688.6g(96.6％)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸白色固体。制备10偶联制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺
氮气保护下，把(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸(1.6kg，3.58mol)，1-羟基苯并三唑一水合物(522.45g，3.87mol)，2-甲氧基苄基胺(505.14ml，3.87mol)，三乙胺(539.35ml，3.87mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(741.9g，3.87mol)加入到四氢呋喃(12L)中。所得溶液在室温下搅拌20-28小时，真空去除溶剂得油状残余物。
将此残余物再溶解于二氯甲烷(10.5L)，该溶液先用0.26M柠檬酸(2×4.0L)、饱和碳酸氢钠溶液，然后用盐水洗涤。有机馏份用无水硫酸镁干燥并真空去除溶剂。固体残余物溶于乙酸乙酯(6.4L)中，于室温搅拌15-30分钟，然后在-5℃至-10℃搅拌1-24小时，过滤收集所得固体，用冷乙酸乙酯(2.0L)洗涤后干燥，得1809.7g(89.6％)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺。制备11羰基还原和仲胺酰化制备3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷
氮气保护下将(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(1166g，2.06mol)加到甲苯(8.25 L)中。向该溶液中缓慢加入RED-AL[双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液，3.4M](2728ml，9.27mol)，将溶液加热回流并搅拌1-8小时。反应混合物冷却至0-10℃并加入去离子水(1.4L)使反应停止。所得混合物在0℃至室温之间搅拌15-30分钟，过滤去除所得固体，用甲苯(1.0L)冲洗并弃除。
合并滤液和淋洗液，并用无水硫酸镁干燥。所得溶液冷却至0-5℃并在0℃和室温之间缓慢加入三乙胺(311.7ml，2.25mol)和乙酸酐(211.1ml，2.25mol)。加完后让溶液升至室温并在室温下搅拌1-24小时。加入去离子水(2.0L)使反应停止，分离各层并弃除含水馏份。
先用饱和碳酸氢钠溶液(2×2.0L)，再用饱和氯化钠溶液(2.0L)洗涤有机馏份。有机馏份用无水硫酸镁干燥，真空去除溶剂，得油状物。此残余物溶于乙酸乙酯(5.0L)并在加入庚烷(0.5L)后于室温下搅拌18小时，滤出得到的固体，用2∶1冷乙酸乙酯和庚烷的混合物(总体积1.5L)淋洗，然后干燥得976.7g(80.1％)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷。实施例6去三苯甲基作用
Figure A9519499600291
制备(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]丙烷二盐酸化物
氮气保护下将(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(975g，1.64mol)加入到二氯甲烷(1.95L)中并冷却到-40℃至-50℃。向该溶液缓慢加入无水氯化氢(0.28kg，7.67mol)，然后在-10至0℃搅拌30-60分钟。加入甲基叔丁醚(1.95L)并使该溶液在-10至0℃再搅拌30-60分钟。滤出得到的固体并用甲基叔丁基醚(1.5L)淋洗后干燥得659.4g(94.6％)(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]丙烷二盐酸化物。实施例7制备2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸，钾盐
Figure A9519499600301
氮气保护下向二氯甲烷(12.0L)中加入4-(哌啶-1-基)哌啶(1.20kg，7.13mol)。然后加入四丁基溴化铵(0.150kg，0.47mol)和氢氧化钠(1.7L 5N溶液，8.5mol)。反应混合物冷却至10-15℃并加入溴乙酸甲酯(1.17kg，7.65mol)，混合物至少搅拌16小时。
然后向混合物中加去离子水(1.2L)并分离各层。水层用二氯甲烷(2.4L)反萃。合并有机馏份并用去离子水(3×1.2L)、饱和碳酸氢钠溶液(1.1L)和饱和氯化钠溶液(1.1L)洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机馏份并在旋转蒸发器上浓缩成油状物，得1.613kg(93.5％)2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯。
氮气保护下向氢氧化钾(0.662kg，10.0mol，纯度85％)的甲醇(10.5L)溶液中加入2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙酸甲酯(2.395kg，9.96mol)的甲醇(2.4L)溶液。反应混合物加热到45-50℃，最少反应16小时。
在旋转蒸发器上将溶液中的溶剂由甲醇换成丙酮(15.0L)。溶液在16小时内缓慢冷却至室温。过滤得到的固体，用丙酮(5.0L)淋洗后干燥，得2.471kg(93.8％)2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸，钾盐。MS 265(M+1)实施例8制备(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷二盐酸化物三水合物
Figure A9519499600311
