PT93753B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos - Google Patents
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Description
Este invento diz respeito a compostas que têm actividade farmacêutica, a um processo para a sua preparação e cj seu uso cama farmacêuticos.
EP-A-0257741 e EP-A 0338723 (Beecham Group p.l.c.) revelam certos compostos azabiciclos os quais realçam a função acetilcolina por via da acção nos receptores muscarínicos dentro do sistema nervoso central. EP-A-0316718 (Ferrosan) revela certos compostos azabiciclos muscarínicos colinérgicos.
Foi agora descoberto um novo grupa de compostos que também realça a função acetilcolina por via da acção nos receptores muscarínicos dentro do sistema nervoso central e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência nos mamíferas.
De acordo com o presente invento, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(I) )
em que Rj representa
na qual cada p ou q representa independentemente um inteiro de 2 até 4, r representa um inteiro de 2 até 4, s representa 1 ou 2 e t representa 0 ou 1;
Ft-, é um grupo DR^, em que R^ é Cj__^ alquilo, C-,_^ alquenilo, Co. alquinilo, um grupo OCQR,_ em que Re é hidrogénio £ *r \_J J □u R^, ou um grupo NHR^ ou NR^Rg em que R^, R? e Rg são independentemente C^_7 alquilo; e
R-. é clDro, flúor, bromo, ciclopropilo, Cj__, alquilo substituído por um , dois ou três ãtomos de halogénio, ou R_, é um grupo (CH-,) Ro em que R_ é -CN, -OH, -OCH-, -SH, -SCH_, -C=CH ou -CH=CH-, e n é 0 ou 1, com a condição de quando n for 0, R não seja -OH ou -SH.
O termo halogénio inclui bromo, cloro, flúor e iodo, de preferência flúor.
número
Os compostos de fórmula (I) são capazes de existir num de formas estereoisoméricas incluindo isómeros geométricos tal como siri e anti e, para certos compostos, enante— ómeros. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas, e suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra pelos métodos usuais, ou qualquer isómero pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica.
Os compostos de fórmula (I) tem dois centros assimétricos os quais t'ê'm uma configuração estersoquímica na qual o grupo -C(R_)-NR„ e a ponte (CH,?) estão do mesmo lado do plano da molécula que contém ambos os átomos cabeça, de ponte e o átomo de carbono do anel ligado ao grupo atrás referido. Esta configuração será em seguida referida como a configuração e;·;o.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácidos, tais como os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, por exempla clorídrico, brcmídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico e m e t a η o s s t j. 1 f 6 n ico.
termo sal farmaceuticamente aceitável inclui solvatose hidratos. Desse modo onde os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis formam solvatos ou hidratos, que constituem também um aspecto do inventa.
De preferência, p e q cada um independentemente representa 2 ou 3. Mais preferencialmente p representa 2 e q representa 2 ou 3.
Combinações preferidas de ír,s,t) incluem (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) e (3,1,0), mais preferencialmente ι η o g \
·. 4 o.. a; tó / π em R^ são de preferência seleccionaε propargilo. R&, R? e Ρθ são de adequados para R^ incluem metoxi, , acetoxi e dimetilamino, de prefeOs grupos R^ e R^ dos de metilo, etilo, alilo preferência metilo. Valores etoxi, aliloxi, propargiloxi rência metoxi.
Exemplos adequados para R-. incluem ciclopropilo, cloro, flúor e R-. é um grupo (CHo>nR^. e n é 0; exemplos adequados para
| R9 | incluem -CN, -OCH^ ou. - | CCH, de | preferência | CN. Quando n é 1, |
| um | exemplo de R^ é CN, | |||
| D invento também | fornece | um processo | para a preparação | |
| de | um composto de fórmula | (I), ou | um seu sa1 | farmaceuticamente |
aceitável, cujo processo compreende:
reacção de um composto de fórmula (II):
R,
(II) )
) com um composto de fórmula (111):
-NH?
( III )
| em que R-,' ι | representa Rr, ou hidroxi, e | Rt/ | repr | esenta R’t ou um |
| grupo nela | convertível, convertendo Rr, | em | r2 | quando hidroxi, |
| convertendo | Rt/ em quando diferente de R | τ em | r3, | em que Rj, Rr, e |
Ry, são definidos na fórmula (I), e subsequentemente formando opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável:
b) reacção de· um composto de fórmula (IV):
(IV)
com um composto de fórmula , (V) (V) capaz de produzir um nucleófilo R-.' em que R^' representa R_ ou um grupa nele convertível, convertendo R^' quando diferente de R-j em R-., no qual R^, R? e R-. são definidos na fórmula (I), e subsequentemente formando opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável; ou
c) reacção de um composto de fórmula (IVa)
') )
NHR2 (IVa) na qual R^ e R^ são como definidos na fórmula (I), com um agente de cloração, bromação ou fluoração, convertendo opcionalmente R-r quando cloro ou bromo em outro R^·, e subsequentemente formando opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável.
)
8Serã apreciado que as compostos de fórmula (IV) são idênticos aos compostos de fóecnula (I) na qual R-, é cloro ou broma, e como tal são eles próprios parte deste invento.
A reacção entre ds compostos de fórmula (II) e (III) á de preferência efectuada num solvente hidroxi1ico tal como o fii e t an o 1 ou etanol , á temper a tur a ambiente, ou quando apr opr iddo, a uma temperatura elevada.
Nos compostos de fórmula (I) onde R? é um grupo OR^, NHF<a ou NR-yRg, um composto de fórmula (II) é convenientemente feito reagir com um composto de fórmula (III) na qual R^' é Ro.
Mos compostos de fórmula (I) onde Ro é um grupo OCOR,xi J, um composta de fórmula (II) pode ser feito reagir com o composta de fórmula (III) na. qual R^' è hidroxi, com a acilação subsequente da oxima. resultante pelo tratamento com um agente de acilação adequado tal como um haleto de acilo, por exemplo cloreto de acetilo.
A reacção entre os compostos de fórmula (IV) e (V) pode ser efectuada sob condiçSes Standard para o delocamentci do halagénio por um nucleófilo.
Nos compostos de férmula (I) onde R^. é flúor, o resíduo M é césio adequado, tendo o reagente fluoreto de césio como suporte o fluoreto de cálcio em dimeti1formamida a temperatura elevada durante um período prolongado. Este cantinho para introdução de R^r fluoro é preferido onde Rj representa o grupo (B).
Mos compostos de fórmula (I) onde R-^ é um grupo (CH7,) Rg e n é 0, o resíduo M é adequadamente um metal alcalino tal como o sódio ou lítio. Onde, por exempla, Ro é -CM ou -OCH-T,
3. reacção é convenien temente efectuada a temperatura eleveda num solvente inerte ta.l como d imeti 1 su 1 fóxido ou metanol.
Nos compostos de fórmula (I) onde R- é um grupo (CH,-,) R,? e n é 1, o composto de fórmula (V) é adequadamente um reagente organolítio ou Grignard. A reacção pode ser efectuada em condiçSes geralmente utilizadas para reacçSes com reagentes Grignard, por exemplo usando reagentes anidros sob uma atmosfera inerte temperatura reduzida.
produto da (III) e fórmula (IV) e reacção dos compostos de fórmula (II) (V) é um composto de fórmula (lia):
(lia) na qual Rn' representa R^ ou hidroxi e R-' representa R- ou um grupo nele conversível, e R, , R_ e R- são definidos como para a 1 · ώ ύ fórmula (I).
Intermediários de fórmula (Ila) em que Ro' não é R^, quando R-,' é R-τ, também formam parte do invento.
Será apreciado que a reacção dos compostos de fórmula (IVa) com um agente de cloração, bromação ou fluoração produza compostos de fórmula (I) em que R^· seja cloro, bromo ou flúor. Agentes adequados de cloração incluem pentacloreto de fósforo que sofre reacção em nitrometano a temperatura reduzida, par exempla 0C'C, e dic lorotrifeni 1 fosf ina (tetracloreto de carbono/trifenil )
-10fosfina) qu.e sofre reacção eni acetonitrilo a. temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição do solvente. Agentes adequados de bromação incluem dibromotrifenilfosfina (tetrabrometo de carvão/trifeni1fosfina) que sofra reacção am acetonitrilo a temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição dc< solvente. Agentes adequados de fluoração incluem trifluoreto de dietilaminoenxofre ÍDAST) que também sofre reacção em acetonitrilo a t em ρ er a tu r a eleva d a.
A conversão do grupo resultante halogénio R_. quando cloro ou bromo em outros grupos R-. pode ser efectuada pela anteriormente citada variante de reacção (b).
Compostos de fórmula (II) e compostos de fórmula (IV) e (IVa) podem ser preparados a partir de um composto intermed.iério de fórmula (VI);
(VI) na qual L é um grupo dissociável tal como o cloro, bromo ou alcoxi e R^ é como definido na fórmula. (I). Um composto de fórmula (VI) na qu.al L é de preferência cloro ou bromo pode ser posto em reacção com Ν,Ο-dimetiIhidroxilamina e o derivado resultante N-metoxi-N-meti1carboxamida reage com um composto de fórmula (V), um reagente organolítio ou Grignard adequado, para fornecer um composto de fórmula (II). Guando R-. for etinilo, é de preferência protegido no composto de fórmula. (V) a qual é lítio (trimetilsil.il ) acetileno apropriado. 0 grupo protector trimetilsililo é de preferência removido depois da reacção dos compostos )
lide fórmula (II) e (III) par tratamento com hidruxido de sódio aquoso.
Onda R_. for cic1opropilo, um composto de fórmula (VI), na qual L é de preferência cloro ou bromo, pode ser tratado com ciclopropiltriroetilsilano em diclorometano na presença de triclore to de a1umίni o em d i c1or ome taηo.
Ortde FU for CH^CN, um composto de fórmula. (VI), na qual L spjs de preferência. C. . alcoxi, pode ser tratado com um reagente organolítio ou Grignard adequado, por exemplo o produto cie reacção de acetonitrilo e diisopropilamida de lítio. Será apreciada que o composto resultante de fórmula (II) esteja em forma de sal enolato de lítio.
Um composto de fórmula. (VI) pode ser posto em reacção al terna tivamente com um composto de fórmula (III) em que R^,' é CRq, em acetonitrilo como solvente, na presença de uma base tal como a piridina ou trieti 1 amina, e o derivado resultante de fórmula (IVa) tratado com um -agente de cloração ou bromação para fornecer um composto de fórmula (IV) na qual R^, é OR^.
) j Novos compostos de fórmula (II) e (IVa) também formam par t e do iη ven to.
Compostos de fórmula (VI) em que ser convenientemente preparado por epresenta um grupo ciclização de um eto de fórmula (VII
(VII) na qual (i) A representa um grupo convertivel em COCL e Ei representa -(CH^)jL^ em que é um grupo dissociável ou A e em conjunto representam -COO-; um dos j, k e 1 é 1 e os outros dois representam independentemente um inteiro 2 a 4, e R^ representa hidrogénio ou um grupo N-protector; para dar um composto de •fórmula (VI Ia) :
(Vila) na qual X representa um um anião e as restantes grupo convertivel em COCL ou COBr, Z é variáveis são como previamente definidos;
ou (ii) A representa um grupo que remove hidrogénio e representa -(CH.-,)jLcl dissociável; um dos k e 1 é 1 e o electrões, B representa em que L.-, é um grupo outro e j representam independenteroente um inteiro 2 a
4; para dar uni composto de
-mula (VI lb)
(Vllb) na qual W representa um grupo que remove electrão ou variáveis restantes são como ρreviamente definidas:
X e as e depois, opcionalmente ou se necessário, se proceder à remoção de qualquer grupo N-proteotor RΛ, convertendo W em X e convertendo X em C0C1 ou COBr.
As fases de desprotecção, conversão e interconversão podem ser efectuadas por qualquer ordem apropriada.
Exemplos de grupos dissociáveis e Lo incluem halo tal como o bromo ou o cloro, tosiloxi e mesiloxi.
Exemplos de R^ft quando um grupo M-protector inclui benzilo s benzilo substituído.
Exemplos de A e X quando grupos convertíveis em COC1 ou COBr incluem um C^_4 alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e ciano.
q jj.
A reacção de ciclização ê uma substituição pode ser efectuada sob condições convencionais grupos A e B. Deste modo, quando B é (CH^)jBr nucleofί1ica apropriadas S A é Cl~4
-14alcoxicarbonilo, a ciclização é efectuada. num solvente .inerte tal corno o tolueno ou éter a temperatura elevada. Quando S é (CH^I^OTcís ou. (CrL,) OMes, é obtida de preferência por tratamento de urn grupo (CH-,) QHcom u.m reagente adequado tal como cloreto de tosilo ou cloreto de mesilo, numa base tal como a piridina, podendo então a ciclização prosseguir á temperatura ambiente, ou a temperetura elevada num solvente inerte tal como o tolueno. Quando A e em conjunto representam —COO—, a ciclização pode ser efectuada nu.m alcanol inferior tal como etanol na presença de ácido tal como brometo de hidrogénio. No composto resultante de fórmula (Vila), X será um grupo alcoxicarbonilo correspondente ao alcanol inferior usado na ciclização.
Onde far um grupo N-protector tal como o benzilo, pode proceder-se à sua remoção por hidrogenação convencional, de preferência cataiíticamente sob um catalisador adequado tal como F'd/C.
Exemplos de A quando é um grupo que remove electrSes inclui C, . alcoxicarbonilo e ciano.
'“*4
Quando A é um grupo que remove electrSes tal com C alcoxicarbonilo, B é hidrogénio e Rjf) é - ( CH,-,) em que L-, é, por exemplo, cloro, a ciclização pode ser efectuada por trate?,mento do composto de fórmula (VII) com diisopropi1amida de lítio.
Compostos de fórmula (VI5 em que representa o grupo (B) podem ser convenientemente preparados por:
(a) ciclização de um composto de fórmula (VlIIa):
onde é hidrogénio ou um grupo N-protector, e ou C é um, D é outro e E é o restante de -(CHO)_-, -(CHO) - e -(CHO).-CHX-CHOζ. Γ S x- L. .c.
au seus grupos convertíveis, X é um grupo convertível em C0C1 du COBr e L_, é um grupo dissociável, ou C ê um e E (CH-,) 2 r (CH-,) xi ou seus grupos convertiveis e D é outro de representa ~(CH?) ^-CHX-CH,?- onde X e L-, em conjunto representam -COO-, e a seguir, opcionalmente ou. se necessário e apropriada, convertendo C, D e E em -(CH,?) -, em qualquer ordem
-(CH-,) - e -(CHn).2 s 2 t
-CHX-CHO-, removendo qualquer grupo protector Rj^, e convertendo X em COC1 ou COBr; ou (b) ciclização de um composto de fórmula (VlIIb)
(VlIIb) onde Fé um e G é outro de (CH-,) - e -(CHn)r xL r xL S ou seus g rupos convertiveis, e um dos Y'’ e Y é - (CH„) -K e o outro é -(CH-,) W 2 m 2 n ou. (CH,, ),,1-^ onde K e W são grupos que removem electrões, L, é
u.m e n é O ou. 1 com a condição de que, v4 -(CHo>nL4< e a grupo dissociável, m é 1 ou quando Y4 é -(CH,,) W, n é 1, e Y', não é - (CH,,) n 1_4 , e a seguir, opcionalmente ou se necessário e em qualquer ordem apropriada, hidrolisando e descarboxi1 ando o produto de ciclização e convertendo o grupo carbonilo em -CHX onde X é um grupo convertivel em C0C1 ou. COBr, convertendo W em X como definido, convertendo X em
C0C1 ou COBr, convertendo Fe G em (CH2>r- e (CH, como conveniente, sendo m e tais que sejam que se obtenham os desejados compostos de fórmula (VI).
