KR20060124784A - 신규한 이소아미도 치환된 히드록시-6-페닐페난트리딘 및ｐｄｅ４ 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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베아테 슈미츠
디에터 플록케르찌
아르민 핫쩰만
크리스토프 지트
요하네스 바르직
데겐하르트 막스
한스-페터 클레이
울리히 카우츠
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알타나 파마 아게
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Abstract

신규하고 유용한 PDE4 억제제로서 하기 화학식 Ⅰ의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이거나,
또는 상기 R1과 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고, R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서, R4는 -0-R41이고, 여기서, R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서, R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 -O-R51이고, 여기서, 상기 R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며, R61은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R7은 Het1, Har1, 3-7C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이다.

Description

신규한 이소아미도 치환된 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ＰＤＥ４ 억제제로서의 이의 용도{NOVEL ISOAMIDO-SUBSTITUTED HYDROXY-6-PHENYLPHENANTHRIDINES AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 약학 산업에서 약학 조성물을 제조하는 데 사용되는 신규한 이소아미도 치환된 히드록시-6-페닐페난트리딘 유도체에 관한 것이다.
국제특허출원 W0 99/57118 및 W0 02/05616에는 PDE4 억제제로서의 6-페닐페난트리딘이 기재되어 있다.
국제특허출원 W0 99/05112에는 치환 6-알킬페난트리딘이 기관지 치료제로서 기재되어 있다.
유럽특허출원 EP 0490823에는 디히드로이소퀴놀린 유도체가 천식 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
국제특허출원 W0 97/35854에는 6번 위치에서 치환된 페난트리딘이 기관지 치료제로서 개시되어 있다.
국제특허출원 W0 2004/019944 및 W0 2004/019945에는 히드록시 치환 6-페닐페난트리딘이 PDE4 억제제로서 개시되어 있다.
하기에서 더 상세히 설명될 신규한 이소아미도-치환된 2- 또는 3-히드록시-6-페닐페난트리딘은 예기치 못한 정교한 구조 변형으로 인해 기존에 알려져 있는 화합물과는 상이하며, 놀랍게도 특히 유익한 특성을 가진다는 것이 현재 발견되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이거나, 또는
상기 R1과 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,
R4는 -0-R41이고,
여기서, R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 -O-R51이고,
여기서, 상기 R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R61은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R7은 Het1, Har1, 3-7C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
여기서, Het1은 R71로 임의 치환되고, 모노시클릭 3- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 -C(O)N(R61)-기의 카르보닐 부분과 결합하고, 하나의 질소 원자 및 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며,
임의로는, 한개 또는 두개의 옥소기가 결합되어 있고,
여기서 R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이며,
여기서 R72는 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 시아노, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복실, 히드록실, -A-N(R721)R722, 피리딜, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,
R721은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R722는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
또는 R721 및 R722는 함께 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서 Het2는 R723으로 임의 치환되고, R721 및 R722가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며,
여기서 R723은 1-4C-알킬이고,
R73은 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,
R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
여기서 R81은 수소, 1-4C-알킬, 카르바모일, 아미디노 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
여기서 Het3은 R811로 임의로 치환되며, R81 및 R82가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서 R811은 1-4C-알킬이다.
1-4C-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-7C-알킬은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 헵틸, 이소헵틸 (5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실 (4-메틸펜틸), 네오헥실 (3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸 (3-메틸부틸), 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 또는 메틸 라디칼이 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내며, 이 중 시클로프로필 및 시클로펜틸이 바람직하다.
1-4C-알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 알킬렌 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 외에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 나타내고, 이 중에서도 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시를 나타내고, 이 중에서도 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시가 바람직하다.
완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시로는, 예를 들어 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼을 들 수 있다. 여기서 "주로(predominantly)"란, 1-4C-알콕시 라디칼의 수소 원자 중 절반 이상이 불소 원자로 치환되는 것을 의미한다.
완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬로는, 예를 들어 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 특히 디플루오로메틸 라디칼을 들 수 있다. 여기서 "주로"란, 1-4C-알킬 라디칼의 수소 원자 중 절반 이상이 불소 원자로 치환되는 것을 의미한다.
완전히 또는 부분 불소-치환된 1-4C-알킬로는, 예를 들어 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 특히 2,2-디플루오로에틸 라디칼을 들 수 있다.
1-2C-알킬렌디옥시는, 예를 들어 메틸렌디옥시[-O-CH2-O-] 및 에틸렌디옥시[-O-CH2-CH2-O-] 라디칼을 나타낸다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상술한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된, 상술한 1-4C-알킬 라디칼 중의 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상술한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된, 상술한 2-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이 있다.
1-7C-알킬카르보닐은 카르보닐기 외에 상술한 1-7C-알킬 라디칼 중의 하나를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 헥사노일 라디칼이 있다.
히드록시-2-4C-알킬은 히드록실기에 의해 치환된 2-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.
질소 원자 외에, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 상술한 1-4C-알킬 라디칼 중 1개 또는 2개를 포함한다. 디-1-4C-알킬 아미노가 바람직하며, 특히 여기서는 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 디이소프로필아미노이다.
본 발명의 의미 내에 속하는 할로겐에는 브롬, 염소 또는 불소가 있다.
1-4C-알콕시카르보닐은 카르보닐기 외에 상술한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 이소프로폭시카르보닐 라디칼이 있다.
1-4C-알킬티오는 황 원자 외에 상술한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부틸티오, 프로필티오, 바람직하게는 에틸티오 및 메틸티오 라디칼이 있다.
피리딜에는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 포함된다.
카르보닐기 외에, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼은 상술한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 1개 또는 2개 중 하나를 포함한다. 예로서는 이에 제한되지는 않지만, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐을 포함한다.
A가 "결합"의 의미를 가지는 경우, -N(R721)R722는 Har1 라디칼에 직접 결합한다.
Het1은 R71로 임의 치환되고, 모노시클릭 3- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이며,
이는 고리 탄소 원자를 통해 카르보닐아미노기 -C(O)N(R61)-의 카르보닐 부분과 결합하고,
하나의 질소 원자 및 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며,
임의로는, 한개 또는 두개의 옥소기가 상기 고리에 결합한다.
보다 구체적으로는, Het1은 고리 질소 또는 고리 탄소 원자 상에서 R71로 임의 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소 치환체"는 카르보닐기 또는 케토기에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된, 탄소 이중 결합된 산소 원자를 뜻한다(C=O). 포화 (헤테로)시클릭 고리의 치환기인 옥소기로 인해 이의 결합 위치에서 -CH2-가 -C(=O)-로 치환된다.
Het1은 비제한적으로 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐; 또는 1,4-디아제판-5-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페리딘-4-오닐, 피페라진-2-오닐, 피롤리딘-2-오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 글루타리미딜 또는 숙시니미딜을 포함할 수 있다.
상세한 예에서, Het1은 비제한적으로 피페리딘-3-일, 모르폴린-3-일 또는 피페리딘-4-일; 또는 피롤리딘-2-온-5-일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 Het1에 대한 추가의 예로서, 이에 제한되지는 않지만, 상기 언급된 대표적인 Het1 중 R71-치환된 유도체, 특히, 예를 들어, 고리 질소 원자 상에서 R71로 치환된 Het1 라디칼을 언급할 수 있다.
예시적으로, 대표적인 적절한 Het1 라디칼로서, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-2-온-5-일을 언급할 수 있다.
Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노시클릭 불포화 (헤테로방향족) 헤테로아릴 라디칼이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 한 구체예에서, Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의로 치환되고, 1 내지 3개, 특히 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 모노시클릭 불포화 (헤테로방향족) 헤테로아릴 라디칼이다.
또한, 다른 구체예에서, Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의로 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 모노시클릭 불포화 (헤테로방향족) 헤테로아릴 라디칼이다.
바람직하게는, 라디칼 Har1은 고리 탄소 원자에 의해 C(O)N(R61)기의 카르보닐 부분에 결합한다.
Har1은, 이에 제한되지는 않지만, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴(구체적으로는, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴(구체적으로는, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴), 옥사디아졸릴(구체적으로는, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴) 또는 테트라졸릴; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐뿐 아니라; 이의 R72- 및/또는 R73-치환 유도체를 포함할 수 있다.
더 상세한 예로서, Har1 라디칼은 비제한적으로 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐뿐 아니라, 이의 R72- 및/또는 R73-치환 유도체를 포함할 수 있다.
보다 더 상세한 예로서, Har1 라디칼은 비제한적으로 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 또는, 특히 피리디닐뿐 아니라, 이의 R72- 및/또는 R73-치환 유도체를 포함할 수 있으며,
여기서, 상기 R72는 1-4C-알콕시이고,
상기 R73은 1-4C-알콕시이다.
예시적으로, 대표적인 적절한 Har1 라디칼로서, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 피리디닐, 또는, 보다 구체적으로, 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일, 또는 이의 디메톡시- 치환된 유도체를 언급할 수 있다.
보다 특정한 대표적인 적절한 Har1 라디칼로서, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일을 언급할 수 있다.
Het2는 R723으로 임의 치환되고, R721 및 R722가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 3- 내지 7-원 완전 포화 또는 불포화 (헤테로방향족) 헤테로시클릭 고리 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따른 제1 측면에서, Het2는 R723으로 임의 치환되고, R721 및 R722가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 3- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따른 제2 측면에서, R721 및 R722가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 1개 내지 3개의 추가의 질소 원자를 포함하는 모노시클릭 5-원 불포화 (헤테로방향족) 고리 라디칼을 나타낸다.
제1 측면에 따른 Het2는, 이에 제한되지는 않지만, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 포함할 수 있다.
제2 측면에 따른 Het2는 또한 이에 제한되지는 않지만, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 Het2의 추가의 예로서, 이에 제한되지는 않지만, 제1 측면에 따른 상기 언급된 대표적인 Het2 라디칼의 R723-치환된 유도체, 예컨대 예를 들어 4-N-(R723)-피페라지닐 또는 4-N-(R723)-호모피페라지닐을 언급할 수 있다.
예시적으로, 대표적인 적절한 Het2 라디칼로서, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 모르폴린-4-일을 언급할 수 있다.
Het3은 R811로 임의로 치환되며, R81 및 R82가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이다.
Het3은, 이에 제한되지는 않지만, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 Het3의 추가의 예로서, 이에 제한되지는 않지만, 상기 언급된 대표적인 Het3 라디칼의 R811-치환된 유도체, 특히, 예를 들어, 고리 질소 원자 상에서 R811로 치환된 Het3 라디칼, 예컨대 예를 들어 4-N-(R811)-피페라지닐 또는 4-N-(R811)-호모피페라지닐을 언급할 수 있다.
예시적으로, 대표적인 적절한 Het3 라디칼로서, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 피페리딘-1-일을 언급할 수 있다.
일반적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 헤테로시클릭기는 이의 가능한 이성질체 형태 모두를 지칭한다.
따라서, 예를 들어, 용어 피리딜 또는 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
본원에서 명시한 바와 같이 임의로 치환된 구성요소는 달리 언급하지 않는다면 모든 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 본원에서 언급되는 헤테로시클릭기는 달리 언급하지 않는다면 임의의 가능한 위치, 예컨대 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자에서 소정의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않는다면, 제4급(quaternizable) 이미노형 고리 질소 원자(-N=)를 포함하는 고리는 상기한 치환기에 의해 상기 이미노형 고리 질소 원자 상에서 4급화되지 않는 것이 바람직할 수 있다.
달리 언급하지 않는다면, 본원에서 언급된 불충분한 원자가를 가진 헤테로시클릭 고리의 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 수소 원자(들)를 가질 것이라 추측된다.
임의의 변수가 임의 구성요소에서 1 이상 발생하는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
당업자라면 질소 원자를 포함하는 화합물이 N-산화물을 형성할 수 있음은 이해할 것이다. 특히, 이민 질소, 특히 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 이민 질소, 또는 피리딘형 질소(=N-) 원자는 =N+(O-)-기를 포함하는 N-산화물을 형성하기 위해 N-산화될 수 있다. 따라서, 페닐페난트리딘 백본의 5번 위치에서 이민 질소 원자를, 및 경우에 따라(R7의 의미에 따라 다름) N-산화물 상태(=N+(O-)-)로 존재하기에 적절한 1 이상의 추가 질소 원자를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 (안정한 N-산화물을 형성하기에 적절한 질소 원자의 수에 따라 다름) 모노 N-산화물, 비스-N-산화물 또는 멀티-N-산화물, 또는 이의 혼합물을 형성할 수 있다.
