MXPA02001338A - Metodo para preparar acidos ciclohexancarboxilicos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a un metodo para preparar 4-cianociclohexancarboxilatos 4- sustituidos formando el anillo de ciclohexano mediante tratamiento de un ?,?-bis(2- alogenoetil)-4-bencenacetonitrilo con un malonato de dialquilo y descarboxilando el diester resultante.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR ÁCIDOS C1CLOHEXANCARBOXIUCOS CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se refiere a un método para preparar ácidos 4- ctanociclohexancarboxílicos 4-sustituidos. Compuestos ilustrativos son útiles ? como inhibidores de PDE 4.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10 El procedimiento de esta invención se refiere a la elaboración de compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades moduladas por las isoformas de la enzima fosfodiesterasa 4. Los intermediarios y procedimientos novedosos de esta invención son útiles para fabricar ácidos que 15 son inhibidores de PDE 4 novedosos. Son útiles, entre otras cosas, para tratar enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma. Los compuestos que se preparan por métodos de esta invención se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. 5,554,238, expedida el 3 de septiembre de 1996. Esa patente se incorpora aquí por 20 referencia en su totalidad. Esos compuestos, particularmente los ácidos 4- cianociclohexanoicos, tienen efectos marcados sobre la actividad de los neutrófilos, inhibiendo la quimiotaxis de los neutrófilos y desgranulación un vitro. En modelos de animales, esos compuestos reducen la extravasación de é- iWBtrófilos de la circulación, secuestro pulmonar y las respuestas edematosas a un número de padecimientos inflamatorios in vivo. Se ha encontrado que son útiles en el tratamiento de COPD en seres humanos, y posiblemente en otras especies de mamíferos que padecen COPD.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I): en donde R es halógeno, alquilo de C?-6) alquilo de C?-6 sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C-i-ß, alquenilo de C?-6, -O-(CH2)mcicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6; y R' y R" son independientemente hidrógeno o CO(O)X, en donde X es hidrógeno o alquilo de C?-6; dicho procedimiento consistiendo en descarboxilar el diéster o diácido de la fórmula (A): en donde Ri es hidrógeno o un grupo formador de éster de alquilo de C-?-6 y R y n son los mismos que para la fórmula (I). En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula A per se. En un tercer aspecto, esta invención se refiere a la preparación de ciertos intermediarios que son útiles para preparar el diéster o diácido de la fórmula (A), y los intermediarios mismos, es decir: un compuesto de la fórmula (B) en donde R y n son los mismos que para la fórmula (I) y M es OH, un grupo hidroxilo activado o halógeno; y un compuesto de la fórmula (C) en donde R y n son los mismos que para la fórmula (I). En otro aspecto más, la invención provee un método para hacer un compuesto de la fórmula (C) tratando el nitrilo de la fórmula (D) en donde R y n son los mismos que se definieron antes, con éter 2- cloroetilvinílico y una base fuerte. Esta invención también provee un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) que consiste en: a. convertir el éter viniletílico de la fórmula (C) ; en donde R y n son halógeno, alquilo de C-?-6, alquilo de C?-6 sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C?-6, alquenilo de C?-6, -O-(CH2)m cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6; a un compuesto de la fórmula (B) b. convertir el grupo hidroxilo de la fórmula (B) a un compuesto de la fórmula (B) e donde M es un tosilato, mesilato o un triflato, c. convertir el tosilato, mesilato o triflato en la fórmula (B) a un compuesto de la fórmula (B) en donde M es halógeno, d. Tratar el compuesto di-halógeno con malonato de dialquilo para obtener un compuesto de la fórmula (A) en donde Ri es alquilo inferior. e. opcionalmente saponificar el diéster de la fórmula (A) para obtener un compuesto de la fórmula (A) en donde Ri es hidrógeno; y f. descarboxilar un compuesto de la fórmula (A) en donde R-i es hidrógeno o alquilo de C-?-6 para obtener un compuesto de la fórmula (A) en donde un R' es hidrógeno y el otro es CO(O)X en donde X es alquilo de C?-6 o hidrógeno.

