JPH02134380A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理活性を有する化合物、それらの製造方法
、および医薬としてのそれらの使用に関する。

〔従来の技術〕

１９８９年３月１５日に発行された欧州特許第０３０７
１４１号は、神経学的および精神的疾患（その症状の発
現にコリン作動性ニューロンが関与している）を治療す
るためのある種の置換された１゜３−オキサゾール類お
よび１．３−チアゾール類を開示している。

１９８９年３月１５日に発行された欧州特許第０３０７
１４２号は、神経学的および精神的疾患（その症状の発
現にコリン作動性ニューロンが関与している）を治療す
る大めのある種の置換されたチアジアゾール類を開示し
ている。

１９８９年３月２４日に発行された欧州特許第０３１６
７１８号は、ヒトを含む哺乳動物の前脳および海馬の認
知機能を刺激するための、およびアルツハイマー病を治
療するためのあるガの３−置換キヌクリジン類を開示し
ている。

欧州特許第０２６１７６３号（１９８８年３月３０日発
行）、同第０２８７３５６号（１９８８年１０月１９日
発行）および同第０３２２１８２−号は哺乳動物におけ
る痴呆症を治療および／または予防する大めのアザニ環
式化合物を開示している。

〔発明の構成〕

中枢神経系内のムスカリン性受容体での作用を介してア
セチルコリンの機能を増強し、それ故に哺乳動物におけ
る痴呆症の治療および／または予防に使用しうる新規な
化合物群が開発された。

本発明によれば１式（Ｉ）： 〔式中、ＸおよびＹの一方は水素を表し、他方は２を表
し、ここで２は次の基 （式中、Ｑは５員芳香環を完成させる３員の２価残基を
表し、且つ酸素、窒素および硫黄から選ばれる１個の異
種原子または硫黄および窒素から選ばれる２個の異種原
子を含み、アミノ窒素はＣＩ　−！アルキル基で置換さ
れていてもよく、そして少なくとも１個の環炭素原子は
基Ｒ１で置換されている）；または次の基 Δ鵞 （式中、Ａ１．Ａ、およびＡ８は５員芳香環を完成し、
Ａ１は酸素または硫黄、ＡｔはＣ：ａＺ、そしてＡ３は
窒素またはＣＨであるか、あるいはＡ鵞は酸素まなは硫
黄、Ａ１はＣＨ，そしてＡ３はＣＲｚであり：Ｒ１およ
びＲ意はハロゲン、　　ＣＮ、　ＯＲａ。

ＳＲ４，Ｎ（Ｒ４）ｘ、ＮＨＣＯＲ４，ＮＨＣＯＯＣＨ
ｓ。

ＮＨＣＯＯＣ鵞Ｈｓ　　、　　ＮＨＯＲ４、ＮＨＮＨ！
　　、　　Ｎｏｔ　ｊ　Ｃ０Ｒ４。

Ｃ０Ｒ５、Ｃｚ−＜フルケニルａ　　ｃｓ−ａアルキニ
ル。

または（ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）ｘ、　ＳＲ４、ＣＯ！　Ｒ
４、Ｃ０Ｎ（Ｒ４）！。

もしくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換さ
れた）ＣＩ−ｘアルキルから選ばれ、ここで各Ｒ４は独
立して水素またはＣ，！アルキルであシ、そしてＲｓは
ＯＲ４，ＮＨ，ま念はＮＨＲ４である）であシ； ｒは２または３の整数を表し、ｓは１ま大は２の整数を
表し、そしてｔはＯｉたは１を表す、但しＹが水素であ
る場合、Ｓは１である〕で表される化合物またはその薬
学的に許容しうる塩が提供される。ハロゲンなる用語は
臭素、塩素およびフッ素を含む。

いくつかの式（１）の化合物は鏡像体を含む多くの立体
異性体として存在し得る。本発明はこれらの立体異性体
のそれぞれおよび混合物（ラセミ体を含む）を包含する
。種々の立体異性体は通常の方法により一方を他方から
分離することができ、また所定の異性体は立体特異的ま
たは不斉合成によシ得ることができる。

２個の不斉中心をもつＹが水素以外の基である式（Ｉ）
の化合物において、基Ｙと（ＣＨｓ）ｓ橋が橋頭原子と
基Ｙに結合した環炭素原子の両方を含む分子面の同じ＠
にある立体化学配置を１本明細書ではエキソ形と呼ぶこ
とにする。同様Ｋ、基Ｙと（ＣＨｚ）Ｂ橋が上記分子面
の相反する側にある化合物の立体配置はここではエンド
形と呼ばれるであろり。好ましくは１式（りの化合物は
エキソ形に属する。

式（１）の化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸。

酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸。

マンデル酸、酒石酸、蓚酸およびメタンスルホン酸のよ
うな慣用の薬学的に許容しうる酸と酸付加塩を形成する
ことができる。

（ｒ、ｓ、ｔ）の好適な組合せには（２，２，Ｏ）　。

〔３．１，０）ニー　（２，１，０）、　　（２，１，
ｌ）及び〔３．１゜１）が含まれる。（ｒ＊　”＊　ｔ
）の組合せの例は（３゜１、０）、　（２，２，０）お
よび（２，１，０）である。

Ｙは好ましくは水素である。

２の定義の範囲内に含まれる５員芳香族複素環は１，３
−オキサゾール−４−イル、１．３−オール−４−イル
のようなチアゾールなどである。

Ｒ１お！びＲ３の例にＦｉＮＨｚ　、　ＣＨｚ　Ｆ、　
Ｃ０ｚＣＨｓ。

ＣＨｚ　ＯＨ，ＣＨ２０ＣＨｓ　、　ＣＮ、　ＮＨＣＯ
ＣＨｓおよびＮＨＣＨ３が含まれる。好適なＲｗおよび
Ｒ：はＮＨｘ　、　ＣＨｚＦ。

ＣＨｚＯＨおよびＣＨｚ　ＯＣＨｓである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループには次のものが含まれ
る： （ｉ）　　ＺがＣＨ２Ｆで置換された１、３−オキサシ
リルまたは１．３−チアゾリル基である；（！Ｄ　　Ｚ
　がＮＨＣＨ＊ｆ置換され７’ｅｌ、　　３−オキサシ
リルまたは１．３−チアゾリル基である；（山）２がＮ
ＨＣＯＣＨ３で置換された１、３−オキサシリルまたは
１．３−チアゾリル基である；Ｇｖ）　　ＺがＣＨｚ　
ＯＣＨｓで置換された１、３−、ｒキサゾリルまたは１
．３−チアゾリル基である；（Ｖ）　　ＺがＣＨｚＯＨ
で置換された１、３−オキサシリルまたハエ。３−チア
ゾリル基である；（Ｖｔ）　　Ｚが１．３−オキサシリ
ルまたは１．３−チアゾリル基であシ、そして（ｒ、　
ｇ、　ｔ）が（３゜１．０）または（２，１．１〕であ
る：（ｖｉＤ　　Ｚが１．３−オキサゾール−５−イル
基である； （ｉｉ）　Ｚが２−アミノ−１，３−オキサゾール−５
−イル基である： （ｉＸ）　Ｚが１．３−オキサシリル基であシ、そして
（ｒ、　ｓ、　ｔ）が（２，１，０）である；■　２が
２−アミノ−１，３−オキサシリル基であり　−（ｒ＊
　”ｅ　ｔ）が（２，１，Ｏ）である；（Ｘｉ）　　Ｚ
が１．２−オキサゾール−３−イル基である； （Ｘｉｉ）　Ｚが１．３−オキサゾール−５−イル基で
あるサブグループ中〜（ＶＤのいずれかの化合物；（′
Ａ１１）　Ｚが１．３−オキサゾール−４−イル基であ
るサブグループ（１）〜（ｖＤのいずれかの化合物：（
メｖ）　Ｚが１．３−チアゾール−４−イル基であるサ
ブグループ（１）〜（■１）のいずれかの化合物；（ｘ
Ｖ）　Ｚが１，２−オキサゾール−３−イル基であるサ
ブグループ（１）〜（■１）のいずれかの化合物；僑）
２が１．３−オキサシリル、１．３−チアゾリル、　１
．２．４−チアジアゾリルまたは１．３゜４−チアジア
ゾリル以外のものである；〜＋Ｄ　Ｑが１個の窒素原子
を含み、ＡＩが酸素ま六は硫黄、Ａ１がＣＲＹ、および
ＡＨがＣＨであるか、あるいはＡ！が酸素ま六は硫黄、
ＡＩがＣＨ。

およびＡＩがＣＲ３である； （ＸＶｉｎ）　Ｘが水素であるサブグループ（＋）〜（
ＸＶｉｌ）のいずれかの化合物： （ＸＩＸ）　Ｙが水素であるサブグループ（１）〜（Ｘ
Ｖｉｌ）のいずれかの化合物。

Ｒ１およびＲ鵞に含まれる基の範囲は製造上の拘束およ
び／′１六は基２の安定性によシ制限されることが理解
されるであろう。例えば、１．３−オキサゾール環は２
−アミノ置換基を許容しうるな化合物である。

２０例は２−アミノ−１，３−オキサゾール−４−イル
、２−ア之ノー１．３−オキサゾール−５−イル、２−
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル％２−フルオロ
メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メトキ
シカルボニル−１゜３−オキサゾール−５−イル、２−
ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾール−５−イル、
２−メトキシメチル−１，３−オキサゾール−５−イル
。

２−シアノ−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メ
チルカルボニルアミノ−１，３−オキサゾール−５−イ
ルおよび２−メチルアミノ−１，３−オキサゾール−５
−イルである。

本発明はさらに１式（１）の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩の製造方法であって：（ａ）（ｉ）　　式
（■）： （式中、Ａは２まｆｃは２へ転換しうる基を表し、Ｂは
−（Ｃ迅）ｊＬ！　　を表し、ここでり、は離脱基であ
るか、またはＡおよびＬｌが一緒になって−ＣＯＯ−を
表し：ｊ、におよびｌのうち１つは１であシ。

他の２つは独立して２または３の整数を表し：そしてＲ
ｓは水素またはＮ−保護基を表す）の化合物を環化して
式（Ｉｌａ）　： （式中、Ａ’？ｔＺまたは２へ転換しうる基を表し。

Ｘ−はアニオンであり、そして残りの記号は先に定義し
たとおシである）の化合物を＊造し；あるいは （１１）　　式（損（但し、Ａｉｊ電子吸引基を表し、
Ｂは水素を表し、Ｒｓは−（ＣＨｚ）ｊＬｚを表し、こ
こでＬ雪は離脱基であり：におよびｌのうち一方は１で
あシ、他方とｊは独立して２″または３の整数を表す）
の化合物を環化して式（ｆｌｂ）　：のうちの１つまた
はそれへ転換しうる基であシ、（式中、には電子吸引基
またはＡ′を表し、そして残υの記号は先に定義したと
お〕である）の化合物を製造し：その後、随意にまたは
必要に応じて。

適当な順序で、Ｒ２Ｈ−保護基を除去し、ＫをＡ′へ転
換し、にを２へ転換し、場合によ＃）ｚを相互転換し、
そして／ま大薬学的に許容しうる塩を形成する；または （ｂ）　　式（■）： （式中、Ｒｓは水素またＦｉＮ−保護基であシ、ＣＬ家
−（ＣＨｔ）ｒ−ｓ　　−（ＣＨｓ）ｓ−および−（Ｃ
Ｈ！）ｔ−ＣＨＡ’−ＣＨ５−ヘ転換しうる基であ、ｊ
Ｄ、Ａ’ＦｉＺまｆｅは２へ転換しうる基であシ、そし
てＬ３は離脱基であるか；あるいはＣは（ｃＨ！）’ｒ
−および　−（ＣＨｚ）ｓ−のうちの−方またはそれへ
転換しうる基であｆｉ、Ｅｔｉこれらのりちの他方また
はそれへ転換しうる基であシ。

そしてＤは−（ＣＨｔ）ｔ−ＣＨＡ’−ＣＨｚ−を表し
、ここでＡ′およびＬ３は一緒になって一〇〇〇−を表
す）の化合物を置換し：その後随意にまたは必要に応じ
て、適当な順序で、Ｃ，ＤおよびＥを−（ＣＨｚ）ｒ−
−（ＣＨり８−および−（ＣＨｔ）ｔ　ＣＨＡ’−ＣＭ
冨−へ転換し、Ｒｓ保護基を除去し、Ａ′を２へ転換し
、場合により２を相互転換し、そして／また薬学的に許
容しうる塩を形成する；あるいは （ｅ）　　式（ｉｖ）： （式中、Ｆは−（ＣＬ）ｒ−および−（ｃｌｓ−のうち
の一方またはそれへ転換しうる基であシ％Ｇはこれらの
うちの他方ま六はそれへ転換しうる基であり、ｙｓおよ
びＹ４の一方は−（ＣＨｔ）ｕ−にであシ。

他方は−（Ｃ迅）ｖ（ＣＯ）アＬ４″であシ、ここでＫ
は電子吸引基であシ％Ｌ４は離脱基であシ、Ｕは１ま★
は２であジ、Ｖおよびｙ＃ｉ独立して０ま六は１である
。但しＹ４が−（ＣＨｚ）ｖ（Ｃｏ）ｙＬ　４である場
合。

Ｖおよびｙは１であ’）＊”ｈ”およびＹは式（１）の
目的化合物が得られるようなものである）の化合物を環
化し；その後、随意Ｋまなは必要に応じて、適当な順序
で、環化生成物を加水分解および脱カルボキシル化し、
そしてカルボニル基をＣＨＡ’（ここでＡ′は２まなは
それへ転換しうる基である）へ転換し、Ｋを定義した通
シのＡ′へ転化し、Ａ′を２へ転換し、ＦおよびＧを適
宜に−（ＣＨｚ）ｒ−および−（ＣＨｘ）ａ−へ転換し
、２を相互転換し、そしで／ま大薬学的に許容しうる塩
を形成する；ことから成る上記製造方法を提供する。

方法（ａ）の生成物はＹが水素である式（１）の化合物
であシ、そして方法（ｂ）まｆｃは（Ｃ）の生成物はＸ
が水素である式（１）の化合物であることが理解される
であろう。