따라서 본 발명에서 사용되는 N-산화물(들)은 모든 가능한, 특히 모든 안정한 N-산화물 형태, 예컨대 모노 N-산화물, 비스-N-산화물 또는 멀티-N-산화물, 또는 임의 혼합비의 이의 혼합물을 포함한다.
치환에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 가능한 염은 모든 산 부가 염 또는 염기를 가진 모든 염이다. 특히 약학에서 통상 사용되는 무기 및 유기 산 및 염기의 약리학적 허용 염을 제조할 수 있다. 이들은, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같이, 특히 산을 가진 수용성 산 부가염 및 수불용성 산 부가염인 것이 적절한데, 이는 일가산인지 또는 다가산인지에 따라, 그리고 어느 염이 바람직한지에 따라, 정량적 등몰비로 또는 상이한 정량적 몰비로 염 제조 시 산을 사용할 수 있다.
한편, 염기를 가진 염도 적절하다. 언급할 수 있는 염기를 가진 염의 예로는, 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨), 또는 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 있으며, 여기에서 염기 또한 정량적 등몰비로 또는 상이한 정량적 몰비로 염 제조 시에 사용된다.
예를 들어, 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물의 제조 시 공정 생성물로서 처리할 때 처음 수득할 수 있는 약리학적 비허용 염을 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 약리학적 허용 염으로 전환시킨다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은, 예컨대 이들이 결정질 형태로 분리되는 경우 다양한 양의 용매를 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 알려져 있다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 용매화물, 및 특히 모든 수화물을 포함하고, 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 염의 모든 용매화물, 및 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 치환체 R6 및 R7C(0)N(R61)-은 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리계에 결합하는 결합 위치와 관련하여, 오르소, 메타 또는 파라 위치에서 결합할 수 있으며, 메타 또는 파라 위치에서 R7C(0)N(R61)-의 결합이 바람직하다. 특정 구체예에서 R6은 수소이고, 라디칼 R7C(0)N(R61)-은 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리계에 결합하는 결합 위치와 관련하여, 메타 또는 파라 위치에서 결합한다.
언급할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염은 하기인 것들이다:
R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고;
본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,
R4는 -O-R41이고,
여기서, 상기 R41은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소이거나, 또는
본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,
R4는 수소이고,
R5는 -O-R51이고,
여기서, 상기 R51은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이며;
R6은 수소이며,
R61은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, 3-7C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
여기서, Het1은 R71로 임의 치환되고, 모노시클릭 5- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이며,
이는 고리 탄소 원자를 통해 -C(O)N(R61)-기의 카르보닐 부분과 결합하고, 하나의 질소 원자 및 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며,
임의로는, 한개 또는 두개의 옥소기가 결합되어 있고,
여기서 R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고,
한개 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이며,
산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이며,
여기서 R72는 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 시아노, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복실, 히드록실, -A-N(R721)R722, 피리딜, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
여기서, A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,
R721은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R722는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
또는 R721 및 R722는 함께 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
여기서 Het2는 R723으로 임의 치환되고, R721 및 R722가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며,
여기서 R723은 1-4C-알킬이고,
R73은 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,
R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
여기서 R81은 수소, 1-4C-알킬, 카르바모일, 아미디노 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
여기서 Het3은 R811로 임의로 치환되며, R81 및 R82가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서 R811은 1-4C-알킬이다.
특히 언급할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염은 하기인 것들이다:
R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고;
R4는 -O-R41이고,
여기서, 상기 R41은 1-4C-알킬카르보닐 또는, 특히 본 발명에 따른 개별 구체예에서는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이며,
R61은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, 3-7C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
여기서, Het1은 R71로 임의 치환되고, 모노시클릭 5- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이며,
이는 고리 탄소 원자를 통해 -C(O)N(R61)-기의 카르보닐 부분과 결합하고, 하나의 질소 원자를 포함하며,
임의로는, 한개의 옥소기가 상기 고리에 결합하며,
여기서 R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-2C-알킬이고,
Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고,
한개 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이며,
여기서 R72는 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-에톡시, 1-2C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노이고,
여기서 R73은 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-2C-알콕시-에톡시, 1-2C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노이고,
R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
여기서 R81은 수소, 1-4C-알킬, 카르바모일, 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
여기서 Het3은 R811로 임의로 치환되며, R81 및 R82가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
여기서 R811은 1-2C-알킬이다.
특히 언급할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염은 하기인 것들이다:
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고;
R4는 -O-R41이고,
여기서, 상기 R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이며,
R61은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, 3-5C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
여기서, Het1은 1-N-(R71)-피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-2-온-5-일이며,
여기서 R71은 1-4C-알킬이고,
Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고, 피리디닐이며,
여기서, R72는 1-4C-알콕시이고,
R73은 1-4C-알콕시이고,
R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
여기서 R81은 1-4C-알킬, 카르바모일, 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
여기서 Het3은 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-N-(R811)-피페라진-1-일, 4-N-(R811)-호모피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일이고,
여기서 R811은 1-2C-알킬이다.
보다 특히 언급할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염은 하기인 것들이다:
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고;
R4는 -O-R41이고,
여기서, 상기 R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이며,
R61은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, 3-5C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
여기서, Het1은 1-N-(R71)-피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-2-온-5-일이며,
여기서 R71은 1-4C-알킬이고,
Har1은 2,6-디메톡시피리딘-3-일이고,
R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
여기서 R81은 1-4C-알킬, 카르바모일, 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
여기서 Het3은 피페리딘-1-일이다.
보다 특히 언급할 만한 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염은 하기인 것들이다:
R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이며,
여기서 R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R61은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, 시클로프로필, 또는 R8로 치환된 1-4C-알킬이며,
여기서 Het1은 1-N-(R71)-피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-2-온-5-일이고,
여기서 R71은 메틸이며,
Har1은 2,6-디메톡시피리딘-3-일이고,
R8은 메톡시, 카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이며,
여기서 R81은 메틸, 카르바모일 또는 아세틸이고,
R82는 수소 또는 메틸이며,
또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
여기서 Het3은 피페리딘-1-일이다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 특정 관심은 하기 실시양태 중 하나, 또는 가능하다면 이들 실시양태들에 속하는 화합물에 관한 것이다:
본 발명에 화합물의 특정 실시양태에는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또다른 특정 실시양태에는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고, R3과 R31이 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또다른 특정 실시양태에는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또다른 특정 실시양태에는, R1 또는 R2가 2,2-디플루오로에톡시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또다른 특정 실시양태에는, R1 및 R2 중 하나는 메톡시이고, 나머지 하나는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3과 R31은 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또다른 특정 실시양태에는, R1이 에톡시, 또는 특히 메톡시이고, R2는 메톡시, 또는 특히 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3과 R31은 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또다른 특정 실시양태에는, R1이 메톡시이고, R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3과 R31은 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또다른 특정 실시양태에는, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3과 R31은 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R1 및 R2 중 하나가 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31 둘 다가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R1이 에톡시, 또는 구체적으로 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31 둘 다가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R1이 메톡시이고, R2가 에톡시이며, R3 및 R31 둘 다가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R1이 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31 둘 다가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R6이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R61이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R5 또는, 특히, R4는 라디칼 (1-4C-알킬카르보닐)-O 예컨대 예를 들어 아세톡시, 또는 히드록실인 화학식 I의 화합물을 포함하며, 모든 다른 치환체들은 상기 언급되는 임의의 화합물에서 정의된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특별 실시양태는 R5 또는, 특히, R4가 히드록실인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태는 실시양태 a이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 추가 실시양태는 R5 및 R41 둘 다가 수소이고, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이며, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 실시양태 a에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 추가 실시양태는 R5가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2는 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 실시양태 a에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 추가 실시양태는 R5 및 R41이 둘 다 수소이고, R1이 메톡시이며, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 실시양태 a에 따른 화합물을 포함한다.
보다 언급할 만한 본 발명에 따른 적절한 화합물은 R5 또는, 특히, R4가 히드록실인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 및 이들 화합물의 거울상 이성질체 뿐만 아니라 이의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염과 거울상 이성질체로부터 선택되는 것들을 포함할 수 있다:
N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-2-메톡시-아세트아미드
N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-메톡시-프로피온아미드
시클로프로판카르복실산 [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-피페리딘-1-일-프로피온아미드
N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-N',N'-디메틸-숙신아미드
1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 [4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
시클로프로판카르복실산 [4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-메톡시-프로피온아미드
N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-2-메톡시-아세트아미드
N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-피페리딘-1-일-프로피온아미드
1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-N',N'-디메틸-숙신아미드
디메틸아미노-N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로 페난트리딘-6-일)-페닐]-부티르아미드
디메틸아미노-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘-6-일)-페닐]-부티르아미드
2-아세틸아미노-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘-6-일)-페닐]-아세트아미드
5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-2,6-디메톡시-니코틴아미드
(2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(3-카르바모일-프로파노일아미노)-페닐]-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-우레이도-프로피온아미드, 및
시클로프로판카르복실산 [3-((3SR,4aRS,10bRS)-9-에톡시-3-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드.
바람직하게는, 첨부된 "생물학적 연구"의 표 A에 나열된 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 및 특히 화학식 Ia*****를 갖는 것들 뿐만 아니라 이들 화합물 및 거울상 이성질체의 염이 본 발명의 특정 관심의 양태로서 언급될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 적어도 위치 4a 및 10b에서 키랄 중심을 가지며, R3, R31, R4 및 R5의 의미에 따라 위치 1, 2, 3 및 4에서 추가 키랄 중심을 가지는 키랄 화합물이다.
본 발명은 순수한 형태뿐만 아니라 임의의 혼합비로 모든 예상가능한 입체이성질체를 포함한다. 위치 4a 및 10b의 수소 원자가 서로에 대하여 cis 위치에 있는 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다. 라세미체를 비롯하여 순수한 cis 거울상 이성질체 및 임의의 혼합비의 이들의 혼합물이 이러한 관계에서 있어서 보다 더 바람직하다.
이러한 관계에 있어서, 위치 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ⅰ*에 나타낸 배열을 가진 화학식 Ⅰ의 화합물이 특히 바람직하다:
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰ*의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지며, R4가 의미 -OR41를 가지는 경우, -칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 규칙에 따른- 배열은 4a 위치에서 R 그리고 10b 위치에서 R이다.
실시양태 a에 따른 화학식 Ⅰ의 바람직한 추가 화합물은 위치 2, 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 la**, la*** 및 la****에 나타낸 것과 동일한 배열을 가진 화합물이다:
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰa**의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 2에서 S, 위치 4a에서 R, 그리고 위치 10b에서 R이다.
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰa***의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 2에서 R, 위치 4a에서 S, 그리고 위치 10b에서 S이다.
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰa****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 2에서 S, 위치 4a에서 S, 그리고 위치 10b에서 S이다.
실시양태 a에 따른 화학식 Ⅰ의 보다 특히 바람직한 화합물은 위치 2, 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ia*****에 나타낸 것과 동일한 배열을 가진 화합물이다:
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰa*****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 2에서 R, 위치 4a에서 R, 그리고 위치 10b에서 R이다.
실시양태 b에 따른 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 위치 3, 4a 및 10b에 대하여 하기 화학식 Ⅰb**, Ⅰb*** 및 Ⅰb****에 나타낸 것과 동일한 배열을 가진 화합물이다:
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰb**의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 3에서 R, 위치 4a에서 R, 그리고 위치 10b에서 R이다.
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰb***의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 3에서 S, 위치 4a에서 S, 그리고 위치 10b에서 S이다.
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰb****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 3에서 R, 위치 4a에서 S, 그리고 위치 10b에서 S이다.
