KR20060130697A - 신규한 아미도-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ｐｄｅ4억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 아미도-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ｐｄｅ4억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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디터 플로커치
아르민 하첼만
크리스토프 치트
요하네스 바르지히
데겐하르트 막스
한스-페터 클라이
울리히 카우츠
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알타나 파마 아게
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Abstract

R1이 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알콕시이고, R2가 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알콕시이거나, R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기, R3가 수소 또는 1-4C-알킬, R31이 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 본 발명의 제 1 구체예(구체예 a)에서, R4가 R41이 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알킬인 -0-R41이고 R5가 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는, 본 발명의 제 2 구체예(구체예 b)에서, R4가 수소 또는 1-4C-알킬이고, R5가 R51이 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알킬수소인 -0-R51, R6이 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이거나, 본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서, R7이 -N(R8)R9이거나 또는 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서, R7이 -NH-N(R18)R19인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 신규한 효과적인 PDE4 억제제이다.

Description

신규한 아미도-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ＰＤＥ4 억제제로서의 이의 용도{NOVEL AMIDO-SUBSTITUTED HYDROXY-6-PHENYLPHENANTHRIDINES AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위해 제약 산업에 사용되는 신규한 아미도-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 유도체에 관한 것이다.
국제 특허 출원 W0 99/57118 및 W002/05616은 PDE4 억제제로서의 6-페닐페난트리딘을 기술한다.
국제 특허 출원 W0 99/05112는 기관지 치료제로서의 치환 6-알킬페난트리딘을 기술한다.
유럽 특허 출원 EP 0490823은 천식 치료에 유용한 디히드로이소퀴놀린 유도체를 기술한다.
국제 출원 WO 97/28131은 기관지 치료제로서의 페난트리딘을 기술한다.
국제 출원 WO 99/05113은 기관지 치료제로서의 6-페닐페난트리딘을 기술한다.
국제 출원 WO 00/42020은 PDE4 억제 성질을 가진 페닐페난트리딘을 기술한다.
국제 출원 WO 0205616은 PDE4 억제 성질을 가진 페닐페난트리딘을 기술한다.
국제 특허 출원 W0 2004/019944 및 W0 2004/019945는 PDE4 억제제로서의 히드록시-치환 6-페닐페난트리딘을 기술한다.
하기에 더 상세하게 기술된 신규한 아미도-치환 2- 또는 3-히드록시-6-페닐페난트리딘은 예기치 못한 정교한 구조 변경으로 인해 기존에 알려져 있는 화합물과는 상이하며, 놀랍게도 특히 유익한 특성을 가진다는 것이 현재 발견되어 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에 관한 것이다.
Figure 112006071287397-PCT00001
상기 화학식에서,
R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알콕시이고,
R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알콕시거나, 또는
R1 및 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
본 발명에 따른 제 1 구체예(구체예 a)에서,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 구체예(구체예 b)에서,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 -O-R51이고,
여기서, R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알킬이고,
R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R9는 수소, 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-4C-알킬이고,
여기서, Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
여기서, R91은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R92는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R93은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R94는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1를 형성하고,
여기서, Het1은 R931에 의해 임의로 치환되고, R93 및 R94가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R931은 1-4C-알킬이거나,
또는 R8 및 R9는 그들이 부착되는 질소 원자를 함께 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서, Het2는 R10에 의해 임의로 치환되고, R8 및 R9가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R10은 1-4C-알킬, -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R11은 -NR(12)R13에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R12는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R13은 수소 또는 1-4C-알킬이이거나,
또는 R12 및 R13은 함께, 그리고 그들이 부착되는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
여기서, Het3은 R121에 의해 임의로 치환되고, R12 및 R13이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R121은 1-4C-알킬이고,
R14는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R15는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 R141에 의해 임의로 치환되고, R14 및 R15가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R141은 1-4C-알킬이고,
R16은 수소, 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
R17은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테 로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 R161에 의해 임의로 치환되고, R16 및 R17이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R161은 1-4C-알킬이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서, R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
여기서, R20은 Har2, Het6 또는 아릴-1-4C-알킬이고,
여기서, Har2는 R201 및/또는 R202에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
여기서, R201은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R202는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
Het6은 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 ~ 3개의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R203은 1-4C-알킬이고,
R204는 1-4C-알킬이고,
아릴은 R205- 및/또는 R206-치환 페닐이고,
R205는 1-4C-알콕시이고,
R206은 1-4C-알콕시이고,
R21은 아미노설포닐이거나,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7를 형성하고,
여기서, Het7은 R181에 의해 임의로 치환되고, R18 및 R19가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R181은 1-4C-알킬이다.
1-4C-알킬은 1개 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필이고, 바람직하게는 에틸 및 메틸 라디칼이다.
2-4C-알킬은 2개 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필이고, 바람직하게는 에틸 라디칼이다.
1-7C-알킬은 1 ~ 7 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오-헥실(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 또는 메틸 라디칼이다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내고, 그 가운데 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
1-4C-알콕시는 산소 원자에 추가적으로, 1개 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시이고, 바람직하게는 에톡시 및 메톡시 라디칼이다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 나타내고, 그 가운데 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시를 나타내고, 그 가운데 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시가 바람직하다.
완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알콕시로서, 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 과플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼을 언급할 수 있다.
여기서 "대부분"은 1-4C-알콕시 라디칼의 수소 원자의 반 이상이 불소 원자에 의해 치환됨을 의미한다.
완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알킬로서, 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 특히 디플루오로메틸 라디칼을 언급할 수 있다. 여기서 "대부분"은 1-4C-알킬 라디칼의 수소 원자의 반 이상이 불소 원자에 의해 치환됨을 의미한다.
1-2C-알킬렌디옥시는, 예를 들어, 메틸렌디옥시[-O-CH2-O-] 및 에틸렌디옥시 [-O-CH2-CH2-O-] 라디칼을 나타낸다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기에 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기에서 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸 및 2- 이소프로폭시에틸 라디칼이다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상기에서 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기에서 언급한 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메트-옥시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이다.
1-7C-알킬카르보닐은 카르보닐기에 추가적으로, 상기에서 언급한 1-7C-알킬 라디칼 중 하나를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 헥사노일 라디칼이다.
히드록시-2-4C-알킬은 히드록실기에 의해 치환된 2-4C-알킬 라디칼을 나타낸 다. 언급할 수 있는 예는 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필 라디칼이다.
1-4C-알콕시카르보닐은 카르보닐기에 추가적으로, 상기에서 언급한 1-4C-알콕시 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 이소프로폭시카르보닐 라디칼이다.
본 발명의 의미 내에서 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.
피리디닐-1-4C-알킬은 피리딜 라디칼에 의해 치환된 상기에서 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 피리딜메틸, 2-피리딜에틸 및 3- 피리딜프로필 라디칼이다.
피리디닐 또는 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
아릴-1-4C-알킬은 아릴 라디칼에 의해 치환된 상기에서 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 아릴메틸, 2-아릴에틸 및 3-아릴프로필 라디칼이다.
아릴은 R205- 및/또는 R206-치환 페닐을 의미한다.
모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 하나 또는 두 개의 상기에서 언급한 1-4C-알콕시 라디칼에 의해 치환된 2-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼뿐 아니라 디메톡시-에틸 및 디에톡시-에틸 라디칼, 특히 2,2-디메톡시-에틸 및 2, 2-디에톡시-에틸 라디칼이다.
모노- 또는 디-1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬은 하나 또는 두 개의 상기에 서 언급한 1-4C-알콕시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 상기에서 언급한 1-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸 및 1,2-(디메톡시카르보닐)-에틸 라디칼이다.
라디칼 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 및 Het7 각각은 상기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고, 상기에 나타낸 바와 같이 하나의 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 완전 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼을 독립적으로 나타낸다.
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 및 Het7은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 이에 한정되지 않고 독립적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 또는 Het7의 추가적인 예로서 상기에 나타낸 바와 같은, 명확하게 예를 들면, Het2의 예를 들어, 4-N-(R10)-피페라지닐 또는 4N-(R10)-호모피페라지닐이거나, 또는 Het7의 예를 들어, 4N-(R181)-피페라지닐 또는 4-N-(R181)-호모피페라지닐과 같은 상기에 나타낸 바와 같은 상기에서 언급한 치환체에 의해 고리 질소 원자에 치환된 라디칼인 상기에서 언급한 치환체에 의해 치환된 대표적인 라디칼의 유도체를 언급할 수 있다.
예시적으로, Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 및 Het7 라디칼의 적합한 예는 예를 들어, 모폴린-4-일을 이에 한정되지 않고 포함한다. Het2의 더 적합한 예는 4-N-(R10)-피페라진-1-일을 이에 한정되지 않고 포함하며, Het7의 더 적합한 예는 4-N-(R181)-피페라진-1-일을 이에 한정되지 않고 포함한다.
Het6은 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 각각의 1개 ~ 3개의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다.
특히, Het6은 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 본 발명에 따른 특별한 측면(측면 1)에서, 본 발명의 의미 내에서 하나의 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다.
더욱 정확하게, 본 발명의 내용 상에서, Het6은 본 발명의 일 측면(측면 1a)에서는 고리 탄소 원자를 통해, 또 다른 측면(측면 1a')에서는 고리 질소 원자를 통해 -C(O)R20의 카르보닐 부분에 결합할 수 있다.
더욱 더 정확하게, Het6은 고리 질소 또는 고리 탄소 원자에서 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환된다.
Het6은 아지리디닐, 아제티디닐,피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 이에 한정되지 않고 포함할 수 있다.
상세한 실시예에서, Het6은 측면 1a에 따라, 피페라진-2-일, 피페리딘-3-일, 모폴린-3-일 또는 피페리딘-4-일을 이에 한정되지 않고 포함할 수 있다.
더욱 상세한 실시예에서, Het6은 측면 1a'에 따라, 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일,피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 모폴린-4-일 또는 티오모폴린-4-일을 이에 한정되지 않고 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 Het6의 다른 예로서, 측면 1에 따른 예를 들면 1-N-(R203)-4-N-(R204)-피페라진-2-일 또는 측면 1a'에 따라 4N-(R203)-피페라진-1-일과 같은 상기에서 언급한 대표적인 Het6 라디칼의 R203- 및/또는 R204-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
예시적으로, 대표적인 적합한 Het6 라디칼로서, 예를 들어 모폴린-4-일 또는 1-N-(R203)-4-N-(R204)-피페라진-2-일을 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화(이종방향족) 헤테로아릴 라디칼이다.
라디칼 Har1이 고리 탄소 원자를 통해 모분자(parent molecular)기에 결합하는 것이 알 수 있다.
Har1은 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴(정확하게: 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴 (정확하게: 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴), 옥사디아졸릴(정확하게: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴) 또는 테트라졸릴; 또는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 또는 예를 들어, 하기 구체예적 상세한 설명에서 더욱 상세하게 언급된 것과 같은, 상기에 언급된 대표적인 라디칼의 융합 또는 벤조융합 유도체; 및 이러한 라디칼의 R91- 및/또는 R92-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예적 상세한 설명(상세한 설명 1)에서, Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 9-원 또는 10-원 융합된 비시클릭 불포화(이종방향족) 헤테로아릴 라디칼이다.
Har1은 이러한 상세한 설명 1에 따라, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 시놀리닐; 또는 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 이미다조피리디닐 또는 프테리디닐; 및 이의 R91- 및/또는 R92-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 포함할 수 있다.
예시적으로, 상세한 설명 1에 따른 대표적인 적합한 Har1 라디칼은 퀴놀리닐, 나프티리디닐 또는 이미다조피리디닐뿐 아니라 이의 R91- 및/또는 R92-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
상세한 설명 1에 따른 더욱 구체적인 대표적인 적합한 Har1 라디칼은 퀴놀린-3-일, 2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일 또는 [1,7]나프틸리딘-8-일을 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예적 상세한 설명(상세한 설명 2)에서, Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화(이종방향족)헤테로아릴 라디칼이다.
Har1은 이 상세한 설명 2에 따라, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 및 이의 R91- 및/또는 R92-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 포함할 수 있다.
예시적으로, 상세한 설명 2에 따른 대표적인 적합한 Har1은, 예를 들어 피리디닐뿐 아니라 이의 R91- 및/또는 R92-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
상세한 설명 2에 따른 더욱 구체적이고 대표적인 적합한 Har1 라디칼은, 예를 들어 2,6-디메톡시피리딘-4-일 또는, 특히, 2,6-디메톡시피리딘-3-일과 같은 디메톡시피리디닐을 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
Har2는 R201 및/또는 R202에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화(이종방향족) 헤테로아릴 라디칼이다.
바람직하게, 상기 라디칼 Har2는 고리 탄소 원자를 통해 모분자기에 결합한다.
Har2는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티 아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴(정확하게: 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴(정확하게: 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴), 옥사디아졸릴 (정확하게: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴) 또는 테트라졸릴; 또는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 또는 상기에서 언급한 대표적인 라디칼의 융합 또는 벤조융합 또는 피리도융합 유도체; 및 이러한 라디칼의 R201- 및/또는 R202-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 구체예적 상세한 설명에서, Har2는 R201 및/또는 R202에 의해 임의로 치환되고, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화(이종방향족)헤테로아릴 라디칼이다.
Har2는 이러한 상세한 설명에 따라, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 및 이의 R201- 및/또는 R202-치환 유도체를 이에 한정하지 않고 포함할 수 있다.
예시적으로, 대표적인 적합한 Har2 라디칼은, 예를 들어 피리디닐을 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
더욱 구체적이고 대표적인 적합한 Har2는, 예를 들어 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일을 이에 한정하지 않고 언급할 수 있다.
상기에서 언급한 상기 헤테로시클릭기는, 다른 언급이 없을 경우, 모든 가능한 이의 이성질체를 나타낸다.
상기에서 언급한 상기 헤테로시클릭기는, 다른 특별한 언급이 없는 경우, 특히 모든 가능한 이의 위치 이성질체를 나타낸다.
따라서, 예를 들어, 피리딜 또는 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
상기에서 언급한 상기 헤테로시클릭기는, 다른 특별한 언급이 없는 경우, 또한 모든 가능한 이의 호변이성질체뿐 아니라 순수한 형태의 임의의 이의 혼합물을 나타낸다.
여기서 언급한 임의로 치환된 치환체는, 다른 특별한 언급이 없는 경우, 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
여기서 언급한, 단독 또는 다른 기의 부분으로서, 상기 헤테로시클릭기는, 다른 특별한 언급이 없는 경우, 예를 들어 임의로 치환가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에서와 같은 임의의 가능한 위치에서 그들의 소정 치환체에 의해 치환될 수 있다.
다른 특별한 언급이 없는 경우, 4개 한 조가 가능한 이미노-형 고리 질소 원자(-N=)를 포함하는 고리는 바람직하게 상기 언급한 치환체 또는 모분자기에 의해 이러한 이미노-형 질소 원자에서 4개 한 조가 되지 않을 수 있다.
다른 특별한 언급이 없는 경우, 상기에서 언급한 불포화 원자가의 임의의 헤테로시클릭 고리의 이종원자는 원자가를 포화시키기 위한 수소 원자를 갖는다.
임의의 변화가 임의의 치환체 내에서 한 번 이상 일어날 경우, 각 정의는 독립적이다.
당업자에 공지된 바와 같이, 질소 원자를 포함하는 화합물들은 N-산화물을 형성할 수 있다. 특히, 이민 질소, 특별히 헤테로시클릭 또는 이종방향족 이민 질소, 또는 피리딘-형 질소(=N-) 원자는 N-산화되어 =N+(O-)- 기를 포함하는 N-산화물을 형성할 수 있다. 따라서, 페닐페난트리딘 기본구조의 위치 5의 질소 원자 및, 임의로 (R7의 의미에 따름) N-산화물 상태(=Ne+(O-)-)에 존재하기에 적합한 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 본 발명에 따른 화합물들은 모노-N-산화물, 비스-N-산화물 또는 다중-N-산화물, 또는 이의 혼합물을 형성(안정한 N-산화물을 형성하기에 적합한 질소 원자의 수에 따름)할 수 있다.
그러므로, 본 발명에 사용된 상기 N-산화물(들)은 모든 가능한, 특히, 모노-N-산화물, 비스-N-산화물 또는 다중-N-산화물, 또는 임의의 혼합 비율의 이의 혼합물과 같은 모든 안정한 N-산화물 형태를 포함한다.
치환체에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 가능한 염은 모든 산 부가염 또는 모든 염기를 가진 염이다. 약품에 통상적으로 사용되는 무기산 및 유기산, 및 염기의 약학적으로 허용가능한 염을 특별히 언급할 수 있다. 한편, 수불용성 산 부가염, 및 특히, 예를 들어, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 구연산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레이산, 라우리산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 가진 수용성 산 부가염이 적합하며, -모노- 또는 다중 염기산에 따르는지 및 어떤 염을 원하는 지에 따라- 같은 몰비 또는 이와 다른 몰비에서 염 제조에 상기 산들을 사용할 수 있다.
