PT1436263E - Um processo para se preparar um composto beta-cetoéster - Google Patents
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Description
ΡΕ1436263 1
DESCRIÇÃO "UM PROCESSO PARA SE PREPARAR UM COMPOSTO BETA-CETOÉSTER"
DOMÍNIO TÉCNICO A invenção presente diz respeito a um novo processo para se preparar um composto beta-cetoéster com a fórmula seguinte (1):
R1 represente alquilo Ci-C4 ou benzilo, X e Y representem cada um deles Cl, F, ou N02, e Q represente C-H, C-F, C-N02, ou N, que é um intermediário útil para a sintese de antibióticos quino-línicos tais como a Ciprofloxacina, a Levofloxacina, a Gemifloxacina, a Travafloxacina, etc.
Os antibióticos quinolinicos obtidos do composto acima com a fórmula (1) evidenciam uma actividade antibac-teriana potente, e são portanto vantajosamente utilizados 2 ΡΕ1436263 como agentes terapêuticos contra infecções bacterianas em seres humanos ou em animais.
TÉCNICA ANTERIOR O composto com a fórmula (1) já foi preparado através de um procedimento em três passos, tal como se ilustra no Esquema Reaccional 1 adiante.
Esquema Reaccional 1
em que R1, X, Y e Q sejam tal como se definiram acima, R represente metal, H ou R1, e HA represente um ácido.
De acordo com o Esquema Reaccional 1 acima, o 3 ΡΕ1436263 grupo nitrilo do composto (2) é transformado num grupo carboxilo por uma reacção de hidrólise (veja-se a Patente Europeia No. 0333020 A2, 198 ; a USP 5.204.478, 1993), e o composto (3) resultante reage com cloreto de tionilo para dar o composto de cloreto de acilo (4) . O composto (4) reage com malonato de dietilo com etóxido de magnésio (veja-se o Chem. Pharm. Buli. Jpn., 1990, 38, 3211), ou com ácido etilmalónico e n-butil-litio (veja-se J. Med. Chem., 1986, 29, 2363), ou com malonato de etilo e de potássio e com brometo de metilmagnésio, ou com malonato de etilo e de potássio e com clorotrimetilsilano (veja-se Publicação de Parte Aberta de Patente Coreana No. 98-47902), ou com cloreto de magnésio e com malonato de etilo e de potássio (veja-se: J. Org. Chem., 1985, 50, 2622 ; Synthesis, 1993, 290; Org. Prep. Proc. Int., 1997, 29, 231; Patente Europeia No. 0449445 A2, 1991) para se produzir o composto beta-cetoéster (1).
Para alem disto, a US 5.380.860 descreve um método para se preparar um beta-cetoéster útil na preparação de antibióticos quinolinicos.
APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO
Os inventores presentes tentaram melhorar o processo em três passos acima, e preparar o composto com a fórmula (1) por um processo mais eficaz e mais conveniente. Os inventores esperavam que o processo em três passos acima pudesse ser simplificado para se operar por um processo num 4 ΡΕ1436263 só reactor, se a reacção de Blaise (veja-se: J.Org. Chem., 1983, 48, 3833) fosse aplicada.
No entanto, na reacção de Blaise tal como é conhecida, o zinco metálico utilizado na reacção deveria ser previamente activado num passo de activação em separado. 0 método de activação típico é um processo complicado em que o zinco metálico é lavado com uma solução aquosa ácida, filtrado, lavado com um solvente orgânico, e depois seco (veja-se: Tetrahedron, Asymmetry, 1998, 9, 805; J.Org. Chem., 1983, 48, 3833). Para além disto, uma vez que o zinco metálico é utilizado a entre 5 e 15 vezes a quantidade molar, e o alfa-haloacetato de alquilo é utilizado numa quantidade 3 a 5 vezes molar, respectivamente, em relação á matéria-prima, gera-se uma grande quantidade de subprodutos. Por estas razões, não é adequado aplicar-se este processo na produção em massa.
