KR0185378B1

KR0185378B1 - 신규 아자비시클릭 화합물, 그의 용도 및 제조방법

Info

Publication number: KR0185378B1
Application number: KR1019900005136A
Authority: KR
Inventors: 시드니 오어레크 배리; 마아크 브로밋지 스티븐; 댑스 스티븐
Original assignee: 데이빗 로버츠; 비이참 그루우프 피이엘시이
Priority date: 1989-04-13
Filing date: 1990-04-13
Publication date: 1999-05-01
Also published as: JP2665818B2; DK0392803T3; JPH09188679A; AU619969B2; CA2014379C; PT93753A; JPH037285A; NZ233290A; JPH09188678A; EP0392803B1; EP0392803A1; ES2219636T3; JP2913466B2; KR900016211A; USRE35593E; DE69034146D1; CA2014379A1; AU5315990A; DE69034146T2; SG48315A1

Abstract

내용없음.

Description

신규 아자비시클릭 화합물, 그의 용도 및 제조 방법

본 발명은 제약학적 성질을 갖는 화합물, 그들의 제조 방법 및 의약품으로의 그들의 사용에 관한 것이다.

유럽 특허 제A-0257741호 및 유럽 특허 제A-0338723호(비이참 그룹 피이. 엘. 시이.)에는 중추 신경계 내의 무스카린 수용기에서의 작용을 통해 아세틸콜린 기능을 향상시키는 특정의 아자비시클릭 화합물이 공개되어 있다. 유럽 특허 제A-0316718호(Ferrosan)에는 특정의 아자비시클릭 무스카린 콜린성 화합물이 공개되어 있다.

이제 또한 중추 신경계 내의 무스카린 수용기에서의 작용을 통해 아세틸콜린 기능을 향상시킴으로 인하여 포유 동물의 치매 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 화합물의 신규한 군이 발견되었다.

본 발명에 따라, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염이 제공된다 :

상기식에서 R₁은

또는

(여기서 각 p와 q는 독립적으로 2-4의 정수를 나타내고, r은 2-4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1을 나타냄)를 나타내고; R₂는 기 OR₄(여기서, R₄는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐임), 기 OCOR₅(여기서 R₅는 수소 또는 R₄임), 또는 기 NHR₆또는 NR₇R₈(여기서 R₆, R₇및 R₈은 독립적으로 C_1-2알킬임)이고; R₃는 클로로, 플루오로, 브로모, 시클로프로필, 1-3의 할로겐 원자로 치환된 C_1-3알킬이거나 R₃는 기(CH₂)_nR₉(여기서 R₉은 -CN, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -C≡CH 또는 -CH=CH₂이고, n은 0 또는 1임)이고, 단 n이 0일때, R₉는 -OH 또는 -SH가 아니다.

할로겐이란 용어는 브롬, 염소, 불소 및 요오드, 바람직하게 불소를 포함한다.

일반식(I)의 화합물은 신(syn) 및 안티(anti)와 같은 기하 이성체 및 특정 화합물에 있어서는 에난티오머를 포함한 다수의 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 각각의 입체 이성체 형태 및 그들의 혼합물(라세미체)에까지 확장된다. 서로 다른 입체 이성체 형태는 일반적인 방법에 의해 다른 것으로부터 분리될 수 있거나, 임의의 주어진 이성체는 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.

기 -(CR₃)=NR₂와(CH₂)_S브리지가 다리목 원자 및 상기 기에 결합된 고리 탄소 원자 모두를 함유한 분자의 동일한 평면 상에 있는 입체 화학적 배치를 가지는 두개의 비대칭 중심을 갖는 일반식(I)의 화합물은 이하에서 엑소 형상을 갖는 것으로 언급될 것이다.

일반식(I)의 화합물은 통상적인 제약학적으로 허용가능한 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸말산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산, 옥살산, 및 메탈술폰산과 같은 산과의 산 부가염을 이룰 수 있다.

제약학적으로 허용 가능한 염이란 용어는 용매화물과 수화물을 포함한다. 그래서 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염이 용매화물 또는 수화물을 이룰때 이들 또한 본 발명의 한 측면을 구성한다.

바람직하게, p 와 q는 각각 독립적으로 2 또는 3을 나타낸다. 가장 바람직하게 p는 2를 나타내고 q는 2 또는 3을 나타낸다.

(r, s, t)의 바람직한 조합은 (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) 및 (3,1,0)을 포함하며 가장 바람직한 것은 (2,2,0)이다.

R₂내의 기 R₄및 R₅는 바람직하게 메틸, 에틸, 알릴 및 프로파길 중에서 선택된다. R₆, R₇및 R₈은 바람직하게 메틸이다. R₂로 적합한 것으로는 메톡시, 에톡시, 아릴옥시, 프로파길옥시, 아세톡시 및 디메틸아미노, 바람직하게 메톡시가 있다. R₃로서 적합한 예는 시크로프로필, 클로로, 플루오로 및 브로모가 있고, R₃가 기 (CH₂)_nR₉이고 n이 0일때, R₉의 적합한 예로는 -CN, -OCH₃또는 -C≡CH, 바람직하게는 CN이 있다. n이 1일 때, R₉의 예로는 CN이 있다.

본원 발명은 또한 하기 (a) 내지 (c)의 공정을 포함하여 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그것의 염의 제조 방법을 제공한다 :

(a) 일반식(II) :

(여기서, R₁은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같고, R₃'는 R₃또는 그것으로 전환 가능한 기를 나타내며, R₃는 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같다.)의 화합물을 일반식(III) :

의 화합물(여기서, R₂'는 R₂또는 히드록시를 나타내며, R₂는 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같다.)과 반응시키는데, R₂'가 히드록시면 이를 R₂로 전환시키고, R₃'가 R₃가 아닐 때는 R₃로 전환시킨 후, 임의로 제약학적으로 허용 가능한 염을 제조하고;

(b) 일반식(IV) :

(여기서 R₁과 R₂는 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음)의 화합물을 R₃' 친핵체를 생성시킬 수 있는 일반식(V) :

{여기서 R₃'는 R₃(일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음) 또는 그들로 전환 가능한 기임}의 화합물과 반응시키고, R₃'가 R₃가 아닐 때는 R₃로 전환시킨 후, 임의로 제약학적으로 허용 가능한 염을 제조하거나 ; 또는

(c) 일반식(IVa) :

(여기서 R₁과 R₂는 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음)의 화합물을 염소화제, 브롬화제 또는 불소화제와 반응시키고, 임의로 R₃가 클로로 또는 브로모일 때 이를 다른 R₃로 전환시킨 후, 임의로 제약학적으로 허용 가능한 염을 제조한다.

일반식(IV)의 화합물은 R₃가 클로로 또는 브로모인 일반식(I)의 화합물과 동일하므로, 그러한 것은 그 자체로 본 발명의 부분인 것으로 이해될 것이다. 일반식(II)와 (III) 화합물 간의 반응은 바람직하게 주위 온도, 또는 적절하게는, 고온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 히드록실 용매 내에서 수행된다. 일반식(I) 화합물 내의 R₂가 기 OR₄, NHR₆또는 NR₇R₈일 때, 일반식(II)의 화합물은 편리하게 R₂' 가 R₂인 일반식(III)의 화합물과 반응한다.

일반식(I) 화합물 내의 R₂가 기 OCOR₅일 때, 일반식(II) 화합물은 R₂'가 히드록시인 일반식(III)의 화합물과 반응하고, 계속하여 결과 생성된 옥심은 아실 할로겐화물, 예를 들어 염화 아세틸과 같은 적절한 아실화제로 처리되어 아실화될 수 있다. 일반식(IV)와 (V) 화합물 간의 반응은 친핵체에 의한 할로겐 치환을 위한 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.

일반식(I) 화합물 내의 R₃가 플루오로일 때 잔기 M 은 적절하게 세슘, 즉 연장된 기간 동안 고온에서 디메틸포름아미드 내의 불화 칼슘 상에 지지된 불화 세슘 시약이다. R₃플루오로의 도입을 위한 이 경로는 R₁이 기(B)를 나타낼 때에 바람직하다. 일반식(I) 화합물 내의 R₃가 기 (CH₂)_nR₉이고 n이 0일 때, 잔기 M은 적합하게 나트륨 또는 리 튬과 같은 알카리 금속이다. 예를 들면, R₉이 -CN 또는 -OCH₃일 때, 반응은 편리하게 디메틸술폭시드 또는 메탄올과 같은 불활성 용매 내 고온에서 수행된다.

일반식(I) 화합물 내의 R₃가 기(CH₂)_nR₉이고 n이 1일 때, 일반식(V)의 화합물은 적합하게 유기 리튬 또는 그리냐드 시약(Grignord Reagent)이다. 반응은 일반적으로 그리냐드 시약과의 반응을 위해 사용되는 조건, 예를 들어 불활성 분위기 하 감압에서 무수 시약을 사용하여 수행될 수 있다.

일반식(II)와 (III) 및 일반식(IV)와 (V)의 화합물들의 반응 생성물은 일반식(IIa) :

(여기서, R₂'는 R₂또는 히드록시를 나타내고 R₃' 또는 R₃또는 그들로 전환 가능한 기를 나타내고, R₁, R₂및 R₃는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다)의 화합물이다.

R₃'가 R₃일 때, R₂'는 R₂가 아닌 일반식(IIa)의 중간체도 또한 본 발명의 일부를 구성한다.

일반식(IVa)의 화합물과 염소화제, 브롬화제 또는 불소화제의 반응으로 R₃가 클로로, 브로모 또는 플루오로인 일반식(I)의 화합물이 얻어질 것임을 알 수 있을 것이다. 적합한 염소화제로는 니트로 메탄 내 저온, 예를 들면 0℃에서 반응을 수행하는 오염화인, 및 아세토니트릴 내 고온, 예를 들면 용매의 비점에서 반응을 수행하는 디클로로트리페닐포스핀(사염화탄소/트리페닐포스핀)이 있다. 적합한 브롬화제로는 아세토니트릴 내 고온, 예를 들면 용매의 비점에서 반응을 수행하는 디브로모트리페닐포스핀(사브롬화 탄소/트리페닐포스핀)이 있다. 적합한 불소화제로는 역시 아세토니트릴 내 고온에서 반응을 수행하는 디에틸아미노술퍼 삼불화물(DAST)이 있다.

클로로 또는 브로모일 때 결과로 생성된R₃할로겐기의 다른 R₃기로의 전환은 상기 반응 변이(b)에 의하여 수행될 수 있다.

일반식(II)의 화합물과 일반식(IV) 및 (IVa) 화합물은 일반식(VI) :

(여기서 L은 클로로, 브로모 또는 C_1-4알콕시와 같은 이탈기이고, R₁은 일반식(I)에서 정의된 바와 같음)의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. L이 바람직하게 클로로 또는 브로모인 일반식(VI)의 화합물은 N, O-디메틸히드록실아민과 반응할 수 있고, 결과로 생성된 N-메톡시-N-메틸카르복스아미드 유도체는 일반식(V)의 화합물, 적합하게 유기 리튬 또는 그리냐드 시약과 반응하여 일반식(II)의 화합물을 제공할 수 있다. R₃가 에트닐일 때, 그것은 적합하게 리튬(트리메틸실릴) 아세틸렌인 일반식(V)의 화합물내에서 바람직하게 보호된다. 일반식(II)와 (III) 화합물의 반응 후 트리메틸실릴 보호기는 바람직하게 수성 수산화나트륨으로 처리되어 제거된다.

