WO2005026108A1 - Ｎ，ｎ’−ジアルコキシ−ｎ，ｎ’−ジアルキルオキサミドの製法 - Google Patents

Ｎ，ｎ’−ジアルコキシ−ｎ，ｎ’−ジアルキルオキサミドの製法 Download PDF

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WO2005026108A1
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dialkoxy
dialkyloxamide
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producing
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Inventor
Shigeyoshi Nishino
Shoji Shikita
Yoji Omata
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Ube Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing ⁇ , ⁇ ′-dialkoxy- ⁇ , ⁇ ′-dialkyloxamide, which is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • the object of the present invention is to solve the above problems, to use safe starting materials, to avoid complicated operations, and to obtain ⁇ , ⁇ '-dialkoxy- ⁇ , ⁇ 'in high yield.
  • An object of the present invention is to provide a process for producing ⁇ , ⁇ ′-dialkoxy- ⁇ , ⁇ ′-dialkyloxamide which is industrially suitable for producing -dialkyloxamide.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 and R 1 ′ may be the same or different and each represent a hydrocarbon group, and a oxalic acid diester represented by the following formula and a general formula (2):
  • R 2 0—NHR 3 (2) [0008]
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are as defined above,
  • R 1 and R 1 ′ may be the same or different and each is a hydrocarbon group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group Alkyl group having 18 carbon atoms, such as a benzyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group; a cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group; a benzyl group, a phenyl group And an aryl group such as a furyl group, a tolyl group and a naphthyl group.
  • the 1-alkyl-0-alkylhydroxylamine used in the reaction of the present invention is represented by the aforementioned general formula (2).
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each is an alkyl group having 14 to 14 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Groups. These groups include various isomers.
  • the ⁇ -alkyl-0-alkylhydroxylamines are hydrochlorides, sulfates, nitrates, and phosphates that can be used only with free ⁇ -alkyl-0-alkylhydroxylamines (including hydrates).
  • ⁇ ⁇ ⁇ -alkyl-0-alkylhydroxylamines may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the N-alkyl-O-alkylhydroxylamine or an acid salt thereof is preferably 0.5 to 5.0 mol, more preferably 1.5 to 3.0 mol, per 1 mol of oxalic acid diester. is there.
  • the base used in the reaction of the present invention includes, for example, alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide (corresponding alcohol solution) Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkalis such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Metal bicarbonate; amines such as triethylamine and triptylamine; preferably alkali metal alkoxides; more preferably sodium methoxide and sodium ethoxide. These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide (corresponding alcohol solution)
  • Alkali metal hydroxides
  • the amount of the base to be used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1.5 to 6 mol, per 1 mol of oxalic acid diester.
  • the reaction of the present invention is preferably performed in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol Alcohols such as acetonitrile and propio-tolyl; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride; benzene , Toluene, xylene, mesitylene and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene and the like; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether and dioxane; Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; ethyl acetate, but
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution, the stirring property, and the like, but is preferably 0.1 to 100 g, more preferably 0.5 to 50 g, based on 1 g of oxalate diester.
  • the reaction of the present invention is carried out, for example, by a method in which oxalic acid diester, N-alkyl-0-alkylhydroxylamine or an acid salt thereof, a base and a solvent are mixed and reacted with stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 40 to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 to 50 ° C., and the reaction pressure and reaction time are not particularly limited.
  • the ⁇ , ⁇ ′-dialkoxy- ⁇ , ⁇ ′-dialkyloxamide obtained by, for example, R 2 and R 3, each of which may be the same or different,
  • the compound include an alkyl group having 1 to 4 atoms.
  • ⁇ , ⁇ '-dialkoxy- ⁇ , ⁇ '-dialkyloxamide which is the final product, can be produced, for example, by filtration, concentration, distillation, recrystallization, column chromatography and the like after completion of the reaction. Is isolated and purified by standard methods.
  • the ⁇ , ⁇ '-dialkoxy- ⁇ , ⁇ '-dialkyloxamide obtained in the present invention can be prepared by, for example, using Table 2002-541104, Table 2004-509059, or bioorganic 'and'medicine nore' Chemistry ⁇ ⁇
  • a useful drug or pesticide can be obtained by the method described in Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) pp. 3001-3004).
  • Example 2 except that 991% by mass of dimethyl oxalate (1.01 g, 8.47 mmol) was changed to 98% by mass of getyl oxalate, 1.26 g (8.47 mmol), and methanol was changed to ethanol.
  • the reaction was carried out in the same manner as described above.