한편, 염기를 가진 염도 적절하다. 언급할 수 있는 염기를 가진 염의 예로는, 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨), 또는 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 있으며, 여기에서 염기 또한 정량적 등몰비로 또는 상이한 정량적 몰비로 염 제조 시에 사용된다.
예를 들어, 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물의 제조 시 공정 생성물로서 처리할 때 처음 수득할 수 있는 약리학적 비허용 염을 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 약리학적 허용 염으로 전환시킨다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은, 예컨대 이들이 결정질 형태로 분리되는 경우 다양한 양의 용매를 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 알려져 있다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 용매화물, 및 특히 모든 수화물을 포함하고, 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 염의 모든 용매화물, 및 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 치환체 R6 및 -C(O)R7는 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리계에 결합되는 결합 위치에 대하여 오쏘, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있고, 그에 따라 메타 또는 파라 위치 내 -C(O)R7의 부착이 바람직하다. 또 다른 구체예에서는 메타 또는 파라 위치에 -C(O)R7가 부착되고, R6이 수소인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서는 메타 위치에 -C(O)R7가 부착되고, R6이 수소인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서는 파라 위치에 -C(O)R7가 부착되고, R6이 수소인 것이 바람직하다.
더 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에서,
R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 구체예(구체예 a)에서,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41이 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 구체예(구체예 b)에서,
R4는 수소이고,
R5는 -O-R51이고,
여기서, R51은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R6은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R9는 수소, 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-4C-알킬이고,
여기서, Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
여기서, R91은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R92는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R93은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R94는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
여기서, Het1은 R931에 의해 임의로 치환되고, R93 및 R94가 결합된 질소 원자를 포함하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R931은 1-4C-알킬이거나,
또는 R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서, Het2는 R10에 의해 임의로 치환되고, R8 및 R9가 결합된 질소 원자 를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R10은 1-4C-알킬, -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R11은 -NR(12)R13으로 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R12는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R13은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R12 및 R13은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
여기서, Het3은 R121에 의해 임의로 치환되고, R12 및 R13이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R121은 1-4C-알킬이고,
R14는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R15는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 R141에 의해 임의로 치환되고, R14 및 R15가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R141은 1-4C-알킬이고,
R16은 수소, 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
R17은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 R161에 의해 임의로 치환되고, R16 및 R17이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R161은 1-4C-알킬이거나,
또는, 본 발명의 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서, R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
여기서, R20은 Har2, Het6 또는 아릴-1-4C-알킬이고,
여기서, Har2는 R201 및/또는 R202에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
여기서, R201은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R202는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
Het6은 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 각각 산소, 질소 및 황 으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 ~ 3개의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R203은 1-4C-알킬이고,
R204는 1-4C-알킬이고,
아릴은 R205- 및/또는 R206-치환 페닐이고,
R205는 1-4C-알콕시이고,
R206은 1-4C-알콕시이고,
R21은 아미노설포닐이거나,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
여기서, Het7은 R181에 의해 임의로 치환되고, R18 및 R19가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R181은 1-4C-알킬이다.
특히 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에서,
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R9는 수소, 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-4C-알킬이고,
여기서, Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 9- 또는 10-원 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
R91은 1-4C-알킬이고,
R92는 1-4C-알킬이거나,
또는, Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
R91은 1-4C-알콕시이고,
R92는 1-4C-알콕시이고,
R93은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R94는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
여기서, Het1은 R931에 의해 임의로 치환되고, R93 및 R94가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
R931은 1-4C-알킬이고,
또는 R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
Het2는 R10에 의해 임의로 치환되고, R8 및 R9가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R10은 1-4C-알킬, -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R11은 -NR(12)R13에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R12는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R13은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R12 및 R13은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테 로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
여기서, Het3은 R121에 의해 임의로 치환되고, R12 및 R13이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R121은 1-4C-알킬이고,
R14는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R15는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 R141에 의해 임의로 치환되고, R14 및 R15가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R141은 1-4C-알킬이고,
R16은 수소, 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
R17은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 R161에 의해 임의로 치환되고, R16 및 R17이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R161은 1-4C-알킬이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서, R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이거나,
여기서, R20은 Har2, Het6 또는 아릴-1-4C-알킬이고,
여기서, Har2는 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 포화 헤테로아릴 라디칼이고,
Het6은 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 ~ 3개의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R203은 1-4C-알킬이고,
R204는 1-4C-알킬이고,
아릴은 R205- 및/또는 R206-치환 페닐이고,
R205는 1-4C-알콕시이고,
R206은 1-4C-알콕시이고,
R21은 아미노설포닐이고,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
여기서, Het7은 R181에 의해 임의로 치환되고, R18 및 R19가 결합된 질소 원 자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서, R181은 1-4C-알킬이다.
더욱 특히 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에서,
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R2은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5은 수소이고,
R6은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R9는 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-2C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3- 5C-시클로알킬, 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-4C-알킬이고,
여기서, Har1은 2,6-디메톡시피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 [1,7]나프티리디닐이고,
R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
여기서, Het1은 모폴리닐이거나,
또는 R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서, Het2는 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 4N-(R10)-피페라지닐이고,
여기서, R10은 -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
R11은 -NR(12)R13에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R12는 1-4C-알킬이고,
R13은 1-4C-알킬이거나,
또는 R12 및 R13은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
여기서, Het3은 모폴리닐이고,
R14는 1-4C-알킬이고,
R15는 1-4C-알킬이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테 로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 모폴리닐이고,
R16은 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
R17은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 피롤리디닐 또는 모폴리닐이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서,R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
여기서, R20은 피리디닐, 모폴리닐, 1N-(R203)-4N-(R204)-피페라지닐 또는 아릴-1-2C-알킬이고,
여기서, R203은 1-4C-알킬이고,
R204는 1-4C-알킬이고,
아릴은 3,4-디메톡시페닐이고,
R21은 아미노설포닐이거나,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
여기서, Het7은 모폴리닐 또는 4N-(R181)-피페라지닐이고,
여기서, R181은 1-4C-알킬이다.
또 다른 구체예에서, 더욱 특히 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염에서,
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R9는 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-2C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Harl, 피리디닐-1-4C-알킬 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-4C-알킬이고,
여기서, Har1은 2,6-디메톡시피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디메틸-이미다조 [1,2-a]피리디닐 또는 [1,7]나프티리디닐이고,
R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
여기서, Het1은 모폴리닐이거나,
또는 R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서, Het2는 4N-(R10)-피페라지닐이고,
여기서, R10은 -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R11은 -NR(12)R13에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, R12는 1-4C-알킬이고,
R13은 1-4C-알킬이거나,
또는 R12 및 R13은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
여기서, Het3은 모폴리닐이고,
R14는 1-4C-알킬이고,
R15는 1-4C-알킬이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 모폴리닐이고,
R16은 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
R17은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 함께 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 피롤리디닐 또는 모폴리닐이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서, R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
여기서 R20은 피리디닐, 모폴리닐, 1N-(R203)-4N-(R204)-피페라지닐 또는 아릴-1-2C-알킬이고,
여기서, R203은 1-4C-알킬이고,
R204는 1-4C-알킬이고,
아릴은 3,4-디메톡시페닐이고,
R21은 아미노설포닐이거나,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
여기서, Het7은 모폴리닐 또는 4N-(R181)-피페라지닐이고,
여기서, R181은 1-4C-알킬이다.
또 다른 구체예에서, 더욱 특히 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에서,
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R9는 1-4C-알킬 또는 3-5C-시클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, 더욱 특히 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에서,
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치 환 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R9는 Har1이고,
여기서, Har1은 R91 및 R92에 의해 치환되고, 피리디닐이고,
여기서, R91은 1-4C-알콕시이고,
R92는 1-4C-알콕시이다.
더욱 더 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에서,
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치 환 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 메틸, 에틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R9는 메틸, 2-메톡시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 1,2-디-(메톡시카르보닐)-에틸, Har1, 2-피리디닐-에틸, 시클로프로필 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-3C-알킬이고,
여기서, Har1은 2,6-디메톡시피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디메틸-이미다조 [1,2-a]피리디닐 또는 [1,7]나프티리디닐이고,
R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
여기서, Het1은 모폴리닐이거나,
또는 R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서, Het2는 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 4N-(R10)-피페리닐이고,
여기서, R10은 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 에틸 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 메틸이고,
여기서, R14는 메틸이고,
R15는 메틸이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 모폴리닐이고,
R16은 메틸 또는 피리딜이고,
R17은 수소 또는 메틸이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 피롤리디닐 또는 모폴리닐이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서, R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
여기서, R20은 피리디닐 또는 모폴린-4-일이고,
R21은 아미노설포닐이거나,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테 로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
여기서, Het7은 모폴리닐 또는 4N-(R181)-피페라지닐이고,
여기서, R181은 메틸이다.
더욱 더 특히 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에서,
R1 및 R2 중 하나가 메톡시이고, 다른 하나가 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 디플루오로메톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 메틸, 에틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R9는 메틸, 2-메톡시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 1,2-디-(메톡시카르보닐)-에틸, Harl, 2-피리디닐-에틸, 시클로프로필 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-3C-알킬이고,
여기서, Har1은 2,6-디메톡시피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디메틸-이미다조 [1,2-a]피리디닐 또는 [1,7]나프티리디닐이고,
R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
여기서, Het1은 모폴린이거나,
또는, R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서, Het2는 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 4N-(R10)-피페라지닐이고,
여기서, R10은 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 에틸 또는 -C(ON(R16)R17에 의해 치환된 메틸이고,
여기서, R14는 메틸이고,
R15는 메틸이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 모폴리닐이고,
R16은 메틸 또는 피리딜리고,
R17은 수소 또는 메틸이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 피롤리디닐 또는 모폴리닐이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서, R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
여기서, R20은 피리디닐 또는 모폴린-4-일이고,
R21은 아미노설포닐이거나,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
여기서, Het7은 모폴리닐 또는 4N-(R181)-피페라지닐이고,
여기서, R181은 메틸이고,
이에 따라, 상기 라디칼 -C(O)R7은 페닐 부분이 모분자기에 결합한 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 부착된다.
또 다른 구체예에서, 더욱 더 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염에서,
R1은 메톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 디플루오로메톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 메틸, 에틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R9는 2-메톡시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 1,2-디-(메톡시카르보닐)-에틸, Harl, 2-피리디닐-에틸, 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-3C-알킬이고,
여기서, Har1은 2,6-디메톡시피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디메틸-이미다조 [1,2-a]피리디닐 또는 [1,7]나프티리디닐이고,
R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
여기서, Het1은 모폴리닐이거나,
또는 R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서, Het2는 4N-(RlO)-피페라지닐이고,
여기서, R10은 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 에틸, 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 메틸이고,
여기서, R14는 메틸이고,
R15는 메틸이거나,
또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테 로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
여기서, Het4는 모폴리닐이고,
R16은 메틸 또는 피리딜이고,
R17은 수소 또는 메틸이거나,
또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
여기서, Het5는 피롤리디닐 또는 모폴리닐이거나,
또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
R7은 -NH-N(R18)R19이고,
여기서, R18은 수소이고,
R19는 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
여기서, R20는 피리디닐 또는 모폴린-4-일이고,
R21은 아미노설포닐이거나,
또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
여기서, Het7은 모폴리닐 또는 4N-(R181)-피페라지닐이고,
여기서, R181은 메틸이고,
이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7은 페닐 부분이 모분자기에 결합한 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 부착된다.
또 다른 구체예에서, 더욱 더 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울 상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염에서,
R1은 메톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 디플루오로메톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고,
R9는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7이 모분자기에 결합된 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 부착된다.
또 다른 구체예에서, 더욱 더 언급할 가치가 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염에서,
R1은 메톡시이고,
R2은 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R9은 Har1이고,
여기서, Har1은 R91 및 R92에 의해 치환되고, 피리디닐이고,
여기서, R91은 메톡시 또는 에톡시이고,
R92는 메톡시 또는 에톡시이고,
이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7은 페닐 부분이 모분자기에 결합한 결합 자리에 대하여 메타 또는 파라 위치에 부착된다.
강조할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염에서,
R1은 메톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 디플루오로메톡시이고,
R3는 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고,
R9는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이거나,
또는 R8은 수소이고,
R9는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7은 페닐 부분이 모분자기에 결합한 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 부착된다.
강조할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염에서,
R1은 메톡시이고,
R2은 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 이소프로필이고,
R9는 이소프로필이고,
이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7은 페닐 부분이 모분자기에 결합한 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 부착된다.
더욱 강조할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염에서,
R1은 메톡시이고,
R2는 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -O-R41이고,
여기서, R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 -N(R8)R9이고,
여기서, R8은 수소이고,
R9는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7은 페닐 부분이 모분자기에 결합한 결합 위치 에 대하여 메타 또는 파라 위치에 부착한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 특별한 관심은 본 발명의 의미 내에 속하는 하기 구체예 중 하나, 또는 가능하다면 이들 구체예들에 속하는 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 화합물의 특별한 구체예는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-2C-알콕시인, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-2C-알콕시이고, R3과 R31이 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1 및 R2 중 하나가 메톡시이고, 또 다른 하나가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1 및 R2 중 하나가 메톡시이고, 또 다른 하나가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1이 에톡시 또는, 특히, 메톡 시이고, R2가 메톡시, 또는, 특히, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1 및 R2 중 하나가 2,2-디플루오로에톡시이고, 다른 하나가 2,2-디플루오로에톡시와 다른 것이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1이 에톡시 또는, 특히, 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 디플루오로메톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R5 또는, 특히 R4가, 예를 들어, 아세톡시과 같은 라디칼(1-4C-알킬카르보닐)-0- 또는 히드록실이고, 모든 다른 치환체가 상기에서 언급한 임의의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R5 또는, 특히 R4가 히드록실인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 측면 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 측면 2에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 R6이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 R9가 R91 및 R92로 치환된 피리디닐인, 측면 1에 다른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R8이 수소 또는 1-4C-알킬이고, R9가 1-4C-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸인, 측면 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R8이 이소프로필이고 R9가 이소프로필인, 측면 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R8이 수소이고 R9가 시클로프로필 또는 시클로부틸인, 측면 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 구체예는 R8이 이소프로필이고 R9가 이소프로필인, 측면 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예는 구체예 a이다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 구체예는, R5 및 R41이 모두 수소이고, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인, 구체예 a에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 더욱 더 바람직한 구체예는, R5가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인, 구체예 a에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 더욱 더 바람직한 구체예는, R6, R5 및 R41이 모두 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 모두 수소인, 구체예 a에 따른 화합물을 포함한다.
더욱 언급한 가치가 있는 본 발명에 따른 적합한 화합물은 R5 또는, 특히, R4가 히드록실인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물, 거울상이성질체뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 이에 한정하지 않고 포함할 수 있다:
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(3-모폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드,
4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-벤즈아미드,
({1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-퀴놀린-3-일-벤즈아미드,
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드,
1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온,
1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-[4-(2-모폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
N-에틸-4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온,
2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드,
2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
2-(4-{1-[4-((2R,4aR,1ObR)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-1-모폴린-4-일-에탄온,
1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메탄온,
1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-모폴린-4-일-메탄온,
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드,
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-벤즈아미드,
4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤조산 N'-(1-모폴린-4-일-메타노일)-히드라지드,
N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤즈아미드,
4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N-(3-모폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드,
1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1, 2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-[4-(2-모폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메탄온,
2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메타노일)-피페라진-1-일]-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메타노일)-피페라진-1-일]-1-모폴린-4-일-에탄온,
1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-피롤리딘-1-일-메탄온,
2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메타노일)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-4-((2R,4aR,1ObR)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-4-((2S,4aS,10bS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-[(2R,4aR,1ObR)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-[(2S,4aS,1ObS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
N-시클로부틸-4-((2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
4-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디이소프로필-벤즈아미드
N-시클로프로필-3-((2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
N-시클로부틸-3-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
3-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디이소프로필-벤즈아미드, 및
N-시클로프로필-4-((3S,4aR,1ObR)-9-에톡시-3-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드.
바람직하게, 하기 실시예에서 최종 화합물로서 예시의 방법으로 기술된, R3, R31, R41 및 R5가 모두 수소인, 구체예 a에 따른 임의의 또는 모든 화학식 Ⅰ의 화합물 및, 특히, 이의 거울상이성질체, 특히 화학식 Ⅰa*****를 갖는 화합물뿐 아니라 이 화합물 및 거울상이성질체의 염은 본 발명의 특히 관심있는 측면으로서 언급된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 적어도 위치 4a 및 10b에 키랄 중심을 갖는 키랄 화합물이고, 위치 1, 2, 3 및 4의 R3, R31, R4 및 R5 첨가 키랄 중심의 의미에 따르다.
넘버링
Figure 112006071287397-PCT00002
본 발명은 생각할 수 있는 순수한 형태의 모든 입체이성질체뿐 아니라 임의의 혼합비로의 혼합물을 포함한다. 위치 4a 및 10b의 수소 원자가 서로 시스 위치에 있는 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다. 순수한 시스 거울상이성질체 및 라세미 화합물을 포함하여 임의의 혼합비로의 이들의 혼합물이 본 발명의 경우 더욱 바람 직하다.