R₃가 CH₂CN일 때, L이 바람직하게 C_1-4알콕시인 일반식(VI)의 화합물은 적합한 유기 리튬 또는 그리냐드 시약, 예를 들면 아세토니트릴과 리튬디이소프로필아미드의 반응 생성물로 처리될 수 있다. 결과 생성된 일반식(II)의 화합물은 에놀레이트 염의 형태일 것이다.

일반식(VI)의 화합물은 대안적으로 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기가 존재하는 가운데, 용매로서 아세토니트릴 내에서 R₂'이 OR₄인 일반식(III)의 화합물과 반응할 수 있고, 결과로 생성된 일반식(IVa)의 유도체는 염소화제 또는 브롬화제로 처리되어 R₂가 OR₄인 일반식(IV)의 화합물이 얻어질 수 있다.

신규한 일반식(II)와 (IVa)의 화합물도 또한 본 발명의 부분을 이룬다.

R₁이 기(A)를 나타내는 일반식(VI)의 화합물은,

(i) A가 COCl로 전환 가능한 기를 나타내고 B는 -(CH₂)_jL₁(여기서, L₁은 이탈기이거나 A와 L₁이 함께 -COO- 를 나타냄)을 나타내고; j, k 및 l 중 하나는 1이고 다른 두 개는 독립적으로 2-4의 정수를 나타내고, R₁₀은 수소 또는 N-보호기를 나타내는, 일반식(VII) :

의 화합물을 환화시켜 일반식(VIIa) :

(여기서 X는 COCl 또는 COBr로 전환 가능한 기를 나타내고, Z^-는 음이온이고, 나머지 변수는 상기한 바와 같음)의 화합물을 얻거나; 또는

(ii) A가 전자 끄는 기(electronwithdrawing group)를 나타내고, B는 수소를 나타내고, R₁₀은 -(CH₂)_jL₂(여기서 L₂는 이탈기임)를 나타내고; k와 l 중 하나는 1이고 나머지와 j는 독립적으로 2-4의 정수를 나타내는 상기 일반식(VII)의 화합물을 환화시켜 일반식(VIIb) :

(여기서 W는 전자 끄는 기 또는 X를 나타내고, 나머지 변수는 상기한 바와같음)의 화합물을 얻은 후, 임의로 또는 필요하다면, 임의의 R₁₀N-보호기를 제거시키고 W를 X로 전환시키고 X를 COCl 또는 COBr로 전환시킴으로써 통상적으로 제조될 수 있다.

탈보호, 전환 및 상호 전환 단계는 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다.

이탈기 L₁과 L₂의 예로는 브로모 또는 클로로와 같은 할로, 토실옥시 및 메실옥시가 있다.

N-보호기 일 때의 R₁₀의 예로는 벤질 및 치환된 벤질이 있다.

COCl 또는 COBr 로 전환 가능한 기일 때의 A와 X의 예로는 C_1-4알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 시아노가 있다.

환화 반응은 기 A와 B에 대해 적절한 통상적인 조건 하에서 수행될 수 있는 친핵 치환이다. 그래서, B가 (CH₂)_jBr 이고 A가 C_1-4알콕시카르보닐일 때, 톨루엔 또는 에테르와 같은 불활성 용매 내 고온에서 환화가 수행된다. B가 (CH₂)_jOTos 또는 (CH₂)_jOMes 일 때, 그것은 피리딘과 같은 염기내에서 (CH₂)_jOH 기를 염화토실 또는 염화메실과 같은 적절한 시약으로 처리하므로써 바람직하게 얻어지며, 여기서 환화는 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 주위 온도, 또는 고온에서 진행될 수 있다. A와 L₁이 함께 -COO- 를 나타낼 때, 환화는 브롬화수소와 같은 산이 존재하는 가운데 에탄올과 같은 저급알칸올 내에서 수행될 수 있다. 결과 생성된 일반식(VIIa)의 화합물에 있어서, X는 환화를 위해 사용된 저급 알칸올에 상응하는 알콕시카르보닐기일 것이다.

R₁₀이 벤질과 같은 N-보호기일 때, 이것은 통상적인 수소화, 바람직하게 Pd/C와 같은 적합한 촉매 상에서 촉진화되어 제거될 수 있다.

전자 끄는 기일 때의 A의 예로는 C_1-4알콕시카르보닐 및 시아노가 있다.

A가 C_1-4알콕시카르보닐과 같은 전자 끄는 기이고, B는 수소이고 R₁₀은 L₂가 예를 들면 클로로인 -(CH₂)_jL₂일 때, 환화는 일반식(VII)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드로 처리시켜 실행될 수 있다.

R₁이 기(B)를 나타내는 일반식(VI)의 화합물은,

(a) 일반식(VIIIa) :

(여기서 R₁₀은 수소 또는 N-보호기이며, C, D, 및 E는 각각 -(CH₂)_r-, -(CH₂)_s- 및 -(CH₂)_t-CHX-CH₂- 또는 그들로 전환 가능한 기 중 차례로 하나씩 선택할 수 있으며, X는 COCl 또는 COBr 로 전환 가능한 기이고, L₃는 이탈기이거나, 또는 C와 E가 -(CH₂)_r-, -(CH₂)_s-, 또는 그들로 전환 가능한 기 중 하나씩이고 D는 -(CH₂)_t-CHX-CH₂- 를 나타내고, X와 L₃는 함께 -COO- 를 나타냄)의 화합물을 환화시킨 후, 임의로 또는 필요하다면 임의의 적절한 순서로, C, D 및 E를 -(CH₂)_r-, (CH₂)_s- 및 -(CH₂)_t-CHX-CH₂- 로 전환시키고, 임의의 R₁₀보호기를 제거하고 X를 COCl 또는 COBr로 전환시키거나 ; 또는

(b) 일반식(VIIIb) :

(상기 식에서, F와 G는 -(CH₂)_r- 및 -(CH₂)_s- 또는 그들로 전환 가능한 기중 하나씩이고, Y³와 Y⁴중 하나는 -(CH₂)_m-K 이고 나머지는 -(CH₂)_nW 또는 (CH₂)_nL₄이고, 여기서, K와 W는 전자 끄는 기이고, L₄는 이탈기이고, m은 1 또는 2이고, n은 0 또는 1이며, 단 Y⁴가 -(CH₂)_nW일 때, n은 1이고, Y⁴는 -(CH₂)_nL₄가 아님)의 화합물을 환화시킨 후, 임의로 또는 필요하다면, 임의의 적합한 순서로, 환화 생성물을 가수 분해시켜 탈카르복실화시키고, 카르보닐기를 X가 COCl 또는 COBr로 전환 가능한 기인 -CHX로 전환시키고, W를 정의한 바 있는 X로 전환시키고, X를 COCl 또는 COBr로 전환시키고, 원하는 일반식(VI)의 화합물이 얻어지는 m과 n이 되도록 F와 G를 적절하게 -(CH₂)_r-과 -(CH₂)_s-로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.

이탈기 L₃의 예로는 클로로 및 히드록시와 같은 할로기가 있다. L₄의 예로는 L₃를 위해 주어진 것들이거나 에톡시와 같은 C_1-4알콕시가 있다. 전자 끄는 기 K와 W의 예로는 C_1-4알콕시카르보닐 및 시아노가 있다. 기 -(CH₂)_t-CHX-CH₂- 에 있어서, X의 예로는 히드록시와 시아노가 있다.

반응 공정 (a)에 있어, L₃가 히드록시이고 D가 -CHOH-CH₂- 일때, D.O. Spry 및 H. S. Aaron의 J. Org. Chem., 1969, 34, 3674의 방법에 의한 열분해에 의해 환화가 수행되어 X가 히드록시인 화합물을 얻을 수 있다.

E가 -(CH₂)_tCOCH₂- 일 때, 환화는 R₁₀이 벤질인 염기 조건 하에서 수행될 수 있다(F. I. Carrol, A. M. Ferguson, 및 J.B. Lewis의 J. Org. Chem. 31, 2957, 1966). 결과 생성된 케톤은 토실메틸 이소시아나이드와 반응하여 X가 시아노인 화합물을 얻을 수 있다.

L₃와 X가 함께 -COO-를 나타낼 때, 환화는 주위 온도에서 에탄올 내의 브롬화 수소와 같은 극성을 용매 내에서 산 조건 하에서 수행되어 X가 카르복시 에스테르기인 화합물을 얻을 수 있는 재배열 반응이다. 질소 원자를 벤질과 같은 R¹⁰N-보호기로 보호시키는 것이 바람직하며, 보호기는 계속해서 Pd/C와 같은 적합한 촉매 상에서 수소 첨가에 의해 제거될 수 있다. t=0이고, C가 -CH₂-이고 E가 -(CH₂)₂-인 일반식(VIIIa)의 화합물에 있어서, 환화 생성물은 엔도 이성체이다.

반응 공정 (b)에 있어서, Y³와 Y⁴모두가 카르복시 에스테르기를 함유할 때, 환화는 톨루엔과 같은 용매 내 고온에서 칼륨- 부톡사이드와 같은 염기에 의해 촉진되는 덱크만(Dieckmann) 반응이다.

결과 생성된 β-케토에스테르는 묽은 염산 내에서 환류되도록 가열해주는 것과 같은 통상적인 조건 하에서 가수 분해되고 탈 카르복실화 된다.

이어서 카르보닐기는 요구되는 입체 화학에 따라, 에탄올 내 주위 온도에서 붕수소화나트륨 또는 질소와 같은 불활성 분위기 하에서, 에탄올 내 용매의 비점과 같은 고온에서 나트륨과 같은 적합한 환원제로 X 히드록시기로 환원될 수 있다.

대안적으로, 카르보닐기는 칼륨 t-부톡사이드의 존재와 같은 염기성 조건 하 저온에서, 건조 디메톡시 에탄과 같은 불활성 용매 내 토실메틸 이소시아나이드와 같은 적합한 시약으로 X 시아노기로 직접 전환될 수 있다.

반응 공정 (b)에 있어서, Y³와 Y⁴모두가 시아노기를 함유할 때, 환화는 톨루엔과 같은 용매 내 고온에서 칼륨 t-브톡사이드와 같은 염기에 의해 촉진되는 토르페(Thorpe) 반응이다.

결과 생성된 β-케토 니트릴은 묽은 염산 내에서 환류되도록 가열해주는 것과 같은 통상적인 조건 하에서 가수분해되고 탈카르복실화 된다.

Y³가 -(CH₂)_nL₄일 때, 환화는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 극성용매 내 수소화나트륨과 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기성 조건 하에서, 유럽 특허 제A 0094742호에 기술된 대로 수행될 수 있다.

K, W 및 X의 COCl 또는 COBr로의 전환은 통상적으로 수행될 수 있다.

X 히드록시기는 먼저 그것을 메실옥시 또는 토실옥시와 같은 우수한 이탈기로 전환시킨 다음, 그것을 시안화 이온으로 대치시킴으로써 시안으로 전환될 수 있다.