MODALIDADES ESPECIFICAS DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un método para preparar ácidos telohexanoicos. En particular, provee un medio alternativo para preparar los Idos ciclohexanoicos descritos en la patente de E.U.A. 5,554,238 en donde la posición 4 en el anillo de ciciohexano tiene un grupo CN. "Halógeno", como se usa aquí incluye flúor, cloro y yodo.

"Halogenuro" incluye fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro. Para todos los compuestos aquí descritos, una modalidad preferida es una en donde hay dos grupos R, es decir, n es 2. Más preferidos son aquellos compuestos en donde un grupo R está en la posición 3 y el segundo grupo R está en la posición 4 del anillo de benceno. Muy particularmente, se prefiere que cada grupo R sea independientemente cicloalquiloxi de C4-6 o alcoxi de C?-2 sustituido hasta por 3 átomos de flúor, ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi. Los grupos R más preferidos son aquellos en donde el grupo R de la posición 4 es metoxi, -O-CF3, -O-CHF2, o -O-CH2CHF2, y el grupo R de la posición 3 es ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi. En la fórmula (A), los grupos R1 más preferidos son hidrógeno, metilo o etilo. En la fórmula (B), los grupos M más preferidos son OH, tosilo y yodo. Los productos más preferidos del procedimiento de esta invención son aquellos compuestos que tienen un patrón de sustitución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo. El esquema de reacción I provee un panorama diagramático de los intermediarios y de la química empleada en esta invención.

ESQUEMA I 1-3 El material de partida 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencenacetonitrilo es un compuesto conocido. Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. 5,449,686. El éter 2-cloroetilvinílico está comercialmente disponible (Aldrich). Para efectuar la reacción, una base fuerte se carga a un recipiente de reacción que contiene un Í.&&?.Aá. Mii?.?..?ltji¡ ?Mj_t_M K .^. lA¿.AM^A ,M^iiüfcA..¿^.-.--fc-^ avente no polar adecuado al cual se añade éter vinílico. La mezcla se calienta a una temperatura de alrededor de 30 a 70°C y se carga con el bencenacetonitrilo (A) previamente disuelto en el mismo solvente que la base y el éter vinílico. El tolueno es un solvente preferido. Una base preferida es amida de sodio. La cantidad de base es equivalente, sobre una base molar, a la del éter vinílico. Ambos se usan en un exceso de tres veces en relación con el substrato. Después de que el bencenacetonitrilo ha sido cargado al matraz de reacción, la solución se calienta adicionalmente a aproximadamente 80°C más o menos. Usualmente, la reacción se completa en aproximadamente 30 minutos a 2 horas. El producto (1-1 ) se aisla usando procedimientos estándares. El compuesto de 2-hidroxietilo (1-2) se prepara tratando la porción éter dietílico preparada como en el párrafo anterior con un ácido mineral fuerte en un solvente acuoso. Por ejemplo, se puede añadir agua al compuesto 2- (eteniloxi)etilo (1-1 ), calentando esa combinación a aproximadamente 80°C más o menos, seguido de la adición de un exceso molar de 50% de HCl concentrado. Bajo estas condiciones, la reacción se completa en 5-20 minutos. Para obtener el compuesto halogenado 1-4, el diol se convierte a un grupo que puede ser desplazado por un ion halogenuro. Por ejemplo, el diol se puede convertir a un tosilato, mesilato o similar, tratando el diol con reactivos y bajo condiciones que forman el tosilato, etc. A manera de ejemplo, el diol se disuelve en un solvente orgánico y se trata con un exceso de cloruro de p- toluensulfonilo a temperatura ambiente durante 3 a 7 horas. Preferiblemente, la A. s reacción se realiza en piridina con aproximadamente un exceso molar de 2.5 del cloruro de p-toluensulfonilo. Este tosilato (o mesilato, triflato, etc.) (1-3) se convierte al di- halógeno 1-4 disolviéndolo en un solvente aprótico polar, y añadiendo una base 5 débil y una sal de halogenuro. Esta mezcla se calienta a reflujo