본 발명의 내용상 위치 4a 및 10b에 대하여 화학식 (Ⅰ*)에 나타난 배열을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112006071287397-PCT00003
예를 들어, 화학식 Ⅰ*의 화합물에서, R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖고, R4가 -OR41을 나타낼 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 4a 위치에서 R이고, 10b 위치에서 R이다.
구체예 a에 따른 더욱 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 위치 2, 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ⅰa** 및 Ⅰa*** 및 Ⅰa****에 나타난 바와 같은 배열을 갖는다:
Figure 112006071287397-PCT00004
예를 들어, 화학식 Ⅰa**의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 2에서 S이고, 위치 4a에서 R이고, 위치 10b에서 R이다.
예를 들어, 화학식 Ⅰa***의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 2에서 R이고, 위치 4a에서 S이고, 위치 10b에서 S이다.
예를 들어, 화학식 Ⅰa****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 2에서 S이고, 위치 4a에서 S이고, 위치 10b에서 S이다.
구체예 a에 따른 더욱 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 위치 2, 4a 및 10b에 대하여 화학식 Ⅰa*****에 나타난 바와 같은 동일한 배열을 갖는다:
Figure 112006071287397-PCT00005
예를 들어, 화학식 Ⅰa*****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 2에서 R이 고, 위치 4a에서 R이고, 위치 10b에서 R이다.
구체예 b에 따른 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 위치 3, 4 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ⅰb** 및 Ⅰb*** 및 Ⅰb****에 나타난 바와 같은 배열을 갖는 화합물이다:
Figure 112006071287397-PCT00006
예를 들어, 화학식 Ⅰb**의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 3에서 R이고, 위치 4a에서 R이고, 위치 10b에서 R이다.
예를 들어, 화학식 Ⅰb***의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 3에서 S이고, 위치 4a에서 S이고, 위치 10b에서 S이다.
예를 들어, 화학식 Ⅰb****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 3에서 R이고, 위치 4a에서 S이고, 위치 10b에서 S이다.
구체예 b에서 더욱 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 위치 3, 4 및 10b에 대하 여 하기 화학식 Ⅰb*****에 나타난 바와 같은 동일한 배열을 갖는 화합물이다:
Figure 112006071287397-PCT00007
예를 들어, 화학식 Ⅰb*****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소의 의미를 갖는 경우, 그 배열은 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 위치 3에서 S이고, 위치 4a에서 R이고, 위치 10b에서 R이다.
본 발명에 따른 구체예 a 및 b의 의미 내에서, 화학식 Ⅰa*****의 화합물은 특히 강조된다.
거울상이성질체는 그 자체로 공지된 방법으로 분리할 수 있다(예를 들어, 적절한 부분입체 이성질체 화합물의 제조 및 분리에 의함). 따라서, 예를 들어, 거울상이성질체 분리는 하기에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅶa 또는 Ⅹb의 출발 화합물과 같은 자유 아미노기를 갖는 출발 화합물의 단계에서 수행할 수 있다.
Figure 112006071287397-PCT00008
거울상이성질체의 분리는, 예를 들어, 광학적 활성 산, 바람직하게는 카르복실산을 갖는 화학식 Ⅶa 또는 Ⅹb의 라세미 화합물의 염 형성, 다음으로 상기 염의 분해 및 상기 염으로부터의 소정 화합물의 분리에 의해 수행할 수 있다. 여기서 언급할 수 있는 대표적인 광학 활성 카르복실산은 만델산, 타르타르산, O,O'-디벤조일타르타르산, 캠포산, 퀸산, 글루탐산, 피로글루탐산, 말산, 캠포설폰산, 3-브로모캠포설폰산, α-메톡시페닐아세트산, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 2-페닐프로피온산의 거울상이성질체 형태이다. 대안적으로, 거울상이성질적으로 순수한 출발 화합물은 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질적으로 순수한 출발 화합물뿐 아니라 화학식 Ⅰ의 거울상이성질적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 분리 컬럼 상의 크로마토그래피 분리; 키랄 보조제로의 유도체화, 다음으로 부분입체 이성질체 분리 및 키랄 보조기의 제거; 또는 적합한 용매로부터의 (부분) 결정화에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식에 나타나고 상술한 반응 단계에 따르거나, 또는, 특히, 하기 실시예의 예시의 방법에 의해 기술된 방법, 또는 당업자에 공지된 제조 방법 또는 합성 방법을 따른 이와 유사하거나 또는 비슷한 방법으로 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R4, R5, R6 및 R7이 상기에서 언급한 의미를 갖는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 1에 약술한 바와 같고 C(O)OR이 알킬 에스테르(바람직하게는 메틸 에스테르기)와 같은 적합한 에스테르기를 나타내는 화학식 Ⅳ의 화합물로 출발하는 것으로 하기에 기술된 바와 같이 획득할 수 있다.
한편, 화학식 Ⅰ의 화합물은 R7이 상기에 주어진 의미를 갖는 화학식 R7-H의 화합물과의 직접 반응에 의해 상기 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 획득할 수 있다.
한편, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 첫 번째로 비누화 반응되어 당업자에 그 자체가 통상적인 방법으로 화학식 R7-H의 화합물과 이미드화될 수 있는 화학식 Ⅲ의 벤조산 유도체를 제공한다.
R4 또는 R5가 히드록실(예를 들어, R4 또는 R5가 아실옥시인 해당 화학식 Ⅳ의 화합물로부터, 상기에서 언급한 비누화 반응 단계에 의해 각각의 탈아실화된 자유 히드록실기가 자유 벤조산기와 함께 획득가능함)인 화학식 Ⅲ의 화합물은 적합한 임시 보호기 또는, 바람직하게, 아실화, 예컨대 아세틸화, 당업자에 그 자체가 알려진, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같은 반응을 통해 다른 반응 전에, 예를 들어 산 염화물을 이용하여 보호되어야 한다.
화학식 Ⅲ의 벤조산 유도체는 다음으로, 예를 들어 산 할로겐화물 또는 산 a무수물 형성에 의한, (Y가 적합한 유리기인 화학식 Ⅱ의 화합물), 또는 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염화물 (EDCI) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU)와 같이 당업자에 공지된 결합제를 이용한, 화학식 R7-H의 화합물과의 아미드 결합 형성 반응 전에 활성화될 수 있다.
Figure 112006071287397-PCT00009
임의로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 당업자에 공지된 방법에 의해 다른 화합물로 또한 전환될 수 있다. 더욱 구체적으로, 예를 들어,
a) R41 또는 R51이 수소, 에스테르화 반응에 의해 획득할 수 있는 해당 에스테르 화합물;
b) R41 또는 R51이 수소, 에스테르화 반응에 의해 획득할 수 있는 해당 에스테르 화합물;
c) R41 또는 R51이 예를 들어 아세틸과 같은 아실기, 탈에스테르화(예를 들 어, 비누화 반응) 반응에 의해 획득가능한 해당 히드록실 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 전환될 수 있다. a), b) 및 c)에서 언급한 방법은 적절하게 하기 실시예에서 예시의 방법으로 기술된 바와 같이 당업자에 공지된 방법과 유사하게 수행된다.
임의로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 그들의 염으로 전환될 수 있거나, 또는, 임의로, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 자유 화합물로 전환될 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 메탄올에 과산화수소를 공급하거나 또는 디클로로메탄에 m-클로로과옥시벤조산을 공급하여, 임의로 그들의 N-산화물로 전환될 수 있다. 당업자는 그들의 전문 지식을 바탕으로 N-산화를 수행하는 데 특히 필요한 반응 조건에 정통하다.
구체예 a 또는 b에 따른 화학식 Ⅳ의 화합물(즉, 각각 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물)은 하기에 기술된 바와 같이 획득할 수 있다.
반응식 2에 나타난 합성 경로의 첫 번째 단계에서, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 구체예 a에서 언급한 의미를 갖으면서 R41이 수소 이외의 것인 화학식 Ⅷa의 화합물은 상기 R41기를 도입함으로써 해당 화학식 Ⅸa의 화합물로부터 제조한다. 상기 도입 반응은 에테르화 또는 에스테르화 반응 또는 하기 실시예에서 예시의 방법에 의해 기술한 바와 같은 반응을 위한 통상적인 방법으로 수행한다.
Figure 112006071287397-PCT00010
나타난 합성 경로의 다음 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 구체예 a에서 언급된 의미를 갖으면서 R41이 수소 이외의 것인 화학식 Ⅷa의 화합물의 니트로기가 해당 화학식 Ⅶa의 화합물의 아미노기로 환원된다. 상기 환원은 당업자에 공지된, 예를 들어 J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같은 방법으로 수행한다. 더욱 상세하게, 상기 환원은, 예를 들어 촉매적 수소화 반응, 예를 들어, 래이니 니켈 또는 활성탄소의 팔라듐과 같이 귀금속 촉매의 존재하에, 실온 및 정상 또는 상승된 압력에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 내에서 수행할 수 있다. 임의로, 촉매량의 산, 예를 들어 염산을 상기 용매에 첨가할 수 있다. 바람직하게, 그러나, 상기 환원은 수소-생성 혼합물, 예를 들어, 아세트산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 미네랄산을 갖는 아연, 아연-구리 커플 또는 철과 같은 금속을 이용하여 수행할 수 있다.
더욱 바람직하게, 상기 환원은 유기 또는 무기산의 존재하에서 아연-구리 커플을 이용하여 수행할 수 있다. 이러한 아연-구리 커플은 당업자에 공지된 방법으로 얻을 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41, R5 및 R6이 구체예 a에 나타낸 의미를 갖으면서 R41이 수소 이외의 것이고 C(O)OR가 적합한 에스테르기, 바람직하게 메틸 에스테르기인 화학식 Ⅴa의 화합물은 화학식 Ⅶa의 화합물로부터, X가 적합한 유리기, 바람직하게는 염소 원자인 해당 화학식 Ⅵ의 화합물과의 반응에 의해 얻을 수 있다.
대안적으로, 화학식 Ⅴa의 화합물은 또한 해당 화학식 Ⅶa의 화합물 및 X가 히드록실인 해당 화학식 Ⅵ의 화합물로부터, 당업자에 공지된 아미드 연결 작용제와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 언급할 수 있는 당업자에 공지된 전형적인 아미드 결합 연결 작용제는, 예를 들어, 카르보디이미드(예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 또는, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), 아조디카르복실산 유도체(예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트), 우로늄 염[예를 들어, O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N, N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N, N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸이다. 본 발명의 범주 내에서 바람직한 아미드 결합 연결 작용제는 우로늄 염 및, 특히, 카르보디이미드, 바람직하게, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화물이다.
화학식 Ⅵ의 화합물은 알려져 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41, R5 및 R6이 구체예 a에 주어진 의미를 갖으면서 R41이 수소 이외의 것이고 C(O)OR가 적합한 에스테르기, 바람직하게는 메틸 에스테르기를 나타내는 화학식 Ⅳa의 화합물은 해당 화학식 Ⅴa의 화합물의 시클로축합 반응에 의해 획득할 수 있다.
상기 시클로축합 반응은 적절한 축합제(예, 다중인산, 오염화 인, 오산화 인 또는 옥시염화 인) 존재 하에 비활성 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소(예, 클로로포름) 중에서 또는 환형 탄화수소(예, 톨루엔 또는 자일렌) 또는 다른 비활성 용매(예, 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴) 중에서, 또는 과량의 축합제를 사용하여 추가 용매 없이, 저온 또는 실온에서, 또는 고온 또는 용매 또는 사용된 축합제의 비점에서, Bischler-Napieralski(예를 들어 문헌[J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282]에 기재된 바와 같음)에 따라 하기 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업자에게 공지된 방법으로 수행한다. 필요에 따라, 상기 시클로축합 반응은 희토 금속염, 예를 들어 무수 삼염화알루미늄, 삼브롬화알루미늄, 염화아연, 삼불화붕소 에테레이트, 사염화티탄, 또는 특히 사염화주석 등을 비롯한, 하나 이상의 적절한 루이스 산, 예를 들어 적절한 금속 할로겐화물(예, 염화물) 또는 설포네이트(예, 트리플레이트) 존재 하에 수행할 수 있다.
하기 반응식 3은 화학식 Ⅹa의 해당 화합물로부터 카르보닐기의 환원 반응에 의해 R1, R2, R3, R31 및 R5가 상기 구체예 a에 기재된 의미를 지니는 화학식 Ⅸa의 화합물을 합성하는 과정을 보여준다. 상기 환원 반응에 대한 적절한 환원제로는, 예를 들어 수소화금속 화합물, 예를 들어 수소화 디이소프로필알루미늄, 보란, 보로수소화 나트륨, 트리아세톡시보로수소화 나트륨, 시아노보로수소화 나트륨, 보로수소화 아연, 트리-sec-부틸보로수소화 칼륨, 트리-sec-부틸보로수소화 나트륨, 트리-sec-부틸보로수소화 리튬, β-이소피노캄페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 등을 들 수 있다. 상기 환원제의 바람직한 예로는 시아노보로수소화 나트륨, β-이소피노캄페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 트리-sec-부틸보로수소화 칼륨을 들 수 있다. 전술한 환원제의 가장 바람직한 예로는 β-이소피노캄페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 트리-sec-부틸보로수소화 칼륨을 들 수 있으며, 이들 둘 다에 의해 화학식 Ⅵa의 화합물을 입체선택적으로 제조할 수 있다. 이와 관련하여 "입체선택성"이란 1번 및 3번 위치의 수소 원자가 시클로헥산 고리에 의해 정의되는 면의 반대측에 위치하는 화학식 VIa의 화합물이 차별적으로 얻어진다는 것을 의미한다.
Figure 112006071287397-PCT00011
R1, R2, R3, R31 및 R5가 구체예 a에서 언급한 의미를 갖는 화학식 Ⅹa의 화합물은 알려져 있거나 또는 R1 및 R2가 상기에서 언급한 의미를 갖는 화학식 ⅩⅡ의 화합물과 R3, R31 및 R5가 구체예 a에서 언급한 의미를 갖는 화학식 ⅩⅠa의 화 합물과의 반응에 의해 획득할 수 있다. 상기 고리첨가 반응은 딜-앨더, 예를 들어 J. Amer. Chem. Soc. 1957,79, 6559 또는 J. Org. Chem. 1952, 17, 581에 따른 당업자에 공지된, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
페닐 고리 및 니트로기가 서로에 대해 트랜스인 화학식 Ⅸa 또는 Ⅷa의 화합물은 당업자에 공지된 방법, 예를 들어 J. Amer. Chem. Soc. 1957,79, 6559 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같은 방법으로 시스 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 ⅩⅠa 및 ⅩⅡ의 화합물은 알려져 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 ⅩⅡ의 화합물은, 예를 들어, J. Chem. Soc., 1951, 2524 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 해당 화학식 ⅩⅢ의 화합물로부터 당업자에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 상기에 나타낸 의미를 갖는 화학식 ⅩⅢ의 화합물은 알려져 있거나, 예를 들어 Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203에 기술된 바와 같이 당업자에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
구체예 b에 따른 화학식 Ⅳb의 화합물은 하기 반응식 4에 기술되고 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
하기 반응식 4의 첫 번째 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31 및 R4가 구체예 b에서 나타난 의미를 갖는 화학식 ⅩⅠb의 화합물의 니트로기는 환원되어 해당 화학식 Ⅹb의 화합물을 얻는다. 상기 환원 반응은, 예를 들어 J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 환원은, 실온 또는 상승된 온도 또는, 바람직하게, 용매 혼합물의 끓는 온도에서, 예를 들어, 화학식 ⅩⅠb의 화합물과, 바람직하게 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올 내 아세트산과 같은 중간 산성의 매질 내 금속 아연과 같은 수소-생성 혼합물과의 접촉에 의해 수행할 수 있다. 대안적으로, 상기 환원은, 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 금속 촉매(예, 팔라듐 또는 바람직하게는 레이니 니켈) 존재 하에, 적절한 용매(예, 저급 알콜) 중에서, 예를 들어 암모늄 포르미에이트 또는 바람직하게는 히드라진 수화물을 수소 공여체로서 사용하여, 니트로기의 선택적 환원에 의해 수행할 수 있다.
획득한 화학식 Ⅹb의 화합물은, 예를 들어, 하기 실시예에서 예시의 방법에 의해 기술된 바와 같이, R6이 상기에 주어진 의미를 갖고, C(O)OR이 적합한 에스테르기, 바람직하게는 메틸 에스테르기이고, X가 적합한 유리기, 바람직하게는 염소 원자인 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응하여 화학식 Ⅸb의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, R1, R2, R3, R31, R4 및 R6이 구체예 b에 주어진 의미를 갖고 C(O)OR이 적합한 에스테르기를 나타내는 화학식 Ⅸb의 화합물은, 예를 들어 해당 화학식 Ⅹb의 화합물 및 X가 히드록실인 해당 화학식 Ⅵ의 화합물로부터 당업자에 공지된 아미드 결합 연결 작용제로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 언급할 수 있는 당업자에 공지된 전형적인 아미드 결합 연결 작용제는, 예를 들어, 카르보디이미드(예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 또는, 바람직하게, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화물), 아조디카르복실산 유도체(예를 들어, 디에틸아조디카르복실레이트), 우로늄 염[예를 들어, 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 0-(벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸이다. 본 발명의 범주 내에서 바람직한 아미드 결합 연결 작용제는 우로늄 염 및, 특히, 카르보디이미드, 바람직하게, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화물이다.