方法（ＩＬ）において、離脱基ＬｔおよびＬｔの例には
プロそのようなハロ、トシルオキシおよびメシルオキシ
が含まれる。

Ｎ−保護基である場合のＲｓの例はベンジルおよび置換
ベンジルである。

ＡおよびＡ′の例はアルコキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルおよびシアノである。

環化反応は基ＡおよびＢに適した慣用条件下で実施され
る求核置換である。従って、Ｂが（ＣＬ）ｊＢｒであ！
ｌＡがＣｘ−４アルコキシカルボニルである場合、その
環化反応はトルエンやエーテルのような不活性溶媒中昇
温で行われる。Ｂが（ＣＨｔ）ｊＯＴｏｓまたは（ＣＨ
りｊＯ−Ｍｅｓである場合、それはピリジンのような塩
基中で（ＣＨｘ）ｊＯＨ基を塩化トシルま穴は塩化メシ
ルのような適当な試薬で処理することによシ有利に得ら
れ、この際の環化反応はトルエンのような不活性溶媒中
周囲温度または昇温で進行する。ＡおよばＬｌが一緒に
なって−ＣＯＯ−を形成する場合、この環化反応は臭化
水素のような酸の存在下にエタノールのような低級アル
カノール中で実施しうる。生成する式（ｎＬ）の化合物
中のＡ′は環化に使用した低級アルカノールに対応する
アルコキシカルボニル基であるだろう。

Ｒ６がベンジルのよりなＮ−保獲基である場合。

これは通常の水素添加、好ましくはＰｄ／Ｃのような適
当な触媒上での接触水素添加により除去できる。、Ａ′
まｆｃはＫがベンジルオキシカルボニルである場合は、
脱エステル化と脱保護とを通常の水素添加によシ同時に
行うことができる。

電子吸引基である場合のＫおよびＡの例はＣｌ−４アル
コキシカルボニルおよびシアノである。

ＡがＣ１−４アルコキシカルボニルのような電子吸引基
であシ、Ｂが水素であシ、そしてＲ６が−（ＣＬ）ｊ　
Ｌ　ｔ　（ここでＬｌは例えばクロロである）である場
合、この環化反応は式（ＩＯの化合物をリチウムジイソ
プロピルアミドで処理することによシ実施しうる。

方法（ｂ）において、離脱基Ｌ３の例にはクロロのよう
なハロおよびヒドロキシが含まれる。基−（ＣＨｔ）ｔ
−ＣＨＡ’−ＣＨｔ−中のＡ′の例はヒドロキシ。

Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびシアノである。

−（ＣＬ　）ｔ−ＣＨＡ’−ＣＨ５−へ転化しうる基の
例は−（Ｃ迅）　ｔ　−ＣＯ−ＣＨｔ−である。方法（
ｅ）において、Ｒ４・の例にＦＩ　Ｌ　ｓについて示し
たもの、あるいはエトキシのようなＣｌ−４アルコキシ
が含まれる。電子吸引基にの例はＣ１−４アルコキシカ
ルボニルおよびシアノである。

方法（ｂ）において、Ｒ３がヒドロキシであシ、そして
Ｄが−（Ｃ市）　ｔ−ＣＨＯＨ−ＣＨｔ−である場合、
式（ＩＩＩ）の化合物の環化はり、　Ｏ，５ｐｒｙ　ａ
ｎｄ　）Ｌ　Ｓ。

Ａａｒｏｎ、　Ｊ、　Ｑｒｇ、（：：ｈｅｍ、、　１９
６９．３４．３６７４に記載の方法を用いて熱分解によ
シ実施して、Ａ′がヒドロキシである化合物を得る。

Ｅが−（ＣＬ　）ｔ　−Ｃｏ−ＣＨｔ−であり、Ｒ５が
ベンジルである場合、この環化反応は塩基性条件下で行
われる（　Ｆ、　１．　Ｃａｒｒｏｌ、　Ａ、　Ｍ、　
Ｆ＠ｒｇｕｓｏｎ、　ａｎｄＪ、Ｂ、　Ｌ−ｅｗｉｍ、
　Ｊ、　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、３１．、２９５７ｅ１９
６６）。得られたケトンはイソシアン化トシルメチルと
反応させて、Ａ′がシアノである化合物を生成すること
ができる。

Ｒ３とＡ′が一緒になって−Ｃ００−を形成する場合、
環化は極性溶媒中酸性条件下に（例えば。

エタノール中臭化水素の存在下に）周囲温度で行われる
転位反応であシ、これによシＡ′がカルボキシエステル
基である化合物が生成する。窒素原子はあとでＰｄ／Ｃ
のような適当な触媒上での水素添加によシ除去しうるベ
ンジルなどのＲ＋ｔＮ−保獲基で保護することが好まし
い。

方法（Ｃ）　において　ｙｓ　とＹ４の両方がカルボキ
シエステル基を含む場合１式（Ｆ／）の化合物の塩化は
トルエンのような溶媒中昇温でカリウムｔ−ブトキシド
のごとき塩基によシ触媒されるディークマン（Ｄｉｅｃ
ｋｍａｎｎ）反応である。生成するβ−ケトエステルは
慣用条件下で１例えば希塩酸中で還流加熱することによ
ル加水分解および脱カルボキシル化される。

カルボニル基は、必要とされる立体化学に応じて、適当
な還元剤で１例えば周囲温度でエタノール中の水素化ホ
ウ素ナトリウムによシ、あるいは昇温（例えば溶媒の沸
点）でエタノール中のナトリウムによυ、窒素のような
不活性雰囲気下Ｋ、Ａ′ヒドロキシ基へ還元される。

にヒドロキシ基は、まずそれをメシルオキシまたはトシ
ルオキシのような良好な離脱基へ転化し、その後それを
シアンイオンで置換することによりシアノへ転化しつる
。

別法として、カルボニル基はイソシアン化トシルメチル
のような適当な試薬を用いて乾燥ジメトキシエタンのよ
うな不活性溶媒中低温で塩基性条件下に（例えばカリウ
ムｔ−ブトキシドの存在下に）直接にシアノ基へ転化す
るととができる。

ｙが０である場合、環化はジメチルホルムアミドのよう
な不活性極性溶媒中で塩基性条件（例、水素化ナトリウ
ムおよびカリウムｔ−ブトキシド）を用いて、欧州特許
第００９４７４２号に記載されるように行われる。

基におよびＫの転化、並びに２の相互転化は慣例的に行
われ１例えば”　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ　１ｖｅＨｅｔ
ｅｒｏｃｙｅｌｉｃ　（：：ｈｅｍｉｓｔｒｙ’、　Ａ
、　Ｒ。

Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ　ａｎｄ　Ｃ，Ｗ、　Ｒｅ＠ｓ、　
Ｐｅｒｇａｍｏｎ。

１９８４のような複素環化学に関する標準的な教科書を
参照され念い。

基にま六はＫは必要な基２をもたらす所定の転化反応の
ために、必要に応じて、初めに適当な出発基２′へ転化
される。

２′カルボキシ基はにアルコキシカルボニル基の通常の
脱エステル化によシ得られる。

ｚ′ジクロロルボニル基は２′カルボキシ基を塩化チオ
ニルで昇温にて処理することによシ得られる。

にヒドロキシ基はクロム酸で処理するか、ま六はジメチ
ルスルホキシドおよびジシクロへキシルカルボジイミド
を用いることによジカルボニル基へ酸化しうる。

２′アミノカルボニル基は２′クロロカルボニル基をア
ンモニアで処理することによシ得られる。

２′シアノ基は２′アミノカルボニル基ヲトルエン中の
五酸化リン、またはピリジンと無水トリフルオロ酢酸の
ような脱水剤で処理することによシ得られる。

Ｚ’ＣＨるＣｏ−基はＬｉｏｏｃ基　をメチルリチウム
で処理することによシ得られ、　Ｌｉ０ＯＣ基はにアル
コキシカルボニル基を水中で水酸化リチウムにより加水
分解すると得られる。これとは別に、Ｚ’ＣＨｓＣＯ−
基は２′クロロカルボニル基とＮ、０−ジメチルヒドロ
キシルアミンとを反応させ、メチルリチウムで処理する
ことにより得られる。

ｚ’ｃａｓｃｏ−基はシアノ基をメチルリチウムで処理
しても得られる。

２′ブロモメチルカルボニル基はＺ’Ｃ０ＣＨｓ基をメ
タノールのような適当な溶媒中の臭素で処理するか（ア
ザビシクロの窒素は塩酸塩または臭化水素酸塩として保
護しておく）、１大は低温においてリチウムジイソプロ
ピルアミドおよび塩化トリメチルシリルで処理し、続い
て低温にてテトラヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシン
イミドで処理することによシ得られる。別法として　Ｚ
　ｊＣＯＣｌ基は低温においてエーテル中のジアゾメタ
ンで処理し、その後周囲温度において酢酸中の臭化水素
で処理することにより−ＣＯＣＨｚＢｒ基へ転化される
。

２が２１アミノ−１，３−オキサゾール−４−イルを表
す場合、２′ブロモメチルカルボニル基を溶媒の不在下
でまたはＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒
の存在下で高温（例えば１１０〜１６０℃）Ｋて尿素と
反応させる。この際アザビシクロの窒素原子は好ましく
は臭化水素酸塩として保護される。

２が２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルを表す
場合は　Ｚ／ブロモメチルカルボニル基基原尿素代わシ
にチオ尿素と上記のように反応させる。一般に、この反
応のために用いる温度は１１０〜１６０℃の範囲である
。この範囲の高い方の温度では、必要とされる２−アミ
ノ−１，３−チアゾール−４−イル基のホルミル誘導体
が生成する。その後、塩基性または酸性条件下で加水分
解を行うと、必要なアミノ化合物が得られる。

２が２−アミノ−１，３−オキサゾール−５−イルを表
す場合、ｚ′ジブロモチルカルボニル基はＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのような溶媒中でナトリウムシアナミ
ドと反応させるとシアナミドメチルカルボニル基へ転化
され、これは塩基性条件下で１例えば塩基性アルミナに
よるクロマトグラフィーＫかけると、環化される。

Ｚカ２−　（Ｃｔ−鵞フルコキシカルボニル）　−１゜
３−オキサゾール−５−イルを表す場合、ｚ′ジブロモ
チルカルボニル基はアセトンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中ＮａＮ３で処理し、続いてエタノール性Ｈ
ＣＩ中でＰｄ／Ｃにより水素添加するか、またはへキサ
メチレンテトラミンで処理し。

続いてメタノール性ＨＣＩ中で加水分解することにより
アミノメチルカルボニル基へ転化される。このアミノメ
チルカルボニル基はその後塩化Ｃ１−８アルコキシオキ
サリルで処理し、この生成物を過剰の試薬の存在下で、
または昇温にてポリリン酸のような脱水剤で処理して環
化させる。

２−アルコキシメチル−１，３−オキサゾール−５−イ
ル基が必要である場合は、アミノメチルカルボニル基を
適当な塩化アルコキシアセチルでアシル化してアシルア
ミノケトン中間体を得、その後これを上記のように環化
させる。

２−フルオロメチル−１，３−オキサゾール−５−イル
基はアミノメチルカルボニル基を適当なモノフルオロ酢
酸の混合酸無水物（例えば、インブチルクロロホルメー
トとの反応によシ誘導されるもの）で処理し１次いでア
シルアミノケトン中間体を上記のように環化させるとと
Ｋよシ得られる。

Ｚが５−アミノ−１，２−オキサゾール−３−イルを表
す場合は、ｚ′シアノメチルカルボニル基をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と直接反応させ、その後酸性条件下で環
化させる。

基Ｚ中の炭素置換基Ｒ１およびＲ１０）相互転化は慣例
的に行われる。こうして、アミノ基はジアゾニウム中間
体を経て−Ｎ　ＨＮ　Ｈ雪　またはクロロへ転化される
。同様Ｋ、クロロ置換基はメトキシドのような求核試薬
との反応によシ転化され；アルコキシカルボニル基はカ
ルボキシ基を経てアミノ置換基へ転化される。アルコキ
シカルボニル基はアミノカルボニルを経てシアノへ転換
され％また水素化ホウ素リチウムまたは水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような適当な還元剤を用いてヒドロ
キシメチルへ還元される。

とドロキシメチル基は、塩化チオニルのような適当な試
薬での処理によジクロロメチルのようなハロメチルを経
て、適当なナトリウムアルコキシドでの処理によジアル
コキシメチルへ転化される。

置換アミノ基は第一アミンを適当な基で置換することＫ
より得られる。

エンド異性体は対応するエキソ異性体のエピマー化によ
シ得られ、エピマー化反応は標準方法にヨシこの方法の
任意の有利な段階で、好ましくは基Ｙを導入する前に、
行われる。

式（ＩＩ）の化合物は慣例的に製造することができる。

ＡカＣｔ−４アルコキシカルボニルであり、Ｂが（ＣＨ
ｚ）ｊ　Ｌ　！であシ、そしてＲｓが水素ま念はＮ−保
誇基である場合、式（ｎ）の化合物は弐Ｍ：ようにリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理した式（至）の化合物
を、エーテルのような不活性溶媒中低温ないし高温でエ
チレンオキシドと反応させることによシ製造できる。

また、ＡおよびＬｌが一緒になって−ｃｏｏ−を表し、
ｊが２．ｋが２、およびｌが１である式（ｎ）の化合物
は１式（■）： （式中、Ｒ６はＣｔ−、アルキルであシ、残シの記号は
先に定義し六とおシである）の化合物をリチウムジイソ
プロピルアミド（ジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリ
チウムとからその場で製造したもの）で処理し１次いで
エーテルのような不活性溶媒中低温ないし高温で化合物
Ｌｓ　（ＣＨｚ）　ｊ　Ｌ　ｔ　（ここでＬｓは離脱基
である）と反応させることによシ製造できるＪＬｔおよ
びり、は両方とも好ましくはブロモである。

ＡおよびＬｌが一緒になって−ＣＯＯ−を表し。

そしてｊが２である場合１式（ｎ）の化合物は、前のの
化合物と式（■）： （式中、Ｒ７はＮ−保護基である）の化合物とを触媒量
のトリフルオロ酢酸の存在下で反応させることを含む１
．３−二極性閉環付加反応により製造しうる。