durante muchas horas, por ejemplo, durante la noche. Un solvente preferido es acetona o ? dimetilformamida. Una sal de halogenuro preferida es yoduro de sodio o litio, aunque también se puede usar otras sales de sodio o potasio de flúor, cloro o bromo. Se prefiere un exceso de 2 a 6 veces de la sal de halogenuro. El reflujo 10 durante la noche generalmente influye en que se complete la reacción. La formación de los dicarboxilatos de ciciohexano o los diácidos 1- 5 y 1-6 se efectúa cargando el compuesto de di-halógeno (1-4) a una solución de malonato de dialquilo o ácido malónico y una base débil en un solvente aprótico polar. Esta suspensión se agita durante un período prolongado a una , 15 temperatura elevada, por ejemplo, durante la noche. De manera más específica, el carbonato de sodio o potasio se combina con compuestos similares de malonato de dimetilo en un solvente tal como dimetilformamida. Entonces, el di- halógeno 1-4 se añade y la suspensión resultante se agita durante la noche a aproximadamente 75-95°C o una temperatura cercana. El malonato se añade en 20 una relación molar de 1 :1 con respecto a la del compuesto de di-halógeno. El diéster se puede saponificar para dar el diácido, aunque este paso no se ilustra en el esquema I. Esto se logra tratando el diéster con una base acuosa en un solvente miscible con agua. Por ejemplo, el diéster se carga a un recipiente de reacción que contiene compuestos similares de tetrahidrofuranto a los cuales se añade agua y una base de hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio. Esta solución se calienta a reflujo durante varias horas, por ejemplo durante la noche. La descarboxilación del diéster o del diácido para obtener el monoéster o el monoácido se logra disolviendo el diéster en compuestos similares de sulfóxido de dimetilo, añadiendo aproximadamente un equivalente de una base tal como cloruro de litio. Esta solución se agita durante varias horas a 100 a 150°C o una temperatura cercana durante 4 a 8 horas. El producto es una mezcla de isómeros cis y trans en una relación de aproximadamente 1 :1. La forma cis del éster o ácido se puede enriquecer disolviendo una mezcla de isómeros en un alcanol inferior y tratando esa solución con la sal de metal alcalino del alcanol. Un alcanol preferidlo es í-butanol y una sal de metal alcalino preferida es í-butanol potásico. El ácido se puede obtener saponificando el éster mediante el uso de una base y después acidificando la sal resultante, por ejemplo, con un ácido mineral. Se proveen los siguientes ejemplos para ilustrar la invención. Con estos ejemplos ilustrativos no se pretende limitar de manera alguna la invención reclamada. f' EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de 3-(ciclopentilox0-a,a-b¡sí2-eteniloxi)etil-4- metoxibencenacetonitrilo Un matraz de 1 I se cargó con 150 ml de tolueno, amida de sodio (16.5 g, 0.38 moles, 2.9 equivalentes), y éter 2-cloroetilvinílico (41.9 g, 0.39 moles, 3.0 equivalentes). La suspensión se calentó a 50°C, después se cargó con una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metox¡bencenacetonitr¡lo (30 g, 0.13 moles, 1.0 equivalentes) en 150 ml de tolueno. La reacción se calentó después cuidadosamente a 80°C. El progreso fue seguido por CLAR (acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1 N a 65/35, 15 cm Beckman ODS Ultrasphere, 2 ml/min, 215 UV). Después de 60 minutos, la solución se vació en 1 litro de agua y 300 ml de éter terbutilmetílico. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite café (52.1g). El compuesto del título se aisló por cromatografía en columna (malla 230-400, gel de sílice, 10/1 de hexano/ acetato de etilo). La espectrometría de masa dio m/z = 372 (M+H+)+ (1H RMN, 300 MHz, CDCI3> d ppm) d 1.55-1.65 (m, 2H, anillo CH2), d 1.70-2.00 (m, 6H, anillo CH2), d 2.2-3.5 (m, 4 H,(CH2)2CCN), d 3.50-3.85 (m, 4H,CH2O), d 3.85 (s, 3H, OCH3) d 3.95-4,10(m, 4H, CH2 alqueno), d 4.8 (m, 1 H, anillo CH), d 6.30-6.40 (m, CH, alqueno), d6.85-7.0 (m, 3H, aromático).