Figure 112006071287397-PCT00012
다음 단계에서 화학식 Ⅸb의 화합물은 에폭시화 반응에 의해 해당 화학식 Ⅷ b의 화합물로 전환할 수 있으며, 상기 에폭시화 반응은 하기 실시예에서 기술한 바와 같이 또는, 예를 들어, 적합한 에폭시화 방법 또는, 예를 들어 과산(예를 들어, m-클로로과벤조산) 또는 유기 또는 무기 과산(예를 들어, 디메틸디옥시란, 과산화 수소 또는 과황산)과 같은 적합한 에폭시화제를 사용하는 당업자에 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
획득한 화학식 Ⅷb의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 해당 화학식 Ⅶb의 화합물로 환원할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 환원 반응은, 예를 들어, 하기 실시예의 예시의 방법에 의해 기술된 바와 같이 환원제로서 보로수소화 나트륨을 사용하여 수행할 수 있다.
대안적으로, 상기 환원 반응은, 예를 들어 리튬 알루미늄 수소화물 또는 이산화백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속 및 적합한 수소 공여체를 포함하는 환원 혼합물을 이용하여 수행할 수 있다. 각각의 상기 환원 방법으로, 화학식 Ⅷb의 화합물은 위치 1의 히드록실 라디칼 및 위치 3의 아미도 라디칼이 시클로헥산 고리에 의해 정의된 평면의 동일한 면에 있는 화학식 Ⅶb의 화합물로 대부분 위치- 및 부분입체선택적으로 전환할 수 있다.
바람직하게, 히드록실기 및 수소 원자에 결합한 키랄 탄소 원자의 절대 배열이 역위될 수 있음은 당업자에 또한 알려져 있다. 따라서 상기 화학식 Ⅶb의 화합물의 위치 1의 탄소 원자의 배열은 임의로 역위될 수 있다. 상기 화학식 Ⅶb의 화합물의 위치 1의 배열의 상기 역위는 당업자에 익숙한 방법, 예를 들어 적합한 유리기로의 위치 1의 유도체화 및 SN2 메카니즘에 따른 친핵성 치환 반응 내 적합한 친핵 원자에 의해 상기 유리기의 연속적 치환에 의해 달성할 수 있다. 대안적으로, 상기 화학식 Ⅶb의 화합물의 위치 1의 배열의 상기 역위는, 예를 들어, 하기 반응식 5에 나타낸 연속적으로 상술된 두 단계 방법에 따른 하기 실시예의 예시의 방법에 의해 기술된 바와 같이 획득할 수 있다. 더욱 상세하게, 반응식 5에 나타낸 상기 방법의 첫 번째 단계에서, R1, R2, R6가 상기에 나타낸 의미를 갖고, C(O)OR가 적합한 에스테르기(바람직하게 메틸 에스테르기)를 나타내고 R3, R31, R4가 수소이고 위치 1이 R 배열을 갖는 대표적인 화학식 Ⅶb*의 화합물은 산화 반응에 의해 화학식 ⅩⅣb의 화합물로 전환한다. 상기 산화는, 예를 들어 산화제로서 클로라닐, 공기중의 산소, 이산화마그네슘 또는, 바람직하게, 산화크로뮴을 이용하여 통상적인 조건 하에서 수행할 수 있다. 다음으로, 두 번째 단계에서, 획득한 화학식 ⅩⅣb의 화합물은 바람직하게 금속 수소화물 화합물 또는 더욱 구체적으로, 예를 들어 보로수소화 나트륨과 같은 보로수소화 금속으로 당업계에 알려진 케토기의 환원 반응에 의해 위치 1이 S 배열이고 위치 1의 탄소 원자의 배열이 화학식 Ⅶb*의 화합물에 대해 역위되는 해당 화학식 Ⅶb*의 화합물로 전환한다.
Figure 112006071287397-PCT00013
상기 반응식 4에 나타낸 합성 경로의 다음 반응 단계에서, 화학식 Ⅶb의 화합물은 R51기의 도입에 의해 해당 화학식 Ⅴb의 화합물로 전환된다. 상기 도입 반응은 통상적인 방법(예를 들어, 알킬화 또는 아크릴화 반응)으로 또는 하기 실시예의 예시의 방법에 의해 기술된 바와 같이 수행한다.
화학식 Ⅳb의 화합물을 발생시키는 결정 반응은, 예를 들어, 하기 실시예의 예시의 방법에 의해 기술된 바와 같이 또는 이와 유사하거나 비슷하게, 또는 구체예 a에 따른 화합물에 대해 언급한 바와 같이 수행할 수 있다.
R1, R2, R3, R31 및 R4이 구체예 b에 따른 상기에서 언급한 의미를 갖는 화학식 ⅩⅠb의 화합물은 알려져 있거나 또는 예를 들어 반응식 6에 나타낸 바와 같이, R1 및 R2이 상기에서 언급한 의미를 갖는 화학식 ⅩⅡ의 화합물과, R3, R31 및 R4가 구체예 b에 나타낸 의미를 갖는 화학식 ⅩⅤb의 화합물과의 반응에 의해 획득할 수 있다.
Figure 112006071287397-PCT00014
상기 고리첨가는 이러한 경우에, 예를 들어 J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 또는 in J. Org. Chem. 1952, 17, 581에 기술된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 딜스-앨터에 따른 당업자에 공지된 방법으로 수행한다.
페닐 고리 및 니트로기가 서로 트랜스인 화학식 ⅩⅠb의 화합물은, 예를 들어 J. Amer. Chem. Soc. 1957,79, 6559에 기술된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 당업자에 공지된 해당 시스 화합물로 전환할 수 있다.
상기 화학식 ⅩⅤb의 화합물은 알려져 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
대안적으로, R1, R2, R3, R31, R4, R51 및 R6이 구체예 b에 주어진 의미를 갖으면서 R51이 수소 이외의 것이고 COOR이 적합한 에스테르기(특히, R1, R2, R51 및 R6이 구체예 b에 주어진 의미를 갖으면서 R51이 수소 이외의 것이고, R3, R31 및 R4가 모두 수소이고 COOR이 적합한 에스테르기를 나타내는 화학식 Ⅳb의 화합물)인 화학식 Ⅳb의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 그리고 하기 실시예의 예시의 방법에 의해 기술된 바와 같이 획득할 수 있다.
반응식 7에 약술된 경로의 첫 번째 반응 단계에서, 화학식 Ⅹb의 화합물의 아미노기는 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기와 같은 당업계에 공지된 보호기 PG1로 보호된다. 상기 보호된 화합물은 수소화붕소 첨가 반응하여 두 단계에 걸쳐 R51이 수소인 화학식 ⅩⅥb의 화합물을 얻는다. 상기 수소화붕소 첨가 반응은, 예를 들어 9-BBN, 이소피노캠페일보란 등, 또는 특히 보란-테트라히드로푸란(H3B-THF)와 같은 적절한 (수소)붕소화제를 이용하여 상온에서 유리하게 하기 실시예에서 기술한 바와 같이 수행한다.
획득한 상기 화합물은 다음으로 상기에 기술한 바와 유사한 방법으로 R51이 수소 이외의 것인 R51기를 도입함으로써 화학식 ⅩⅥb의 화합물로 전환시킨다.
반응식 6에 나타낸 합성 경로의 다음 반응 단계에서, 획득한 화학식 ⅩⅥb의 화합물은 보호기 PG1의 탈보호 및 화학식 Ⅵ의 화합물로의 아미드화에 의해 해당 화학식 Ⅴb의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 통상적인 방법에 의해 또는 본 발명의 명세서에 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행한다.
필요에 따라, 상기 수소화붕소 첨가 반응을 통해 획득한 상기 생성물 또는 적합하게는 이의 R51-치환 유도체는 생성된 입체- 및/또는 위치이성질체 부산물로부터 당업자에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 분리 기술에 의해 정제된다.
Figure 112006071287397-PCT00015
당업자라면, 출발 화합물 또는 중간 화합물 상에 반응성 중심이 다수 존재한다면, 반응이 특별히 원하는 반응 중심에서 진행될 수 있도록 하기 위해 하나 이상의 반응성 중심을 보호기로 일시적으로 차단할 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 입증된 다수의 보호기의 사용에 관한 상세한 설명은, 예를 들어 문헌[T. Greene and P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 문헌[P. Kocienski, "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" (Thieme Medical Publishers, 2000)]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 물질은, 예를 들어 감압 하에 용매를 증류시키고 획득된 잔여물을 용매로부터 재결정화하거나 또는 이것에 대해 통상적인 정제법 중 하나(예 를 들어, 적절한 지지체 물질 상에서의 컬럼 크로마토그래피)를 실시하여, 공지된 방법으로 분리 및 정제한다.
염은 원하는 산 또는 염기를 함유하고 있거나 또는 나중에 원하는 산 또는 염기가 첨가되는 적절한 용매(예, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시켜 수득한다. 그 염은 여과, 재침전, 첨가 염에 대한 비용매에 의한 침전에 의해 또는 용매를 증발시켜 수득한다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있으며, 이것은 다시 알칼리화 또는 산성화에 의해 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약학적으로 허용되지 않는 염을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에서 기술하는 전환 반응은 당업자에게 주지된 방법과 유사한 방법으로 수행하는 것이 적합하다.
당업자라면, 기술 상식 및 본 발명의 상세한 설명에 도시되고 기술된 합성 경로에 기초하여, 화학식 I의 화합물에 대한 가능한 다른 합성 경로를 찾는 방법을 알고 있다. 가능한 다른 모든 합성 경로 역시 본 발명의 일부를 구성한다.
지금까지 본 발명을 상세히 기술하였지만, 본 발명의 범위는 기술된 특성 또는 구체예에만 한정되는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 기술된 발명에 대한 변경예, 유추예, 변형예, 유도예, 상동예 및 개조예가 당해 기술 분야의 기술 상식에 기초하여, 특히, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 기술 사상 및 범위로부터 벗어나지 않도록 본 발명의 개시 내용(예, 명시적, 함축적 또는 내재성 개시 내용)에 기초하여 이루어질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본원에 그 제법이 명시적으로 기술되지 않은 화학식 I의 추가 화합물도 통상적인 공정 기법을 이용하여 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하기 실시예에서 최종 화합물로서 언급된 임의의 또는 모든 화합물 및 이의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염은 본 발명의 바람직한 주제이다.
하기 실시예에서, m.p.는 융점을 나타내고, h는 시간(들)을 나타내고, min은 분을 나타내고, Rf는 박층 크로마토그래피에서의 체류 인자를 나타내고, s.p.는 소결점을 나타내고, EF는 실험식을 나타내고, MW는 분자량을 나타내고, MS는 질량 스펙트럼을 나타내고, M은 분자 이온을 나타내고, fnd.는 실측치를 나타내고, calc.는 이론치를 나타내고, 다른 약어는 당업자에게 통상적인 의미를 갖는다.
입체화학에 있어서의 통상적인 관행에 따르면, 기호 RS 및 SR은 라세미 화합물의 각 키랄 중심의 특정 입체배치를 나타낸다. 보다 상세하게 설명하면, 예를 들어 용어 "(2RS,4aRS,10bRS)"는 배열 (2R,4aR,10bR)를 갖는 한 거울상이성질체와 배열 (2S,4aS,10bS)를 갖는 다른 거울상이성질체를 포함하는 라세미 화합물(라세미 혼합물)를 나타낸다.
최종 화합물
1. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-N-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 벤즈아미드
세슘 카르보네이트 167 ㎎을 플라스크에 넣었다. 메탄올 10 ㎖에 용해된 아세트산(2RS,4aRS,10bRS)-8,9-디메톡시-6-[4-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-페닐]-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르 (화합물 36) 550 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 g의 실리카에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 448 ㎎을 얻었다.
EF: C28H35N3O6 MW: 493,61 MS: 494,4(MH+)
하기(화합물 36 ~ 75)에 명확하게 언급하고 기술하거나, 당업자에 공지된 방법으로 또는, 하기 및 더 적절한, 여기서 기술된 실시예와 유사하거나 비슷하게 제조할 수 있는, 적절한 아세트산 에스테르 화합물로부터 출발하여, 명확하지 않게 기술된 유사한 화합물은 실시예 1에서와 같은 방법에 따라 얻었다.
2. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-N-(3- 모폴린 -4-일-프로필)- 벤즈아미드
EF: C29H37N3O5 MW: 507,64 MS: 508,5(MH+)
3. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-N-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤즈아미드
EF: C27H34N404 MW: 478,6 MS: 479,4(MH+)
4. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드 로- 페난트리딘 -6-일)-N- 모폴린 -4-일- 벤즈아미드
EF: C26H31N305 MW: 465,55 MS: 466,4(MH+)
5. ({1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)]- 페닐 ]- 메타노일 }- 메틸 -아미노)-아세트산 메틸 에스테르
EF: C26H30N2O6 MW: 466,54 MS: 467,4(MH+)
6. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드 로- 페난트리딘 -6-일)-N-퀴놀린-3-일- 벤즈아미드
EF:C31H29N304 MW: 507,59 MS: 508,3(MH+)
7. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 -페 난트리딘 -6-일)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)- 벤즈아미드
EF: C29H31N3O4 MW: 485,59 MS: 486,4(MH+)
8. 1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-1-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)- 메탄온
EF:C31H34N4O4 MW: 526,64 MS: 527,4(MH+)
9. 1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히 드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-1-[4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
EF: C32H42N4O5 MW: 562,72 MS: 563,4(MH+)
10. N-에틸-4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)-N-(2- 메톡시 -에틸)- 벤즈아미드
EF: C27H34N2O5 MW: 466,58 MS: 467,3(MH+)
11. N- 시클로프로필 -4-((2 RS ,4 aRS , lObRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2, 3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
EF: C25H28N204 MW: 420,51 MS: 421,3(MH+)
12. 2-(4-[1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 메타노일 }-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일- 에탄온
EF: C32H40N4O5 MW: 560,7 MS: 561,4(MH+)
13. 2-(4-{1-[4-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일- 페닐 ]- 메타노일 }-피페라진-1-일)-N-피리딘-3-일- 아세트아미드
EF: C33H37N5O5 MW: 583,69 MS: 584,4(MH+)
14. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-N,N-디메틸- 벤즈아미드
EF: C24H28N204 MW: 408,5 MS: 409,4(MH+)
15. 2-(4-[1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 메타노일 }-피페라진-1-일)-N-피리딘-2-일- 아세트아미드
EF: C33H37N5O5 MW: 583,69 MS: 584,4(MH+)
16. 2-(4-{1-[4-((2R,4 aR ,10 bR )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥 사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 메타노일 }-피페라진-1-일)-N,N-디메틸- 아세트아미드
EF: C30H38N4O5 MW: 534,66 MS: 535,4(MH+)
17. 2-(4-{1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 메타노일 }-피페라진-1-일)-1-모폴린-4-일- 에탄온
EF: C32H40N4O6 MW: 576,7 MS: 577,4(MH+)
18. 1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 -1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 메탄온
EF: C31H34N404 MW: 526,64 MS: 527,4(MH+)
19. 1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사 히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-1- 모폴린 -4-일- 메탄온
EF: C26H30N205 MW: 450,54 MS: 451,4(MH+)
20. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드 로- 페난트리딘 -6-일)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)- 벤즈아미드
EF: C29H31N304 MW: 485,59 MS: 486,3(MH+)
21. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드 로- 페난트리딘 -6-일)-N-(2-피리딘-3-일-에틸)- 벤즈아미드
EF: C29H31N304 MW: 485,59 MS: 486,4(MH+)
22. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드 로- 페난트리딘 -6-일)-벤조산 N' -(1- 모폴린 -4-일- 메타노일 )- 히드라지드
EF: C27H32N4O6 MW: 508,58 MS: 509,2(MH+)
23. N-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일- 벤즈아미드
EF: C29H31N3O6 MW: 517,59 MS: 518,3(MH+)
24. 4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일]-N,N-디메틸- 벤즈아미드
EF: C24H26F2N204 MW: 444,48 MS: 445,3(MH+)
25. N- 시클로프로필 -4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 벤즈아미드
EF: C25H26F2N2O4 MW: 456,49 MS: 457,3(MH+)
26. 4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일]-N,N- 비스 -(2- 메톡시 -에틸)- 벤즈아미 드
EF: C28H34F2N2O6 MW: 532,59 MS: 533,4 (MH+)
27. 4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일]-N-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 벤즈아미드
EF: C28H33F2N305 MW: 529,59 MS: 530,3(MH+)
28. 4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 - 1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일]-N- 벤즈아미드
EF: C29H35F2N3O5 MW: 543,62 MS: 544,3(MH+)
29. 1-{4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,1 Ob - 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 }-1-[4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
EF: C32H40F2N4O5 MW: 598,7 MS: 599,4(MH+)
30. 1-{4-[(2 RS ,4 aRS ,10 aRS) -(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일]- 페닐 }-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 메탄온
EF: C31H32F2N404 MW: 562,62 MS: 563,3(MH+)
31. 2-[4-(1-{4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8-메 톡 시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 ]- 메타노일 )-피페라진-1-일]-N-피리딘-2-일- 아세트아미드
EF: C33H35F2N505 MW: 619,67 MS: 620,3(MH+)
32. 2-[4-(1-{4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8-메 톡 시-1,2,3,4,4a,1 Ob - 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 }- 메타노일 )-피페라진-1-일]-1- 모폴린 -4-일- 에탄온
EF: C32H38F2N4O6 MW: 612,68 MS: 613,4(MH+)
33. 1-{4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡 시-1,2,3,4,4a,1 Ob - 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 ]-1- 피롤리딘 -1-일- 메탄온
EF: C23H28F2N204 MW: 470,52 MS: 471,4(MH+)
34. 2-[4-(1-{4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8-메 톡 시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 }- 메타노일 )-피페라진-1-일]-N,N-디메틸- 아세트아미드
EF: C30H36F2N4O5 MW: 570,64 MS: 571,4(MH+)
35. 1-{4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 }-1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
EF: C30H38F2N4O4 MW: 556,66 MS: 557,3(MH+)
36. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(2- 모폴린 -4-일- 에틸카르바모일 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,1 Ob - 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-아세톡시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤조산(화합물 A1) 1000 ㎎, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화물(EDCI) 552 ㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 2 ㎎을 플라스트에 넣었다. 2-모폴린-4-일-에틸아민 250 ㎎을 첨가하였고 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 3 g에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 715 ㎎을 얻었다.