Exemplos de grupos dissociáveis L-. incluem halo tal como o cloro e hidroxi. Exemplos de l_4 incluem os que são dados para L-, ou C^_4 alcoxi tal como etoxi. Exemplos de grupos K e W que removem electrões incluem alcoxicarbonilo e ciano. No grupo -(CH..,) ^-CHX-CH^,-, exemplos de X inclu.em hidroxi e ciano.
No processo variante (a), onde L^. é hidroxi e D é -CHOH-CH,,-, a ciclização pode ser efectuada por pirólise, pelo método de D.G. Spry e H.S. Aaron, d. Drg. Chem., 1969, 34, 3674, para produzir um composto em que X é hidroxi.
Qu.ando E for - (CH^ ) ^COC-H,-,-, a ciclização pode ser efectu.da sob condiçSes Carrol, A.M. Ferguson, 1966). A cetona resultan neto de tosilmetilo para básicas onde ? 3.B. Lewis,
R | ;Λ se j a ben z i 1 o (F . I •3. Org. Chem. 31, 2957, te pode ser posta em reacção com isociaproduzir um composto onde X é ciano.
Onde Ι-.-. e X em conjunto representem -COO-, a ciclização é uma. reacção de rearranjo a qual pode ser efectuada sob condições ácidas num solvente polar, tal como o brometo de hidrogénio em etanol, è temperatra ambiente, para produzir u;n composto onde X é um grupo ester carboxi. é preferido proteger o átomo de azoto com um grupo N—protector R^ tal como o benzilo, o qual pode ser subsequentemente removido por hidrogenação sob um catalisador adequado tal como Pd/C. Mo composto de formula (VII Ia) onde t — 0, C é -CH9- e E é o produto da ciclização é o isómero endo.
• » , H
No processo variante (b), onde Y e Y a grupos ester carboxi a ciclização é uma reacção Dieck é catalisada por uma base tal como o t-butoxi de temperatura elevada num solvente tal como o tolueno.
mbos contém mann a qual potássio a ester fl-ketci resultante lado sob condições convencionais tal é hidrolisado e descarboxicdoio aquecimento ao refluxo em á.cido clorídrico diluído.
O grupo earbonilo pode então ser reduzido n um grupo hidroxi X com um agente redutor adequado tal como o borohidreto de sódio em etanol à temperatura ambiente, ou sódio em etanol a temperatura eleveda, tal como o ponto de ebulição do solvente, sob uma atmosfera inerte tal como azoto, dependendo da estereoquímica requerida.
Alternativamente, o grupo earbonilo pode mente convertido num grupo X ciano com um reagente como o tosi1meti 1isocianeto num solvente inerte tal xietano, a temperatura mais baixa, sob condições como a presença de t-butoxido de potássio.
ser directaadequado tal como dimetobásicas tais g ru.pos da pior
Na variante (b) do processo onde Y'~ s Y4 ambos contêm ciano a ciclização é uma reacção Tborpe a qual é catalisauma base tal como t-butoxido de potássio a temperatura elevada num solvente tal como tolueno )
-180 nitrilo β-ceto resultante» é hidrolísado e descarboxilatado sob condiçSes convencionais tais como aquecimento ao refluxo em ácido clorídrico diluido.
Quando Y'‘ for -(CH^l^L^, a ciclização pode ser efectuada como descrito em EF’-A 0O94742 sob condiçSes básicas tais como hidreto de sódio e t-butoxido de potássio, num solvente polar inerte tal como dimetilformamida.
A conversão de K, W e X em COC1 ou COBr pode ser efectuada convencionalmente.
Um grupo hidroxi. X pode ser convertido em ciano convertendo-o primeiro num bom grupo dissociável tal como mesiloxi ou tosiloxi e depois deslocando-o com ião de cianeto.
'1
J
Um grupo carboxi X pode ser obtido por desesterificação convencional de um grupo alcoxicarbonilo X, K ou W. Onde é um grupo N-protector e X, K ou W é um grupo benziloxicarbonilo, os fases desesterificação e desprotecção podem ser convenientemente efectuados simultaneamente por hidrogenação convencional tal como acima descrita. Alternativamente, um grupo carboxi X pode ser obtido por hidrólise ácida convencional de um grupo ciano X, K ou W. Um grupo carboxi pode ser tratado com cloreto de tionilo a temperatura elevada para dar um grupo clorocarbonilo, COO ou com brometo de tionilo para dar o grupo bromocarbonilo, COBr.
Os compostos de fórmula (VII5 podem ser preparados c on v en c i. on a 1 men te.
hidro pode
Onde A for Cj_4 alcoxicarbonilo, B é s R génio ou um grupo N-protectcr, o composto de fórmula ser preparado por tratamento de um composto de fórmula (VII ) (IX):
)
-19RflOOC(CH2>k (CH2
(IX) onde F<n é C^__4 alquilo e as variáveis restantes são coino anteriormente definidas, com diisopropilamida de lítio, preparada insitu a partir da diisopropilamina e n-butilítio seguidos por reacção com um composto L,_ (CH^ > Londe l_,_ é um grupo dissociável, num solvente inerte tal como o éter a temperatura baixa a elevada. Ambos L, e são adequadamente bromo,
X ·>—/
Onde A e em composto de fórmula (VII) composto de fórmula <IX), como anteriormente, com óx como o éter a temperatura conjunto representam -COO- e d é 2, o pode ser preparado fazendo reagir o tratada com diisopropilamida de lítio :ido de etileno num solvente inerte tal baixa a elevada.
Alternativamente, o composto de fórmula (VII) onde A e L em conjunto representam -COO, J é 2, k é 2 e 1 é 1 pode ser preparado por uma reacção de cicloadição 1,3-dipolar a qual envolve a reacção de um composto de fórmula (X):
-O com um composto de fórmula (XI):
) (X)
CH-jO(XI) na qual R^ é um grupo N-protector na presença de uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético.
Onde A é um grupo que remove electrSes tal como Cj_,4 alcoxicarbonilo, &’ ê hidrogénio e R^ é (CH^)^L^, o composto de fórmula (VII) pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula (IX) onde R^f} é hidrogénio com um composto !_,_(CH^,) onde L,_ é como previamente definido, num solvente tal como a vJ acetona na presença de uma base tal como d carbonaro de potássio. 0 grupo dissociável !_<_ é de preferência bromo e L^, é de preferência cloro.
Compostos de fórmula (IX) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos àqueles para a preparação de compostos conhecidos. Ds compostos de fórmula (IX) onde k é 2, 1 é 1 e R é benzil pode ser preparado pela Ciclização de di~C|_4 alquilo itaconato num alcanol apropriado com benzilamina a temperatura elevada, seguida por redução dc< grupo oxo resultante na posição 2 do anel pirrolidina com BH-, em tetrahidrofurano, numa temperatura entre a temperatura ambiente e elevada.
Os intermediários de formula (VlIIa) e (VlIIb) são compostos conhecidos (por exemplo como descrito em EF'-A-0094742) ou podem ser preparados analogamente.
Os intermediários de fórmula (VII Ia) onde X e L-. em conjunta representam -COO-, t = 0, C é -(CH^)^- e E é -CH^- estão )
descritas em, por exempla, Kuthan et a1, Cool. Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283 ou pode ser preparado por hidrogenação convencional do anel de piridina sob F‘t/C a 57, e benzilação do átomo de azoto por tratamento com brometo de benzilo e carbonato de potássio em acetona seca.
Os compostos de fórmula (VII Ia) onde X e L^. em conjunto representam -COO-·, t =0, C é -CH^, e E é -(CH^l)n,_ podem ser preparados por uma reacção de ciclioadição 1,3-dipolar de um composto de fórmula (XI) com 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona na presença de uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacêtico.
Os intermediários de fórmula (VII Ia) onde L_. é um grupo dissociável são descritos em, por exemplo, Spy et,al . , Chem. Ber. , 1969, 93, 1986.
Os intermediários de fórmula (VlIIb) são descritos em, por exemplo, Martell etal., J. Pharm. Sei., 1963, 52(4), 331, Sternbach et al., J. Org. Chem-, 1968, 33, 4376 e EF'-A 0084742..
Compostos de fórmula (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos da preparação de compostos conhecidos. Certos compostos de fórmula (III) estão comercialmente disponíveis.
Compostos de fórmula (X) e (XI) podem ser convencionalmente preparados. Deste modo, um composto de fórmula (X) pode ser obtido pela reacção de çama~butirolactone com formato de etil na presença de uma base tal como hidreto de sódio seguido de reacção do derivativo formilo resultante (como o sal enol) com formaldeído. Um composto de fórmula (XI) pode ser obtido pela reacção da amina primária sucessivamente com clorometi1trimetilsilano e formaldeido arguido de carbonato de potássio metanol e anidro.
Onde for aplicável, um isómero 5xo pode ser obtido por epimerisação de um isómero endo correspondente e vice versa, sendo efectuada a reacção de epimerisação por processos normalizados em qualquer estágio conveniente no processo.
As diferentes formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais, por exemplo usando métodos cromatograficos. Os enanteó,meros podem ser separados usando agentes de resolução quiral tais como hidrogeno fosfato de (S) - ( +) - e ; F;) - (- 5-1 , 1 '-binai ti 1-2,2 ' -di-ilo, ou cromatografia quiral, ou qualquer isómero dado pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser convencionalmente formados por reacção com o ácido apropriado tal como anteriormente descrita para a fórmula (I > „
Os compostos do presente invento aumentam a função acetilcolina por via da acção de receptores muscarínicos dentro do sistema nervoso central e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência.
presente invento também provê uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula (I) ou seu sal farmsceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composiçSes podem ser formadas por comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós ου.
reconstituíveis, ou preparações líquidas tais como soluções suspensões orais ou parenterais estéreis.
A fim de se obter uma administração consistente é preferível que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária.
As formas de apresentação de doses unitárias para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona, agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfata de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes, por exemplo estereato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivini1pirrolidona, glicolato de sódio amido ou celulose microcristalina; ou agentes humectantes farmaceuticamente aceitáveis tal como lauril sulfato sódio.
')
As composiçoes orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, formação de comprimidos, ou semelhantes. Repetidas operações de mistura podem ser usadas para distribuir o agente activo por todas as composições que empregam grandes quantidades de enchedores. Claro que tais operaçSes são convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, particularmente com um revestimento entéι i c o .
As preparações orais líquidas podem estar sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição ccm água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspenção, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxieti1 celulose, carboximetilcelulose, gel de estereato de alumínio, ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monoleato sorbitano, ou acácia; veículos não aquosas (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoas, óleo de côco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservativos, por exemplo p—hidroxihenzoa.tos de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e se se desejar um agente aromatizante convencional ou. agentes corantes.
Para administração parenteral, formas de dosagem de unitártias em fluido são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração utilizada, podem ser ou suspensos ou dissolvidos no veículo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em águ.a para injecção e o filtro esterilizado antes do enchimento num frasco ou ampola adequado, posteriormente selado. Vantajosamente, adjuvantes tais como os anestésicos locais, um preservativo e agentes tampões podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada. após o enchimento do frasco e a água removida por vácuo. As suspensões substancialmente da mesma maneira suspenso no -veículo em vez de ser
| n ã ο ρ o d e | ser feita | por filtr | ação. |
| do por | ex posição | ao óxido | de |
| ve ícu1o | estéri1 . V | an taj osamen te, | |
| tan te é | incluído | na uumpos | ição |
uniforme do composto.
parenterais são preparadas , excepto quando o composto é dissolvido, e a esterilização 0 composto pode ser esteriliza— etileno antes da susρensão no um agente surfactante ou. humecpara facilitar a distribuição
QC?· em peso, de preferência de 10~6O*Z em peso, do material activo, dependendo método de administração.
do )
iposiç?
p-H
Cj am e / ou invento também provê um método de tratamento profilaxia da demência em mamíferos incluindo humanos, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A dose do composto usado no tratamento de tais doenças variará como habitualmente com a gravidade da doença, o peso do paciente, e a eficácia relativa do composto. Contudo, de uma maneira geral, unidades de doses unitárias adequadas podem conter de 0,05 a 100 mg, por exemplo 0,2 a 50 mg e tais doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez ao dia, por exempla duas ou três vezes ao dia, para que a dosagem total diária seja na tal terapia pode prolongar-se por gama de 0,01 a 5 semanas ou meses.
mg/Kg e
Dentro das gamas de dosagem acima indicadas não são indicados efeitos toxicológicos para os compostos do .invento.
Num aspecto adicional o invento provê um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado como uma substância terapêutica activa.
Adicionalmente o invento provê um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento e/ou orofilaxia da demência.
Num outro aspecto o invento provê a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demência.
Qs seguintes exemplos ilustram o descrições ilustram também a preparação de
Descricão 1 invento e ae seguintes in termedi ários.
(±) 3 - c i a. η o -1 - a z a b ic ic 1 o C 2„ 2.. 21oc tano (Dl)
-O
CN
A mistura de 3-quinuc1idinona (Dl) < 3.2,5g ; 0,1O mo 3. as) , isocianida de tosilmetilo <25,4g; 0,13 moles) e etanol seco (10 ml; 0,17 moles) em dimetoxietano seco (350ml) foi. arrefecida no gelo e tratada em porçSes com t-butoxido de potássio (28,Og; 0,25 moles) mantendo sempre a temperatura entre 5°C e 10°C. Depois de completada a adição o banho de gelo foi removido e a. agitação continuou durante mais 30 min., A reacção foi então aquecida a 40C’C durante 2,5h. Depois de arrefecida o precipitado foi filtrado e o filtrado concentrado in vácuo. A purificação em alumina. neutra (grau 1 Brockmann) usando metanol a 27 em acetato de etilo como eluente produziu o composto em título (Dl) como um xarope (10,0g; 747) o qual cristalizou com arrefecimento.
