JPS63290878A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬活性を有する化合物、それらの製法及び製
剤としてのそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨー゛ロツパ特許第０２５７７４１号明細書及びヨーロ
ッパ特許第０２６１７８３号明細書は中枢神経系内でム
スカリン受容体の作用ヲ経てアセチルコリン機能を増大
させる成るアザニ環化合物を開示している。

〔発明の概要〕

中枢神経系内のムスカリン受容体の作用を経てアセチル
コリン機能を増大させ、それ故は乳動物の痴呆の治療及
び／又は予防に用いられる可能性のある新規な群の化合
物が見い出された。

本発明によれば 式（１） ・〔式中ＸはＲ＞０ＯＣ−（式中Ｒ１はＣｔ　〜４７　
ルｄｒ　Ａ／、Ｃｍ〜４アルケニル又はＣｔ〜４アルキ
ニルである）；Ｒ５０−（式中Ｒ１はＣ１”’ｌアル中
ル、Ｃ１〜！アルキルカルボニルであるか又は１又は２
個のメチル基により任意釦置換されていてもよいアミノ
カルボニルである）；基 （式中Ｙは５員芳香族環を完結する３員の二価の残基を
表わしそして酸素、窒素及び硫黄から選ばれるｌ又は２
個のへテロ原子を含みさらに任意のアミン窒素は任意に
０１〜クアル中ル基により置換されていてもよくセして
Ｙはメチル基によ〕任意Ｉ／ｃＣ−置換されていてもよ
い）；又は基ｃ式中人１に’ｉ酸素又は硫黄でありＡ！
　及びＡ３　の一つはＣＲ３でありそして他は窒素又は
ＣＲａであってＲ８及びＲ４け独立に水素及びメチルか
ら選択される）を表わしそしてｐ及びｑのそれぞれは独
立して２〜４の整数を表わす〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塙が提供される。

式（１）の成る化合物は鏡像異性体な含む多数の立体異
性体の形で存在しうる０本発明はこれらの立体異性体の
形のそれぞれ及びその混合物（ラセミ体を含む）を包含
する。異る立体異性体の形は通常の方法により互に分離
されうるか又は任意の成る異性体は立体特異的合成又は
不斉合成により得られうる。

式（１）の化合物は酸例えば従来の製薬上許容しうる酸
例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、酢酸。

７マール隈、サリチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸
、酒石酸、しゆう酸及びメタンスルホン酸と酸付加塩を
形成しうる。

好ましくはｐ及びｑはそれぞれ独立して２又は３を表わ
す、最も好ましくはｐは２を表わしそしてｑは２又は３
を表わす。

ＸがＲ１α℃−又はＲａＯｔ−表わすときＸにおけるア
ルキル部分の例はメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロ
ピル及びｎ−、イソ、第二級−又は第三級−メチルを含
む。好ｔＬ＜はＸのアルキル部分はメチル又はエチルで
あシ最も好ましくはＲ８についてメチルである。Ｘのア
ルケニル又はアルキニル部分は好ましくは２又は３個の
炭素原子を有し例えばプロパルギルである。

好ましくけＸが１．２．４−オキサジアゾリル部分のと
き環の炭素原子はメチル−置換である。

好ましくけＹの任意のアルキル部分はメチルである。

Ｘの好適な例はエトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、エト中シ、メト牛シカルボニルオ午シ、アミノカル
ボニルオキシ、３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾ
ール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル、１．３．４−オキサジアゾール−２
−イル、５−メチル−１，３゜４−オ中サジアゾールー
２−イル、１，３−オ中サシールー２−イル、４−メチ
ル−１，３−オ中サシールー２−イル、５−メチル−１
，３−オ中サシールー２−イル、ｌ、３−オ中サシール
ー４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−
イル、２−メチル−１，３−オ牛サシールー５−イル、
１．２−オ卑サシールー５−イル、５−メチル−１，２
−オキサゾール−３−イル、Ｌ３−４−チアジアゾール
−２−イル、２−フリル及び５−メチルフル−２−イル
を含む。

式（１）内の下位群の化合物は式（ＩＡ）ｃ式中Ｙ１　
及びＺｌ　の一つはＣＲｓ　（式中Ｒ，は水素又はメチ
ル又は窒素である）を表わしそして他はＣＲＩ　（式中
Ｒ−は水素又はメチル基である）を表わしそして残りの
置換基は式（１）において規定した通抄である〕 のものである。

式（ＩＡ）内の式（１）の化合物においてＸ４Ｃ関する
好適な基Ｆｉ３−メチルー１．２．４−オキサジアゾー
ル−５−イル、５−（Ｈ又はメチル）　−１３Ｌ４−オ
キサジアゾール−２−イル及び４−（Ｈｌ又はメチル）
−５−（Ｈ又はメチル）　−１，３−オ中サシールー２
−イルを含む。

Ｘの例は式（１）の下で記載された通りである。

式（１）内の他の下位群の化合物は式（ＩＢ）〔式中Ｙ
１　は窒素又はＣＨでありｚ３　は酸素又はＮＲｔ　Ｃ
式中Ｒγは水素又は０１〜！アル中ルである］でありセ
してＲ−は水素又はメチルであ〕そして残りの置換基は
式（１３において規定し九通りである〕 のものである。

式（ＩＢ）内の式（１）の化合物においてＸの好適な基
は５−メチル−１，２，４−オ中サジアゾールー３−イ
ル及び５−（Ｈ又はメチル）　−１，２−オ牛サシール
ー３−イルを含む。

Ｘの例は式（１）の下に記載され九通りである。

式（１）内の他の下位群の化合物は式（１ｃ）（式中ｙ
ｓ　及びＺＳ　の一つはＣＲｓであシそして他はＣＲ４
であ）そしてＲｓ　ａ　Ｒａ　ｅ　Ｐ　及びｑは式（１
）　Ｉｃおいて規定した通）である】 のものである。

式（Ｉｃ）内の式（１）の化合物にシーてＸの好適な基
は２−フリル及び５−メチルフル−２−イルを含む。

式（ＩＡ）　、　（夏Ｂ）及び（Ｉｃ）Ｉｃおける残〕
の置換基の好適なしかも好ましｈ基は式（１）における
対応する置換基につｂて記載された通りである。

本発明は又式（ＩＩ） 〔式中人はＸ又はそれに転換しうる基を表わしそしてＢ
は−（ＣＨｔ　）ｒＬｘ　Ｃ式中Ｌ１　は脱離基である
か又はＡ及びＬｌ　　は−緒になって−Ｃ００−を表わ
す）を表わし；ｒｓ！ｌ及びｔの一つは１でありそして
他の二つは独立して２〜４の整数を表わしそしてＲ１６
は水素又はＮ−保護基を表わす〕の化合物を環化して式
（Ｉｌａ） （式中ＸＩはＸ又はそれに転換しうる基を表わし２−は
アニオンでありそして残りの置換基は前述で規定した通
抄である） の化合物を得るか；又は （ＩＩ）式（■） （式中人は電子引抜き基を表わしＩｌｊ：水素を表わし
そしてＲ１・は−（ＣＨ，）ｒＬｓ　（式中Ｌｍ　け脱
離基である）を表わし；Ｓ及びｔの一つは１でありそし
て他及びｒは独立して２〜４の整数を表わす〕の化合物
を環化して式（Ｉｌｂ） （式中Ｗは電子引抜き基又はＸＩを表わしそして残りの
置換基は前述で規定した通りである）の化合物を得るか
し； そして次に任意に又は必要に応じて任意のＩ’Ｌｔ。

Ｎ−保護基を除く工程、ｗｔ−ｘ’に転換する工程、Ｘ
ＩをＸへ転換する工程、ｘ′ｆｔ他のＸへ転換する工程
及び／又は製薬上許容しうる塩を形成する工程を行うこ
とを含む式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
を製造する方法を提供する。

脱保護基、転換及び分子内転換の工程は任意の適切な順
序で行われうる。

脱離基Ｌ１　　及びＬｍ　の例はハロゲン例えば臭素。

トシルオキシ及びメチシルオキシを含ム。

Ｒ１・がＮ−保混基のときの例はベンジル及び置換され
たベンジルｔ−含ム。

Ａ及びＸｌがＸへ転換しうる基のときの例はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシカルボニル及ヒシアンを含む。

環化反応は、基Ａ及びＢに適切な従来の条件下で行われ
うる求核置換である。従ってＢが（ＣＨＩ　）ｔ−Ｂｒ
でありそしてＡがｃ１〜４アルコ中ジカルボニルのとき
、環化は高温度で不活性溶媒例えばトルエン又はエーテ
ル中で行われる。Ｂが（ＣＨ寓）ｒＯＴｏｓ又は（ＣＨ
ｓ）ｒＯ−Ｍｅｓｓのときそれは好ましくは塩基例えば
ピリジン中で適当な試薬例えばトシルクロリド又はメシ
ルクロリドによる（　ＣＨｓ　）ｒ　ＯＨ基の処理に得
られて、環化は不活性溶媒例えばトルエン中で周囲温度
又は高温度で進みそしてＡは好ましくはヒドロキシルで
ある。Ａ及びＬｌ　　が−緒になりて−ＣＯＯ−を表わ
すとき、環化は酸例えば臭化水素の存在下低級アルカノ
ール例えばエタノール中で行われうる。式（Ｉｌａ）の
得られた化合物において、ＸＩは環化に用いられる低級
アルカノールに相当するアルコ命ジカルボニル基であろ
う。

Ｒ１゜がＮ保護基例えばベンジルでおるとき、これは好
ましくは接触的に適当な触媒例えばＰｄ／Ｃ上で従来の
水素化によシ除かれうる。

Ａが電子引き抜き基ψｚ亥の例はＣ１〜４アル−キシカ
ルボニル及びシアンを含む。

Ａが電子引き抜き基例えばＣ１〜４アルコキシカルボニ
ルであり、Ｂが水素であシそしてＲ１０が−（ＣＨＩ　
）ｒＬｘ　Ｃ式中Ｌｘ　は例えば塩素である】のとき、
環化はリチウムジイソプロピルアミドによる式（ＩＩ）
の化合物の処理により行われうる。

Ｗ及びＸＩの転換は基Ｘに関して従来通り行われうる。

ＸＩがヒドロギシルのとき、中間体のアルコールは式（
１）の所望の化合物に転換されうる。

（１）Ｒ＊　がアルキルのとき、従来の条件下例えば不
活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中のアルコレート
アニオン（塩基性条件例えば水素化ナトリウムにより形
成された）と化合物ＲｍＬ　（式中りは脱離基例えばハ
ロゲン例えば臭素又は沃素でおる）との反応によるエー
テル化によυなされうる。

エーテル化中適当な保護基例えばベンジルにより窒素原
子な保護することが必要であり、その基は次に適当な触
媒例えばＰｄ／Ｃによる水素化によυ除去できる。

（Ｉｆ）Ｒ寓カフルキルカルボニルのとキ、極性溶媒例
えばジメチルホルムアミド中の酸Ｒ＊ＯＨ又はその適当
な誘導体例えば酸無水物により又は高温度例えば溶媒の
沸点における溶媒として働く酸又はその誘導体くよる従
来の条件下のエステル化によシ行われる。

（ｉｌｌ）　Ｒ，が任意に置換式れていてもよｈアミノ
カルボニルのとき、低温度で塩基性条件例えばピリジン
の存在下適当なハロホルマートエステル例えばフェニル
ハロホルマー）　例、ｔ　ｔｆフエ二ルクロロホル−ｒ
　−）によりハロホルミル化し、次に周囲温度で不活性
溶媒中の適切な置換アミン又はそれ自体溶媒として働く
アミンによるノ１０ホルマートの求核置換によりなされ
る。

Ｘが規定された複素環式基のとき、それは例えば複素環
式化学の標準の教科書例えば「コンプレヘンシブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー（Ｃｏｎ１ｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃ７ｃｌｉｃ　Ｃｈ＠ｍ１ｓｔ
ｒｙ　）　ＪＡ、Ｒ，カトリテイ−？　−（Ｋａｔｒｉ
ｔｚｋ）’　）及びＣ，Ｗ、リース（Ｒｅｅｓ　）、パ
ーガモン、　１９８４年に記載されたＷ又けＸＩが得ら
れうる。

Ｗ又はＸＩ基は、必要に応じて、選択され九転換反応に
ついて先ず適当な開始基Ｘ′へ転換されて必要な基Ｘを
生ずる。

Ｘｓカルボキシメ基はＸＩ又はＷアルプキシカルボニル
基の従来の脱エステル化により得られうる。

ＲｈｏがＮ保護基であってｘｌ又はＷがベンジルオキシ
カルボニル基のとき、脱エステル化及び脱保護工種は好
都合には従来の水素化例えば前述の工程だより同時に行
われうる。一方Ｘ１カルボ中シ基はＸＩ又けＷシアノ基
の従来の酸加水分解によシ得られうる。

Ｘ”クロロカルボニル基は高温度で塩化チオニルによる
Ｘ１カルボキシ基の処理によプ得られうる。

Ｘ”７ミノカルボニル基はアンモニアによるＸＩジクロ
ロルボニル基の処理により得られうる。一方Ｘ轡アミノ
カルボニル基は例えば高温度で極性溶媒例えばエタノー
ル中でアルカリ金属水酸化物例えば水酸化カリウムによ
り％　Ｘ’又はＷシアノ基の部分的アルカリ加水分解く
より得られうる。成る場合、室温で過酸化水素及び水酸
化ナトリウム水溶液を用いて部分的加水分解を行うのが
好ましい。

しかしもしこの別の方法が採用されるならば橋頭窒素原
子は好ましくはベンジル第四級塩として保護されねばな
らない。

Ｘ會シアノ基はトルエン中の脱水剤例えば五酸化抄んＫ
よるＸ−アミノカルボニル基の処理によす得られうる。

ＸＩ又はＷシアノ基は低温度におけるエーテル中のメチ
ルリチウムによる処理によってＣＨｓ（：Ｑ−へ転換さ
れうる。ＣＨｓ　ＣＯ−基は別にメチルリチウムによる
Ｌｉ０ＯＣ基の処理により得られ、　Ｌｉ０ＯＣ基は水
中の水酸化リチウムによるＸＩ又はＷアルコ中シカルボ
ニル基の加水分解によプ得られる。

Ｘ′又はＷシアノ又はアルコ中ジカルボニル基は低温度
で不活８：溶媒例えばトルエン中で好適な環元剤例えば
ジインブチルアルミニウム水酸化物を用いてコントロー
ルされた環元によｎ　−ＣＨＯへ転換されうる。

Ｘ”　−Ｃ（Ｑ　）−ＣＨｓ基（式中Ｑはハロゲン例え
ば塩素である）は周囲温度におけるクロロホルム中のハ
ロゲン化剤例えば五塩化りんによるＣＨｓＣＯ−基の処
理により得られうる。

Ｘ’　−Ｃ（Ｑ　）　−ＣＨｓ基（式中Ｑは０ＣＯＣＨ
ｓ又はＯ８ｌ　（ＣＨｓ　）ｓである）は低温度例えば
−７８℃でリチウムジインプロピルアミドによるＣＨｓ
ＣＯ−基の処理により次にアセチルクロリド又はトリメ
チルシリルクロリドとの反応によシ得られうる。

ＸＩジブロモチルカルボニル基は適当な溶媒例えばメタ
ノール中の臭素によるか（アザニ環の窒素は塩酸塩とし
て保穫されてｂる）又は低温度におけるジイソプロピル
アミン及びトリメチルシリルクロリドによりそして低温
度におけるテトラヒドロフラン中のＮ−プロ篭すクシン
イミドによシＸ’Ｃ０ＣＨｓ基を処理することにより得
られうる。別Ｋ　Ｘ’−Ｃｏｃｋ基は低温度におけるジ
アゾメタンによりそして周囲温度における酢酸中の臭化
水素による処理によって一〇〇ＣＨｓＢｒ基に転換され
うる。