EF: C30H37N3O6 MW : 535,65 MS: 536,3(MH+)
하기(화합물 A1 또는 A2)에 명확하게 언급하고 기술하거나, 당업자에 공지된 방법으로 또는, 하기 및 더 적절한, 여기서 기술된 실시예와 유사하거나 비슷하게 제조할 수 있는, 적절한 공지된 아민 화합물로부터 출발하여, 명확하지 않게 기술된 유사한 화합물은 실시예 36에서와 같은 방법에 따라 얻었다.
37. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-( 모폴린 -4- 일카르바모일 }-페닐]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C28H33N3O6 MW: 507,59 MS: 508,4(MH+)
38. ({1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2- 아세톡시 -8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥 사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 메타노일 }- 메틸 -아미노)-아세트산 메틸 에스테르
EF: C28H32N2O7 MW: 508,58 MS: 509,4(MH+)
39. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(3- 모폴린 -4-일- 프로필카 르바모일)- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C31H39N3O6 MW: 549,67 MS: 550,4(MH+)
40. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일카르바모일 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C29H36N405 MW: 520,63 MS: 521,4(MH+)
41. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-{4-[ N' -(3- 설파모일 - 페닐 )- 히드라지노카르보닐]- 페닐 }-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C30H32N4O7S MW: 592,68 MS: 593,4(MH+)
42. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-{4-[ 비스 -(2- 메톡시 -에틸)- 카르바모일 ]- 페닐 }-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C30H38N2O7 MW: 538,65 MS: 539,4(MH+)
43. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(퀴놀린-3- 일카르바모일 )-페닐]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C33H31N3O5 MW: 549,63 MS: 550,3(MH+)
44. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(2-피리딘-2-일- 에틸카르 바모일)- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C31H33N3O5 MW: 527,63 MS: 528,3(MH+)
45. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-[1-(4-피리딘-2-일-피페라 진-1-일)- 메타노일 ]- 페닐 }-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C33H36N4O5 MW: 568,68 MS: 569,3(MH+)
46. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[4-(2,3-디메틸- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일카르바모일}- 페닐 ]-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2- 일 에 스테르
EF: C33H34N4O5 MW: 566,66 MS: 567,3(MH+)
47. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-(4-{1-[4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C34H44N4O6 MW: 604,75 MS: 605,4(MH+)
48. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(4- 시클로프로필카르바모일 - 페닐 )-8,9- 디메 톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C27H30N2O5 MW: 462,55 MS: 463,3(MH+)
49. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-(4-{1-[4-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C34H42N4O6 MW: 602,74 MS: 603,4(MH+)
50. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-{4-[에틸-(2- 메톡시 -에틸)- 카르바모일 ]- 페 닐}-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C29H36N2O6 MW: 508,62 MS: 509,3(MH+)
51. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-{4-[ N' -(1-피리딘-3-일- 메타노일 )- 히드라지노카르보닐 ]- 페닐 }-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2- 일 에 스테르
EF: C30H30N4O6 MW: 542,6 MS: 543,3(MH+)
52. 2-({1-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2- 아세톡시 -8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 메타노일 }-아미노)-숙신산 디메틸 에스테르
EF: C30H34N209 MW: 566,61 MS: 567,3(MH+)
53. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-(4-{1-[ N' -(1-피리딘-4-일- 메타노일 )- 히드라지노 ]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C30H30N406 MW: 542,6 MS: 543,3(MH+)
54. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-([1,7] 나프틸리딘 -8- 일카 르바모일 } 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C32H30N405 MW: 550,62 MS: 551,3(MH+)
55. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-(4-{1-[4-(피리딘-2- 일카르바 모일메틸)-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C35H39N5O6 MW: 625,73 MS: 626,3(MH+)
56. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(4- 디메틸카르바모일 - 페닐 )-8,9- 디메톡시 - 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C26H30N2O5 MW: 450,54 MS: 451,3(MH+)
57. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-{4-[1-(4- 디메틸카르바모일메틸 -피페라진-1-일)- 메타노일 ]- 페닐 }-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C32H40N4O6 MW: 576,7 MS: 577,3(MH+)
58. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-(4-{1-[4-( 2모폴린 -4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일) 에스테르
EF: C34H42N4O7 MW: 618,74 MS: 619,4(MH+)
59. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-{4-[1-(4-피리딘-4-일-piperazxin-1-일)- 메타노일 ]- 페닐 }-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2- 일 에 스테르
EF: C33H36N4O5 MW: 568,68 MS: 569,4(MH+)
60. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(1- 모폴린 -4-일- 메타노일 )- 페닐 ]- 1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C28H32N2O6 MW: 492,58 MS: 493,4(MH+)
61. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(2-피리딘-4-일- 에틸카르바모일 )- 페닐 ]- 1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C31H33N3O5 MW: 527,63 MS: 528,3(MH+)
62. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(2-피리딘-3-일- 에틸카르바모일 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C31H33N3O5 MW: 527,63 MS: 528,3(MH+)
63. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-{4-[ N' -(1- 모폴린 -4-일- 메타노일 )- 히드라지노카르보닐 ]- 페닐 }-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2- 일 에 스테르
EF: C29H34N4O7 MW: 550,62 MS: 551,2(MH+)
64. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[4-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3- 일카르바모일 } -페닐]-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C31H33N307 MW: 559,62 MS: 560,3(MH+)
65. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-( 디플루오로 - 메톡시 )-6-(4- 디메틸카르바모일 - 페닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C26H28F2N205 MW: 486,52 MS: 487,3(MH+)
66. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(4- 시클로프로필카르바모일 - 페닐 )-9-(1,1-디플루오로- 메톡시 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테 르
EF: C27H28F2N2O5 MW: 498,53 MS: 499,3(MH+)
67. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[4-[ 비스 -(2- 메톡시 -에틸)- 카르바모일 ]- 페닐 }-9-( 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C30H36F2N2O7 MW: 574,63 MS: 575,3(MH+)
68. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -6-[4-(2-모폴린-4-일- 에틸카르바모일 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C30H35F2N306 MW: 571,63 MS: 572,3(MH+)
69. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -6-[4-(3-모폴린-4-일- 프로필카르바모일 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C31H37F2N3O6 MW: 585,65 MS: 586,3(MH+)
70. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -6-(4-{1-[4-(2-모폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C34H42F2N4O6 MW: 640,73 MS: 641,4(MH+)
71. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -6-(4- [l-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 메타노일 ]- 페닐 }-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 -페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C33H34F2N405 MW: 604,66 MS: 605,4(MH+)
72. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -6-(4- {1-[4-(피리딘-2- 일카르바모일메틸 )-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C35H37F2N5O6 MW: 661,71 MS: 662,4(MH+)
73. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -6-(4-{1-[4-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C34H40F2N4O7 MW: 654,72 MS: 655,4(MH+)
74. 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -6-[4-(1-피 롤리 딘-1-일- 메타노일 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2- 일 에 스테르
EF: C28H30F2N2O5 MW: 512,56 MS: 513,4(MH+)
75. 아세트산(2R,4 aR ,10 bR )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-6-(4-{1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]- 메타노일 }- 페닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히 드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C32H40F2N405 MW: 598,7 MS: 599,3(MH+)
하기 화합물들은 크로마토그래피 분리에 의해 해당 라세미 화합물로부터 얻을 수 있으며, 하나 이상의 하기 컬럼이 제공될 수 있다:
CHIRALPAK® AD-H 5 ㎛ (250 × 20 ㎜), 25℃,
헵탄/2-프로파놀/디에틸아민= 90/10/0.1; 20 ㎖/분, 340 ㎚에서 검출;
CHIRALPAK® AD 20 ㎛ (285 × 110 ㎜), 30℃, 아세토니트릴/이소프로판올 95:5:570 ㎖/분, 250 ㎚ 또는 280 ㎚에서 검출;
CHIRALPAK® AD 20 ㎛ (250 × 50 ㎜), 상온, 헵탄/이소프로판올 = 95:5,120 ㎖/분, 330 ㎚에서 검출; 또는
CHIRALPAK® 50801 20 ㎛ (250 × 50 ㎜), 25 C, 메탄올, 120 ㎖/분, 330 ㎚에서 검출.
76. N-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-4-((2R,4 aR ,10 bR )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
EF: C29H31N3O6 MW: 517,59 MS: 518,4(MH+)
[a]20 D = -50°
77. N-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-4-((2S,4 aS ,10 bS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
EF: C29H31N306 MW: 517,59 MS: 518,4(MH+)
78. N- 시클로프로필 -4-[(2R,4 aR ,10 bR )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록 시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 벤즈아미드
EF: C25H26F2N2O4 MW: 456,49 MS: 457,3(MH+)
[a]20 D = -95°
79. N- 시클로프로필 -4-[(2S,4 aS ,10 bS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 벤즈아미드
EF: C25H26F2N2O4 MW: 456,49 MS: 457,4(MH+)
하기(화합물 86 ~ 92)에 명확하게 언급하거나 기술한, 적절한 아세트산 에스테르 화합물으로부터 출발하여, 하기 화합물 80 ~ 86을 실시예 1에서와 같은 방법에 따라 얻었다.
80. N- 시클로프로필 -4-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1, 2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
C26H30N2O4
Calc.: 434,54
81. N- 시클로부틸 -4-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
C27H32N2O4
Calc.: 448,57
Found (MH+): 449,3
82. 4-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-N,N- 디이소프로필 - 벤즈아미드
C29H38N2O4
Calc.: 478,64
Found (MH+): 479,3
83. N- 시클로프로필 -3-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3, 4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
C26H30N2O4
Calc.: 434,54
Found (MH+): 435,3
84. N- 시클로부틸 -3-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3, 4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
C27H32N204
Calc.: 448,57
85. 3-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-N,N- 디이소프로필 - 벤즈아미드
C29H38N2O4
Calc.: 478,64
Found (MH+): 479,3
86. N- 시클로프로필 -4-((3S,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -3-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 벤즈아미드
C26H30N2O4
Calc.: 434.54
하기에 명확하게 언급하고 기술하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 또는 여기서 기술한 실시예와 유사하거나 비슷한 방법으로 제조할 수 있는, 당업계에 공지된 아민 화합물 및 적절한 카르복실산 출발 화합물로부터 출발하여, 하기를 실시예 36에서와 같은 방법에 따라 얻을 수 있다.
87. 아세트산(2R,4 aR ,10 bR )-6-(3- 시클로프로필카르바모일 - 페닐 )-9- 에톡시 -8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C23H32N205
Calc.: 476,58
Found (MH+): 477,3
88. 아세트산(2R,4 aR ,10 bR )-6-(3- 시클로부틸카르바모일 - 페닐 )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C29H34N2O5
Calc.: 490,60
89. 아세트산(2R,4 aR , lObR )-6-(3- 디이소프로필카르바모일 - 페닐 )-9- 에톡시 -8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C31H40N2O5
Calc.: 520,67
Found (MH+): 521,4
90. 아세트산(2R,4 aR , lObR )-6-(4- 시클로프로필카르바모일 - 페닐 )-9- 에톡시 -8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C28H32N2O5
Calc.: 476,58
Found (MH+): 477,3
91. 아세트산(2R,4 aR ,10 bR )-6-(4- 시클로부틸카르바모일 - 페닐 )-9- 에톡시 -8- 메톡시 - 1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C23H34N205
Calc.: 490,60
Found (MH+): 491,3
92. 아세트산(2R,4 aR ,10 bR )-6-(4- 디이소프로필카르바모일 - 페닐 )-9- 에톡시 -8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C25H28N2O5
Calc.: 436,51
Found (MH+): 521,4
93. 아세트산(3S,4 aR ,10 bR )-6-(4- 시클로프로필카르바모일 - 페닐 )-9- 에톡시 -8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -3-일 에스테르
C28H32N2O5
Calc.: 476,58
출발 화합물
A1. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2- 아세톡시 -8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-벤조산
(2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-카르복시페닐)-8,9-디메톡시-(1,2,3,4,4a,10b)-헥사히드로페난트리딘-2-올(화합물 B1) 8.1 g을 디클로로메탄 35 ㎖에 현탁시키고 염화 아세틸 40 ㎖을 점적하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔여물은 pH 6~7의 1M 인산수소이나트륨 수용액에 용해시켰다. 농축 염산을 첨가하면서, 생성된 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 베이지색 염화물 염으로서 상기 표제 화합물 4.65 g을 얻었다.
pH 6-7에서 염화물 염을 물에 용해시키고, 진공에서 용매를 제거하고, 비등 클로로포름으로 생성된 노란색 잔여물을 침출시키고 얻어진 클로로포름 용액을 농축시켜 유리산을 얻었다.
EF: C24H25NO6; MW: 423.47
M: 424.3(MH+)
다른 적절한 페닐-카르복실산 출발 화합물은 당업자에 공지된 방법 또는 여기서 기술하고 사용한 합성 경로의 각 단계에 따라 여기서 기술한 실시예와 유사하거나 비슷한 방법으로 제조할 수 있다.
A2. 4-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-2- 아세톡시 -9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)-벤조산
상기 표제 화합물은 실시예 B1에서 기술한 바와 유사하게 비누화 반응, 후에 실시예 A1에서 기술한 바와 유사하게 얻어진 중간체 (2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-카르복시페닐)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-8-메톡시-(1,2,3,4,4a,1Ob)-헥사히드로페난트리딘-2-올의 아세틸화에 의해 화합물 B2로부터 얻었다.
EF: C24H23F2N06; MW: 459.45
MS: 460.3(MH+)
출발 물질의 적합한 선택을 제외하고 여기서 기술한 또는 기술한 화합물과 유사한 용이한, 화합물 A1를 얻기 위해 기술한 방법과 유사한 방법을 이용하여, 하기 화합물들을 제조할 수 있다:
A3. 4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2- 아세톡시 -9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘4 -일)-벤조산
A4. 4-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-2- 아세톡시 -9-(2,2- 디플루오로에톡시 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)-벤조산
A5. 3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS }-2- 아세톡시 -8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드 로- 페난트리딘 -6-일)-벤조산
A6. 3-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-2- 아세톡시 -9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)-벤조산
A7. 3-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-2- 아세톡시 -9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-벤조산
A8. 3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2- 아세톡시 -9-(2,2- 디플루오로에톡시 )-8- 메톡시 -1, 2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)-벤조산
B1. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(4- 카르복시페닐 )-8,9- 디메톡시 -(1,2,3,4,4a,10b)-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
이소프로파놀 10 ㎖ 내 아세트산(2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-메톡시카르보닐페닐)-8,9-디메톡시-(1,2,3,4,4a,10b)-헥사히드로페난트리딘-2-일 에스테르(화합물 C1) 290 ㎎의 용액을 리튬 수산화물 수용액으로 점적으로 처리하여 pH 10으로 조절하였다. 72 시간 동안 교반을 계속하면서, 반응 혼합물을 인산 완충 용액을 중성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수층은 농축하였고 잔여물을 비등 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물로 걸렀다. 유기 용매는 제거하여 노란색 거품으로서 상기 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다.