)
Descrição 2 (±)_1-aza.bic icIoL2.2 23oct-3-i1-M-metoxicarboxamida (D2)
X0CH3
N' (D2)
Uma solução de (±) 3-ciano-l-azabicicloL2.2.23octano (Dl) <15g, 0,1103 mole) em ácido clorídrico concentrado (300ml) foi aquecido sob refluxo durante 4h e depois concentrado in vacuo para deixar uma goma amarala. Esta foi dissolvida em cloreto de hidrogénio metanólico (200ml) e aquecido sob refluxo durante 2h, depois concentrado in vacuo para dar um óleo cor de laranja. Este óleo foi tratado com excesso de solução carbonato de potássio saturado e extraída com clorofórmio (3 x 100ml>. Qs extratos combinados foram secos (Na^SO_) e evaporados para dar o éster juÍ *T metilico (ISg) como um óleo amarelo. Uma solução deste éster (17,5g, 0,95ómole> em ácido clorídrico SM (200ml) foi aquecida sob refluxo durante 3h. A reacção foi então concentrada in vacuo num sólido o qual foi dissolvido em cloreto de tionilo (250ml) e aquecido sob refluxo durante lh quando cessou a copiosa evolução de dióxido de enxofre e cloreto de hidrogénio. A reacção foi então concentrada in vacuo até uma goma, a qual foi liberta a partir de excesso de cloreto de tionilo por co-evaparsção com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrilo seco (700ml) sob uma atmosfera de azoto e tratada com hidrocloreto de metoxilamina (3,14g, 0,0975 mole). Depois de arrefecimento a 0*:'C foi adicionado gota a gota trietilamina (40,8ml, 0,293 mole) durante 0,5h e a mistura foi agitada a 0*C durante 3h. 0 hidrocloreto de trietilamina foi removido por filtração, o solvente )
foi removido in vacuo e o resíduo dividido entre uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (20Oml) e clorofórmio (5 x 150ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na^.SO^) e evaporados até goma, os quais foram oromatografados em alumina neutra usando 1-107. metanol/clorofórmio como eluente para se conseguir o composta em título (D2) (8.28g, 547.) coma um sólido semi-cristalino.
)
H RMN (CDCl^l
1,41 (IH, m), 1,63 (2Ή, m), 1,95 (2H, m), 2,70-3,12 (ÓH, m), 3,35 (IH, m), 3,76 (3H, s), 6,6 (IH, br).
Descrição 3 (±) 1-(2-cIoroeti1)-3-piperidi1carboxilato de etilo (D3)
Uma solução 3-piperidilcarboxilato de etilo (100g, 0,64 mole) em acetona (BOOml) foi tratada com l-bromo-2~c loroetarto (106,5ml, 1,28 mole) e carbonato de potássio anidro (138g, 1,00 mole) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 24h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo tratado com áqu.a <300ml) e extraída com éter (2 x 200ml>. Os extratos de éter combinado foram secos (Na^SO^) e concentrados in vacuo para deixar um óleo amarelo, o qual foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com 50% éter/gasolina 60-80 para dar composto em título (D3) como um óleo amarelo claro (78,2g, 56%).
1H Nmr (CDC1^> $
1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,40-3,10 (11H, m), 3,58 (2H, t,
J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz)
Descrição 4 <t) l-azabicicloC3.2.1loct-S-ilcarboxilato de etilo (D4)
(D4)
Uma solução de diisopropilamina (33,6ml, 0,24 mole) em éter seco (150Oml ) a -65C'C sob azoto foi tratada com n-butilitium 1,5M em hexano (15Ôml, 0,225 mole) e a solução foi agitada durante 15 min, antes de se adicionar Ν,Ν,Ν’,N’-tetrametileti1enodiamina <68ml, 0,45 mole). Depois de agitar durante mais 15 min, a solução foi tratada com uma solução de l-(2-cloroetil)-3-piperidiIcarboxilato de etilo (D3, 44,7g, 0,204 mole) em éter seco (100ml) e deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi tratada com uma solução de carbonato de potássio (30Oml) e a camada de éter separada, seca (Na-,30^) e concentrada in vacuo para deixar um óleo cor de laranja. Este foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com metanol a 10%/clorofórmio para dar o composto em título (D4) como um óleo amarelo (31,9g, 84%), p.e. 120-1304mm^g (aparelho de Kugelrohr).
1H Nmr (CDCl^) £
1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,10-2,20 <6H, m) , 2,60-3,25 (6H,m),
4,20 <2H, q, J=7Hz)
Descrição 5 (±) 1-azabicic1oC5.2.1 3oct-5-il-M-metoxi-N-metii-carboxamida (D5)
Me (D5) (±) 1-azabicic loC3.2.1 3oc t-5-.i 1-carboxi lato de etilo <D4, 5g, 0,027 mole) em ácido clorídrico (5M, 150ml) foi aquecido sob refluxo durante 1,5 horas. A reacção foi então concentrada in vacuo num sólido higroscópico o qual foi dissolvido em cloreto de tionilo (100ml) e aquecido sob refluxo durante 0,5 horas. A mistura foi então concentrada in vacuo atê goma, que foi libertada do excesso do cloreto de tionilo por co—evaporação com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido.em clorofórmio absoluto (100ml) e tratado com hidrocloreto de N,O-dimeti1hidroxilamina (2,?2g, 0,030 mole). Depois de arrefecimento a 0°C foi adicionada gota a gota piridina (10,9ml, O,135 mole). Deixou-se aquecer a reacção atê temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A mistura da reacção foi deitada numa solu.ção aquosa saturada de carbonato de potássio (100ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio (4 x lOOml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na-,SO^> e evaporados para dar um óleo que foi destilado in vacuo para se conseguir o composto em título (D5) (3,77q, 69%) p.e. 160'-'C a 0,5 mmHg» 1H Rmn (CDCl^) ó:
| 1,47 (3H, | (IH, m), 1,68-2,13 (7H, s), 3,67 (3H, s). | m), 2,73-3,15 | (6H, m), | 3,17 |
| Descrição | 6 |
(±) l-azabiciclof3.2.1loct—5-il trimetilsil iletinilcetona (D6)
(D6) n-buti1itium (7,3ml de uma solução 1,6M em hexano, 0,0117 mole) foi adicionado gota a gota a (trimetiIsi1i1)-aceti1eno (l,57ml, 0,0111 mole) em THF seco (50ml) a -70°C. fí solução resultante foi agitada a -70oC durante 0,5 hora depois adicionada gota a gota através de uma cânula a (±) l-azabicicloC3.2.13oct-5~il~N-metoxi-N~metilcarboxe.mida (D5, l,83g, 0,0092 mole) em THF seco (50ml) a -70*:’C. A mistura foi deixada aquecer até -50°C, agitada a esta temperatura durante 1 hora, depois deitada em gelo-ácido clorídrico gelado IM. Depois de 15 mn a 0°C a mistura foi tornada básica por adição de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (3 x 100ml). Qs extratos combinados foram secos (Na^SD^) e evaporados para dar o composto em título (Dó) como um óleo móbil claro (1,65g, 76%).
1H Rmn (CDC1?) í:
0,24 (9H, s) , (6H, m) .
1,00-1,91 (5Η, m), 2,29 (1H, m>,
Descrição 7 (±) 1-azabicicloE5.2.13oct-5-iI trimetilsililetinilcetona-O-metiloxima (D7)
VÍ)
7n >
OMe
TMS (D7) )
l-azabicicloC3.2.13oct-5-i1 trimetilsililetinilcetona (D6, 0,85g, 0.0036 mole) foi adicionada à mistura de metanol (50ml) e ácido acético glacial (l,5ml). Hidrocloreto de metoxilamina (0,36g, 0,0043 mole) foi adicionada à mistura de reacção agitado à temperatura ambiente durante 18 horas e depois evaporado sob pressão reduzida. Carbonato de potássio saturado (25ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi extraída com clorofórmio (4 x 50ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na-jSO^) e evaporados para dar o composto em título (D7> como uma mistura de 6:1 de éteres de oxima cis e trans (0,77g, 817.).
*Ή Rmn (isómero maior,
CDCl-J
0,25 (9H, s), 1,53 (1H, m), 1,68-1,95 (4H, m>, 2,07 CIH, m>, 2,72-3,16 <6H, m>, 3,96 (3H, s).
1-'C Emn (isómero maior, CDC1,)
34,49, 35,02, 47,01,
93,36, 107,40, 145,41.
-0,29, 19,77,
2,03, 54,57, 62,45,
Descri ¢ + ) l-azabicicloC5.2.13oct-5-il-N-metoxicarbcxamida (D3)
(D8) <±) 1-azab.icic lo£3.2.1 loc t-5-i 1 -carboxi lato de etilo (D4, 7,33, 0,040 mole) em ácido clorídrico (SN, 100ml) foi aquecido sob refluxo durante 4 horas e depois concentrado in vacuo para dar um sólido branco que foi dissolvido em cloreto de tionilo (Í00ml) e aquecido ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo até uma goma, a qual foi libertada do excesso de cloreto de tionilo por co-evaporaçSo com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido am acetonitrilo seco (20Θ ml) e foi adicionada hidrocloreto de metoxilamina (3,51g, 0,042 mole). Depois de arrefecimento até -20-C, foi adicionada gota a gota trietilamina (27,9ml, 0,200 mole) durante 0,5 hora e a mistura da reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente e o excesso de trietilamina foram removidos ;i.n vacuo e o resíduo foi dividido entre a solução aquosa saturada de carbonato de potássio (100ml) & clorofórmio (5 x 100ml)„- Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na^SO^) e evaporados até uma goma, que foi cromatografada em alumina neutra usando metanol a 3-15%/clorofórmio como eluente para se conseguir o
composto em título (DS) (2,86ό, 39%) como um sólido loiii baixo ponto de fusão,.
H Rmn (CDCl^) í:
1,55 CIH, m>, 1,67-2,00 (4H, m), 2,12 (ÍH, m), 2,73-3,01 (5H, m), 3,12 (ÍH, m), 3,76 (3H, s), 5,60 (1H, largo).
Descrição 9
') (±) exo-eti1o 1—azabicicloC2.2.13hept—3—il—carboxilato (D9) (í)
CO2Et (D9)
Brometo de (±) exo de l-benzil-l-azoniabicicloC2.2.1Jhept-3-il-carboxilato de etilo (EF' A 0257741 Descrição 9) (54g, 0,16 mole) foi dissolvido em etanol (400ml) e hidrogenado sobre F'd-C a 107. (8,5g) à pressão atmosférica e a 25*C, Depois de 2 horas a solução foi filtrada e concentrada in vacuo para deixar uma goma. Esta foi dividida entre a solução aquosa saturada de carbonato de potássio e separada a fase orgânica, seca (Na^SO^Íe concentrada in vacuo parai deixar uma goma.
ta goma foi. destilada para dar o composto em título (D9) como um óleo sem cor (23g, 857.) p.e. 150*C a 0,5mmBg.
H Rmn (CDC1„> δ
1,10-1,20 (ÍH, m), 1,25 (3H, t, J--7Hz), 1,54-1,67 (ÍH, m) , (ÍH, m), 2,28-2,35 (1H, m), 2,38-2,50' (ÍH, m), )
nt;
2,60-2,67 (IH, m), 2,70-2,9· 4,13 <2H, q, J=7Hz).
Descricão 10 (±) e
1-azabicicloC2.2.13 hept-3-il-N-metoxicarboxamida (D10)
')
(D10) (±) exo-1 -azabic ic loE 2.2.11 bept-3-i 1 -carbo:·: i lato de etilo (D9, lg, 0,0059 mole) foi convertido no sal hidrocloreto do cloreto de ácido e tratado com hidrocloreto de metoxi lamina. <0,54g, 0,0065 mole) e trietilamina como no método da descrição 8 para dar o composto em título (D10) (0,40g, 407.) como um sólido de baixo ponto de fusão.
1H Rmn (CDCl,) o:
') )
1,18 (ÍH, m), 1,63 (IH, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,63-2,98 (5H, m), 3,06 (IH, m), 3,73 (3H, s).
)
Descrição 11
N-benzil•imeti 1' . 1 ) m e t i 1 j am i n a (Dll
(Dll)
Uma mistu.ra de clorometil trimetil si lano (325g, 370ml ,
2,65 mole) e benzilamina (835g, 350ml, 7,73 mole) foi aquecida a 120*0 (temperatura do banho do óleo) durante 2 horas. Depois de apenas 10 minutos começa a aparecer um sólido branco e eventualmente resultou numa mistura viscosa . A mistura da reacção deixada arrefecer, depois foi basificada com uma carbonato de potássio e extraída duas vezes com éter, foi de
Os extratos vacuo para soluçSo combinados foram
4 deixar um óleo amarelo, que foi purificado por destilação. 0 excesso de benzilamina foi removida nas primeiras fracções (p.e. 47-02*1; a 2mmHg) . 0 composto em título (Dll) foi obtido como um óleo incolor (3S0g, 74%) p.e. 75-30*C a 2mmHg.
secos (Nâ.SO.) concentrados in
H Rmn (CDC1_) ôs
0,10 (RH, s), 1,40 (ÍH, br.s, HH), 2,10 (2H, s), 3,Sí (2H,
s)
7,43 <5H, m)
Descrição 12
N-ben z i 1-Ν ; tox i me til ) -N- C (tri me t i 1 ei 1 i 1 ) meti 1 lamina (Dl 2)
SÍ(CH3)3
O-CH.
(D12)
Uma solução agitada de formaldeído aquoso a 37% (23©g, foi arrefecida a -5°C e tratada gota a gota durante 20 minutas com N-benzi1-N-C(trimetilsi1i1)meti 1 lamina (Dll, 3S0g, 1,96 mole), enquanto se mantém a temperatura entre -5 e 0*c. Depois de se completar a adição, a mistura foi tratada com metanol (230ml), saturada com carbonato de potássio e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi tratada com éter (5O0ml) e a fase orgânica separada, seca (KoC0_.) e concentrada in vacuo para dar um óleo incolor <4S0g), o qual era composto em título (D12) estágio sem purificação.
Este material foi usado no próximo
Ή Rmn (CDE1 ) A;
0,10 <9H, s), 2,23 (2H, s), 3,3θ (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,05 (2H, s), 7,25-7,40 (5H, m) )
')
Descricão 13 s a 1 cie s ó d i o de α-formil-qama-butirolactona (D15)
(D13)
Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (300g de dispersão de óleo a 807, 10 moles) em éter seco (81) sob azoto foi lentamente tratada com etanol absoluto (60ml, 1,1 mole)., seguido imediatamente por uma mistura de formato de etilo (808 ml, 10 moles) e gama-butirolactona (770ml, 10 moles) durante cerca, de 1,25 horas. A relação de adição dos reagentes foi regulada para dar um refluxo constante, e uma evolução de hidrogénio (cerca de 2201). Depois de completar a adição, a mistura foi agitada durante mais 0,5 hora e depois filtrada, lavada com éter e seca in vacuo para da.r o composto em titulo (D13) como um sólido branco (l,32kg, 977).