Ｘ’　ＣＨｓＮ　ｆｉｉ　Ｃ基はホスゲン及びトリエチ
ルアミンによる処理によりホルムアミドメチル基から得
られうる。ホルムアミドメチル基は次にぎ酸のエステル
例えばぎ酸エチルとの反応によりアぽツメチル基から得
られうる。アミノメチル基はリチウムアルミニウムヒド
リドによるアミノカルボニル基の環元によシ得られうる
。

Ｘが３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イルを表わすとき、Ｘ”クロロカルボニル基は不活性且
極性の溶媒例えばクロロホルム中で高温度でアセトアミ
ドオキシムによ〕反応させラレ、そして得られた置換生
成物は適当な溶媒例ればトルエン又はキシレン中で高温
度で環化される。別に、高温度におけるＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドのアセタール例えばジメチル又はジエチ
ルアセタールとＸ１アミノカルボニル基との反応はアシ
ルアミジン基−〇〇Ｎ　＝　Ｃ（ＣＨｓ　）Ｎ　（ＣＨ
ｓ　）ｓ　’に生じ、それは次に酸例えば酢酸（それは
又溶媒として機能する）の存在下ヒドロキシルアミンに
より環化されうる。反応は周囲温度で行われＮ−ヒドロ
中シをアシルアミジン中間体が単離され次に高温度で環
化されるか又は別に高温度で単一工程で行われる。

Ｘが３−（Ｈ又はメチル）　−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イルを表わすときＸ’７　ｔノカルボニル基
は五硫化りん又はラクエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ　）の
試薬〔Ｓ、シエイバイ（５ｃｈｅｉｂ７ｅ　）、Ｂ、Ｓ
、ベダーソン（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ　）及びＪ、０．ラウ
エソン、「プルｅソサーー？ム・ペルジ３−　（Ｂｕｌ
ｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｂｅ１ｇ、））１９７８．８７
（３）、２２９　）を用いてアミノチオカルボニル基に
転換されうる。アミノチオカルボニルはチオアシルアミ
ジン基に転換されそして１，２゜４−オキサジアゾール
基について前述の如く環化されうる。

Ｘが５−メチル−１，２，４−オ中サジアゾールー３−
イルを表わすとき％　Ｘ”シアノ基は極性溶媒例、ｔば
メタノール中でヒドロキシルアミンと反応して対応する
アミドオ中シムを生じうる。アミドオ中シムは酢酸の適
当な誘導体例えば無水物又はトリアルキルオルトアセテ
ート例えばトリエチルオルトアセテ−）（＃誘導体は溶
媒として働く）を用いて高温度で環化されうる。

Ｘが５−（Ｈ又はメチル）　−１，３，４−オ中サジア
ゾールー２−イルを表わすとき、Ｘｌカルボキシ又はカ
ルボ卑ジエステル基は従来の方法により酸ヒドラジドに
転換されうる。例えば酸は従来のエステル化条件下適切
なＣ１〜・アルカノール例えばメタノールによりＣ，〜
６アル争ルエステル例えばメチルに転換され、得られた
エステルは高温度でヒドラジンと反応して酸ヒドラジｒ
ドを得る。酸ヒドラジドは次に高温度で適切ＩＣｔ〜寞
アルカン酸ＲＣＯｍＨの適当な誘導体例えばトリアルキ
ルオルトエステル例、ｔｔｆ）リエチルオルトーエステ
ル（酸誘導体は溶媒として働く）による１合により環化
されうる。

Ｘが５−（Ｈ又はメチル）　−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルを表わすとき、Ｘ１酸ヒドラジドは適当
なアシル化剤例えばメチルホルマート又はアセチルハラ
イドにより反応されてジアシルヒドラジド基−ＣＯＮＨ
ＮＨＣＯＲ（五９硫化りんを用いて環化されうる）を生
ずる。環化は好ましくは溶媒の不存在下アザ二環の窒素
を塩酸塩として保護しつつ行われる。

Ｘが１．３−オ中サシールー２−イルを表わすとき、転
換は強酸例えばポリりん酸（溶媒として又機能しうる）
の存在下高温度でビニレンカーボネートとＸｌアミノカ
ルボニル基との反応によル行われうる。

Ｘが５−（Ｈ又はメチル）　−１，３−オ牟サシールー
２−イルを表わすとき、Ｘ＠カルボ中クシ基先ずカルボ
ン酸塩化物に転換されそして式ＮＨ！　ＣＨＩ　ＣＲ（
ＯＲ’　）ｓの化合物と反応するか、又はＸ１カルボ牟
シ基は縮合剤例えばジシクロへ中ジルカルボジイミド又
はクロロホルマートエステル例えばエチルクロロホルマ
ートの存在下式ＮＴ（ｚｃＨｚｃＲ（ＯＲ’　）ｓ　（
７）化合物と直接反応シテ基Ｃ０ＮＨＣＨ＊Ｃ（ＯＲ’
　）雪Ｒを生じ；それは適当な脱水剤例えばポリりん酸
、オ中シ塩化りん、五塩化リム硫酸又はスルフリルクロ
リド好ましくはポリりん酸を用いて環化されうる。

Ｘ５−（Ｔ（又はメチル）　−１，３−チアゾール−２
−イル基は五硫化シんを用いてＸ＠−Ｃ０ＮＨＣＩＩｘ
　Ｃ（ＯＲ’　ｈＲ基の環化によシ得られうる°反応は
好ましくはアザ二環の窒素を塩酸塩として保護しつつ溶
媒の不存在下で行われる。

４−メチル置換１．３−オ中サシールー２−イル基は高
温度で触媒例えばＷＳＯ４を用いて脱水剤例えばポリり
ん酸の存在下プロパルギルアルコール又はその酢酸エス
テルによるＸｌアミノカルボニル基の環化によりもたら
されうる。

任意に４−メチル置換された１、３−オ中サシールー２
−イル基への別の経路は次のものを含む：（１〕高温度
における適切な化合物ＢｒＣＨｓＣＯＲＫよるＸ１アミ
ノカルボニル基の縮合；又は（１１］適切な化合物Ｂｒ
ＣＨ黛ＣＯＨによる塩基性条件下のＸＩカルボキシ基の
反応（塩化アンモニウムにより環化されうる基−ＣＯＯ
Ｃ）Ｉｔ　ＣＯＲを生ずる）。

Ｒが水素のときアルデヒドは好ましくはアセタールとし
て保護される。

前述の反応（１）の間、二環部分の窒素原子は保護を必
要としうる。

Ｘが４−（Ｈ又はメチル）　−１，３−チアゾール−２
−イルのときＸ１アミノチオカルボニル基は対応する１
、３−オキサゾールについて示されたように適切なα−
ハロアシル化合物例えば ＢｒＣＨｚＣＯＣＨｓ　　と反応させられうる。

任意に２置換されていてもよい１．３−オ中サシールー
４−イル基はブロモメチルカルボニル基と適切なＣ１〜
、アルカン酸アミドとの反応によりもたらされうる。好
ましくはアセトアミドとの反応は高温度で行われそして
ホルムアミドとの反応は硫酸中で行われる。

不置換１，３−オ争サシールー４−イル基は別に強塩基
例えばｎ−ブチルリチウム又はカリウムを一ブトキシド
だよる脱保護後ホルマートエステル例えばメチルホル−
ｒ　−）によるＸ’−ＣＨｓＮ；；Ｃ基の処理によシ得
られうる。

Ｘが３−（Ｈ又はメチル）　−１，２−オ中サシールー
５−イルを表わすとき、　Ｘ’ＣＨｓＣＯ基の反応は塩
基性条件例えば水素化ナトリウム及び触媒のエタノール
の下適当な溶媒例えばトルエン中でエチルホルマート又
はアセテートによシ低温度で行われ次に還流してジカル
ボニル化合物（■ａ　）のナトリウム塩を得る。

アザ二環のアミノ化を最小にするための好ましくは酸例
えば硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸又は硫酸水素カリウ
ムの存在下乾燥溶媒例えばメタノール、エタノール又は
ジグラム中のアミン化剤例エバヒドロキシルアミン−〇
−スルホン酸による周囲温度における式（ＩＶａ）の化
合物の次の環化け、式（１）の化合物を生ずる。

別に、式（ｆ’／ａ）の化合物は周囲温度で氷酢酸の存
在下エタノール中のジメチルアミンにょシ環化工程前に
処理されてビニロガスアミド（■ｂ）を生じそれは式（
ｆＶａ）の化３合物について記述したよう忙環化されう
る。

Ｘが３−置換１．２−オキサゾール−５−イル基を表わ
すとき、Ｘ＠−Ｃ（Ｑ）−ＣＨ重　基（式中Ｑはハロゲ
ン例えば塩素、０ＣＯＣＨｓ又は０８１　（ＣＨｓ　）
ｍである】はニトリルオキシドα５Ｃ＝Ｎ”−０−によ
り処理されうる。反応性の高いニトリルオキシドは好都
合にはアザニ環部分の塩基度を利用するか又は任意に添
加された塩基例えばトリエチルアミンにより。

塩基性条件下溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中でへロオ中シム例えばＣＨｓＣ（Ｂｒ　）＝ＮＯＨカ
らその場で生成しうる。ハロオ牟シムは周囲温度でＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で適当なハロゲン化剤例え
ばＮ−プロモサクシンイミドによるＣＨｓ　ＣＨ＝　Ｎ
ＯＨの処理により製造される。別にニトリルオキシドは
、最初に低温炭火に還流におりて適当な溶媒例えばクロ
ロホルム中で塩基例えばトリエチルアミンの存在下オキ
シ塩化りん又はフェニルイソシアナートのような適当な
脱水剤を用いて適切なニトロアルカンから生成しうる。

Ｘが任意に５置換された１、２−オキサゾール−３−イ
ル基を表わすとき、Ｘ”−ＣＥＮ＋−０−ニトリルオキ
シド基は構造Ｒ−Ｃ（Ｑ　）　＝ＣＨ５（式中Ｑはハロ
ゲン例えば塩素、０ＣＯＣＨｓ又は０８１　（ＣＨｓ　
）ｓである）のオレフィンと反応させられる。反応性の
高い二トリルオ中シトは好都合には溶媒例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中の塩基例えばトリエチルアミン
忙よる処理によって適切なＸ″ハロオキシムＣ（Ｂｒ　
）−Ｎｏ′Ｈからその場で生成されうる。ハロオ中シム
は周囲温度でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−プ
ロ毫すクシンイミドによるＸ′−ＣＨ−！ＮＯＨオキシ
ム基の処理により製造され、アザ二環は塩酸塩の形であ
る。Ｘ＠−ロ１−ＮＯＨオキシム基は溶媒例えばメタノ
ール中のヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によ、ｂ　
Ｘ’−ＣＨＯ基から製造されうる。

Ｘが１．３−オキサゾール−５−イルを表わすとき、Ｘ
’−ＣＲ２基の反応は高温度での塩基例えば炭酸カリウ
ムの存在下ヒドロキシル性溶媒例えばメタノール中のト
シルメチルイソシアニドによる処理により行われうる。

Ｘが２−（Ｈ又はメチル）　−１，３−オ中サシールー
５−イル基を表わすとき、Ｘ”　”　Ｃ０ＣＨＩ　Ｂｒ
基はアセトン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ
ａＮ５Ｋよる処理によυ、次にエタノール性ＨＣＪ中の
Ｐｄ／Ｃ触媒による水素化によるか、又はヘキサメチレ
ンテトラミンにより処理し次にメタノール性ＨＣＪ中の
加水分解により一〇ＯＣＨ＊ＮＨｓに転換されうる。

−ＣＯＣＨｍＮＨｓ基は次にぎ酸の適切な誘導体例えば
無水酢酸・ぎ酸又は酢酸のそれ例えば無水物又は塩化物
によりアシル化されてアシルアミノケトン（ｆＶｅ） を生じ、それは高温度で適当な脱水剤例えばポリシん酸
、硫酸又は五塩化りんを用いて環化されうる。

Ｘが２−フリルを表わすとき、　Ｘ’ＣＨＯ基はプロパ
ナルの反応注銹導体例えば３−トシル誘導体によシ処理
され、そしてカルボニル基は好ましくは環状アセタール
（Ｖ） として保護され、それは周囲温度におけるジメチルホル
ムアミド中のナトリウム４−メチルフェニルスル；Ｆｆ
ナナ−と２−　（２−７’ロモエチル）−１，３−ジオ
キンランとの反応により製造される。

式（Ｖ）の化合物とＸ’−ＣＲ２基との反応（低温度で
始まり周囲温度に上げる塩基例えばｎ−ブチルリチウム
の存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中）は式
（ＩＶｄ） の化合物を生じ、それは酸例えば氷酢酸（それは又溶媒
として機能する）の存在下高温度で環化されうる。

アルキル置換フリル基は対応するケトン又はアルデヒド
から製造された式（Ｖ）の化合物の適切に置換されたア
ナローブを用いて同様に得られうる。

Ｘｌ、３−チアゾール−５−イル基は高温度で三硫化り
んを用いて式ｌ’ａ）の化合物を脱水且環化することに
より得られうる。

任意に３置換された１、２−チアゾール−５−イル基は
適当なだ媒例えばメタノール又はエタノール中で還元剤
例えばラネーニッケル及び水素による処理によシ行われ
る開環によって対応する１、２−オ中すゾリル基から製
造されて式（ＩＶｅ）のビニロガスアミドを生じ、それ
は高温度で溶媒例えばトルエン中で適当な酸化剤例えば
硫黄又はクロロアニルの存在下方硫化シんを用いて環化
されうる。

Ｙが酸素の代りに硫黄原子を含む式（１）の化合物は同
様に製造されうる。硫黄含有基Ｘ１は三硫化りん又はラ
ウェ￥ンの試薬（Ｓ、シエイバイ、　Ｂ、８゜ベターソ
ン及びＳ、０．ラウェノン、「プル・ソサ・キム・ベル
シュＪ　１９７８．８７（３）、２２９）の何れかによ
りカルボニル含有基Ｘ１の処理により得られる。

得られ九硫黄含有基ＸＳは次にカルボニル含有基の転換
と同様に所望の硫黄含有基Ｘに転換されうる。

チオール化剤が三硫化りんのとき、これは又環化全行い
うる。

前述においてＲはＨ又はメチルを表わしそしてＲ１けＣ
１〜６アルキル例えばメチル又はエチルを表わすか又は
２個のＲ１基は一緒になってＣ＊　−ａポリメチレン例
えばエチレンを表わす。

式（Ｆ／ａ）〜（■６）において置換基は式（１）にお
いて規定した通りである。

Ｘの分子内転換は従来のように行われうる。従ってＣ１
〜４アルコキシカルボニル基は酸加水分解により分子内
転換されて中間体カルボン酸となる。

酸は高温度で酸性条件下で適切なアルコールＲｒＯＨと
の反応によりエステル化されて必要な基Ｘを生じうるｅ
　ｃｉ〜４ミル４アルコキシカルボニル直接又は中間体
カルボン酸な経て前述の成る複素環式基Ｘへ転換されう
る。

式（１）の化合物は従来のよう和製造されうる。

ＡがＣ３〜４アルコ中ジカルボニルであり、Ｂが（ＣＨ
＊　）ｒ　ＬｌでありセしてＲｌｏが水素又はＮ保護基
のとき１式（ｆｆ）の化合物は式（ＩＩＩ）ｃ式中Ｒ―
は０１〜４アルキルでありそして残りの置換基は前記同
様である） の化合物をリチウムジイソプロピルアミドによシ処理し
、その際後者はジインプロピルアミンと□−ブチルリチ
ウムからその場で製造され、次に低温度から高温度で不
活性溶媒例えばエーテル中で式Ｌｓ　（ＣＨ＊　）ｒ　
Ｌｔ　（式中Ｌｌ　は脱離基である）の化合物との反応
により製造されうる。　Ｌ＋　　及びＬｍの両者は適当
には臭素である。