X 카르복시기는 X, K 또는 W 알콕시카르보닐기의 통상적인 탈-에스테르화에 의해 얻어질 수 있다. R¹⁰이 N-보호기이고, X, K 또는 W가 벤질옥시카르보닐기일 때, 탈 에스테르화 탈보호 단계는 편리하게 상기된 것과 같은 통상적인 수소 첨가에 의해 동시에 실행될 수 있다. 대안적으로, X 카르복시기는 X, K 또는 W 시아노기의 통상적인 산 가수 분해에 의해 얻어 질 수 있다. 카르복시기는 고온에서 염화 티오닐로 처리되어 클로로카르보닐기, 즉 COCl 로 되거나, 브롬화 티오닐로 처리되어 브로모카르보닐기 COBr 가 될 수 있다.

일반식(VII)의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다.

A가 C_1-4알콕시카르보닐이고, B는 (CH₂)_jL₁이고 R₁₀은 수소 또는 N-보호기일 때, 일반식(VII)의 화합물은 일반식(IX) :

(여기서, R₁₁은 C_1-4알킬이고 나머지 변수는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물을, 디이소프로필아민과 n-부틸리튬으로부터 현장에서 바로 (in situ) 제조된 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고 나서, 에테르와 같은 불활성 용매 내에서 저온으로 부터 고온의 온도에서, L₅가 이탈기인 화합물 L₅(CH₂)_jL₁과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. L₁과 L₅모두는 적합하게 브로모이다.

A와 L₁이 함께 -COO-를 나타내고 j가 2일 때, 일반식(VII)의 화합물은 이전에 리튬 디소프로필아미드로 처리된 일반식(IX)의 화합물을 에테르와 같은 불활성 용매 내에서 저온으로 부터 고온의 온도에서 에틸렌 산화물과 반응시켜 제조될 수 있다.

대안적으로, A와 L₁이 함께 -COO를 나타내고, j가 2이고 k가 2이고 l이 1인 일반식(VII)의 화합물은, 촉매량의 트리플루오로아세트산이 존재하는 가운데, 일반식(X) :

의 화합물을 일반식(XI) :

(여기서, R¹⁰은 N-보호기임)의 화합물과 반응시키는 것을, 포함하는 1, 3-쌍극성 고리화 첨가 반응에 의하여 제조할 수 있다.

A가 C_1-4알콕시카르보닐과 같은 전자 끄는 기이고, B는 수소이고, R¹⁰은 (CH₂)_jL₂인 일반식(VII)의 화합물은, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 아세톤과 같은 용매 내에서 R¹⁰이 수소인 일반식(IX)의 화합물을 L₅가 상기한 바와 같은 화합물 L₅(CH₂)_jL₂와 반응시키므로써 제조될 수 있다. 이탈기 L₅는 바람직하게 브로모이고 L₂는 바람직하게 클로로이다.

일반식(IX)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다. k가 2이고 l은 1이고 R¹⁰은 벤질인 일반식(IX)의 화합물은, 적절한 알카놀 내 고온에서, 디-C_1-4알킬 이타코네이트를 벤질아민으로 환화시키고 나서, 주위 온도로부터 고온에서 , 결과 생성된 피롤리딘 고리의 2-위치에 있는 옥소기를 테트라히드로푸란 내에서 BH₃로 환원시키므로써 제조될 수 있다.

일반식(VIIIa)와 (VIIIb)의 중간체는 공지된 화합물(예컨대, 유럽 특허 제 A-0094742호에서 기술된 바와 같이)이거나, 유사하게 제조될 수 있다.

X와 L₃가 함께 -COO-를 나타내고, t=0이고 C는 -(CH₂)₂- 이고 E는 -CH₂- 인 일반식(VIIIa)의 중간체는 예를 들면, Kuthan 일동의 Coll, Czechoslov. Chem. comm., 1977, 42, 283에서 기술된 것이거나, 5% Pt/C 상에서 피리딘 고리의 통상적인 수소 첨가, 및 건조 아세톤 내에서 브롬화 벤질과 탄산칼륨의 처리에 의한 질소 원자의 벤질화에 의해 그들로부터 제조될 수 있다.

X와 L³가 함께 -COO-를 나타내고, t=0이고, C는 -CH₂-이고 E는 -(CH₂)₂-인 일반식(VIIIa)의 화합물은 촉매량의 트리플루오로아세트산이 존재하는 가운데, 일반식(XI)의 화합물을 5,6-디히드로-2H-피란-2-온과 1,3-쌍극성 고리화 첨가 반응시켜 제조할 수 있다.

L₃가 이탈기인 일반식(VIIIa)의 중간체는, 예를 들면, Spry 일동의 J. Org. Chem. 1969, 34, 3674 및 Hasse 일동의 Chem. Ber., 1960, 93, 1686에 기술되어 있다.

일반식(VIIIb)의 중간체는, 예를 들어 Martell 일동의 J. Pharm. Sci., 1963, 52(4), 331, Sternbach 일동의 J.A.C.S., 1952, 74, 2215, Thill 일동의 J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 및 유럽 특허 제 A 0094742호에 기술되어 있다.

일반식(III)의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정의 일반식(III)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하다.

일반식(X)과 (XI)의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 즉, 일반식(X)의 화합물은 수소화나트륨과 같은 염기가 존재하는 가운데, r-부티로락톤을 에틸포르메이트와 반응시키고 나서 결과 생성된 포르밀 유도체(엔올염으로서)를 포름알데히드와 반응시키므로써 얻어질 수 있다. 일반식(XI)의 화합물은 일차 아민 R₁₀NH₂를 연속적으로 클로로메틸트리메틸실란 및 포름알데히드와 반응시키고 나서, 메탄올 및 무수 탄산칼륨과 반응시키므로써 얻어질 수 있다.

응용할 수 있는 것으로, 엑소 이성체는 상응하는 엔도 이성체를 에피머화시켜 얻어질 수 있고, 그 반대도 또한 같으며, 에피머화 반응은 공정중 임의의 편리한 단계에서 표준 순서에 의해 실행된다.

일반식(I)의 화합물의 서로 다른 입체 이성체 형태는 일반적인 방법, 예컨대 크로마토그라프 방법에 의해 하나가 다른 것으로 부터 분리될 수 있다. 에난티오머들은 (S)-(+)- 및 (R)-(-)-1, 1'-비나프틸-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트와 같은 키랄 분리 시약 또는 키랄 크로마토그라피를 사용하여 분리될 수 있거나, 임의의 주어진 이성체는 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.

일반식(I) 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 통상적으로 일반식(I)의 상기된 것과 같은 적절한 산과의 반응으로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 중추 신경계 내의 무스카린 수용기에서의 작용을 통해 아세틸콜린 기능을 향상시킴으로 인하여, 치매 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된 제약학적 조성물을 제공한다.

조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 좌약, 재구성 가능한 분말, 또는 경구용 또는 살균 비경구용 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제제의 형태일 수 있다.

투여의 일관성을 얻기 위하여, 본 발명의 조성물은 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 경구 투여를 위한 단위 투여 제제 형태는 정제 및 캡슐일 수 있으며, 결합제, 예컨대 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예컨대 락토즈, 설탕, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘; 붕해제, 예컨대 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미소결정질 셀롤로즈; 또는 라우릴황산 나트륨과 같은 제약학적으로 허용 가능한 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.

고체 경구용 조성물은 블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 다량의 충전제를 사용한 이들 조성물을 통해 활성제를 분포시키기 위해 반복되는 블렌딩 조작이 사용될 수 있다. 그러한 조작은 물론 당분야에 통상적인 것이다. 정제는 일반적인 제약학적 실행에 잘 알려진 방법에 따라, 특히 장(腸) 피복으로 코우팅 처리될 수 있다.

경구용 액체 제제는 예를 들면, 에멀션, 시럽 또는 에릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 다른 적합한 담체로 재구성될 수 있는 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 그러한 액체 제제는 현탁제, 예컨대 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로즈, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로즈, 카르복시 메틸셀룰로즈, 스테아르산 알루미늄겔, 또는 수소 첨가된 식용유; 에멀션화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아라비아 고무; 비-수성 담체(식용유를 포함할 수 있음), 예컨대 아몬드유, 분류시킨 코코넛유, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸알콜의 에스테르와 같은 유성 에스테르; 방부제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 원한다면 통상적인 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.

비경구적 투여를 위한 액체 단위 투여 형태는 화합물과 살균 담체를 사용하여 제조되고, 사용되는 농도에 따라 담체 내에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어서, 화합물은 적합한 바이알 또는 앰플 내로 충전되어 밀봉되기 전에, 주입을 위해 물 내에 용해되고 여과 살균될 수 있다. 유리하게, 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제는 담체 내에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위하여, 조성물을 바이알 내로 충전시킨 후 냉동시키고 물은 진공 제거될 수 있다. 비경구용 현탁액은 화합물이 용해되는 대신 담체 내에 현탁되거나, 살균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 점을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 살균 담체 내에 현탁되기 전에 에틸렌 산화물에 노출되므로써 살균될 수 있다. 유리하게, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위하여 조성물 내에 포함된다.

조성물은 투여 방법에 따라, 활성 물질 0.1중량%-99중량%, 바람직하게는 10중량%-60중량%를 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 환자에게 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것으로 구성되는, 사람을 포함한 포유 동물에 있어서의 치매 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다.

그러한 질환의 치료에 해당되는 화합물의 투여량은 대개 질환의 심각도, 환자의 체중, 및 화합물의 상대적인 효능에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 투여량은 0.05-100㎎, 예를 들면 0.2-50㎎일 것이며, 그러한 단위 투여량은 총 일일 투여량이 약 0.01-5㎎/㎏이도록 1일 1회이상, 예컨대 1일 2 또는 3회 투여될 수 있으며, 그러한 치료는 수주 또는 몇 달간 계속될 것이다.

상기 지시된 투여량 범위 내에서, 본 발명의 화합물에 대하여 어떠한 독성 효과도 나타나지 않는다.

다른 측면에 있어, 본 발명은 활성 치료 물질로 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제공한다.

본 발명은 더우기, 치매 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 일반식(I)의 화합물 또는 재약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제공한다.

또 다른 측면에 있어, 본 발명은 치매 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염의 사용을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명을 예증하며 하기 설명은 그들의 중간체의 제조를 예증한다.

[설명 1]

[(±) 3-시아노-1-아자비시클로 [2,2,2] 옥탄(D1)]

건조 디메톡시에탄 내의 3-퀴누클리디논(12.5g; 0.10몰), 토실메틸 이소시아네이트(25.4g; 0.13몰) 및 건조 에탄올(10㎖; 0.17몰)의 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 5℃-10℃ 사이에서 온도를 유지시키면서 t-부톡시화 칼륨(28.0g; 0.25몰)을 조금씩 처리하였다. 첨가를 완결시킨 후에, 얼음욕을 제거하고 30분 더 휘저어 섞어 주었다. 그리고 나서 반응물을 40℃에서 2.5시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후 침전물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 용리제로 에틸 아세테이트 내의 2% 메탄올을 사용하여 중상 알루미나(브로크만 그래이드 1)에서 정제시켜 시럽인 표제 화합물(D1)(10.0g; 74%)을 얻고 냉각시켜 결정화하였다.