氮气保护下向二氯甲烷(7.5L)中加入2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酸钾盐(0.75kg，2.84mol)。所得混合物冷却至-15至-8℃并加入氯甲酸异丁酯(0.29kg，2.12mol)，加入速度是使反应混合物温度保持在低于-8℃。加完后将反应混合物在-15和-8℃之间搅拌90分钟。
然后将反应混合物冷却至-35℃并加入固体(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]丙烷二盐酸化物(0.60kg，1.14mol)，加入速度要使反应温度保持低于-20℃。加完后，温度保持在-37℃和-20℃之间将反应混合物搅拌大约1小时。加入去离子水(7.5L)使反应停止。加入5N氢氧化钠将反应混合物碱化至pH12.8-13.2。移出含水馏份并保留。向有机馏份中加入另外的去离子水(3.75L)，同时用足量的5N氢氧化钠将pH再次调至12.8-13.2。
合并两次的含水馏份，用二氯甲烷(1.5L)反萃后弃除。合并有机馏份并用去离子水洗涤(4×3.5L)。合并萃取液并用二氯甲烷(1.5L)反萃后弃除。合并两次的有机层并用饱和氯化钠溶液(3.7L)洗涤。
有机馏份用无水硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发器上将溶剂由二氯甲烷换成丙酮(3.75L)。加入盐酸水溶液(0.48L，6N溶液，2.88mol)和晶种(2g)，并将混合物搅拌30-90分钟。然后加入丙酮(13.2L)并将淤浆搅拌1小时。然后过滤所得固体，用丙酮(2×1.4L)洗涤，干燥后得633g(90％)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷二盐酸化物三水合物。
本发明制备的化合物用作速激肽受体结合化合物。因此，它们可以用作各种速激肽的拮抗物或激动剂。因此这些化合物可用于治疗或预防与速激肽过量或缺少相关的疾病。术语“与速激肽过量或缺少相关的生理疾病”包括那些不考虑其中存在的速激肽的实际量，而与速激肽受体不适当刺激相关的疾病。
这些生理性疾病包括中枢神经系统疾病，如焦虑，抑郁，神经病，和精神分裂症；神经变性疾病如痴呆，包括阿尔茨海默型老年痴呆，阿尔茨海默疾病，爱滋病相关的痴呆，和唐氏综合症；脱神经髓鞘病如多发性硬化和肌萎缩性脊髓侧索硬化和其它神经病理性疾病如外周神经病，如糖尿病和化疗引起的神经病，和疱疹后和其它神经痛；急性和慢性妨碍性呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合症，支气管肺炎，支气管痉挛，慢性支气管炎，driver cough和哮喘；炎症疾病如炎性肠病，牛皮癣，纤维织炎，骨关节炎，和类风湿性关节炎；肌肉-骨骼系统疾病，如骨质疏松症；变态反应如湿疹和鼻炎；过敏性疾病如毒葛；眼病如结膜炎，春季卡他性结膜炎，和类似眼病；皮肤病如接触性皮炎，特应性皮炎，荨麻疹，和其它湿疹样皮炎；癖嗜性疾病如酒精中毒；与应激反应相关的躯体不适；反射交感营养障碍如肩/手综合症；神经抑郁症；不利的免疫反应如移植器官排斥和与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮；胃肠疾病和与内脏神经元控制相关的疾病如溃疡性结肠炎，节段性回肠炎和应激性肠综合症；膀胱功能失调如膀胱逼肌过反射和失禁；动脉粥性硬化；纤维化和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；良性前列腺肥大应激性综合症，血管舒张和血管痉挛疾病引起的血流动不正常如咽峡炎，偏头痛，和雷诺尔德疾病；呕吐；和疼痛或感受神经元的疼痛感受，例如归属于或与任何上述疾病相关的疼痛，特别是偏头痛中的疼痛传递。例如式I化合物可以适用于治疗中枢神经系统疾病，如焦虑，神经病和精神分裂症；神经变性疾病如阿尔海默病和唐氏综合症；呼吸道疾病，如支气管痉挛和哮喘；炎症疾病如炎性肠病，骨关节炎和类风湿关节炎；不利的免疫失调如移植器官排斥；胃肠疾病和与内脏神经元控制相关的疾病如溃疡性结肠炎，节段性回肠炎和应激性肠综合症；失禁；血管舒张引起的血液流动不正常；和疼痛或感受神经元的疼痛感受，例如归属于或与任何上述疾病相关的疼痛，或者是偏头痛中的疼痛传递。
几种实验结果证明很多式I化合物是选择性速激肽受体拮抗物。与其它这样的受体相比这些化合物优先地结合于一种速激肽受体亚型。这些化合物是特别优选的。
例如，NK-1拮抗物特别优选用于治疗疼痛，特别是长期性疼痛，如神经性疼痛，术后疼痛，和偏头痛，与关节炎相关疼痛，癌症相关疼痛，长期后背下部疼痛，集束性头痛，疱疹神经痛，幻觉性肢疼痛，中枢性疼痛，牙痛，晒伤痛，神经痛，抗类鸦片痛，内脏疼，外伤疼，骨损伤疼，劳动和分娩时的疼痛，烧伤引起的疼痛，分娩后疼痛，咽痛，与生殖泌尿道相关疼痛包括膀胱炎。
除疼痛外，NK-1拮抗物特别优选用于治疗和预防尿失禁；良性前列腺肥大应激性综合症；胃肠道能动性失调，如应激性肠综合症；急性和慢性呼吸道疾病，如支气管痉挛，支气管肺炎，哮喘，和成人呼吸窘迫综合症；骨质疏松；炎症疾病，如炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，神经元性炎症，变应性疾病，鼻炎，咳嗽，皮炎，荨麻疹，牛皮癣，结膜炎，刺激诱发的瞳孔缩小；器官移植排斥；细胞因子化疗产生的血浆外渗，等等；脊髓损伤；中风；脑中风(局部缺血)；阿茨海默病；帕金森疾病；多发性硬化；肌萎缩偏侧硬化；精神分裂症；焦虑；和抑郁症。
NK-2拮抗物特别优选用于治疗尿失禁，支气管痉挛，哮喘，成人呼吸窘迫综合症，胃肠道能动性失调，如应激性肠综合症，和疼痛。
除上文描述的体外结合测定外，本发明方法制备的很多化合物也在与速激肽过量相关条件下的体内模型系统中进行了试验。试验证明体内试验化合物之中有很多化合物对所述疾病的治疗是有效的。

Claims (3)

1.化合物(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷二盐酸化物三水合物。
2.一种药物制剂，包括作为活性成份的权利要求1的化合物，混合有一种或几种药学上可接受载体、稀释剂或其赋形剂。
3.权利要求1化合物用于治疗或预防与速激肽过量相关的疾病。
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