Ａ及びＬｌ　　が−緒になって−ＣＯＯ−を表わしそし
てｒが２のとき、式（Ｉｆ）の化合物は低温度から高温
度で不活性溶媒例えばエーテル中でエチレンオ中シトと
式（１）の化合物（前述の如くリチウムジイソプロピル
アミ、ドにより処理された）との反応により製造されう
る。

Ａ及びＬｌ　　がそれぞれヒドロ中シルでありセしてｒ
が３のとき式（Ｈ）の化合物はＬＩＡＡｆＨ４による式
（Ｉｔ）の対応する化合物（式中Ａ及びＬｌ　は−緒に
なって−ＣｏＯ−を表わしそしてｒは２である）の還元
により得られうる。

Ａ及びＬｌ　　がそれぞれヒドロ牟シルでありセしてｒ
が１又は２のとき、式（１）の化合物は式（Ｆ／）の化
合物と （ａ）　　シアナイドイオン例えばシアン化カリウムと
反応させ次に酸加水分解及び例えばＬｉＡＡ’Ｈ４１Ｃ
よる得られたカルボキシ基の還元によりｒが１の式（ｆ
ｆ）の化合物を得るか；又は （６）　リチウムジイソプロピルアミドによる酢酸エチ
ルの処理によ）生じたカルブアニオンＣＨ雪Ｃ（ｈｃ諺
＆と反応させ、次く不活性溶媒例えばエーテル中でＬｉ
ＡｊＨａによシ得られたエチルエステル基を還元してｒ
が２の式（■）の化合物を得ることにより得られうる。

Ａが電子引き抜き基例えば肖〜４アルコキシカルボニル
であり、Ｂが水素でありセしてＲＩＯが（ＣＨ，）ｒＬ
ｌのとき、式（Ｉｔ）の化合物は塩基例えば炭酸カリウ
ムの存在下溶媒例えばアセトン中で化合物Ｌｓ（ＣＨ＊
）ｒＬｓ　　（式中Ｌ１　は前記同様である）と式（Ｉ
Ｎ）　（式中Ｒ１ｏは水素である）の化合物とを反応さ
せることによ〕製造されうる。脱離基Ｌｓは好ましくは
臭素でありＬｌは好ましくは塩素である。

式（ｆｌり及び（Ｆ／）の化合物は周知の化合物である
か又は周知の化合物を製造する方法に類似の方法によシ
製造されうる０式（ＩＩ）　（式中Ｓは２でありｔはｌ
である）の化合物は高温度におけるベンジルアミンによ
る適切なアルカノール中のジ−Ｃ８〜４アルキルイタコ
ネートの環化によシそして次に周囲温度から高温度にお
けるテトラヒドロフラン中のＢＨＩによるピロリジン環
の２位の得られたオキソ基の還元により製造されうる。

式（ＩＩ）　、　（Ｉｌａ）及び（ｌｌｂ）の新規な化
合物は又本発明の一部管形成する。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は式（１）の下
で前述されたような適切な酸との反応により従来通り形
成されうる。

本発明の化合物は中枢神経系内でマスカリン受容体くお
ける作用を経てアセチルコリン機能を増強しそれにより
痴呆の治療及び／又は予防に用いられる可能性がある。

本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体な含む製薬組成物を提供す
る。

組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、座剤
、再溶解しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌の非経
口溶液又は懸濁液の形である。

投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与物
の形であるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の提供形は錠剤及びカプセルであ
シそして従来の助剤例えば結合剤例えばシロップ、アラ
ビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム又
はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、砂
糖、とうもろこしでん粉、シん酸カルシウム、ソルビト
ール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリド
ン、ナトリウムでん粉グリコツート又は微結晶セルロー
ス；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウ
リルサルフェートを含みうる。

固体の経口組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法
によシ製造されうる。混合操作の繰返しは多量の充填剤
を用いてこれらの組成物全体に活性剤を分布させるのに
用いられうる。このような操作はもちろん轟業者にとり
周知である。錠剤は通常の製薬上の実地で十分周知の方
法特に腸溶性コーティングに従ってコーティングされう
る。

経口液剤は例えばエマルジョン、シロップ又はエリキシ
ルの形でありうるか又は使用前に水又は他の適当な媒体
による再溶解用の乾燥生成物として提供されうる。この
ような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
中ジエチルセルロース、カルボ中ジメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアガム；非水性媒体（食用油を含みうる）例えばアー
モンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリ
セリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所望なら
ば従来の香味料又は着色剤を含みうる。

非経口投与では、流体の単位投与の形が化合物及び滅菌
媒体を利用して製造されそして用いられる濃度に応じて
媒体中に懸濁されるか又は溶解されうる。溶液を製造す
るのに化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌−過さ
れ適当なバイアル又はアンプルに充填されそしてシール
されうる。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存料及び
バッファー剤が媒体中に溶解されうる。安定性を増大さ
せるために組成物はバイアルに充填後凍結されそして水
は真空下除去される。非経口懸濁液は実質的に同一のや
り方で製造されるか、九だし化合物は溶解される代シに
媒体に懸濁されそして滅菌は濾過によシ達成されえない
。化合物は滅菌媒体に懸濁される前くエチレンオキシド
＆Ｃ＠されることにより滅菌されうる。有利には界面活
性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布
を助ける。

組成物は投与の方法に従って０．１〜９９重量％好まし
くは１０−ω重量−の活性物質を含みうる。

本発明は又ヒトを含むは乳動物の痴呆を治療及び／又は
予防する方法を提供し、その方法は患者に有効量の式（
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与するこ
とを含む。

このような障害の治療に用いられる化合物の投与量は障
害の程度、　、＊、者の体重そして化合物の相対的有効
性により通常のやり方で変化するだろう。

しかし一般的な指針として好適な単位投与量は０．０５
〜１００　　■例えば０．２〜５０〜でありそしてこの
ような単位投与量は１日１回以上例えば１日２〜３回投
与されて１日当りの合計の投与量は約０．０１〜５■／
ｋｙの範囲内にありそしてこのような治療は多数の週又
は月にわたって行われうる。

上述の投与量の範囲内では毒性宇土の作用は本発明の化
合物について示されない。

他の態様では本発明は活性治療物質として用いられる式
（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する
。

本発明はさらに痴呆の治療及び／又は予防に用いられる
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。

他の態様におｈて本発明は痴呆の治療及び／又は予防に
用いられる薬剤の製造用の式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩の用途を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明しそして下記の参考例はそ
の中間体の製法を説明する。

参考例１ エチル１−ベンジル−３−ビペリジルカルボキシレー）
（Ｄｉ） ’、、Ｐ、　　　　（ＤＩ） 乾、′燥アセトン（２０ＩＲｔ）中の臭化ベンジル（３
０，９耐、　０．２６モル）の溶液を乾燥アセトン（３
００１Ｒ６）中のエチル３−ピペリジルカルボキシレー
ト（３９，０ＩＬｔ、　０．２５モル］及び無水炭酸カ
リウム（３４，５，９、０，２５モル）の攪拌した混合
物に２０分かけて滴下した。混合物を室温でさらに１時
間次に４５℃で２０分間攪拌した。混合物を次に濾過し
そしてろ液を水（２５０１ｎｌ）により希釈しそして酢
酸エチル（３Ｘ　２００ｒｌＬｔ　’）により抽出した
。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ５ＳＯ４）　Ｌそして真
空濃縮してオレンジ色の油を得てそれをｎ−ペンタン（
２Ｘ　２００成）により抽出した。合わせた抽出物を濃
縮して黄色の油として表題化合物（Ｄｌ）を得た。（５
０，２９，８１慢）。

参考例２ （Ｄ２） （Ｄ２） 窒素下−５０℃の乾燥エーテル（１３０ｄ　）中のジイ
ソプロピルアミン（７，３ＩＬ！、　０．０５７モル）
の溶液をヘキサン（２９，０ＩＬｌ、　０．０４５４ル
）中の１．５５Ｍ　ｎ　−ブチルリチウムにより処理し
た。溶液を１５分間攪拌し次に一６５℃に冷却しＮ、Ｎ
、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１４
，６１１１ｔ）により処理しそしてさらに１５分間攪拌
した。乾燥エーテル（３Ｍ）中のエチル１−ベンジル−
３−ピペリジルカルボ中シレー）　（Ｄ　１　、１０．
１　、０．０４０モル）の溶液を１０分かけて滴下しセ
して１，３−ジブロモプロパン（４，４−、０，０４５
モル）の添加前に１５分間−ω℃で攪拌した。反応混合
物を工時間かけて室温に達せしめネに還流（４０分間）
し次に飽和炭酸カリウム溶液（５０Ｊｌ／りＫよυ処理
した。混合物をエーテル（３Ｘ７０ａｊ）により抽出し
てそして合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ５ＳＯ４）　Ｌそ
して真空濃縮してオレンジ色の油が得られそれを乾燥ト
ルエン（２００１１１４）に溶解しそして１時間還流下
加熱した。混合物を冷却しそして形成した沈でん物ｖｔ
Ｆ去しそして乾燥して白色の固体として表題化合物（Ｄ
２）’に得た。

（６，９３＆　、　４７チ）ｍ、ｐ、１８３〜１８６℃
。

参考例３ 窒素下−弱℃で乾燥エーテル（２００１４）中のジイソ
プロピルアミン（１６ｊ！ｊ　、　０．１１４モル）の
溶液をヘキサｙ　（６４ｍ１　、０．１０２モル）中の
１．６Ｍｎ−ブチルリチウムにより処理しそして溶液を
１５分間攪拌し次にＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン（３０ｊｌｊ）により処理した。さ
らに１０分間攪拌した後溶液に乾燥エーテル（５０Ｒｔ
）中のエチル１−ベンジル−３−ピペリジルカルボキシ
レート（Ｄ　１　、２０．５　＆　、　０．０８３モル
）の溶液により１０分間滴下して処理しそして１５分間
−６５”Ｃで攪拌を続ケタ。エチレンオキシド（７，６
９、０，１７モル）を次に加分かけて溶液に通気しそし
て混合物管２時間かけて室温とし次に４０分間還流した
。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６Ｍ）に
より処理しそしてエーテル（３Ｘ１２０ＩＩＬｔ）Ｋよ
り抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ５ＳＯ４）　
Ｌそして真空濃縮してオレンジ色の油を得た。未反応原
料を２時間８Ｍ塩酸（１００ｄ）中で還流加熱すること
Ｋより除き、次に炭酸水素ナトリウムにより飽和まで塩
基性としそしてエーテルにより抽出した。

有機抽出物を乾燥（Ｎａ５Ｓ４）　Ｌそして真空濃縮し
てオレンジ色の油管得てそれを７−ゲルレール装置中で
蒸留（沸点的２００℃０．４ｗ）して黄色の油として表
題化合物（Ｄ３）奢得た。（１２，ｌ　９　、６２チ）
参考例４ ０ミド（Ｄ４） ７−ベンジルーフ−アザー２−オキサスビロ（４，５）
デカン−１−オン（Ｄ　３　、１１　ｇ、　０．０４７
モル）をエタノール（２５０１ｄ）中の臭化水素の飽和
溶液により処理しそして混合物を１７日間室温で攪拌し
念。混合物を真空濃縮しセして残渣を飽和炭酸カリウム
溶液により塩基性とし１０分間攪拌し次にクロロホルム
（３Ｘ１２０１ｄ）により抽出した。

合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ５ＳＯ４）　Ｌそして真空
濃縮して褐色の油が得られそれは表題化合物（Ｄ４）及
び原料（Ｄ３ｔＩ）・の１：ｌ混合物よりなった。この
粗生成物は精製することなく次の工程に用いた。

参考例５ 窒素下−５０’Ｃで乾燥エーテル（１５ＩＬｔ）中のジ
イソプロピルアミン（１，２”　ｓ　８．５　ｍモル）
の溶液をヘキサン（５，０’　ｚ　７，８　ｍモル）中
の１．５５　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムにより処理した。

溶液を１５分間攪拌し次に一６５℃に冷却しそして乾燥
エーテル（３ｍ）中の酢酸エチ”　（０，７８”　ｍ　
８．Ｏｍモル）の溶液により処理した。この溶液をさら
に１５分間攪拌し次に１０分かけて乾燥エーテル（１０
１ｄ）中の１−ベンジル−３−ピペリドン（１，４８ｆ
ｌ　ｍ　７．８　ｍモル）の溶液を滴下した。反応混合
物ｔ−２０分間−０℃で攪拌し次１ｃ５Ｍ塩酸（５−）
により処理して放置して室温とし、次に炭酸カリウムに
より塩基性として飽和させた。混合物をクロロホルム（
３Ｘ６０１ｊ　）により抽出し合わせた抽出物を乾燥（
Ｎａ５ＳＯ４）　Ｌそして濃縮して黄色の油を得た。こ
れをシリカゲルのカラム（クロロホルムによす溶離）を
通すことにより精製して無色の油として表題化合物（Ｄ
５）を得た。（１，７０９、７９チ）。

参考例６ 乾燥エーテル（５０＃ｌｔ）中のエチル（１−ベンジル
−３−とドロ牟シー３−ピペリジル）−アセテート（Ｄ
　５　、１４．４０　Ｆ　、　０．０５２モル）の溶液
を窒素下０℃で乾燥エーテル（１５０ＩＬｔ）中のリチ
ウムアルミニウムヒドリド（２，８０＆　、　０．０７
５モル）の攪拌した懸濁液に１５分かけて滴下した。反
応混合物を１時間かけて室温に達せしめ次に４０分間還
流加熱した。混合物を次に水浴中で冷却しそして水（２
，８ＩＬｔ）、次に１０　％水酸化ナトリウム溶液（８
，４＃ｌｊ）次に水（２，８ＩＬｔ）を滴下した。無機
固体をキーゼルグールの床を通る濾過によシ除き十分に
酢酸エチルにより洗いそしてｐ液を乾燥（Ｎａ！５Ｏａ
）　Ｌそして濃縮してオレンジ色の油として表題化合物
（Ｄ６）を得た。（１１，４，９、９３％）。

これを精製することなく用いた。

参考例７ Ｈ ０℃でピリジン（１５０１１１１４）中の２−（ｌ−ベ
ンジル−３−ヒドロキシ−３−ピペリジル）エタノール
（Ｄ　６　、１０．８４　ｇ　、　０．０４６モル）の
溶液に１０分カケてｐ−トルエンスルホニルクロリド（
９，５３ｇ　＊　ｏ、ｏｓｏ　％ル）を滴下してオレン
ジ色の溶液が得られこれ？：１６時間約８℃で貯蔵した
。晶出した固体を次に炉去し十分にエーテルにより洗い
そして真空下乾燥してベージュ色の固体として表題化合
物（Ｄ７ａ　）を得た。（７，３６，９）　ｍ、Ｐ、２
２４〜２２７℃、Ｆ液を真空濃縮しセして残渣をクロロ
ホルムと飽和炭酸カリウム溶液との間に分別した。有機
層を分離し乾燥（Ｎａ５ＳＯ４）　Ｌ濃縮して褐色の固
体を得た。これをアセトンにより再結晶して黄色の固体
としてｐ−トルエンスルホネート（Ｄ７ｂ　）　を得た
。（３，１８，９）。全収率８１チ。

参考例８ 窒素下の乾燥ＤＭＦ　（１００ｄ　）中の１−ベンジル
−５−ヒドロ中シー１−アゾニアシクロ〔３．２．１〕
オクタンクロリド（０７ｍ　、　３．０５　＆　、　０
．０１２モル）の溶液を水素化ナトリウム（８０％油分
散液の６００１’９　＊　０．０２０モル）によシ処理
しそして（社）分間室温で攪拌した。混合物金欠にブロ
モエタン（４，７１Ｌｔ。

０．０６３モル）により処理しそして１６時間室温で攪
拌した。過剰の水素化ナトリウムをエタノール（５−）
の添加により破壊しそして混合物を氷酢酸（５１Ｍ）Ｋ
より酸性化し次に真空濃縮して表題化合物（Ｄ８）を含
むオレンジ色の半固体を得た。