Ａが０１−４アルコキシカルボニルのような電子吸引基
であり、Ｂが水素であシ、そしてＲＳがＣＣＨｓ）ｊＬ
ｘである場合６式（３）の化合物は式（至）の化合物（
但し、Ｒｓは水素）と化合物 Ｌｓ　（ＣＨｘ）ｊＬｘ　（Ｌｓは先に定義したとおシ
）トをア七トンのような不活性溶媒中炭酸カリウムのよ
うな塩基の存在下で反応させるととＫよシ得られる。離
脱基り、は好ましくはブロモであシ、そしてり、は好ま
しくはクロロである。

式（至）の化合物は既知化合物であるか、または既知化
合物の製法と類似した方法を用いて製造できる。ｋが２
，１が１．そしてＲｓがベンジルである式（至）の化合
物は適当なアルカノール中のイタコン酸ジＣ１−４アル
キルをベンジルアミンによυ昇温で環化し１次いで生成
されたピロリジン環の２位のオキソ基をテトラヒドロフ
ラン中のＢ　Ｈｓで周囲温度ないし昇温にて還元するこ
とにより製造できる。

式（Ｔ［［）および（ＩＶ）の中間体は既知化合物であ
る（例えば、欧州特許公開第００９４７４２号または同
第０２６１７６３号に記載のとおシ）か、または類似の
方法で製造しうる。

におよびＬｓが一緒になって−Ｃ００−を表す式（ＩＩ
Ｉ）の中間体は１例えば［ｕｔｈａｎ　ｅｔ　ａｌ、、
　（’ｏｌｌ。

Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ　、　、
　１９７７、旦、２８３に記載されておシ、またはピリ
ジン環の５チＰｔ／Ｃ上での水素添加、および乾燥アセ
トン中臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理する窒素
原子のベンジル化によりそれから製造できる。

Ｌｓが離脱基である式（ＩＩ）の中間体は１例えば５ｐ
ｒｙ　ｅｔ　３す、　Ｊ、　Ｑｒｇ　Ｃｈｅｍ、１９６
９．３１゜３６７４およびＨａｓ＋ｓｅ　ｅｔ　ａＬ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　。

１９６０．９３．１６８６に記載されている。

式（Ｆｉ’）の中間体は１例えばＭａｒｔｅｌｌ廊思山
。

Ｊ、ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、　１９６３．５２（４）、
　３３１゜５ｔｅｒｎｂａｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、
　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　、　１９５２．７４゜２２１５、　
Ｔｈ１ｌｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　（’ｈ
ｅｍ、。

１９６８、３３．４３７６および欧州特許第００９４７
４２号に開示されている。

式（■）および（■）の化合物は慣例的に製造しつる。

こうして１式（Ｍ）の化合物は水素化ナトリウムのよう
な塩基の存在下でｒ−ブチロラクトンとギ酸エチルとを
反応させ、次いで生成したホルミル誘導体（エノール塩
）をホルムアルデヒドと反応させることによシ得られる
。式（■）の化合物は第１アミンＲｙ　ＮＨｚを順次ク
ロロメチルトリメチルシランおよびホルムアルデヒドと
反応させ。

その後メタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させる
ことによシ得られる。

式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩は１式（１）
のところで上述したような適当な酸との反応によシ慣例
的に形成される。

本発明化合物は中枢押合系内のムスカリン性受容体での
作用を介してアセチルコリン機能を増強し、それ故に痴
呆症の治療および／または予防に使用しうる。

本発明はさらに、式（１）の化合物マタはその薬学的に
許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含有
する薬剤組成物を提供する。

本発明組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼ
ンジ剤、座剤、用時調製粉剤、または経口もしくは非経
口無菌溶液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であ
シうる。

投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位用量の
形であるのが好適である。

経口投与用の単位用量提示形体は錠剤およびカプセル剤
であり得、慣用賦形剤としての結合剤（例、シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例、乳糖、砂
糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン）１錠剤用滑沢剤（例、ステアリン酸
マグネシウム）、崩壊剤（例、澱粉、ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウム澱粉グリコレートまたは微結晶質セル
ロース）、マたは製剤学的に許容しうる湿潤剤（例、ラ
ウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。

経口固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用方法によ
シ製造される。反復混合操作は活性薬剤を大量の充填剤
を用いるこれらの組成物の全体に均一に分配するために
使用される。この種の操作はもちるん当分野で慣例的に
行われている。錠剤は製剤分野でよく知られた方法によ
シ、とシわけ腸溶皮で、コーティングすることができる
。

経口液体製剤は２例えば乳剤、シロップ剤ｉたはエリキ
シル剤の形であシ得、使用前に水や他の適当なビヒクル
で再調製される乾燥製剤として提示されてもよい。この
種の液体製剤は慣用添加剤としての懸濁化剤（例、ソル
ビトール、シロップ。

メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂）、乳化剤ＮＦＩＪ、レシ
チン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム）
、非水性ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモンド油
１分別ヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エス
テル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）
、防ｇ剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま六はプ
ロピル、もしくはソルビン酸）、および所望によシ慣用
の香味剤または着色剤を含むことができる。

非経口投与用の液体単位用量形体は本発明化合物および
無菌ビヒクルを用いて調製され、その濃度に応じてビヒ
クル中に懸濁されるか、もしくは溶解される。溶液剤を
調製する場合１本発明化合物は注射用水に溶解され、適
当なバイアルまたはアンプルに充填・密封する前Ｋ濾過
滅菌される。

有利には１局所麻酔剤、防腐剤および緩′衝剤のような
補助剤もビヒクル中に溶解される。安定性を高めるため
に１本発明組成物はバイアルに充填後凍結して、真空下
で水を除去する。非経口懸濁剤は実質的に同じ方法でｔ
Ｓａされるが、化合物はビヒクルに溶解される代わシに
懸濁される。また。

濾過滅菌を使用できないので、化合物は無菌ビヒクルに
懸濁する前にエチレンオキシドにさらして滅菌する。有
利には、組成物中に界面活性剤や湿潤剤を配合して、化
合物の均質分散を容易にする。

本発明組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量
％（好ましくは１０〜６０重１％）の活性物質を含有す
る。

本発明はまた。有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を患者に投与することから成る。哺
乳動物（ヒトを含む）Ｋおける痴呆症の治療および／ま
たは予防方法を提供する。

この種の疾患の治療に用いる化合物の用量は通常疾患の
重症度、患者の体重、および化合物の相対的効力により
変化するであろう。しかしながら２一般的指針として、
適当な単位用量は０．０５〜１００■１例えば０．２〜
５０１ＩＦであシ得、とのような単位用量は、１日の全
投与量が約０．０１〜５　ｑ／に４の範囲となるように
、１日に１回以上１例えば１日に２回または３回投与さ
れる。そしてこの種の療法は何週間″１１ｆｃは何ケ月
間にも及ぶ。

上記の投与量範囲において１本発明化合物は毒物学的副
作用を全く示さない。

別の面において１本発明は活性治療物質として用いるた
めの式（１）の化合物またはその薬学的に許容しつる塩
を提供する。

本発明はさらに、痴呆症の治療および／″！！たは予防
に用いるための式（１）の化合物またはその薬学的に許
容しうる塩を提供する。

さらに別の面において２本発明は痴呆症の治療および／
または予防用医薬を製造するための式（１）の化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。

以下の実施例は本発明を例示する大めのものであシ、以
下の参考例は中−量体の製造を例示するものである。

参考例１ ｌ アセト／８０〇−中の３−ピペリジルカルボン酸エチル
１００Ｆ（０，６４モル）の溶液をニーブロモ−２−ク
ロロエタン１０６．５ｍ（１，２８そル）および無水炭
酸カリウムｘ３ｓｒ（１，００モル）で処理し、との混
合物を室温で２４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物を
水３００−で処理し、エーテル２Ｘ２００−で抽出した
。合わせたエーテル抽出物を乾燥しくＮａｔ　ｓｏ、　
）、減圧濃縮して黄色の油を得、これをシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけ、５０ＩＩｂエーテル／６０
−８０°ベトロールで溶出して表題化合物（Ｄｌ）を淡
黄色消として得た（７８．２Ｆ、５６％）。

’ＨＮｚｎｒ　（ＣＤＣＩｍ）δ： １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０−３．１
０（ＩＩＨ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
。

４．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）。

参考例２ 窒素雰囲気下に一６５℃で乾燥エーテル１５００−中の
ジイソプロピルアミン３３．６ｍ（０，２４モル）の溶
液を、ヘキサン中の１．５　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム１
５０ｓｄ（０，２２５モル）で処理し、この溶液を１５
分間攪拌後Ｎ、　Ｎ、　ＮＳ　Ｎ′−テトラメチルエチ
レンジアミン６８ｄ（０，４５モル）を加えた。さらに
１５分間攪拌後、この溶液を乾燥エーテル１０〇−中の
１−（２−クロロエチル）−３−ピペリジルカルボン酸
エチル（ＤＩ）４４．７Ｆ（０，２０４モル）の溶液で
処理し、この混合物を２時間かけて室温へ温めた。この
反応混合物は炭酸カリウム溶液３００１ｒ１ｔで処理し
、エーテル層を分離し、乾燥しくＮａｚＳＯｎ）−減圧
濃縮して橙色の油を得た。

これをシリカゲルでのクロマトグラフィーＫかけ。

１０チメタノール／クロロホルムで溶出して表題化合物
（Ｄ２）を黄色の油として得ｆｃ（３１，９Ｆ、８４チ
）。沸点９．４　ｍ　ｍ　Ｈｆ　（Ｋｕｇａ　１　ｒ６
ｈｒ装置）で１２０〜１３０℃。

ｌＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）　　δ：１．２５（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１０−２．２０（６Ｈ，ｍ）
、　２．６０−３．２５　（６Ｈ，ｍ）、　４．２０（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７ａｚ）。

参考例３ （Ｄ３） ５Ｎ塩酸３００ｄ中の（ト）１−アザビシクロ〔３゜２
、１　）オフ）−５−イルカルボン酸エチル（Ｄ２）４
０．０Ｆ（０，２２モル）の溶液を還流下で２時間加熱
した。この反応混合物を真空濃縮して結晶質固体を得、
これを過剰の塩化チオニル２００＃ｌｌ！で処理し、１
０分かけて還流へ温めた。還流加熱を２０分間続け、こ
の時点で塩化水素と二酸化イオウの多量発生がやんだ。

この反応混合物を真空濃縮し、乾燥トルエンを用いる反
復共蒸留により残留塩化チオニルを除いた。粗製の酸塩
化物は乾燥ジクロロメタン３００ｍＫ溶解し、０℃にお
いてＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２３．
４７Ｆ（０，２４モル）およびピリジン８７．０ｆ（１
，１モル）で処理し喪。この反応混合物を徐々に室温ま
で温め、攪拌を１２時間続けた。炭酸カリウムの飽和溶
液を加え、有機相を分離後、水相をクロロホルムで抽出
した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
濃縮した。蒸留後に表題化合物（Ｄ３）を無色の油とし
て得た（３５．３Ｆ、８１％）。

沸点０．５ｍｍ１（ｆで１２０〜１３０Ｃ，放置すると
、生成物は固化した。融点３８〜４０℃。

参考例４ 乾燥エーテル５０〇−中の（イ）１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎメ）　＊
シカルＭ＊ｆ　ミ）”　（Ｄ３）２２．Ｏｆ　（０，１
１−ｖ＝ル）の溶液を窒素下で一３０℃に冷却し、メチ
ルリチウム（１，４Ｍジエチルエーテル溶液）８０．０
−（０，１１−１ニル）を滴下した。滴下速度を制御し
て反応温度が０℃以下になるようにした。−１０℃で１
時間攪拌後、過剰の氷酢酸を加えて反応を停止させ、こ
の間温度を一１０℃以下に保った。エーテル溶液を飽和
炭酸カリウムの溶液で洗った。

水相をクロロホルム３ｘ２００−で抽出後１合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。蒸留後
に表題化合物（Ｄ４）を得た（　１５．Ｏｆ。

８８％）。沸点０．４ｍｍＨＦで１５０℃。

”ＨＮｍｒ　（ＣＤＣ１ｓ　）　　δ：１．４５−１．
５５（ＩＨ，ｍ）、１．６５−１．９０（４Ｈ。

ｍ）、２．００−２．１０（ＩＨ，ｍ）、２．１５（３
Ｈ，ｓ）。

２．６５−３．００　（５Ｈ，ｒｎ）、　３．０５−３
．２０　（ＩＨ。

ｍ）。

Ｉｒ　（薄膜）υＣ＝０　１６９５ｃｒ！Ｉ−１参考例
５ （１）５−（α−ブロモアセチル）−１−７ザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン臭化水素酸塩（Ｄ５）ｒ 乾燥メタノール３５−中の（至）５−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｄ４）の臭化水素
酸塩Ｚ、０ｆ（８，５ミリモル）の溶液を一１０℃に冷
却し、乾燥メタノール５ｄ中の臭素０．４４ｍ（８，５
ミリモル）の溶液で処理した。この反応混合物をＯＣで
１８時間維持した。追加量の臭素０．４４−を加え、室
温で５時間抜水で希釈し、１時間攪拌した。溶媒および
過剰の試薬を真空蒸発させ、主として表題化合物（Ｄ５
）から成る黄色の発泡体３．Ｏｆを得た。この物質は精
製せずに次の工程で使用した。

工ｒ（薄膜）　’Ｃ＝０１７２０　ｃｍｇ−”参考例６ ２膨しＬと工場す 参考例７ 窒素下で０℃に冷却した乾燥エーテル１２５ｗＩｔ中の
（ト）３−シアノ−１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタン（欧州特許第０２６１７６３号、Ｄｌ）１０．０
ｆ（０，０７モル）の溶液にメチルリチウム（１，５Ｍ
エーテル溶液）６７ｍ／（０，１０モル）を１５分間に
わたって加えた。０℃で２時間後、５Ｎ硫酸１２５ｄを
加えて反応を停止させ、０′Ｃでさらに３時間攪拌した
。エーテル相の分離後、水相を炭酸カリウムで飽和させ
、クロロホルム４Ｘ１００−で抽出した。合わせ光抽出
物を乾燥しくＮａｇ　５Ｏ４）、真空濃縮して粗製ケト
ン１１．５Ｆを得た。中性アルミナでのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で
溶出して表題化合物（Ｄ６）を無色の油として得、これ
は冷却した際に固化した（７．ＯＦ、６４チ）。