Por estas razões, os inventores presentes estudaram extensivamente, para conseguir resolver os problemas da reacção de Blaise que se mencionaram acima. Em resultado, os inventores presentes verificaram que se o zinco metálico for activado in situ pela adição à solução reaccional de uma quantidade catalítica de um ácido orgânico ou de um seu derivado, pode evitar-se o processo complicado em separado para activar o zinco metálico, e as quantidades respectivas de zinco metálico e de alfa-haloacetato de alquilo, utilizadas na reacção, podem ser diminuídas até uma quantidade entre a equimolar e o dobro 5 ΡΕ1436263 da equimolar, com respeito à matéria-prima, com reprodutibilidade consistente. Desta forma se completa a invenção presente. É portando um objecto da invenção presente proporcionar um processo eficaz para preparar o composto beta-cetoéster com a fórmula (1). Este objecto é conseguido pelo processo da reivindicação 1. A invenção presente será explicada em mais pormenor adiante.
MELHOR MANEIRA DE SE LEVAR A CABO A INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a um processo para se preparar um composto com a fórmula seguinte (1):
na qual R1, X, Y, e Q sejam tal como se definiram acima, caracterizado por se fazer reagir um composto nitrilo com a fórmula seguinte (2):
(2) 6 ΡΕ1436263 na qual X, Y, e Q sejam tal como se definiram acima, num solvente e na presença de zinco metálico e de uma quantidade catalítica de um ácido orgânico ou de um seu derivado, com um composto alfa-haloacetato com a fórmula seguinte (5): W'^vOR1 (5) na qual R1 seja tal como se definiu acima e W represente Br ou I, e depois se hidrólise na presença de uma solução aquosa ácida. 0 processo acima consoante a invenção presente tem o mérito de simplificar a preparação anterior em três passos para dar uma reacção num só reactor, pela utilização da reacção de Blaise (veja-se J. Org. Chem. 1983, 48, 3833) e ao mesmo tempo aumentar as vantagens económicas por proporcionar um rendimento consistente e diminuir as quantidades de zinco metálico e de alfa-haloacetato utilizadas, pela activação directa do zinco metálico de um modo novo, na solução reaccional.
Os inventores presentes verificaram que se faz reagir o composto nitrilo com a fórmula (2) com o zinco metálico activado e com o composto alfa-haloacetato com a fórmula (5) para se formar um composto enamino-éster, tal como se ilustra no Esquema Reaccional 2 seguinte, e que este composto enamino-éster intermediário é tratado com a 7 ΡΕ1436263 solução aquosa ácida para formar o composto beta-cetoéster pretendido com a fórmula (1).
Esquema Reaccional 2
* (1) ΗΑ,Η^Ο
No processo da invenção presente, adiciona-se primeiro ao zinco metálico num solvente, uma quantidade catalítica de um ácido orgânico ou de um seu derivado, agitando-se então ao refluxo para se activar o zinco metálico. Depois adiciona-se o composto nitrilo com a fórmula (2) e subsequentemente adiciona-se gota a gota o composto alfa-haloacetato com a fórmula (5).
Completada a reacção, submete-se a mistura resultante a uma reacção de hidrólise utilizando uma solução aquosa ácida, para se obter o composto pretendido com a fórmula (1).
Explicam-se adiante as condições reaccionais, em pormenor. ΡΕ1436263 A título de solvente, pode utilizar-se um ou mais de entre o conjunto constituído por tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, e éter. Atenta a pureza e o rendimento, o tetra-hidrofurano é o mais preferível. 0 composto alfa-haloacetato de alquilo com a fórmula (5) é adicionado gota a gota ao longo de entre 0,5 e 2 horas, e obtêm-se o rendimento e o grau de pureza mais satisfatórios quando o período de adição gota a gota é de entre 1 e 1,5 horas. É preferível utilizar-se o composto com a fórmula (5) numa quantidade entre a equimolar e o dobro da equimolar, com respeito ao composto com a fórmula (2) . Em especial, utiliza-se de preferência um composto com a fórmula (5) no qual R1 seja alquilo Ci-C4, e o haloacetato de isopropilo permite, entre estes, obter um rendimento mais elevado do que o haloacetato de metilo ou o de etilo. No entanto, o haloacetato de t-butilo é melhor do que o haloacetato de isopropilo.