これを精製することなく次の工程に用かた。

参考例９ １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−５−オール
（Ｄ９） エタノール（４００ｍｔ）中の１−ベンジル−５−ヒド
ロキシ−１−アゾニアビシクロ〔３．２．１〕オクタン
クロリド（Ｄ７ｍ　、　４．０　＆　、　０．０１７モ
ル）及びｐ−）ルエンスルホネート（Ｄ７ｂ　、　３，
１０９　。

ｏ、ｏｏｓｏモル〕の溶液を水素の吸収が止むまで４０
℃大気圧で１０　＊　Ｐｄ／Ｃ（５５０■）により水素
化した。

触媒をキーゼルグールの床を通して戸去しそしてｐ液を
濃縮して黄色の固体を得た。これを飽和炭酸カリウム溶
液（８ｏｌＬｔ）ＶＣより処理しそしてクロロホルム（
３Ｘ１００１ｔ）Ｉｃより抽出した。有機抽出物上乾燥
（Ｎａ意５Ｏ４）　Ｌ濃縮して白色の半固体として表題
化合物（Ｄ９）が得られそれをさらに精製することなく
次の工程に用いた。（３，４０９）。

参考例１０ メタノール（４０ＩＬｔ）中のジメチルイタコネート（
５０９、０，３２モル）の溶液をベンジルアミン（３４
，６Ｍｊ　、　０．３２モル）により処理しそして混合
物ｔ−２，５時間還流加熱した。溶液を次に真空濃縮し
そして残渣を蒸留（沸点１６２〜１７０℃０．２ｗ）Ｋ
よυ精製して淡黄色の油を得々。これは放置して固体と
してベージュ色の固体として表題化合物（ＤＩＯ）　ｔ
−得之。（６６，２９ｊ８９　％　）　ｍ、Ｐ、６２〜
６３℃。

参考例１ル −）　（Ｄｌｌ　） 乾燥ＴＨＦ　（１３５＃ｔＪ　）中のメチル１−ベンジ
ル−２−オキソ−４−ピロリジルカルボキシレート（Ｄ
Ｉｏ　、　３５．１　、０．１８−Ｅル）　（Ｄ浴液を
（至）分がけて窒素下０℃で１Ｍボラン−面溶液（２２
８ｄ　。

０．２３モル）Ｋ滴下し添加が完了したときに溶液を１
時間還流加熱し念。溶液を室温に冷却し次に８チ塩化水
素／ｉｌｌ／−ル（１１４ｄ、ＯＪ−＋−ルＨＣ１）を
滴下し１８時間次に還流下３時間攪拌した。混合物を次
に真空濃縮しセして残渣を水（４０ｊ！ｊ）により処理
しエーテル（２ｘ５０ＩＩＬ／り釦より洗い４０ｅｓ水
酸化ナトリウム溶液により塩基性とし炭酸カリウムによ
り飽和しそしてエーテル（３Ｘ７０Ｍｌ）により抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａｍ５Ｏ＋）　Ｌ真空Ｑ
縮して黄色の油が得られそれを蒸留（沸点１４６℃０．
７＋ｗ）により精製して無色油として表題化合物（Ｄｌ
ｌ）を得た。（１９，８＆　、　５０チ）。

参考例１２ （４，４）ノナン−１−オン（０１２）メチル１−ベン
ジル−４−ビロリジルカルボキシレー）　（ＤＩｌ　、
　７，５０９　、０．０３４モル）を参考例３の方法に
おけるように処理してオレンジ色の油として粗生成物（
Ｄ１２）を得た。これをクーゲルレール装置（沸点１９
０〜２１０℃０．２〜０．５＋ｗ）で蒸留し次にエーテ
ルにより溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
にかけて淡黄色の油として表題化合物（Ｄ　Ｉ２　）　
ｔ−得な。（２，５０，９，３６チ）。

参考例１３ ド（Ｄ１３） ７−ベンジルーフ−アザー２−オ中サスピロ（４，４）
ノナン−】−オン（Ｄ１２．２．５ｇ。

０．０１２モル〕をエタノール（１５０１ｔ）中の臭化
水素の飽和溶液により処理しそして得られ九溶液を３．
５日間室温で放置した。溶液を真空濃縮しそして残渣を
飽和炭酸カリウム溶液により塩基性とし１０分間攪拌し
次にクロロホルム（３ｘ５Ｑａｊ）Ｋより抽出した。合
わせた抽出物を乾燥（Ｎａ寓５Ｏ４）　Ｌ真空濃縮して
ベージュ色の固体として表題化合物（Ｄ１３）を得た。

（３，４０ｇ、８７％）。

参考例１４ ＣＯｏＨ（Ｄ１４） エタノール（１５（１／）中のエチル１−ベンジル−１
−アゾニアビシクロ（３，３，１３ノン−５−イルカル
ボΦシレートブロミド（Ｄ２．７．９０ｇ。

０．０２１モル）の溶液を水素の吸収が止むまで大気圧
４０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（７００即）により水素化し九
反応混合物’２＝ｒ−ゼルグールの床を通して炉遇しそ
してｐ液を真空濃縮して黄色の固体が得られそれｔ−８
Ｍ塩酸（１３０ＩＩｔ）により処理しそしてＴ襲が加水
分解が完了したことを示すまで還流加熱した。溶液を真
空下濃縮乾固して黄色の固体として表題化合物（Ｄ１４
）が得られ（４，８ｇ）、それを精製することなく次の
工程に用いた。

参考例１５ 粗エチル１−ベンジルー１−アゾニアビシクロ〔３，２
，１〕オクト−５−イルカルボキシレートブｏ　ｉド（
Ｄ４）を参考例１４の方法におけるように処理して表題
化合物（Ｄ１５）及び７−ベンジルーフ−アザー２−オ
中サスピロ（４，５３デカン−１−オン（Ｄ３）の１：
１混合物よりなる黄色の固体を得た。粗生成物を炭酸カ
リウム溶液により塩基性にし、クロロホルム（３Ｘ６０
１１１ｊ　）により洗い、塩酸によシ再び酸性としそし
て真空濃縮することにより精製して黄色の固体が得られ
それｔ−１，５時間メタノール性塩化水素溶液（１４０
ａｔ）中で還流加熱した。混合物ｔ−濾過しそしてろ液
を真空濃縮して黄色の油が得られそれを飽和炭酸カリウ
ム溶液により塩基性としクロロホルム（３Ｘ７０ａｕ）
により抽出した。合わせ九抽出物を乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４
）し濃縮してオレンジ色の油が得られそれｔ　１０　’
Ａメタノール／クロロホルムにより溶離するシリカゲル
のクロマトグラフィにかけて黄色の油を得た。

（２，５０ｇ）。この物質のサンプル（１，１０、ｐ　
）を８Ｍ塩酸＜８０ｍｔ）により処理してス時間還流加
熱した。溶液を真空濃縮して白色の固体として表題化合
物（Ｄ１５）を得々。（１，３，９）。

参考例１６ エチル１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ（２，２，
１）ヘプト−４−イルカルボキシレートブロミト°（Ｄ
１３　、１．７７１１　、０．００５２　モル）　ｔ−
参考例１４の方法におけるように処理してベージュ色の
固体として表題化合物管得て（０，９６，９）それを精
製することなく用い念。

参考例１７ アセトアミドオキシム（Ｄ１７） ＯＨ Ｍｅ　　−Ｃ−ｒｑトＩ富　　　　　　　　　　　　　
　（Ｄ１７　　）メタノール（５０Ｍｔ）中のナトリウ
ムメトキシド（ナトリウムの２．９０．９　、０．１２
６モルから製造）の溶液を１０分かけてメタノール（Ｚ
ｏｏ　ｄ　）中のヒドロキシルアンン塩酸塩（８，７、
ｌｉ’　、　０．１２６モル）＋７）攪拌した溶液に滴
下した。混合物を１時間室温で攪拌し次に沈でん物を戸
去しそしてＦ液をアセトニトリル（６，８１Ｌｔ、　０
．１３モル）により処理し次に還流加熱した。６時間後
さらに６．８ｍｌのアセトニトリルを加えそして還流を
さらに１６時間続けた。

溶液を次に真空濃縮して白色の固体として表題化合物（
Ｄ１７）を得た。（７，７、！ｉ’　、　８３％　）　
ｍ、ｐ、１２３〜１２７℃。

参考例１８ アセトン（６０１１ｔ）中のエチル３−ピペリジルカル
ボキシレート（Ｚｏｏ　、９　、０．６４モル］の溶液
を１−ブロモ−２−クロロエタン（５４ＩＬｔ、　０．
６４モル）及び無水炭酸カリウム（Ｊ３８　ｇ、　１．
００モル］により処理し混合物を２４時間室温で攪拌し
た。混合物を真空濃縮し残渣を水（４００ＩＬｔ）によ
り処理しそしてエーテル（２Ｘ２００ｊｌｌｊ）により
抽出し念０合わせたエーテル抽出物を乾燥（Ｎａｔｉｏ
ｎ）　Ｌそして真空濃縮して黄色の油が得られそれを５
０チエーチル７６０〜（資）ベトロールにより溶離する
シリカゲルのクロマトグラフィにより＊’＃ＩＩＩして
淡黄色の油として表題化合物（Ｄ１８）’ｅ得た。（５
０，０９，３６％）ｌＨＮｍｒ　ＣＣＤＣｌ５）δ １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０−３．１
０（ＩＩＨ。

ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１５（
２Ｈ，ｑ−Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例１９ タン（Ｄ１９） ＣＯＭ・　　　　　　（Ｄ　１９　） エタノール（２０１１）中のエチルｌ−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクト−５−イルカルボ牛シレート（Ｅ７
．下記の実施例７　ｔ　６，０　ｇ　ｅ　Ｏ，０３３モ
ル）の溶液を水（６０ｍ）中の水酸化リチウム−水和物
（１，４３ＩＩ、　０．０３４モル）の溶液によ多処理
し九。

混合物を１８時間室温で攪拌し次に真空濃縮して白一色
の固体が得られそれを十分に乾燥した。窒素下の乾燥Ｔ
ＨＦ　（３５０ＩＬｔ）中のこの物質（微細な粉末）の
攪拌した懸濁液を０℃に冷却しそしてメチルリチウム（
エーテル中１．４Ｍ溶液の３０，０ｒｌＬｔ、　０．０
４２モル）により処理した。反応混合物を５．５時間還
流加熱し次に室温に冷却し過剰の冷却希塩酸に加えた。

水性混合物を炭酸カリウム溶液により塩基性としそして
クロロホルム（３Ｘ１００−）によ〕抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥（Ｎａ５ＳＯａ　）　Ｌ真空濃縮して黄
色の油が得られそれを酢酸エチルにより溶離する塩基性
アルミナカラムに通すことにより精製して淡黄色の油と
して表題化合物（Ｄ　１９　）を得た。（２，３５，９
、４５％）。

”ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）　ａ ｌ、４５−１．５５　（ＩＨ，ｍ）　−１，６５−１，
９０（４Ｈ，ｍ）　。

２．００−２．１０（ＩＨ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ａ
　）、２．６５−３．００（５Ｈ，ｒｎ）、３．０５−
３．２０（ＩＨ，ｍ）。

Ｉｒ（フィルム）　ＩＪ　Ｃ＝０１６９５ｍ−’参考例
頒 エチル１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ルカルホキシレー）（Ｋ７．下記の実ｍ例７゜９．６　
、！ｉ’　、　０．０５３モル］を８Ｍ塩酸（１３０５
１１４）により処理し１８時間還流加熱し念。溶液を真
空濃縮して白色の固体が得られそれを塩化チオニルＣ８
ＤＭｌ）により処理しそして６時間還流加熱した。反応
混合物を真空濃縮して赤い半固体が得られそれをジクロ
ロメタン（１２０１１Ｅｊ　）に懸濁し水浴中で冷却し
そして過剰のアンモニア／ジクロロメタン溶液により処
理した。混合物を１時間室温で攪拌し次に飽和炭酸カリ
ウム溶液により処理した。有機層を分離しそして水性層
をクロロホルム（３Ｘ７０１ｊ）により抽出した。すべ
ての有機物を合わせ次に乾燥（Ｎａ５Ｓａ）　Ｌそして
真空濃縮して褐色の固体として表題化合物（Ｄ２０）が
得られ（６，２，９、７６％）それをさらに精製するこ
となく用−九。

参考例２１ 乾燥トルエン（１００１１１ｔ）中の１−アザビシクロ
〔３゜２．１〕オクト−５−イルカルボ中す２ド（Ｄ（
５）、　２，２０９　、０．０１４モル）の攪拌した溶
液を五酸化りん（３，９ｇ、　０．０２８モル）により
処理し７時間還流加熱した。混合物を放置して冷却し炭
酸カリウム溶液により塩基性にしそしてトルエンｉｔ−
分離し九。水性層をエーテル（２Ｘ６０Ｍｔ）により抽
出しそしてエーテル抽出物管トルエン溶液と合わせ乾燥
（Ｎａ５ＳＯａ）　Ｌ真空濃縮して黄色の油として表題
化合物（Ｄ２１）を得た。（１，６９，８４チ）これは
さらに精製することなく用いられた。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ５　） １．４０−１．５５（１）ｆ、ｍ）、　１．６０−１．
８０（ＩＨ，ｍ）　。

１．８５−２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．７０−２．８５
（２Ｈ，ｍ）。

２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．１５
（２Ｈ，ｍ）参考例ｎ エチル１−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イ
ルカルホキシレー）（Ｅ８．下記の実施例８゜２　＆　
、　０．０１２モル）１−参考例かの方法により転換し
て粗表題化合物（Ｄ２２．１，３３．ｌｉｌ　、５５チ
）としさらに精製することなく用いた。

参考例囚 （±） 窒素下−６５’Ｃで乾燥トルエン（１５０ｄ）中のエチ
ル１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イルカ
ルボキシレート（Ｅ７．下記の実施例７゜６．０．９　
、０．０３３モル）の溶液に１５分かけてトルエン（３
０１１！ｔ　、　０．０４５モル）中の１．５Ｍジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドを滴下し反応物を１．２５
時間−６５℃で攪拌した。溶液を１０　％水酸化ナトリ
ウム溶液（１００１１１７）に注ぎ５分間攪拌し次に酢
酸エチル（ＩＸ１５０ｘＪ）次いでクロロホルム（Ｉ　
Ｘ　１００ＩＩＬｔ）により抽出した。２種の抽出物を
別々に乾燥（ＮＩＬＩＳＯ４）　Ｌ真空濃縮した。酢酸
エチル抽出物はゼラチン状の白色半固体を生じそれはエ
ーテル（２００１Ｒ４）とともに振とうしキーゼルグー
ルの床を通してｐ過しそしてＰｗＬを真空濃縮して淡黄
色の油を得た。これはクロロホルム抽出物からの生成物
と合わせて表題化合物（Ｄ２３）を含む黄色の油（５，
Ｏｇ）が得られそれをさらに精製することなく用りた。

参考例ス 乾燥ＤＭＦ　（Ｚｏｏ　ｌｌｌ１）中のナトリウム４−
トルエンスルフィナート−水和物（３７，２，９、０，
１９モル）及び２−（２−ブロモエチル）　−１，３−
ジオ中ソラン（２０１ｔ、　０．１７モル）の混合物を
６時間室温で攪拌し均一な溶液を得喪。これを濃アンモ
ニア溶液（１００１１ｊ）を含む氷／水（ＩＪ）に注ぎ
そして白色の沈でんが形成されるまで激しく攪拌した。

固体を炉去し水洗し乾燥しそしてプロパン−２−オール
／エーテルにより再結晶して白色の固体として表題化合
物（Ｄ２４　）　を得り、　　（２Ｂ、７９．６６％）
ｍ、　ｐ、　７８〜８０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ　）　ａ　：１．７５”２．
２０（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ　）、２．９５
−３．３５（２Ｈ，ｔｎ）、３．７０−３．９５（４Ｈ
，ｍ）、４．８８（ＩＴ（、ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