（至）３−アセチル−１−アザビシクロＣ２，２，２）
オクタン（Ｄ６）ｓ、３ｐ（ｏ、０３５モル）の水冷溶
液に臭化水素ガスを吹き込、んだ。上澄み液をデカント
して除いた後、臭化水素酸塩を真空乾燥し、その後乾燥
メタノール１２５１Ｉ！７！に溶解して水中で冷却した
。との溶液に臭化水素ガスを穏やかに約５分間吹き入れ
１次いでこの溶液を臭素５．５Ｆ（メタノール１０−中
０．０３５モル）で処理した。反応混合物を室温へ温め
、２４時間後、追加の臭素２．７　Ｆ　（０，０１７モ
ル）を加えた。攪拌をさらに２４時間続けた。この溶液
を水中で冷却し、水１００−で希釈し、１時間かけて室
温へ温めた。４０℃以下の温度に保ちながら、この混合
物を真空濃縮した。トルエンとの反復共蒸留によシ残留
水を除去した。エーテル／メタノールでこすった後２表
題化合物（ＤＩ）を結晶質固体として得（７，２８ｆ　
；６５％）、これは直接次の工程で使用した。

参考例８ 置すると固化し、表題化合物（Ｄ８）をベージュ色の固
体として得た（６６、ｚｒ：８９％）。融点６２〜６３
℃。

ル（Ｄ９） メタノール４〇−中のイタコン酸ジメチル５０ｆ（０，
３２モル）の溶液をベンジルアミン３４，６ａｄ（０，
３２モル）で処理し、この混合物を２，５時間還流下で
加熱した。その後、この溶液を真空濃縮し、残留物を蒸
留（沸点１６２〜１７０℃／Ｑ、２ｍｍＨ？）Ｋより精
製して淡黄色の油を得虎。これを放乾燥ＴＨＦ１３５ｄ
中の（至）１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリジル
カルボン酸メチル（Ｄ８）３５．４Ｆ（０，１８モル）
の溶液を、窒素下に０℃で１Ｍボラン−Ｔ’ＨＦ溶液２
２８Ｒｔ（０，２３モル）に３０分にわたって滴下した
。滴下完了後、この溶液を還流下で１時間加熱し大。こ
の溶液を室温まで冷却し、８％塩化水素／メ、タノール
１１４−（ＨＣｌｏ、２５モル）を滴下して１８時間攪
拌し。

その後３時間還流した。この混合物を真空濃縮し、残留
物を水４０−で処理し、エーテル２Ｘ５０ｓｄで洗い、
４０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性となし、炭酸カリ
ウムを飽和させ、エーテル３×７０ゴで抽出した。合わ
せた抽出物を乾燥しくＨａｔ　８０４）。

真空濃縮して黄色の油を得、これを蒸留（沸点１４６℃
１０．７　ｍｍＨ？　）によシ精製して表題化合物（Ｄ
９）を無色の油として得ｆｃ（１９，８ｆ：５０％）。

参考例１０ 液で塩基性となし、エーテルで２回抽出した。合わせた
抽出物を乾燥しくＮ＆、　８０４　）、真空濃縮して黄
色の油を得、これを蒸留によシ精製した。過剰のベンジ
ルアミンを最初の留分（沸点４７〜６２℃／２ｍｔｎＨ
Ｐ）として除去しな。表題化合物（ＤＩ　Ｏ）は無色の
油として得られた（３８０ｒ；７４％）。沸点７５〜８
０℃／２ｍｍＨｒ。

ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）　　δ： ０．１０（９Ｈ，ｆｉ）、１．４０（ＩＨ，巾広ｓ＊　
ＮＨ）＊２．１０（２Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）
、７．２７−７．４３（５Ｈ，ｍ） 参考例１１ クロロメチルトリメチルシランａ２ｓｒ（３７０ｍ、２
．６５モル）およびベンジルアミン８３５２（８５０ｗ
Ｉｔ、７．７８モル）の混合物を１２０℃（油浴温度）
で２時間加熱した。１０分後に白色固体が現れ始め、最
終的に粘性の混合物が得られた。

この反応混合物を冷却し、その後炭酸カリウム溶攪拌し
六３７チホルムアルデヒド水溶ｌ　２３０り（２１５ｓ
＋Ｚ、２．８モル）を−５℃に冷却し、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（（）リメチルシリル）メチル〕アミン（Ｄｌｏ）
３８０Ｆ（１，９６モル）を２０分くわたって滴下し、
この間温度を−５〜ＯＣｋ保った。

滴下完了後、この混合物を／タノール２３０ｍで処理し
、炭酸カリウムを飽和きせ、室温で２時間攪拌した。こ
の混合物をエーテル５００−で処理し、有機相を分離し
、乾燥しくＫｚＣＯｓ）、真空濃縮して無色の油４８０
Ｆを得、これは約７５−表題化合物（Ｄｉ　１　）であ
った。この物質は精製せずに次の工程で使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ　）　　δ： Ｑ、１０（９Ｈ，ｓ）、２．２３（２Ｈ，ｓ）、３．３
０（３Ｈ，！ｌ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、４．０５（
２Ｈ。

ｓ　）、　７．２５−７．４０　（５Ｈ，ｍ）参考例１
２ α−ホルミル−ｒ−ブチロラクトンナトリウム塩（Ｄｉ
２） 窒素下に乾燥エーテル８を中の水素化ナトリウム（８０
％油分散体）ａｏｏｒ（１０モルンの攪拌懸濁液を徐々
に無水エタノール６０　ｍ　（１，１モル）で処理し、
直ちにギ酸エチル８０８Ｗｔ（１０モル）！：ｒ−＃−
ロラクトン７７０ｍ（１０モル）の混合物を約１．２５
時間にわたって滴下した。試薬の滴下速度は一定の還流
および水素の発生（約２２０１）をもたらすように調節
した。滴下完了彼、この混合物をざらに０．５時間攪拌
し、固体を戸数し、エーテルで洗い、真空乾燥して表題
化合物（Ｄｉ２）を白色固体として得た（１．３２Ｋｚ
；９７％）。

参考例１３ 参考例１４ 窒素下で室温において２０ｔフラスコの中でＴＨＦ　３
．５　を中のパラホルムアルデヒド２７０１（９，０モ
ル）の攪拌懸濁液を、α−ホルミル−γ−−プチロラク
トンナトリワム塩（Ｄｉ２）２７０Ｆ（２，０モル）で
処理した。この混合物を直ちに還流温度で１時間加熱し
た。少量のガスの発生が見られた。

この混合物を約ｌＯ℃に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶
液５００−およびエーテル１．５ｔで処理し。

有機相を分離し、乾燥しくＮ＆２８０４　）、真空濃縮
して淡黄色の油を得た。この物質を蒸留して表題化合物
（Ｄｉ３）を無色の油として得た（１１５ｒ；６４％）
、沸点７６〜８０℃７８ｍｍＨｆ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　　δ： ２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６９（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）ｅ
　６．２５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈ１） 方法Ａ 窒素下に一６５℃で乾燥エーテル１００ｄ中のジイソプ
ロピルアミン６．６ｄ（０，０４７モル）の溶液をヘキ
サン中の１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム２６．２ｍ（
０，０４２モル）で処理した。この溶液を１５分間攪拌
し、その後Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン１２．３ｍで処理した。さらに１０分攪
拌後、この溶液に乾燥エーテル２０−中の（至）１−ベ
ンジル−３−ピロリジルカルボン酸メチル（Ｄ９）７．
５０Ｆ（０，０３４％＃）　の溶液を１ｏ分間にわたっ
て滴下し、−６５０で１５分間攪拌した。その後、この
溶液にエチレンオキシド３．１２（０，０７０モル）を
２０分間にわたって吹き入れ。

この混合物を２時間かけて室温へ温め、続いて４０分間
還流した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液５０−で処理し、エーテル３　Ｘ　１００ばて抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥しくＮａ＊５Ｏ４）。

真空濃縮して橙色の油を得た。未反応の出発物質は８Ｍ
塩酸５０ｄ中で２時間還流下に加熱することによって除
去し、炭酸水素ナトリウムを飽和させて塩基性となし、
エーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥しくＮａｇ　８
０４　）、　　真空濃縮して橙色の油を得、これを［ｕ
ｇｅｌｒ５ｈｒ装置で蒸留しく沸点１９０〜２１０℃／
　０．２〜０．５　ｍｍＨ？　）　、次いでシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーＫかけ、エーテルで溶出
して表題化合物（Ｄｉ４　）を淡黄色の油として得た（
２．５０Ｐ；３６％）。

方法Ｂ 窒素下でジクロロメタンｌｔ中のＮ−ベンジル−Ｎ−（
メトキシメチル）　−Ｎ−（（）リメチルシリル）メチ
ル〕アミ７　（Ｄｌｌ）１６０Ｆ（純度７５１０．５１
モルと推定）およびα−メチレン−γ−ブチロラクトン
（Ｄｉ３）５（１（０，５１モル）の攪拌溶液を０℃に
冷却し、温度を５℃以下に保ちながら、ＩＭトリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン溶１５０ｓｄ（０，０５モル）
で処理した。この反応混合物を２時間にわたって室温へ
温め、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。水
性洗液をジクロロメタンで抽出し、有機溶液を合わせ、
プラインで洗い、乾燥しくＮａ、　８０４）、真空濃縮
して淡黄色の油を得た。これを真空蒸留して表題化合物
（Ｄｉ４　）を無色の油トシテ得＆（９６２：８１％）
。

沸点１６０〜１７０Ｃ／１ｍｍＨＰ０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　δ： １．７７−１．９２（ＩＨ，ｍ）、２．１５−２．４０
（３Ｈ。

ｍ）、　２．４８−２．７８（３Ｈ，ｍ）、　２．８５
−２．９８（ＩＨ，ｍ）、　３．５５−３．７０　（２
Ｈ，Ｉｎ）、　４．１０−４．３０　（２Ｈ，ｍ）、　
７．１５−７．３５　（５Ｈ，ｍ）参考例１５ （Ｄｉ５） （至）７−ベンジルーフ−アザー２−オキサスピロ（４
，４）ノナン−１−オン（Ｄｉ４）２．５　ｆ　（０，
０１２モル）をエタノール１５〇−中の臭化水素の飽和
溶液で処理し、この溶液を室温で３．５日間放置した。

得られた溶液を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム
溶液で塩基性となし、１０分間攪拌し。

その後クロロホルム３Ｘ５０−で抽出した。合わせた抽
出物を乾燥しくＮａ　１　ｓｏ、　）、真空濃縮して表
題化合物（Ｄｉ　５　）をベージュ色の固体として得た
（３．４０ｒ；８７チ）。

参考例１６ エタノール２５０ｇ／中の１−ベンジル−１−アゾニア
ビシクロ（２，２．１〕ヘプト−４−イルカルボン酸エ
チルブロマイド（Ｄｉ５）１５　ｆ　（０，０４４モル
）を１０％Ｐｄ／Ｃ１ｆ上で水素添加した。その後、こ
の反応混合物をセライトを通して濾過し、涙液を真空濃
縮して結晶質の臭化水素酸塩を得た。

この塩をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分
配した。有機相を分離し、乾燥しくＮａｇ　８０４）、
真空濃縮し、蒸留して表題化合物（Ｄｉ６）を無色の油
７．７２（６８ｔｓ）として得た。沸点２０３〜２０５
℃／ＩＱｍｍＨｆ０ 参考例１７ （Ｄｉ７） 濃塩酸５〇−中の１−アザビシクロ［２，２．１〕ヘプ
ト−４−イルカルボン酸エチル（Ｄ１６）　Ｌ７５１（
ｏ、ｏｉモル）を還流下で１．５時間加熱した。その後
２この溶液を真空濃縮して固体を得、これを塩化チオニ
ル３〇−中に溶解して１．５時間還流しながら加熱した
。この混合物を蒸発乾固させ、トルエンとの共蒸発によ
って残留塩化チオニルを除いた。次いで、残留物を乾燥
アセトニトリル５〇−中に溶解し、Ｎ、０−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩０．７３Ｆ（０，００７５モル
）およびトリエチ／ｌ／　７　ミン４．５−（０，ｏ３
２モル）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌し、
その後炉遇して大部分のトリエチルアミン塩酸塩を除去
し光。Ｆ液を蒸発乾固させ、飽和炭酸カリウム溶液を加
えた。

生成物をクロロホルム３Ｘ１００−で抽出し、合わせ大
抽出物を乾燥しくＮａｚＳＯａ）、　濾過し、蒸発乾固
させて表題化合物（Ｄ１７　）を白色固体として得た（
０．７９ｆ；４１チ）。

１Ｈ−Ｎｍｒ　、　６０ＭＨｚ　（ＣＤＣｌｓ　）　　
δ：１．６−２．１　（４Ｈ，ｍ）、　２．４−３．１
　（６Ｈ，ｍ）。

３．１５　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−Ｍｅ）、　３．６２（３
Ｈ，ｓ、　Ｎ−０Ｍ！　）。

参考例１８ Ｍｅ １−アザビシクロ（２，２．１〕ヘプト−４−イル−Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（Ｄ１７）０．
３８　Ｆ　（０，００２１モ／Ｌ／）を乾燥テトラヒト
。

ロフラン２０−に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却し
た。メチルリチウム（１，６Ｍエーテル溶液）１．３ｍ
（０，００２１モル）を攪拌しながら滴下した。この混
合物を０℃で１時間攪拌した。追加量のメチルリチウム
溶液０．３ｍ（０，０００５モル）を加え。

この混合物をさらに０．５時間攪拌し念。氷酢酸０．３
ｓｄ（０，００５モル）を加え、この混合物を蒸発乾固
させた。　　　　　　　　　　　　　　　残留物を飽和
炭酸カリウム溶液とクロロホルムとに分配した。有機相
を乾燥しくＮＩＬｚ　Ｓ０４　）、蒸発乾固させて表題
化合物ＣＤ１Ｂ）０．３　Ｆ　（１００チ）を得、これ
は精製せずに次の工程で使用し虎。

参考例１９ 参考例７に記載の方法を用いて化合物Ｄ１８から表題化
合物（Ｄ１９　）を製造し大（メタノール／エーテルか
ら再結晶後の収率＝７９％）。

参考例２０ （イ）エキソ−１−ベンジル−１−アゾニアビシク０（
２，２．１〕へ／’トー３−イルカルボン酸エチル臭化
水素酸塩（欧州特許公開第０２５７７４１号、参考例９
）５４ｆ（０，１６モル）をエタノール４０〇−中に溶
解し、大気圧下に２５℃で１０チＰｄ／Ｃ８，５Ｆを用
いて水素添加した。２時間後この溶液を濾過し、真空濃
縮してガム状物質を得た。

これをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配
し、有機相を分離し、乾燥しくＮａｚ　ＳＯ４）。

真空濃縮後にガム状物質を得た。これを蒸留して表題化
合物（Ｄ２０　’）を無色の油として得た（２３ｆ：ｓ
　ｓ　％　）　ｏ沸点１５０℃１０．５　ｒｎ　ｍ　Ｈ
Ｐ　。

”Ｈ、Ｎｍｒ　　（ＣＤＣＩｍ）　　δＬＩＯ−１，２
０（ＩＨ，ＯＸ）、１．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｌ）
、１．５４−１．６７（ＩＨ，ｍ）、２．１５−２．２
５（ＩＨ，ｍ）、２．２８−２．３５　（ＩＨ，ｍ）、
２．３８−２．５０　（ＩＨ，ｍ）、２．６０−２．６
７　（ＩＨ，ｍ）。

２．７０−２．９０　（３Ｉ（、ｍ）、２．９３−３．
０３　（ＩＨ。

ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

参考例２１ 塩酸（５Ｎ）２５０−中の（イ）エキソ−１−７ザビシ
クロ（２，２．１〕ヘプト−３−イルカルボン酸エチル
（Ｄ２０）８．Ｏｆ　（０，０４７モル）を還流下で１
．５時間加熱した。その後２この反応混合物を真空濃縮
し、得られた固体を塩化チオニル２０〇−に溶解し、還
流下で０．５時間加熱した。この時点で多量の二酸化イ
オウと塩化水素の発生がやんだ０この反応混合物を真空
濃縮してガム状物質を得。

この物質からトルエンとの共蒸発によシ過剰の塩化チオ
ニルを除いた。残留物は乾燥アセトニトリル２００−に
窒素雰囲気下で溶解し、Ｎ、　Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩５？（０，０５モル）で処理した。０℃
に冷却後ピリジン１８ｆ（０，２３０モル）を滴下した
。１６時間にわたって反応温度を室温へ温めた。その後
溶媒を真全除去し、残留物を飽和炭酸カリウム水溶液と
クロロホルムとに分配した。有機相を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空濃縮してガム状物質を得、とれ
を真空蒸留して表題化合物（Ｄ２１）３．１　？　（３
６チ）を得た。沸点１５００１０．１ｍｍＨｆａＩＨＮ
ｍｒ　（ＣＤＣ１＊）　　δ： １．２および１．６（各々ｌ　１％、　ｍ、　５　　Ｇ
Ｈｚ　）　；２．３３（１）！、ｍ、４−Ｈ）；２．５
（２Ｈ，ｍ）：２．７−３．０　（５Ｈ，ｍ）　：　３
．１８　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ　−ＣＨ５）　：　３．７０
　（３Ｈ，ｓ、　０−ＣＨｓ　）参考例２２ ザビシクロ（２，２．１〕へブタ７　（Ｄ２２）乾燥テ
トラヒドロフラン６５−中の（ト）エキソ−１−アザビ
シクロ（２，２，１〕〕ヘプトー３−イルーＮ−メチル
ーＮメトキシカルボキサミド（Ｄ２１）３．１０　Ｆ　
（０，１６８モル）の溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中
のメチルリチウム１１．１ｍ（１，６Ｍ。

０．０１７モル）で窒素雰囲気下に１．５時間処理し念
。

この反応をその後酢酸３−の添加により停止させ。

真空濃縮した。得られ大ガム状物質は飽和炭酸カリウム
水溶液とクロロホルムとに分配した。有機相を分離し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮してガム状物質を
得、これを１５０℃／　０．２　ｍｍＨ？で蒸留して表
題化合物（Ｄ２２）１．！Ｍ（６５チ）をエキソとエン
ド異性体の９：１混合物として得た。

ｉｌｌ　Ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）（主要量のエキソ異
性体ニ対厄するシグナル）δ： １．２オよび１．６（各々ＩＨ，ｒＤ、　５−Ｃ旦２）
；２．２−２．９　（６Ｈ，ｍ、　３−ＣＨ，２−ＣＨ
，６−ＣＨｓ　。

７−ＣＨｓ　）　：　３．０　（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　ｄ
、　Ｊ＝１２Ｈｚ。

６Ｈｚ、３Ｈｚ、２−ＣＨ） 参考例２３ 乾燥ジエチルエーテル７５−中の（至）エキソおよびエ
ンド３−アセチル−１−アザビシクロ〔２゜２．１〕へ
ブタン（Ｄ２２）１．０７　ｆ　（７，７ミリモル）の
溶液を氷で冷やしながら過剰の臭化水素ガスで処理した
。エーテルを白色固体からデカントし。

この固体を乾燥メタノール３５−中に溶解した。

この溶液を一２０℃に冷却し、臭素１．２３　Ｆ（乾燥
メタノール１０ｄ中７．７ミリモル）で処理し、その後
窒素下で攪拌した。２４時間後と４８時間後に臭素０．
３Ｆ（１，９ミリモル）ずつをさらに加えた。７２時間
後に蒸留水３ｏ−をＯＤで加え、その後４０℃以下に保
ちながら濃縮してガム状物質を得た。メタノール／エー
テルでこすって表題化合物（Ｄ２３）を白色固体として
得ｆｔｃ０．７ｆ：３０％）。

乾ｆｉＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｄ中の（ｆ
ｆ１５−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ［
：３．２．１　］オクタン臭化水素酸塩２０．５ｆ（６
５，４ミリモル）の溶液をＯｃに冷却し、連続攪拌下に
アジ化ナトリウム１０ｔ（０，１５モル）を加えた。こ
の反応混合物を６時間にわたって室温へ温め、その後真
空濃縮した。ガム状残留物はクロロホルムと飽和炭酸カ
リウム水溶液とに分配し４水相をクロロホルムでさらに
抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させて粗
製アジ化物を得、これを直ちに水素化した。メタノール
２００−中のアジ化物の溶液を濃塩酸３０−で処理し、
水素雰囲気下に１０％Ｐｄ−Ｃ５Ｆと共に一晩攪拌した
。この反応混合物はセライトを通して濾過し。

減圧下で濃縮してガム状物質を得、これをメタノール／
エーテルから結晶化させて針状晶の表題アミン二環酸塩
（Ｄ２４Ａ）を得た（１１．３１Ｐ；７２％）。

”ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ｄｓ−ＤＭＳＯ）　　δ
：１．７３−２．３５　（６Ｈ，ｍ）、　　３．０６−
３．５７（６Ｉ（。

ｍ　）、　４．１３　（２Ｈ，ｑ、　ＣＨｚ　ＮＨｚ　
）。

”ＣＮＭＲ（６７ＭＨｚ、ｄ＠−ＤＭＳＯ）　　δ：１
６．３　（ＣＨｓ）、　２８．８　（ＣＨり、　２９．
６　（ＣＨ鵞）。

４４．４．　４９．５．　５１．２（全てＣＨ鵞Ｎ）、
５３．２（０１１頭）　、　　５７．１０　（ＣＨｚ　
ＮＨ宜）および２０３．２（Ｃ−０）。

元素分析：　Ｃｍ　Ｈｔｓ　Ｎｘ　０．２ＨＣ１，’Ａ
Ｈｘ　Ｏ理論値　Ｃ：４３．９９：Ｈニア、５３；Ｎ：
１１．４１実測値　Ｃ：４４．２２：Ｈニア、５５：Ｎ
：１１．３０水２０−とメタノール４０−の混合溶媒中
の（至）５−（α−アミノアセチル）−１−アザビシク
ロ〔３．２，１、！オクタンニ塩酸塩（Ｄ２４Ａ）　４
．７　Ｆ（０，０２モル）の溶液は臭化水素酸（４８％
溶液）２０−で処理した。この混合物を高真空下で蒸発
乾固させて表題三臭化水素酸塩（Ｄ２４Ｂ）　６．３９
を得た。

参考例２５ 氷冷した無水クロロホルム１０ｓｄ中の（至）５−（２
−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾール−５−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｅｌ　
Ｏ）　０．３　ｆ　（１，４ミリモル）の溶液を窒素下
に塩化チオニル０．３１ｍ（４，３ミリモル）で５分間
処理した。この反応混合物を４５分にわたって室温へ温
めた。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（Ｄ２５）
を褐色の固体として得（３８０Ｗ：１００％）、　　こ
れは精製せずに次の工程で使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）　　δ： ２．０２−２．６（６Ｈ，ｍ）、３．３−３．８（６Ｈ
，ｍ）。

４．７０（２Ｈ，ｓ）、７．０８（ＩＨ，ｓ）。

オクタン（Ｄ２６） メタノール２ｏ−中の（：１３５−（２−メトキシカル
ボニル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−７ザ
ビシク０〔３．２．１〕オクタン（Ｅ９）０．４Ｆ（１
，６９ミ！Ｊモル）の溶液をアンモニア（３５％水溶液
）５−で処理し、この混合物を一晩放置した。溶媒を減
圧下で蒸発させて表題化合物（Ｄ２６）を発泡体として
得（０，３７Ｐ：１０１．　　これは精製せずに次の工
程で使用した。

参考例２７ 乾燥１．２−ジメトキシエタン３０〇−中の１−アザビ
シクロＣ３，２．１〕オクタン−３−オン”ｚ、７ｒ（
ｏ、ｏｚ２モＡ／）を窒素下に０℃においてイソシアン
化トシルメチル３．５Ｆ（０，０２９モル）およびエタ
ノール４．６−で処理した。その後反応温度を５〜１０
℃に保つような速度でカリウムｔ−ブトキシド６．８　
ｆ　（０，０６モル）を滴下した。この反応混合物を３
０分にわたって室温へ温め、その後４０℃で２．５時間
加熱した。この混合物を冷却し、Ｆ遇し、残渣を１，２
−ジメトキシエタンで洗った。合わせたＦ液を減圧濃縮
し２ガム状残留物をアルミナでのカラムクロマトグラフ
ィーｋかけ、２０％メタノール／酢酸エチルで溶出する
ことによ）精製した。表題化合物（Ｄ２７）は油として
得られ７ｔ（λＯｆ；６ｅチ）。

Ｉｒ　（ＣＮ）　　２２２５ｃ１ｎ−ｔ。

＊Ｄ、　Ｐ、　Ｔｈ１ｌｌ　ａｎｄ　Ｈ，Ｓ、　Ａａｒ
ｏｎ　、　Ｊ、　ｏｒ’ｇ。

（：：ｈｅｍ、、１９６８，３３．４３７６゜参考例２
８ 一１０℃に冷却した乾燥エーテル２５−中の（イ）エキ
ソ−３−シアノ−１−アザビシクＯｃ３．２゜１　）、
ｌり／（Ｄ２７）１．１０Ｆ（０，００８１％＃）の溶
液に、窒素下でメチルリチウム（ｘ、６Ｍｚ−テｙｗ溶
１１　）　７．１　ｙｄ　（０，０１１モル）を滴下し
た。この混合物を０℃で２時間攪拌し１次に一７８’Ｃ
ｇ冷却して５Ｎ硫酸２０ｄで速やかに反応を停止させた
。炭酸カリウムでｐＨ７〜８に調節した後、水相ｔ−エ
ーテル２Ｘ１００−で洗った。水相はその後炭酸カリウ
ムを飽和させ、クロロホルムで十分く抽出し大。抽出物
を乾燥しくＮａｚ　ＳＯ４）、濃縮して黄色の油１，１
？を得、これは溶離剤としてクロロホルムを用いて中性
アルミナによシ精製した。

純粋な画分をプールして表題化合物（Ｄ２８）を無色の
油として得喪（０，３１ｆ：２３％）。初期画分からは
わずかに純度の低いケトンを得た（ｏ、ｃ＋ｘｒ：６８
％）。

Ｉｒ（薄膜）１７００ｍ−”　（＃Ｃ−０）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ：　１．６０−１．８
０（４Ｈ，ｍ）、２．１ｅ（３Ｈ，ａ、ＣＨｓ）、２．
３２（ＩＨ，ｍ）、２．５８（ＩＨ，ｎｘ）、　２．７
０−３．１０　（６Ｈ，ｍ）参考例２９ （Ｄ２９） ２．４　（４Ｈ，ｍ）、１３−３−７　（６Ｈ，ｎｘ）
、４３５−４．４５（２Ｈ，ｍ）。

乾燥ジエチルエーテル４０ｄ中の（イ）３−アセチル−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｄ２Ｂ）０
．２９Ｆ（１，９ミリモル）の溶液を水中で冷やし、過
剰の臭化水素ガスで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ
た後、残留物を乾燥メタノール４０ｍに溶かし、−２０
０において臭素０．３ｆ（１，９ミリモル）で処理した
。この混合物を室温へ温め次。２０時間後、追加の臭素
０．１５Ｐ（ＩミＩＪモル）を加えて賂らに７２時間放
置した。この反応混合物に０℃で蒸留水４０１１１ｔを
加え、１時間攪拌後に減圧濃縮した。得られたガム状物
質をジエチルエーテル／メタノールでこすって費題化合
物（Ｄ２９）をクリーム色の固体として得た（０．４８
ｆ：８０％）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ　）　　δ：　１．６−１
．９　（２Ｈ，ｍ）、　２．０−乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２５ｄ中の４−（α−ブロモアセチル）−
１−７ザビシクロ１：２．２．１）へブタン臭化水素酸
塩（Ｄ１９）５．２Ｆ（１６，５ミリモル）の溶液を窒
素下で０℃に冷やし。

連続攪拌下にアジ化ナトリウム１．６１ＰＣ２５ミリモ
ル）を加えた。この反応混合物を１７時間にわたって室
温へ温め、その後減圧下で濃縮した。ガム状残留物をク
ロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配し、水相
はクロロホルムでさらに抽出した。合わせた有機抽出物
を減圧下で蒸発させて粗製アジ化物を得、これは直ちに
水素化した。