[설명 2]

[(±)1-아자비시클로[2. 2. 2] 옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드(D2)]

농축 염산(300㎖) 내의 (±)3-시아노-1-아자비시클로[2. 2. 2] 옥탄(D1)(15g, 0.1103몰)을 환류 하에서 4시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축되어 황색 검으로 남았다. 이것을 메탄올성 염화수소(200㎖) 내에 녹이고 2시간 동안 환류 하에 가열한 후 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 과량의 포화 탄산칼륨 용액으로 처리하고 클로로포름(3×100㎖)으로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고 증발시켜 황색 오일인 메틸에스테르(18g)를 얻었다. 8M 염산(200㎖) 내의 이 에스테르(17.5g, 0.956몰) 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켜 염화 티오닐(250㎖)에 녹이고, 이산화 황 및 염화수소의 풍부한 발생이 사라질 때 1시간 동안 환류 하에 가열시켜 고체가 되도록 하였다. 그리고 나서 반응물을 진공에서 농축시켜 검(gum) 상태로 되게 하고, 톨루엔과의 공증발에 의해 과량의 염화 티오닐을 제거시켰다. 잔류물을 질소 분위기 하에서 건조 아세토니트릴(700㎖)에 녹이고, 메톡실아민 염산염(8.14g, 0.975몰)로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 트리에틸아민(40.8㎖, 0.293몰)을 0.5 시간 동안 적가시키고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 휘저어 섞어 주었다. 트리에틸아민 염산염을 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에서 제거시켜 잔류물을 포화 수성 탄산 칼륨 용액(200㎖)과 클로로포름(5×150㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 검 상태로 증발시키고, 용리제로 1-10% 메탄올/클로로포름을 사용한 중성 알루미나에서 크로마토그래피시켜 반결정성 고체인 표제 화합물(D2)(8.28g, 54%)을 얻었다.

[설명 3]

[(±)에틸1-(2-클로로에틸)-3-피페리딜카르복실레이트(D3)]

아세톤(800㎖)내의 에틸 3-피페리딜카르복실레이트(100g, 0.64몰)의 용액을 1-브로모-2-클로로에탄(106.5㎖, 1.28몰) 및 무수 탄산 칼륨(138g, 1.00몰)으로 처리하고 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 휘저어 섞어 주었다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물(300㎖)로 처리하고 에테르(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 50% 에테르/60-80 정유로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 연 황색 오일인 표제 화합물(D3)(78.2g, 56%)을 얻었다.

[설명 4]

[(±)에틸 1-아자비시클로[3. 2. 1]옥트-5-일카르복실레이트(D4)]

N, N, N', N-테트라메틸렌디아민(68㎖, 0.45몰)을 첨가하기 전에, 질소 분위기 하 -65℃에서 건조 에테르(1500㎖)내의 디이소프로필아민(33.6㎖, 0.24몰)의 용액을 헥산 내의 1.5M n-부틸리튬(150㎖, 0.225몰)으로 처리하고, 용액을 15분 동안 휘저어 섞어 주었다. 15분 동안 더 휘저어 섞어준 후에, 용액을 건조 에테르(100㎖) 내의 에틸-1-(2-클로로에틸)-3-피페리딜카르복실레이트(D3)(44.7g, 0.204몰)의 용액으로 처리한 후 혼합물이 실온까지 가온되도록 2시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액(300㎖)으로 처리시켜 에테르 층을 분리시키고, 건조(Na₂SO₄)시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 남겼다. 이것을 10% 메탄올/클로로포름으로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(31.9g, 84%)이고 비점이 120-130℃_0.4mmHg(쿠겔뢰르 장치)인 표제 화합물(31.9g, 84%)을 얻었다.

[설명 5]

[(±)1-아자비시클로[3. 2. 1]옥트-5-일-N-메톡시-N-메틸-카르복스아미드(D5)]

염산 (5N, 150㎖)내의 (±)에틸-1-아자비시클로[3. 2. 1] 옥트-5-일카르복실레이트(D4)(5g, 0.027몰)를 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 그후 반응물을 진공에서 습윤 고체 상태로 농축시키고, 이를 염화티오닐(100㎖)에 녹이고 환류 하에서 0.5시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 진공에서 검 상태로 농축시키고, 이를 톨루엔으로 공증발시켜 과량의 염화 티오닐을 제거하였다. 잔류물을 무수 클로로포름(100㎖)에 녹이고, N, O-디메틸히드록실아민 염산염(2.92g, 0.030몰)으로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 후 피리딘 틸카르복스아미드(D5)(1.83g, 0.0092몰)로 캐뉼러에 의해 적가시켰다. 혼합물을 -50℃로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 휘저어 섞어 주고 나서 얼음으로 식힌 1M 염산 내로 쏟아 부었다. 0℃에서 15분 후에, 탄산 칼륨의 첨가에 의해 화합물을 염기로 만들고, 클로로포름(3×100㎖)으로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고 증발시켜 투명한 유동 오일인 표제화합물(D6)(1.65g, 7.6%)을 얻었다.

[설명 7]

[(±)1-아자비시클로[3. 2. 1]옥트-5-일 트리메틸실릴에티닐 케톤-O-메틸옥심(D7)]

1-아자비시클로[3. 2. 1]옥트-5-일 트리메틸실릴에티닐 케톤(D6)(0.85, 0.0036몰)을 메탄올(50㎖) 및 빙초산(1.5㎖)의 혼합물에 첨가시켰다. 메톡실아민 염산염(0.36g, 0.0043몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 휘저어 섞어 준 후, 감압 하에 증발시켰다. 포화 탄산 칼륨(25㎖)을 잔류물에 첨가시키고, 혼합물을 클로로포름(4×50㎖)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고 증발시켜 시스 및 트랜스 옥심 에테르(0.77g, 81%)의 6 : 1 혼합물인 표제 화합물(D7)(0.77g, 81%)을 얻었다.

[설명 8]

[(±)1-아자비시클로[3. 2. 1] 옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드(D8)]

염산(8N, 100㎖)내의 (±)에틸-1-아자비시클로[3. 2. 1]옥트-5-일카르복실레이트(D4)(7.33g, 0.040몰)를 환류 하에서 4시간 동안 가열하고 나서, 진공에서 농축시켜 흰색 고체를 얻고, 이를 염화 티오닐(100㎖)에 녹이고 1.5시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 검 상태로 만들고, 톨루엔으로 공증발시켜 과량의 염화 티오닐을 제거하였다. 잔류물을 건조 아세토니트릴(200㎖)에 녹이고 메톡실아민 염산염(3.51g, 0.042몰)을 첨가하였다. -20℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(27.9㎖, 0.200몰)을 0.5시간 동안 적가시키고 반응 혼합물이 밤새도록 실온으로 가온되도록 두었다. 용매 및 과량의 트리에틸아민을 진공에서 제거시키고 잔류물을 포화된 수성 탄산칼륨 용액(100㎖) 및 클로로포름(5×100㎖) 사이에 분해시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고 증발시켜 검 상태로 만들고, 용리제로 3-15%의 메탄올/클로로포름을 사용한 중성 알루미나에서 크로마토그래피시켜 저 융점 고체인 표제 화합물(D8)(2.86g, 39%)을 얻었다.

[설명 9]

[(±)엑소-에틸1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일카르복실레이트(D9)]

(±)엑소-에틸1-벤질-1-아조니아비시클로[2. 2. 1] 헵트-3-일-카르복실레이트 브롬화물(유럽 특허 제 0257741호 설명 9)(54g, 0.16몰)을 에탄올(400㎖)에 녹이고 대기압 및 25℃에서 10% Pd-C (8.5g) 상에서 수소화시켰다. 2시간 후 용액을 여과시키고 진공에서 농축시켜 검 상태가 되었다. 이것을 클로로포름과 포화된 수성 탄산 칼륨 용액 사이에 분배시키고 유기상을 분리시키고 건조(Na₂SO₄)시키고 진공에서 농축시켜 검 상태가 되었다. 이 검을 증류시켜 비점이 0.5㎜Hg에서 150℃이고 무색 오일인 표제 화합물(D9)(23g, 85%)을 얻었다.

[설명 10]

[(±)-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드(D10)]

(±)엑소-에틸-1-아자비시클로[2. 2. 1] 헵트-3-일 카르복실레이트(D9)(1g, 0.0059몰)를 산 염화물 염산염으로 전환시키고, 설명 8의 방법에서와 같이 메톡실아민 염산염(0.54g, 0.0065몰) 및 트리에틸아민으로 처리하여 저 융점 고체인 표제 화합물(D10)(0.40g, 40%)을 얻었다.

[설명 11]

[N-벤질-N-[(트리메틸실릴)메틸]아민(D11)]

클로로메틸트리메틸시란(325g, 370㎖, 2.65몰) 및 벤질 아민(835g, 850㎖, 7.78몰)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 10분 후 백색 고체가 나타나기 시작하여 결과적으로 점성 혼합물이 되었다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 탄산 칼륨 용액으로 염기화시키고, 에테르로 두 번 추출시켰다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 증류에 의해 정제시켰다. 과량의 벤질아민은 첫번째 분획물(2㎜Hg에서 비점 47-62℃)로서 제거되었다. 표제 화합물(D11)은 2㎜Hg에서 비점이 75-80℃ 인 무색 오일(380g, 74%)로 얻어졌다.

[설명 12]

[N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]아민(D12)]

휘저어 섞어준 37%의 수성 포름알데히드 용액(230g, 215㎖, 2.8몰)을 -5℃로 냉각시키고, -5℃ 내지 0℃ 사이로 온도를 유지시키면서 N-벤질-N-[(트리메틸실릴)메틸]아민(D11)(380g, 1.96몰)을 20분 동안 적가 처리하였다. 첨가를 완결시킨 후에, 혼합물을 메탄올(230㎖)로 처리하고, 탄산 칼륨으로 포화시키고 실온에서 2시간 동안 휘저어 섞어 주었다. 혼합물을 에테르(500㎖)로 처리하고 유기상을 분리시키고, 건조(K₂CO₃) 및 진공에서 농축시켜 무색 오일(480g)을 얻었으며, 이는 약 75%의 표제 화합물(D12)이다. 이 물질은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

[설명 13]

[α-포르밀-γ-부티로락톤 나트륨 염(D13)]

질소 분위기 하에서 건조 에테르(8L) 내의 수소화나트륨(80% 오일현탁액 300g, 10몰)의 휘저어 섞어준 현탁액을 무수 에탄올(60㎖, 1.1몰)로 천천히 처리하고 나서, 약 1.25시간 동안 에틸 포르메이트(808㎖, 10몰) 및 γ-부틸로락톤(770㎖, 10몰)의 혼합물로 즉시 처리하였다. 시약의 첨가 속도를 조절하여 정지 환류 및 수소가 발생(약 220L)하도록 하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 0.5시간 더 휘저어 섞어 주고 나서, 고체를 여과시켜 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(D13)(1.32㎏, 97%)을 얻었다.