Descrição 14 o-metileno-gama-butirolac tona (Dl 4)
(D14)
Uma suspensão agitada de paraforma.ldeido (270q, 9,,0 mola) em THF (3,5 1) à temperatura ambiente num frasco de 20 1 sob azoto foi tratada com um sal de sódio u-formi 1 -gama-butirolactona (D13, 270g, 2,0 mole). A mistura foi então imediatamente aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Foi observada uma evolução de uma pequena quantidade de gás» A mistura foi arrefecida até cerca de 1O':'C tratada. com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio ÍSOOml) e éter (1,5 1), e a camada orgânica separada, seca CNa^SO^) e concentrada iri_vacuo
| piara | deixar um | óleo | amarelo | claro» | Este | material | foi destilado |
| para | dar 0 composto | em título | (DÍ4) | como | um óleo | incolor (125g., | |
| 647.) | p.e. 7ó-80 | *C a | SmmHg. | ||||
| ΧΗ Rmn CCDCl^) | Γ· u O u | ||||||
| 2,95-3,03 | (2H, | m), 4,40 | <2H, t, | d=7H | z), 5,69 | (1H, t, J=3Hz), | |
| ó, 25 (1H, | t, 3 = | 3Hz) | |||||
| De sc ι | is |
(D15)
Pii
Uma solução agitada de N-benzi 1 -N~(metoximeti 1 ) --N-1 (tri meti 1 si 1 i. 1 )meti 1 lamina (D12, lóõq de 752 de pureza, 0,51 mole) e «-•meti leno~gama~butirolactona (D14, 50g, 0,51 mole) em diclorometano (11) sob azoto foi arrefecida a 0°C e então tratada com )
uma solução IM de ácido trif1uoroscético em diclorometano (50ml, 0,05 mole), mantendo a temperatura abaixo de 5*C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até á temperatura ambiente durante 2 horas, depois foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Os produtos da lavagem aquosos foram extraídos com diclorometano e as soluçSes orgânicas foram então combinadas, lavadas com salmoura, secas (Na^SO,,) e concentradas in vacuo para
| deixar um óleo | amarelo c | 1 aro. | Este foi. | destilado irt vacuo | para |
| dar o composto | em título | (015: | ) como um | óleo incolor (96g, | BIX) |
| p.e. 160-17O°C | a 1mmHg. | ||||
| 1u mn (EDC1_) 1 ri J» | í: |
| 1 ,77-1,92 | ί IH, | m) , | 2,15-2,40 | (3B, | m) , | 2,48-2,78 (3H, | m) , |
| 2,85-2,98 | ( IH, | m) , | 3,55-3,70 | (2H, | m) , | 4,10-4,30 (2H, | m) , |
| 7,15-7,35 | (5H, | m) |
Eiescrição 16
Brometo de 1-benzi 1 -1-a.zoniabicic 1 oE2 - 2.1 J hept-4-i 1 -carboxi 1 ato de etilo (D16)
CO2Et
tí
Ph
Br (D16)
Uma solução agitada de 7-benzi1-7-aza-2-oxaspiroC4,43-nonan-l-ona <D15, 96g, 0,42 mole) em etanol (150ml) foi saturada com gás de brometo de hidrogénio e depois deixada repousar
—41 — durante 13 horas. A solução foi concen trada i.n vacuo e o resíduo bas;if içado com uma solução saturada de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio. 0 extrato orgânico foi seco ÍNa^SO^) e concentrado in vacuo para deixar um óleo castanho claro. Este foi tratado com éter e o sólido resultante filtrado, lavado com éter e seco para dar o composto em título (Dló) como um sólido branco <1300, 917.) .
Descrição 17 7 3al hidrobrometo de 1-azabcc icIoÍ2.2.11 hept-4-ι l-carbo:;i I ato de etilo (D17)
CU^Et
.HBr (D17)
Uma suspensão de brometo de 1-benzi 1-1-a.zoniabicic loC2.2.1lhept-4-il-carboxilato de etilo (Dló, 130g, 0,33 mole) em etanol (500ml) foi hidrogenada sobre um catalisador paládio sobre carvão a 107. (Sg) à temperatura e pressão atmosférica durante 13 horas. 0 catalisador foi removido por filtração
Celite, lavado várias vezes com etanol quente, e concentrado in vacuo para dar o composto em título (D17) como um sólido branca cristalino <80,lg, 3475.
através de o filtrada
H RMN (CD_DD)
1,3 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,18 Í2H,
3,35-3,5 <2H, m), 3,45 (2H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 4,2 q, J=7Hz) )
2.13 hept-4-i 1 - N- m g t ai c a r b o x a m i d a (DIS)
Descrição 18 o ^NHOMe
(D18) sal hidrobrometo de l-azabicicloC2.2.13hept-4~il~ -earboxilato de etilo (D17, 16,S5g, 9,967 mole) foi convertido em sal hidrocloreto de cloreto de ácido e tratado com hidrocloreto de metoxi1amina (6,19q 9,974 mole) a trieti1amina como no método da Descrição S para dar o composta em título (DIS) como um sólido cristalino castanho claro (4,69g, 497) p.e. 129-134*C.
1.
H Rmn (CDCl^.) $;
1,48 (2H, m), 1,97 <2H, m), 2,66 (4H, m), 3,95 (2H, m), 3,89 (3H, s) .
)
Descricão 1<
(+) 1 — azabíc ic 1 o12.2.23oc t~~3—i 1 ciclopropil cetona (Dl?) '·)
J o
i
(D19) (±) 3-ciano-1 -aza-bicic loC2.2.2.3oc tano (Dl) (5g, 0,0368 mole) foi convertido em sal hidrocloreto de cloreto de ácido tal como no método da Descrição 2. A uma mistura deste material (lg, 0,0048 mole) e cic 1 opropi. 1 trimetí 1 si 1 ano# (0,54g, 0,0047 mole) em diclorometano (100ml) à temperatura ambiente foi adicionada cloreto de alumínio (í,27g, 0,0085 mole) em porçSes e com arrefecimento. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 16 horas a mistura de reacção foi deitada em carbonato de potássio saturado <75ml) e extraída co clorofórmio (3 x 75ml). Os extratos combinados foram secos (Na^SO^) e evaporados até um óleo que foi cromatografado em gel de silica utilizando metanol a 107/clorofórmio como eluente para dar a. cetona (D18) como um óleo amarela claro (0,16g, 187.).
!H Rmn ÍCDC1-J <3:
0,76-1,00 <4H, m), 1,33 <2H, m),
2,60-2,82 (ÓH, m), 3,22-3,49 (2H, i3C Rmn (CDC1_) 6:
1,62 (2H, m), 1,88 (1Η, m), m) .
10,60, 10,92, 19,83, 22,14, 24,17, 2.7,12, 46,
93, 49,89, 211,37
47,17, 47, $ M. Eriqnon-Dubois, J.dunoques e R.Calas, Synthesis, 1976, 73'
Descrição 20 t, ±) çis—2—benz i 1 — hexahidropirancE3,4—c 1 pi rrole—4 (1H) — ona (D20 )
Ph (D20)
A uma solução agitada de 5,6-“dihidro-2H-piran-2-onaS (136g, 1,39 mole) em dic 1 orometano (2L.) a -20':'C foi adicionado IM- ben z i. 1 -N- (me to x i me t i 1) -IM-1r i.me t i 1 s i 1 i 1 me t i 1 am ina (807. pu. r a ) (D12, 450, 1,5 mole). A esta solução foi adicionado ácido trifluoroacético em diclorometano (140ml, solução 1 molar) a -20*C. A reacção foi então transferida a -20C'C sob uma. pequena pressão positiva de azoto por uma agulha de extremidade dupla para um segundo frasco num banho de água a 30-'C. Enquanto a mistura fria aqueceu ocorreu uma reacção exotérmica e a relação de adição foi. controlada para manter um refluxo moderado. Quando a adição se completou e a reacção cessou a solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi então lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato (IMa^SO^l e concentrada in vacuo até uma goma vácuo produziu o composto em título como uma simples p.e. 180-190 *C0<i5mfT.|H(g <D20, lS0,9g, 0, de ρ α t. á s s i o , sec a A destilação no fracção principal mole, 567).
)
-45tOrg. Syn., Vol.56, p49.
V RMN (CDC1-) «:
1,55-1,72 (ÍH, m) , 1,95-2,10 (1H, m), 2,23-2,34 <1H, m),
2,63-3,0 (4H, m), 3,05-3,2 <1H, m), 3,55 e 3,65 cada (ÍH, d, J~12Hz), 4,22 (ÍH, t, J=12Hz), 4,35-4,43 (ÍH, m), 7,30 <5H, brs) .
C RMN CDC1-. ó:
29,4, 35,1, 42,1, 57,5, 59,6, 60,2, 67,2, 127,2, 123,4,
123,7, 133,6, 173,3
Descrição 21
Carboxilato de (±) endo eti 1-1—azabicicloi2.2.1 3b.ept-3-jio (D21)
CO2Et
Ti (D21) < ± > çis.-2-benzi l-hexahidropiranoC3,4-c 3pirrolo-4 ( ÍH) -ona (D20) (180g, 0,78 mole) em etanol (40€>ml) foi agitada e arrefecida atê 0*C e foi introduzido gás brometo de hidrogénio numa tal relação que a temperatura não subiu acima dos 20c'C até a solução se encontrar saturada. A reacção foi deixada repousar è temperatura ambiente durante 6 horas. Deitou-se então a reacção numa mistura bem agitada 'de clorofórmio (2L) e solução aquosa saturada de carbonato de potássio (1,5L) a qual foi arrefecida pela adição de dióxido de carbono sólido. A camada orgânica foi )
-46separada e a camada aquosa extraída com clorofórmio (4 IL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na^SO^) concentrados in vacuo até uma goma. A goma foi então agitada com éter (3 x 750ml) para remover qualquer material de partida que não reagiu e a goma insolúvel no éter dissolvida em etanol (IL). Paladio sobre carvão 10% <20g) foi então adicionado e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 50°C durante 6 horas enquanto a absorção do hidrogénio se completou. A reacção foi então filtrada através de Kieselguhr e concentrada in vacuo até uma goma. Esta foi. dividida entre clorofórmio e uma solução aquosa saturada de carbonata de potássio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo até uma goma. A distilação in vacuo produziu α composta em título (D21, 75g, 0,44 male,
567.) como um óleo p.e. 90-95-C. _
0, bmmHg JH RMN <CDC1_> £:
1,23 <3H, t, J=3Hz), 1,3-1,45 (ÍH, m), 1,5-1,65 (ÍH, m)
2,5-2,7 (3H, m>, 2,85-3,05 <5H, m), 4,15 (2H, q, 3=8Hz)
C RMN CDCU 5;
14,2 (CIU), 60,5, 61~2,
(C-5), 40,9 e 46, C-6, C-7, Cl-L-,0),
e C-4), 53,2, (C=0) )
De gscrição
-47Sal hidroc loreto do cloreto <±) exo- e endo-1-azabicicloC2.2.13hept-5-il-carbonilo <D22)
(D22)
Carboxilato de (±) endo-etil~l-azabicicIoC2.2.13hept-3-ilo <D21) (4,0g, 0,02 mole) em etanol (20<nl) foi adicionado a uma solução em refluxo de etóxido de sódio preparada pela adição de sódio (0,34g, 0,017 mole) a etanol (80ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, arrefecida e evaporada até secar para dar uma mistura de ésteres exo e endo (D?) e (D21) na relação de 7:2. Esta foi tratada com ácido clorídrico (5N, lOOml) e depois com cloreto de tionilo (50ml) como no método da Descrição 3 para produzir uma mistura dos compostos em título (D22) como um óleo amarelo (4,7g, 1007.).
)
-48Descrição 25 (ί) endo-l-azabicicloE2.2.11hept-5-i1-N—metoxicarboxamida <D23)
O
NHOMe (D23)
Craboxilato de(±) de endo-etil-l-azabicicloC2.2.1Jhept-3-ilo (D21) (3,0g, 0,010 mole) foi convertido no sal hidrocloreto de cloreto de ácido e tratado com hidrocloreto de metoxilamina <l,42g, 0,017 mole) e piridina como no método da Descrição 8 para dar o composto em título (D23) <2.00g, 667.) como um sólido de baixa ponto de fusão.
1H RMN (CDCl^ 5:
1,40-1,65 <2H, m), 2,49-3,05 (9H, m), 3,77 <3H, s).
Quando a mistura de sal hidro cloreto de cloreto de (±) '5X0 e endo-l-azabicicloE2.2.13hept-3-ilcarbonilo (D22, 4,76g,
0,02 mole) foi empregue na reacção anterior o produto resultante foi uma mistura de 7:2 (3,15g, 787.) do exo e endo N-metoxicarboxamida (D10) e (D23).
-49Descrição
(D24)
Sal hidrocloreto de C±> ex o e endo-1 -azabicic1 oC 2 2.1.1hept-3-ilcarbonilo (D22) (4,óóg, 0,024 mole) foi tratado com hidrocloreto de etoxilantina (2,4g, 0,024 mole) e piridina como no método da Descrição 3 para dar o composto em título (D24) (2,0g, 4ó7.> como um óleo. 0 isómero endo não foi isolado.
H RMN (CBC1-.)
1,05-1 <1H, m), 1,23 <3H, t, J=Hz), 1,55-1,71 (ÍH, ro) , ,23-3,12 <9H, ro), 9,93 (2H, q, J=7Hz) )
-50utscriçao (± ) ex o e en d o-1 - a z a b i c i c 1 o C 2 bo am i d a (D25)
Ί h a π +· il-N-;
3-2-ini.
ixicar-
Sal hidrocloreto ds cloreto de (±) exo e en d o-1 -az ab i cic1oC2.2.13bept-3-i1carboni1o (D22) (11,Sg , 0,06 mole) foi tratado com hidro cloreto de propargi loxi 1 amina-t (6,5g, 0,06 mole) e piridina como no método da Descrição 8 para dar os compostos em título (D25) como a mistura de 7:2 de isómeros e χ o e endo (2,02g , 167.) .
5KUS patente 3,393,130; CA : 57:728366)
DEscrição 26 )
) endo-1-azabicic1oC2„2.13hept-3-i1-cic1opropi1 cetona (D26)
O
(D26) )
-51Carboxilato de <±> endo-eti 1 -1 -azabicic 1 oC2. .2.1 3 hept~3-ilo (D21, 4g, 23,7 mmole) foi convertido no sal hidrocloreto de cloreto de ácido como no método da Descrição 2. Para uma mistura deste material (4,óg, 23,7 mmole) e cic1opropi1trimetiIsilano (1,925, 35 mole) em diclorometano seco (25õml), sob asoto, arrefecida no gelo, foi adicionado em porções cloreto de alumínio (7,S9g, 59 mmole). Depois de ser sujeita ao refluxo durante? 17 horas, a mistura da reacção foi arrefecida no gelo, tratada com carbonato de potássio aquoso saturado (5€>ml) e água (50ml)„ As fases aquosa e orgânica foram separadas, e a fase aquosa extraída com clorofórmio (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na^SO^) e evaporados num óleo que foi cromatografado em gel de silica num gradiente de 0-20% de metanol em clorofórmio para produzir o composto em título (D2ó) como um óleo (0,13g,
DEscrição 27
C:t) sal de lítio de exo— e sndo-3-o;;Q-5-(1-azabicic 1 oC2.2,1 3hept-3-i1?propioni tri1 o (D27)
(D27) )
Uma solução de diisopropilamina (0,35g, 5,92 mmole) em tetrahidrof urano (2©ml), sob azoto, foi arrefecida a -7S':’C depois tratada com lítio n-butilo (3,7ml de uma solução Ι,όϊΊ em hexano, 5,92 mmole) e N ,Ν, N' , N'-tetrameti le ti lenod .iamina (0,ó9g, 5,92 mmole). A solução foi deixada aquecer até -20 *C durante mais depois tornada a arrefecer a -7S’:'C., A cerca de cinco minutos, solução foi tratada com acetonitrilo (0,24g, 5,92 mmole), depois de quinze minutos tratada com carboxilato de (±5 endo-eti1-1-azabicic1oC2.2.13hept-3-ilo (D21, 0,5g, 2,95 mmole) em tetrahidrofurano (2ml). Depois de 0,5 horas a solução foi concentrada in vacuo para produzir o composto em título (D27) como um sólido beije (l,5g) o qual foi usado sem mais purificação.