실시양태 b에 다른 화학식 Ⅰ의 보다 바람직한 화합물은 위치 3, 4a 및 10b에 대하여 화학식 Ⅰb*****에 나타낸 것과 동일한 배열을 가진 화합물이다:
예를 들면, 상기 화학식 Ⅰb*****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 동일한 의미의 수소를 가지는 경우, -칸, 인골드 및 프렐로그의 규칙에 따른- 배열은 위치 3에서 S, 위치 4a에서 R, 그리고 위치 10b에서 R이다.
본 발명에 따른 실시양태 a 및 b의 의미 내에서, 화학식 Ⅰa*****의 화합물이 특히 강조되어야 한다.
거울상 이상질체는 그 자체로 공지된 방식(예를 들면, 적절한 부분입체이성질체 화합물의 제조 및 분리)에 의해 분리될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 거울상이성질체 분리는 하기 정의된 화학식 VIa (식 중, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5는 상기 언급한 의미를 가짐)또는 IXb의 출발 물질과 같은 유리 아미노기를 가진 출발 화합물의 단계에서 행할 수 있다.
거울상이성질체의 분리는 예를 들어, 광학적 활성 산, 바람직하게는 카르복실산과 화학식 VIa 또는 IXb의 라세미체 화합물의 염 형성, 상기 염의 후속 분해(resolution) 및 상기 염으로부터의 원하는 화합물의 유리(release)에 의해 행해질 수 있다. 이 관계에서 언급할 수 있는 광학 활성 카르복실산의 예는 맨델산, 타르타르산, O,O'-디벤조일타르타르산, 캠퍼산, 퀸산, 글루탐산, 피로글루탐산, 말산, 캠퍼술폰산, 3-브로모캠퍼술폰산, α-메톡시페닐아세트산, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 2-페닐프로피온산의 거울상이성질체 형태이다. 별법으로, 거울상이성질체적으로 순수한 출발 화합물은 비대칭 합성을 통해 제조할 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 출발 화합물뿐만 아니라 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 Ⅰ의 화합물은 키랄 분리 칼럼 상의 크로마토그래픽 분리; 키랄 보조제를 사용한 유도체화, 후속 부분입체이성질체 분리 및 키랄 보조 기의 제거; 또는 적합한 용매로부터의 (분획) 결정화에 의해서도 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 하기 구체화된 반응 단계에 따라 제조할 수 있거나, 특히 하기 실시예에서 예로서 기재된 방식, 또는 당업자에게 공지된 제조 방법 또는 합성 방법에 따라 이와 비슷하게 또는 유사하게 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R4, R5, R6, R61 및 R7이 상술된 의미를 가진 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 1에 개괄된 것과 같이 수득될 수 있으며 화학식 III(식 중, R1, R2, R3, R31, R4, R5, 및 R6은 상술된 의미를 가지며 R4와 R5는 히드록실 이외의 것임)의 화합물로부터 출발하여 화학식 III의 화합물의 니트로기를 환원시켜 해당 화학식 II의 화합물을 수득한다. 상기 환원은 당업자에게 공지된 방식 또는 예를 들어 적절한 환원제, 예컨대 이염화주석을 이용한 하기 실시예에 예시된 방법, 또는 적절한 금속 촉매 존재 하에 수소화 반응을 통해 수행될 수 있다.
다음 단계에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 R7-C(O)-X(식 중, X는 적절한 이탈기, 예를 들어 염소 원자임)의 카르복실산 유도체와 반응시킨다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 임의로는 당업자에게 공지된 보조제의 존재 하에 당업자에게 공지된 아미드 결합 결합제(커플링제)를 사용한 반응으로 X가 히드록실인 화학식 R7-C(O)-X의 화합물, 및 화학식 II의 화합물(식 중, R1, R2, R3, R31, R4, R5, 및 R6은 상술된 의미를 가지며 R4와 R5는 히드록실 이외의 것임)로부터 제조할 수도 있다. 언급될 수 있는, 당업자에게 공지된 예시적 아미드 결합 결합제는 예를 들어, 카르보디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미 또는, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), 아조디카르복실산 유도체(예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트), 유로늄 염(예컨대, 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸이다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 아미드 결합 결합제는 유로늄 염 및, 특히 카르보디이미드, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이다.
임의로는, 수득된 아미드 화학식 I의 화합물(여기서 R61은 수소임)은, 아미드(예를 들어, 수소화나트륨)를 탈양성자화시키기 위한 적절한 염기 및 적절한 알킬화제 R61-Y(여기서 Y는 적절한 이탈기이고 R61은 수소 이외의 것임)를 사용해 N-알킬화되어, 화학식 I (여기서 R61은 수소 이외의 것이며 상기 주어진 의미를 가짐)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1:
경우에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시킬 수도 있다. 보다 구체적으로, 예를 들면,
a) R41 또는 R51이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 상응하는 에스테르 화합물을 에스테르화 반응으로 수득할 수 있고;
b) R41 또는 R51이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 상응하는 에테르 화합물을 에테르화 반응으로 수득할 수 있고;
c) R41 또는 R51이 아실 기, 예컨대 아세틸인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 상응하는 히드록실 화합물을 데에스테르화(예컨대, 비누화) 반응으로 수득할 수 있고;
d) R61이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 상응하는 히드록실 화합물을 에테르화 반응으로 수득할 수 있다.
a), b), c) 및 d) 하에 언급된 방법들은 당업자에게 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 예로서 기재된 바와 같이 적절하게 행한다.
경우에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있거나, 경우에 따라 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 경우에 따라, 예컨대 메탄올 중의 과산화수소 또는 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼록시벤조산을 사용하여 이의 N-산화물로 전환시킬 수 있다. 당업자는 자신의 전문 지식에 기초하여 N-산화를 행하는 데 구체적으로 필요한 반응 조건을 잘 알 것이다.
실시양태 a 또는 b에 따른 화학식 III의 화합물(즉, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 각각)은 하기와 같이 수득할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41, R5 및 R6이 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지며 R41이 수소 외의 것인 실시양태 a에 따른 화학식 IIIa의 화합물은 하기 반응식 2에 기재되고 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 2에 나타낸 합성 경로의 제1 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지며 R41이 수소 외의 것인 화학식 VIIa의 화합물은 수소 외의 것인 기 R41의 도입으로 화학식 VIIIa의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 도입 반응은 에테르화 또는 에스테르화 반응에 대해 그 자체로 관습적인 방식으로, 또는 하기 실시예에 예로서 기재된 바와 같이 행한다.
반응식 2:
반응식 2에 나타낸 합성 경로의 다음 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지며 R41이 수소 외의 것인 화학식 VIIa의 화합물의 니트로 기는 화학식 VIa의 상응하는 화합물의 아미노 기로 환원된다. 상기 환원은 예를 들어, 문헌(J. Org. Chem. 1962, 27, 4426)에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방식으로, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행한다. 보다 상세하게는, 환원은 예를 들어, 레이니 니켈, 또는 활성탄 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 그리고 정상 압력 또는 승압 하에 실온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 촉매 수소화시킴으로써 행할 수 있다. 경우에 따라, 예를 들어, 염산과 같은 촉매량의 산을 상기 용매에 첨가할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 환원은 예를 들면, 아연, 아연-구리쌍 또는 철과 같은 금속과 아세트산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 광산과의 수소-생성 혼합물을 사용하여 행한다. 보다 바람직하게는, 환원은 유기산 또는 무기산의 존재 하에 아연-구리쌍을 사용하여 행한다. 이러한 아연-구리쌍은 통상의 당업자에게 잘 공지되어 있는 방식으로 접근할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지고 R41이 수소 외의 것이며 촉매 수소화에 대해 민감한 화학식 VIa의 화합물은 당업자에게 공지된 방식으로 니트로 기의 선택적 환원에 의하여 화학식 VIIa의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있는데, 예컨대 수소 공여체로서 예를 들면, 포름산암모늄 또는 바람직하게는 히드라진 히드레이트를 사용하여 용매로서 저급 알코올 중에서 팔라듐과 같은 금속 촉매 또는 바람직하게는 레이니 니켈의 존재 하에 수소 전달 반응을 통해 화학식 VIIa의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41, R5 및 R6이 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지며 R41이 수소 외의 것인 화학식 IVa의 화합물은 X가 적합한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자인 화학식 V의 상응하는 화합물과의 반응으로 화학식 VIa의 상응하는 화합물로부터 얻을 수 있다.
별법으로, 화학식 IVa의 화합물은 당업자에게 공지된 아미드 결합 결합제를 사용한 반응으로 X가 히드록실인 화학식 V의 상응하는 화합물 및 화학식 VIa의 상응하는 화합물로부터 제조할 수도 있다. 언급될 수 있는, 당업자에게 공지된 예시적 아미드 결합 결합제는 예를 들어, 카르보디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미 또는, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), 아조디카르복실산 유도체(예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트), 유로늄 염(예컨대, 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸이다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 아미드 결합 결합제는 유로늄 염 및, 특히 카르보디이미드, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41, R5 및 R6이 실시양태 a에서 언급된 의미를 가지며 여기서 R41은 수소 외의 것인 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 IVa의 상응하는 화합물의 고리축합으로 수득할 수 있다.
상기 고리축합 반응은 그 자체로 당업자에게 공지된 방식으로 행하거나, 감온, 실온, 승온, 또는 사용된 용매 또는 축합제의 비등점에서 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 클로로포름과 같은 염화 탄화수소 중에서, 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 시클릭 탄화수소 중에서, 또는 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴과 같은 또 다른 불활성 용매 중에서, 또는 과량의 축합제를 사용하는 추가 용매 없이 예를 들면, 폴리인산, 오염화인, 오산화인 또는 옥시염화인과 같은 적합한 축합제의 존재 하에 비스클러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski)[예를 들면, 문헌(J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282)에 기재된 바와 같음)에 따라 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 행한다. 필요하다면, 상기 고리축합 반응은 예를 들면 무수 알루미늄 트리클로라이드, 알루미늄 트리브로마이드, 염화아연, 보론 트리플루오라이드 에테레에이트, 사염화티탄, 특히 사염화주석 등과 같은 희토류 금속 염을 비롯하여 예를 들면, 적합한 금속 할로겐화물(예컨대, 염화물) 또는 술폰산염(예를 들면, 트리플레이트)와 같은 1 이상의 적합한 루이스 산의 존재 하에 행할 수 있다.
하기 반응식 3은 카르보닐 기의 환원 반응을 통해 화학식 IXa의 상응하는 화합물로부터 R1, R2, R3, R31 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가진 화학식 VIIIa의 화합물이 합성되는 것을 보여준다. 상기 환원 반응에 적합한 환원제에는 예를 들어, 금속 수소화물 화합물, 예컨대, 디이소프로필알루미늄 수소화물, 보란, 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 나트륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드, β-이소피노캠페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 등이 포함될 수 있다. 상기 환원제의 바람직한 예는 나트륨 시아노보로하이드라이드, β-이소피노캠페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드이다. 상기 환원제의 가장 바람직한 예는 β-이소피노캠페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드이며, 이들 둘다는 화학식 Ⅵa의 화합물이 입체선택적으로 제조되게 한다. 이러한 관계에서 있어서 "입체선택적"이라 함은 위치 1 및 3의 수소 원자가 시클로헥산 고리에 의해 정의된 평면의 반대측에 위치되어 있는 화학식 Ⅵa의 화합물이 우세하게 수득된다는 것을 의미한다.
반응식 3:
R1, R2, R3, R31 및 R5가 실시양태 a에 언급된 의미를 가진 화학식 IXa의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 R1 및 R2가 상술된 의미를 가진 화학식 XIa의 화합물과 R3, R31 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가진 화학식 Xa의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다. 시클로부가 반응은 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 ) 또는 문헌(J. Org. Chem. 1952, 17, 581)에 기재된 바와 같이, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 디엘스-알더(Diels-Alder)에 따른 당업자에게 공지된 방식으로 행한다.