EJEMPLO 2 5 Preparación de 3-(ciclopentiloxi)-a,a-bis(2-hidroxietil)-4- metoxibencenacetonitrilo 3-(ciclopentiloxi)-a)a-bis[2-etenilox¡)et¡l-4-metoxibencenacetonitrilo purificado (5 g, 13.5 mmoles) se trató con agua (50 ml) y se calentó a 80°C con 10 agitación rápida. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1.85 ml, 22.2 mmoles) y la agitación se continuó durante 10 minutos). La solución se vació en agua con hielo (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, después salmuera, y se concentraron a un "* 15 aceite amarillo claro en un rendimiento cuantitativo. La estructura y pureza se ? confirmaron por 1H RMN. (1H RMN, 300 MHz, CDCI3, d ppm) d 1.55-1.70 (m, 2H, anillo CH2), d 1.75-1.95 (m, 6H, anillo CH2), d 2.10-2.40 (m, 4 H,(CH2)2CCN), d 3.55-3.85 (m, 4H,CH2O), 3.88 (s, 3H, Me) d 4.8 (m, 1 H, anillo CH), d 6.80-7.00 (m, 3H, 20 aromático).

EJEMPLO 3 Preparación de 3-(ciclopTntiloxi)-4-metoxi-a,a-bisf2-IT(4- metilfenil sulfonipoxi1etil)bencenacetonitr?lo Un matraz de 250 ml se cargó con 3-(ciclopentiloxi)-a,a-bis(2- hidroxietil)-4-metoxibencenacetonitrilo (6.4 g, 20.1 mmoles), piridina (65 ml) y cloruro p-toluensulfonilo (9.56 g, 50.2 mmoles). La solución se calentó ligeramente (exotérmica), después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se consideró completa por CLAR (acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 1 N a 65/35, 15 cm Beckman ODS Ultrasphere, 2 ml/min, 215 nm UV). La reacción se vació en 100 ml de HCl al 5% y 50 ml de cloruro de metileno. Las capas se separaron, y la capa externa se lavó con HCl al 5% hasta hacerse neutra. La capa orgánica neutralizada se lavó una vez con salmuera y se concentró. El compuesto del título se aisló como como un sólido blanco por cristalización a partir de metanol y éter t-butilmetílico. La espectrometría de masa dio m/z = 645 (M+NH +)+ (1H RMN, 300 MHz, CDCI3) d ppm) d 1.55-1.70 (m, 2H, anillo CH2), d 1.72-2.0 (m, 6H, anillo CH2), d 2.20-2.45 (m, 4 H,(CH2)2CCN), 2.45 (s, 3H, ar- CH3), 3.85 (s, 3H, OMe), d 3.85-4.28 (m, 4H,CH2O), d 4.75 (m, 1 H, anillo CH), d 6.75-7.75 (11 H indicado, aromático).

EJEMPLO 4 Preparación de 3-(ciclopentiloxi)-a,a-bis(2-yodoetH)-4- metoxibencenacetonitrilo 5 Un matraz de 250 ml se cargó con 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-a,a- bis[2-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]etil)bencenacetonitrilo (5.0 g, 7.97 mmoles), * acetona (75 ml), y bicarbonato de sodio (50 mg). Esta solución se agitó bien mientras se añadía yoduro de sodio (5.98 g, 39.9 mmoles), después se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se vació en cloruro de amonio acuoso y 10 bisulfito de sodio, después se extrajo con éter t-butilmetílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, después se concentró a un aceite incoloro claro. El compuesto del título se cristalizó a partir de éter t-butilmetílico y hexanos para dar un sólido blanco. La espectrometría de masa dio m/z = 540 (M+H+)+ 15 Análisis de CHN calculado para C?8H23NO2l2 (539.12): C 40.10, H 4.30, N 2.60; se encontró: C 40.06, H 4.30, N, 2.45. (1H RMN, 300 MHz, CDCI3, d ppm) d 1.55-1.70 (m, 2H, anillo CH2), d 1.75-2.05 (m, 6H, anillo CH2), d 2.35-2.62 (m, 4 H,(CH2)2CCN), d 2.8 (m, 2H,CH2I), d 3.15 (m, 2H,CH2I), 3.87 (s, 3H, OMe) d 4.8 (m, 1 H, anillo CH), d 6.85 20 (s, 1 H, aromático), d 7.18-7.30 (m, 2H, aromático).