Exemplo 1 sal oxalato de cloreto de (±) 1-azabicic 1 oC2 2 23oc t-3-.i 1 -N-metox icarbo;·; imidoi lo (El)
(El) (±) 1-azahicicloE2.2.23oct-3-i1-M-metox icarboxsmida (D2, 2,77g, 0,051 mole) em nitrometano (50ml) foi tratado com pen taci oreto de sódio a -10':C. Depois de 0,25 hora a mistura da reacção foi deitada numa solução aquosa saturada de carbonato de potássio (30ml> e extraída com clorofórmio (4 x 50ml). Os extratos combinados foram secos (NaoS0^) e evaporados para dar um óleo gue foi cromatografado em alumina neutra, usando metanol 17/clorofórmio como eluente para produzir o cloreto de imidoilo como um ό1eo mobi1 (Θ,853g, XH Rmn (CDCl,) 8;
287)
| 1,42 | ( IH, | m) , | 1,68 (3H, m), 2,23 (ÍH, m), | 2,63-2,96 (5H, |
| 3,05 | ( IH, | d t, | J=10Hz, 1Hz), 3,35 (IH, dd, | J=10Hz, 5Hz), |
| <3H, | s) . |
C Rmn (CDC1^> Ss
21,62, 25,03, 27,33, 44,67, 47,41, 47,47, 50,62, 63,10,
140,82.
.j
Iv (película) 1660, 1040cm
Urna porção deste material foi convertida em sal de oxalato o qual foi recristalizado de metanol/acetona para dar o composto em títu.lo (El) como um sólido cristalino branco. p.f. 143-146°C.
H Rmn <dA DM30) S:
1,73 (2H, m), 1,72 (2H, m), 2,3? (IH, m), 3,08-3,30 (5-H,
m) , 3,46 (2H, m), 3,74 (3H, s).
C Rmn (d DMSO) Ss
18,26, 22,53, 23,27, 40,79, 45,14, 45,22, 47,19, 62,77,
Análise CçjH |cjN-iGC 1 , Ο.-ιΗ-,Ο^ requer C: 45,14; H: 5,85; N; 9,57; encontrado C: 45,03; H:
5,84; N: 9,74
Exemolo 2
Sal oxalato .do éster metílico do ácido (±) 1-azabicicloC2.2.21oct-5-i 1 -N-met cjx ic ar box imídico (E2) (±> r
(COOH)2 (E2)
Cloreto de(±) de l-azabicicloC2.2.2.1oct-3-il-N-metoxicarboximidoilo (El) (O,063g, 0,0031 mole) em metanol seco(lOml) foi tratado com metóxido de sódio (0,0252g, 0,0047 mole) ao refluxo durante 48 horas. A mistu.ra de reacção foi concen trada in vacuo e o resíduo dividido entre uma soluçSo aquosa saturada de carbonate} de potássio (15ml) e c1orofórmio (5 x 50ml). Os extratos orgânicos combinados foram sacos (Na^SO^) a evaporados num óleo, que foi cromatografado em alumina neutra usando 2-207. metanol/clorofórmio para produzir 3-ciano-l-azabiciclot2.2.21actano (0,097g, 237., propriedades espectrais idênticas a Dl > e o ester de ácido imídico como uma goma. (0,129g, 217.).
*Η <CDC1_) Ss
| 1 ,52 | (ÍH, m), | 1,77 | Í2H, | m) , | 1,94 | ( ÍH, | m) , | 2,12 (ÍH, m), | 2,66 |
| ( ÍH, | m), 2,85- | 3,15 | <5H, | m) , | 3,40 | < ÍH, | _l —I UU ? | J=10Hz, 5Hz), | 3,78 |
| (3H, | s), 3,92 | <3H, | s) . |
13C Rmn (CDC1-.) í:
47,19,
49,4
58,70,
MS (CI) M++l - 199.
Uma porção deste material foi convertido em sal de oxalato que foi recristalizado da metanol/acetona para dar o composto em título (E2) como um sólido cristalino branco. p.f. 90-93°C.
H Rmn (d, DMSO) S
O
mn (d6 DMSO) 4 (5H, m>
requer C; 49,99; H:ó,99; N: 9,72; encontrado C: 49,92; H: 7,09; N: 9,62
7)
J )
-56Exemplo 5 sal hidrocloreto de (±) a-(metoxiimino)-a-(1-azabicicloC2.2.23oct-5-iI )acetonitrilo_____________(E3)
CN
HCl
(E3)
Cloreto de (±) l-azabicicloC2.2.23oct-3-il-N-metoxicarboximidoilo (El) (0,O67g, 0,33 mmol) em DMSO seco (5ml) foi tratado com cianeto de sódio (0,019g, 0,40mmol) a 100°C durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado in vacuo e o resídua dividida entre uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (10ml) e clorofórmio (5 x 30ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na^SO^) e evaporados num óleo, que foi cromatografado em silica usando 77. metanol 73/c lorofórmio para produzir 3-ciano-l-azabicicloC2.2.23oc tano (0,008g, 197., propriedades espectrais idênticas a Dl) e o cianeto de imidoilo como um óleo que cristaliza (0,016g, 273).
Ό 1h Rmn (CDCl^) S:
1,46 (1H, m>, 1,56-1,77 (3H, m), 2,14 (1H, m>, 2,62-3,00 (5H, m), 3,06 (1H, dt, J=10Hz, 1Hz), 3,27 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 4,01 (3H,
5>
C Rmn (CDCl_) -5';
29,79, 25,91, 26,59, 39,22, 46,99, 47,99, 48,87
Uma porção deste material foi convertida em sal hidrocloreto o qual foi recristal izado dD acetona/êter peara dar o composto em título (E3) como um sólido cristalino branco. p.f. 176--182*0.
H RMN (d, DMSO) 5:
1,63-2,92 (4H, m), 2,32 (1H, m), 3,91-3,67 (7H, m), 4,97 (3H, s).
C Rmn (D, DMSO) 6:
18,1, 22,7, 23,3, 35,9, 44,9, 45,2, 46,2, 64,9, 199,9, 131,7
Análise: Cj^H^N^Ol requer C: 52,29; H: 7,92; N: 18,29; encontrado: C: 51,98; H: 7,19; N: 18,33.
)
Exemplo 4
-3a. 1 de_p>;·;a 1 ato de (±) 1-azabicicloC3.2.13cct-5-il etinil cetona
O-metiloxj.ma (E4)
OMe
Hidróxido uma mistura de Ιο etona 0--metiloxima ben:ilamina (Θ,22g, is tura da. reacção diluida com éter (E4 ) de sódio aquoso (12M> a 0°C foi adicionado a -azabicic1oC3.2. 1 3oc t-5-i1-trimetilsi 1 i letini 1 (D7, 0,63g, 0,0024 mole) e brometo de trietil
0,SO mo1e) foi agitada
100ml) (Na^SO^), e evaporada. (200ml) e filtrado atrav dar a etinil oxima como convertido em oxalato e composto em título (E4) c 1 s f= trans (0, ó2q , 837.)
Sal dcí oxalato;
(ÍH, s) em acetonitrilo (15ml) a 0*C„ A a 0*C durante 10 minutos depois
A fase orgânica foi eparada, resíduo foi retirado em éter seco és de Kieselguhr, depois evaporado para um óleo amarelo claro. Este material foi
| rec ri | stal | izado da | acetona | para produzir o |
| como | uma | mistura | de Ó:1 | de isómeros de |
| p.f. | 119 | -121*C. |
H Emn (isómero maior,
DMSO) $;
3,09··
3,86 (3H, s) ,,04 )
13,
MS
Rmn (isómero maior, d -DMSO) ·$':
O
1.6,77, 31,04, 32,50, 46,86, 49,47, 51,33, 58,51, 62,34,
72,71, 93,45, 141,98 massa calculada para C^H^N^O = 192,1263 massa uoservada — 192, 126c*
Exemplo
Sal oxalato de cloreto de (±) í-azabicicloC3.2-13oct-5-i1-N-metox ica rbo x im i d o i1o (E 5)
MeON Cl .(COOH)2 (E5)
Trifeni1fosfina Í2,20g, 0,0084 mole) foi adicionada numa só porção a 1 -azatiicic 1 oC3.2.11 ac t-5-i 1 -N-metoxicarboxamida (D8, l,54g, 0,0084 mole) e tetracloreto de carbono (2ml) em acetonitrilo (5Cml) ao refluxo. Depois de 2 minutos a mistura de reacção foi deitada numa solução aquosa saturada de carbonato de potássio <30ml) e extraída com clorofórmio (4 x 50,nl). Os extratos combinados foram secos (Na^SO^) s evaporados para dar um óleo que foi cromatografado em silica usando metanol 10%/c lorof órinio como eluente para dar o cloreto de imidoilo como um óleo que cristaliza (0,S4g, 50%). Uma porção deste material foi convertida em sal oxalato e recristalizada a partir de metanol/acetona para dar o composto em título (E5) como flocos incolores 130-132‘-C.
Oxalato: 1H Rmn (d, DMSO) 6:
1,72-2,29 <6H, ml, 3,16-3,56 Í6H, m), 3,90 <3H, 1 '-'C Rmn (dL DMSO) 6:
u>
16,6-,8, 31,09, 32,44, 49,20, 49,34, 51,3
139,74
58,58,
62,63,
Aná.1 ise: 0φΗ 1^OCl . C-7H?04 requer: 45,14; H: 5,85; M: 9,57; encontrado C: 44,93; H: 5,76; M: 9,45
Exemplo 6 sal hidrocloreto <±) de -a- (metoxiimino)-a— < 1-azafaicic 1 oE3.2.1 1oct-5-il) acetonitrilo (E6)
(E6)
Cloreto de <±> 1-azahicicloL3.2, boximidoilo (E5, 0,65g, 0,0032 mole) foi sódio (0.,23g, 0,9047 mole) como no métodc lo’_t ·5— iI~N~i,iétuxii_ar— tratado com cianeto de do exemplo 3 para, dar
-61ciano-oxima como u.m óleo (0,41g, 667. Uma porção deste-? material foi convertida em sal hidrocloreto e recristalizada do acetona/éter para dar o composto em título (E6) como um sólido cristalino branco p.f. 186—18Q’-'O.
Hidrocloreto: H Rmn (d^ DMóO) $:
1,76-2,33 (6H, m), 3,13-3,23 (2H, m), 3,:
4,Θ5 (3H, s) .
C Rmn (d DMSO) ¢::
3,56 ( 4H „ íTj )
16,51, 30,37, 31,82, 45,70, 48,31, 50,84, 57,84, 64,06,
108,01, 133,57.
Análise: C .,.H, . HC1 10 1 j ό requer C: 52,28; H: 7,02; N: 13,28;
encontrado C: 52,10; H: 7,05; N: 18,04.
Exemplo 7 sal oxalato de brometo de (±) 1-azabicic1oC3 xicarboximidoi1 o (E7)
MeON Br ·<COOH) (E7)
Ufíifi ( DS, mo 1 e-j
A trifeni1fcsfina (0,S6g, 0,0033 mole) foi adicionada a mistura de 1-azabicic1οE3.2.1Joct~5~il-N-metoxicarboxamida 0,6g, 0,0033 mole) e tetrabrometo de carbono íl,09g, 0,0033 em acetonitrilo (30ml) ao refluxo. A mistura da reacção foi sujeita ao refluxo durante 4 horas depois foi deitada em carbonato de potássio saturado (30ml) e extraída com clorofórmio (5 x 50ml ) . Os extratos combinados foram secos (Nar,S0^5 e evaporados para dar um óleo que foi cromatografado em silica usando metanol 127a/clorofórmio como eluente para produzir brometo de imidoilo como um óleo. Este material foi convertido em sal oxalato e recrista1izado a partir de éter/acetona para dar o composto em título (E7) como um sólido cristalino branco (0,15g, 147.) p.f. 145-147 *C.
óal de oxalato: Rmn (d, DMSO) <S:
1,72--2,26 (6H, m) , 3,15-3,55 (6H, m) , 3,93 Í3H, s) ‘'C Rmn (d , DMSO ) β : ô
16,74, 31,82, 33,14, 49,10, 50,39, 51,33, 58,94, 62,55,
133,70.
Análise: C OH. N^OBr . C_Q / J. J Z. xi xi *4requer C: 39,19; H: 5,08; N: 8,31; encontrado 0: 39,14; H; 5,13; M: 3,09
Exemolο sal_oxalato de cloreto de (±) exo-l-asabicicloC2.2.1]hept—5-il-N-metox icarbox imidoi1 o (E8 )
NOMe
j .(COOH)j
J (E8) exo-1-azabic icloE2.2.11hept-3-i1-N-metoxicarboxamida <D10, 0,4g, 0,0024 mole) foi tratado com trifeni1fosfina (0,62g, 0,0024 mole) e tetracloreto de carbono (Iml) em acetonitrilo (30ml) como no método do exemplo 5 para dar cloreto de imidoilo como um óleo incolor (0,15g, 347,). Uma porção deste material foi cnvertida no sal oxalato e recristalizada do acetona/metanol para produzir o composto em título (ES) como um sólido cristalino branco p.f. 118-120^0.
Sal de oxalato: ^4 Rmn íd^ DMSO) S:
1,63 (ÍH, m), 1,98 (IH, m), 3,02-3,53 <3H, m), 3,91 (3H, s) π'ίηπ ( d, DMSO) 6':
•1,43, cr Λ ~7~ J-4 , / u
62,69,
17,73
Análise Cr.H. -N-,DC1 .C^H-,Οη o 1 ·.; z. .i .z 4
43,10; H: 5,43; N: 10,05;
requer 8
encontrado C: 42,93; H: 5,50; N: 9,74
Ex Ε','ϋρΙ o_9 )
s a 1 h i d roc. 1 ore to de (í)e wa- (meto x 1imino) —u— ( 1
Γ2.2.11hept-3-il)acetonitriIo (E9)
-azabicicloNOMe (-)
.HC1 (E9)
Cloreto de (±) 1-azabicic lot . 2.2. 11 hept-3-i 1-N-metoxicarboximidoi1 o (ES, 0,14g, 0,0007 mole) foi tratado com cianeto de sódio (O,Oóg, 0,0012 mole) como no método do exemplo 3 para dar a ciano-αχ ima como um óleo amarelo claro (0,09g, 68’/.). Uma porção deste material foi convertido em sal hidrocloreto e recristalizado de metanol/acetona para dar o composto em título <E9) como um sólido cristalino branco p. f ,213-215C'C.