페닐 고리와 니트로 기가 서로에 대해 트랜스인 화학식 VIIIa 또는 VIIa의 화합물은 당업자에게 공지된 방식으로 예컨대, 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559)에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 상응하는 cis 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Xa 및 XIa의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 XIa의 화합물은 예를 들면, 당업자에게 공지된 방식으로 문헌(J. Chem. Soc. 1951, 2524) 또는 문헌(J. Org. Chem. 1944, 9, 170)에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 화학식 XIIa의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 실시양태 a에 상술된 의미를 가진 화학식 XIIa의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어 문헌(Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203)에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R4 및 R51이 실시양태 b에 상술된 의미를 가지고, 여기서 R51이 수소 외의 것인 실시양태 b에 따른 화학식 IIIb의 화합물은 하기 반응식 4에 기재되고 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 4의 제1 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31 및 R4가 상기 실시양태 b에 기재된 의미를 가지는 화학식 Xb의 화합물의 니트로 기를 환원시켜 화학식 IXb의 화합물의 상응하는 화합물을 수득한다. 상기 환원 반응은 예를 들어, 문헌(J. Org. Chem. 1962, 27, 4426)에 기재된 바와 같은 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방식으로 행한다. 보다 구체적으로, 환원은 실온, 승온, 또는 바람직하게는 용매 혼합물의 비등점에서 예를 들어, 화학식 Ⅷb의 화합물을 수소-생성 혼합물, 예컨대 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올 중의 아세트산과 같은 약산성 매질 중의 금속성 아연과 접촉시켜 행할 수 있다. 별법으로, 환원은 당업자에게 공지된 방식에 의한 니트로 기의 선택적 환원, 예를 들면 적합한 용매, 바람직하게는 저급 알콜 중에서 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 바람직하게는 레이니 니켈의 존재 하에 예컨대, 포름산 암모늄 또는 바람직하게는 히드라진 히드레이트를 수소 공여체로 사용하여 수소 전달 반응을 행함에 의한 니트로 기의 선택적 환원에 의해 행할 수 있다.
반응식 4:
화학식 IXb의 화합물은 예를 들어, 하기 실시예에 예로서 기재된 바와 같이, R6 및 R7이 상술된 의미를 가지며 X가 적합한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자인 화학식 V의 화합물과 반응하여 화학식 VIIIb의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
별법으로, R1, R2, R3, R31, R4 및 R6이 실시양태 b에 기재된 의미를 가진 화학식 VIIIb의 화합물은 예를 들어, 당업자에게 공지된 아미드 결합 결합제와의 반응에 의해 화학식 IXb의 상응하는 화합물 및 X가 히드록실인 화학식 V의 상응하는 화합물로부터 제조할 수도 있다. 언급될 수 있는, 당업자에게 공지된 예시적 아미드 결합 결합제는 예를 들어, 카르보디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드 또는, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), 아조디카르복실산 유도체 (예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트), 유로늄 염[예컨대, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐-디이미다졸이다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 아미드 결합 결합제는 유로늄 염, 특히 카르보디이미드, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염이다.
다음 단계에서, 화학식 VIIIb의 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행할 수 있는 에폭시화반응으로 화학식 VIIb의 상응하는 화합물로 전환하거나, 또는 예컨대 적절한 에폭시화 방법 또는 예를 들면 과산(예컨대, m-클로로퍼벤조산) 또는 유기 또는 무기 과산화물(예컨대, 디메틸디옥시란, 과산화수소 또는 과황산수소)과 같은 적절한 에폭시화 시약을 사용하는, 당업자에게 공지된 방식으로 화학식 VIIb의 상응하는 화합물로 전환한다.
수득된 VIIb의 화합물은 당 분야에 공지된 방법으로 화학식 VIb의 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 환원 반응은 예를 들어, 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하여 행할 수 있다. 별법으로, 상기 환원 반응은 예를 들면, 수소화알루미늄리튬을 사용하거나, 또는 이산화백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속과 적절한 수소 공여체를 포함하는 환원성 혼합물을 사용하여 행할 수도 있다. 상기 환원 방법들 각각을 이용하여, 화학식 Ⅴb의 화합물은 위치 1의 히드록실 라디칼 및 위치 3의 아미노 라디칼이 시클로헥산 고리에 의해 정의된 평면의 동일 측면에 위치되어 있는 화학식 Ⅳb의 화합물로 위치선택적 및 부분입체선택적으로 전환시킬 수 있다.
게다가, 바람직하게는 히드록실 기와 수소 원자가 결합되어 있는 키랄 탄소 원자의 절대 배열이 반전될 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 화학식 VIb의 화합물의 위치 1에 있는 탄소 원자의 배열은 경우에 따라 반전될 수 있다. 화학식 VIb의 화합물의 위치 1의 배열의 반전은 당업자에게 공지된 방식으로, 예를 들어, 적절한 이탈기를 사용한 위치 1의 유도체화 및 SN2 메카니즘에 따른 친핵성 치환 반응에서의 적절한 친핵성 물질에 의한 상기 이탈기의 후속 치환으로 달성할 수 있다. 별법으로, 상기 화학식 VIb의 화합물의 위치 1의 배열의 반전은 하기 반응식 5에 나타낸 후속적으로 구체화된 2단계 과정에 따라 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 수득할 수도 있다. 보다 상세하게는, 반응식 5에 나타낸 상기 과정의 제1 단계에서, R1, R2 및 R6이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며 R3, R31 및 R4가 수소이고, 위치 1이 R 배열을 가진 화학식 VIb*의 예시적 화합물은 산화 반응으로 화학식 XIb의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 마찬가지로, 상기 산화는 산화제로서 예를 들어, 클로라닐, 대기 산소, 이산화망간 또는 바람직하게는 산화크롬을 사용하여 그 자체로 통상적인 조건 하에서 행한다. 그 다음, 제2 단계에서, 수득된 화학식 XIb의 화합물은 바람직하게는 수소화금속 화합물, 보다 구체적으로는 예컨대, 수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소금속을 사용한 케토 기의, 당 분야에 공지된 환원 반응으로 화학식 VIb**의 상응하는 화합물로 전환시키는데, 여기서 위치 1이 S 배열을 가지게 되어, 위치 1의 탄소 원자의 배열은 화학식 VIb*의 상기 화합물에 대하여 반전되어 있게 된다.
반응식 5:
상기 반응식 4에 나타낸 합성 경로의 다음 단계 반응에서, 화학식 VIb의 화합물은 수소 외의 것인 R51의 도입에 의해 화학식 IVb의 상응하는 화합물로 전환된다. 도입 반응은 그 자체로 관습적인 방식(예를 들면, 알킬화 또는 아실화 반응)으로, 또는 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 행한다.
R1, R2, R3, R31, R4, R51 및 R6이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며, 여기서 R51은 수소 외의 것인 화학식 IIIb의 화합물을 생성시키는 고리화 반응은 예를 들어, 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이, 이와 유사한 방식으로, 또는 실시양태 a에 따른 화합물에 대해 상술된 바와 같이 행할 수 있다.
R1, R2, R3, R31 및 R4가 실시양태 b에서 상술된 의미를 가진 화학식 Xb의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들면, R1 및 R2가 상술된 의미를 가진 화학식 Ⅸa의 화합물과, R3, R31 및 R4가 실시양태 b에서 상술된 의미를 가진 화학식 XIIb의 화합물의 반응에 의해 반응식 6에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.
반응식 6:
이 경우, 시클로부가는 예를 들어, 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559) 또는 문헌(J. Org. Chem. 1952, 17, 581)에 기재된 바와 같이, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 디엘스-엘더에 따라 당업자에게 공지된 방식으로 행한다.
페닐 고리 및 니트로 기가 서로에 대해 트랜스인 화학식 Xb의 화합물은 예를 들어, 당업자에게 공지된 바와 같이 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559) 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 상응하는 cis 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XIIb의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
별법으로, R1, R2, R3, R31, R4, R51 및 R6이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며, 여기서 R51은 수소 외의 것인 화학식 IVb의 화합물(특히, R1, R2, R51 및 R6이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며 여기서 R51은 수소 외의 것이고, R3, R31 및 R4가 모두 수소인 화학식 IVb의 화합물)은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 그리고, 하기 실시예에 예로서 기재된 바와 같이 수득할 수도 있다.
반응식 7에서 요약된 경로의 제1 반응 단계에서, 화학식 IXb의 화합물의 아미노 기는 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 기와 같은 당 분야에 공지된 보호기 PG1으로 보호한다. 보호된 화합물에 대해 수소화붕소첨가 반응을 행하여 두 단계에 걸쳐 화학식 XIIIb의 화합물을 수득한다. 상기 수소화붕소첨가 반응은 유리하게는 주위 온도에서 예컨대, 9-BBN, 이소피노캠페일보란 등 또는, 특히 보란-테트라히드로푸란(H3B-THF)과 같은 적절한 (수소화)붕소첨가반응 시약을 사용하여 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행한다. 그 다음, 수득된 화합물을 상술된 바와 유사한 방식으로 수소 외의 것인 기 R51의 도입으로 화학식 XIIIb의 화합물로 전환시킨다.
반응식 7에 나타낸 합성 경로의 다음 반응 단계에서, 화학식 XIIIb의 화합물은 보호기 PG1의 탈보호, 및 화학식 V의 화합물을 사용한 아미드화로 화학식 IVb의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 그 자체로 관습적인 방식으로 또는 본 발명의 명세서 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행한다.
필요하다면, 상기 수소화붕소첨가 반응을 통해 수득한 생성물 또는 적절하게는 이의 R51-치환 유도체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래픽 분리 기법으로 생성된 입체이성질체 부생성물 및/또는 위치이성질체 부생성물로부터 정제한다.
반응식 7:
당업자는 출발 또는 중간체 화합물 상에 다수의 반응 중심이 있는 경우, 반응이 원하는 반응 중심에서 특이적으로 진행되도록 1 이상의 반응 중심을 보호기로 일시적으로 블로킹하는 것이 필요할 수 있다는 것을 알고 있다. 상당수의 입증된 보호기의 사용에 대한 상세한 설명은 예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (JohnWiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.] 또는 문헌["Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 물질은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면, 감압 하에 용매를 증류하고 적절한 용매로부터 수득한 잔류물을 재결정화시키거나, 통상의 정제 방법 중 한 방법, 예컨대 적절한 지지 물질 상의 칼럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 처리함으로써 단리하고 정제한다.
염은 소정의 산 또는 염기를 함유하는 적절한 용매(예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 염화 탄화수소, 또는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알코올)에 유리 화합물을 용해시키거나, 이러한 용해 후 소정의 산 또는 염기를 첨가함으로써 수득한다. 염은 여과시킴으로써, 재침전시킴으로써, 부가염용 비용매를 사용하여 침전시킴으로써, 또는 용매를 증발시킴으로써 수득한다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있고, 이 유리 화합물은 알칼리화 또는 산성화로 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용불가능한 염은 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
적절하게는, 본 발명에서 언급한 전환은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방법과 유사하게 행할 수 있다.
당업자는 자신의 지식에 기초하여, 그리고 본 발명의 설명 내에 나타내고 기재되어 있는 합성 경로에 기초하여 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 다른 가능한 합성 경로를 발견하는 방법을 알고 있다. 이들 모든 다른 가능한 합성 경로 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명은 상세히 설명되어 있지만, 본 발명의 범위는 기재된 특징 또는 실시양태로만 한정되지 않는다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 기술적 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 당 분야에 공지된 지식 및/또는 특히 본 발명의 개시내용(예를 들면, 명시, 비명시 또는 본질적인 개시)에 기초하여 설명된 본 발명에 대한 변형, 유사체화, 변이, 유도, 상동화 및 적용을 가할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다. 마찬가지로, 제조가 명시적으로 기재되어 있지 않은 화학식 Ⅰ의 다른 화합물들은 통상의 제조 기법을 이용하여 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로, 또는 이와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
하기 실시예에서 최종 화합물로서 언급된 임의의 또는 모든 화합물뿐만 아니라, 이들의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염은 본 발명의 바람직한 객체이다.
실시예에서, m.p.는 융점을 나타내고, h는 시간을, min은 분을, Rf는 박층 크로마토그래피에서의 체류 인자를, s.p.는 소결점을, EF는 실험식을, MW는 분자량을, MS는 질량 스펙트럼을, M은 분자 이온을, fnd.는 실측치를, cal.은 계산치를 나타내고, 다른 약어는 당업자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 가진다.