EF: C22H23NO5; MW: 381.43
MS: 382.4(MH+)
M.p.: 172-183℃
대안적 방법:
메탄올 250 ㎖ 내 아세트산(2RS,4aRS,1ObRS)-6-(4-메톡시카르보닐페닐)-8, 9-디메톡시-(1,2,3,4,4a,10b)-헥사히드로페난트리딘-2-일 에스테르 (화합물 C1) 5.68 g의 용액을 끓는 온도에서 촉매량의 과산화수소(30% 세기)를 포함하는 물 15 ㎖ 내 수산화 나트륨 2.0 g의 용액으로 처리하였다. 환류 하에서 1.5 시간 동안 교반을 계속하면서, 반응 혼합물을 냉각하고 반농축 염산 수용액으로 처리하여 pH 6-7로 조절하였다. 용매는 증발시키고 잔여물은 진공 하에서 건조하여, 다음 단계에 추가적인 정제없이 사용할 수 있는 노란색 고체 8.1 g을 얻었다. 비등 클로로포름으로 잔여물을 거르고 생성된 클로로포름 용액을 농축함으로써 유리산을 얻었다.
B2. 4-[(2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-2- 아세톡시 -9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일]-벤조산 메틸 에스테르
N-{(1RS,2RS,4RS)-4-아세톡시-2-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실}-테레프탈람산 메틸 에스테르 (화합물 C2) 500 ㎎을 옥시염화 인 2 ㎖에 용해시키고 100℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후 시료를 디클로로메탄 10 ㎖에 희석하고 수산화 나트륨 수용액에 점적하였다. 물층은 디클로로포름으로 2회 추출하였다. 용매는 제거하고 조생성물은 실리카 겔 크로마토그 래피로 정제하여 무색의 상기 표제 화합물 310 ㎎을 얻었다.
EF: C25H25F2NO6; MW: 473.48
MS: 474.2 (MH+)
C1 . 아세트산(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(4- 메톡시카르보닐페닐 )-8,9- 디메톡시 -(1, 2,3,4,4a,10b)-헥 사히 드로페난트리딘-2-일 에스테르
오염화 인 10.8 g을 이소프로필 아세테이트 170 ㎖에 현탁시키고, 아세트산(1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-메톡시카르보닐페닐)메타노일]아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실 에스테르 (화합물D1) 8.1 g이 용해된 100 ㎖을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 반응이 종결되면, 트리에틸아민 100 ㎖ 및 이소프로필 아세테이트 100 ㎖의 혼합물을 0℃에서 점적하였다. 0℃에서 물 80 ㎖로 희석하고 상 분리한 후, 수층은 디클로로메탄 60 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층은 황산 마그네슘을 이용하여 건조하였다. 농축 후, 잔여물은 에틸 아세테이트/시클로헥산으로부터 재결정하여 상기 표제 화합물 5.68 g을 얻었다.
EF: C25H27NO6; MW: 437.50
MS: 438.3(MH+)
Rf= 0.62 (석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민 =6/3/1)
M.p.: 184-185℃
하기에서 언급하거나 또는 기술된 실시예와 유사한 방법으로 당업자가 획득가능한 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 더욱 적당한 출발 화합물을 상기에서 기 술한 고리화 반응 또는 이와 유사하거나 비슷한 반응에 따라 획득할 수 있다. 필요에 따라, 상기 고리화 반응을, 예를 들어 촉매량의 사염화 주석과 같은 루이스 산 존재 하에서 수행할 수 있다.
C2 . N-{(1 RS ,2 RS ,4 RS )-4- 아세톡시 -2-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 -페닐]- 시클로헥실 }- 테레프탈람산 메틸 에스테르
상기 표제 화합물은 화합물 D2로부터 출발하여 실시예 D1에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
EF: C25H27F2NO7; MW: 491.49
MS: 492.0(MH+)
다른 출발 화합물은 실시예 D1과 유사하거나 비슷하게 하기에 언급한 적절한 화합물로부터 얻을 수 있다.
D1 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-{[1-(4- 메톡시카르보닐페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(3,4-디 메톡 시페닐) 시클로헥실 에스테르
아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실 에스테르 (화합물E1) 1.6 g을 디클로로메탄 30 ㎖에 용해시켰다. 테레프탈산 모노메틸 에스테르 982 ㎎ (5.45 mmol) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화물 1.25 g (6.74 mmol)을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 3 시간 후에 추가적인 테레프탈산 모노메틸 에스테르 18 ㎎ (0.1 mmol)를 첨가하였다. 15 시간 후에 반응에 염산 수용액을 처리하고 디클로로메탄으로 서너회 추출하였다. 유기상을 합 하여 증발시킨 후에, 조생성물을 아세테이트/시클로헥산로부터 재결정화하여 무색 고체의 상기 표제 화합물 1.87 g을 얻었다.
EF: C25H29NO7; MW: 455.51
MS: 456. 2 (MH+)
Rf= 0.69 (에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 9/1)
D2 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 화합물 E2로부터 실시예 E1에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
EF: C16H21F2NO4; MW: 329.35
MS: 330.0 (MH+)
D3 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 하기 실시예에 기술한 바와 유사하게 획득가능한 출발 화합물로부터 출발하여 실시예 E1에 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
EF: C17H25N04; MW: 307.39
MS: 308.0 (MH+)
D3a . 아세트산(1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물(화합물 D3b)의 피로글루타메이트 24.0 g (55.0 mmol)을 물 150 ㎖에 현탁시켰다. 디클로로메탄 100 ㎖을 첨가한 다음, 포화 KHC03-용액을 가스 발생이 중지될 때까지 첨가하였다. 상 분리 후에, 물층을 재추출하고 유기 상을 모아 건조하고 황산 나트륨으로 용매를 제거하여 염-부재 상기 표제 화합물 16.9 g을 얻었다.
분석 컬럼 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 250 × 4.6 ㎜ 5 μ No.ADHOCE-DB030, 용리액: n-헥산/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0.1 % 디에틸아민): 머무름 시간: 6.54 분
D3b . 아세트산(1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르, L-피로글루탐산과의 염
용액 A: 라세미 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3- (3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르 (화합물 D3) 55.2 g (180 mmol)을 이소프로필 아세테이트 540 ㎖에 용해하였다.
용액 B: L-피로글루탐산 18.6 g (144mmol)을 가열하면서 이소프로파놀 260 ㎖에 용해한 다음, 이소프로필 아세테이트 290 ㎖을 조심스럽게 첨가하였다.
용액 B를 용액 A에 첨가하고 48 시간 동안 방치하였다. 고체를 여과하고 약간의 이소-프로필 아세테이트로 세척하고 건조한 후에 상기 표제 화합물의 권리 내 97:3 거울상이성질체 비율의 무색 결정 32.48 g을 얻었다.
M.p.: 165-167℃
D4 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 하기 실시예에서 기술한 바와 유사하게 획득가능한 적절한 출발 화합물로부터 출발하여 실시예 E1에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
EF: C16H21F2NO4; MW: 329.35
MS: 330.0(MH+)
D5 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡 시- 페닐 ]- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 하기 실시예에서 기술한 바와 유사하게 획득가능한 적절한 출발 화합물로부터 출발하여 실시예 E1에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
D5a . 아세트산(1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -페닐]- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 이의 피로글루타메이트 염(화합물 D5b)으로부터 탄산수소 나트륨 용액을 이용하여 화합물 D3a에 대해 기술한 바와 유사하게 획득하였다.
D5b . 아세트산(1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -페닐]- 시클로헥실 에스테르, L-피로글루탐산의 염
아세트산(1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르 (화합물 D5) 343 ㎎ (1.00mmol)을 이소프로파놀 3 ㎖에 용해시켰다. 이소프로파놀 2 ㎖ 내 L-피로글루탐산 103 ㎎ (0.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 여과 및 건조한 후 상기 피로글루타메이트 162 ㎎을 상기 표제 화합물의 권리 내 97:3 거울상이성질체 비율로 분리하였다.
D6 . 아세트산(1 SR ,3 RS ,4 RS )-3-아미노-4-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 ) 시클로헥실 에스테르
아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 E6) 3.0 g (7.36mmol)을 디옥산 내 4M HCl 6 ㎖에 용해하고 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에 잔여물을 디클로로메탄에 용해하고 포화 NaHCO3 용액 25 ㎖를 조심스럽게 첨가하였다. 상 분리 후, 물층을 재추출하고 유기층을 합하여 건조(Na2S04)하고 용매를 제거하여 상기 표제 화합물 2.25 g을 얻었다.
EF: C17H25N04; MW: 307.39
MS: 308.1 (MH+)
D7 . 아세트산(1 SR ,3 RS ,4 RS )-3-아미노-4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 화합물 D6에 대해 기술한 바와 유사하게 화합물 E7로부터 획득할 수 있다.
E1 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 시클로헥실 에스테르
에탄올 240 ㎖ 내 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르(화합물 F1) 10.37 g의 용액을 아연 분말 16.8 g 및 아세트산 내 구리(Ⅱ)아세테이트 일수화물 920 ㎎로부터 제조된 아연-구리 커플에 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류시키고 아세트산 26 ㎖, 물 3.2 ㎖ 및 에탄올 26 ㎖로 처리하였다. 생성된 혼합물은 15 분 동안 더 환류하였다. 침전물은 흡입으로 여과하였고 용매는 제거하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민의 2/7/1 비율로 혼합물을 이용한 실리카 겔의 크로마토그래피에 의한 정제 및 해당 용리액 분획을 농축하여 옅은 갈색 오일의 표제 화합물 5.13 g (이론치 55 %)을 얻었다.
Rf= 0.35 (석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민 =2/7/1)
E2 . 아세트산(1RS,3RS,4RS)3 -[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4-니트로시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 화합물 F2로부터 출발하여 실시예 F1에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
하기에 언급한 출발 화합물들로부터 출발하여, 하기를 실시예 F1에서의 방법에 따라 획득하였다.
E3 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥실 에스테르
E4 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-4-니 트로시클로헥 실 에스테르
E5 . 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4-니 트로시클로헥 실 에스테르
E6 . 아세트산(1 SR ,3 RS ,4 RS )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3- 에톡시 -4- 메 톡시- 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
[(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 F6) 22.64 g (65 mmol)을 THF 180 ㎖에 용해시키고 BH3 50 ㎖(THF 내 1M 용액)을 점적하여 첨가하였다(30 분). 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 얼음조를 이용하여 냉각시키고 H202 (30%) 30 ㎖ 및 NaOH 수용액(3M) 60 ㎖의 혼합액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물 400 ㎖ 및 디클로로메탄 200 ㎖을 첨가하였다. 상 분리 후, 물층을 재결정하고 유기층을 합하여 건조(Na2SO4)하여 용매를 제거하고 조생성물(23.42 g, 상기 표제 화합물의 권리 내에서 언급된 두 위치 이성질체의 2:1 혼합물)은 추가적인 정제없이 바로 사용하였다.
상기의 조물질을 다음으로 피리딘 50 ㎖에 용해하였다. 4-디메틸아미노피리딘 50 ㎎ 및 아세트 무수물 60 ㎖을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교방하였다. 용매 및 아세트 무수물은 제거하였다(포화 NaHCO3 용액). 크로마토그래피에 의한 정제로 무색 거품의 상기 표제 화합물 9.4 g을 얻었다.
EF: C22H33N06; MW: 407.51
MS: 308.1 (MH+-Boc), 407.8 (MH+), 430.1(Mna+)
E7 . 아세트산(1 SR ,3 RS ,4 RS )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3,4- 디메톡시 -페닐)- 시클로헥실 에스테르
상기 표제 화합물은 화합물 E6에 대해 기술한 바와 유사하게 화합물 F7로부터 획득할 수 있다.
F1. 아세트산(1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥실 에스테르
(1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 G1) 10.18 g 을 아세트 무수물 100 ㎖에 용해하였고, 상기 용액을 1 ~ 2 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물은 2/1 비율로 혼합된 석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하였다. 해당 용리액 분획을 농축하여 오일로서 상기 표제 화합물 10.37 g (이론치 89 %)을 얻었다.
Rf= 0.32 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)
F2. (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥산올
상기 표제 화합물은 화합물 G2로부터 출발하여 실시예 G1에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
하기에 언급한 출발 화합물로부터 출발하여, 하기를 실시예 G1에서와 같은 방법에 따라 획득하였다.
F3. (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
F4. (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클로헥산올
F5. (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3(3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시 클로헥산올
F6. [(1 RS ,6 RS )-6-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥스 -3- 에닐 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐 아밀(화합물 G6)로부터 출발하여, 상기 표제 화합물을 화합물 F7에 대해 기술한 바와 유사하게 획득하였다.
EF: C20H29N04; MW: 347.46,
MS: 370.1(Mna+)
F7. [(1 RS ,6 RS )-6-(3,4- 디메톡시 - 페닐시클로헥스 -3- 에닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(±)-시스-6-(3,4-디메톡시페닐)-시클로헥스-3-에닐아민(화합물 G7) 15.18 g (65.06 mmol) 및 Boc20 14.21 g (65.11 mmol)을 디클로로메탄 내에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고 잔여물을 에틸아세테이트/n-헵탄으로부터 재결정하여 상기 표제 화합물 19.1 g을 얻었다.
EF: C19H27N04; MW: 333.43,
MS: 334.2(MH+)
G1 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3, 4디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
(1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 H1) 10 g을 무수 1,2-디메톡시에탄 170 ㎖에 용해하였다. 메탄올 내 나트륨 메탄올레이트 30% 용액 14.3 ㎖을 점적하여 첨가하였다. 첨가를 종결한 후, 10 분 동안 계속 교반하였고 85% 인산 및 메탄올을 포함하는 혼합물을 pH 1까지 첨가하였다. 포화 탄산수소 칼륨 용액을 첨가함으로써, 생성 현탁액을 중성화하였다. 상기 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였고, 유기층은 분리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 조건에서 제거하여 결정화된 옅은 노란색 오일로서 상기 표제 화합물을 얻었다. 상기 표제 화합물은 다음 단계의 추가적인 정제없이 사용하였다.
Rf= 0.29 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 126-127℃
G2 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥산올
상기 표제 화합물은 화합물 H2로부터 출발하여 실시예 H1에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
하기에 언급한 출발 화합물로부터 출발하여, 하기를 실시예 H1에서의 방법에 따라 획득하였다.
G3 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
G4 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥산올
G5 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클로헥산올
G6 . (1 RS ,6 RS )-6-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥스 -3- 에닐아민
2-에톡시-1-메톡시-4-((1 RS,6RS)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠(화합물 H6)으로부터 출발하여, 상기 표제 화합물을 화합물 G7에 대해 기술한 바와 유사하게 획득하였다.
G7 . (±)- 시스 -6-(3,4- 디메톡시페닐 )- 시클로헥스 -3- 에닐아민
(±)-시스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐) 벤젠(화합물 H7) 40 g을 에탄올 400 ㎖에 용해하였고 아연 분말 40 g을 첨가하였다. 끓는 온도까지 가열한 후, 빙 아세트산 65 ㎖은 점적하여 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔여물은 희석된 염산에 재용해하고 톨루엔으로 추출하였다. 수성층은 수산화 나트륨 6N 용액을 이용하여 알칼리화하였고 톨루엔으로 서너회 추출하였다. 알칼리 추출물의 유기상은 합하여 황산 나트륨을 이용하여 추출하고 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피 하였다. 상기 표제 화합물 11.5 g을 획득하였다.
H1 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
질소 공기 하에서 (3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산온 (화합물 I1) 16.76 g을 테트라히드로푸란 300 ㎖에 용해하고, 상기 용액을 -78℃까지 냉각하였고 트리-sec-부틸보로수소화 칼륨의 1M 용액 75 ㎖을 점적하여 첨가하였다. 1 시간 동안 더 교반한 후, 30% 과산화수소 용액 및 인산 완충 용액으로 이루어진 혼합물을 첨가하였다. 10 분 동안 더 교반을 계속하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 400 ㎖로 희석하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기상은 합하여 농축하여, 석유 에테르/에틸 아세테이트가 1/1 비율로 혼합된 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제된 상기 표제 화합물 10.18 g을 거품으로 얻었다.
EF: C14H19NO5; MW: 281.31
MS: 299.1(MNH4 +)
Rf= 0.29 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 139-141℃
H2 . (3 RS ,4 SR )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클 로헥산온
상기 표제 화합물은 화합물 I2로부터 출발하여 실시예 I1에 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
하기에 언급한 출발 화합물로부터 출발하여, 하기를 실시예 I1에서의 방법에 따라 획득하였다.
H3 . (3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산온
H4 . (3 RS ,4 SR )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클 로헥산온
H5 . (3 RS ,4 SR )-3-(3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클 로헥산온
H6 . 2- 에톡시 -1- 메톡시4 -((1 RS ,6 RS )-6-니트로- 시클로헥스 -3- 에닐 )-벤젠
2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6SR)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠(화합물 I6)로부터 출발하여, 상기 표제 화합물을 화합물 H7에 대해 기술한 바와 유사하게 획득하였다.