７．７２　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　）　。

参考側部 ンエチレンケタール（Ｄ２５） ４−トルエンスルフィンＲ（２３，７＆　、　０．１５
モル）及びエチレングリコール（３０ｄ）の攪拌し九混
合物を１０分かけてメチルビニルケトン（６，３ｊｔＪ
。

０．０７５モル）Ｋよシ処理し九。反応物はやや発熱し
そして透明な溶液を生じた。これを６時間室温で攪拌し
その間白色の沈でんが形成した。混合物を濃アンモニア
溶液（２０ｍｔ）を含む氷／水（６００Ｉｔｌ）に注ぎ
激しく攪拌して白色の固体が晶出した。

これを炉去し水洗し乾燥しそしてプロパン−２−オール
／６０−（資）ベトロールにより再結晶して白色の固体
として表題化合物（Ｄ２５）を得た。（１５，２９，７
５チ）。

ｍ、ｐ、１２２〜１２３℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）δ： １．２７（３Ｈ，ｓ　）、２．００−２．１０（２Ｈ，
ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ　）　、　３．１３−３．２
３　（２Ｈ，ｍ）　、　３．８０−３．９５（４Ｈ＝ｍ
）　１７．３６　（２Ｈ−ｄ　−Ｊ＝８Ｈｚ　）　−７
，８０（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　） 参考側部 （υ２リ　） メタノール（２０ｄ）中の粗ｌ−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−５−イルカルボ争ジアルデヒド（Ｄ２３
　、２．１１　＆　、約０．０１３５モル）の溶液を１
晩室温でヒドロキシルアミン塩酸塩により処理した。

真空下溶媒を蒸発した後残渣を水（５０Ｉｔりにより希
釈し炭酸カリウムにより飽和させそしてクロロホルム（
４Ｘ１００ＩｒＬｔ）Ｋよシ抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥（Ｎａ＊５Ｏｉ）　Ｌそして濃縮して粗生成
物を得た。１５チメタノール／クロロホルム忙より溶離
するシリカゲルのクロマトグラフィにより白色の結晶性
固体として所望の生成物が得られ（０，９３１９、ｍｐ
　１０８〜ｂ 換しセしてさらＩＣＦＩｌ製することなく用いた。

参考例２７ 乾燥メタノール（３５１ｔ）中の５−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンの臭化水素酸塩（Ｄ
１９）　（２，Ｏｆｔ　、８．５ｍモル）の溶液を一１
０’ＧＫ冷却し乾燥メタノール（５ＩＬｔ）中の臭素（
０，４４１１ｔｘ　８．５　ｍ−Ｉニル）の溶液により
処理した。

反応物ｆ：１８時間０℃に保った。さらに臭素（０，４
４ｄ）を加えそして室温で５時間後反応物を水によシ希
釈しそして１時間攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を真空
下蒸発させて主として表題化合物（Ｄτ）よりなる黄色
の泡（３，Ｏｇ＞を得た。この物質は精製することなく
次の工程に用いた。

Ｉｒ（フィルム）νＣｘＯ１７２０ａｇ−”。

参考側部 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｃ２５ａｔ＞中の５
−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシ／ａ〔３．２
．１〕オクタン臭化水素酸塩（Ｄ２７）（１，８ｇ、５
ｊ１ｍモル）の溶液をす□トリウムアジド（０，４１＋
ｊｉ’　＋　６．：（ｍモル）Ｊ／（より処理しそして
４時間室温で暗所で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し
そして残渣を飽和炭酸カリウム溶液（２５ＩＬｔ３によ
り処理しそしてクロロホルム（４Ｘ２５ｊｌｊ）Ｋ抽出
した。乾燥し７’？、（硫酸ナトリウム）有機層を真空
濃縮してオレンジ色の油として表題化合物（Ｄ２８）カ
得られ（０，７５９，６７％　）（”れｔＮｇ−するｅ
となく次の工程に用いた。

Ｉｒ（フィルム）　νＮｓ　２１００５ｇ−”。

参考例２９ アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｄ２９））１　
　　　　　（Ｄ２９　） ５−（α−アジドアセチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン（Ｄ２８　）　（０，３５，！ｉ’　
、　１．８　ｍモル）　ｔ−１ｌｉｔの３６係塩酸含含
むエタノール（３ＱＪＩｔ）中の５−Ｐｄ／Ｃ触媒（０
，２＃　）により５時間水素化した。中−ゼルグールを
通る一過次に真空下の溶媒の蒸発により所望のアミノケ
トンが得られそれを無水クロロホルム（３０ｄ）及びア
セチルクロリド（０，２６１１４、３，６ｍモル）次い
でピリジン（０，２９−ｍ　３．６　ｍモル）により処
理した。混合物全室温で激しく攪拌し１時間後さら忙ピ
リジン（０，２９１１４）を加えた。攪拌をさらＶｃ３
時間続けその間過剰の７セチルクロリド（０，２６ｔｎ
ｌ　）及びピリジン（０，２９１１）を加えた。混合物
を真空濃縮しそして残渣を飽和炭酸カリウム溶液（２０
ｍ）ｉよ〕処理しな。クロロホルムへの抽出（４ｘ２ｏ
ｍ）次に乾燥（硫酸ナトリウム）そして真空蒸発により
粗油（０，４ｇｉ得た。０〜２％メタノール・クロロホ
ルムの勾配溶離液を用いる中性アルミナのｆｌ［Ｋ　！
り表題化合物（０２９）ｔ−得た。（０，１３，！ｉ１
゜３４％　）。

’ＨＮｍｒ　　（ＣＤＣ）１）ａ　＝ １．６０−２．２０　（６Ｈ，ｍ）　、　２．０４　（
３Ｈ，ｓ　）　、　２．７０−３．２０（６Ｈ，ｍ）、
４．２５（２Ｈ，ｍ）、６．３８（１）（。

ｂ　ｒ　、　Ｎｕ　） ”ＣＮｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １９．１９，２３゜００　、３２．５２　、３３．９３
　、４６．６１゜５２．２２，５４．４１．５４．８２
，６３．０２．１７０．１６゜２０８．１７ Ｉｒ（フィルム）ＯＮＥ３３００１：ｙｌｌ−’　＃　
１Ｊｃ＝０１７１０５−”　。

υＣ＝０１６６０ｃｍ−’ 実施例１ エタノール（１００ＩＲ１）中のエチル１−ベンジル−
１−アゾニアビシクロ（３，３，１）ノン−５−イルカ
ルボ中シレートブロミド（Ｄ２　、１，３０ｇ。

０．００３５−ｅル）の溶液を水素の吸収が止むまで大
気圧及び４０℃で１０１　Ｐｄ／Ｃ（３００■）Ｋより
水素化した。反応混合物を中−ゼルグールの床を通して
一過しそして炉液を真空濃縮してオレンジ色の固体が得
られそれを飽和炭酸カリウム溶液（２０Ｉｎｌ）により
処理しクロロホルム（３Ｘ４０ｍ１　）にＩＩＬｌ出し
念。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ＊５Ｏｉ）　Ｌそして
真空濃縮して黄色の油が得られそれをクーゲルレール装
置（沸点的１５０℃０．２ｍ）で蒸留して無色の油とし
て表題化合物（Ｅｌ）を得々。（４９０１９，７１％）
。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣ／ｓ　）δ： １．２４　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　１．
４５−１．５９　（２Ｈ。

ｍ）ｅｌ、９０−２．１５（６Ｈ，ｍ）、２．９４−３
．１０（６Ｈ。

ｍ）、４．１０（２Ｉ（、（１，Ｊ−７Ｈｚ）”　ＣＮ
ｔｎｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：１４．１９．２２．７
０．３１．９１，３７．２６，５１．７２゜５６．０３
．６０．２７．１７７．３４Ｍ、Ｓ、：計算値Ｃｏ　Ｈ
ｎＮＯｍ　−１９７，１４１６実測値＝１９７．１４０
６ Ｉｒ：（フィルム）　！Ｉ　Ｃ＝０１７３０ｃＨ１−”
実施例２ ルカルボキシレートしゅう酸塩（Ｅ２）（Ｅ２〕 エチル１−アザビシクロ（３，３，１）ノン−５−イル
カルホキシレー）　（Ｅｌ　、　４，１１　、０．０２
１−ゲル）を８Ｍ塩酸（１３（１＋ｔ）Ｋより処理しそ
して溶液を３時間還流加熱した。溶液を真空濃縮して黄
色の固体が得られそれを十分に乾燥し次にメタノール性
塩化水素溶液にょカ処理しそして２時間還流加熱した。

溶液を真空濃縮し残渣全飽和炭酸カリウム溶液（４０Ｒ
ｔ）により塩基性にしそしてクロロホルム（３Ｘ５Ｃ）
ＩＩＬｌ）によシ抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎ
Ｊ＆！１ｓＯ４）　Ｌそして濃縮して黄色の油が得られ
それをクーゲルレール装置（沸点的１５０℃０．４■）
ｔ−用いて蒸留して白色の固体を得た。（２，８＆　、
　７３　’１６　）　ｍ９６０〜６２℃。これをしゅう
酸塩に転換しそしてメタノール／エーテルにより再結晶
して白色の固体として表題化合物（Ｅ２〕を得た。ｍ９
１２２〜１２５℃。

しゆう酸塩：　−’ＨＮＭＲ（ＣＤ５ＯＤ　）δ：１．
８４−２．０６（４Ｈ，ｍ）、２．０８−２．２２（２
Ｈ，ｍ）　。

２．３０−２．５２　（２Ｈ，ｍ）　、　３．３０−３
．５２　（６Ｈ，ｍ）　。

３．７１（３Ｈ，ｓ） 分析、　Ｃ＊ｏＨｔｒＮＯ＊、ＣＩＨ！０４としてＣ：
　５２．７５　、Ｈ：　７．００　。

Ｎ：５．１５；実測値Ｃ；５２．４０．Ｈ，６，９０，
Ｈ：４．９５Ｍ、Ｓ、：計算値Ｃ＋ｏＨ１ｙＮＯ＊　＝
　１８３．１２５９実測値＝１８３．１２６３ 実施例３ （Ｅ３） エタノール（２００ｄ　）及び１１Ｍ塩酸（５Ｎ）中ノ
粗エチル１−ペンジルーエーアゾニアピシクロ〔３．２
．１〕オクト−５−イルカルボ中シレートブロミド（Ｄ
４）の溶液を水素の吸収が完了するまテ大気圧及ヒ４０
℃テｌＯ％　Ｐｄ／Ｃ（１，０，９）　ｊｃ　！　６水
素化した。触媒金キーゼルグールを通して炉去しＦ液を
真空濃縮して黄色の半固体が得られそれを８Ｍ塩酸（１
５０ｐｕｔ　）により処理しそして１１時間還流加熱し
た。溶液を濃縮して黄色の固体が得られそれを飽和炭酸
カリウム溶液により塩基性としソシテクロロホルム（３
Ｘ６０ＩＬｔ）によシ洗った。

水溶液′ｆ：１１　Ｍ塩酸により酸性とし真空濃縮して
黄色の固体が得られそれを１．５時間メタノール注塩化
水素（１４０ＩＬｌ）中で還流加熱した。混合物を戸遇
しそしてｐ液を濃縮して黄色の油が得られそれを飽和炭
酸カリウム溶液により処理しそしてクロロホルム（３Ｘ
７０ａａｊ）Ｋより抽出した。合わせた抽出物を乾燥（
Ｎａ＊５Ｏ４）　Ｌ真空濃縮してオレンジ色の油が得ら
れそれを１０１メタノール／クロロホルムにより溶離す
るシリカゲルのカラムクロットグラフィにより精製して
黄色の油を得た。　（２，５０Ｉ）。これをしゆう酸塩
に転換しメタノール／エーテルにより再結晶して白色固
体として表題化合物（Ｅ３）を得た。　ｍｐＨ４〜１１
６℃。

しゆう酸塩：　−”ＨＮｍｒ　（ＣＤ５ＯＤ　）δ：１
．９０−２．２５（５Ｈ，ｍ）　、　２．３０−２．４
５　（ＩＨ，ｍ）　。

３．２０−３．４０（３Ｈ，ｍ）、３．４０−３．５５
（ＩＨ，ｍ）。

３．５５−３．７０　（２Ｈ，ｍ）　、　３．７３　（
３Ｈ，ｓ　）分析：Ｃ瞥ＨｎＮＯ鵞、　ＣＩＨ１０４と
してＣ：５０．９５．Ｈ：６．６０゜Ｎ：５．４０；実
測値Ｃ：　５０．６５．１（：　６．９５　、Ｎ：　５
．３５Ｍ、Ｓ、：計算値ＣｅＨｔｓＮＯｓ−１６９，１
１０３実測値＝１６９．１１０１ 遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）　：　ｕＣ＝０１７３０３
−”実施例４ タン塩酸塩（Ｅ４） エタノール（２５０１１７）中の粗１−ベンジルー５−
エトキシ−１−アゾニアビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ンクロリド（Ｄ８）の溶液を水素の吸収が止むまで大気
圧及び４０℃でｌｏ　％　ｐａ／Ｃ（４５０■）Ｋより
水素化した。触媒を中−身ルグールの床を通る濾過によ
抄除きろ液を濃縮して黄色の固体１得た。これをクロロ
ホルムと飽和炭酸カリウム溶液との間に分配した。有機
層を分離し乾燥（Ｎａ雪５Ｏ４）　Ｌ濃縮して黄色の油
が得られそれをクーゲルレール装置Ｒ（沸点約１３０　
’ＣＯ，３ｗｒ　）で蒸留して無色の油が得られた。こ
れを塩酸塩に転換しそれをエタノール／エーテルにより
再結晶して吸湿性の白色の固体として表題化合物（Ｅ４
）ｔ−得た。（１，２５，９，５４％）　ｍＰ　１３５
〜１３７℃。

塩酸塩：　−”ＨＮｍｒ　（ＣＤ５ＯＤ　）　ａ　：１
．１７（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　１．８４−
２．２０（６Ｈ，ｍ）　。

３．１２−３．４７　（５Ｈ，ｍ）　、　３．４８−３
．６２　（２Ｈ，ｍ）　。

３．６４−３．７８　（ＩＨ，ｍ） Ｍ、Ｓ、二計算値Ｃ，Ｈ，１ＮＯ−１５５，１３１０実
測値−１５５，１３１０ 実施例５ １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−５−オール
（Ｄ９＃１，２０ｇ＃０．００９４４ル）ｔ−無水酢酸
（２ｏｒＬｔ）に゛よプ処理しそして１５分間還流加熱
した。

溶液を次に真空製画しセして残渣を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（４０１４）Ｋよ秒処理しそしてクロロホルム
（３Ｘ６０ＩＬｔ）により抽出した。合わせた抽出物を
乾燥（Ｎａ＊ＳＯａ　）　Ｌ蒸発させて黄色の油が得ら
れそれをクーゲルレール装置（沸点的１３０℃０．４＋
ｗ）で蒸留して無色の油を得た。これをその塩酸塩に転
換しそしてエタノール／エーテルによシ再結晶して白色
の固体として表題化合物（Ｅ５）を得た。（１，０５９
、５４＊　）　ｔｎｐ１８０〜１８２℃。

塩酸塩：　−’ＨＮｍｒ　（ＣＤ５ＯＤ　）δ：１．９
５２．３８　（５Ｈ１ｍ　）　−２−Ｏ５（３Ｈ＊　ａ
　）　−２，５０−２，６４（ＩＨ，ｍ）、３．２０−
３．４８（３Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｂｒ。