입체화학에서의 통상적인 실시에 따르면, 기호 RS 및 SR은 라세미체의 키랄 중심 각각의 구체적 배열을 표시하기 위해 사용된다. 보다 상세하게, 예를 들면, 용어 "(2RS,4aRS,10bRS)"는 배열 (2R,4aR,10bR)을 가진 하나의 거울상이성질체 및 배열 (2S,4aS,10bS)를 가진 다른 거울상이성질체를 포함하는 라세미체(라세미체 혼합물)을 나타낸다.
최종 화합물
1. N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥 사히 드로페난트리딘-6-일)- 페닐 ]-2- 메톡시 - 아세트아미드
335 mg의 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[3-(2-메톡시-에타노일아미노)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르 (실시예 20)을 1 ml의 디클로로메탄 및 5 ml의 메탄올에 용해시켰다. 114 mg의 탄산세슘을 첨가하고 용액을 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고 섬광 크로마토그래피로 정제하여 278 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C25H30N205; MW: 계산치: 438.53
MS: 실측치: 439.3 (MH+)
하기 명백히 언급되거나 기술되거나(화합물 20 내지 38), 당업자에게 공지된 방법으로 또는 본원에 기술된 실시예와 유사하게 제조될 수 있는 적절한 에스테르 화합물로부터 출발하여, 하기 및 또한 추가의 관련된, 비명시적으로 기술된 유사한 화합물을 실시예 1에서와 같은 절차를 따라 수득하였다.
2. N-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-3- 메톡시 - 프로피온아미드
EF: C23H32N2O5; MW: 계산치: 452.56
MS: 실측치: 453.3 (MH+)
3. 시클로프로판카르복실산[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-아미드
EF: C23H30N2O4; MW: 계산치: 434.54
MS: 실측치: 435.3 (MH+)
4. N-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-3-피페리딘-1-일-프로 피온아미드
EF: C30H39N3O4; MW: 계산치: 505.66
MS: 실측치: 506.4 (MH+)
5. N-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- N' , N' -디메틸- 숙신아미드
EF: C23H35N3O5; MW: 계산치: 493.61
MS: 실측치: 494.3 (MH+)
6. 1- 메틸 -피페리딘-4-카르복실산[4-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-아미드
EF: C29H37N3O4; MW: 계산치: 491.64
MS: 실측치: 492.4 (MH+)
7. 시클로프로판카르복실산[4-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-아미드
EF: C26H30N2O4; MW: 계산치: 434.54
MS: 실측치: 435.3 (MH+)
8. N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-3- 메톡시 - 프로피온아미드
EF: C26H32N2O5; MW: 계산치: 452.56
MS: 실측치: 453.3 (MH+)
9. N-[4-((2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-2- 메톡시 - 아세트아미드
EF: C25H30N205; MW: 계산치: 438.53
MS: 실측치: 439.2 (MH+)
10. N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-3-피페리딘-1-일- 프로피온아미드
EF: C30H39N3O4; MW: 계산치: 505.66
MS: 실측치: 506.3 (MH+)
11. 1- 메틸 -피페리딘-4-카르복실산[3-((2 RS ,4 aRS , 10bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-아미드
EF: C29H37N3O4; MW: 계산치: 491.64
MS: 실측치: 492.4 (MH+)
12. N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- N' , N' -디메틸- 숙신아미드
EF: C23H35N3O5; MW: 계산치: 493.61
MS: 실측치: 494.3 (MH+)
13. 디메틸아미노-N-[4((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 부티르아미드
14. 디메틸아미노-N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 부티르아미드
EF: C28H37N3O4; MW: 계산치: 459.55
MS: 실측치: 460.2 (MH+)
15. 2- 아세틸아미노 -N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8-메 톡 시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]- 아세트아미드
EF: C26H31N3O5; MW: 계산치: 479.62
MS: 실측치: 480.3 (MH+)
16. 5-옥소- 피롤리딘 -2-카르복실산[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]아미드
EF: C27H31N3O5; MW: 계산치: 477.57
MS: 실측치: 478.3 (MH+)
17. N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-2,6- 디메톡시 - 니코틴아미드
EF: C30H33N3O6; MW: 계산치: 531.61
MS: 실측치: 532.3 (MH+)
18. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[3-(3- 카르바모일 - 프로파노일아미노 )- 페닐 ]-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-올
19. N-[3-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-3- 우레이도 - 프로피온아미드
EF: C26H32N4O5; MW: 계산치: 480.57
MS: 실측치: 481.3 (MH+)
20. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-[3-(2- 메톡시 -에타노일아미노) 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
216 mg의 메톡시아세트산 및 460 mg의 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)를 플라스크에 넣었다. 2 mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 1.2 mmol의 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(3-아미노-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르 (화합물 A1) (모두 아세토니트릴 중의 용액으로서)를 첨가하고 반응 혼합물을을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 5 ml의 디클로로메탄에 용해시켜 5 ml의 물로 추출하였다. 디클로로메탄으로 물 층을 재추출한 후, 혼합된 디클로로메탄-층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 417 mg의 표제 화합물을 황색 폼으로서 수득하였다.
EF: C27H32N2O6; MW: 계산치: 480.57
MS: 실측치: 481.3 (MH+)
공지되거나 공지된 방법에 의해 입수가능한 적절한 카르복실산, 및 하기 명백히 언급되거나 기술되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 또는 본원에 기술된 실시예와 유사하게 제조될 수 있는 적절한 아미노 출발 화합물로부터 출발하여, 하기 및 또한 추가의 관련된, 비명시적으로 기술된 유사한 화합물을 실시예 20에서와 같은 절차를 따라 수득하였다.
21. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-[4(3- 메톡시 - 프로파노일아미노 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스 테르
EF: C28H34N2O6; MW: 계산치: 494.59
MS: 실측치: 495.3 (MH+)
22. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-{3-[(1- 시클로프로필 - 메타노일 )-아미노]-페닐}-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C28H32N2O5; MW: 계산치: 476.58
MS: 실측치: 477.3 (MH+)
23. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로파노일아미노)- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C32H41N3O5; MW: 계산치: 547.7
MS: 실측치: 548.3 (MH+)
24. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[4(3- 디메틸카르바모일 - 프로파노일아미노 )- 페닐 ]-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리 딘-2-일 에스테르
EF: C30H37N3O6; MW: 계산치: 535.65
MS: 실측치: 536.2 (MH+)
25. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(4-{[1-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 메타노일 ]-아미노}- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 -페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C31H39N3O5; MW: 계산치: 533.67
MS: 실측치: 534.4 (MH+)
26. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-{4-[(1- 시클로프로필 - 메타노일 )-아미노]-페닐}-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C28H32N2O5; MW: 계산치: 476.58
MS: 실측치: 477.4 (MH+)
27. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-[3-(3- 메톡시 - 프로파노 일아미노)- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C23H34N2O6; MW: 계산치: 494.59
MS: 실측치: 495.3 (MH+)
28. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-[4-(2- 메톡시 -에타노일아미노)- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C27H32N2O6; MW: 계산치: 480.57
MS: 실측치: 481.3 (MH+)
29. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-[3-(3-피페리딘-1-일-프로파노일아미노)- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C32H41N305; MW: 계산치: 547.7
MS: 실측치: 548.3 (MH+)
30. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(3-{[1-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 메타노일 ]-아미노}- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 -페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C31H39N3O5; MW: 계산치: 533.67
MS: 실측치: 534.4 (MH+)
31. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[3-(3- 디메틸카르바모일 - 프로파노일아미노 )- 페닐 ]-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리 딘-2-일 에스테르
EF: C30H37N3O6; MW: 계산치: 535.65
MS: 실측치: 534.3 (MH+)
32. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[4-(4-디메틸아미노- 부타노일아미 노)- 페닐 ]-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C30H39N3O5; MW: 계산치: 521.66
MS: 실측치: 522.3 (MH+)
33. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[3-(4-디메틸아미노- 부타노일아미노 )- 페 닐]-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C30H39N3O5; MW: 계산치: 521.66
MS: 실측치: 522.4 (MH+)
34. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[3-(2- 아세틸아미노 - 에타노일아미노 )- 페 닐]-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C28H33N3O6; MW: 계산치: 507.59
MS: 실측치: 508.3 (MH+)
35. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(3-{[1-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)- 메타노일 ]-아미노}- 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 -페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C29H33N3O6; MW: 계산치: 519.6
MS: 실측치: 520.3 (MH+)
36. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(3-{[1-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)- 메타노일 }아미노}- 페닐 )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드 로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C32H35N3O7; MW: 계산치: 573.65
MS: 실측치: 574.3 (MH+)
37. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-[3-(3- 카르바모일 - 프로파노일아미 노)- 페닐 ]-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C28H33N3O6; MW: 계산치: 507.59
MS: 실측치: 508.3 (MH+)
38. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-[3-(3- 우레이 도- 프로파노일아미노 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C28H34N4O6; MW: 계산치: 522.61
MS: 실측치: 523.3 (MH+)
39. 아세트산 (3 SR ,4 aRS ,10 bRS )-6-{3-[(1- 시클로프로필 - 메타노일 )-아미노]-페닐}-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -3-일 에스테르
EF: C28H32N205; MW: 계산치: 476.58
MS: 실측치: 477.3 (MH+)
40. 시클로프로판카르복실산 [3-((3 SR ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -3-히드록시-8- 메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)- 페닐 ]-아미드
아세트산 (3SR, 4aRS,10bRS)-6-{3-[(1-시클로프로필-메타노일)-아미노]-페닐}-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-3-일 에스테르 (화합물 39)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 1에서와 같은 절차에 따라 수득하였다.
EF: C26H30N204; MW: 계산치: 434.54
MS: 실측치: 435.3 (MH+)
출발 화합물
A1. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(3-아미노- 페닐 )-1,2,3, 4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
219 mg의 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(3-니트로-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르 (화합물 B1) 및 564 mg 이염화주석 이수화물 (SnCl2·2H2O)를 3 ml의 에탄올에 용해시키고 환류 하에 45분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 재추출 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 198 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
하기 명백히 언급되거나 기술되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 또는 본원에 기술된 실시예와 유사하게 제조될 수 있는 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1과 유사한 추가의 관련된, 비명시적으로 기술된 유사한 화합물을 실시예 A1에서와 같은 절차 또는 적절한 목적하는 반응이 일어나도록 하는 조건 하에 이와 유사한 절차에 따라 수득하였다.
B1. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(3-니트로- 페닐 )-1,2,3,4,4a, 10b-헥 사히 드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
744 mg의 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르 (화합물 C1) , 485 mg의 3-니트로벤조산 및 557 mg의 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)를 5ml의 디클로로메탄에 첨가하고, 2 mg의 4디메틸아미노피리딘을 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 5 ml의 물을 첨가하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이를 하기 고리화 단계에서 직접 사용하였다:
상기 생성물을 4 ml의 옥시염화인에 용해시키고 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 5ml의 디클로로메탄을 첨가하고 혼합물을 3 M 수산화나트륨 수용액에 부었다. 물을 첨가하여 침전된 고체를 용해시켜 pH를 pH>10으로 조절하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피로 실리카 상에서 정제하여 813 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
하기 명백히 언급되거나 기술되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 또는 본원에 기술된 실시예와 유사하게 제조될 수 있는 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1과 유사한 추가의 관련된, 비명시적으로 기술된 유사한 화합물을 실시예 B1에서와 같은 절차 또는 적절한 목적하는 반응이 일어나도록 하는 조건 하에 이와 유사한 절차에 따라 수득하였다. 필요하다면, 상기 언급한 고리화 단계를 적절한 루이스산, 예컨대 사염화주석의 존재 하에 수행한다.
C1 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-시클로헥실 에스테르
하기 언급한 화합물 D1으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 C2에서와 같은 절차와 유사하게 수득하였다.
EF: C17H25NO4; MW: 307.39
MS: 308.0 (MH+)
C1a . 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시 클로헥실 에스테르
24.0 g (55.0 mmol)의 파이로글루타메이트 표제 화합물 (화합물 B1b)을 150 ml의 물에 현탁시키고, 100 ml의 디클로로메탄을 첨가한 후, 기체 발생이 중단될 때까지 포화 KHCO3-용액을 첨가하였다. 상 분리후, 물 층을 재추출하고 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하여 16.9 g의 염 무함유 표제 화합물을 수득하였다.