EJEMPLO 5 Preparación de 4-ciano-4-r3-(ciclopentilox0- 4-metoxifenip-1,1- ciclohexandicarboxilato de dimetilo y 4-ciano-4-f3-(ciclopentilox¡)- 4- metoxifenill-1,1-ciclohexandicarboxilato de dietilo 5 f Un matraz de 125 ml se cargó con 60 ml de dimetilformamida, r carbonato de potasio (5.02 g, 36.4 mmoles, 3.6 equivalentes), malonato de dimetilo (1.33 g, 10.1 mmoles, 1.0 equivalentes), y después 3-(ciclopentiloxi)- a,a-bis(2-yodoetil)-4-metoxibencenacetonitr¡lo (6.0 g, 11.1 mmoles, 1.1 lo equivalentes). La suspensión se agitó a 80°C durante la noche. La reacción completa se vació en 50 ml de agua y 50 ml de éter t-butilmetílico. La capa orgánica se extrajo tres veces con agua, después una vez con salmuera. El producto se aisló por cromatografía en columna (sílice instantánea [malla 230- 400], 80/20 de hexanos/acetato de etilo). Alternativamente, se cristalizó a partir * 15 de hexanos/acetato de etilo (3/1) para dar cristales blancos. El derivado de r dietilo se preparó usando el mismo procedimiento.

Ester dimetílico: La espectrometría de masa dio m/z = 416 (M+H+)+ 20 Análisis de CHN calculado para C23H29NO6 (539.12): C 66.49, H 7.04, N 3.37; se encontró: C 66.24, H 6.94, N, 3.33. *-~ '^ -l -- "Í- - *-?rt-t i ^F'-f * " (1H RMN, 300 MHz, CDCI3( d ppm) d 1.55-1.67 (m, 2H, anillo CH2), d 1.75-2.60 (m, 14H, anillo CH2's), 3.75 (s, 3H, CO2Me), 3.78 (s, 3H, C02Me), 3.82 (s, 3H, CO2Me), d 4.8 (m, 1 H, anillo CH), d 6.80-7.02 (m, 3H, aromático).

Ester dietílico: La espectrometría de masa dio m/z = 444 (M+H+)+ p.f. 74.0-74.5 (1H RMN, 300 MHz, CDCI3> d ppm) d 1.20-1.38 (m, 6H, anillo CH3), d 1.50-2.60 (m, 16H, anillo CH2's), 3.85 (s, 3H, CO2Me), d 4.65-4.85 (m, 4H, etilo CH ), d 4.8 (m, 1 H, anillo CH), d 6.80-7.05 (m, 3H, aromático).

EJEMPLO 6 Hidrólisis del éster dietílico del diácido Un matraz de 25 ml se cargó con tetrahidrofurano (5 ml), el éster dietílico (SB 22053, 0.5 g, 1.13 mmoles, 1.0 equivalente), agua (5 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0.95 g, 22.6 mmoles, 20 equivalentes). La solución se agitó a reflujo durante 18 horas. La reacción se consideró completa por CLAR (15 cm Supelcocil LC-ABZ, 40/60/0.1 [acetonitrilo/agua/TFA], 1.5 ml/min, 215 nm UV). La solución de reacción se enfrió después y se diluyó con HCl al 10% y éter t-butilmetílico. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó una vez con éter t-butilmetílico. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y después con salmuera. La solución se concentró después a un sólido color canela. El agua se removió reconcentrando una vez con acetonitrílo. El producto crudo se obtuvo en un rendimiento de aproximadamente 90%. El producto crudo mostró éster etílico residual (<5%) por CLAR y H RMN. (1H RMN, 300 MHz, CDCI3, d ppm) d 1.55-1.70 (m, 2H, anillo CH2), 5 d 1.75-2.35 (m, 12H, anillo CH2's), d 2.52-2.63 (m, 2H, anillo CH2), 3.85 (s, 3H, OMe), d 4.8 (m, 1 H, anillo CH), d 6.8-7.0 (m, 3H, aromático). ft EJEMPLO 7 Descarboxilación del diéster: 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi.4.metoxifenil)- 10 ciclohexancarboxilato de etilo Un matraz de 100 ml se cargó con sulfóxido de dimetilo (35 ml), 4- ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)- 4-metoxifenil]-1 ,1-ciclohexandicarboxilato de dimetilo (3.5 g, 8.43 mmoles, 1.0 equivalente), agua (0.455 g, 25.3 mmoles, 3.0 15 equivalentes), piridina (0.66 g, 8.43 mmoles, 1.0 equivalente) y cloruro de litio (1.07 g, 25.3 mmoles, 3.0 equivalentes). La solución se agitó a 130°C durante 6.5 horas. La solución de reacción se enfrió después y se diluyó con HCl al 1 % y éter t-butilmetílico. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo dos veces con agua y una vez con salmuera. La solución se concentró a un aceite 20 claro. El agua se removió reconcentrando una vez con metanol. El producto se obtuvo en un rendimiento cuantitativo como un aceite claro y como una mezcla de isómeros cis y trans en un rendimiento cuantitativo de una relación de aproximadamente 1 :1. iilifliái i fié lié i - .i-Jtfc*»» . - La espectrometría de masa dio m/z = 372 (M+H+)+ (1H RMN, 300 MHz, CDCI3, d ppm) d 1.29 (t, 3H, etilo CH3), d 1.55- 1.70 (m, 2H, anillo CH2), d 1.75-2.30 (m, 14H, anillo CH2's), 2.75-2.80 (m, 1 H, CHCO2Et), 3.85 (s, 3H, OMe), d 4.13-4.22 (q, 2H, etilo CH), d 4.8 (m, 1H, anillo CH), d 6.8-7.0 (m, 3H, aromático).

EJEMPLO 8 Preparación de ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi.4.metoxifenil)- ciclohexancarboxílico La mezcla isomérica (una relación de aproximadamente 1 a 1 ) de los esteres metílicos preparados en el ejemplo 5 (2.94 g, 8.2 mmoles, 1.0 equivalente) se disolvió en f-butanol(30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió /-butóxido de potasio (1.8 g, 16.5 mmoles, 2.0 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 6-18 horas para dar una relación de isómeros cis a trans de 14 a 1. Se usó el mismo procedimiento para tratar los esteres etílicos y dio una relación de 8 a 1. Las relaciones se monitorearon usando CLAR (15 cm Supelcocil LC-ABZ, 40/60/0.1 [acetonitrilo/agua/TFA], 1.5 ml/min, 215 nm UV). Para hidrolizar el producto de éster equilibrado, se añadieron dos gotas a la solución de reacción y la solución se agitó hasta que ya no se pudo detectar éster. La reacción se diluyó con éter f-butilmetílico y HCl al 5% (el pH de la capa acuosa fue entre 1-2). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La relación de ácido cis a trans se mejoró aún más (hasta 121 a 1) por cristalización ® la mezcla cis?rans a partir de 20 ml de hßxanos/acetato de etilo (3/1 ).

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I): 10 en donde R es halógeno, alquilo de C-t-ß, alquilo de C-?.6 sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C-i-ß, alquenilo de C1-6, -O-(CH2) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6; y R' y R" son independientemente hidrógeno o CO(O)X, en donde X es hidrógeno o alquilo de C?-6; dicho procedimiento consistiendo en descarboxilar el diéster o diácido de la fórmula 15 (A): (A) en donde Ri es hidrógeno o un grupo que contiene alquilo de C-?-6- éster y R y n son los mismos que para la fórmula (I). k*M???..¿?jfc »B?t ..fk*., 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el diéster o diácido se combina con aproximadamente 1 equivalente de una base, aproximadamente 3 equivalentes de agua y aproximadamente 3 equivalentes de una sal de metal alcalino en un solvente adecuado y calentado a una temperatura entre 100 y 150°C durante aproximadamente 4 a 8 horas. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en donde R-i es hidrógeno, metilo o etilo y la base es piridina y la sal es cloruro de litio. 4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque n en Rn es 2 y un grupo es sustituido en la posición 3 y el otro grupo es sustituido en la posición 4. 5 - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Ri es metilo, uno de Rn es metoxi, -O-CF3, -O-CHF2, o -O-CH2CHF2, y el otro es cicloalquiloxi de C4.6. 6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque n en Rn es 2 y un grupo es 3-ciclopentiloxi y un segundo grupo Rn es 4-metoxi. 7.- Un compuesto de la fórmula (A) en donde R es halógeno, alquilo de C-?