エタノール３０ｄ中のアジ化物の溶液を濃塩酸１０．５
−で処理し、水素雰囲気下で１０チＰｄ−Ｃ１ｆと共に
３時間攪拌し喪。この反応混合物はセライトを通して戸
遇し、減圧濃縮してガム状物質を得、メタノール／エー
テルでこすって表題アミ／二塩酸塩（Ｄ３０Ａ）を橙色
の固体として得た（３．４ｆ；９（１）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤｉＯＤ／Ｄ雪Ｏ）δ：　２−２３−２
．３８　（２Ｈ。

ｍ）、２．３７−２．５４（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３
．７２（４Ｈ。

ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｓ）。

水２５ｄとメタノール５０−の混合溶媒中の４−（α−
アミノアセチル）−１−アザビシクロ（２，２．１〕へ
ブタンニ塩酸塩（Ｄ３０Ａ）３．４３　Ｆ（１５ミ！７
モル）の溶液は臭化水素酸（４８チ溶液）１３．７−で
処理した。この混合物を高真空下で蒸発乾固させて表題
二臭化水素酸塩（Ｄ３０Ｂ）５−７９Ｆを得た。

実施例１ ン（Ｅｌ） 尿素０．１４Ｆ（２，３ミｌＪモル）を含有する乾燥Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド５−中の５−（α−ブロモ
アセチル）−１−アザビシクロ〔３．２゜１〕オクタン
臭化水素酸塩（Ｄ５）　０．４８　ｆ　（１，５ミリモ
ル）の溶液を窒素下で１６０℃（油浴温度）へ加熱した
。この温度に１５分間維持した後、溶媒を減圧下で蒸発
させ、残留物を飽和炭酸カリウム溶液１５ｍｇで処理し
、クロロホルム４Ｘ２０Ｗ１ｔで抽出した。合わせた抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色のガム
状物質を得ｆｃ。これを塩基性アルミナの短いカラムに
通し、クロロホルムで溶出し、エーテル／ペンタンでこ
すって表題化合物（Ｅｌ）を結晶質固体として得た（０
．１２：４１チ）。

”ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｇ）　　δ： １．５０（ＩＨ，１１１）、１．７４−１．９４（４Ｈ
，ｍ）。

２．０１（ＩＨ，ｍ）、２．７４−３．００（６Ｈ，ｍ
）。

３．１５（ＩＨ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，巾広’１６．
８５（１几ｓ）。

実測質量：１９３．１２１４ 理論質量：　（Ｃｘ＊ＨｔｓＮｓＯとして）：１９３．
１２１９実施例２ 乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１〇−中の七ノー
ナトリウムシアナミド０．１３　Ｆ　（２，０ミリモル
）の攪拌溶液に、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
−中の（至）３−（α−ブロモアセチル）−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン臭化水素酸塩（Ｄ７）０
．３１　Ｆ　（１，０ζリモル）の溶液を４時間にわた
って滴下した。−晩攪拌後、この反応混合物を減圧下で
濃縮した。トルエンとの反復共蒸発によ）残存するＮ、
　Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残留物は飽和
炭酸カリウム溶液１〇−で処理し、クロロホルム４×ｌ
Ｏ−で抽出した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して主にシア
ナミドメチルケトン中間体から成る粗生成物を得た。こ
の物質を塩基性アルミナのカラムに通し、０−２１メタ
ノール／クロロホルムの勾配で溶出して表題化合物（Ｅ
２）を得＆（３０ｉｖ：１５Ｓ＞。

”ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．３３　（ＩＨ，ｍ）、　１．６０　（３Ｈ，ｍ）、
　１．９０（ＩＨ，ａｘ）、　２．６５−３．００（７
Ｈ，ｍ）、　３．１２（ＩＨ，ｍ）、４．８８（２Ｈ，
巾広ｓ）、６．３６（ＩＨ。

Ｓ）。

口ＣＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）　　δ：２１．５７．　
２５．４１．　２６．８６．　３３．７０．　４６．９
７゜４７．４９，５１．４５，１２１．０２，１４８．
３５゜１５９．７６゜ 実施例３ （Ｅ３） 窒素下で攪拌した。乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０〇−中のモノ−ナトリウムシアナミド１．３５Ｆ（
０，０２モル）の懸濁液に、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４〇−中の５−（α−ブロモアセチル）−１−
アザビシクｃ＋　〔３．２．１〕オクタン臭化水素酸塩
（Ｄ５）３．２５　ｆ　（０，０１モル’）ｆ）溶液を
４時間にわたって滴下した。乙の反応混合物をさらに１
５時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。最後の微量の
溶媒はトルエン３×３０−との共蒸留によシ除去した。

油状残留物を飽和炭酸カリウム水溶液６０−で処理し、
クロロホルム４Ｘ６０ｍで抽出した。合わせ大抽出物は
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物
を塩基性アルミナのカラムに通しｋＯ−２１’タノール
／クロロホルムの勾配で溶出して表題化合物（Ｅ３）を
白色固体とシテ得（０，４１Ｆ；２０％）、　これを蓚
酸塩に転化した。融点１９１℃（分解）（メタノール／
エーテルから）。

蓚酸塩： ’ＨＮｍｒ　（ｄｓ　−ＤＭＳＯ）　　δ：１．７５−
２．２５　（６Ｈ，ｍ）、　　３．０７−３．５４　（
６Ｈ。

ｍ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、６．５３（ＩＨ，ａ）。

６．６２（２Ｈ，巾広Ｓ） ”ＣＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　　ａ：１７．４７．３
２．６０．３２．８３．４１．１３．５０．２１゜５２
．１９，６０．９１，１２０．９３，１４５．４７゜１
６０．７５，１６５．５４゜ 実施例４ ■５−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−（Ｅ４
） チオ尿素（１７６ｔ（０，０１モル）を含有する乾燥Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｏ−中の（至）５−（α
−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔３゜２．１〕
オクタン臭化水素酸塩（Ｄ５）３．２　？　（０，０１
モル）の溶液を窒素下で１６００（油浴温度）へ２時間
にわたって加熱した。この温度に１５分間保った後、混
合物を減圧下で濃縮し、最後の微量の溶媒をキシレンと
の共蒸留によシ除去した。残留物を水３０−で希釈し、
クロロホルムｌＸ３０ばて洗った１、水相は固体の炭酸
カリウムを飽和式せ、クロロホルム４Ｘ３０−で抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
濃縮して褐色の固体１．５ｆを得た。これを塩基性アル
ミナに通し、０→５チメタノール／クロロホルムの勾配
で溶出し、続いてメタノール／エーテルから結晶化させ
て固体０．３８Ｆを得た。融点２１３．５〜２１４Ｃ（
分解）。これは（支）Ｓ−（２−ホルムアミド−１，３
−チアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２
，１３オクタンとして同定された。この物質をエタノー
ルに溶かし２水酸化ナトリウム溶液（２，５Ｍ　Ｎａ０
Ｈ）　５−で処理した。この混合物を還流下で３時間加
熱した。減圧下で濃縮後、残留物を飽和炭酸カリウム溶
液１０−で処理し、クロロホルム３×１０−で抽出した
。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃
縮して表題化合物（Ｅ４）を結晶質固体として得（０，
２８１１３チ）、これを蓚酸塩に転化した。

蓚酸塩： ”ＨＮｍｒ　（ｄｓ−ＤＭＳＯ）　δ：１．７−２．３
　（６）Ｉ、　ｍ）、　３．０−３．４５　（６Ｈ，ｍ
）。

６．３３（ＩＬ　ｆｉ）、７．０６（２Ｈ，８）”ＣＮ
ｍｒ　（ｄａ−ＤＭＳＯ）　δ；１８．１２．３３．９
８．３４．１３．４８．６０．５０．６３゜５２．５０
，６２．１３，９９．７４，１５４．８０，１６５．５
゜１６８．２５ 実施例５ （Ｅ５） ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、３．３５−３．４７（２
Ｈ，ｍ）。

３．５２−３．６５（２Ｈ，ｍ）、５．３０−６．３０
（２Ｈ。

巾広ａ）、６−７１（ＩＨ，ｓ）、６．７３（２Ｈ，ｓ
）口ＣＮｍｒ　　　（ｄａ　　−ＤＭＳＯ）　　　δ　
：３１３９．４４．２６，５２．０８，６０．５３，１
２３．１０゜１４０．３３，１６１．２０，１６４．５
４実施例６ ＮＨ！ 実施例２に記載し六方法によって、４−（α−プロそア
セチル）−１−７ザビシクロ〔２，２．１〕へブタン臭
化水素酸塩（Ｄ１９）を表題化合物（Ｅ５）に転化し穴
。蓚酸塩は淡黄色の結晶質固体として得られた（０．１
４Ｐ：１３％）。融点１９１〜１９５℃。

蓚酸塩： ”ＨＮｍｒ　　（ｄａ−ＤＭｓｏ）ａ：１．９３−２．
０８（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３４　（２Ｈ。

窒素下で、乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２２−
中のモノ−ナトリウムシアナミド０．３Ｆ（４，７ミｌ
Ｊモル）の懸濁液に、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１〇−中の（ト）エキソおよびエンド−３−（α−ブ
ロモアセチル）−１−アザビシクロ（２，２，１３へブ
タン臭化水素酸塩（Ｄ２３）０．７Ｆ（２，３ミリモル
）の溶液を４時間にわたって滴下した。この反応混合物
をさらに１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発後、残
留物を飽和炭酸カリウム水溶液２７−で処理し、クロロ
ホルム４×２７−で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基
性アルミナでのクロマトグラフィーＫかけ、〇−２％メ
タノール／クロロホルムの勾配で溶出して、エキソおよ
びエンド異性体の４：１混合物から成る白色固体として
表題化合物（Ｅ６）を得た（３０岬ニア％）。

”ＨＮｍｒ　　（ＣＤＣＩｇ）（主要量のエキソ異性体
に対応するシグナル）δ： １．２１（ＩＨ，ｍ）、１．５２（ＩＨ，ｍ）、２．１
７−３．０５（８Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ＩＩ）、
６．１６（ＩＨ，ｓ） ”ＣＮｒｎｒ　　（ＣＤＣＩｇ）（主要量のエキソ異性
体に対応するシグナル）δ： ２９．６５．３９．２９．４１．７２．５３．４５．５
７．７１゜５９．４２，１２０．１５，１４７．５４，
１５９．７４実施例７ チオ尿素０．２４ｔＣ３，２ミリモル）を含有する乾燥
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｗｔ中の（ト）３−（
α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔２゜２．２
〕オクタン臭化水素酸塩（Ｄ７）１．ＯＦ　〔３．２ミ
リモル）の溶液を窒素下で１１０℃（油浴温度）Ｋ加熱
した。この温度に１０分維持した後、溶媒を減圧下に蒸
発させ、残留物を飽和炭酸カリウム溶液２０−で処理し
、クロロホル５Ｘ２０−で抽出した。合わせた抽出物を
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濃縮して橙色の固体を
得た。これを塩基性アルミナによるクロマトグラフィー
にかけ、０−２−メタノール／クロロホルムで溶出して
表題化合物（Ｅ７）を白色固体として得た（０４１２；
３２％）。

ＩＨＮｍｒ　　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）　　δ：１．２４
（ＩＨ，ｏｘ）、　１．５８（３Ｈ，ｍ）、　１．９３
（ＩＨ，ｍ）、２．５４−３．０９（７Ｈ，ｍ）、６．
２２（ＩＨ，ＩＩ）、６．８２（２Ｈ，ｌ）”ＣＮｍｒ
　（ｄｓ　−ＤＭＳＯ）　　δ：２１．４４．２６．０
７．２７．３８．３８．２０．４６．７２゜４７．１６
，５２．１３，９９．６０，１５４−８２，１６７．８
４゜実施例８ 尿素０．２９Ｆ（４，８ミｌＪモル）を含有する乾燥Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド３−中の（イ）３−（α−
ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔２゜２．２〕オ
クタン臭化水素酸塩（Ｄ７）１．０Ｆ〔３．２ミリモル
）の溶液を窒素下で１１０℃（油浴温度）に加熱した。

この温度に１０分維持した後、溶媒を減圧下で蒸発させ
、残留物を飽和炭酸カリウム溶液２５−で処理し、クロ
ロホルム４ｘ２０−で抽出した。合わせ九抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮して橙色のガム状物質を得
た。これを塩基性アルミナによるクロマトグラフィーに
かけ。

０−２％メタノール／クロロホルムで溶出して表題化合
物（Ｅ８）を白色固体として得た（０．１３Ｉ２０チ）
。

’ＨＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）　　δ：１．２５（
ＩＨ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｍ）、１．８５（ＩＨ，
ｍ）、２．５２−２．８３（６Ｈ，ｍ）、２．９４−３
．０６（ＩＨ，ｍ）、６．４６（２Ｈ，ｓ）、７．１７
（ＩＩ（、＋５） １３ＣＮｍｒ　（Ｄ＠−ＤＭＳＯ）　δ：２Ｌ３６．２
５．４７．２７．１５．３３．９０．４６．７０゜４７
．１１，５１．７９，１２６．５０，１４２．５３，１
６１１実施例９ （±）５−（２−メトキシカルボニル−１３−オ 無水クロロホルム１００ｗｔと乾燥アセトニトリル５０
ｗＩｔ中の（社）５−（α−アミノアセチル）−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンニ臭化水素酸塩（Ｄ
２４Ｂ）　２．７４　ｔ　（８，３ミリモル）の攪拌懸
濁液に、窒素下で塩化メチルオキサリル２．３−（２５
ミリモル）を滴下した。乾燥ピリジン１３．５ｍ（１７
０ミｌＪモル）を２時間にわたって滴下した。追加の塩
化オキサリル０．７５ｍ（８，３ミリモル）を加え、こ
の反応混合物をさらに１７時間攪拌した。この反応混合
物を氷で冷やし、飽和炭酸カリウム溶液２５−で処理し
た。有機相を分離し、水相をクロロホルム２ｘ２５−で
抽出した。合わせ大有機相を硫酸す）　ＩＪウム上で乾
燥し、その後減圧下で濃縮し喪。残留物を中性アルミナ
の短いカラムに通し、Ｏ−０，５％メタノール／クロロ
ホルムの勾配で溶出して表題化合物（Ｅ９）をガム状物
質として得た（０゜９３１４７％）。

”　ｉ（ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ）　δ：１．４−２．１
　（６１（、ｍ）、　２．７−３．０　（６Ｈ，ｍ）。