분석 칼럼 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 μ No. ADHOCE-DB030, 용리액: n-헥산/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0.1 % 디에틸아민): 체류시간: 6.54분
C1b . 아세트산 (1R,3R,4R)-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클 로헥실 에스테르, L- 파이로글루탐산과의 염
용액 A: 55.2 g (180 mmol)의 라세미 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르 (화합물 B1)를 540 ml의 이소프로필 아세테이트에 용해시켰다.
용액 B: 18.6 g (144 mmol)의 L-파이로글루탐산을 가열 하에 260 ml의 이소프로판올에 용해시킨 후, 290 ml의 이소프로필 아세테이트을 조심스레 첨가하였다.
용액 B를 용액 A에 첨가하고 48시간 동안 방치하였다. 고체를 여과 제거하고 약간의 이소프로필 아세테이트로 세척하고 건조 후, 표제 화합물을 선호하는 거울상 이성질체 97:3 비율의 32.48 g 무색 결정을 수득하였다.
M.p.: 165-167℃
C2 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 시클로헥실 에스테르
240 ml의 에탄올 중 10.37 g의 아세트산 (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르 (화합물 D2) 용액에 아세트산 중 16.8 g의 아연 분말 및 920 mg의 구리 (II) 아세테이트 일수화물로부터 제조된 아연-구리쌍을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류시키고 26 ml의 아세트산, 3.2 ml의 물 및 26 ml의 에탄올로 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가로 15분 동안 환류시켰다. 침전물을 흡입을 사용하여 여과 제거하고, 용매를 제거하였다. 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민(2/7/1 비율)의 혼합물 및 해당 용출물 분획의 농축을 사용한 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 정제로 담갈색 오일로서 5.13 g (55 % 이론비)의 표제 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.35 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 2/7/1)
C3 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡 시)- 메톡시 - 페닐 ]- 시클로헥실 에스테르
하기 언급된 화합물 D3으로부터 출발하여, 실시예 C2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C16H21F2NO4; MW: 329.35
MS: 330.0 (MH+)
C4 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]- 시클로헥실 에스테르
하기 언급된 화합물 D4로부터 출발하여, 실시예 C2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C16H21F2NO4; MW: 329.35
MS: 330.0 (MH+)
C5 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡 시)-4- 메톡시 - 페닐 ]- 시클로헥실 에스테르
하기 언급된 화합물 D5로부터 출발하여, 실시예 C2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
C5a . 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4-메 톡 시- 페닐 ]- 시클로헥실 에스테르
탄산수소나트륨 용액을 이용하여 화합물 C1a에 대해 기술된 바와 유사하게 이의 파이로글루타메이트염 (화합물 C5b)으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
C5b . 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -페닐]- 시클로헥실 에스테르, L- 파이로글루탐산과의 염
343 mg (1.00 mmol)의 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르 (화합물 C5)를 3 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 2 ml의 이소프로판올 중 103 mg (0.80 mmol)의 L-파이로글루탐산 용액을 첨가하였다. 여과 및 건조 후, 162 mg의 파이로글루타메이트를 표제 화합물을 위해 97:3 거울상 이성질체 비율로 단리시켰다.
C6 . 아세트산 (1 SR ,3 RS ,4 RS )-3-아미노-4-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-시클로헥실 에스테르
3.0 g (7.36 mmol)의 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르 (화합물 D6)을 디옥산 중 6 ml의 4 M HCl에 용해시키고 30분 동안 교반시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 25 ml의 포화 NaHCO3 용액을 조심스레 첨가하였다. 상 분리후, 물 층을 재추출하고 혼합된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4) 용매를 제거하여 2.25 g의 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C17H25N04; MW: 307.39
MS: 308.1 (MH+)
C7 . 아세트산 (1 SR ,3 RS ,4 RS )-3-아미노-4-(3, 4디메톡시 - 페닐 )- 시클로 헥실 에스테르
화합물 C6에 대해 기술된 바와 유사하게 화합물 D7로부터 표제 화합물을 수득할 수 있다.
D1 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로 시클로헥실 에스테르
하기 언급된 화합물 E1으로부터 출발하여, 실시예 D2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
D2 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로 헥실 에스테르
10.18 g의 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥사놀 (화합물 E2)을 100 ml의 무수 아세트산에 용해시키고 용액을 100℃까지 1-2시간 동안 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(2/1 비율)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
해당 용출물 분획을 농축하여 10.37 g (89 % 이론비)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Rf= 0.32 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)
하기 언급되거나 또는 실시예에 기술된 것과 유사하게 수득될 수 있는 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 D2에서와 같은 절차에 따라 하기들을 수득하였다:
D3 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-4-니 트로시클로헥 실 에스테르
D4 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 }4- 니트로시클로헥실 에스테르
D5 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4-니 트로시클로헥 실 에스테르
D6 . 아세트산 (1 SR ,3 RS ,4 RS )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
22.64 g (65 mmol)의 [(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시- 페닐)-시클로헥-3-세닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 E6)를 180 ml의 THF에 첨가하고 50 ml의 BH3 (THF 중 1 M 용액)를 적가하였다 (30분). 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 얼음조를 사용하여 냉각시키고 30 ml의 H2O2 (30%) 및 60 ml의 수성 NaOH (3 M)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 400 ml의 물 및 200 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리후, 물 층을 재추출하고 혼합된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4) 용매를 제거하고 미정제 생성물 (23.42 g, 표제 화합물을 위한 두 언급된 위치이성질체(~2:1)의 혼합물)을 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
이후 상기 미정제 물질을 50 ml의 피리딘에 용해시켰다. 50 mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 60 ml의 무수 아세트산을 첨가하고 혼합물 100℃에서 90분간 교반하였다. 용매 및 무수 아세트산을 제거하였다 (포화 NaHCO3 용액). 크로마토그래피를 이용한 정제로 9.4 g의 표제 화합물을 무색 폼으로서 수득하였다.
EF: C22H33N06; MW: 407.51
MS: 308.1 (MH+-Boc), 407.8 (MH+), 430.1 (MNa+)
D7 . 아세트산 (1 SR ,3 RS ,4 RS )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3,4- 디메톡시 -페닐)- 시클로헥실 에스테르
화합물 D6에 대해 기술된 바와 유사하게 화합물 E7로부터 표제 화합물을 수득할 수 있다.
E1 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥사놀
하기 언급된 화합물 F1으로부터 출발하여, 실시예 E2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
E2 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥사놀
10 g의 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥사놀 (화합물 F2)을 170 ml의 무수 1,2-디메톡시에탄에 용해시켰다. 메탄올 중 나트륨 메탄올레이트의 30% 용액 14.3 ml를 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 10분 동안 교반을 지속하고, 85% 인산 및 메탄올로 이루어진 혼합물을 첨가하여 pH 1로 하였다. 포화 탄산수소칼륨 용액을 첨가하여 생성된 현탁액을 중화시켰다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하여, 유기층을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 결정화하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Rf= 0.29 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 126-127℃
하기 언급된 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 E2에서와 같은 절차에 따라 하기들을 수득하였다:
E3 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 페닐 ]- 니트로시 클로헥사놀
E4 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥사놀
E5 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-니 트로시 클로헥사놀
E6 . [(1 RS ,6 RS )-6-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥 -3- 세닐 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥-3-세닐아민 (화합물 F6)으로부터 출발하여, 화합물 E7에 대해 기술된 것과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C20H29N04; MW: 347.46
MS: 370.1 (MNa+)
E7 . [(1 RS ,6 RS )-6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 시클로헥 -3- 세닐 ]- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
15.18 g (65.06 mmol)의 (±)-cis-6-(3,4-디메톡시페닐)-시클로헥-3-세닐아민 (화합물 F7) 및 14.21 g (65.11 mmol)의 Boc2O를 디클로로메탄 중에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트/n-헵탄으로 결정화하여19.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C19H27N04; MW: 333.43
MS: 334.2 (MH+)
F1. (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥사놀
하기 언급된 화합물 G1으로부터 출발하여, 실시예 F2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
F2. (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥사놀
질소 대기 하에 16.76 g의 (3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥사논 (화합물 G2)을 300 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 칼륨 트리-sec-부틸보로히드리드 1 M 용액 75 ml를 적가하였다. 추가로 1시간 동안 교반 후에, 30% 과산화수소 용액 및 포스페이트 버퍼 용액을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 400 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기 상들을 농축시켜 폼을 수득하고, 이를 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(1/1 비율)의 혼합물을 이용한 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 10.18 g (60 % 이론비)의 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C14H19NO5; MW: 281.31
MS: 299.1 (MNH4 +)
Rf= 0.29 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 139-141℃
하기 언급된 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 F2에서와 같은 절차에 따라 하기들을 수득하였다:
F3. (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥사놀
F4. (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥사놀
F5. (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥사놀
F6. (1 RS ,6 RS )-6-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥 -3- 세닐아민
2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6RS)-6-니트로-시클로헥-3-세닐)-벤젠 (화합물 G6)으로부터 출발하여, 화합물 F7에 대해 기술된 것과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
F7. (±)- cis -6-(3,4- 디메톡시페닐 )- 시클로헥 -3- 세닐아민
40 g의 (±)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥-4-세닐)벤젠 (화합물 G7)을 400 ml의 에탄올에 용해시키고 40 g의 아연 분말을 첨가하였다. 비등 온도까지 가열 후, 65 ml의 빙초산을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물여과하고 농축시켰다. 잔류물을 희석된 염산에 재용해시키고 톨루엔으로 추출하였다. 수성 층을 6 N 수산화나트륨 용액을 이용하여 알칼리화시키고 톨루엔으로 수회 추출하였다. 알칼리 추출물의 혼합된 유기상들을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 11.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
G1 . (3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥사논
하기 언급된 화합물 H1로부터 출발하여, 실시예 G2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
G2 . (3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥사논
90.0 g의 3,4-디메톡시-니트로스티렌 (화합물 H2), 90 ml의 2-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔 및 180 ml의 무수 톨루엔을 오토클레이브에 넣고, 여기서 혼합물을 140℃에서 2일 동안 교반한 후 냉각시켰다. 1000 ml의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 300 ml의 염산 2 N 용액을 교반 하에 적가하였다. 상들을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 150 g의 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 용리액으로서 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(1/1 비율)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 추가로 정제를 수행하여 81.5 g (67 % 이론비)의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C14H17NO5; MW: 279.30
MS: 279 (M+), 297.1 (MNH4 +)
Rf= 0.47 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트= 1/1)
M.p.: 147-148℃
하기 언급된 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 G2에서와 같은 절차에 따라 하기들을 수득하였다:
G3 . (3 RS ,4 SR )-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클로헥사논
G4 . (3 RS ,4 SR )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클로헥사논
G5 . (3 RS ,4 SR )-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클로헥사논
G6 . 2- 에톡시 -1- 메톡시 -4-((1 RS ,6 RS )-6-니트로- 시클로헥 -3- 세닐 )-벤젠
2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6RS)-6-니트로-시클로헥-3-세닐)-벤젠 (화합물 H6)으로부터 출발하여, 화합물 G7에 대해 기술된 바와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
G7 . (±)- cis -1,2- 디메톡시 -4-(2- 니트로시클로헥 -4- 세닐 )벤젠
10.0 g의 (±)-trans-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥-4-세닐)벤젠 (화합물 H7) 및 20.0 g의 수산화칼륨을 150 ml의 에탄올 및 35 ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이후 60 ml의 에탄올 중 농축 황산 17.5 ml을 적가하되 내부 온도가 4℃를 초과하지 않도록 하였다. 1시간 동안 교반 후에, 혼합물을 1 L의 얼음물에 첨가하고, 침전물을 흡입으로 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 미정제 생성물 을 에탄올 중에서 재결정화하였다. 8.6 g의 표제 화합물(m.p. 82.5-84℃)을 수득하였다.