-6, alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de d-6, alquenilo de C?.6l -O-(CH2)mcicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6; Ri es hidrógeno o un grupo formador de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque n en Rn es 2 y Rn es metoxi, -O-CF3, -O-CHF2, o - 4* X O-CH2CHF2, y el otro es cicloalquiloxi de C4-6- 9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado además porque n en Rn es 2 y un grupo es 10 3-ciclopentiloxi y un segundo grupo Rn es 4-metoxi. 10.- Un compuesto de la fórmula (B) en donde R es halógeno, alquilo de C-i-ß, alquilo de C?_6 sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C-i-ß, alquenilo de C-?.6, -O-(CH2)mcicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6; M es OH, un grupo hidroxilo activado, 20 o halógeno. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque n en Rn es 2 y Rn es metoxi, -O-CF3, -O-CHF2, o - O-CH2CHF2, y el otro es cicloalquiloxi de C4-6- 12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 , caracterizado además porque n en R„ es 2 y un grupo es 3-ciclopentiloxi y un segundo grupo Rn es 4-metoxi. 13.- Un compuesto de la fórmula (C) en donde R es halógeno, alquilo de C?-6, alquilo de Ci-ß sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C-?-6, alquenilo de d-e, -O-(CH2)mcicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque n en Rn es 2 y Rn es metoxi, -O-CF3, -O-CHF2, o -O-CH2CHF2, y el otro es cicloalquiloxi de C4.6. 15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado además porque n en Rn es 2 y un grupo es 3-ciclopentiloxi y un segundo grupo Rn es 4-metoxi. 16.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (C) ^. en donde R es halógeno, alquilo de C-t-6, alquilo de d-ß sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C-?-6, alquenilo de -O-(CH2)mcicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6; que consiste en tratar el nitrilo de la fórmula (D) con éter 2-cloroetilvinílico y una base fuerte, en donde en la fórmula (D): R es halógeno, alquilo de C-?.6, alquilo de d-ß sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C?-6, alquenilo de C1.6, -O-(CH2)mcicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6. 17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , dicho procedimiento consistiendo en: a. convertir el éter viniletílico de la fórmula (C) Á?ÁÉ??±A? ^ ^^^ ^k<,^?ÍJ^A^ ? f en donde R y n son halógeno, alquilo de C-?-6, alquilo de C-?-6 sustituido con 1 a 4 halógenos, alcoxi de C-?-6, alquenilo de C-?.6, -O-(CH2)mCÍcloalquilo de 3 a 6 10 átomos de carbono; n es 1 - 5; m es 0 - 6; a un compuesto de la fórmula (B) en donde M es OH, b. convertir el grupo hidroxilo de la fórmula (B) a un compuesto de la fórmula (B) en donde M es un tosilato, mesilato o un triflato, c. convertir el tosilato, mesilato o triflato en la fórmula (B) a un compuesto de la fórmula (B) en donde M es halógeno, d. Tratar el compuesto di-halógeno con 20 malonato de dialquilo para obtener un compuesto de la fórmula (A) _______ ^_^_^_a__í_____Í_______^^________ _____iá__ ____ en donde R-i es alquilo inferior, e. opcionalmente saponificar el diéster de la fórmula (A) para obtener un compuesto de la fórmula (A) en donde Ri es hidrógeno; y f. descarboxilar un compuesto de la fórmula (A) en donde Ri es hidrógeno o alquilo de C?-6 para obtener un compuesto de la fórmula (A) en donde un R' es hidrógeno y el otro es CO(O)X en donde X es alquilo de C?-6 o hidrógeno. 18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque n en Rn es 2 y Rn es metoxi, -O-CF3, -O-CHF2, o -O-CH2CHF2, y el otro es cicloalquiloxi de C -6, M es tosilato y posteriormente yodo, y Ri es metilo o etilo. 19.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado además porque n en Rn es 2 y un grupo es 3-ciclopentilox¡ y un segundo grupo Rn es 4-metox¡.