Utiliza-se o zinco metálico de preferência sob a forma de pó ou de poeira, e preferivelmente numa quantidade entre a equimolar e o dobro da equimolar, relativamente ao composto com a fórmula (2). Agita-se o zinco metálico com o solvente ao refluxo, em geral a uma temperatura de entre 60 e 120°C. A título de ácido orgânico ou um seu derivado que se adiciona para activar o zinco metálico, utiliza-se de preferência um, ou mais, seleccionados de entre o conjunto constituído por RCO2H, RSO3H, RCO2TMS, RSO3TMS, e (RSCh^NH (em que R represente hidrogénio; alquilo saturado ou 9 ΡΕ1436263 insaturado que tenha 1 a 6 átomos de carbono e que seja substituído opcionalmente com halogéneo; ou arilo saturado ou insaturado que tenha 6 a 12 átomos de carbono e que seja opcionalmente substituído com halogéneo). Utiliza-se de preferência o ácido orgânico ou o seu derivado numa quantidade catalítica, isto é, entre 0,001 e 0,1 vezes a quantidade molar em relação ao composto com a fórmula (2).
No passo de hidrólise enamino-éster intermediário, pode utilizar-se uma solução aquosa de ácido clorídrico ou de ácido sulfúrico. O ácido é utilizado de preferência numa quantidade 2 a 5 vezes a quantidade molar relativamente ao composto com a fórmula (2), em termos de pureza e de rendimento. É preferível adicionar gota a gota a solução aquosa de ácido, a temperaturas na gama de entre 0 e 10°C, e levar a cabo a reacção de hidrólise a temperaturas na gama de entre 20 e 30°C.
Em especial, faz-se reagir um composto com a fórmula seguinte (2a):
(2a) que é o composto com a fórmula (2) no qual X e Y representam cada um deles Cl, e Q representa N, e hidrolisa-se com solução aquosa de ácido, para se obter um produto sólido, a partir do qual se pode obter o composto com a fórmula seguinte(la) resultante: 10 ΡΕ1436263
(la) por procedimentos de simples filtração e lavagem. Uma vez que o produto pretendido pode ser purificado por procedimentos simples de filtração e de lavagem, sem quaisquer procedimentos suplementares tais como cromatografia em coluna que dificilmente podem ser aplicados na produção em massa, o processo é muito vantajoso para uma aplicação industrial. Neste caso, os melhores resultados são obtidos filtrando o produto depois de ter sido mantido a temperaturas na gama de entre -5 e 10°C e lavando-se o bolo de filtração com etanol frio (-5 a 10°C) ou com uma mistura solvente de etanol e água (mistura na razão de entre 7:3 e 4:1, em volume).
Levando a cabo a reacção tal como se explicou acima, pode obter-se eficazmente o composto beta-cetoéster com a fórmula (1) a partir do composto nitrilo com a fórmula (2) . Uma vez que o zinco metálico utilizado na reacção de Blaise consoante a invenção presente, é activado in situ por uma pequena quantidade de um ácido orgânico ou um seu derivado, pode evitar-se aquilo que constituía uma necessidade, anterior, de um processo em separado para activar o zinco metálico. Para além disto, o zinco metálico e o reagente podem ser utilizados em quantidades mínimas, e portanto a quantidade de hidrogénio gerada aquando da 11 ΡΕ1436263 decomposição do zinco metálico que não chegou a reagir, durante a hidrólise ácida, pode ser diminuida. Desta forma se melhora o aspecto de segurança da reacção.
Em comparação com os processos anteriores, portanto, o processo consoante a invenção presente proporciona um rendimento consistente, a vantagem de condições operacionais simples, um aumento de produtividade, e a uma diminuição de custos. A invenção presente será explicada mais especi-ficamente nos exemplos que se seguem. No entanto, deve entender-se que os exemplos seguintes se destinam a ilustrar a invenção presente mas não a limitar o âmbito da invenção presente de nenhuma maneira.
Exemplo 1: Preparação de 3-(2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil)-3-oxopropanoato de etilo F.