H1 . 3- 에톡시 -4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌 출발
당업계에 공지된 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 H2에서와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
H2 . 3,4- 디메톡시 -ω- 니트로스티렌
207.0 g의 3,4-디메톡시벤즈알데히드, 100.0 g의 암모늄 아세테이트 및 125 ml의 니트로메탄을 1.0 L의 빙초산 중에서 비등점까지 3-4시간 동안 가열하였다. 얼음조에서 냉각 후, 침전물을 흡입으로 여과 제거하고 빙초산 및 페트롤륨 에테르로 린스하고 건조시켰다. M.p.: 140-141℃. 수율: 179.0 g.
당업계에 공지되거나 공지된 절차, 예컨대 WO 95/01338에 기술된 바 또는 이와 유사하게 수득될 수 있는 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 H2에서와 같은 절차에 따라 하기 화합물들을 수득하였다:
H3 . 4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 -ω- 니트로스티렌
H4 . 3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌
H5 . 3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌
실시예 H2의 절차에 따라 3-(2,2-디플루오로- 에톡시)-4- 메톡시-벤즈알데히드 (화합물 11)로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.p.: 164-165
H6 . 2- 에톡시 -1- 메톡시 -4-((1 RS ,6 SR )-6-니트로- 시클로헥 -3- 세닐 )-벤젠
3-에톡시-4-메톡시-니트로스티렌 (화합물 H1)으로부터 출발하여, 화합물 H7에 대해 기술된 바와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
H7 . (±)- trans -1,2- 디메톡시 -4-(2- 니트로시클로헥 -4- 세닐 )벤젠
50.0 g의 3,4-디메톡시-니트로스티렌 (화합물 H2), 및 1.0 g (9.1 mmol)의 히드로퀴논을 200 ml의 무수 톨루엔에 현탁시키고 -70℃에서 55.0 g (1.02 mol)의 액체 1,3-부타디엔으로 처리하였다. 혼합물을 160℃에서 6일 동안 오토클레이브에서 교반한 후 냉각시켰다. 일부 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과 제거하고 에탄올 중에서 재결정화하였다.
M.p.: 113.5-115.5℃.
I1 . 3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 벤즈알데히드
10.04 g의 이소바닐린 및 15.5 g의 탄산칼륨을 오토클레이브에 넣었다. 50 ml의 DMF 뿐만 아니라 12.44 g의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄을 첨가하였다. 오토클레이브를 닫고 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이후 고체를 여과 제거하고 120 ml의 DMF로 세척하였다. 약 120 ml의 용매를 증류 제거하고 잔류물을 200 ml의 얼음/물에 부어, 여기서 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 30분 동안 교반한 후, 생성물을 여과 제거하고 건조시켜 13.69 g의 목적하는 생성물을 수득하였다.
본 발명에 따른 화합물은 이들을 산업적으로 유용하게 하는 유용한 약리학적 성질을 가진다. 선택적인 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(특히 타입 4)로서, 이들은 한편으로는 (기도 확장 작용뿐만 아니라 호흡 속도 또는 호흡 구동 증가 작용으로 인한 기도 폐쇄의 치료를 위한) 기관지 치료, 및 혈관 확장 작용으로 인한 발기 부전의 치료에 적합할 수 있고, 다른 한편으로는 특히 예를 들면, 히스타민, PAF(혈소판-활성화 인자), 루코트리엔 및 프로스타글란딘과 같은 아라키돈산 유도체, 사이토킨, 인터루킨, 케모카인, 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 유리 라디칼 및 프로테아제와 같은 매개자에 의해 매개되는 염증성 기도 질환(천식 예방), 염증성 피부 질환, 염증성 장 질환, 염증성 안 질환, 염증성 CNS 질환 및 염증성 관절 질환의 치료에 적합하다. 이 관계에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 낮은 독성, 우수한 장 흡수(높은 생체이용률), 넓은 치료 범위 및 유의한 부작용의 부재에 의해 구별된다.
본 발명에 따른 화합물의 PDE-억제성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 치료제로서 인간 의학 및 수의학에서 사용될 수 있고, 여기서 이들은 예를 들어, 하기 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다: 다양한 유래(기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, 폐기종, COPD)의 급성 및 만성(특히, 염증성 및 알레르기항원-유도) 기도 질환; 건선(심상성), 독성 및 알레르기성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문성기 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반 루프스, 소포성 및 만연성 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름, 및 기타 증식성, 염증성 및 알레르기성 피부 질환과 같은 피부병(특히, 증식성, 염증성 및 알레르기성 타입); TNF 및 루코트리엔의 과도한 방출에 기초한 질환, 예컨대 관절염 타입의 질환(류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 증상), 면역계 질환(AIDS, 다발성 경화증), 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 쇼크 타입(패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)) 및 위장 영역에서의 전신성 염증(크론병 및 위궤양); 상부 기도(인두, 코) 영역 및 인접 영역(부비동, 눈)에서의 알레르기성 및/또는 만성 면역학적 가반응에 기초한 질환, 예를 들면 알레르기성 비염/동염, 만성 비염/동염, 알레르기성 결막염 및 비폴립; 및 PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전, 또는 PDE 억제제의 조직-이완 작용으로 인해 치료될 수 있는 질환, 예컨대 발기 부전 또는 신장 급통증 및 신장 결석과 관련된 요관 급통증. 또한, 본 발명의 화합물은 요붕증 및 뇌 대사 억제와 관련된 증상, 예컨대 뇌 노화, 노인 치매(알츠하이머병), 파킨슨병 또는 다발-경색 치매와 관련된 기억 손상; 및 중추신경계의 질환, 예컨대 우울증 또는 동맥경화성 치매의 치료뿐만 아니라 인지능력 증강에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 백혈병 및 골다공증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 상기 질환들 중 하나를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 치료 활성 및 약리학적 유효 및 허용 양의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 아픈 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 질환, 특히 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질환들의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포스포디에스테라제에 의해 매개되는 질환, 특히 PDE4-매개 질환, 예컨대 본 발명의 명세서에서 언급된 PDE4-매개 질환 또는 당업자에게 자명하거나 공지된 PDE4-매개 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE4 억제 활성을 가진 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 요법, 예컨대, 상기 질환들 중 하나 이상을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 PDE, 특히 PDE4 억제 활성을 가진 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 포장재 및 상기 포장재 내에 함유된 약제를 포함하는 제품으로서, 약제는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 타입 4(PDE4)의 효과를 길항하고, PDE4-매개 질환의 증상을 개선하는 데 있어서 치료적으로 유효하며, 포장재는 상기 약제가 PDE4-매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 표시하는 표지 또는 포장 삽입물을 포함하며, 상기 약제는 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함한다. 포장재, 표지 및 포장 삽입물은 관련 유용성을 가진 약물용 표준 포장재, 표지 및 포장 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 유사하거나 비슷하다.
약학 조성물은 그 자체로 공지된 방법 또는 당업자에게 익숙한 방법으로 제조한다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 그 자체로 사용되거나, 바람직하게는 예를 들면, 정제, 코팅정, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치(예를 들면, TTS), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 적절한 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이고, 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해 활성 화합물 및/또는 원하는 발병 시기에 정확히 맞추어진 약학 투약 제형(예를 들면, 서방출 제형 또는 장용 제형)을 달성할 수 있다.
당업자는 자신의 숙련된 지식에 기초하여 원하는 약학 제형에 적합한 보조제, 부형제, 담체, 비히클, 희석제 또는 보강제를 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 베이스 및 다른 활성 화합물 부형제 외에, 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 방부제, 가용화제, 착색제, 착물화제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 당 분야에서 이용가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식으로 행할 수 있다. 적합한 투여 방식의 예에는 정맥내 전달, 경구 전달, 비강 전달, 비경구 전달, 국소 전달, 경피 전달 및 직장 전달이 포함된다. 경구 전달이 바람직하다.
호흡관 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 에어로졸의 형태로 흡입에 의해서도 투여되며; 고형 조성물, 액상 조성물 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자의 직경은 0.5 내지 10 ㎛, 유리하게는 2 내지 6 ㎛이다.
에어로졸 발생은 압력-구동 제트 아토마이저(atomizer) 또는 초음파 아토마이저로 행할 수 있으나, 유리하게는 추진제-구동 계량 에어로졸 또는 흡입 캡슐로부터의 마이크론화 활성 화합물의 추진제-무함유 투여로 행할 수 있다.
사용된 흡입기 시스템에 따라, 활성 화합물 외에, 투약 제형은 예컨대, 추진제(예를 들면, 계량된 에어로졸의 경우 프리겐(Frigen)), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 향미제, 충전제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우 락토스)와 같은 필요한 부형제, 또는, 적절한 경우, 추가 활성 화합물을 추가로 함유한다. 흡입 목적의 경우, 환자에게 가능한 적합한 흡입 기술을 이용하여 최적 입도의 에어로졸을 발생시키고 투여할 수 있는 상당수의 장치를 이용할 수 있다. 어답터(스페이서, 팽창제), 서양배-형태의 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®) 및 푸퍼(puffer) 분무를 방출하는 자동 장치(Autohaler®)의 사용 외에, 계량된 에어로졸의 경우, 특히 분말 흡입기의 경우, 다수의 기술적 해결책(예컨대, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, 또는 유럽특허출원 EP 0 505 321에 기재된 흡입기)을 사용할 수 있고, 이들을 사용하여 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있다.
피부병 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국소 적용에 적합한 약학 조성물의 형태로 투여한다. 약학 조성물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 바람직하게는 적합한 약학 보조제와 혼합하고 추가로 가공하여 적합한 약학 제형을 제공한다. 적합한 약학 제형은 예를 들어, 산제, 에멀젼, 현탁액, 분무제, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다. 활성 화합물의 투약은 PDE 억제제에 대해 관용적인 양으로 행한다. 따라서, 피부병의 치료를 위한 국소 적용 제형(예컨대, 연고)은 예를 들어, 0.1-99%의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡입에 의한 투여를 위한 투여량은 관용적으로 1일 당 0.01 내지 3 mg이다. 전신 요법(피경구 또는 정맥내)의 경우 관용적인 투여량은 1일 당 0.003 내지 3 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 흡입에 의한 투여를 위한 투여량은 1일 당 0.1 내지 3 mg이고, 전신 요법(비경구 또는 정맥내)의 경우의 투여량은 1일 당 0.03 내지 3 mg/kg이다.
생물학적 연구
제2 메신저 시클릭 AMP(cAMP)는 염증성 세포 및 면역적격 세포(immunocompetent cell)를 억제하는 것으로 잘 공지되어 있다. PDE4 동위효소는 염증성 질환의 개시 및 발전에 관여하는 세포에서 광범위하게 발현되고(H Tenor and C Schudt, in "Phospho디에스테르ase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), 이의 억제는 세포내 cAMP 농도를 증가시켜 세포 활성화를 억제시킨다(JE Souness et al., Immunopharmacology 47 : 127-162, 2000).
다양한 동물 모델에서의 생채내 PDE4 억제제의 소염 능력은 문헌에 기재되어 있다(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). 세포 수준(시험관 내) 상의 PDE4 억제의 연구를 위해, 많은 다양한 전구염증 반응을 측정할 수 있다. 예로는 루미놀(luminol)-증강 화학발광으로서 측정될 수 있는 호중구성(C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) 또는 호산구성(A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) 과립구의 수퍼록사이드 생성, 또는 단핵구, 마크로파지 또는 수지상 세포에서의 종양 괴사 인자-α의 합성이 있다(Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). 또한, PDE4 억제제의 면역조정력은 사이토카인 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응의 억제로부터 자명하다(DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). 상기 전구염증성 매개자의 분비를 억제하는 물질은 PDE4를 억제하는 것들이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의한 PDE4 억제는 염증 과정의 억제에 대한 중심 지표이다.
PDE4 활성의 억제를 측정하는 방법
PDE4B2 (GB no. M97515)는 엠. 콘티(M. Conti) 교수((Stanford University, USA))가 제공하였다. PDE4B2는 프라이머 Rb9(5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') 및 Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')를 사용한 PCR을 통해 본래의 플라스미드(pCMV5)로부터 증폭시켜 pCR-Bac 벡터(Invitrogen, Groningen, NL) 내로 클로닝시켰다.