ｓ　）　、　３．６３−３．７７（ＩＨ，ｍ）分析：　
Ｃ＊ＬａＮ０意、　ＨＣＩとしてＣ：５２．５５．Ｈニ
ア、８５．Ｎ：６．８０；実測値Ｃ：５２．２０．Ｈ：
８．０５．Ｎ：６．８０Ｍ、Ｓ、：計算値ＣｅＨ＞５Ｎ
Ｏｓ　−１６９，１１０３実測値−１６９，１１０２ 遊離塩Ｍ：Ｉｒ（フィルム）ｕｃｚｏ　１７４０ａ１１
°ｉ′実施例６゜ イルカルボキシレートしゆう酸塩（Ｅ６〕（Ｅ６〕 エタノール（１５０＃ＩＪ）中のエチル１−ベンジル−
１−アゾニアビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イル
カルボキシレートプロミド（Ｄ１３　、３，４０．９　
。

０、０１０モル）の溶液を水素の吸収が止むまで大気圧
及び４０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（５００■）により水素化
した。触媒を中−ゼルグールの床を通して炉去しそして
ｐ液を真空濃縮して白色の固体が得られそれ１に８Ｍ塙
酸（７０−）により処理しそして１０時間還流加熱した
。溶液を真空濃縮してオレンジ色の固体が得られそれを
十分に乾燥して次に２時間メタノール性塩化水素（１０
０１１１ｔ）中で還流した。溶液を真空濃縮しセして残
渣を飽和炭酸カリウム溶液により塩基性にし次にクロロ
ホルム（３ｘ５０ｄ）により抽出した。合わせた抽出巻
金乾燥（Ｎａ５ＳＯａ）　Ｌそして濃縮してオレンジ色
の油が得られそれｔ５％メタノール／クロロホルムによ
り溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより
精製して黄色の油を得之。これをしゆう酸塩に転換しメ
タノール／エーテルにより再結晶して白色の固体として
表題化合物（Ｅ６）を得た。

（９１０１１Ｗ）　、　３７　’Ｊ　）　ｍＰ　１３１
〜１３３℃。

しゆう酸塩：　−”ＨＮｍｒ　（ＣＤ５ＯＤ　）δ：２
．００−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４５（
２Ｈ，ｍ）。

３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３゜４２（２Ｈ，ｓ
）、３．５０−３．６５（２Ｈ，ｎｌ）−３，７６（３
Ｈ，ｓ）。

分析”　Ｃ５ＨｔｓＮＯ鵞、Ｃ雪Ｈ２Ｏ４としてＣ：４
９．００．Ｈ：６．１５゜Ｎ：５．７０；実測値Ｃ：４
８．８５．Ｈ：６．２０．Ｎ：５．７０Ｍ、Ｓ、：計算
値Ｃ口Ｈｍｌの茸＝　１５５．ｔ１９４６実測値−１５
５，０９４８ 遊離塩基；Ｉｒ（フィルム）　：　ｕｃ＝ｏ　１７３０
ｃｆ１Ｍ−’実施例７ 窒素下−田℃で乾燥エーテル（１５００ｉｔ）中のジイ
ソプロピルアミン（３３，６Ｒ７＊　０，２４モル）の
溶液をへ中サン（１５０ｌ１１１．０．２２５モル）中
の１．５Ｍｎ−ブチルリチウムにより処理しそして溶液
を１５分間攪拌し次にＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミン（６８５！ｊ　、　０．４５モル
）１＆：加えた。さらに１５分間攪拌後溶液を乾燥エー
テル（Ｚｏｏ　ＩｒＬｔ）中のエチル１−（２−クロロ
エチル）−３−ピペリジルカルボキシレート（Ｄ１８　
、４４．７　ｐ　、　０．２０４モル）の溶液によシ処
理しそして混合物を２時間かけて放置して室温とした。

反応混合物を炭酸カリウム溶液（３００１７）により処
理しそしてエーテル層を分離し乾燥（Ｎａ＊ＳＯａ　）
　Ｌ真空濃縮してオレンジ色の油を得た。これを１０　
％メタノール／クロロホルムにより溶離するシリカゲル
のクロマトグラフィにより精製して黄色の油として表題
化合物（Ｅ７）を得た。（３１，９９、８４％　）　ｂ
ｐ　１２０〜１３０℃０．４　ｗａ（クーゲルレール装
置）。

”ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＡ’ｓ　）　Ｊ ｌ、２５　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　１．
１０−２．２０　（６Ｈ，ｍ）　。

２．６０−３．２５（６Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，（
１，Ｊ＝７Ｈｚ）実施例８ ＣＯＯＥｔ（Ｅ８） エタノール（２５０ａｔ　）中のエチル１−ベンジル−
１−アゾニアビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イル
カルボキシレートプロミド（Ｄ１１３，１５ｇ。

０．０４４モル）を炭Ｘ（ＩＦ）上の１０チＰｄにより
水素化した。反応物を次にセライトを通して戸遇しそし
てＰ液を真空濃縮して結晶状臭化水素酸塩を得た。塩を
クロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配し
た。有機相を分離し乾燥し真空濃縮しそして蒸留して無
色の油として表題化合物（Ｅ８）を得た。（７，７、＠
　、　６８チ）ｂｐ２０３〜２０５℃／　１０　ｔａｇ
　。

実施例９ しゆう酸塩（Ｅ９） ｌ−７ザビシクロ（３，３，１）ノン−５−イルカルボ
ン酸塩酸塩（Ｄ　１４　）　（１，７９＆　、　０．０
０８７モル）を塩化チオニル（２０Ｉ！Ｌｔ）により処
理しそして５時間還流加熱した。溶液を真空濃縮して白
色の固体が得られそれをクロロホルム（１５０ＩＩＬｌ
）に移しアセトアミドオ中シム（Ｄ１７　）　（７７０
η、　０．０１０４モル）により処理・しそして６時間
還流加熱した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液によ
シ塩基性とＬ（−してクロロホルム（３ｘｓｏＩＩＬｔ
）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ雪５Ｏ
４）　Ｌそして濃縮して白色の固体が得られそれ１−ｒ
シレン（２００ｒｒＬｔ）により処理しそしてディーン
・アンド・スターク畢ヘッドを用いて１．５時間還流加
熱して形成された水をトラップした。反応混合物を真空
濃縮して黄色の油が得られそれを５チメタノール／クロ
ロホルムにより溶離するシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけづ無色の油を得た。（１，６０＆、８９チ）。こ
れをしゆう酸塩に転換しエタノール／エーテルにより再
結晶して白色の固体として表題化合物（Ｅ９）’に得た
。ｍ９１６８〜１７０℃。

しゆう酸塩：　−ＩＨＮＭＲ（ｄ８−ＤＭＳＯ）δ：１
．７５−１．９０　（２Ｈ，ｍ）　、　１．９７−２．
１２　（２Ｈ，ｍ）　。

２．１５−２．２５　（２Ｈ，ｍ　）　、　２．２５−
２．４３　（２Ｈ，ｍ）　−２，３５（３Ｈ，ｓ　）ｔ
３．２５−３．４３（４Ｈ＃ｍＬ３．４７（２Ｈ＃　ｓ
　）− Ｍ、Ｓ、：計算値ＣｎＨ１ｙＮｓＯ＝　２０７．１３７
２実測値２０７．１３７１ 実施例１０ １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イルカル
ボン酸塩酸塩（Ｄ　１５　）　（ｌｊ！４　ｇ　、　０
．００６５モル）を実施例９の方法におけるように処理
して白色の固体として表題化合物を得た。ｍｐ１２４〜
１２７℃。

しゆう酸塩：　”　’ＨＮＭＲ（ＣＤ５ＯＤ　）δ：２
．００−２．３４（４Ｈ，ｍ）　、　２．３７（３Ｈ，
ｔｓ　）　、　２．４０−２．６５（２Ｈ，ｍ）、３．
３５−３．４８（２Ｈ，ｎｎ）、３．５４−３．６７（
２Ｈ，ｍ）、　３．６９−３．８６（２Ｈ，ｍ）分析：
　−ＣｔｅＨｌｓＮｓＯ、Ｃ＊ＨｔＯａ計算値Ｃ：５０
．９０．Ｈ：６．０５．Ｎ：１４．８５実測値Ｃ：５０
．９０．Ｈ：５．９０．Ｎ：１４．７５Ｍ、Ｓ、：計算
値ＣｔｏＨｘｓＮｍＯ＝　１９３．１２１５実測値−１
９３，１２１４ 実施例１１ １−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イルカル
ボン酸塩酸塩（Ｄ　１６　）　（９６０＃　、　０．０
０５２モル）を実施例９の方法におけるように処理して
白色の固体として表題化合物を得た。（３５ＣＮ、２５
チ）ｍ２１７２〜１７４℃。

しゆう酸塩：　−ＩＨＮＭＲ（ｄ６−　ＤＭＳＯ）δ：
２．０５−２．２０　（２Ｈ，ｍ）　、　２．２７−２
．４３　（２Ｌｍ）　。

２、３７　　（３Ｈ，ｓ　）、３．２０−３．３５（２
Ｈ，ｍ）、３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．４２
（２Ｈ，ｓ　）。

Ｍ、Ｓ、：計算値Ｃ５ＨｔｓＮ宵０＝１７９．１０５９
実測値−１７９，１０４３ 実施例１２ （Ｅ　１２　） ポリりん酸（３５！ｉ）中の１−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−５−イルカルボキサミド（Ｄ２０　＃　
１．５０＆　＃　０．００９７　モル）及びビニレンカ
ーボネ−）　（１，２９、０，０１４モル）の攪拌し比
況合物を２時間１２０〜１３０℃に加熱した。反応混合
物を放置して冷却し次に氷により処理し次に炭酸カリウ
ム溶液により塩基性にした。水性層をエーテルとともに
十分に振とうし次に混合物をＦ遇し有機層を分離した。

水性層を再びエーテル（２Ｘ８Ｍ）により抽出しそして
全エーテル抽出物を集め乾燥（Ｎａ雪ＳＯ＋）　Ｌそし
て真空濃縮して黄色の油を得之これを酢酸エチルにより
溶離する塩基性アルミナカラムのクロマトグラフィにか
け得られた物質をそのしゆう酸塩に転換しメタノール／
エーテルにより再結晶して白色の固体として表題化合物
（Ｅ１２）を得た。（４１０■、１６チ）　ｍ２１４３
〜１４５℃。

しゆう酸塩：　　”ＨＮｍｒ　（ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ
：１．８０−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．２０−２．４
５（２Ｈ，ｍ）。

３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．６５
（４Ｈ，ｍ）。

７．２０（ＩＨ−１）＝８．１３（ＩＨ＃Ｉ）。

分析：　ＣｒｏＨｔａＮｍＯ、ＣＩＨ！０４としてＣ：
５３．７５．Ｈ：６．００゜Ｎ：１０．４５；実測値Ｃ
：５３．８０．Ｈ：６．２０゜Ｎ：１０．２５゜ 実施例１３ メチル１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ルカルボキサミド）　（Ｅ３　、１．２５　、！ｉ＋　
、　０．００７４モル）をヒドラジン水和物（１，８ｍ
　、　０．０３７毫ル）により処理しそして混合物を２
時間１２０℃で加熱した。溶液を放置して冷却し次に飽
和炭酸カリウム溶液により処理しそしてクロロホルム（
３Ｘ５０ａｊ）４Ｃよシ抽出し喪。合わせた抽出物を乾
燥（ＫｍＣＯｓ　）　Ｌ真空濃縮して黄色の油が得られ
それをトリエチルオルトアセテ−）（８１１７３により
処理し２時間１２０℃で加熱した。溶液を次に真空濃縮
しセして残渣をさらに２時間１２０℃で加熱した。

反応混合物を放冷し次に飽和炭酸カリウム溶液に−より
処理しそしてクロロホルム（３Ｘ７０ｍ！　）を用いて
抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ＊ＳＯ４）し真
空濃縮して赤色の油が得られそれを５％メタノール／酢
酸エチルにより溶離する塩、２！！ｉ性アルミナのカラ
ムクロマトグラフィにより精製して黄色の油を得た。（
３７０＃　）。これをしゆう酸塩に転換しそれをメタノ
ール／エーテルにより再結晶して白色の固体として表題
化合物（ＥＩ３）を得た。

（４１０ｍ９　、２０　％　）　ｍｐ１５３〜１５５℃
。

しゆう酸塩：　−”ＨＮｍｒ　（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ：
１．８０−２．１５　（４Ｈ，ｍ）　、　２．２５−２
．４５　（２Ｈ，ｍ）　。

２．５０（３Ｈ，ｓ）、３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ
）、３．３５−３．６５（４Ｈ，ｍ） 分析：　Ｃｌ０Ｈ１１＄ＮＩＯ、ＣＩＨ１０４としてＣ
：５０．９０．Ｈ：６．０５゜Ｎ：１４．８５；実測値
Ｃ：５０．８０．Ｈ：６．２０；Ｎ：１４．７５実柿例
１４ （ＥＩ４） エチルｌ−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ルカルボ中シレート（Ｅ　７　）　（２，Ｏｇ。

０．０１１モル）を実施例１３の方法におけるように処
理したがトリエチルオルトアセテートの代りにトリエチ
ルオルトホルメートを用いそして最初の反応時間として
１２０℃で８時間次に１４０　’Ｃで２時間加熱し念。

粗生成物ｔ−２ｏｔｓメタノール／クロロホルムにより
溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精
製して無色の油を得た。これをそのしゆう酸塩に転換し
そしてメタノール／エーテルにより再結晶して白色の固
体として表題化合物（ＥＩ４）を得た。（２７０＃、９
％）ｍｐ１９ｚ〜１９４℃。

しゆう酸塩：　−”ＥＩ　Ｎｍｒ　（ｄ＠−ＤＭＳＯ）
δ：１．８０−１．９５（ＩＨ，ｍ）、１．９５−２．
２０（３Ｈ，ｍ）。

２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３０
（２Ｉ（、ｍ）。

３．４０−３．６５（４Ｔ（、ｍ）、９．３０（ＩＨ，
ｓ　）。

分析：　ＣｅＨ＋５ＮｓＯ、（４Ｈ１０４としてＣ：　
４９．０５　、Ｔ（：　５．６０　。

Ｎ：１５．６０；実測値Ｃ’：　４９．３０　、Ｈ：　
５．８０　、Ｎ：　１５．６０実施例１５ ５−　（１，２−オギサゾールー５−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンしゆう酸塩（ＥＩ５）
乾燥トルエン（１００１ｄ）中の５−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｄ　１９　、２，
３０９　、０．０１５モル）の溶液をぎ酸エチル（２，
２＃ｌｌ／。

０．０２５モル）、水素化ナトリウム（８０％油分散液
の４５０１ｎ９．０．０１５モル）そしてエタノール（
３滴）により処理した。混合物ｔ−１８時間還流加熱し
次に室温に冷却しそして沈でんｔ−Ｆ去しそして乾燥し
丸、（２，３０ｇ）。この物質をエタノール（１２０１
１１７）Ｋ懸１１１Ｌｉ合物ｔ）ルエン中Ｐ−）ルエン
スルホン酸の１Ｍ溶液の添加によりｐＨ６にした。得ら
れた溶液をエタノール（５ＩＬｔ）中のヒドロキシルア
ミン・Ｏ−スルホン酸（１，３２，９、０，０１２毫ル
）の溶液により処理し１時間室温で攪拌し次に真空濃縮
し丸。残渣を飽和炭酸カリウム溶液によシ塩基性にしそ
してクロロホルム（３ｘ８０ａｊ）により抽出した０合
わせた抽出物を乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　Ｌそして真空濃
縮して黄色の半固体が得られそれ全１０チメタノール／
クロロホルムによ□シ溶離するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィにより精製して無色の油を得た。（５５０
■）。これをそのしゆう酸塩に転換しそしてメタノール
／エーテルにより再結晶して白色の固体として表題化合
物（ＥＩ５）−ｉ得た。（５４０Ｗ　、　１３　’ｉＪ
　）　ｍ９１２２〜１２４℃。

しゆう酸塩ニー’ＨＮｍｒ（ｄ・−ＤＭＳＯ）δ：１．
９０−２．２５（４Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４５（２
Ｈ，ｍ）。