H7 . (±)- 시스 -1,2- 디메톡시 -4-(2- 니트로시클로헥스 -4- 에닐 )벤젠
(±)-트랜스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠 (화합물 I7) 10.0 g 및 수산화 칼륨 20.0 g을 에탄올 150 ㎖ 및 디메틸포름아미드 35 ㎖에 용해하였다. 다음으로 내부 온도가 4℃를 넘지 않도록 에탄올 60 ㎖ 내 농축 황산 17.5 ㎖을 점적하여 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 얼음 물 1 ℓ를 첨가하였고, 침전물을 흡입으로 여과하고 물로 세척하고 건조하고, 조생성물을 에탄올에서 재결정하였다. m.p.가 82.5 ~ 84℃인 상기 표제 화합물 8.6 g을 획득하였다.
I1 . (3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산온
3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌 (화합물 J1) 90.0 g, 2-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔 90 ㎖ 및 무수 톨루엔 180 ㎖을 오토클래이브에 넣고, 상기 혼합물을 2 일 동안 140℃에서 교반한 다음 냉각하였다. 에틸 아세테이트 1000 ㎖을 첨가한 후, 염산 2 N 용액 300 ㎖을 교반하면서 떨어뜨렸다. 상 분리를 하고 수성층은 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물은 합하여 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 하에서 건조하고 용매는 감압 조건 하에서 제거하여 조 상기 표제 화합물 150 g을 얻었다. 추가적인 정제를 석유 에테르/에틸 아세테이트가 1/1 비율로 혼합된 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 수행하여 순수 상기 표제 화합물 81.5 g (이론치 67%)을 얻었다.
EF: C14H17NO5; MW: 279.30
MS: 279 (M+), 297.1 (MNH4 +)
Rf= 0.47 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 147-148℃
공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게 또는 공지된 방법(예를 들어, WO 95/01338에 기술되거나 이와 유사하거나 비슷한 방법)에 따라 획득할 수 있는 출발 화합물로부터 출발하여, 하기 화합물들을 실시예 J1에서의 방법에 따라 획득하였다.
I2 . 3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 -ω)- 니트로스티렌
I3 . 3- 에톡시 -4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌
I4 . 4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 -ω- 니트로스티렌
I5 . 3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌
상기 표제 화합물은 실시예 J1에서의 방법에 따라 3-(2,2-디플루오로-에톡 시)-4-메톡시-벤즈알데히드 (화합물 K1)로부터 출발하여 획득하였다.
M.p.: 164-165℃
I6 . 2- 에톡시 -1- 메톡시 -4-((1 RS ,6 SR )-6- 니트로시클로헥스 -3- 에닐 )-벤젠
3-에톡시-4-메톡시-ω-니트로스티렌 (화합물 I3)으로부터 출발하여, 화합물 I7에 대해 기술한 바와 유사하게 상기 표제 화합물을 획득하였다.
I7 . (±)-트랜스-1,2- 디메톡시 -4-(2- 니트로시클로헥스 -4- 에닐 )벤젠
3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌 (화합물 J1) 50. 0 g 및 히드로퀴논 1.0 g (9.1 mmol)을 무수 톨루엔 200 ㎖에 현탁하였고 -70℃에서 액상 1,3-부타디엔 55.0 g (1.02 mol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 오토클래이브에서 6 일 동안 160℃에서 교반한 다음 냉각하였다. 용매 일부를 회전증발기에서 제거하였고, 생성 침전물을 흡입으로 여과하고 에탄올에서 재결정하였다.
M.p.: 113.5-115.5℃.
J1 . 3,4- 디메톡시 -ω- 니트로스티렌
3,4-디메톡시벤즈알데히드 207.0 g, 암모늄 아세테이트 100.0 g 및 니트로메탄 125 ㎖을 빙 아세트산 1 ℓ에서 3 ~ 4 시간 동안 가열하여 끓였다. 얼음 조에서 냉각한 후, 침전물을 흡입으로 여과하고, 빙 아세트산 및 석유 에테르로 헹구고 건조하였다.
M.p.: 140-141℃.
수율: 179.0 g.
K1 . 3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 벤즈알데히드
이소바닐린 10.04 g 및 탄산 칼륨 15.5 g을 오토클래이브에 넣었다. DMF 50 ㎖을 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 12.44 g과 첨가하였다. 상기 오토클래이브를 닫고 20 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 다음으로 고체를 여과하고 DMF 120 ㎖로 세척하였다. 용매 약 120 ㎖를 증류하고 잔여물을 얼음/물 200 ㎖에 부어, 침전물을 생성하였다. 30 분 동안 상기 슬러리를 교반한 후 생성물을 여과하고 건조하여 소정 생성물 13.69 g을 얻었다.
M.p.: 66 ~ 68℃
상업적 유용함
본 발명에 따른 화합물은 이들을 산업적으로 유용하게 하는 유용한 약리학적 성질을 가진다. 선택적인 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제(PDE) 억제제(특히 타입 4)로서, 이들은 한편으로는 (기도 확장 작용뿐만 아니라 호흡 속도 또는 호흡 구동 증가 작용으로 인한 기도 폐쇄의 치료를 위한) 기관지 치료, 및 혈관 확장 작용으로 인한 발기 부전의 치료에 적합할 수 있고, 다른 한편으로는 특히 예를 들면, 히스타민, PAF(혈소판-활성화 인자), 루코트리엔 및 프로스타글란딘과 같은 아라키돈산 유도체, 사이토킨, 인터루킨, 케모카인, 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 유리 라디칼 및 프로테아제와 같은 매개자에 의해 매개되는 염증성 기도 질환(천식 예방), 염증성 피부 질환, 염증성 장 질환, 염증성 안 질환, 염증성 CNS 질환 및 염증성 관절 질환의 치료에 적합하다. 이 관계에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 낮은 독성, 우수한 장 흡수(높은 생체이용률), 넓은 치료 범위 및 유의한 부작용의 부재에 의해 구별된다.
본 발명에 따른 화합물의 PDE-억제성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 치료제로서 인간 의학 및 수의학에서 사용될 수 있고, 여기서 이들은 예를 들어, 하기 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다: 다양한 유래(기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, 폐기종, COPD)의 급성 및 만성(특히, 염증성 및 알레르기항원-유도) 기도 질환; 건선(심상성), 독성 및 알레르기성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문성기 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반 루프스, 소포성 및 만연성 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름, 및 기타 증식성, 염증성 및 알레르기성 피부 질환과 같은 피부병(특히, 증식성, 염증성 및 알레르기성 타입); TNF 및 루코트리엔의 과도한 방출에 기초한 질환, 예컨대 관절염 타입의 질환(류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 증상), 면역계 질환(AIDS, 다발성 경화증), 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 쇼크 타입(패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)) 및 위장 영역에서의 전신성 염증(크론병 및 위궤양); 상부 기도(인두, 코) 영역 및 인접 영역(부비동, 눈)에서의 알레르기성 및/또는 만성 면역학적 가반응에 기초한 질환, 예를 들면 알레르기성 비염/동염, 만성 비염/동염, 알레르기성 결막염 및 비폴립; 및 PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전, 또는 PDE 억제제의 조직-이완 작용으로 인해 치료될 수 있는 질환, 예컨대 발기 부전 또는 신장 급통증 및 신장 결석과 관련된 요관 급통증. 또한, 본 발명의 화합물은 요붕증 및 뇌 대사 억제와 관련된 증상, 예컨대 뇌 노화, 노인 치매(알츠하이머병), 파킨슨병 또는 다발- 경색 치매와 관련된 기억 손상; 및 중추신경계의 질환, 예컨대 우울증 또는 동맥경화성 치매의 치료뿐만 아니라 인지능력 증강에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 백혈병 및 골다공증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 상기 질환들 중 하나를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 치료 활성 및 약리학적 유효 및 허용 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 아픈 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 질환, 특히 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질환들의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포스포디에스터라제에 의해 매개되는 질환, 특히 PDE4-매개 질환, 예컨대 본 발명의 명세서에서 언급된 PDE4-매개 질환 또는 당업자에게 자명하거나 공지된 PDE4-매개 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE4 억제 활성을 가진 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 요법, 예컨대, 상기 질환들 중 하나 이상을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 PDE, 특히 PDE4 억제 활성을 가진 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 포장재 및 상기 포장재 내에 함유된 약제를 포함하는 제품으로서, 약제는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제 타입 4(PDE4)의 효과를 길항하고, PDE4-매개 질환의 증상을 개선하는 데 있어서 치료적으로 유효하며, 포장재는 상기 약제가 PDE4-매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 표시하는 표지 또는 포장 삽입물을 포함하며, 상기 약제는 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 중 1 이상의 화합물을 포함한다. 포장재, 표지 및 포장 삽입물은 관련 유용성을 가진 약물용 표준 포장재, 표지 및 포장 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 유사하거나 비슷하다.
약학 조성물은 그 자체로 공지된 방법 또는 당업자에게 익숙한 방법으로 제조한다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 그 자체로 사용되거나, 바람직하게는 예를 들면, 정제, 코팅정, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치(예를 들면, TTS), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 적절한 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이고, 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해 활성 화합물 및/또는 원하는 발병 시기에 정확히 맞추어진 약학 투약 제형(예를 들면, 서방출 제형 또는 장용 제형)을 달성할 수 있다.
당업자는 자신의 숙련된 지식에 기초하여 원하는 약학 제형에 적합한 보조제, 부형제, 담체, 비히클, 희석제 또는 보강제를 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 베이스 및 다른 활성 화합물 부형제 외에, 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 방부제, 가용화제, 착색제, 착물화제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 당 분야에서 이용가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식으로 행할 수 있다. 적합한 투여 방식의 예에는 정맥내 전달, 경구 전달, 비강 전달, 비경구 전달, 국소 전달, 경피 전달 및 직장 전달이 포함된다. 경구 전달이 바람직하다.
호흡관 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 에어로졸의 형태로 흡입에 의해서도 투여되며; 고형 조성물, 액상 조성물 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자의 직경은 0.5 내지 10 ㎛, 유리하게는 2 내지 6 ㎛이다.
에어로졸 발생은 압력-구동 제트 아토마이저(atomizer) 또는 초음파 아토마이저로 행할 수 있으나, 유리하게는 추진제-구동 계량 에어로졸 또는 흡입 캡슐로부터의 마이크론화 활성 화합물의 추진제-무함유 투여로 행할 수 있다.
사용된 흡입기 시스템에 따라, 활성 화합물 외에, 투약 제형은 예컨대, 추진제(예를 들면, 계량된 에어로졸의 경우 프리겐(Frigen)), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 향미제, 충전제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우 락토스)와 같은 필요한 부형제, 또는, 적절한 경우, 추가 활성 화합물을 추가로 함유한다. 흡입 목적의 경우, 환자에게 가능한 적합한 흡입 기술을 이용하여 최적 입도의 에어로졸을 발생시키고 투여할 수 있는 상당수의 장치를 이용할 수 있다. 어답터(스페이서, 팽 창제), 서양배-형태의 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®) 및 푸퍼(puffer) 분무를 방출하는 자동 장치(Autohaler®)의 사용 외에, 계량된 에어로졸의 경우, 특히 분말 흡입기의 경우, 다수의 기술적 해결책(예컨대, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, 또는 유럽 특허 출원 EP0 505 321에 기재된 흡입기)을 사용할 수 있고, 이들을 사용하여 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있다.
피부병 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국소 적용에 적합한 약학 조성물의 형태로 투여한다. 약학 조성물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 바람직하게는 적합한 약학 보조제와 혼합하고 추가로 가공하여 적합한 약학 제형을 제공한다. 적합한 약학 제형은 예를 들어, 산제, 에멀젼, 현탁액, 분무제, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다. 활성 화합물의 투약은 PDE 억제제에 대해 관용적인 양으로 행한다. 따라서, 피부병의 치료를 위한 국소 적용 제형(예컨대, 연고)은 예를 들어, 0.1-99%의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡입에 의한 투여를 위한 투여량은 관용적으로 1일 당 0.01 내지 3 mg이다. 전신 요법(피경구 또는 정맥내)의 경우 관용적인 투여량은 1일 당 0.003 내지 3 mg/kg이다. 또 다른 구체예에서, 흡입에 의한 투여를 위한 투여량은 1일 당 0.1 내지 3 mg이고, 전신 요법(비경구 또는 정맥내)의 경우의 투여량은 1일 당 0.03 내지 3 mg/kg이다.
생물학적 연구
제2 메신저 시클릭 AMP(cAMP)는 염증성 세포 및 면역적격 세포(immunocompetent cell)를 억제하는 것으로 잘 공지되어 있다. PDE4 동위효소는 염증성 질환의 개시 및 발전에 관여하는 세포에서 광범위하게 발현되고(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), 이의 억제는 세포내 cAMP 농도를 증가시켜 세포 활성화를 억제시킨다(JE Souness etal., Immunopharmacology 47 : 127-162, 2000).
다양한 동물 모델에서의 생채내 PDE4 억제제의 소염 능력은 문헌에 기재되어 있다(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). 세포 수준(시험관 내) 상의 PDE4 억제의 연구를 위해, 많은 다양한 전구염증 반응을 측정할 수 있다. 예로는 루미놀(luminol)-증강 화학발광으로서 측정될 수 있는 호중구성(C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) 또는 호산구성(A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) 과립구의 수퍼록사이드 생성, 또는 단핵구, 마크로파지 또는 수지상 세포에서의 종양 괴사 인자-α의 합성이 있다(Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). 또한, PDE4 억제제의 면역조정력은 사이토카인 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응의 억제로부터 자명하다(DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). 상기 전구염증성 매개자의 분비를 억제하는 물질은 PDE4를 억제하는 것들이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의한 PDE4 억제는 염증 과정의 억제에 대한 중심 지표이다.
PDE4 활성의 억제를 측정하는 방법
PDE4B2 (GB no. M97515)는 엠. 콘티(M. Conti) 교수((Stanford University, USA))의 선물이다. PDE4B2는 프라이머 Rb9(5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') 및 Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')를 사용한 PCR을 통해 본래의 플라스미드(pCMV5)로부터 증폭시켜 pCR-Bac 벡터(Invitrogen, Groningen, NL) 내로 클로닝시켰다.
재조합 바큘로바이러스를 SF9 곤충 세포 내에서의 상동 재조합으로 제조하였다. 표준 프로토콜(Pharmingen, Hamburg)을 이용하여 발현 플라스미드를 Bac-N-Blue(Invitrogen, Groningen, NL) 또는 Baculo-Gold DNA(Pharmingen, Hamburg)와 함께 동시형질감염시켰다. 플라크 분석 방법을 이용하여 야생형 바이러스가 없는 재조합 바이러스 상청액을 선별하였다. 그 후, 고-역가 바이러스 상청액을 3회 증폭시켜 제조하였다. 무혈청 SF900 배지(Life Technologies, Paisley, UK) 중에서 1 내지 10의 MOI(감염 다중도)로 2×106 세포/㎖를 감염시켜 SF21 세포에서 PDE를 발현시켰다. 상기 세포를 28℃에서 48-72시간 동안 배양한 후, 이들을 1000 g 및 4℃에서 5-10분 동안 펠렛화하였다.
SF21 곤충 세포를 빙냉(4℃) 균질화 완충제(20 mM Tris, pH 8.2, 140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM β-머캡토에탄올, 2 mM 벤즈아미딘, 0.4 mM 페파블록(Pefablock), 10 μM 류펩틴, 10 μM 펩스타틴 A, 5 μM 트립 신 억제제를 함유함)에 대략 107 세포/㎖의 농도로 재현탁시키고, 초음파로 분쇄하였다. 이어서, 균질화물을 1000×g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 추후 사용시까지 -80℃에 저장하였다(하기 참조). 단백질 함량은 표준물로서 BSA를 사용한 브래드포드(Bradford) 방법(BioRad, Munich)으로 측정하였다.
PDE4B2 활성은 96-웰 마이크로타이터 플레이트(MTP)에서 수행된 시험으로서 아머샴 바이오사이언스(procedural instructions "phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090" 참조)에 의해 공급된 변형된 SPA(scintillation proximity assay) 시험에서 상기 화합물에 의해 억제되었다. 시험 부피는 100 ㎕이고, 20 mM 트리스 완충제(pH 7.4), 0.1 mg의 BSA(소 혈청 알부민)/㎖, 5 mM Mg2+, 0.5 μM cAMP(약 50,000 cpm의 [3H] cAMP를 포함함), DMSO 중의 각 물질 희석물 1 ㎕, 및 상기 실험 조건 하에서 10-20%의 cAMP가 확실히 전환되게끔 하기에 충분한 재조합 PDE(1000×g 상청액, 상기 참조)를 함유하였다. 분석에서의 DMSO의 최종 농도(1% 부피/부피)는 조사된 PDE의 활성에 실질적으로 영향을 주지 못하였다. 37℃에서의 5분의 예비항온처리 후, 기질(cAMP)을 첨가하여 반응을 개시하고, 추가 15분 동안 분석물을 항온처리하고; 그 후, SPA 비드(50 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 제조자의 지시에 따라, SPA 비드를 물에 미리 재현탁시켰으나, 그 후에 물에 1:3(부피/부피)으로 희석하였고; 희석된 용액은 완전한 PDE 활성 중단을 보장하도록 3 mM IBMX를 함유하였다. 비드가 침강된 후(>30 분), MTP를 시판되는 발광 검출 장치에서 분석하였다. PDE 활성의 억제를 위한 화합물의 상응 하는 IC50 값은 비-선형 회귀에 의해 농도-영향 곡선으로부터 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대해 결정된 대표적 억제 값은 하기 표 A에 기재되어 있고, 여기서 화합물의 수는 실시예의 수에 상응한다.