[설명 14]

[α-메틸렌-γ-부티로락톤(D14)]

질소 분위기 하 20L 플라스크 내의 실온에서, THF(3.5L) 내 파라포름알데히드(270g, 9.0몰)의 휘저어 섞어준 현탁액을 α-포르밀-γ-부티롤-아세톤나트륨염(D13)(270g, 2.0몰)으로 처리하였다. 그리고 나서, 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 소량의 가스 발생이 관찰되었다. 혼합물을 10℃ 근처로 냉각시키고, 포하된 수성 탄산 칼륨(500㎖) 및 에테르(1.5L)로 처리한 후 유기층을 분리시키고, 건조(Na₂SO₄) 및 진공에서 농축시켜 연황색 오일을 얻었다. 이 물질을 증류시켜 8㎜Hg에서 비점이 76-80℃ 이고 무색 오일인 표제 화합물(D14)(125g, 64%)을 얻었다.

[설명 15]

[(±)-7-벤질-7-아자-2-옥사스피로[4. 4] 노난-1-온(D15)]

질소 분위기 하의 디클로메탄(1L) 내의 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]아민(D12)(75% 순도의 160g, 0.51몰로 추정) 및 α-메틸렌-γ-부티로락톤(D14)(50g, 0.51몰)의 휘저어 섞어준 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 5℃ 이하의 온도로 유지시킨 디클로로메탄(50㎖, 0.05몰) 내의 트리플루오로아세트산의 1M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시키고 나서, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 세척물을 디클로로메탄으로 추출한 후 유기 용액을 합하고, 염수로 세척하고 건조(Na₂SO₄)및 진공에서 농축시켜 연황색 오일을 얻었다. 이것을 진공에서 증류시켜 1㎜Hg에서 비점이 160-170℃이고 무색 오일인 표제 화합물(D15)(96g, 81%)을 얻었다.

[설명 16]

[에틸 1-벤질-1-아조니아비시클로[2. 2. 1]헵트-4-일카르복실레이트 브롬화물(D16)]

에탄올(150㎖) 내의 7-벤질-7-아자-2-옥사스피로[4. 4]노난-1-온(D15)(96g, 0.42몰)의 휘저어 섞어준 용액을 브롬화 수소 가스로 포화시킨 후, 18시간 동안 방치하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 포화된 탄산 칼륨 용액으로 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 진공에서 농축시켜 연 갈색 오일을 얻었다. 이것을 에테르로 처리하고 결과 고체를 여과시키고, 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(D16)(130g, 91%)을 얻었다.

[설명 17]

[에틸 1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-4-일카르복실레이트 히드로브롬산 염(D17)

에탄올(500㎖)내 에틸 1-벤질-1-아조니아비시클로[2. 2. 1]헵트-4-일카르복실레이트 브롬화물(D16)(130g, 0.38몰)의 현탁액을 대기 온도 및 압력에서 18시간 동안 챠콜 촉매상 10% 팔라듐(8g)으로 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과시키므로써 제거하고, 뜨거운 에탄올로 여러번 세척하고 여과물을 진공에서 농축시켜 결정성 백색 고체인 표제 화합물(D17)(80.1g, 84%)을 얻었다.

[설명 18]

[1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스아미드(D18)]

에틸 1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-4-일카르복실레이트 히드로브롬산염(D17)(16.85g, 0.067몰)을 산 염화물 염산염 염으로 전환시키고 나서, 설명 8의 방법에서와 같이 메톡실아민 염산염(6.19g, 0.074몰) 및 트리에틸아민으로 처리하여 융점이 129-134℃ 이고 연 갈색 결정성 고체인 표제 화합물(D18)(4.60g, 40%)을 얻었다.

[설명 19]

[(±) 1-아자비시클로[2. 2. 2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤(D19)]

(±)3-시아노-1-아자비시클로[2. 2. 2]옥탄(D1)(5g, 0.0368몰)을 설명 2의 방법에서와 같이 산 염화물 염산염 염으로 전환시켰다. 실온에서 이 물질(1g, 0.0048몰) 및 디클로로메탄(100㎖) 내 시클로프로필트리메틸실란^*(0.54g, 0.0047몰)의 혼합물에 알루미늄 염화물(1.27g, 0.0095몰)을 냉각시키면서 조금씩 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 휘저어 섞어준 후에, 반응혼합물을 포화 탄산 칼륨(75㎖) 내로 쏟아 붓고, 클로로포름(3×75㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용리제로서 10% 메탄올/클로로포름을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 오일을 증발시켜 연황색 오일(0.16g, 19%)인 케톤(D19)을 얻었다.

[설명 20]

[(±) 시스-2-벤질-헥사히드로피라노[3, 4-C]피롤-4-(1H)-온(D20)]

-20℃ 디클로로메탄(2L) 내 5, 6-디히드로-2H-피란-2-온^*(136g, 1.39몰)의 휘저어 섞어준 용액에 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(80% 순도)(D12)(450g, 1.5몰)을 첨가하였다. -20℃에서, 이 용액에 디클로로메탄 내의 트리프루오로아세트산(140㎖, 1 몰 용액)을 첨가하였다. 그 후 -20℃의 반응물을 약간 양성인 질소 압력 하에 이중 말단을 가진 바늘을 통해 30℃ 수조 상의 두번째 플라스크로 옮겼다. 차가운 혼합물이 가온됨에 따라 발열 반응이 발생하고, 온화한 환류를 유지하기 위해 첨가 속도를 조절하였다. 첨가가 완결되고 반응물이 침강될 때, 용약을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 그 후 반응물은 포화된 수성 탄산 칼륨 용액으로 세척되고, 건조(Na₂SO₄) 및 진공에서 농축되어 검 상태로 되었다. 진공 증류에 의하여, 단일의 주요 분획물이며 비점이 180-190℃_0.5mmHg인 표제 화합물(D20)(180.9g, 0.73몰, 56%)을 얻었다.

[설명 21]

[(±) 엔도 에틸-1-아자비시클로[2. 2. 1] 헵트-3-일카르복실레이트(D21)]

에탄올(400㎖) 내의 (±) 시스-2-벤질-헥사히드로피라노[3, 4-C]피롤-4(1H)-온(D20)(180g, 0.78mole)을 휘저어 섞어 주고 0℃로 냉각시킨 후, 용액이 포화될 때까지 온도가 20℃ 이상으로 상승되지 않도록 하는 속도로 브롬화 수소 기체를 도입시켰다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 정치시켰다. 이어서 반응물을 클로로포름(2L)과 포화 수성 탄산칼륨(1.5)의 잘 휘저어 섞은 혼합물 내로 쏟아 붓고, 고체 이산화탄소를 첨가하여 냉각시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름(4×1L)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 진공에서 농축시켜 검을 얻었다. 이어서 임의의 미반응 출발 물질을 제거하기 위해 검을 에테르(3×750㎖)와 휘저어 섞어 주고 에테르에 불용성인 검을 에탄올(1L)에 용해시켰다. 이어 목탄 10%(20g) 상의 팔라듐을 첨가하고 수소 흡수가 완결되었을 때 혼합물을 수소 분위기 하 50℃에서 6시간 동안 휘저어 섞어 주었다. 이어 반응물을 키에젤구르(Kieselguhr)를 통해 여과시키고 진공 농축시켜 검을 얻었다. 이것을 클로로포름과 포화 수성 탄산 칼륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고 황산 나트륨으로 건조 시키고 진공 농축시켜 검을 얻었다. 진공 증류시켜 비점이 90-95℃_0.5㎜Hg인 오일 상태로 표제 화합물을 얻었다(D21, 75g, 0.44mole, 56%)

[설명 22]

[(±) 엑소- 및 엔도-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일카르보닐 염화물 염산염(D22)]

에탄올(20㎖) 내의 (±) 엔도-에틸-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일 카르복실레이트(D21)(4.0g, 0.02 mole)를 에탄올(80㎖)에 나트륨(0.4g, 0.017mole)을 첨가시켜 제조된 에톡시화 나트륨의 환류 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 냉각 및 건조도로 증발시켜 7 : 2 비율로 엑소 및 엔도 에스테르(D9) 및 (D21)의 혼합물을 얻었다. 이를 설명 8의 방법으로 염산(5N, 100㎖) 및 염화티오닐(50㎖)로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물(D22)의 혼합물을 얻었다(4.7g, 100%).

[설명 23]

[(±) 엔도-1-아자비시클로[2. 2. 1] 헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드(D23)]

(±) 엔도-에틸-1-아자비시클로[2. 2. 1] 헵트-3-일 카르복실레이트(D21)(3.0g, 0.018mole)를 산 염화물 염산염으로 전환시키고 설명 8의 방법과 같이 메톡실아민 염산염(1.42g, 0.17mole) 및 피리딘으로 처리하여 저융점 고체로서 표제 화합물(D23)을 얻었다(2.00g, 66%).

상기 반응에 (±) 엑소 및 엔도-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일 카르보닐 염화물 염산염의 혼합물(D22, 4.76g, 0.02mole)을 도입했을 때, 생성물은 엑소 및 엔도 N-메트고시카르복스아미드 (D10) 및(D23)의 7 : 2 혼합물이었다(3.15g, 78%).

[설명 24]

[(±) 엑소-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일-N-에톡시카르복스아미드(D24)]

(±) 엑소 및 엔도-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일카르보닐 염화물 염산염(D22)(4.66g, 0.024mole)을 설명 8의 방법에서와 같이 에톡실아민 염산염(2.4g, 0.024mole) 및 피리딘으로 처리하여 오일로서 표제 화합물(D24)을 얻었다(2.0g, 46%). 엔도 이성체를 단리시키지 못했다.

[설명 25]

[(±) 엑소 및 엔도-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일-N-프롭-2-이닐옥시카르복스아미드(D25)]

(±) 엑소 및 엔도-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일카르보닐염화물 염산염(D22)(11.8g, 0.06mole)을 설명 8의 방법에서와 같이 프로파길옥실아민^*염산염(6.5g, 0.06mole)및 피리딘으로 처리하여 엑소 및 엔도 이성체의 7 : 2 혼합물로서 표제 화합물(D25)을 얻었다(2.02g, 16%).

*(미합중국 특허 제 3,398, 180 ; CA : 57 : 728866)

[설명 26]

[(±) 엔도-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일시클로프로필 케톤(D26)]

(±) 엔도-에틸-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일 카르복실레이트(D21, 4g, 23.7mmole)를 설명 2의 방법에서와 같이 산 염화물 염산염으로 전환시켰다. 건조 디클로로메탄(250㎖)내 이 물질(4.6g, 23.7mmole) 및 시클로프로필트리메틸실란(1.92g, 35mmole)의 혼합물에, 질소 하에, 얼음 내에서 냉각시키면서, 염화 알루미늄(7.89g, 59mmole)을 조금씩 첨가시켰다. 17시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 상에서 냉각시키고, 포화 수성 탄산칼륨(50㎖)과 물(50㎖)로 처리하였다. 수성 및 유기상을 분리시키고, 수성 상을 클로로포름(3×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻으며, 이를 실리카겔 상에서 클로로포름 내 0-20% 메탄올 구배로써 크로마토그라피시켜 오일로서 표제 화합물(D26)을 얻었다(0.13g, 3%).