  • ⁇ , ⁇ ′-dimethoxy- ⁇ , ⁇ ′-dimethyloxamide power Sl.29 g was produced (reaction yield: 86.4%).
  • Example 2 was repeated except that 1.01 g (8.47 mmol) of 99% by mass of dimethyl oxalate was changed to 1.49 g (8.47 mmol) of 99% by mass of diisopropyl oxalate and methanol was replaced by ethanol.
  • the reaction was carried out in the same manner as described above. As a result, 1.23 g of ⁇ , ⁇ ′-dimethoxy- ⁇ , ⁇ ′-dimethyloxamide was produced (reaction yield: 82.4%).
  • Example 5 (Synthesis of ⁇ , ⁇ ′-dimethoxy- ⁇ , ⁇ ′-dimethyloxamide)
  • Example 2 was repeated except that 1.01 g (8.47 mmol) of 99% by mass of dimethyl oxalate was changed to 1.73 g (8.47 mmol) of 99% by mass of dibutyl oxalate, and methanol was replaced by ethanol.
  • the reaction was carried out in the same manner as described above.
  • ⁇ , ⁇ ′-dimethoxy- ⁇ , ⁇ ′-dimethyloxamide power Sl.24 g was produced (reaction yield: 83.1%).
  • Example 2 was repeated except that 1.01 g (8.47 mmol) of 99% by mass of dimethyl oxalate was changed to 2.07 g (8.47 mmol) of 99% by mass of diphenol oxalate and methanol was replaced by ethanol.
  • the reaction was carried out as in Example 2.
  • 0.85 g of ⁇ , ⁇ '-dimethoxy- ⁇ , ⁇ '-dimethyloxamide was produced (reaction yield: 57.1%).
  • the present invention relates to a novel process for producing ⁇ , ⁇ '-dialkoxy- ⁇ , ⁇ '-dialkyloxamide, which is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ′ -dialkoxy- ⁇ , ⁇ ′-dialkyloxamide can be produced in a high yield using a safe starting material and without requiring complicated operations. And a process for producing ⁇ , ⁇ '-dialkoxy- ⁇ , ⁇ '-dialkyloxamide.

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Description

明 細 書
N， N，ージアルコキシ一 N， N，ージアルキルォキサミドの製法 技術分野
[0001] 本発明は、医薬'農薬等の合成中間体として有用な Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジァ ルキルォキサミドの新規な製法に関する。
背景技術
[0002] 従来、 Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドを製造する方法としては、ピリ ジンの存在下、塩化ォキサリルと Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩とを反応させ て、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドを製造する方法が開示されている（例え ば、 J.Org.Chem., £Q,5016(1995)参照）。しかしながら、この方法では、毒性の高いホ スゲンと一酸化炭素に分解しやすい塩化ォキサリルを出発原料として使用している 上に、 目的物の単離操作において、発ガン性の高い塩化メチレンを用いなければな らないという問題があり、 Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの工業的な 製法としては不適であった。
発明の開示
[0003] 本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、安全な出発原料を用い、繁雑な操 作を必要とせず、高収率で Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドを製造出 来る、工業的に好適な Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法を提供 することである。
[0004] 本発明は、塩基の存在下、一般式（1)：
Figure imgf000003_0001
[0006] 式中、 R1及び R1'は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、炭化水素基を示す、 で示されるシユウ酸ジエステルと一般式（2)：
[0007]
R20— NHR3 (2) [0008] 式中、 R2及び R3は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、炭素原子数 1一 4のァ ルキル基を示す、
で示される N-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミン又はその酸塩とを反応させるこ とを特徴とする、一般式 (3) :
Figure imgf000004_0001
[0010] 式中、 R2及び R3は、前記と同義である、
で示される Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法に関する。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の反応において使用するシユウ酸ジエステルは、前記の一般式（1)で示さ れる。その一般式（1)において、 R1及び R1'は、同一でも異なっていてもよぐそれぞ れ、炭化水素基であり、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ ル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基等の炭素原子数 1一 8のアルキル基；シ クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等のシクロア ルキル基；ベンジル基、フ ネチル基等のァラルキル基；フ -ル基、トリル基、ナフ チル基等のァリール基が挙げられる。これらの中でも、メチル基、ェチル基、イソプロ ピル基、ブチル基、フエ-ル基が好ましい。なお、これらの基は、各種異性体も含む。