PDE4 활성 억제
화합물 -log IC50
1 내지 35 열거된 화합물 1 내지 35의 억제 수치는 8.06 내지 9.02이다.
66, 68, 69 및 71 내지 75 열거된 화합물 66, 68, 69 및 71 내지 75의 억제 수치는 6.42 내지 8.75이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006071287397-PCT00016
    상기 화학식에서,
    R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알콕시이고,
    R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알콕시이거나,
    또는
    R1 및 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고,
    R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    본 발명에 따른 제 1 구체예(구체예 a)에서,
    R4는 -0-R41이고,
    여기서, R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알킬이고,
    R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는, 본 발명에 따른 제 2 구체예(구체예 b)에서,
    R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R5는 -0-R51이고,
    여기서, R51는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-4C-알킬이고,
    R6은 수소, 할로겐, 1-4알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
    R7은 -N(R8)R9이고,
    여기서, R8은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R9는 수소, 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C- 알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 NR(93)R94에 의해 치환된 2-4C-알킬이고,
    여기서, Har1은 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
    R91은 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
    R92는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R93은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R94는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R93 및 R94는 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
    여기서, Het1은 R931에 의해 임의로 치환되고, R93 및 R94가 결합된 질소 원자를 포함하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R931은 1-4C-알킬이거나,
    또는 R8 및 R9는 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
    여기서, Het2는 R10에 의해 임의로 치환되고, R8 및 R9가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R10은 1-4C-알킬, -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, R11은 NR(12)R13에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, R12는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R13은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R12 및 R13은 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
    여기서, Het3은 R121에 의해 임의로 치환되고, R12 및 R13이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R121은 1-4C-알킬이고,
    R14는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R15는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R14 및 R15는 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
    여기서, Het4는 R141에 의해 임의로 치환되고, R14 및 R15가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R141은 1-4C-알킬이고,
    R16은 수소, 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
    R17은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R16 및 R17은 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
    여기서, Het5는 R161에 의해 임의로 치환되고, R16 및 R17이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R161은 1-4C-알킬이거나,
    또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
    R7은 -NH-N(R18)R19이고,
    여기서, R18은 수소이고,
    R19는 -C(O)R20, 또는 R21-치환 페닐이고,
    여기서, R20은 Har2, Het6, 또는 아릴-1-4C-알킬이고,
    여기서, Har2는 R201 및/또는 R202에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
    여기서, R201은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R202는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    Het6은 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 ~ 3개의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R203은 1-4C-알킬이고,
    R204는 1-4C-알킬이고,
    아릴은 R205- 및/또는 R206-치환 페닐이고,
    R205는 1-4C-알콕시이고,
    R206은 1-4C-알콕시이고,
    R21은 아미노설포닐이거나,
    또는 R18 및 R19는 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하 여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
    여기서, Het7은 R181에 의해 임의로 치환되고, R18 및 R19가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R181은 1-4C-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R2가 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R3이 수소이고,
    R31이 수소이고,
    본 발명에 따른 제 1 구체예(구체예 a)에서,
    R4가 -0-R41이고,
    여기서, R41이 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
    R5가 수소이거나,
    또는, 본 발명에 따른 제 2 구체예(구체예 b)에서,
    R4가 수소이고,
    R5가 -0-R51이고,
    여기서, R51이 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
    R6이 수소이고,
    본 발명의 제 1 측면(측면 1)에서,
    R7이 -N(R8)R9이고,
    여기서, R8이 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R9가 수소, 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 -NR(93)R94로 치환된 2-4C-알킬이고,
    여기서, Har1이 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
    여기서, R91이 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R92가 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R93이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R94가 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R93 및 R94은 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원소를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
    여기서, Het1이 R931에 의해 임의로 치환되고, R93 및 R94가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R931이 1-4C-알킬이거나,
    또는 R8 및 R9가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
    여기서, Het2가 R10에 의해 임의로 치환되고, R8 및 R9가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R10이 1-4C-알킬, -C(0)R11, 피리딜, NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬, 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, R11이 -NR(12)R13에 의해 1-4C-알킬이고,
    여기서, R12가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R13이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R12 및 R13은 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
    여기서, Het3이 R121에 의해 임의로 치환되고, R12 및 R13이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R121이 1-4C-알킬이고,
    R14가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R15가 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R14 및 R15가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하 여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
    여기서, Het4가 R141에 의해 임의로 치환되고, R14 및 R15가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R141이 1-4C-알킬이고,
    R16이 수소, 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
    R17이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R16 및 R17이 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
    여기서, Het5가 R161에 의해 임의로 치환되고, R16 및 R17이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R141이 1-4C-알킬이거나,
    또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
    R7이 -NH-N(R18)R19이고,
    여기서, R18이 수소이고,
    R19가 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
    여기서, R20이 Har2, Het6 또는 아릴-1-4C-알킬이고,
    여기서, Har2가 R201 및/또는 R202에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 이종원자를 포함하는 5-원 ~ 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
    여기서, R201이 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R202가 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    Het6이 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 ~ 3개의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R203이 1-4C-알킬이고,
    R204가 1-4C-알킬이고,
    아릴이 R205- 및/또는 R206-치환된 페닐이고,
    R205가 1-4C-알콕시이고,
    R206이 1-4C-알콕시이고,
    R21은 아미노설포닐이거나,
    또는 R18 및 R19가 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원소를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
    여기서, Het7이 R181에 의해 임의로 치환되고, R18 및 R19가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R181이 1-4C-알킬인
    화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R2가 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R3이 수소이고,
    R31이 수소이고,
    R4가 -O-R41이고,
    여기서, R41이 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
    R5가 수소이고,
    R6이 수소이고,
    본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
    R7이 -N(R8)R9이고,
    여기서, R8이 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R9가 수소, 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 -NR(93)R94로 치환된 2-4C-알킬이고,
    여기서, Har1이 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 9-원 또는 10-원 융합된 비시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
    여기서, R91이 1-4C-알킬이고,
    R92가 1-4C-알킬이거나,
    또는, Har1이 R91 및/또는 R92에 의해 임의로 치환되고, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
    여기서, R91이 1-4C-알콕시이고,
    R92가 1-4C-알콕시이고,
    R93이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R94가 수소 또는 1-4C-알킬이거나
    또는 R93 및 R94가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
    여기서, Het1이 R931에 의해 임의로 치환되고, R93 및 R94가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R931이 1-4C-알킬이거나,
    또는 R8 및 R9가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
    여기서, Het2가 R10에 의해 임의로 치환되고, R8 및 R9가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R10이 1-4C-알킬, -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2- 4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, R11이 -NR(12)R13에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, R12가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R13이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R12 및 R13이 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
    여기서, Het3이 R121에 의해 임의로 치환되고, R12 및 R13이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R121이 1-4C-알킬이고,
    R14가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R15가 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R14 및 R15가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
    여기서, Het4가 R141에 의해 임의로 치환되고, R14 및 R15가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R141이 1-4C-알킬이고,
    R16이 수소, 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
    R17이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R16 및 R17이 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
    여기서, Het5가 R161에 의해 임의로 치환되고, R16 및 R17이 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R161이 1-4C-알킬이거나,
    또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
    R7이 -NH-N(R8)R9이고,
    여기서, R18이 수소이고,
    R19가 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
    여기서, R20이 Har2, Het6 또는 아릴-1-4C-아릴이고,
    여기서, Har2가 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이고,
    Het6이 R203 및/또는 R204에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 ~ 3개의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 3-원 ~ 7-원 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R203이 1-4C-알킬이고,
    R204가 1-4C-알킬이고,
    아릴이 R205- 및/또는 R206-치환 페닐이고,
    R205가 1-4C-알콕시이고,
    R206이 1-4C-알콕시이고,
    R21이 아미노설포닐이거나,
    또는 R18 및 R19가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
    여기서, Het7이 R181에 의해 임의로 치환되고, R18 및 R19가 결합된 질소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 이종원자를 하나 더 포함하는 3-원 ~ 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서, R181이 1-4C-알킬인
    화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R2가 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R3이 수소이고,
    R31이 수소이고,
    R4가 -O-R41이고,
    여기서, R41이 수소이고,
    R5가 수소이고,
    R6이 수소이고,
    본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서는,
    R7이 -N(R8)(R9)이고,
    여기서, R8이 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R9가 1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-2C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, Har1, 피리디닐-1-4C-알킬, 3-5C-시클로알킬 또는 -NR(93)R94에 의해 치환된 2-4C-알킬이고,
    여기서, Har1이 2,6-디메톡시피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 [1,7]나프티리디닐이고,
    R93 및 R94가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원소를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고,
    여기서, Het1이 모폴리닐이거나
    또는 R8 및 R9가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
    여기서, Het2가 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 4N-(R10)-피페라지닐이고,
    여기서, R10이 -C(O)R11, 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 2-4C-알킬 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, R11이 -NR(12)R13에 의해 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, R12가 1-4C-알킬이고,
    R13이 1-4C-알킬이거나,
    또는 R12 및 R13이 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하고,
    여기서, Het3이 모폴리닐이고,
    R14가 1-4C-알킬이고,
    R15가 1-4C-알킬이거나,
    또는 R14 및 R15가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
    여기서, Het4가 모폴리닐이고,
    R16이 1-4C-알킬 또는 피리딜이고,
    R17이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R16 및 R17이 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
    여기서, Het5가 피롤리디닐 또는 모폴리닐이거나,
    또는, 본 발명에 따른 제2 측면(측면 2)에서,
    R7이 -NH-N(R18)R19이고,
    여기서, R18이 수소이고,
    R19가 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
    여기서, R20이 피리디닐, 모폴리닐, 1N-(R203)-4N-(R204)-피페라지닐 또는 아릴-1-2C-알킬이고,
    여기서, R203이 1-4C-알킬이고,
    R204가 1-4C-알킬이고,
    아릴이 3,4-디메톡시페닐이고,
    R21이 아미노설포닐이거나,
    또는 R18 및 R19가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
    여기서, Het7이 모폴리닐 또는 4N-(R181)-피페라지닐이고,
    여기서, R181이 1-4C-알킬인
    화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R2가 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환 1-2C-알콕시이고,
    R3이 수소이고,
    R31이 수소이고,
    R4가 -0-R41이고,
    여기서, R41이 수소이고,
    R5가 수소이고,
    R6이 수소이고,
    본 발명에 따른 제 1 측면(측면 1)에서,
    R7이 -N(R8)R9이고,
    여기서, R8이 수소, 메틸, 에틸 또는 2-메톡시에틸이고,
    R9가 메틸, 2-메톡시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 1,2-디-(메톡시카르보닐)-에틸, Harl, 2-피리디닐-에틸, 시클로프로필, 또는 NR(93)R94에 의해 치환된 2-3C-알킬이고,
    여기서, Har1이 2,6-디메톡시피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디메틸-이미다조 [1,2-a]피리디닐 또는 [1,7]나프티리디닐이고,
    R93 및 R94가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het1를 형성하고,
    여기서, Het1이 모폴리닐이고,
    또는 R8 및 R9가 함께, 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
    여기서, Het2가 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 4N-(R10)-피페라지닐이고,
    여기서, R10이 피리딜, -NR(14)R15에 의해 치환된 에틸 또는 -C(O)N(R16)R17에 의해 치환된 메틸이고,
    여기서, R14가 메틸이고,
    R15가 메틸이고,
    또는 R14 및 R15가 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het4를 형성하고,
    여기서, Het4는 모폴리닐이고,
    R16이 메틸 또는 피리딜이고,
    R17이 수소 또는 메틸이거나,
    또는 R16 및 R17 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het5를 형성하고,
    여기서, Het5가 피롤리디닐 또는 모폴리닐이거나,
    또는, 본 발명에 따른 제 2 측면(측면 2)에서,
    R7이 -NH-N(R18)R19이고,
    여기서, R18이 수소이고,
    R19가 -C(O)R20 또는 R21-치환 페닐이고,
    여기서, R20이 피리디닐 또는 모폴린-4-일이고,
    R21이 아미노설포닐이거나,
    또는 R18 및 R19 함께, 그리고 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het7을 형성하고,
    여기서, Het7이 모폴리닐 또는 4N-(R181)-피페라지닐이고,
    여기서, R181이 메틸인
    화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 하나 이상 포함하는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염:
    R1 및 R2 중 하나가 메톡시이고, 다른 하나가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
    R3 및 R31이 둘 다 수소이고;
    R4가 -0-R41이고,
    여기서, R41이 수소, 또는 예를 들어 아세틸과 같은 1-4C-알킬카르보닐이고,
    R5가 수소이고;
    R6이 수소이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 하나 이상 포함하는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염:
    R1이 메톡시이고,
    R2가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2, 2-디플루오로에톡시이고,
    R3 및 R31이 모두 수소이고;
    R4가 -0-R41이고,
    여기서, R41이 수소이고
    R5가 수소이고;
    R6이 수소이고;
    -C(O)R7이 페닐 부분이 모분자기에 결합한 결합 위치에 대해서 메타 또는 파라 위치에 부착된다.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시이고,
    R2가 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 디플루오로메톡시이고,
    R3이 수소이고,
    R31이 수소이고,
    R4가 -0-R41이고,
    여기서, R41이 수소이고,
    R5가 수소이고,
    R6이 수소이고,
    R7이 -N(R8)R9이고,
    여기서, R8이 수소, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고,
    R9가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
    이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7이 페닐 부분이 모분자기에 결합된 결합 위치에 대해서 메타 또는 파라 위치에 부착되는 것인,
    화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체 및 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시이고,
    R2가 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 디플루오로메톡시이고,
    R3이 수소이고,
    R31이 수소이고,
    R4가 -0-R41이고,
    여기서, R41이 수소이고,
    R5가 수소이고,
    R6이 수소이고,
    R7이 -N(R8)R9이고,
    여기서, R8이 이소프로필이고,
    R9가 이소프로필이거나,
    또는
    R8이 수소이고,
    R9가 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
    이에 따라 상기 라디칼 -C(O)R7이 페닐 부분이 모분자기에 결합된 결합 위치에 대해서 메타 또는 파라 위치에 부착되는 것인,
    화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체 및 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(3-모폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드,
    4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
    4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-모폴린-4-일-벤즈아미드,
    ({1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-퀴놀린-3-일-벤즈아미드,
    4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드,
    1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온,
    1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-[4-(2-모폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
    N-에틸-4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온,
    2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
    4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-(4-{1-[4-((2R,4aR,1ObR)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
    2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-메타노일}-피페라진-1-일)-1-모폴린-4-일-에탄온,
    1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메탄온,
    1-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-1-모폴린-4-일-메탄온,
    4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-((2RS,4aRS,1ObRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤조산 N'-(1-모폴린-4-일-메타노일)-히드라지드,
    N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤즈아미드,
    4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N-(3-모폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드,
    1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1, 2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-[4-(2-모폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
    1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메탄온,
    2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메타노일)-피페라진-1-일]-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메타노일)-피페라진-1-일]-1-모폴린4-일-에탄온,
    1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-피롤리딘-1-일-메탄온,
    2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메타노일)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
    1-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
    N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-4-((2R,4aR,1ObR)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-4-((2S,4aS,10bS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-[(2R,4aR,1ObR)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-[(2S,4aS,1ObS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    N-시클로부틸-4-((2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    4-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디이소프로필-벤즈아미드
    N-시클로프로필-3-((2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    N-시클로부틸-3-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드,
    3-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디이소프로필-벤즈아미드, 및
    N-시클로프로필-4-((3S,4aR,1ObR)-9-에톡시-3-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤즈아미드
    로부터 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물, 거울상이성질체 및 이 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ⅰ*에 나타낸 배열을 갖는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물, N-산화물의 염:
    Figure 112006071287397-PCT00017
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 2, 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ⅰa*****에 나타낸 배열을 갖거나, 또는 위치 3, 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ⅰb*****에 나타낸 배열을 갖는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염:
    Figure 112006071287397-PCT00018
    Figure 112006071287397-PCT00019
  13. 질환 치료에 사용되는 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물.
  14. 하나 이상의 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물을 통상적인 약학 부형제 및/또는 비히클과 함께 포함하는 약학 조성물.
  15. 호흡기 질환 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화학물의 용도.
  16. PDE-매개 질환 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  17. 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 질환을 치료하는 방법.
  18. 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료 유효량을 기도 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 기도 질환을 치료하는 방법.
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