Hidrocloreto: *H Rmn (dc DMSD) 9:
1,76 (1H, m), 2,04 (1H, m), 3,04,Θ4 (3H, s).
5-3,38 (5H, m)
5,
Rmn (d, DMSD) S:
26,72, 39,67, 42,05, 51,50, 53,97,
110,44, ' π 5 xlxj ,
131m So
Aná 1 ise C^H* -.N-.0 . Hu 1 requer C: 50,12; H: 6,54; N: 19,43; encontrado Cs 49,82; H: 6,60; N: 19,16.
Exemplo 10 sal oxalato de fluoreto de (±) 1—azabicicloC2.2.13oct—3—i1—N—meto;; icarbox imidoi 1 o_<Ε10) (±)
(COOH)2 (E10)
Uma mistura de cloreto de l-azabicicloE2.2.13c<ct-3-il-metoxicarboximidoilo (El, 0,lg, 0,0005 mole) e fluoreto de césio tendo como suporte fluoreto de cálcio (5g, preparado por evaporação lenta até á secagem de uma pasta de fluoreto de cálcio numa solução de fluoreto de césio em metanol durante 1 hora a 80°C sob pressão reduzida numa relação molar de 5:1)# em DMF (15ml) foram aquecidos a 145°C durante 5 dias. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada in vacuo, e dividida entre carbonato de potássio saturado e clorofórmio (4 x 50ml>. Os extratos c-rganicos combinados foram secos (NaT.S0^5 e evaporados para dar um óleo gue foi cromatografado em gel de silica usando metanol 107/clorofórmio como eluente para produzir o fluoreto de imidoilo como um óleo, A conversão para o sal oxalato título (E10) p.f. 102-108-'C.
produziu o composto em
317.) cc-mo um sólido cristalino branco- <0,042g, p97 (%H, rr. > p 3,10-3,37 (6HV ín), 3,46 C 1Hm), 3 „79 (3H, s) ϋ χ cã 1 & t í.j : Η RíTin Cd, DM3U/ £' ί·«—· 1
C Rmn í d , DMSO) ·$:
to
18,57, 21,99, 22,28, 33,62, (d, ‘JCF = 23Ηξ>, 45,OS, 45,34,
46,99, 62,60, 151,49 (d, 1Jr,r- = 329Hz>»
Lr
Μ ι. ’ η iπ a zi s a :alculada para CçH^^H^OF = 15 ms;
observada - 136,1162
ÍJ.H. ClarK, A.J. Hyde e D.K. Smith, J. Chem. Soc., Chem. ÇomExemplo 11 sal de oxalato de cloreto de l-azab.icicloC2.2.1 3hegt-4-iI-IM-met-o x i c a r bo x. i m i d o i 1 o (Eli)
Cl le ^N°l·
(COOH)2 (EH)
-azabicicloE2.2.1 3hept-4-i1-N-metoxicarboxamida í Dl 8 2g , 9,0113 mole) foi tratado com tri fen i 1 fosf ina (3,99, 9,,9118 mole) e tetracloreto de carbono (4m.l) em acetonitrilo (109ml) como no método do sxemplo 5 para dar cloreto de imidoilo como um sólido com baixa ponto de fusSo (l,70g, 777). Uma quantidade deste material foi convertida no sal oxala.to e recristalizada da metanol/acetona para dar o composto em título (Eli) como um sólido cristalino branco p.f. 128-130‘:‘C.
Sal de oxalato; H Rmn (d, DMSO) £:
ó
1,96 (2H, m), 2,20 <2H, m), 3,22-3,34 (4H, m), 3,45 (2H, m), 3,92 (3H, s).
C Rmn (d. DMSO) Si a c* vJ
59,
136,54.
Análise CnH. ^M._,OC1 . fUK.O.
O 1 ·-> U xi U *T requer C: 43,10; H: 5,43; N: 10,50; encontrado C: 43,06; H; 5,47; FM: 10,04.
Exemplo 12
Sal hidrocloreto de a-metoxiimido-y-(1-azabicicIoC2.2.13hept-4-il)acetonitrilo (E12)
.HCl (E12)
Sal oxalato de? cloreto de 1 — azabicic 1 oC2.2.1 3 hept.-4-i 1 -N-metoxicarboximidoilo (Eli, 0,4g, 0,0021 mole) foi tratado com cianeto de sódio (0,16g, 0,0033 mole) tal como no método do
Exemplo 3 para dar o cianeto de imidoilo como unt óleo que cristaliza A conversão no sal hidrocloreto produziu o composto em título (E12) como um sólido cristalino branco (0,20g, 447)
p. f « 1 Só— 187 ’-’b.
Hidroc loreto: Rmn (d& DMSO) δ::
1,99 (2H, m) , 2,24 (2H, m), 3,32-3,44 (4H, m) 4,09 < 3H, s).
3,53 ( 2H, m ) ,
C Rmn (d, DMSO) δι o
30,óó (20 , 43,94 , 51,89 ( 20 , 59,33, 64,16, 109,00, 130,10,
S. massa calculada para OH, = 179,1059 *7 1 ·-' -massa observada = 179,1057 )
ExgiTip 11_> 15
Sal oxalato do brometo de 1—azabic ic loC2.2 .. 1 3 hept—4—11—N—metoxi — o a rbo x imidoilo (Ε15)
Br NOMe (COOH)2 (E13)
1—azabic icloC2.2.13 hept—4—i1-N~metox icarboxamida (DIB, 0,7g, 0,0041 mole) foi convertido em sal hidrobrometo e tratado com trifeni1fosfina (l,0Sg, 0,0041 mole) e· tetrabrometo de carbono (l,37g, 0,0041 mole) em acetonitrilo (5©ml) ao refluxo durante 1 hora. A mistura da. reacção foi colocada em carbonato de potássio saturada í3Úml) e extraída com clorofórmio <5 x 5©ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na_SO,> e evaporados até um óleo que foi cromatograf ado em silica utilizando 2-37.
) metanol/clorofórmio como eluente para produzir brometo de imidoilo tal como um óleo (Ã,49g, 517.). Uma quantidade deste material foi convertida em sal oxalato e recristalizada de acetona/éter para dar o composto em título (E13) em flocos incolores p.f. 133-134 ,:'C .
)
Sal oxalato: Rmn (d£ DMSO) 5s <2H, m) <2H, m)
3,94 í.3H, s).
τι η (d, DMSO) Ss t) :'C)
0), 54,07 .7· L ) 1 7'Q L· L· j x_ «| *L ·) X -X. j η '3? l—.*
Anál ise COH, -N^DBr .. C-,Η^Ορ
O J. ·i· xi xL xL requer C: 37,17; H: 4,68; N: 3,67; encontrado Cs 37,38; Hs 4,67; Ns 3„83
Exemplo 14
Sal oxal ato de fluoreto de 1-azabicic loC 2.2.1 1 hept-4-i 1-N-metox.icarboximidoilo (E14)
NOMe .(COOH)2 (E14)
-azabocic loC 2 „ 2.11 hept-4-il-N-metoxicarboxamida (DIS, 1,6g , 0,0094 mole) foi convertida em sal hidrofluoreto pela adição de fuoreto de hidrogénio-piridina (Aldrich). 0 sal foi dissolvido em acetonitrilo ao refluxo (150ml) e trifluoreto de dietilaiiiinoenxofre ÍDAST) (l,25ml, 0,0095 mole) em acetonitrilo (5ml) foi adicionado numa só quantidade. A mistura da reacção foi iiiiec! x a tamen te an e f ec i d a deitada am arbonato de potássit
| saturado | (100ml) |
| -...4- .. X. — td ;·; ι. ? ct l í.j b | orgânic |
| num óleo | que foi |
?“« — f r-t iTi H extraida com clorofórmio (4 x □moinado* secos ÍNa7S04> e
100ml). Ds evaporados
2-3% metanol /c 1 orof órmio como eluente para produzir c f luoreto de imidoilc· )
como um óleo (O,40q, 25%). A adição de ácido oxálico e a recristalização a partir ds metanol/acetona deu o composto em título (E14) como um sólido cristalino branco p.f. 114-116':'C.
Sal de oxalato: H Rmn (dL DMSO) A:
| 1,39 (2H, m) 3,77 <3H, s) | , 2,17 | (2H, m), 3,16 | -3,29 (4H, m) , | 3,42 ( 2H m) , |
| 0 Rmn ídA DMSO) | S : | |||
| 29,36 (20, | 4έϊ?7α C d , .·-* r _j τ _ τ τ .·% ι ι\ v JCF - / | 29Hz), 52,03 | (20 , 59,22 , | |
| !.-> LL 1 =; IΛ i. •£i .C- η rj J. '-· q ·—/ |
Análise CpH, ,,N,-,QF . C^l-U.0 requer C: 45:30; H: 5,77; M: 10,63;
encontrado C: 45,79; H: 5,78; N: 10,72
Exemplo 15
Sa 1____hidrocloreto de <±) 1—azabic ic 1 oC2 2.1 3-3-i 1 ciclopropil c a tona trans-O-metiloxima
NOMe (±)
-HC1 (E15) c etona
(±) 1-azabicicloC2.2.21oct-3-i1-cic1opropi1 (D19, 0,lq, 0,0006 mole) em metanol (15ml) foi tratada com hidrocloreto de metoxi1amina (0,15g, 0,0018 mole) ao refluxo durante 20 heras. Depois de arrefecer, a mistura da reacção foi concentrada in vacuo, foi adicionado carbonato de potássio saturado (20ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio (4 x
30ml). Cís extratos orqSnicos combinados foram secos (Na„SO.) e .c 4 evaporados para dar um óleo que foi cromatografado em gel de silica utilizando 15-207. metano1/c1orofórmio como eluente para produzir a oxima como um óleo (O,062g, 537.). Este foi convertido em sal hidrocloreto e recristalizado da metanol/acetona para dar o composto em título (E15) como um sólido cristalino branco p.f. 225-228*8 (decomp.).
Hidroclorstu; *H Rmi ι (d,
O
0,66-0,89 (4H, m), <1H, m), 3,03-3,25 ^'C Rmn (d^ DMSO) Ss
DMSO) £ ϊ
1,66 (ÍH, m), 1,80-2,06 (5H, m), 2,45 (6H, m), 3,82 (3H, s).
4,61, 5,16, 8,80, 17,89, 22,85, 23,52, 32,58, 44,95 47,34, 61,43, 157,66
M.S. Massa calculada para Cή Η-,.-.N.-,0 = 208,1576 massa observada - 208,1576 )
-73Exemolo 16
Sa1 oxalato de cloreto de (i) endo—í—azabicicloC2.2.13hept—3—i1— -M-metoxicarbox imidoilo (El 6)
NOMc
.(COOH)2 (E16) (±) endo-l-azabiciclot2.2.13hept-3-il-N-metoxicarboxamida (D23) (l,42g, 0,0083 mole) foi tratado com trifeni1fosfina (2,, 19g, 0,0083 mole) e tetracloreto de carbono (2ml) em acetonitrilo (5õml) coma na método do Exempla 5 para dar o cloreto de imidoilo como um óleo incolor (0,6g, 38%). Uma quantidade deste material foi convertido no sal oxalato e cristalizada da etanol /éter dietílico para, produzir o composto em título (E16) corno um sólido cristalino branco p. f.123-125*0.
J
Sal de oxalato: Rmn (d, DMSO) S:
1,55-1,63 (IH, m), 1,95-2,05 (IH, m), 4,01 (3H, s).
13C RMN (d, DNSO) S;
13, 39 .,61 ;i ,91
58,47, 62,78,
An á 1 ise : CgH 17_MgOC 1 . C-,H204 )
-74requer C: 43,10; H: 5,4 encontrado C; 42,99; H:
; N; 10,05; 5,48; N: 9,86
Exairolu 17
Sal oxalato de (±) endo—a—(metoxiimino)—a—(azabiciclaC2.2.13hept-3-i.I )acetonitrilo (E17)
NOMe
CN .(COOH) (E17)
Cloreto de (±) endo-1-azabicicloí2.2.13hept-3-i1-N-metaxioarboximidoilo (E16) (0,05g, 0,0027 mole) foi tratada com cianeto de sódio <0,2g, 0,004 mole) como no método do Exemplo 3 para dar cisno-oxima coma um álea (0,035g, 73). Este material foi convertido em sal de oxalato e cristalizado do etanol/éter dietílico para dar o composto em título (E17) como um sólido cristalino branco p.f. 125™130°C.
Sal de oxalato: TH RMN (d, DMSO) 4:
1,59-1,72 (1H, m) , 1,97-2,11 <1H, tn), 3,11-3,73 (8H, m),
4,17 (3H, s)
C RMN (d DMSO) 4;
— / 7” :·5 , 39,06, 40 ,
52,13, 53,93, 64,«5, 110,10,
130,
M„S. f lassa calculada para = 179,1053 massa o bservada - 179,1062
Exemplo 1. S e 18
Sais oxalato de brometo de (t) exo- e endo-l-azabicicloC2.2.13hept-3-i 1-fd-metoxica.rbox imidoi lo (EIS) e (E19)
(E18)
NOMe
(E19 )
Uma mistura de 7:2 de (±) exo- e endo-1-azabicicloC2.2.í3-bept-3-i1-N-metoxicarboxamida (D10) e (D23) (1,5g, 0,0088 mole) foi convertida em sais hidrobrometo por adição de um equivalente de HBr em acetona. A mistura foi eveporada até secar a o resíduo dissolvido em acetonítrilo ao refluxo (50ml). Tetrabrometo de carbono <2,3g, 0,0033 mole) foi adicionada seguido de trifenilfosfina (2,3g, 0,0033 mole),, A mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 min. Uma quantidade adicional de tetrabrometo de carbono (í,0g„ 0,003 mole) e trifenilfosfina (0,3q, 0,003 mole) foi adicionada, para conduzir a reacção até esta se completar seguida por mais 30 min ao refluxo. A mistura foi deixada )
arrefecer 1ioeiramente e a solução saturada de carbonato de potássio (50ml ) toi adicionada com agitação vigorosa., h mistura foi extraída com clorofórmio (3 x lOOml) e os extratos orgânicos combinadas taram lavados com ãcido clorídrico 2N (2
10Om1). Os extratos ácidos combinados foram então saturados por uma cautelosa adição da carbonato de potássio.. 0 óleo qus foi separado foi extraído em clorofórmio (2 x 100ml) o qual foi seco (Na^SO^), filtrado e evaporado até secagem. 0 resíduo foi cromatografado em gel de silica aluindo com 0-5% metanol/clorofórmio. Isto deu d composto exo como uma fracção menos polar (0,37q, 18%) a qual foi convertida em sal oxalato. A trituração com éter dietílico deu o composto em título (EÍ8) (0,47g) como um sólido cristalino branco p. t ., '73- 102 ’-‘C .