재조합 바큘로바이러스를 SF9 곤충 세포 내에서의 상동 재조합으로 제조하였다. 표준 프로토콜(Pharmingen, Hamburg)을 이용하여 발현 플라스미드를 Bac-N-Blue(Invitrogen, Groningen, NL) 또는 Baculo-Gold DNA(Pharmingen, Hamburg)와 함께 동시형질감염시켰다. 플라크 분석 방법을 이용하여 야생형 바이러스가 없는 재조합 바이러스 상청액을 선별하였다. 그 후, 고-역가 바이러스 상청액을 3회 증폭시켜 제조하였다. 무혈청 SF900 배지(Life Technologies, Paisley, UK) 중에서 1 내지 10의 MOI(감염 다중도)로 2×106 세포/㎖를 감염시켜 SF21 세포에서 PDE를 발현시켰다. 상기 세포를 28℃에서 48-72시간 동안 배양한 후, 이들을 1000 g 및 4℃에서 5-10분 동안 펠렛화하였다.
SF21 곤충 세포를 빙냉(4℃) 균질화 완충제(20 mM Tris, pH 8.2, 140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM β-머캡토에탄올, 2 mM 벤즈아미딘, 0.4 mM 페파블록(Pefablock), 10 μM 류펩틴, 10 μM 펩스타틴 A, 5 μM 트립신 억제제를 함유함)에 대략 107 세포/㎖의 농도로 재현탁시키고, 초음파로 분쇄하였다. 이어서, 균질화물을 1000×g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 추후 사용시까지 -80℃에 저장하였다(하기 참조). 단백질 함량은 표준물로서 BSA를 사용한 브래드포드(Bradford) 방법(BioRad, Munich)으로 측정하였다.
PDE4B2 활성은 96-웰 마이크로타이터 플레이트(MTP)에서 수행된 시험으로서 아머샴 바이오사이언스(procedural instructions "phospho디에스테르ase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090" 참조)에 의해 공급된 변형된 SPA(scintillation proximity assay) 시험에서 상기 화합물에 의해 억제되었다. 시험 부피는 100 ㎕이고, 20 mM 트리스 완충제(pH 7.4), 0.1 mg의 BSA(소 혈청 알부민)/㎖, 5 mM Mg2 +, 0.5 μM cAMP(약 50,000 cpm의 [3H] cAMP를 포함함), DMSO 중의 각 물질 희석물 1 ㎕, 및 상기 실험 조건 하에서 10-20%의 cAMP가 확실히 전환되게끔 하기에 충분한 재조합 PDE(1000×g 상청액, 상기 참조)를 함유하였다. 분석에서의 DMSO의 최종 농도(1% 부피/부피)는 조사된 PDE의 활성에 실질적으로 영향을 주지 못하였다. 37℃에서의 5분의 예비항온처리 후, 기질(cAMP)을 첨가하여 반응을 개시하고, 추가 15분 동안 분석물을 항온처리하고; 그 후, SPA 비드(50 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 제조자의 지시에 따라, SPA 비드를 물에 미리 재현탁시켰으나, 그 후에 물에 1:3(부피/부피)으로 희석하였고; 희석된 용액은 완전한 PDE 활성 중단을 보장하도록 3 mM IBMX를 함유하였다. 비드가 침강된 후(>30 분), MTP를 시판되는 발광 검출 장치에서 분석하였다. PDE 활성의 억제를 위한 화합물의 상응하는 IC50 값은 비-선형 회귀에 의해 농도-영향 곡선으로부터 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대해 결정된 대표적 억제 값은 하기 표 A에 기재되어 있고, 여기서 화합물의 수는 실시예의 수에 상응한다.
표 A
PDE4 활성의 억제
화합물 -logIC50(mol/l)
19 8.83
1 내지 12, 및 14 내지 17 상기 언급된 실시예의 억제 수치는 8.42 내지 9.73 범위임

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염:
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
    R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이거나, 또는
    상기 R1과 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고,
    R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,
    R4는 -0-R41이고,
    여기서, R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
    R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
    본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,
    R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R5는 -O-R51이고,
    여기서, 상기 R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
    R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R61은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R7은 Het1, Har1, 3-7C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
    여기서, Het1은 R71로 임의 치환되고, 모노시클릭 3- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 -C(O)N(R61)-기의 카르보닐 부분과 결합하고, 하나의 질소 원자 및 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며,
    임의로는, 한개 또는 두개의 옥소기가 결합되어 있고,
    여기서 R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이며,
    여기서 R72는 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 시아노, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복실, 히드록실, -A-N(R721)R722, 피리딜, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,
    R721은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R722는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    또는 R721 및 R722는 함께 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
    여기서 Het2는 R723으로 임의 치환되고, R721 및 R722가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며,
    여기서 R723은 1-4C-알킬이고,
    R73은 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,
    R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
    여기서 R81은 수소, 1-4C-알킬, 카르바모일, 아미디노 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
    R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
    여기서 Het3은 R811로 임의로 치환되며, R81 및 R82가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서 R811은 1-4C-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이며,
    본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,
    R4는 -0-R41이고,
    여기서, R41은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
    R5는 수소이며, 또는
    본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,
    R4는 수소이고,
    R5는 -O-R51이고,
    여기서, 상기 R51은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
    R6은 수소이고,
    R61은 수소이며,
    R7은 Het1, Har1, 3-7C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
    여기서, Het1은 R71로 임의 치환되고, 모노시클릭 5- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 -C(O)N(R61)-기의 카르보닐 부분과 결합하고, 하나의 질소 원자 및 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며,
    임의로는, 한개 또는 두개의 옥소기가 결합되어 있고,
    여기서 R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고, 한개 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이며,
    R72는 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 시아노, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복실, 히드록실, -A-N(R721)R722, 피리딜, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서, A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,
    R721은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R722는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    또는 R721 및 R722는 함께 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het2를 형성하고,
    여기서 Het2는 R723으로 임의 치환되고, R721 및 R722가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며,
    여기서 R723은 1-4C-알킬이고,
    R73은 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,
    R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
    여기서 R81은 수소, 1-4C-알킬, 카르바모일, 아미디노 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
    R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
    여기서 Het3은 R811로 임의로 치환되며, R81 및 R82가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서 R811은 1-4C-알킬인,
    화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이며,
    R4는 -0-R41이고,
    여기서, R41은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이고,
    R61은 수소이며,
    R7은 Het1, Har1, 3-7C-시클로알킬, 또는 R8로 임의 치환된 1-4C-알킬이며,
    여기서, Het1은 R71로 임의 치환되고, 모노시클릭 5- 내지 7-원 완전 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 -C(O)N(R61)-기의 카르보닐 부분과 결합하고, 하나의 질소 원자를 포함하며,
    임의로는, 한개의 옥소기가 상기 고리에 결합하며,
    여기서 R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분 불소 치환된 1-2C-알킬이고,
    Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고, 한개 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 불포화 헤테로아릴 라디칼이며,
    R72는 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-에톡시, 1-2C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노이고,
    R73은 할로겐, 1-4C-알콕시, 1-2C-알콕시-에톡시, 1-2C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노이며,
    R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
    여기서 R81은 수소, 1-4C-알킬, 카르바모일, 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
    R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3를 형성하며,
    여기서 Het3은 R811로 임의로 치환되며, R81 및 R82가 결합하는 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이고,
    여기서 R811은 1-4C-알킬인,
    화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이며,
    R4는 -0-R41이고,
    여기서 R41은 수소이며,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이며,
    R61은 수소이고,
    R7은 Het1, Har1, 3-5C-시클로알킬, 또는 R8로 치환된 1-4C-알킬이며,
    여기서 Het1은 1-N-(R71)-피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-2-온-5-일이고,
    R71은 1-4C-알킬이며,
    Har1은 R72 및/또는 R73으로 임의 치환되고, 피리디닐이며,
    여기서 R72는 1-4C-알콕시이고,
    R73은 1-4C-알콕시이며,
    R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
    여기서 R81은 1-4C-알킬, 카르바모일 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,
    R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하며,
    여기서 Het3은 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-N-(R811)-피페라진-1-일, 4-N-(R811)-호모피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일이고,
    여기서 R811은 1-2C-알킬인,
    화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 주로 불소 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이며,
    R4는 -0-R41이고,
    여기서 R41은 수소이며,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이며,
    R61은 수소이고,
    R7은 Het1, Har1, 3-5C-시클로알킬, 또는 R8로 치환된 1-4C-알킬이며,
    여기서 Het1은 1-N-(R71)-피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-2-온-5-일이고,
    여기서 R71은 1-4C-알킬이며,
    Har1은 2,6-디메톡시피리딘-3-일이고,
    R8은 1-4C-알콕시, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이며,
    여기서 R81은 1-4C-알킬, 카르바모일 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
    R82는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하며,
    여기서 Het3은 피페리딘-1-일인,
    화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이며,
    R4는 -0-R41이고,
    여기서 R41은 수소이고,
    R5는 수소이며,
    R6은 수소이고,
    R61은 수소이며,
    R7은 Het1, Har1, 시클로프로필, 또는 R8로 치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서 Het1은 1-N-(R71)-피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-2-온-5-일이며,
    여기서 R71은 메틸이고,
    Har1은 2,6-디메톡시피리딘-3-일이며,
    R8은 메톡시, 카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 또는 -N(R81)R82이고,
    여기서 R81은 메틸, 카르바모일 또는 아세틸이며,
    R82는 수소 또는 메틸이고,
    또는 R81 및 R82는 이들이 결합하는 질소 원자를 포함하여, 헤테로시클릭 고리 Het3을 형성하며,
    여기서 Het3은 피페리딘-1-일인,
    화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나 이상을 포함하는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 이들 화합물의 N-산화물의 염:
    R1은 메톡시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며,
    R3 및 R31은 수소이고;
    R4는 -0-R41이며,
    여기서 R41은 수소이고,
    R5는 수소이며;
    R6은 수소이고;
    R61은 수소이며;
    라디칼 R7C(0)N(R61)-은 결합 위치와 관련하여 메타 또는 파라 위치에 결합하고, 여기서 페닐기는 페난트리딘 고리계에 결합한다.
  8. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 거울상이성질체뿐 아니라, 이의 염, 이의 N-산화물 및 상기 화합물 및 거울상이성질체의 N-산화물의 염:
    N-[3-((2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-2-메톡시-아세트아미드
    N-[4-((2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-메톡시-프로피온아미드
    시클로프로판카르복실산[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
    N-[4-(2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-피페리딘-1-일-프로피온아미드
    N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-N',N'-디메틸-숙신아미드
    1-메틸-피페리딘-4-카르복실산[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
    시클로프로판카르복실산[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
    N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-메톡시-프로피온아미드
    N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-2-메톡시-아세트아미드
    N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-피페리딘-1-일-프로피온아미드
    1-메틸-피페리딘-4-카르복실산[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
    N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-N',N'-디메틸-숙신아미드
    디메틸아미노-N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로 페난트리딘-6-일)-페닐]-부티르아미드
    디메틸아미노-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3, 4,4a,10b-헥사히드로 페난트리딘-6-일)-페닐]-부티르아미드
    2-아세틸아미노-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2, 3,4,4a,10b-헥사히드로 페난트리딘-6-일)-페닐]-아세트아미드
    5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드
    N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-2,6-디메톡시-니코틴아미드
    (2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(3-카르바모일-프로파노일아미노)-페닐]-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
    N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)페닐]-3-우레이도-프로피온아미드, 및
    시클로프로판카르복실산[3-((3SR,4aRS,10bRS)-9-에톡시-3-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-아미드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4a와 10b 위치와 관련하여 하기 화학식 I*에 나타난 배열을 갖는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 상기 화합물의 N-산화물의 염:
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2, 4a 및 10b 위치와 관련하여 하기 화학식 Ia*****에 나타난 배열, 또는 3, 4a 및 10b 위치와 관련하여 하기 화학식 Ib*****에 나타난 배열을 갖는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염, 이의 N-산화물 및 상기 화합물의 N-산화물의 염:
  11. 질병의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물.
  12. 통상의 약학 부형제 및/또는 비히클과 함께, 하나 이상의 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  13. 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  14. PDE-매개 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  15. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 질병을 치료하는 방법.
  16. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 기도 질환을 치료하는 방법.
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