３．２５−３．４５　（２Ｈ−ｍ）　−３，５０−３，
７５（４Ｈ，ｍ）　。

６．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．６５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）ｌＪｃ＝
Ｎ　　１５８５ｍ−’分析　：　Ｃｌ０Ｈ１４Ｎ１０　
、　Ｃ５ＨｓＨ４としてＣ：５３．７５．Ｈ：６．００
゜Ｎ：１０．４５；実測値Ｃ：　５４．００　、Ｈ：　
６．１５　、Ｎ：　１０．５０実施例１６ メタノール（１２０１ｆｆｊ　）中のナトリウムメト中
シト（１，０４、！？　、　０．０４５モルのナトリウ
ムから製造）の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（３，
０５＆　。

Ｑ、０４４モル）により処理しそして混合物ｔ−ｉ、ｓ
時間室温で攪拌した。混合物ｔ−濾過しそしてＦ液をメ
タノール（１５！ｊ）中の１−アザビシクロ（３，２゜
１〕オクト−５−イルカルボニトリル（Ｄ２１゜１．５
０　ｇ、　０．０１１　モル）　ｆ）’ｆＳ液に加えそ
Ｌ−ｔ”２４時間還流加熱した。溶液を真空濃縮して白
色の固体が得られそれを無水酢酸（２０１りにより処理
しそして２時間還流加熱し真空濃縮した。残渣を飽和炭
酸カリウム溶液により塩基性としそして酢酸エチル（３
ｘ７０ＩＬｔ）Ｋより抽出した。合わせた抽出物を乾燥
（ＮＩＬ！５Ｏ４）　Ｌそして真空濃縮してオレンジ色
の油が得られそれをｉｏ　ｓ酢酸エチル／エーテルによ
り溶離する塩ＩＩｉ性アルミナのクロマトグラフィによ
り精製した。これをそのしゆう酸塩に転換しそしてメタ
ノール／エーテルによプ再結晶して白色の固体として表
題化合物（Ｅ１６）を得た。

（３１０Ｗ　、　１０　’４　）　ｍ、ｐ、１２６〜１
２７℃。

しゆう酸塩：　−”ＨＮｒｎｒ　（ｄ’　−ＤＭＳＯ）
　ａ　：１．８０−２．１５　（４Ｈ，ｍ　）　、　２
．２０−２．４０　（２Ｈ，ｍ　）　。

２．６０（３Ｈ，ｓ）、３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ
）、３．３５−３．６５（４Ｈ，ｒｎ） 分析：　−Ｃ１ｏＨ１ｓＮｓＯ、ＣｅＨ＊０４としてＣ
：５０．９０．Ｈ：６．０５Ｎ：１４．８５；実測値Ｃ
：５０．９０．Ｈ：６．１５．Ｎ：１４．７５ 実施例１７ ５−イル）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタエ
チル１−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イル
カルボ中シレート（Ｅ　８　、１．２　Ｆ　、　０．０
０７モル）を実施例１３に示された方法によりヒドラジ
ン水和物次にトリエチルオルトアセテートによって処理
した。オルトアセテート反応物からの残渣の加熱管さら
に２時間１２０℃で行なった後物質を直接蒸留して油が
得られた。（０，８９）　ｂＰ１８０〜１８５℃１０．
１−０これをエーテル（５０ｄ）に溶解しそしてメタノ
ール（２−）中のしゆう酸（４００■）により処理した
。沈でんしたしゅう酸塩ｔ−Ｆ通によシ集めそしてメタ
ノール／エーテルにより再結晶して白色の固体として表
題化合物（Ｅ１７）を得た。　　（１，０８＆　、　５
：３％　）　ｍＰ１３６〜１３８℃。

しゆう酸塩ニーＩＨ持び（ｄ・−ふ侶０）δ：２．１３
（２Ｈ，ｍ、３−Ｈ，５−Ｈ）、２．４３（２Ｈ，ｍ、
３−Ｈ。

５−Ｈ）、２．５３（３Ｈ−ｍ−ｃＨｓ）−３゜３３　
（２Ｈ＊　ｍ　＊２−Ｈ，６−Ｈ）、３．４０（２Ｈ−
ｓ−７−ｃＨｓ）、３．５８（２Ｈ，ｍ、２−Ｈ，６−
Ｈ） 分析：　−ＣｅＨｔｓＮｓＯ、Ｃ５ＨｓＯａとしてＣ：
４９．ＯＯ，Ｈ：５．６０゜Ｎ：１５．６０　；実測値
Ｃ：４８．８０．Ｈ：５．５０．Ｎ：１５．５０実施例
１８ １−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イルカル
ボ中シサミド（Ｄ２１１，３３，９１０．００９４　モ
ル）を実施例１２に記載され九方法により転換したがた
だしクロマトグラフィ精製において溶離液として酢酸エ
チル中５〜１０％メタノールを用いた。表題化合物（Ｅ
１８）は白色の固体として得られた。

（２３５ｍ９　、８　％　）　、　ｍ、ｐ、　１７４〜
１７６℃。

しゆう酸塩ニー”ＨＮｍｒ（ｄ虐−Ｄ、ＭＳＯ）δ：２
．２５　（２Ｈ＝　ｍ−３−Ｈ−５−Ｈ）　−２，５３
（２Ｈ−ｍｅ　３−Ｈ−５−Ｈ）　、　３．５　（２Ｈ
−ｍｓ　２−Ｈ，６−Ｈ）　、　３．５８　（２Ｈ。

ｓ　＊　７−ＣＨｍ）　ｔ　３．６５　（２Ｈｔｍ＊　
２−Ｈｅ　６−Ｈ）　ａ　７．４２（ＩＨ＊ｓｔ４’−
ＨＬ８．３５（ＩＨｓｓｓｓ５’−Ｈ）。

実施例１９ う酸塩（Ｅ１９） Ｍｅ　　　　　　　　（Ｅ１９） １−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イルカル
ボ中サミト”（Ｄ２２　＃　１．３３．９　＄　０，０
０９４４ル）にポリシん酸（１５ｇ）、プロパルギルア
ルコール（０，６４１１１１７）及び硫酸水銀（２００
■）を加えそして攪拌した混合物′ｆ：２時間１３０℃
に加熱した。反応混合物を次に飽和炭酸カリウム水溶液
に注ぎそして溶液をエーテルにより十分く抽出して黄色
のガムを得た。（４５０■）。エーテル（２０ｍｌ）中
のこのガムの溶ｇＫメタノール（１ｍ）中のしゆう酸Ｃ
２５０１１９）を加えそして得られた沈でんをエーテル
／メタノールによシ再結晶して表題化合物（Ｅ１９］ｔ
−得た。（４９０１’９　、２９　Ｔｏ　）　ｍ５１６
４〜１６６℃。

しゆう酸塩：　−’ＨＮｍｒ　（ｄ’−ＤＩｖｉＳＯ）
δ：２．２５（２Ｈ，ｍ、３−Ｈ，５−Ｈ）、２．２９
（３Ｈ，ａ、４’−ＣＨｍ　）　−２，５０（２Ｈ，ｍ
、３−Ｈ，５−Ｈ）、３．５０（２Ｈ。

ｍｅ　２−Ｈｅ　６−Ｈ）　＊　３．５７　（２Ｈｓｒ
ｎａ　７−ＣＨｍ　）　＃　３．７０（２Ｈ，ｍ、２−
Ｈ，６−Ｈ）、８．０５（ＩＨ，ｓ、５’−Ｈ）。

分析：　−Ｃｍ＠’Ｈ１４Ｎ１０　、　Ｃ５ＨｓＯａと
してＣ：５３．７３．Ｈ：６．１０゜Ｎ：１０．４Ｇ；
実測値Ｃ：　５３．８０　、Ｈ：　６．３０　、Ｎ：１
０．７０１１ 実施例（９） う酸塩（Ｅ２０　） エチル１−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イ
ルカルボ中シレート（Ｅ　８　、１．９　、０．００６
モル）を５Ｎ塩酸（３０ａｊ）ＶＣ溶解しそして１晩還
流加熱した。反応混合物を次に真空濃縮してガムが得ら
れそれを塩化チオニル（２０ＩＬｔ）に溶解しそして２
時間還流加熱し九、塩化チオニルを次に真空で除き結晶
状固体として酸塩化物を得喪。乾燥ジクロロメタン（１
！１１４）中のこの溶液を１−ア（／プロパンー２−オ
ンエチレニＩグリコールケクール〔ジロー・アダチ及び
ノブヒロ・サトウ「Ｊ、オルグ・ケム、（Ｏｒｇ、Ｃｈ
＠ｍ、　）　Ｊ　１９７２−３Ｌ２２１）（０，６５Ｆ
　）及び乾燥ピリジン（０，７９）　（ジクロロメタン
（１０１ｊ）中〕によシ処理しそして反応物を９時間室
温で攪拌した。溶液を次に真空濃縮してガムとしそれを
ポリりん酸（２５Ｎ）に溶解しそして加分かけて１２０
℃〜１６０℃に加温しそしてこの温度に１時間保った。

反応物を次に冷却し飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ生成
物をエーテルへの抽出により回収した。有機抽出物を酢
酸エチル中５〜１５　％メタノールの勾配のアルミナの
クロマトグラフィにかけて生々画分として酢酸エチル中
１０−メタノールで溶離する所望のオ中すゾールを得た
。（２５０■）、エーテル（１０ａｊ）中の溶液をメタ
ノール（Ｑ、５１１１１４）中のしゆう酸（１４０■）
によシ処理し沈でんをエーテル／メタノールにより再結
晶して表題化合物（Ｅ２０）を得た。（２７０Ｗ＃９）
ｍ　９１４４〜１４６℃。

しゆう酸塩：　　”ＨＮｍｒ　（ｄ’　−１１１［Ｏ）
δ：２．０４（２Ｈ，ｍ、３−Ｈ，５−Ｈ）、２．３０
（２Ｈ，ｍ、３−Ｈｅ５−Ｈ）ｅ２．３２（３Ｈｅｓｓ
５””ＣＨｍ）ｅ３．２６（２Ｈ＊ｍｅ２−Ｈ，６−Ｈ
）、３．３６（２Ｈ，ｓ、７−ＣＨｘ）、３．５０Ｃ２
Ｈｍｍ＊２−Ｈ＊６−Ｈ）ａ６．８５（ＩＨ＊ｓｅ４’
−Ｈ）分析：　Ｃｔｏ山４ＮｚＯ、Ｃ２Ｈ２０ａとして
Ｃ’：５３．７０．Ｈ：６．１０゜Ｎ：１０．４０；実
測値Ｃ：　５３．２０　、ＦＩ：　６．００　、Ｎ：１
０．２０ 実施例２１ 窒素下−６５℃で乾燥ＴＨＦ　（１２０＃ｌｔ）中の３
−（４−）ルエンスルホニル）フロパナルエチレンアセ
タール（Ｄ２４　、４．１　ｇ　、　０．０１６モル）
の溶液をへ午サン（１０ｍ１　、０．０１６モル）中の
１．６Ｍｎ−ブチルリチウムにより処理しそして１０分
間攪拌し九。この溶液を乾燥ＴＨＦ　（４０１１６）中
の粗１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イル
カルボ午ジアルデヒド（Ｄ２３，２，５，９．約０．０
１６　％　ル）　Ｏ溶液により処理しそして反応混合物
を１．５時間かけて放置して室温とした。溶液を濃炭酸
カリウム溶液（１５０ＪＲ１）によ抄処理しそして次に
約半分の容量に真空濃縮しクロロホルム（３Ｘ１００ｊ
！ｊ）Ｋより抽出した。合わせ念抽出物を乾燥（Ｎａｇ
ＳＯ４）　Ｌ真空！！縮してオレンジ色の油（８，１，
９）が得られそれを氷酢酸（２５０ａ／　）に溶解し次
に槌時間還流加熱した。溶液を真空濃縮し残渣を飽和炭
酸カリウム溶液によシ塩基性としりａロホルム（２ＸＺ
ｏｏ　ａ／　）　Ｋよシ抽出し九。合わせ九抽出物を乾
燥（Ｎａ５ＳＯ＜）　Ｌ真空濃縮して濃褐色の油が得ら
れそれを最初エーテルにより溶解する塩基性アルミナ次
にＯ〜２５慢メタノール／クロロホルム［す溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた。

黄色の油をクーゲルレール装置（０，２霧で沸点１６０
℃）を用いて蒸留して無色の油が得られそれをその塩酸
塩に転換しそしてメタノール／エーテルにより再結晶し
て白色の固体として表題化合物（Ｅ２１）を得之、（３
５（１，ｔｏ％）　ｍＰ１７６〜１７８℃。

塩酸塩：　−”Ｈ−ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ：１．
８０−２．３５（６Ｈ，ｍ）、３．１５−３．６５（６
Ｈ，ｍ）−６，３０（ＩＨ，ｍ）、６．４３（ＩＨ，ｍ
）、７．６３（ＩＨ，、ｍ）。

分析；　−ＣｕＨｌｉＮＯ、ＨＣＩとしてＣ：６１．８
０．Ｈニア、５５゜Ｎ：６．５５；実測値Ｃ：６１．８
５．Ｈニア、４Ｑ、Ｎ：６．４５実施例ｎ 窒素下−６℃で乾燥ＴＨＦ　（１５０１１１／！　）中
の４−（４−）ルエンスルホニル）−ブタン−２−オン
エｆＶ７’０−ル（Ｄ２５　＃　４．３２９　Ｉ　００
０１６４ル）の攪拌した懸濁液をヘキサン（１０１ｊ　
、　０，０１６モル）中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム
により処理しそして均一な溶液が得られるまで放置して
徐々に加温した（約−１０℃）、溶液を再び一ω℃に冷
却しそして乾燥ＴＨＦ’　（４０１Ｌｔ　）中粒１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イルカルボ中ジ
アルデヒドＣＤ２３．２．５ｇ、約０．０１６モル）の
溶液によシ処理した。反応混合物を１．５時間かけて放
置して室温とし次に炭酸カリウム溶液（１００１Ｌりに
より処理し真空濃縮して約三分の−の容量としクロロホ
ルム（３Ｘ　ＩＱＱａ＋／　）により抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥（Ｎａ雪５Ｏｉ）　Ｌ真空濃縮して黄色
の固体（８，９ｇ）が得られそれを氷酢酸（２５０ｆＩ
Ｌｔ＞中に溶解しそして１６時間還流加熱した。溶液を
真空濃縮し残渣を飽和炭酸カリウム溶液により塩基性ト
シクロロホルム（２ｘｌＯＯａｊ）により抽出し九合わ
せた抽出物を乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　Ｌそして真空濃縮
して褐色の油が得られそれを最初酢酸エチルにより溶離
する塩基性アルミナ次にＯ〜２０チメタノール／クロロ
ホルムにより溶離するシリカゲルのクロマトグラフィに
かけ麺。黄色の油をクーゲルレール装置（０，１５−で
沸点１６０〜１７０℃）中で蒸留して無色の油が得られ
それをその塩酸塩に転換しメタノール／エーテルにより
再結晶して白色の固体として表題化合物（Ｅ２２）を得
之。（３３０■。

９チ）　ｍ、　ｐ　ｍ　１８２〜１８４℃。

塩酸塩ニー１Ｈ幅侃（ｄ’−匿Ｏ）δ：１．７５−２．
３０（６Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、３．１５−
３．６０（６Ｈ，ｍ）、６．０２（ＩＨ，ｍ）、６．１
５（ＩＨ，ａ）。