A fracção mais polar deu o isómerc· endo (0,07g, 4%) o qual foi convertido no sal oxalato. A cristalização a partir de etanol/éter dietílico deu. o composto em títu.lo (El?) (0,066) como um sólido cristalino branco p.f. 144-148*0.
(E18) Sal oxalato XH RMN (rf DNSQ) Λ 6
1,72-1,83 (ÍH. 4,02 (3H, s) .
m) , 2,01(ÍH, m), 3,12-3,62 (BH, m),
RMN (d
30) ~ {‘Λ CT CT cr L, £. i. r-i i-, 4 '“t “7
A J / - ς ·_/ ·_/ q -_j UU ,j '.J «j .· ·..· q ί X» ,, 7 q 1 ·«.’* X η .·' /
Análise: ΕθΗ, ^OBr . C7H704 requer C: 37,17; H: 4,68; N; 8,67; encontrado C: 37,14; H: 4,64; N: 8,66
-77(El?) sal oxalato
1.
H RMN (d, DMSO) 6:
*
1,55-1,70 (IH, m), 1,91-1,07 (IH, m), 3,09-3,73 (SH, m) ,
4,04 (3H, s)
C RMN (d, DMSO) 6
O
40.,12, 47,64, 51,91, 52,96, 53,20, 62,68, 129,37
Análise: C„H,-,Ν-,ΟΒγ. C^H^O.
Ο X -J« xi X. i. “d requer C: 37,17; H: 4,63; N: 8,67; enoontrado C: 37,31,; H: 4,67; M; 3,60
Exemplo 20
Sal__oxalato de fluoreto de (±) exo-1-azabicic1oC2.2.13hept-5-iI-N—metox icarbox imidoi 1 o ( E20) )
.)
(E20 )
Brometo de (±) exo-1-azabicic1oC2.2.13 hept-3-i1-N-metoxicarboximidoilo (EIS) (0,14g, 0,0006 mole) em dimeti1formamida seca (10ml) foi aquecida a 140':'C durante 20 horas com fluoreto de césio tendo como suporte fluoreto de cálcio (6,0g)$ m i sí tu ra )
-78foi deixada arrefecer e depois filtrada lavando o bolo do filtrado com dimeti1formamida 0 filtrado foi evaporado até secar e o resíduo cromatografado em silica eluindo com 0—57 metano 1 z'c 1 orof órmio . Isto deu o composto de flúor como um óleo <0,025g, 247).. Este material foi convertido em oxalato e cristalizado do etanol/'éter dietílico para produzir o composto em título (E20) como um sólido cristalino branco p.f. 1Í5-117°C.
| Sal oxalato H RMN (dL DMSO) S: ·_> | ||||
| 1,59-1,83 | CÍH, m), 1,88-2,03 | (IH, m). | 2,95-3,41 (8H, | m) , |
| 3,77 <3H, | s) . |
M.S. Massa calculada, para CgH^^N^OF = 172,101) massa observada. = 172,1012
Chem,
Chem. Commun.
(1986)
Exemplo 21
')
J
Sal oxalato de__cloreto de ú±) exo-l-azafaiciclo[2.2.13hept-3-i1-N-etoxicarboximidoilo (E21)
(E21)
' t) g >! ο~1-a zabic ic1ο C 2.2.1 Zl hept-3-i 1 -N-etox i car box ami da (D24) (0,5g, 0,0027 mole) foi tratado com trifenilfosfina (0,72g, 0,0027 mole) e tetracloreto de carbono (lml) em acetonitrilo (20ml) como nc método do Exemplo 5 para dar o cloreto de imidoil como um óleo incolor (0,15g, 277.). Este material foi convertido em oxalato e cristalizado do etanol/éter dietílico para dar o composto em título (E21) como um sólido cristalina branco p.f. 12ó-128'-C.
')
Sal oxalato EMN (d, DMSO) Ó:
O
1,34 C3H, t, ΰ=7Ηζ), 1,70-1,83 (1H, m), 2,00-2,15 <1H, m),
3,11-3,04 C3H, m), 4,27 (2H, q, J=7Hz).
C RMN (d. DMSO) í~i
14,27, 137,31 íó.,ó8, 39,ó5, 47,03, 51,40, 54,77, 5ó,51, 70,41,
An A1 i se: C „H, J\UOC 1 . C -,H -,0 „
1 ο ζ. z z. 4 requer C 45,14; H: 5,35; N: 9,57; encontrado C: 44,90; H: 5,80; N: 9,34
-C.iclpC2.2.13 hept-
Ε em D 1 Ο
Sal oxalato de (±) exo-a-(etc -3-il )acetoriitrilo (£22)
.(COOH) (E22)
Cloreto de (±) exo-1 -azabicicloC2.2.13bept-3-il-N-etoxicarboximidoilo (E21) (0,415g, 0,002 mole) foi tratada com cianeto de sódio (0,16g, 0,003 mole) como no método do Exemplo 3 para dar a ciano-oxima como um óleo (0,2g, 51%). Este material foi convertido em sal oxalato e cristalizado do acetona/éter dietílico para dar o composto em título (E22) como u.m sólido cristalino branco p.f.. 110-112*C.
Sal oxalato 4 RMN (d, DMSO) .5;
O
1,37 (3H, t, J=7Hz), 1,72-1,85 Í1H, m), 2,01-2,15 (ÍH, m), 3,05-3,65 (SH, m), 4,40 (2H, q, J=7Hz).
C RMN (d, DMSO) 6'::
14,19, 26,83, 39,62, 42,14, 51,46, 54,23, 5639, 71,92,
Análise: C j χ
-81 — requer C: 59,83; Η: 6,05; Ns 14,33;
encontrado C: 50,7Θ; H; 6,04; N: 14,61
Exxemplo 23
3a 1 o;·:a lato brometo de < ± ? exc~l~azabi c i c 1 o C 2 '1 he p t il-NTil
NOEt
I ι
Br .(COOH)2 (E23) (±) exo-l-azabicicloi2.2.1ihept<D24) <2,72q, 0,0147 mole) foi convertido tratado com tetrabrometo de carbono <6,3q, fosfina (5,0g, 0,019 mole) como no método o brometo de imidoilo como um óleo (0,338g material foi convertida em sal oxalato e nol/éter dietílico para dar o composto em sólido cristalino branco p.f. 133-I40''C.
u>: a 1 a tu
H RMN :d, DMSO) 6·
3-i 1-N-etox icarboxamida no sal hidrobrometo e 0,19 mole) e trifenildo Exemplo 13 para dar , 9%). Uma porção deste cristalizada em etatítulo (E23) como um i , -j-j ( jH, t, J — /Hz), 1 , / 1 1,85 ( 1Η , m ) , 2 , yy—2,17 ( 1Η, m ) , 3,12-6,61 <8H, m), 4,30 (2H, q, d=7Hz)
-'C RMN < d . DMSO) 6 .
14,33,, 26,64, 130„56
40, ι:
il ,4 ',41
Í1.S- massa calculada para CnHjes.N^O/'^Br = 248,0345 massa observada = 243=0340
Sais oxalato de clorato de í ±) exo- e endo-l-azabicicloC2.2.13he p t -3 - i 1 -N - ρ r o p- 2 - i rt i 1 o x icarbo ?: imidoilo
(E24)
(E25) !-.±'i exo- e endo-l-azabicicloC2„2.13hept-3-il-IM~prop-2-iniloxicarboxamida (D25) (l,õg, 0,0051 mole) foi tratado com triteni1fosfina íl,35g, 0,0051 mole) e tetracloreto de carbono (2,0ml) em acetonitrilo como no método do Exemplo 5. Isto deu. os cloretos de imidoilo que foram separados por cromatografia em silica eluindo com 0-57. metano 1 /c 1 orofórmio. Isto deu. o composto sχo como a fracção menos polar (0„10Sg, 107) que foi convertida nc> sal oxalato. A cristalização do etanol/éter dietílico deu o composto em título (E24) (0,12g) p.f„103-105®C.
Ί
A fracçãct mais polar deu o isómero endo (0,046g, 47)
L.ju.tx’ ι ul LunVs.*! líucí HL· =>ct i ^Xc(iduu«
A cristalização do etanol/éter dietílico deu o composto em título (E25) (0,055g ) p.f. 150-156’:’C.
(E24) Sal oxalato
H RMN (d, DMSO) δ
1,71-1,86 (ÍH, m), 2,01-2,15 (1H, m) ,
3,69-3,64 <1H, m), 4,90 (2H, s).
3,09-3,61 (8H, m),
C RMN <dA DMSO) δ:
26,68, 39,73, 47,09, 51,46, 54,80, 56,50, 62,40, 75,71,
79,12, 139,46
Análise: C -.No0C 1.0,~H._,0 requer Cs 47,61; H; 4,99; N; 9,25; encontrado 0: 47,63; H: 5,00; N: 9,05 (E25> Sal oxalato
1,
H RMN (d. DMSO) δ &
1,5/-1,70 (1H, m), 1,95-2,04 (ÍH, m), 3,04-3,68 (3H, m)
3,63—3,72 (ÍH, m), 4,92 (2H, s).
•-'0 RMN (d, DMSO) δ::
•i ι.. n
39,31, 45,80, 51,86, 52,76, 58,54, 62,45, 78,62, • η ·*- ·-· ij
-84Análise: Cj^H^N^OCl .C^H^ requer C: 47,61; H: 4,99; N:
;ncc trado C: 9,25; Ηϊ 4,92; Ns 3,95
Exemolo 26
Sal oxalato de C±) axo-l-azabicicloC2.2.13hept-3-il-cic1oprcpi1 cetona O-metiloxinta. (E26)
(E26)
Uma solução de í±) endo-l-aza, :loE2.2.13hept-3-il-ciclopropil cetona (D26) (0,13g, 1,6 mmole) em etanol seco (7rnl), sob azoto, foi tratada oom hidrocloreto de metoxi1amina (0,13g, 3,2 mmole) e depois AdicSes de mais hidrocloreto iujeita a refluxo durante 41 horas, J e me to xi1 amin a (0,39q piridina <0,18óg, 4,8 mmole) foram feitas durante este períodt tratada _______ om carbonato de potássio aquoso saturado (10ml) depois extraído com clorofórmio in (4 x 30ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (NaoS0^), concentrados in vacuo e o resídua cromatografada em silica eluindo com 107 metanol em clorofórmio para produzir o éter oxima como uma goma clara (19mg, 257). Isto foi convertido sal oxalato que foi recrista1izado do metanol/éter para dar o no
| compos | to em | ti | tule | ί E | 26) | como um | ^6 | lido | branco p. | f „ :i | L24*C |
| p) . | |||||||||||
| lH RMN | ( uL)C | 1 ) | (base | livre | ) 5 s | ||||||
| ç-5 | ,58-0 | ,75 | (2H, | m) | i 0 | , 79-0,95 | (2H, | m) , | 1 , 19-1,32 | (2H, | m) , |
| 1 | ,63-1 | , Qui. | (2H, | m) | M 2- | ,41-2,50 | < 1H, | m) , | 2,53-2,77 | (4H, | m) , |
| , 95-3 | 4 cr r, 1 | (2H, | m) , | 36 (3H, s) |
Μ.3. Massa calculada para Ε.,Η,-,Ν^,Ο - 194,141?
1 1 o z
Massa observada. = 194,1428
Exemplo 27 e 23
Sais oxalato de (i) exo e endo—5—oxc*—5—(l~azabiciclo[2.2.13hept—
-5-il)propionitrilo-O-meti1 oxima (E27) e (E23)
(E28)
Uma solução de sal de lítio (±) exo- e endo-3-oxo-5-(1ic IoC2.2.1 3 hept-3-i I.) propioni tri lo (D27) (l,5g, aproxima2,95 mmoles) em metanol seco (15ml), sob azoto, foi ida a 0°C depois tratada com hidrocloreto de metoxilamina 5,9 mmole) e ácido acético (0,18g, 0,295 mmole). A foi deixada aquecer at.é à temperatura ambiente durante 17
- a z a b i c d amente arrefec <0,49g, reacção
horas depois aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo., tratada com carbonato de potássio aquoso saturado (20ml> depois extraída com clorofórm.i.o (20ml x 4). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Ma.-,SO^) depois concentrados in vacuo e o resíduo cromatografado em siliea num gradiente de 0-5% de metanol em clorofórmio. Isto produziu a exo-ox ima (S5rog, 15%) e endo-oxima (19rog, 3%) como gomas.
i sóroero-endo foi convertido no sal oxalato e recristalizado do metanol/éter para dar o composto em título (E2.8) como um sólido branco p.f. 127°C (decomp).
isómero-exo foi convertido no sal oxalato e recristalizado de acetona/éter para dar o composto em titulo (E27) como um sólido higroscópico.
(E28 Base livre
1,26-1,38 (IH, m), 1,47-1,63 (IH, m), 2,55-2,70 C2H, ro),
2,76-3,13 <6H, ro), 3,35 (2H, ABq) 3,37 (3H, s).