Cl·
Adicionam-se a 1,03 g de poeira de zinco, 10,0 mL de tetra-hidrofurano e 6,0 mg de ácido metanossulfónico, e agitou-se a mistura ao refluxo. Adicionou-se à mistura 2,0 g de 2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridilcarbonitrilo, e em seguida 2,27 g de bromoacetato de etilo, gota a gota ao longo de 1 hora. Completada a adição, agitou-se a mistura 12 ΡΕ1436263 reaccional ao refluxo durante mais meia hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional a entre 0 e 10°C, adicionou-se-lhe 10 mL de solução aquosa 3 N de ácido clorídrico, a aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente. Agitou-se a solução reaccional durante 2 horas e deixou-se repousar o sólido resultante durante 2 horas a entre 0 e 5°C. Filtrou-se o sólido que desta forma se obteve e lavou-se com uma mistura solvente de etanol e água (a 7:3, em volume) que tinha a mesma temperatura, para se obter o composto em titulo com um rendimento de 78% (2,3 g) . RMN de (400 MHz, CDC13= δ
Forma Enólica (80%): 12,55 (s, 1H), 7, 82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Forma Cetónica (20%): 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 1,24 (t, J = 7,2
Hz, 3H) .
Massa (IQPA, m/z) : 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100) .
Exemplo de Comparação 1: Preparação de 3-(2,6- dicloro-5-fluoro-3-piridil)-3-oxopropanoato de etilo
Colocaram-se num reactor 3,4 g de zinco metálico activado e 15 mL de tetra-hidrofurano, e agitou-se esta 13 ΡΕ1436263 mistura ao refluxo. Adicionaram-se à mistura gota a gota, diversas gotas de bromoacetato de etilo, e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionaram-se lentamente e gota a gota, ao longo de 1 hora, 1 g de 2, 6-dicloro-5-fluoro-3-piridilcarbonitrilo e 3,5 g de bromoacetato de etilo, e depois agitou-se a mistura ao refluxo durante mais meia hora e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 a 10°C, adicionou-se-lhe 30 mL de uma solução aquosa 3 N de ácido clorídrico, e aqueceu-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente. Agitou-se a solução reaccional durante mais 2 horas.
Completada a reacção tal como se revelou por uma CCF, removeu-se o tetra-hidrofurano por destilação sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e purificou-se por uma cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente: éter dietílico/n-hexano a 1/10, em volume) para se obter o composto em título com um rendimento de 88% (1,3 g). RMN de (400 MHz, CDC13) δ
Forma Enólica (90%): 12,55 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Forma Cetónica (10%): 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H) , 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 14 ΡΕ1436263
Massa (IQPA) : 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100).
Exemplo 2: Preparação de 2,4,5-trifluorobenzoílacetato de etilo
Adicionou-se a uma suspensão agitada de 125 mg de poeira de zinco em 5,0 mL de tetra-hidrofurano, 1,0 mg de ácido metanossulfónico, e aqueceu-se a mistura ao refluxo. Adicionou-se à mistura 200 mg de 2,4,5-trifluorobenzo-nitrilo, e subsequentemente 276 mg de bromoacetato de etilo, gota a gota ao longo de 1 hora. Depois de completada a adição, agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 0,5 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional a entre 0 e 10°C, adicionou-se-lhe 1 mL de uma solução aquosa 3 N de ácido clorídrico, e aqueceu-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente. Agitou-se a solução reaccional durante 2 horas. Removeu-se o tetra-hidrofurano por destilação sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e purificou-se por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente : acetato de etilo/n-hexano a 1/10, em volume) para se obter o composto em título com um rendimento de 80% (250 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 15 ΡΕ1436263
Forma Enólica (75%): 12,15 (s, 1H), 7, 47 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (q, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Forma Cetónica (25%) : 7,66 (q, J = 7,8Hz, 1H), 7,04 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,10 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Massa (BAR, m/z): 247 (M+H).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O novo processo num só reactor para a preparação do composto com a fórmula (1) é superior ao processo em três passos anteriormente descrito em termos do seu rendimento consistente, da sua maior produtividade, e do seu menor custo de produção.