３−９２（３Ｈ，ｌ）、６．９１（ＩＨ，８）。

塩酸塩：融点１６８〜１７０Ｃ（メタノール／エーテル
から） 元素分析：　ＣＢＨ１７Ｎ１０ｇ 理論値　Ｃ：５２．８５ＳＲ：６．２８：Ｎ：１０．２
７実測値　Ｃ：５２．６３；Ｈ：６．２３：Ｎ：９．８
２実施例１０ 窒素下に氷で冷却し′ｆｉｃ、乾燥トルエン１２−中の
（至）５−（２−メトキシカルボニル−１，３−オキサ
ゾ−／ｌ／−５−イル）−１−アザビシクロ〔３゜２．
１）オクタ７　（Ｅ９）０．２　ｔ　（０，８ミリモル
）の溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム（１，５Ｍ
トルエン溶液）１．０４ｄ（Ｌ６ミリモル）で１５分間
にわｆｃ′：）て処理した。この反応混合物を１時間か
けて室温へ温め、その稜追加の水素化ジイソブチルアル
ミニウム（１，６ミリモル）を加え、１時間放置した。

メタノール８ｍおよび１０チ水酸化ナトリウム溶液１０
＋ｍｔで反応を停止させた後、水相が飽和するまで炭酸
カリウムを加えた。有機相を分離し、水相をクロロホル
ムで抽出し＋、合わせた有機相を硫酸すｌｌｌラムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナのカラ
ムに通し、０−５−メタノール／クロロホルムの勾配で
溶出して表題化合物（Ｅｌ　Ｏ）をガム状物質として得
（０，１１５５チ）、これを塩酸塩に転化した。

融点１５２℃（分解）（メタノール／エーテルから）。

塩酸塩： １ＨＮｆｎｒ　（ｄｓ　−ＤＭＳＯ）　　δ：Ｌ８−２
．３　（６Ｈ，ｔｎ）、　３．１−３．６　（６Ｈ，ｍ
）。

４．４５（２Ｈ，ａ）、７．０（ＩＨ，ａ）。

”ＣＮｍｒ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １６．５２．３１．６２．３１．８２．４１．３４．４
９．６２゜５１．２２，５５．８３，５９．１２，１２
２．１６゜１５２．５６，１６２．９４゜ 実施例１１ 窒素下に氷で冷却したナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（２５重量％溶液）１５ｍ（６６ミリモル）に、
乾燥メタノール２ｄ中の（イ）５−（２−クロロメチル
−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔３．２，１３オクタン塩酸塩（Ｄ２５）７５！（０
，２８ミリモル）の溶液を滴下した。溶媒を減圧下で蒸
発後、残留物を飽和炭酸カリウム水溶液１０−で処理し
、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、その後減圧下で濃縮した。残留物を
中性アルミナでのクロマトグラフィーにかけ、０−０．
５　％　メタノール／クロロホルムの勾配で溶出して表
題化合物（Ｅｌ　１　”）を油状物として得（５０岬ニ
ア９％）、これを塩酸塩に転化した。融点１２９〜１３
１℃（アセトン／エーテルカラ）。

塩酸塩： ＩＨＮｒｎｒ　（ｄｉ　−ＤＭＳＯ）　　δ：１．８−
２．３　（６Ｈ，ｍ）、　３．１−３．６　（６Ｈ，ｍ
＞。

３．２９（３Ｈ，ｌ）、４．４４（２Ｈ，ｌ）、７−０
７（ＩＨ，ｓ）。

”ＣＮｍｒ　（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　　δ：１６．４９．
３１．５３．３１．７７、４１．３３．４９．６２゜５
１．２２．５７．９８．５９．０７．６５．４４゜１２
２．４２，１５３．２２，１６０．００元素分析：ＣＢ
Ｈ１會ＣＩＮ！Ｏ冨 理論値　Ｃ：５５．７０：Ｈニア、４０；Ｎ：１０．８
３実測値　Ｃ：５５．６６：Ｈニア、４１；Ｎ：１０．
６９実施例１２ モノフルオロ酢酸ナトリウムｔｌＯｑ（１，１ミリモル
）を蒸留済みの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０
−に溶かし、この溶液を一１５℃に冷却し、Ｎ−メチル
モルホリン０．１１４ｍ（１，０ミリモル）次いでイン
ブチルクロロホルメート０．１７６ｍ（１，１ミリモル
）を加えた。生成した白色懸濁体を２〜３分間攪拌した
。５−（２−アミノアセチル）−１−アザビシクロ（ａ
、　２．１）オクタンニ塩酸塩（Ｄ２４Ａ）２５０１１
Ｐ（１，０ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２〇−中に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン０．２２
８ｄ（２，０ミリモ／Ｉ／）を加え虎。この懸濁体を直
ちに反応混合物へ加え、１５〜３０分間攪拌した後室温
へ温め。

９０分間攪拌し穴。この反応混合物を減圧下で蒸発乾固
させ、ポリリン酸２０Ｆを加えた。この混合物は攪拌し
ながら１６０℃で３０分間加熱し。

その後この温かめシロップを注意しながら固体炭酸カリ
ウムと氷の混合物に注いだ。得られた水溶液に固体炭酸
カリウムを飽和させ、酢酸エチル３Ｘ２５０ｗＩｔおよ
びクロロホルム２Ｘ２５０＋ｄで抽出した。有機抽出物
を乾燥しくＮａ３８０４）、濾過し。

合わせて減圧下で蒸発させた。得られた褐色の油をカラ
ムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、ジエチルエー
テルで溶出）で精製して淡黄色消３７１ｖ（１８チ）を
得、これを塩酸塩に転化した。

融点１３８〜１４１℃（酢酸エチル）。

’ＨＮＭＲ（ｄｉ　−ＤＭＳＯ） ２．０５−２．５５（６Ｈ，ｍ）、３．３２−３．８５
（６Ｈ。

ｍ）。５．５７および５．７５（各々　ＩＨ，ｓ、　Ｃ
ＨｚＦ）および７．４２（ＩＨ，ｓ、オキサゾールＣ’
Ｈ）。

実測質量＝２１０．０８２６　：　ＣｕＨｔｓ　ＦＮＮ
Ｏ３としての理論質量＝２１０．０８００゜ ン（Ｅｌ　３　） 乾燥テトラヒドロフラン３０Ｒ１および乾燥ピリジン１
０−の混合溶媒中の（ト）５−（２−カルボキサミド−
１，３〜オキサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン（Ｄ２６）０．３７Ｆ（１，６
９Ｓ！ｊモル）の懸濁体を水中で冷やし、無水トリフル
オロ酢酸０．３ｍ（２，１ミＩＪ　％ル）で滴下処理し
虎。生成した澄明な黄色の溶液を氷温度でさらに１．５
時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残留物を冷飽和炭酸カ
リウム水溶液１ｏ−で処理し、クロロホルム４×１５−
で抽出した。有機相を乾燥しくＮａ　宜８０４　）、濃
縮し、短い中性アルミナカラムに通し、０．５％−０，
８チェタ／−ル／クロロホルムの勾配で溶出して表題化
合物（Ｅｌ３）を油状物として得（０，１５Ｐ；４４％
）、これを塩酸塩に転化した。融点２１３〜２１５．５
℃（メタノール／エーテルから）。

塩酸塩： ’ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　δ：　１．８０−２
．４５（６Ｈ，ｍ）。

３．１５−３．６５　（６Ｈ，ｍ）、　７．６０　（Ｉ
Ｈ，ａ　）。

”ＣＮＭＲ（ｄ・−ＤＭＳＯ）δ：　１６．７２．３１
．７３゜３１．７８．４１．９７．４９．８１．５１．
３８．５９．１１゜１０９．５８，１２５．７０，１３
５．６３，１５７．８３゜元素分析：　Ｃ１ｌ　ＨＩ３
　ＣＩＮｍ　Ｏ理論値　Ｃ：５５．１２：Ｈ：５．８９
：Ｎ：１７．５３実測値　Ｃ：５４．６８：Ｈ：５．８
９：Ｎ：１７．２０実施例１４ 無水酢酸８−中の（イ）５−（２−アミノ−１，３−オ
キサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．
１〕　オクタ／　（Ｅ３）０．２４Ｍ（１，３ミ！Ｊ　
モ＃）の溶液を窒素下で１時間還流した。この反応混合
物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム水溶液
１０−で処理しな。クロロホルム３×１０−で抽出後、
有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し虎
。得られたガム状物質をエーテルでこすって表題化合物
（Ｅｌ４）を固体として得た（１８０１１Ｐ；６０％）
、融点１４２〜１４３℃（メタノール／エーテルから）
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ：１．５５−２．５７（
６Ｈ，ｍ）。

！、９４（３Ｈ，ｓ）、２．６４−３．２８（６Ｈ，ｍ
）、６．６３（ＩＨ，ｓ）。

実施例１５ 乾燥テトラヒドロフラン１０ゴ中の（イ）５−（２−ア
ミノ−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｅ３）０．２Ｐ（ｉミ
リモル）の溶液をジーＬ−ブチルジカーボネート０．２
４　ｆ　（１，１ミリモル）で処理し。

その後窒素下で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧
下で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液１〇−で処理し、
クロロホルム３Ｘ１０ｒｎｔで抽出した。

合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下で濃縮してガム状物質を得、これを乾燥ジエチルエー
テル５−に溶かして臭化ベンジル０．１８ｒ（１ミリモ
ル）で処理した。窒素下で１７時間攪拌後、上清を除去
し、残留白色固体をエーテルで洗い、減圧下で乾燥した
。乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアξド中のこの物質の溶
液を水素化ナトリウム２４１１Ｆ（１，０ミリモル）で
処理し、水素の発生がやむまで４０Ｃで加熱した。ｐ−
）ルエンスルホン酸メチル１４６１１Ｆ（０，７８ミ！
Ｊモル）を加え、この混合物を５００に加熱した。８時
間後追加量の水素化す）　ＩＪウム１２１１Ｆおよびｐ
−）ルエンスルホン酸メチル７３ｗ９を加え、５０℃で
１９時間加熱した。減圧濃縮後エーテルでこすって黄色
の固体を得、これをエタノールに溶かし、１０％Ｐｄ−
Ｃ０，０４ｆおよび酢酸４：３ｙ（０，７ｘミリモル）
で処理し、水素下で１時間攪拌した。

この反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮し
てガム状物質を得、これを飽和炭酸カリウム水溶液２０
Ｗｔで処理してクロロホルム３×２５−で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮した。残留物を中性アルミナでのクロマトグラフ
ィーにかけ、〇−２チメタノール／クロロホルムの勾配
で溶出してガム状の初期溶出成分を得、これを乾燥ジク
ロロメタン５ｇＩｔに溶かし、アニソール７０　Ｗ　（
０，６５ミリモル）次にトリフルオロ酢酸０．３（２，
６ミリモル）で０℃において処理した。室温で１．７５
時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶か
してペンタン５×２５−で洗った。水相を炭酸カリウム
で塩基性となし、クロロホルム３×２０−で抽出した。

有機抽出物を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮し大。残留物を塩基性アルミナでのクロマトグラフ
ィーにかけ、０−２％メタノール／クロロホルムの勾配
で溶出して表題化合物（Ｅｌ　５　’）を透明なガム状
物質として得た（８町）。

ＩＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｇ）δ：　１．４３−２．１８
　（６Ｈ，ｍ）、　２．７−３．３（６Ｈ，ｍ）、２．
９６（３Ｈ，ｓ）、４．６１（ＩＨ，巾広３）。

６．３８（ＩＨ，ｓ）。

実測質量＝２０７．１３７１　　Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３０と
しての理論質量＝２０７．１３７３゜ 実施例１６ 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８−中の（至）−３
−（α−グロモアセチル）−１−アザビシクロ［３，２
．１〕オクタン臭化水素酸塩（Ｄ２９）０．４８　ｆ　
（１，５ミリモル）の溶液をモノ−ナトリウムシアナミ
ド０．２Ｆ〔３．１ミリモル）の溶液に４時間にわたっ
て窒素下で加えた。この反応混合物をさらに１７時間攪
拌した後、減圧下で濃縮した。

最後の微量のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドはトルエ
ン３×１０−との共蒸留によシ除去した。残留物を飽和
炭酸カリウム溶液３０ｍで処理し、クロロホルム３Ｘ３
０Ｍｔで抽出し穴。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を塩
基性アルミナでのクロマトグラフィーにかけ、０−２チ
メタノール／クロロホルムの勾配で溶出して表題化合物
（Ｅｌ６　）を白色固体として得た（ａｏｑ：１ｏｅ）
。融点１６９〜１７４Ｃ（イングロパノール／軽質ベト
ロールから）。

ｚＨＨｍｒ　（ＣＤＣ１ｍ）δ：１．５２−１．９４（
４Ｈ，ｍ）。

２．２８−２．４０（ＩＨ，ｍ）、２．５５−３．０９
（７Ｈ，ｍ）。

４．７７（２Ｈ，ａ）、６．３０（ＩＨ，ｓ）。

実施例エフ 無水クロロホルム３０ｍと乾燥アセトニトリル１０ｍの
混合溶媒中の４−（α−アミノアセチル）−１−アザビ
シクロ［２，２，１３へプタンニ臭化水素酸塩（Ｄ３０
Ｂ）　０．３２　Ｆ　（１，０ミリモル）の攪拌懸濁液
を窒素下に氷で冷却し、塩化メトキシアセチ＆０．１８
ｍ（２，０ミリモル）で処理した。２゜６−ルチジン２
．３　ｍ　（２０ミリモル）を４．５時間にねぇって滴
下し、この混合物を０℃に一晩保持した。この反応混合
物を氷で冷やし１次いで飽和炭酸カリウム水溶液１５−
を加えた。水相をクロロホルＡ４Ｘ３０ｍｇで抽出し、
合わせた有機相を乾燥しくＮａｇ　８０４　）、減圧下
で濃縮して褐色の油〆）０．１１Ｆを得、これをポリリ
ン酸８ｆと混合して１２０℃の油浴に入れた。温度を９
分かけて１６０℃に上げ、この温度で１５分間攪拌した
。