M.S. Massa calculada para C. -H,0tQ - 193,1215 10 15 ·:·.
masa observada = 193,1212
CE27) S a 1 ox a 1 a t o
H RMN (d, DMSO) A
1,58-1,76 (IH, m), 1,94-2,12 Í1H, m), 2,37-3,42 ÍBH, m) (2H, ABq), <3H, s)
'-‘c RMN d , DMSD Ί 9 o
17,65, 26,92, 38,88, 43,96, 51,47,
110,62, 143,24
53,31, 55,88, 62,14,
')
M.S. Massa calculada para C FU 0 = 192,1215 i wH 15 c· massa observada = 193,1215
Exemple
Sal oxalato de (-) <?—( metoxi imino/—σ—( 1-azabicic loC2.2.21oct—3— —i1)—acetonitrilo <E29) e sal oxalato de ( + ) u—(metoxiimino—u—(í— -azabicic1ot2.2.21oct-3-i1/acetonitrilo (E30)
(-) (E29)
(COOH)2 (E30)
Uma solução de í±) metox i imino)-ct-( 1-azabiciclo-[ 2.2 2 3oc t-3-i 1 ) aceton i tr i 1 o (E3> (0,3g, 1,55 mmole) em metanol (10ml) foi tratada com fosfato de hidrogénio (S)-(+)-1,1'-binaftí1-2,2'-diilo (0,38g, 1,09 mmole) e a solução resultante concentrada in vacuo para deixar o óleo incolor. Este material foi dissolvido em acetona quente (15ml), diluido com éter (5ml) e deixado repousar â temperatura ambiente durante 24 horas, 0 sólido cristalino branco foi filtrado (372mg) e recristalizado mais três vezes a partir de metanol/acetona para dar 260mg de um
sólido branco. Este material foi tratado com carbonato de potássio saturado \50ml) :om clorofórmio (3
50ml ) . Os e x t r a t a s com b i n ados f o r a m secos (N a S 0 , ) e c o n c e n t r ados iri_vac uu
A- 4para dar um óleo incolor (90mg>, que foi convertido no seu sal oxalato e recristalizado de metanol/acetona para dar o composto em título (E29) como um sólido branca p.f. 151-153':’C = -13,4-’ (C=0,932X eni etanol)
A pureza do enanteómero foi confirmada como >957. por quiral para prefazer um comprimento total de coluna de 200mm 0) como e1uente 1.
los fato (pH
Os licores mãe das anteriores recristalizaçoes foram _vacuo e o resíduo dividida entre o carbonato de potássio saturado (50ml) e clorofórmio (3 x 50ml). Os extratos combinados foram secos (Nar.SO^) e concen trados in vacuo para deixar um óleo incolor (198mg), o qual foi dissolvido em metanol (10ml) e tratada com fosfato de hidrogénio de (R)-<-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo (0,27g, 0,78 mmole). A solução resultante foi concentrada in vacuo para dar um óleo incolor que foi retirada com acetona quente <l5ml), tratado com éter (5ml) e deixado repousar à temperatura anbiente durante sólido cristalino branco foi filtrado (41ómg) e duas vezes da acetona/metanol para dar 297mg de um sólido branco. Este material foi tratado com carbonato de potássio saturado (50ml) e extraído com clorofórmio (3 x 50ml) Os extratos orqSnic os combinados foram secos (Na-,SG^) ea concentradas in vacuo para dar um óleo incolor (94mg), o qual foi convertido no sal oxalato e recristalizado da metanol/acetona para dar o composto em título 154-15ó-‘C horas. 0 recristalizado (E30) ba1 oxalato: Ε α3 =+14,4* (C *3,4247. em etanol)
Exemplo 51
Sal oxalato de fluoreto de (+) 1-azabicicloE5.2.13oct-5-ii-N-metoxicarboximidoilo (E51) (±>
p
MeON <COOH)2 (E31)
Piridina (3ml, 0,037 mole) foi adicionada a uma solução de (±) 1 -azab.icicloE3.2.1 loc t-5-i 1 -N-metoxicarboxamida ( DS , 5,4g, 0,029 mole) em acetona (100ml). A solução foi então tornada ácida pela adição de fluoreto de hidrogénio-piridina (Aldrich) e evaporado in vacuo. A goma resultante foi co-evaporada com tolueno, seca sob vácuo e então retirada por acetonitrilo seco ao refluxo (300ml).
Trifluoreto dietilaminoenxofre (DAST) (4,26ml, 0,032 mole) em acetonitrilo (20ml) foi adicionado numa única porção e a mistura de reacção foi imediatamente arrefecida e deitada em carbonato de potássio saturado (150ml). A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 200ml) e os extratos combinados foram secos (Na.r.SO^) e evaporados até um óleo. A cromatograf ia em silica usando 4% metanol/c1orofórmio como eluente produziu o fluoreto de imidoilo como um óleo amarelo (l,ó2g, 317.). A adição de ácido oxálico e a recristalização a partir de metanol/acetona deu o
composto em título (E31) como um 104--1O7 *C.
sólido cristalino branco p.f
Sal oxalato: 1H RMN (d, DMSO) ΐ:
ÒJ
1,/0-2,50 (óH, m), 3,10-3 (ÓH, m), 3,76 (3H, s)
13,
C RMN (d^ DMSO) Ss
16,31, 29,78, 30,52, 43,82 (d, ^J-,- = 27Hz), 49,55, 51,5c
57,63, 02,50, 152,36 (d, □=
CF 333Hz)
CF
Análise COH.=N„OF.C^FUO„ requer C: 47,82; H: 6,2; N:10,14;
encontrado C: 47,74; Hx6,15; Nx 10,09
Actividade Biológica
Ligação a ligandos radioactivos córtex cerebral de ratos Hooded Lister (Olac, UK) é homogeneizado em 2,5 volumes de tampão Tris 50mM pH 7,7 arrefecido por gelo (a 25*0. Depois da centrifugação a 25.000 ;·; g a 4*C durante 15 minutos a pelete é ressuspensa em 2,5 volumes de tampão e a lavagem repetida mais 3 vezes. A resuspensã.o final está em 2,5 volumes e os hemogenatos são armazenados em Iml de a 1 í q u. o t a s a — 2 0 C .
As incubações (volume total 2ml) são preparadas usando o tampão anterior com a adição de 2rnM de cloreto de magnésio em experiências 3H-0xotremorina-M (3H-0XD-M). Para Benzilato de 3H-Guinuc1idini1 (3H-QNB), Iml de manibrsnas armazenadas é diluído em 30ml s 0,lml misturado com o composto de teste e 0,27nM (c.
-9125.999 cpm) 3H-QNB (Amersham Internetional). Para 3H-0X0-M, é diluído lml de membranas em óml e 9, lml misturado com o composto de teste e 2nM (c. 250.999 cpm) 3H-0X0-M (New England Nuclear).
A ligação não específica de 3H-QNB é definida usando IpM sulfato de Atropina (2 μΜ Atropina) e de 3H-0X0-M usando 19 μΜ Oxotermorina. Ds valores da ligação não específica tipicamente são 57 e 257 da ligação total, respectivamente. As incubações são efectuiadas a 37°C durante 39 min e as amostras filtradas usando filtros Wbatman 6F/B. (Nas experiências 3H-0X0-M os filtras são
I pré-encharcados durante 39 min em 9,957 de polieti1enimina em água). Os filtros são lavados com 3 x 4ml tampão arrefecido por gelo. A radioactividada é avaliada usando um contador de cintilação Packrd BPLD, 3ml Pico-Fluor 39 (Packard) como cintilante.
Este teste fornece a indicação da actividade da ligação muscarínica do composto de teste. Os resultados são obtidos como nos valores IC,-.. (i.e. a concentração gue inibe a ligação do ligando em 597) para a. deslocamento do agonista muscarínico 3H-0X0-M e o antagonista nuscarínico 3H-QNB. A relação IC^^íSH-QNB) /ICc-^(3H-0X0-M) dã uma indicação do carácter agonista do composto. Os agonistas exibem tipicamente uma grande relação; os ) antagonista exibem uma relação próxima da unidade. Os resultadas ) estão no Quadro 1.
T Ã t31 á 1
j )
.)
| Composto | E3H 3-0X0-14 IC50(nM) | C3H3-QN3 IC50(nM) |
| E 1 | 93 | 997 |
| E 2 | 1000 | 3000 |
| E 3 | 29 | 493 |
| E 4 | 162 | 1458 |
| E 5 | 72 | 3316 |
| E b | 11,4 | 251 |
| E 7 | 190 | 2350 |
| E 3 | 64 | 3323 |
| E 9 | '—.cr xi^J | 2100 |
| E IO | 34 | 2103 |
| E 11 | 39 | 9000 |
| E 12 | 21 | 1995 |
| E 13 | 170 | 10030 |
| E 14 | 43 | 15504 |
| E 15 | 336 | 22237 |
| Ε | 16 | 99 | j 7000 [ 4 -1 | |||
| Ε | 17 | 16 | 1 1 1 36οο ί 1 - j | |||
| Ε | 18 | 46 | j 11000 j i I | |||
| Ε | 19 | 127 | 1 1 j 3600 j | |||
| Ε | 20 | 11 | ί 1 | 3000 j .. I .. .. 1 | |||
| Ε | 21 | 57 0 | 1 1 J 15500 j 1 1 | |||
| Ε | ο*7 | i ) J 10000 j ... | ||||
| Ε | 24 | 1 12 | 1 1 j 2100 j ι ι | |||
| Ε | 27 | 71 | 1 J j 1100 1 ; ι | |||
| Ε | 28 | 750 | 1 l j 16500 j 1 j | |||
| Ε | 29 | ISO | O .......1 I 1800 j f | |||
| Ε | 30 | — | 20 | I l 1 340 J _J----------------1 |
REIVIWDICAÇ3ES
Claims (1)
- REIVIWDICAÇ3ES1 a — Processo para a preparavãu de u.m composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:na qual cada ρ e q representam independentemente um inteiro de 2 até 4, r representa um inteira de 2 até 4, s representa 1 ou 2 e t representa O ou 1;R._, e um yrupu OR^, em que R é U51...4 alquinilo, um grupo OCOR.- em u.m grupo NHRA ou NRyR^ em que R^ _— a .1 q í.Q 1 o ; eC^_^ alquilo, alquenilo, que Rçr é hidrogénio ou R^, ou , R7 e R,-, são independentementeR y é c 1 o r o, pior um, do CHr ipRç. em flúor, bromo, 'ciclopropilo, C, is ou três átomos de halogén que R? é -CN, -OH, -0CH7i, alquilo substituído ouR-r é-SH, -SCH-7, um grupo ~C=CH ou.-CH=CHr, e n ê Θ ou 1, cm a condição de que quando n far O, R^ não seja -OH ou -SH; caracterizado por compreender:(a) reacção de um composto de fórmula (II):(II) com um composto de fórmula (III):R NH, na qual R^,' representa R^, ou hidroxi, e R-,' representa R-. ou um grupo nele convertível, convertendo R^,' em R_ quando hidroxi, convertendo R-.' quando diferente de R^. em R^., em que R^, R^, e RT são definidos na fórmula (I), e subsequentemente formando opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável;b) reacção de um composto de fórmula (IV):RU''' 2R,Cl or Br (IV) com um composto de fórmula (V):NFl capaz de produzir um nucleófilo R-Λ em que R-Λ representa R^. ou um gru.po nele convertível, convertendo R-Λ quando diferente de E-, em R-,, no qual , E.-, e R-, são definidos na fórmula (I), e subsequentemente formando opcionaimente um sal farmaceuticamente a c e i t á v e 1; o uc) reacção de um composto de fórmula (IVa) nhr2 (iva) no qual R^ e R^, são como definidos na fórmula (I), com um agente de cloração, bromação ou flu.oroação, convertendo opcionalmente R% quando cloro ou bromo em outro ΕΛ, e subsequentemente formando opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável.23 - Processo de acordo com a reivindicação rizado por p representar 2 e q representar 2 ou 3, ou ção (r,s,t)tomar o valor (2,2,©), (2,1,1), (3,1,1),1, caractea combina(2,1,0) ou ).)J (3,1,0)33 — Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, carac teri zado or R,-, ser metoxi, etoxi, aliloxi, proparqiloxi, acetoxi ou dimetilamino..43 - Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por R- ser ciclopropilo, cloro, flúor, bromo, CN, OCH-., -C=CH ou -CI-U.CN.53 - Processo de acordo comi a reivindicação 1 caracterizado por se preparar:-97c1 oreto de 1-azabicicloE2,2,2 3oct-3-i1-N-metoxicarboximidoi1 o, (±) ester metilíco do ácido 1-azabicicloE2,2,23oct-3-i1-N-metoxica r b o x i m i d i c o, ;'7 (±) u-(metoxiimino)-a~( 1 -azabic ic 1 oE 2,2,23oc t-3-ί 1 ) acetonitrilo, <±) l-azabicicloC3,2,1loct-5-il etinil cetona O-metiloxima, cloreto de (±) 1-azabicic1οΕ3,2,13oct-5—i1-N-metoxicarboximiD doilo, (±) cc- (metoxiimino) -a- (1-aze.bic ic loE3,2,1 3oc t-5-i1) acetoni tri1 o brometo de (±) l-azabicicloE3,2,13oct-5-il-N-metoxicarboximid o :i. 1 o, cloreto de (±> exo-1-azabicic1oC2,2,13hept-3-i1-N-metoxicarboximidoilo, (±) exo-#-(metoxi imino)-a-(1-azabicicloC2,2,13hept-3-i1)acetonitrilo ))Tlureto de (±) 1-azabicicloL2,2,23oct-3-i1-N-metoxicarbaximidoi1 o, c 1 ore to de 1-azabicic loC2,2,2 3 hep t-4- i 1 -N-me tox icarbox imidoi 1 o a-(. me toxi imino >-«-(l-az.abicicloC2,2,1 3 hept-4-i 1 > acetort i tri 1 o brometo de 1-azabicic1oE2,2,13hept-4-i1-N-metoxicarboximidoilo, f lure to de 1 -azabicic 1 oE 2.2. 13 hept-4-i 1 -N-me tox icarbox .imidoilo trans-Ο (±) 1-azabicicloC2.2.23oct-3~i1~ciclopropilo cetona meti lo;·: ima, cloreto de (±) endo- 1 -azabic ic 1 οΓ.2.2.1 3 hept-3-i 1-N-metox icarbox imidoilo (±) endo-g-(metoxi imino)-cc - (l~azabicicloC2.2.13hept~3~i1) aceto n i t r i 1 o, brometo de imidoilo, (±) exo-l-azabicicloL2.2.13hept i1-N-metoxicarbox brometo de (±) imidoilo, erido- 1-azataicic lo 12.2.13 hept i1-N-metoxicarbox flureto de imidoilo.(±) exo-l-azataiciclot2.2,13hep t-3-i1-N-me toxicarbox cloreto de (±) exo-1-azabiciclot2.2.13hept-3-i1-N-etoxicarbox imidoilo, ( ± ) exo-a- (etox i imino) -ct~ (l-azabicicloC2.2.1 3 hep t-3-i 1 ) acetoni trilo), brometo de (±) exo-1-azabicicloC2.213heot-3-i1-N-etoxicarbo ximidoilo, cloreto de <±> exo-1 -azabiciclc-C2.2.1 3hept-3-il-N-prop-2-ini 1 oxi carboximidoilo, cloreto de (±) endo-i-azabiciclot2.2.13hept-3~il-N-prop-2-inilox carboximidoilo, (±) exo-l-azabicicloE2.2.13hept-3-il ciclopropil cetcna O-metiΙο:·: ima, (± > exo-S-oxo-S-(1-azabicic1oE 2.2„13 hept-3-i1)propionitri1o-0-metil oxima,Ί (± > erido-5-o:<o-3- (l-azabicicloC2.2.13 bept-3-il) propíoni tr i lo-O-metil oxima, (-) o:-< metoxiimino>-ct-(1-azabieicloE2.2.1 3oct-3-il)acetonitrilo,J (+) a- (metoxiimiao > -a-(1-azabic ic loE2.2.1 loct-3-i 1 ) acetonitrilo ou flureto de (±) l~a.za.bic ic loi 3.2.1 3oc t-5-i l-N-metoxicarboximidoilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos compostos precedentes.Ó3farmacêutica99% em peso preparado de ticamente aceitável.Processo para a preparação de uma caracterizado por compreender a mistura de preferência de 10-6ΘΧ em peso de um acordo com a reivindicação 1 e um veículo composição de O,1% a composto farmaceu- ι 00‘jô.fCó7â - Método de tratamento e/ou profilaxia da demência caracterizado por se administar um composto como definido e
preparado na reivindicação 1 mg/Kg. numa dosagem diária de 0,01 a 5 8é.- Processo para a preparação de um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (XII): em que R'., representa R-. ou um grupo nele convertível, e R^ e RT são tais como definidas na reivindicação 1, para converter o grupo hidroxi em RQ como definido na reivindicação 1 e a seguir opcionalmente se converter R’7 quando diferente de R-, em R^. e opcionalmente se formar um sal farmaceuticamente aceitável.□
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