Lisboa, 4 de Dezembro de 2007
Claims (5)
- ΡΕ1436263 ι REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para se preparar um composto com a fórmula seguinte (1) :(D na qual R1 represente alquilo C1-C4 ou benzilo, X e Y representem cada um deles Cl, F, ou N02, e Q represente C-H, C-F, C-NO2, ou N, caracterizado por se fazer reagir um composto nitrilo com a fórmula seguinte (2):F X (2) na qual X, Y, e Q sejam tal como se definiram acima, num solvente e na presença de zinco metálico e de uma quantidade catalítica de um ácido orgânico ou de um seu derivado, com um composto alfa-haloacetato com a fórmula seguinte (5): (5) (5) 2 ΡΕ1436263 Ws>^Vfc0R1 na qual R1 seja tal como se definiu acima e W represente Br ou I, e depois se hidrólise na presença de uma solução aquosa ácida. 2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, que se processa como uma reacção num só reactor. 3. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente seja um ou mais de entre o conjunto constituído por tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, e éter. 4. 0 processo de acordo com a reivindicação 3 em que o solvente seja tetra-hidrofurano. 5. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 represente alquilo C1-C4 no composto alfa-haloacetato de alquilo com a fórmula (5).
- 6. O processo de acordo com a reivindicação 5, em que o composto alfa-haloacetato de alquilo com a fórmula (5) seja utilizado numa quantidade que seja entre equimolar e 2,0 vezes a quantidade molar, relativamente ao composto com a fórmula (2). 3 ΡΕ1436263 7. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o zinco metálico seja utilizado numa quantidade que seja entre equimolar e 2,0 vezes a quantidade molar, relativamente ao composto com a fórmula (2). 8. 0 processo de acordo com a reivindicação 1 ou a 7, em que o zinco metálico assuma a forma de uma poeira ou de um pó. 9. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido orgânico ou o seu derivado seja um, ou mais, seleccionados de entre o conjunto constituído por RC02H, RS03H, RC02TMS, RSO3TMS, e (RS03)2NH, em que R represente hidrogénio; um alquilo saturado ou insaturado que possua 1 a 6 átomos de carbono, e que seja opcionalmente substituído com halogéneo; ou arilo insaturado que possua 6 a 12 átomos de carbono e que seja opcionalmente substituído com halogéneo .
- 10. O processo de acordo com a reivindicação 1 ou a 9, no qual o ácido orgânico ou o seu derivado seja utilizado numa quantidade catalítica de entre 0,001 e 0,1 a quantidade molar relativamente ao composto com a fórmula (2) .
- 11. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que a solução aquosa de ácido seja uma solução aquosa de ácido clorídrico ou uma solução aquosa de ácido sulfúrico. 4 ΡΕ1436263 12. 0 processo de acordo com a reivindicação 11, em que a solução aquosa de ácido seja solução aquosa de ácido clorídrico. 13. 0 processo de acordo com a reivindicação 11, em que o ácido seja utilizado numa quantidade que seja 2 a 5 vezes a quantidade molar, relativamente ao composto com a fórmula (2). 14. 0 processo de acordo com a reivindicação 11, em que a solução aquosa de ácido seja adicionada gota a gota a uma temperatura na gama de entre 0 e 10°C, e a reacção de hidrólise seja levada a cabo a temperaturas de entre 20 e 30°C.
- 15. O processo de acordo com a reivindicação 1 em que se faça reagir um composto com a fórmula seguinte (2a) :(2a) que é o composto com a fórmula (2) no qual X e Y representam ambos Cl, e Q representa N, e em seguida se hidrólise, para se obter um produto sólido, que em seguida se filtra e lava para se obter um composto com a fórmula seguinte (la): ΡΕ1436263 5 (la) . 16. Ο processo de acordo com a reivindicação 15, em que a lavagem seja levada a cabo com etanol ou com uma mistura solvente de etanol e água. 17. 0 processo de acordo com a reivindicação 16, em que a razão de mistura da mistura solvente de etanol e água seja de entre 7:3 e 4:1 (em volume). Lisboa, 4 de Dezembro de 2007 1 ΡΕ1436263 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP044S445A2 ♦ US 538Õ86G A * EP 0333020 A2 * US 5204478 A KR 9647302 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Cfmi Ptwm. Jpn., 13®, vol. 38,3211 * J. md. Chsm., 1986, vd 29,2363 * 1. Qrg. Chem., 1985, vot. 50,2622 * Syfiftess. 1893,290 » Org. Frep. Proc. M, 1897, vol. 29,231 • J. Org. Citem., 1983, vat. 48, 3833 Tetfahsdron, Asymmeby, 1998, vol. 9,805
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