冷却した反応混合物を氷で冷やし、氷混度で４０チ水酸
化ナトリウム水溶液により中和した。炭酸カリウムを飽
和させた後、この溶液をクロロホルム４×２５−で抽出
した。合わせた有機相を乾燥しくＮＪＬｔ　８０４　）
　、減圧下で濃縮した。中性アルミナによるクロマトグ
ラフィーＫかけ、０．５チメタノール／クロロホルムで
溶出して表題化合物（Ｅｌ　７　）を淡黄色油として得
（６０ｗｆ：　２９％）、これを塩酸塩に転化した。融
点１４５〜１４６．５Ｃ（アセトン／エーテルから）。

塩酸塩： ＩＨ□Ｎｍｒ　（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ：　　２．１８（
２Ｈ，ｍ）Ｃ２，４２（２Ｌ　Ｐｎ）、３．４７（３Ｉ
（，８）、３．４７−３．８０（６Ｈ，ｍ）、４．６２
（２Ｉ（、ｓ）、７．３４（ＩＩ（、ｓ）。

ｘｓＣＮｔｎｒ　（ｌａ−ＤＭＳＯ）δ：３１．３３．
４４．１Ｂ、　５１．８８゜５８．０３．６０．０？、
　６５．４５．　　ｆ２．３．’？５５．１４９．５５
゜１６０．３９□ 元素分析：　Ｃ１ｌ　Ｈ１？　ＣＩ　Ｎｚ　Ｏｘ　、　
Ｖ４Ｈ鵞Ｏ０理論値　Ｃ：５３．０１；Ｈ：６．９８：
Ｎ：１１．２４実測値　　Ｃ：５２．８０：Ｈ：６．８
５：Ｎ：１０．９０フープイツト−リスター（ｈｏｏｄ
ｅｄ　Ｌｉ８ｔｅｒ）穏のラット（英国オラツク）から
摘出し穴大脳皮質を２．５倍容量の氷冷５０ｍＭト！Ｊ
ス緩衝液（ｐＨ７，７）中２５℃でホモジナイズした。

２５．０ＯＯＸＰ、４℃で１５分間遠心後、ベレットを
２．５倍容量の緩衝液中に再懸濁し洗浄を３回以上繰シ
返し穴。最後に２．５倍容量中に再懸濁した後、このホ
モジネートをＩＷＩｌのアリコートに分けて一２０℃で
貯蔵した。

インキュベーション混合物（全容量２−）は。

３Ｈ−オキソトレモリンーＭ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）の
実験において、２ｍＭ塩化マグネシウムを加えた上記緩
衝液を用いて調製した。３Ｈ−キヌクリジニルベンジレ
ート（３Ｈ−ＱＮＢ）の場合は、貯蔵メンプラン１ｗｔ
を３０ｓｄＶＣ希釈し、０．１−を被験化合物および０
．２７１Ｍ（約２５，０００ｃｐｍ）３Ｈ−ＱＮＢと混
合した。３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍの場合は。

メンブラン１−を６＋ｎｇｌＣ希釈し、０．１−を被験
化合物および２ＨＭ（約２５０．　ＯＯＯｃｐｔｎ）３
Ｈ−ＯＸＯ−Ｍにュー・イングランド・ヌクレアー社）
と混合した。

３Ｈ−ＱＮＢの非特異的結合は１ＩＭ硫酸アトロビン（
２ＩＭアトロピン）を用いて判定し、３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
の非特異的結合は１０ＦＭオキソトレモリンを用いて判
定しな。非特異的結合値は一般に全結合のそれぞれ５％
および２５チである。インキュベーションは３７℃で３
０分実施り、？７ブにはワットマンＧＦ／Ｂフィルター
を用いて戸遇し六〇、（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フ
ィルターを０．０５チポリエチレンイミン水溶液中に３
０分間予備浸漬した。・）フィルターは水冷緩衝液３　
Ｘ　４　ｍテ洗ツ＊。

放射能はパラカードＢＰＬＤ　　シンチレーション計数
器、シンチラントとして３ｄのピコ−フルオル３０　（
Ｐｉｃｏ−ｐｌｕｏｒ：バラカード）を用いて測定した
。

この試験は被験化合物のムスカリン性結合活性を示すも
のである。結果はムスカリン性作動薬３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
お！びムスカリ乙括抗薬３Ｈ−ＱＮＢに対するＩＣ５ｏ
値（すなわち、リガンドの結合を５０チ抑制する濃度）
として得られる。

ＩＣｓ＠（３Ｈ−ＱＮＢ）／ＩＣ５ｅ　（３Ｈ−ＯＸＯ
−Ｍ）の比は本発明化合物の作動薬としての特性を示す
。作動薬は一般に大きい比を示し、拮抗薬は一般に１に
近い比を示す。

これらの結果を表１に示す： 表　　１

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＹの一方は水素を表し、他方はＺを表
   し、ここでＺは次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは５員芳香環を完成させる３員の２価残基を
   表し、且つ酸素、窒素および硫黄から選ばれる１個の異
   種原子または硫黄および窒素から選ばれる２個の異種原
   子を含み、アミノ窒素はＣ＿１＿−＿２アルキル基で置
   換されていてもよく、そして少なくとも１個の環炭素原
   子は基Ｒ＿１で置換されている）；または次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１、Ａ＿２およびＡ＿３は５員芳香環を完
   成し、Ａ＿１は酸素または硫黄、Ａ＿２はＣＲ＿２、そ
   してＡ＿２は窒素またはＣＨであるか、あるいはＡ＿２
   は酸素または硫黄、Ａ＿１はＣＨ、そしてＡ＿３はＣＲ
   ＿２であり；Ｒ＿１およびＲ＿２はハロゲン、ＣＮ、Ｏ
   Ｒ＿４、ＳＲ＿４、Ｎ（Ｒ＿４）＿２、ＮＨＣＯＲ＿４
   、ＮＨＣＯＯＣＨ＿３、ＮＨＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、ＮＨ
   ＯＲ＿４、ＮＨＮＨ＿２、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＿４、ＣＯ
   Ｒ＿５、Ｃ＿２＿−＿４アルケニル、Ｃ＿２＿−＿４ア
   ルキニル、または（ＯＲ＿４、Ｎ（Ｒ＿４）＿２、ＳＲ
   ＿４、ＣＯ＿２Ｒ＿４、ＣＯＮ（Ｒ＿４）＿２、もしく
   は１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された）
   Ｃ＿１＿−＿２アルキルから選ばれ、ここで各Ｒ＿４は
   独立して水素またはＣ＿１＿−＿２アルキルであり、そ
   してＲ＿５はＯＲ＿４、ＮＨ＿２またはＮＨＲ＿４であ
   る）であり；には２または３の整数を表し、ｓは１また
   は２の整数を表し、そしてｔは０または１を表す、但し
   Ｙが水素である場合、ｓは１である〕 で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
2. （２）（ｒ，ｓ，ｔ）は（２．２．０）、（３．１．０
   ）、（２．１．０）、（２．１．１）または（３．１．
   １）である、請求項１記載の化合物。
3. （３）５員芳香環は１，３−オキサゾール−４−イル、
   １．３−オキサゾールー　５−イル、１，２−オキサゾ
   ール−３−イルおよび１，３−チアゾール−４−イルか
   ら選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１およびＲ＿２はＮＨ＿２、ＣＨ＿２Ｆ、Ｃ
   Ｏ＿２ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、
   ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ＿３およびＮＨＣＨ＿３から選ばれ
   る、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. （５）Ｚは２−アミノ−１，３−オキサゾール−４−イ
   ル、２−アミノ−１，３−オキサゾール−５−イル、２
   −アミノ−１，３−−チアゾール−４−イル、２−フル
   オロメチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メ
   トキシカルボニル−１，３−オキサゾール−５−イル、
   ２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾール−５−イ
   ル、２−メトキシメチル−１，３−オキサゾール−５−
   イル、２−シアノ−１，３−オキサゾール−５−イル、
   ２−メチルカルボニルアミノ−１，３−オキサゾール−
   ５−イルおよび２−メチルアミノ−１，３−オキサゾー
   ル−５−イルから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１
   項記載の化合物。
6. （６）Ｙは水素である、請求項１〜５のいずれか１項記
   載の化合物。
7. （７）化合物が、（±）５−（２−アミノ−１，３−オ
   キサゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．
   １〕オクタン。 （±）３−（２−アミノ−１，３−オキサゾール−５−
   イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン。 （±）５−（２−アミノ−１，３−オキサゾール−５−
   イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （±）５−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
   ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−（２−アミノ−１，３−オキサゾール−５−イル）
   −１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 （±）エキソ３−（２−アミノ−１，３−オキサゾール
   −５−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
   ン、 （±）エンド３−（２−アミノ−１，３−オキサゾール
   −５−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
   ン、 （±）３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
   ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （±）３−（２−アミノ−１，３−オキサゾール−４−
   イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （±）５−（２−メトキシカルボニル−１，３−オキサ
   ゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕
   オクタン、 （±）５−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾ
   ール−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
   クタン、 （±）５−（２−メトキシメチル−１，３−オキサゾー
   ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
   タン、 （±）５−（２−フルオロメチル−１，３−オキサゾー
   ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
   タン、 （±）５−（２−シアノ−１，３−オキサゾール−５−
   イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （±）５−（２−アセチルアミノ−１，３−オキサゾー
   ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
   タン、 （±）５−（２−メチルアミノ−１，３−オキサゾール
   −５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
   ン、 （±）エキソ３−（２−アミノ−１，３−オキサゾール
   −５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
   ン ４−（２−メトキシメチル−１，３−オキサゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
   または上記化合物のいずれか１つの薬学的に許容しうる
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）請求項１で定義した式（ I ）の化合物またはそ
   の薬学的に許容しうる塩の製造方法であつて：（ａ）（
   ｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡはＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Ｂは−
   （ＣＨ＿２）ｊＬ＿１を表し、ここでＬ＿１は離脱基で
   あるか、またはＡおよびＬ＿１が一緒になつて−ＣＯＯ
   −を表し；ｊ、ｋおよび１のうち１つは１であり、他の
   ２つは独立して２または３の整数を表し；そしてＲ＿５
   は水素またはＮ−保護基を表す）の化合物を環化して式
   （IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ′はＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Ｘ＾
   −はアニオンであり、そして残りの記号は先に定義した
   とおりである） の化合物を製造し；あるいは （ｉｉ）式（II）（但し、Ａは電子吸引基を表し、Ｂは
   水素を表し、Ｒ＿５は−（ＣＨ）ｊＬ＿２を表し、ここ
   でＬ＿２は離脱基であり；ｋおよびｌのうち一方は１で
   あり、他方とｊは独立して２または３の整数を表す）の
   化合物を環化して式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｋは電子吸引基またはＡ′を表し、そして残り
   の記号は先に定義したとおりである）の化合物を製造し
   ；その後、随意にまたは必要に応じて、適当な順序で、
   Ｒ＿５Ｎ−保護基を除去し、ＫはＡ′をＺへ転換し、Ａ
   ′をＺへ転換し、場合によりＺを相互転換し、そして／
   また薬学的に許容しうる塩を形成する；または （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は水素またはＮ−保護基であり、Ｃは は−（ＣＨ＿２）ｒ−、（ＣＨ＿２）ｓ−および−（Ｃ
   Ｈ＿２）ｔ−ＣＨＡ′−ＣＨ＿２−のうちの１つまたは
   それへ転換しうる基であり、Ｄはこれらのうちの他の１
   つまたはそれへ転換しうる基であり、そしてＥはこれら
   のうちの残りまたはそれへ転換しうる基であり、Ａ′は
   ＺまたはＺへ転換しうる基であり、そしてＬ＿３は離脱
   基であるか；あるいはＣは−（ＣＨ＿２）ｒ−および−
   （ＣＨ＿２）ｓ−のうちの一方またはそれへ転換しうる
   基であり、Ｅはこれらのうちの他方またはそれへ転換し
   うる基であり、そしてＤは−（ＣＨ＿２）ｔ−ＣＨＡ′
   −ＣＨ＿２−を表し、ここでＡ′およびＬ＿３は一緒に
   なつて−ＣＯＯ−を表す）の化合物を環化し；その後随
   意にまたは必要に応じて、適当な順序で、Ｃ，Ｄおよび
   Ｅを−（ＣＨ＿２）ｒ−、−（ＣＨ＿２）ｓ−および−
   （ＣＨ＿２）ｔ−ＣＨＡ′−ＣＨ＿２−へ転換し、Ｒ＿
   ５保護基を除去し、Ａ′をＺへ転換し、場合によりＺを
   相互転換し、そして／また薬学的に許容しうる塩を形成
   する；あるいは （ｃ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｆは−（ＣＨ＿２）ｒ−および−（ＣＨ＿２）
   ｓ−のうちの一方またはそれへ転換しうる基であり、Ｇ
   はこれらのうちの他方またはそれへ転換しうる基であり
   、Ｙ＾３およびＹ＾４の一方は−（ＣＨ＿２）ｕ−Ｋで
   あり、他方は−（ＣＨ＿２）ｖ（ＣＯ）ｙＬ＿４であり
   、ここでＫは電子吸引基であり、Ｌ＿４は離脱基であり
   、ｕは１または２であり、ｖおよびｙは独立して０また
   は１である、但しＹ＾４が−（ＣＨ＿２）ｖ（ＣＯ）ｙ
   Ｌ＿４である場合、ｖおよびｙは１であり、ｕ、ｖおよ
   びｙは式（ I ）の目的化合物が得られるようなもので
   ある）の化合物を環化し；その後、随意にまたは必要に
   応じて、適当な順序で、環化生成物を加水分解および脱
   カルボキシル化し、そしてカルボニル基をＣＨＡ′（こ
   こでＡ′はＺまたはそれへ転換しうる基である）へ転換
   し、Ｋを定義した通りのＡ′へ転換し、Ａ′をＺへ転換
   し、ＦおよびＧを適宜に−（ＣＨ＿２）ｒ−および−（
   ＣＨ＿２）ｓ−へ転化し、Ｚを相互転換し、そして／ま
   た薬学的に許容しうる塩を形成する；ことから成る上記
   製造方法。
9. （９）請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬
   学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体
   を含有する薬剤組成物。
10. （１０）活性治療物質として用いるための、請求項１記
    載の式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩。
11. （１１）痴呆症の治療および／または予防に用いるため
    の、請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬学
    的に許容しうる塩。
12. （１２）痴呆症の治療および／または予防用医薬を製造
    するための、請求項１記載の式（ I ）の化合物または
    その薬学的に許容しうる塩の使用。