分析：　　−ＣｎＨｔｙＮＯ、ＨＣＩとしてＣ：６３．
３０．Ｈニア、９５゜Ｎ：６．１５；実測値Ｃ：６３．
０５．Ｈニア、８５．Ｎ：５．９０実施例２３ 塩（Ｅ２３） Ｎ−プロモサクシンイミド（１，０１ｇ、　０．００５
７４ル）を室温でＤＭＦ’（５Ｍ）中の１−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−５−イルカルボ中ジアルデヒ
ドオキシム塩酸塩（Ｄ２６　、０．９８２　Ｆ　、　０
．００５２モル）の溶１ＩＣ３０分かけて部分的に加え
た。添加完了後混合物を１．５時間室温で攪拌し一１５
℃に冷却し九２−クロロプロペン（５，６ＩＲｔ、　０
．０６５モル）ｆニ一度に加え次に４時間かけてＤＭＦ
’　（１５ＩＬｔ）中のトリエチルアミン（２，１５ｄ
　、　０．０１５５モル＞′ｔ−滴下しその間温度を一
１０℃以下に保った。反応混合物を０℃で１時間攪拌し
室温に加温し真空蒸発させた。

残渣を水Ｃ３０ＰＩ）によシ希釈し炭酸カリウムによシ
飽和しそしてクロロホルム（４Ｘ５０１！１りにより抽
出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ５ＳＯａ）　Ｌ真
空濃縮して褐色の油が得られそれを溶離液として１２％
メタノール／クロロホルムを用いてシリカのクロマトグ
ラフィにかけて白色の結晶状固体が得られ九。（０，１
７８Ｊｉ’　）　ｍ、ｐ、　６８〜６９℃。これをその
塩酸塩に転換しそしてメタノール／アセトンによシ再結
晶して白色の固体として表題化合物（Ｅ２３）を得た。

　　（０，１９８９、１７９４）　ｍ、ｐ、２２３〜２
２５℃（分解）。

塩酸塩：　−ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ：１
．８５−２．３５　（６Ｈ，ｍ）　、　２．４６　（３
Ｈ，ａ　）　、　３．２５−３．７０　（６Ｈ，ｍ）　
、　６．４１　（ＩＨ，８）　。

”ＣＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ； １１．８１，１６．７１．３１．９１．３３．０４．４
１．９３，４９．７４゜５１．３１　、５９．１４　、
１００．１３　、１６５．４１　、１６９．８８゜遊離
塩基ニーＩｒ（フィルム）１７４０．１６００譚−１実
施例ス （Ｅ２４） エチル−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−
イルカルボ中シレートＣＥ７．２．０９゜０．０１１４
ル）を実施例１３の方法におけるようにヒドラジン水和
物（２，７ｉｄ　、　０．０５５モル）により処理して
油として粗ヒドラジド（２，２、ｌｉ’　）を得た。

この生成物を１６時間ぎ酸メチル（１５ａｊ）及びメタ
ノール（５Ｒｔ）の混合物中で還流した。冷却した反応
混合物を真空蒸発させて粗ジアシルヒドラジドが得られ
それを塩酸塩（２，９５９）に転換した。

この塩及び五硫化りん（１２，９、０，０２７モル）の
緊密な混合物を０．７５時間かけて２００℃に加熱し次
にさらに０．７５時間この温度に保った。反応混合物を
冷却しそして水（７５ＪＩｌｊ）により希釈し炭酸カリ
ウムにより塩基性とし１時間攪拌した。溶液を次に炭酸
カリウムにより飽和させそしてクロロホルム（４ｘｌＯ
Ｏａｔ）Ｋよシ抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（
Ｎａ５ＳＯ４）　Ｌ真空蒸発した。残った油を１０１メ
タノール／クロロホルムにより溶離するシリカゲルのク
ロマトグラフィＫかけて結晶となる油（０，６４４９）
としてチアジアゾールを得た。

これをそのしゆう酸基に転換しメタノール／アセトンに
より再結晶して白色の固体として表題化合物（Ｅ２４）
を得た＠　（０，６４４ｇ＃　２１　％　）　ｍ、ｐ。

１７７〜１７９℃ シュう酸＊　：　−’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ）
　ａ　：１．８０−２．００（ＩＨ，ｍ）、２．００−
２．２０（３Ｈ，ｍ）。

２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３０
（２Ｈ，ｍ）。

３．３５−３．６５（４Ｈ，ｍ）、９．６２（ＩＨ，ｔ
Ｉ）。

”ＣＭ　（ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ： １７．３９．３４．３３．３５．６５，４５．２６，４
９．９９．５１．６１゜６１．０１，１５４．１７，１
６４．８１，１７２．３５遊離塩基ニーＩｒ（フィルム
）１４５０　＊　１４００ｍ−’Ｍ、Ｓ、：計算値Ｃｓ
Ｈ＋５ＮｓＳ　−１９５，０８３０実測値＝１９５．０
８２８ 実施例５ ５−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ−〔３
．２．１〕オクタン臭化水素酸塩（Ｄ２７）（０，３１
！ｌ　ｅ　１．Ｏｍモル）及びアセトアミド（０，１２
９、２，０ｍモル）の混合物を加分かけて窒素下１６０
℃に加熱し次Ｉ／ｃ３０分間この温度に保つ念。反応物
を水（ｌＱａｕ）により処理し炭酸カリウムにより飽和
しクロロホルム（４ｘ１５Ｒ１）に抽出した。

乾燥し九（硫酸ナトリウム）有機ｒ＠ヲ真空濃縮した。

溶離液としてクロロホルムを用いる中性アルミナの精製
によ口無色の油として表題化合物（Ｅ２５）を得た。　
　（０，１２Ｎ　；６３チ）。

”ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＡ！ｓ　）δ： １．３０−２．２０（６Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ
）、２．５０−３．２０（６Ｈ，ｍ）、７．１４（ＩＨ
，ｓ）。

Ｉｒ（フィルム）　（Ｊ　Ｃ−Ｎ　１５８０ｙｙｒ−”
実施例２６ 窒素下の５−〔α−（アセチルアミノ）アセチルツー１
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｄ２９　）　
（０，１２９＃　０，５　ｍモル）及びポリりん酸（６
，０９）の混合物を１１０℃で油浴に置きそして１５分
かけて１６０℃に加熱した。温度をさらに１５分間この
レベルに保ちそして反応物を次に氷に注いだ。４０％水
酸化ナトリウムにより塩基性にした後溶液を炭酸カリウ
ムにより飽和しそしてクロロホルム（４Ｘ２０１１１ｊ
）に抽出した。乾燥した（硫酸ナトリウム）有機層の濃
縮次に酢酸エチル中の５〜１０チメタノールの勾配のあ
る溶離液を用いる中性アルミナの精製により無色の油と
して表題化合物（Ｅ２６）ｉ−得た。（４０ダ；３６チ
）ＩＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｍ　）δ： １．４５−２．２０（６Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ
）、２．６３−３．２５（６Ｈ，ｍ）、６．５２（ＩＨ
，ｓ　）。

Ｉｒ（フィルム）　ｔＪ　Ｃ−Ｎ　１５７５ａｗ−”ホ
ーデッド・リスター（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ　）
　ｗｉのラット〔オクタン（０１ａｃ　）英国〕からの
大脳皮質を２．５容量の水冷５０ｍＭ）リスバッファー
ｐ！（７，７でホ篭ゲナイズする（２５℃）。１５分間
４℃で２５．０００　Ｘ　９で遠心分離した後ペレット
を２．５容量のバッファーに再懸濁し洗滌をさらに３回
繰返した。最後の再懸濁は２．５容量中でありホモジネ
ートを一田℃で１１１１１ｔずつ貯蔵する。

３Ｈ−オΦソトレモリンーＭ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）実
験において２ｍＭ塩化マグネシウムを添加した上述のバ
ッファーを用いてイン中ユペーション（全量２＃Ｉｔ）
を調製する。３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（３Ｈ
−■＄）についてｌＲｔの貯蔵した膜を３０−に希釈し
そして０．ＩＩＬｔをテスト化合物及び０．２７　ｎＭ
（Ｃ，２５，０００ｃｐｍ　）　３　Ｈ−ＱＮＢ　（ア
マーシアム（Ａｍｅｒｓｈａｍ　）インターナショナル
〕と混合する。３　Ｈ−ＯＸＯ−ＭについてＩＩＬｔの
膜を６−に希釈し０．１１ｎｌｆｔテスト化合物及び２
μＭ（Ｃ。

２５０．０００　ｃＰｍ　）　３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ（−ニ
ー・イングランド・ニューフレア〕と混合する。

３）１−ＱＮＢの非特異性結合は１μＭアトロビンサル
フェート（２μＭアトロビン）を用いて規定されそして
３Ｈ−ω■−ＭのそれＦｉｉｏμＭオ中ソトレモ中ソト
レーリン定される。非特異性結合の値は概してそれぞれ
全結合の５％及び２５チである。イン中ユ〆ベーション
は（９）分間３７℃で行ワレサンプルはワットマンＣＦ
／Ｂフィルターを用いて濾過される。（３Ｈ−ＯＸＯ−
Ｍ実験ではフィルターは水中０．０５　％ポリエチレン
イミン中にＩ分間予め浸漬される）。フィルター１３ｘ
４ＩＬｔの水冷バッファーにより洗う。放射能はシンチ
ラントとして３−のピコＯフルオール（Ｐｌｃｏ　−Ｆ
ｌｕｏｒ　）３０　（バラカード（Ｐａｃｋａｒｄ　）
　）　’に用いるパツカードＢＰＬＤシンチレーション
・カウンターを用いて測定される。

このテストはテスト化合物のムスカリン様結合活性の指
標をもならす。結果はムスカリン作用剤３Ｈ−ＯＸ−Ｍ
及びムスカリン拮抗剤３Ｈ−ＱＮＢの置換のためのＩＤ
５ｏ値（即ち５０チリガントの結合を阻害する濃度）と
して得られる。ＩＣ１ｏ　（３Ｈ−ＱＮＢ　）　／　Ｉ
ＣＮ　（３Ｈ−ＱＸＯ−Ｍ　）の比は化合物の作用特注
の指標を与える。作用剤は概して大きな比を示し一方拮
抗剤は概してＩＫ近い比を示す。

結果は第１表に示される。

第　　　１　　　表 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名 自発手＠ｂ杵１ｔｉＥ寵： 昭和６３年５月１９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＸはＲ＿１ＯＯＣ−（式中Ｒ＿１はＣ＿１〜＿４
   アルキル、Ｃ＿２〜＿４アルケニル又はＣ＿２〜＿４ア
   ルキニルである）；Ｒ＿２Ｏ−（式中Ｒ＿２はＣ＿１〜
   ＿２アルキル、Ｃ＿１〜＿２アルキルカルボニルである
   か又は１又は２個のメチル基により任意に置換されてい
   てもよいアミノカルボニルである）；基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは５員芳香族環を完結する３員の二価の残基を
   表わしそして酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２
   個のヘテロ原子を含みさらに任意のアミノ窒素は任意に
   Ｃ＿１〜＿２アルキル基により置換されていてもよく、
   そしてＹはメチル基により任意にＣ−置換されていても
   よい）；又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＿１は酸素又は硫黄であり、Ａ＿２及びＡ＿３
   の一つはＣＲ＿３でありそして他は窒素又はＣＲ＿４で
   あつてＲ＿３及びＲ＿４は独立に水素及びメチルから選
   択される）を表わし、そしてｐ及びｑのそれぞれは独立
   して２〜４の整数を表わす〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 （２）Ｘが基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中置換基は請求項１で規定した通りである）を表わ
   す請求項１記載の化合物。 （III）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中Ｙ＾１及びＺ＾１の一つはＣＲ＿５（式中Ｒ＿５
   は水素又はメチル、又は窒素である）を表わしそして他
   はＣＲ＿６（式中Ｒ＿６は水素又はメチル基である）を
   表わしそして残りの置換基は請求項２で規定した通りで
   ある〕 の請求項２記載の化合物。 （４）Ｘが３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル、５−（Ｈ又はメチル）−１，３，４−オキ
   サジアゾール−２−イル及び４−（Ｈ又はメチル）−５
   −（Ｈ又はメチル）−１、３−オキサゾール−２−イル
   から選ばれる請求項３記載の化合物。 （５）式（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔式中Ｙ＾２は窒素又はＣＨであり、Ｚ＾２は酸素又は
   ＮＲ＿７（式中Ｒ＿７は水素又はＣ＿１〜＿２アルキル
   である）でありそしてＲ＿６は水素又はメチルであり、
   そして残りの置換基は請求項２で規定した通りである〕 の請求項２記載の化合物。 （６）Ｘが５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
   −３−イル及び５−（Ｈ又はメチル）−１，２−オキサ
   ゾール−３−イルから選ばれる請求項５記載の化合物。 （７）式（ I Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） （式中Ｙ＾３及びＺ＾３の一つがＣＲ＿３であり、他が
   ＣＲ＿４でありそしてＲ＿３、Ｒ＿４、ｐ及びｑは請求
   項２で規定した通りである） の請求項２記載の化合物。 （８）Ｘが２−フリル及び５−メチルフル−２−イルか
   ら選ばれる請求項７記載の化合物。 （９）ｐが２を表わしそしてｑが２又は３を表わす請求
   項１〜８の何れか一つの項記載の化合物。 （１０）メチル１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
   −５−イルカルボキシレート以外の請求項１記載の化合
   物。 （１１）化合物が エチル１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−５−イル
   カルボキシレート、 メチル１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−５−イル
   カルボキシレート、 ５−エトキシ−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
   ン、 １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イルアセ
   テート、 メチル１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−４−イ
   ルカルボキシレート、 エチル１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
   ルカルボキシレート、 エチル１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−４−イ
   ルカルボキシレート、 ５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン、 ５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 ５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−アザビ
   シクロ〔３．２．１〕オクタン、 ５−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１
   −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、５−〔１，２
   −オキサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．
   ２．１〕オクタン、 ５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
   −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 ４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−アザビ
   シクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 ４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）
   −１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、４−（５
   −メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−１−ア
   ザビシクロ〔２．２．１〕ヘペタン、５−（フル−２−
   イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ５−（５−メチルフル−２−イル）−１−アザビシクロ
   〔３．２．１〕オクタン、 ５−（５−メチル−１，２−オキザゾール−３−イル）
   −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、５−（１
   ，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−アザビシ
   クロ〔３．２．１〕オクタン、５−（２−メチル−１，
   ３−オキサゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクタン又は ５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）
   −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン又はその製
   薬上許容しうる塩 である請求項１記載の化合物。 （１２）（ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ＡはＸ又はそれに転換しうる基を表わしてそして
   Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｒＬ＿１（式中Ｌ＿１は脱離基で
   あるか又はＡ及びＬ＿１は一緒になつて−ＣＯＯ−を表
   わす）を表わし；ｒ、ａ及びｔの一つは１でありそして
   他の二つは独立して２〜４の整数を表わしそしてＲ＿１
   ＿０は水素又はＮ−保護基を表わす〕の化合物を環化し
   て式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ′はＸ又はそれに転換しうる基を表わしＺ＾−
   はアニオンでありそして残りの置換基は請求項１で規定
   した通りである） の化合物を得るか；又は （ｉｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ａは電子引抜き基を表わしＢは水素を表わしそし
   てＲ＿１＿０は−（ＣＨ＿２）＿２Ｌ＿２（式中Ｌ＿２
   は脱離基である）を表わし；ａ及びｔの一つは１であり
   そして他及びｒは独立して２〜４の整数を表わす〕の化
   合物を環化して式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中Ｗは電子引抜き基又はＸ′を表わしそして残りの
   置換基は請求項１で規定した通りである）の化合物を得
   るかし； そして次に任意に又は必要に応じて任意のＲ＿１＿０Ｎ
   −保護基を除く工程、ＷをＸ′に転換する工程、Ｘ′を
   Ｘへ転換する工程、Ｘを他のＸへ転換する工程及び／又
   は製薬上許容しうる塩を形成する工程を行うことを含む
   請求項１記載の化合物を製造する方法。 （１３）請求項１記載の化合物及び製薬上許容しうる担
   体を含む製薬組成物。 （１４）活性治療物質として用いられる請求項１記載の
   化合物。 （１５）痴呆の治療及び／又は予防に用いられる請求項
   １記載の化合物。 （１６）痴呆の治療及び／又は予防用の薬剤の製造。 ための請求項１記載の化合物の用途。