[설명 27]

[(±) 엑소-및 엔도-3-옥소-3-(1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일)프로피오니트릴 리튬염(D27)]

질소 하에서, 테트라히드로푸란(20㎖) 내 디이소프로필아민(0.35g, 5.92mmole) 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬(헥산 내의 1.6M 용액 3.7㎖, 5.92mmole)과 N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.69g, 5.92mmole)으로 처리시켰다. 용액을 약 5분에 걸쳐 -20℃로 데워지게 한 후 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액을 아세토니트릴(0.24g, 5.92mmole로 처리한 다음, 15분 후 테트라히드로푸란(2㎖) 내의 (±) 엔도-에틸-1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-3-일카르복실레이트(D21, 0.5g, 2.95mmole)로 처리하였다. 0.5시간 후, 용액을 진공 농축시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(D27)(1.5g)을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용했다.

[실시예 1]

(±) 1-아자비시클로[2. 2. 2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물 옥살레이트 염(E1)]

니트로메탄(50㎖) 내의 (±) 1-아자비시클로[2. 2. 2] 옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드(D2, 2.77g, 0.051몰)를 -10℃에서 오염화인으로 처리하였다. 0.25시간 후 반응 혼합물을 포화 탄산 칼륨 수용액(30㎖) 내로 쏟아붓고, 클로로포름(4×50㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻으며, 이를 중성 알루미나 상에서 용리제로서 1% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그라피시켜 이동성 오일로서 이미도일 염화물을 얻었다(0.853g, 28%).

이 물질의 일부를 옥살레이트 염으로 전환시키고, 그것을 메탄올/아세톤으로 부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E1)을 얻었다. 융점 143-146℃.

[실시예 2]

[(±) 1-아자비시클로[2. 2. 2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미드산 메틸 에스테르 옥살레이트 염(E2)]

48시간 동안 환류시키면서, 건조 메탄올(10㎖) 내의 (±)1-아자비시클로[2. 2. 2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물(E1)(0.063g, 0.0031mole)을 나트륨메톡사이드(0.0252g, 0.0047mole)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 포화 탄산칼륨 수용액(15㎖)과 클로로포름(5×50㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻으며, 이를 중성 알루미나 상에서 2-20% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그라피시켜 3-시아노-1-아자비시클로[2. 2. 2]옥탄(0.097g, 23%, D1과 동일한 스펙트라 성질)과, 검 상태로 이미드산 에스테르(0.129g, 21%)를 얻었다.

이 물질의 일부를 옥살레이트염으로 전환시키고, 이를 메탄올/아세톤으로 부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E2)을 얻었다. 융점 90-93℃.

[실시예 3]

[(±) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2. 2. 2]옥트-3-일)아세토니트릴 염산염(E3)]

100℃에서 5시간 동안, 건조 DMSO(5㎖) 내의 (±) 1-아자비시클로[2. 2. 2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물(E1)(0.067g, 0.33mmol)을 나트륨 시안화물(0.019g, 0.40mmol)로 5시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 포화 탄산칼륨 수용액(10㎖)과 클로로포름(5×30㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻으며, 이를 실리카 상에서 7% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그라피시켜 3-시아노-1-아자비시클로[2.2.2] 옥탄(0.008g, 19%, D1과 동일한 스펙트라 성질) 및 결정성 오일로서 이미도일 시안화물(0.016g, 27%)을 얻었다.

이 물질 중 일부를 염산염으로 전환시키고, 이를 아세톤/에테르로 부터 재결정시켜 결정성 고체로서 표제 화합물(E3)을 얻었다. 융점 176-182℃.

[실시예 4]

[(±) 1-아자비시클로[3. 2. 1]옥트-5-일 에티닐 케톤 O-메틸옥심 옥살레이트 염(E4)]

0℃ 인 12M 수성 수산화나트륨(15㎖)을 0℃인 아세토니트릴(15㎖) 내의 1-아자비시클로[3. 2. 1]옥트-5-일 트리메틸실릴에틸닐 케톤 O-메틸옥심(D7, 0.63g, 0.0024 mole) 및 트리에틸벤질아민브롬화물(0.22g, 0.80mole)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 휘저어 섞어 준 다음 에테르(100㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하여 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 건조 에테르(200㎖) 내로 취하고 키에젤구르를 통해 여과시킨 다음, 증발시켜 연황색 오일로서 에티닐옥심을 얻었다. 이 물질을 옥살레이트로 전환시키고 아세톤으로 부터 재결정시켜 시스 및 트랜스 이성체의 6 : 1 혼합물로 표제 화합물(E4)을 얻었다(0.62g, 93%), 융점 119-121℃.

[실시예 5]

[(±) 1-아자비시클로[3. 2. 1] 옥트-5-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물 옥살레이트 염(E5)]

환류시키면서, 트리페닐포스핀(2.20g, 0.0084mole)을 아세토니트릴(50㎖) 내 사염화탄소(2㎖) 및 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드(D8, 1.54g, 0.0084mole)에 한번에 첨가시켰다. 2분 후 반응 혼합물을 포화 탄산칼륨 수용액(30㎖) 내로 쏟아 붓고 클로로포름(4×50㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)및 증발시켜 오일을 얻고, 이를 실리카 상에서 용리제로 10% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그라피시켜 결정화 오일로서 이미도일 염화물을 얻었다(0.84g, 50%). 이 물질의 일부를 옥살레이트염으로 전환시키고, 메탄올/아세톤으로부터 재결정시켜 무색 박편으로서 표제 화합물(E5)을 얻었다. 융점 130-132℃.

[실시예 6]

[(±)α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)아세토니트릴 염산염(E6)]

(±) 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물(E5, 0.65g, 0.0032mole)을 실시예 3의 방법으로 나트륨 시안화물(0.23g, 0.0047mole)로 처리하여 오일로서 시아노-옥심을 얻었다(0.41g, 66%). 이 물질의 일부를 염산염으로 전환시키고 아세톤/에테르로 부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E6)을 얻었다. 융점 196-198℃.

[실시예 7]

[(±) 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스이미도일 브롬화물 옥살레이트 염(E7)]

환류시키면서, 트리페닐포스핀(0.86g, 0.0033mole)을 아세토니트릴(30㎖)내의 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드(D8, 0.6g, 0.0033mole) 및 사브롬화탄소(1.09g, 0.0033mole)의 혼합물에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 포화 탄산칼륨(30㎖) 내로 쏟아붓고 클로로포름(5×50㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻으며, 이를 실리카 상에서 용리제로 12% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그래피시켜 오일로서 이미도일 브롬화물을 얻었다. 이 물질을 옥살레이트염으로 전환시키고 아세톤/에테르로 부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E7)을 얻었다(0.15g, 14%). 융점 145-147℃.

[실시예 8]

[(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시-카르복스이미도일 염화물 옥살레이트 염(E8)]

엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드(D10, 0.4g, 0.0024mole)를 실시예 5의 방법대로 아세토니트릴(30㎖) 내의 트리페닐포스핀(0.62g, 0.0024mole) 및 사염화탄소(1㎖)로 처리시켜 무색 오일로서 이미도일 염화물을 얻었다(0.15g, 34%). 이 물질의 일부를 옥살레이트염으로 전환시키고, 아세톤/메탄올로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E8)을 얻었다. 융점 118-120℃.

[실시예 9]

[(±) 엑소-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)아세토니트릴 염산염(E9)]

(±)1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물(E8, 0.14g, 0.0007mole)을 실시예 3의 방법대로 나트륨시안화물(0.06g, 0.0012mole)로 처리시켜 연 황색 오일로서 시아노-옥심을 얻었다(0.09g, 68%). 이 물질의 일부를 염산염으로 전환시키고 메탄올/아세톤으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E9)을 얻었다. 융점 213-215℃.

[실시예 10]

[(±) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 불화물 옥살레이트염(E10)]

DMF(15㎖) 내 불화칼슘 상에 지지된 불화세슘(5g, 감압 하 80℃에서 1시간 동안 몰 비율 5 : 1 로 메탄올 내 불화세슘 용액 내의 불화칼슘의 슬러리를 건조도로 서서히 증발시켜 제조됨)^*및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물(E1, 0.1g, 0.005mole)의 혼합물을 145℃에서 5일간 가열해 주었다. 반응 혼합물을 여과하여 진공 하에 농축시키고, 포화 탄산칼륨과 클로로포름(4×50㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻으며, 이를 실리카겔 상에서 용리제로 10% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그라피시켜 오일로서 이미도일 불화물을 얻었다. 옥살레이트 염으로 전환시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E10)을 얻었다(0.042g, 31%). 융점 102-108℃.

[실시예 11]

[1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물 옥살레이트 염(E11)]

1-아자비시클로[2. 2. 1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스아미드(D18, 2g, 0.0118mole)를 실시예 5의 방법에서와 같이 아세토니트릴(100㎖) 내의 사염화탄소(4㎖) 및 트리페닐포스핀(3.09, 0.0118mole)으로 처리하여 저 융점 고체로서 이미도일 염화물을 얻었다(1.70g, 77%). 이 물질의 일부를 옥살레이트 염으로 전환시키고, 메탄올/아세톤으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E11)을 얻었다. 융점 128-130℃.

[실시예 12]

[α-메톡시이미노-α-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일)아세토-니트릴 염산염(E12)]

1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물 옥살레이트염(E11, 0.4g, 0.0021mole)을 실시예 3의 방법으로 나트륨 시안화물(0.16g, 0.0033mole)로 처리하여 결정성 오일로서 이미도일 시안화물을 얻었다. 염산염으로 전환시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E12)을 얻었다(0.20g, 44%). 융점 186-187℃.

[실시예 13]

[1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스이미도일 브롬화물 옥살레이트염(E13)]

1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스아미드(D18, 0.7g, 0.0041mole)를 브롬화수소염으로 전환시키고, 아세토니트릴(50㎖) 내 사브롬화탄소(1.37g, 0.0041mole) 및 트리페닐 포스핀(1.08g, 0.0041mole)으로, 환류시키면서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산칼륨(30㎖) 내로 쏟아 붓고 클로로포름(5×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻고, 이를 실리카 상에서 용리제로 2-3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그래피시켜 오일로서 이미도일 브롬화물을 얻었다(0.49g, 51%). 이 물질의 일부를 옥살레이트염으로 전환시키고, 아세톤/에테르로 부터 재결정시켜 무색 박편으로서 표제 화합물(E13)을 얻었다. 융점 133-134℃.

[실시예 14]

[1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스이미도일 불화물 옥살레이트 염(E14)]

1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스아미드(D18, 1.6g, 0.0094mole)를 불화 수소-피리딘(알드리치)의 첨가에 의하여 불화수소염으로 전환시켰다. 염을 환류 아세토니트닐(150㎖) 내에 용해시키고, 아세토니트릴(5㎖) 내 디에틸아미노설퍼 삼불화물(DAST)(1.25㎖, 0.0095mole)을 한번에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 즉시 냉각시키고 포화 탄산칼륨(100㎖)내로 쏟아 붓고 클로로포름(4×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻고, 이를 실리카 상에서 용리제로 2-3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그래피시켜 오일로서 이미도일 불화물을 얻었다(0.40g, 25%). 옥살산을 첨가하고 메탄올/아세톤으로 부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E14)을 얻었다. 융점 114-116℃..

[실시예 15]

[(±) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤 트랜스-O-메틸옥심 염산염(E15)]

환류시키면서, 메탄올(15㎖) 내 (±)1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤(D19, 0.1g, 0.0006mole)을 20시간 동안 메톡실아민 염산염(0.15g, 0.1g, 0.0006mole)으로 처리해 주었다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 탄산칼륨(20㎖)을 첨가하고 혼합물을 클로로포름(4×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 용리제로 15-20% 메탄올/클로로포름을 사용하여 크로마토그래피시켜 오일 상태로 옥심을 얻었다(0.062g, 53%). 이것을 염산염으로 전환시키고 메탄올/아세톤으로 부터 재결정시켜 백색 결정성 고체 상태로 표제 화합물(E15)을 얻었다. 융점 225-228℃(분해됨).

[실시예 16]

[(±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물 옥살레이트염(E16)]

(±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드(D23)(1.42g, 0.0083mole)를 실시예 5의 방법에서와 같이 아세토니트릴(50㎖) 내의 사염화탄소(2㎖) 및 트리페닐포스핀(2.19g, 0.0083mole)으로 처리하여 무색 오일로서 이미도일 염화물을 얻었다(0.6g, 38%). 이 물질의 일부를 옥살레이트염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸에티르부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E16)을 얻었다. 융점 123-125℃.

[실시예 17]

[(±) 엔도-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비클로[2.2.1]헵트-3-일)아세토니트릴 옥살레이트염(E17)]

(±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물(E16)(0.5g, 0.0027mole)을 실시예 3의 방법대로 나트륨 시안화물(0.2g, 0.004mole)로 처리시켜 오일 상태로 시아노-옥심을 얻었다(0.035g, 7%). 이 물질을 옥살레이트염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E17)을 얻었다. 융점 125-130℃.

[실시예 18 및 19]

[(±) 엔도- 및 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도 일 브롬화물 옥살레이트염(E18) 및 (E19)]

(±) 엑소- 및 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스 아미드(D16) 및 (D23)(1.5g, 0.0088mole)의 7 : 2 혼합물을 아세톤 내 1당량의 HBr을 첨가시켜 브롬화수소 염으로 전환시켰다. 혼합물을 건조도로 증발시키고, 잔류물을 환류 아세토니트릴(50㎖) 내에 용해시켰다. 사브롬화탄소(2.9g, 0.0088mole)를 첨가하고 이어 트리페닐포스핀(2.3g, 0.0088mole)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 환류시키면서 가열하였다. 반응 완결을 추진하기 위해 추가량의 사브롬화 탄소(1.0g, 0.003mole) 및 트리페닐포스핀(0.8g, 0.003mole)을 첨가하고 나서, 30분간 더 환류시켰다. 혼합물을 서서히 냉각시키고 강하게 휘저어 섞어주면서 포화 탄산칼륨 용액(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(3×100㎖)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 2N 염산(2×100㎖)으로 세척하였다. 이어 합한 산 추출물을 탄산칼륨을 조심스럽게 첨가시켜 포화시켰다. 분리된 오일을 클로로포름(2×100㎖) 내로 추출하여 건조(Na₂SO₄) 및 여과시키고 건조로도 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔 상에서 0-5% 메탄올/클로로포름으로 용리시키면서 크로마토그래피시켰다. 이로써 극성이 적은 분획물로서 엑소 화합물(0.37g, 18%)을 얻고, 이를 옥살레이트염으로 전환시켰다. 디에틸 에테르로 분쇄시켜 백색 결정성 고체로 표제 화합물(E18)을 얻었다(0.47g). 융점 98-102℃.

보다 극성인 분획물로 부터 엔도 이성체를 얻고(0.07g, 4%), 이를 옥살레이트염으로 전환시켰다. 에탄올/디에틸에티르로 부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E19)을 얻었다(0.068g). 융점 144-148℃.

(E18) 옥살레이트염

(E19) 옥살레이트염

[실시예 20]

[(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 불화물 옥살레이트염(E20)]

140℃에서 2시간 동안 건조 디메틸포름아미드(10㎖) 내(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 브롬화물(E18)(0.14g, 0.0006mole)을 불화칼슘 상에 지지된 불화 세슘(6.0g)^*과 함께 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 여과시키고, 필터 케이크를 디메틸포름아미드(10㎖)로 세척하였다. 여액을 건조도로 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서 0-5% 메탄올/클로로포름으로 용리시키면서 크로마토그라피시켰다. 이로써 오일 상태로 플루오로 화합물을 얻었다(0.025g, 24%). 이 물질을 옥살레이트로 전환시키고 에탄올/디에틸에테르로부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E20)을 얻었다. 융점 115-117℃.

[실시예 21]

[(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-에톡시 카르복스이미도일 염화물 옥살레이트염(E21)]

(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-에톡시카르복스아미드(D24)(0.5g, 0.00027mole)를 실시예 5의 방법대로 아세토니트릴(20㎖) 내 트리페닐포스핀(0.72g, 0.0027mole)과 사염화탄소(1㎖)로 처리시켜 무색 오일 상태로 이미도일 염화물을 얻었다(0.15g, 27%). 이 물질을 옥살레이트로 전환시키고, 에탄올/디에틸에테르로 부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E21)을 얻었다. 융점 126-128℃.

[실시예 22]

[(±) 엑소-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)아세토니트릴 옥살레이트염(E22)]

(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-에톡시카르복스이미도일 염화물(E21)((0.415g, 0.002mole)을 실시예 3의 방법대로 나트륨 시안화물(0.16g, 0.003mole)로 처리시켜 오일 상태로서 시아노-옥심을 얻었다(0.2g, 51%). 이 물질을 옥살레이트 염으로 전환시키고 아세톤/디에틸 에테르로 부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E22)을 얻었다. 융점 110-112℃.

[실시예 23]

[(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-에톡시카르복스이미도일 브롬화물 옥살레이트 염(E23)]

(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-에톡시카르복스아미드(D24)(2.72g, 0.0157mole)를 브롬화염산 염으로 전환시키고 실시예 13의 방법에서와 같이 사브롬화탄소(6.3g, 0.19mole) 및 트리페닐포스핀(5.0g, 0.019mole)으로 처리하여 오일 상태로서 이미도일 브롬화물을 얻었다(0.33g, 9%). 이 물질의 일부를 옥살레이트 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로 부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E23)을 얻었다. 융점 138-140℃.

[실시예 24 및 25]

[(±) 엑소- 및 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-프롭-2-이닐옥시카르복스이미도일 염화물 옥살레이트염(E24) 및 (E25)]

(±) 엑소- 및 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-프롭-2-아닐옥시카르복스아미드(D25)(1.0g, 0.0051mole)를 실시예 5의 방법에서와 같이 아세토니트릴 내 트리페닐포스핀(1.35g, 0.0051mole)과 사염화탄소(2.01㎖)로 처리하였다. 이로써 이미도일 염화물을 얻고, 이를 실리카 상에서 0-5% 메탄올/클로로포름으로 용리시키면서 크로마토그라피시켜 분리시켰다. 이것으로 부터 덜 극성인 분획물로서 엑소 화합물을 얻으며(0.108g, 10%), 이를 옥살레이트염으로 전환시켰다. 에탄올/디에틸에테르로 부터 결정화시켜 표제 화합물(E24)을 얻었다(0.12g). 융점 103-105℃.

보다 극성인 분획물로서 엔도 이성체를 얻으며(0.046g, 4%), 이를 옥살레이트 염으로 전환시켰다. 에탄올/디에틸 에테르로 부터 결정화시켜 표제 화합물(E25)을 얻었다(0.055g). 융점 150-156℃.

[실시예 26]

[(±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤 O-메틸옥심 옥살레이트 염(E26)]

질소 하에서, 건조 메탄올(7㎖) 내 (±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤(D26)(0.13g, 1.6mmole)을 메톡실아민 염산염(0.13g, 3.2mmole)으로 처리한 다음, 41시간 동안 환류시켰다. 이 기간 동안 메톡실아민 염산염(0.39g, 9.6mmole)과 피리딘(0.186g, 4.8mmole)을 더 첨가시켰다. 반응물을 진공 농축시키고, 포화 수성 탄산칼륨(10㎖)으로 처리한 다음 클로로포름(4×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 진공 농축시키고, 잔류물을 실리키 상에서 클로로포름 내 10% 메탄올로 용리시키면서 크로마토그라피시켜 투명한 검 상태로 옥심에테르를 얻었다(19㎎, 25%). 이것을 옥살레이트 염으로 전환시키고, 그것을 메탄올/에테르로 부터 재결정시켜 백색 고체로서 표제 화합물(E26)을 얻었다. 융점 124℃(분해됨).

[실시예 27 및 28]

[(±) 엑소- 및 엔도-3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일) 프로피오니트릴-O-메틸옥심 옥살레이트 염(E27) 및 (E28)]

질소 하에서, 건조 메탄올(15㎖) 내 (±) 엑소- 및 엔도-3-옥소-3-(1-아자비시클로-[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴 리튬염(D27)(1.5g, 대략 2.95mmoles)을 0℃로 냉각시킨 다음, 메톡실아민 염산염(0.49g, 5.9mmole) 및 아세트산(0.18g, 0.295mole)으로 처리하였다. 반응물을 17시간에 걸쳐 실온으로 데워준 다음, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 수성 탄산칼륨(20㎖)으로 처리한 다음 클로로포름(20㎖×4)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 클로로포름 내 0-5% 메탄올 구배에서 크로마토그라피시켰다. 이로써, 검 상태의 엑소-옥심(85㎎, 15%)과 엔도-옥심(19㎎, 3%)을 얻었다.

엔도-이성체를 옥살레이트 염으로 전환시키고, 메탄올/에테르로 부터 재결정시켜 백색 고체로서 표제 화합물(E28)을 얻었다. 융점 127℃(분해됨).

엑소-이성체를 옥살레이트 염으로 전환시키고 아세톤/에테르로 부터 재결정시켜 흡습성 고체인 표제 화합물(E27)을 얻었다.

[실시예 29 및 30]

[(-) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아세토니트릴 옥살레이트 염(E29) 및 (+) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 옥살레이트 염(E30)]

메탄올(10㎖) 내 (+) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로-[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴(E3)(0.3g, 1.55mmol)을 (S)-(+)-1.1'-비나프틸-2,2'-디일 수소 포스페이트(0.38g, 1.09mmol)로 처리하고, 결과 생성된 용액을 진공 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이 물질을 뜨거운 아세톤(150㎖)에 용해시키고, 에테르(5㎖)로 희석시켜 실온에서 24시간 정치시켰다. 백색 결정성 고체를 여과하고(372㎎) 메탄올/아세톤으로 부터 세 번 더 재결정화하여 백색 고체 260㎎을 얻었다. 이 물질을 포화 탄산칼륨(50㎖)으로 처리하고 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 진공 농축시켜 무색 오일을 얻고(90㎎), 이를 그의 옥살레이트염으로 전환시키고 메탄올/아세톤으로 부터 재결정시켜 백색 고체인 표제 화합물(E29)을 얻었다. 융점 151-153℃.

옥사레이트염 : [α]_D ²⁰=-13.4℃(에탄올 내에서 C=0.932%).

에난티오머의 순도는 키랄 HPLC[용리제로 0.02M의 포스페이트(pH 7.0)를 사용하여 총 칼럼 길이가 200㎜가 되도록 하기 위하여 연속적으로 커플링시킨 2개의(키랄-AGP, 100×4.0㎜)]에 의해 95% 이상인 것으로 확인되었다.

상기 재결정화로 부터의 모액을 합하고, 진공 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산칼륨(50㎖)과 클로로포름(3×50㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)및 진공 농축시켜 무색 오일을 얻고(188㎎), 이를 메탄올(10㎖)에 용해시키고 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소 포스페이트(0.27g, 0.78mmol)로 처리하였다. 결과 생성된 용액을 진공 농축시켜 무색 오일을 얻고, 이를 뜨거운 아세톤(15㎖) 내에 취하고 에테르(5㎖)로 처리한 후 실온에서 24시간 동안 정치시켰다. 백색 결정성 고체를 여과해 내어(416㎎) 메탄올/아세톤으로 부터 두 번 재결정하여 백색 고체 297㎎을 얻었다. 이 물질을 포화 탄산칼륨(50㎖)으로 처리하고 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 진공 농축시켜 무색 오일을 얻고(94㎎), 이를 옥살레이트 염으로 전환시키고 메탄올/아세톤으로 부터 재결정시켜 백색 고체로서 표제 화합물(E30)을 얻었다. 융점 154-156℃.

옥살레이트염 : [α]_D ²⁰=+14.4°(메탄올 내에서 C=0.424%).

[실시예 31]

[(±)1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-α-메톡시카르복스이미도일 불화물 옥살레이트 염(E31)]

피리딘(3㎖, 0.037mmol)을 아세톤(100㎖) 내 (±)1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드(D8, 5.4g, 0.029mole) 용액에 첨가하였다. 이어서 용액을 불화수소-피리딘(알드리치)을 첨가시켜 산성으로 만들고, 진공 증발시켰다. 결과 생성된 검을 톨루엔과 공-증발시키고 진공 건조시킨 후, 환류 건조 아세토니트릴(300㎖) 내로 취하였다.

아세토니트릴(20㎖) 내의 디에틸아미노설퍼 삼불화물(DAST)(4.26㎖, 0.32mole)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 즉시 냉각시켜 포화 탄산칼륨(150㎖) 내로 쏟아 부었다. 혼합물을 클로로포름(3×200㎖)으로 추출하고 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일을 얻었다. 용리제로 4% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그라피시켜 황색 오일로서 이미도일 불화물을 얻었다(1.62g, 31%). 옥살산을 첨가하고 메탄올/아세톤으로 부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(E31)을 얻었다. 융점 104-107℃.

[생리학적 활성]

[방사 리간드 결합]

후디드 리스터 쥐(Hooded Lister rats)(Olac, 영국)로 부터의 뇌피질을, 2.5 부피 얼음-냉각 50mM 트리스 완충액 pH 7.7(25℃에서) 내에서 균질화 시켰다. 4℃에서 15분 동안 25,000×g 에서 원심 분리시킨 후, 펠릿을 2.5부피 완충액 내에 재현탁시키고 3번 더 반복하여 세척하였다. 마지막으로 2.5 부피로 재현탁시키고, 균질물을 1㎖ 씩 -20℃에 저장했다.

3H-옥소트레모린-M (3H-옥소-M) 실험물 내의 2mM 염화 마그네슘을 첨가시킨 상기 완충액을 사용하여 배양액(총 부피 2㎖)을 제조했다. 3H-퀴뉴클리디닐 벤질레이트(3H- QNB)에 대해서는, 1㎖의 저장막을 시험 화합물과 0.27nM(c. 25,000cpm) 3H-QNB(Amersham International)를 혼합시킨 0.1㎖ 및 30㎖에 희석시켰다. 3H0옥소-M에 대해서는, 1㎖ 막을 시험 화합물과 2nM(c. 250,000cpm) 3H-옥소-M을 혼합시킨 0.1㎖ 및 6㎖에 희석시켰다(New England Nuclear).

1μM 아트로핀 설페이트(2μM 아트로핀)를 사용하는 3H-QNB의 비-특이적 결합 및 10μM 옥소트레모핀을 사용하는 3H-옥소-M의 비특이적 결합을 확인했다. 비-특이적 결합 값은 전형적으로 각각 총 결합의 5% 와 25% 였다. 37℃에서 30분간 배양하고 왓트만(Whatman) GF/B 필터를 사용하여 샘플을 여과하였다. (3H-옥소-M 실험에 있어서, 물 내 0.05% 폴리에틸렌이민 내에 필터를 30분간 미리 담가두었다.) 필터를 3×4㎖ 얼음-냉각 완충액으로 세척하였다. 방사능은 신틸런트(Sointillant)로서 3㎖ Pico-Fluor 30(팩커드 : Packard)를 사용하는 팩커드 BPLD 신틸레이션(Sointillation) 계수기를 사용하여 측정하였다.

이 시험으로 시험 화합물의 무스카린 결합 활성의 표시가 제공된다. 무스카린 동근군 3H-옥소-M과 무스카린 길항근 3H-QNB의 치환에 대해 IC₅₀값(즉, 리간드의 결합을 50% 만큼 억제하는 농도)으로 결과를 얻었다.

비율 IC₅₀(3H-QNB)/IC₅₀(3H-옥소-M)는 화합물의 동근군 특징을 나타낸다. 동근군이 전형적으로 많은 비율을 차지하며 : 길항근은 전형적으로 일에 가까운 비율을 보인다. 결과를 표 1에 나타내었다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염 :

상기 식에서 R₁은

(여기서, 각 p와 q는 독립적으로 2-4의 정수를 나타내고, r은 2-4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1을 나타냄)를 나타내고; R₂는 기 OR₄(여기서, R₄는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐임), 기 OCOR₅(여기서, R₅는 수소 또는 R₄임), 또는 기 NHR₆또는 NR₇R₈(여기서, R₆, R₇및 R₈은 독립적으로 C_1-2알킬임)이고; R₃는 클로로, 플루오로, 브로모, 시클로포르필, 또는 1-3개의 할로겐 원자로 치환된 C_1-3알킬이거나, 또는 R₃는 기 (CH₂)_nR₉(여기서, R₉은 -CN, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -C≡CH 또는, -CH=CH₂이고, n은 0 또는 1이며, 단 n이 0일 때, R₉는 -OH 또는 -SH가 아님)이다.
제1항에 있어서, p가 2를 나타내고 q는 2 또는 3을 나타내거나, 또는 조합 (r, s, t)가 값(2, 2, 0), (2, 1, 1), (3, 1, 1), (2, 1, 0) 또는 (3, 1, 0)을 취하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₂가 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 프로파길옥시, 아세톡시 또는 디메틸아미노인 화합물.
제3항에 있어서, R₃가 시클로프로필, 클로로, 플루오로, 브로모, CN, OCH₃, -C≡CH 또는 -CH₂CN 인 화합물.
(±)1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스 이미도일 염화물, (±) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미드산 메틸 에스테르, (±)1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일- 에티닐 케톤 O-메틸옥심, (±) 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물, (±) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)아세토니트릴, (±)1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스이미도일 브롬화물, (±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물, (±) 엑소-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)아세토니트릴, (±) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 불화물, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물, α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일)아세토니트릴, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스이미도일 브롬화물, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일-N-메톡시카르복스이미도일 불화물, (±) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤 트랜스-O-메틸옥심, (±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 염화물, (±) 엔도-α-(메톡시이미노)-α(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)아세토니트릴, (±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 브롬화물, (±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 브롬화물, (±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스이미도일 불화물, (±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-에톡시카르복스이미도일 염화물, (±) 엑소-α-(에톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)아세토니트릴, (±)엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-에톡시카르복스이미도일 브롬화물, (±) 엑소-1-아자비시클로[2.2.1] 헵트-3-일-N-프롭-2-이닐옥시카르복스이미도일 염화물, (±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-프롭-2-이닐옥시 카르복스이미도일 염화물, (±)엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필케톤 O-메틸옥심, (±) 엑소-3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴-O-메틸옥심, (±) 엔도-3-옥소-3(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴-O-메틸옥심, (±) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 또는 (±) 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스이미도일 불화물, 또는 임의의 전술한 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염.
일반식(II) :

(여기서, R₁은 제1항에서 정의된 바와 같고, R₃'는 R₃또는 트리메틸실릴에티닐기임)의 화합물을 일반식(III) :

(여기서, R₂'는 제1항에서 정의한 바와 같은 R₂또는 히드록시를 나타낸다)의 화합물과 반응시키고, R₂'가 히드록시일 때 이를 R₂로 전환시키고, R₃'가 R₃이외의 것일 때 이를 R₃로 전환시키므로써, 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, 또는 생성된 일반식(I)의 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 제조하는 것을 포함하여 구성되는, 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
하기 일반식(IIb)의 화합물 또는 그들의 염 :

상기 식에서, R₁및 R₃는 제1항에서 정의된 바와 같으나, 다만 R₃는 클로로, 브로모메틸, 또는 메톡시 이외의 것이다.
하기 일반식(IIa)의 화합물 :

상기 식에서, R₂'는 R₂또는 히드록시를 나타내고, R₃'는 R₃또는 트리메틸실리에티닐기를 나타내며, R₁, R₂및 R₃는 제1항에서 정의한 바와 같고, 다만 R₃'가 R₃이고 R₃가 Br이 아닐 때, R₂' 는 R₂가 아니다.
(±)1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, (±) 엔도-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, (±) 엑소- 및 엔도-3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴 리튬염, 또는 (±) 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일 트리메틸실릴에티닐 케톤-O-메틸옥심.
제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하여 구성되는, 치매의 치료 및 예방을 위한 제약학적 조성물.
하기 일반식(XII) :

(여기서, R₃'는 R₃를 나타내고, R₁및 R₃는 제1항에서 정의한 바와 같다) 화합물의 히드록시기를 제1항에서 정의한 바와 같은 R₂로 전환시키므로써 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, 또는 이것의 제약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 것을 포함하여 구성되는, 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법.
일반식(IV) :

(여기서, R₁및 R₂는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물을, R₃' 친핵체를 생성시킬 수 있는 일반식(V) :

(여기서, M은 세슘 유도체, 알칼리 금속 유도체 또는 그리냐드 시약이고, R₃'는 제1항에서 정의한 바와 같은 R₃임)의 화합물과 반응시키므로써, 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, 또는 생성된 일반식(I)의 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 제조하는 것을 포함하여 구성되는, 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법.
일반식(IVa) :

(여기서, R₁및 R₂는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 염소화제, 브롬화제 또는 불소화제와 반응시키고, 결과 생성된 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 R₃가 클로로 또는 브로모일 때, 이를 제1항에서 정의한 다른 R₃기로 전환시키거나 전환시키지 않으므로써, 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, 또는 제조된 일반식(I)의 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 제조하는 것을 포함하여 구성되는, 일반식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법.
(-) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(+) α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.