[0012] 本発明の反応にぉ 、て使用する Ν-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミンは、前 記の一般式（2)で示される。その一般式（2)において、 R2及び R3は、それぞれ、同 一又は異なっていても良い、炭素原子数 1一 4のアルキル基であり、例えば、メチル 基、ェチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性 体も含む。なお、該 Ν-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミンは、遊離の Ν-アルキ ル -0-アルキルヒドロキシルァミン (水和物も含む）だけでなぐ塩酸塩、硫酸塩、硝酸 塩、リン酸塩等の酸性塩としても使用することが出来、又、その水溶液として使用して も良い。なお、これらの Ν-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミンは、単独又は二種 以上を混合して使用しても良 ヽ。 [0013] 前記の N-アルキル- O-アルキルヒドロキシルァミン又はその酸塩の使用量は、シュ ゥ酸ジエステル 1モルに対して、好ましくは 0.5— 5.0モル、更に好ましくは 1.5— 3.0モ ルである。
[0014] 本発明の反応において使用する塩基としては、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム t-ブト キシド等のアルカリ金属アルコキシド (相当するアルコール溶液も含む）；水酸化ナトリ ゥム、水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ 金属炭酸水素塩；トリェチルァミン、トリプチルァミン等のアミン類が挙げられる力 好 ましくはアルカリ金属アルコキシド、更に好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエト キシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用して も良い。
[0015] 前記塩基の使用量は、シユウ酸ジエステル 1モルに対して、好ましくは 0.5— 10モル 、更に好ましくは 1.5— 6モルである。
[0016] 本発明の反応は溶媒中で行うのが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害し ないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、 n-プロピルアルコ ール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール、 sec-ブチルアルコール、 t-ブ チルアルコール等のアルコール類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の二トリル類； へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭 素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の 芳香族炭化水素類；クロ口ベンゼン等のハロゲンィ匕芳香族炭化水素類；ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン等のエーテル類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類；酢酸ェチル、酢酸 ブチル、プロピオン酸ェチル等のカルボン酸エステル類；ジメチルスルホキシド等の スルホキシド類;炭酸ジメチル、炭酸ジェチル等の炭酸ジエステル類が挙げられるが 、好ましくはアルコール類、二トリル類、芳香族炭化水素類、更に好ましくはメタノール 、エタノール、イソプロピルアルコールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又 は二種以上を混合して使用しても良!、。 [0017] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等により適宜調節するが、シユウ 酸ジエステル lgに対して、好ましくは 0.1— 100g、更に好ましくは 0.5— 50gである。
[0018] 本発明の反応は、例えば、シユウ酸ジエステル、 N-アルキル- 0-アルキルヒドロキシ ルァミン又はその酸塩、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法 によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは- 40— 100°C、更に好ましくは- 20 一 50°Cであり、反応圧力及び反応時間は特に制限されな 、。
[0019] 本発明にお 、て得られる Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドとしては、 例えば、 R2及び R3力 それぞれ、同一でも異なっていてもよい、炭素原子数 1一 4の アルキル基である化合物が挙げられる。
[0020] なお、最終生成物である Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドは、例えば 、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方 法によって単離 '精製される。
[0021] 本発明において得られる Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドは、例え ば、特表 2002-541104、特表 2004-509059又はバイオオーガニック'アンド'メデイシナ ノレ'ケミストリ^ ~ ·レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) pp. 3001- 3004)等に 記載された方法により、有用な医薬又は農薬へと導くことができる。
[0022] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
実施例
[0023] 実施例 1 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 1000mlのフラスコに、 98質量％シ ユウ酸ジェチル 126.8g(0.85mol)、 98.1質量％N,0-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 169.0g(1.70mol)及びメタノール 100mlを加えた後、液温を 5— 10°Cに保ちながら、 28 質量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液 656.0g(3.40mol)をゆるやかに滴下し、攪拌 しながら同温度で 3時間反応させた。反応終了後、攪拌装置、温度計及び滴下漏斗 を備えた内容積 2000mlのフラスコに、酢酸 107.1g(1.79mol)及び水 893gをカ卩えて 5°C に冷却した後、液温を 5— 15°Cに保ちながら、前記反応液をゆるやかに滴下し攪拌し た。次いで、反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸ェチル 1500mlで抽出した。得られ た有機層（酢酸ェチル層）を再び減圧下で濃縮した後に n-ヘプタン 240gを加え、液 温を 5— 10°Cに保ちながら、 30分間攪拌した。析出した結晶を濾過し、冷却した n-へ ブタンで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、 Ν,Ν'-ジメトキシ -Ν,Ν'-ジ メチルォキサミド 92.3gを得た (単離収率: 61.6%)。
なお、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの物性値は以下の通りであった。
[0024] 融点； 89.5— 92.0°C
^-NMRCCDCl , δ (ppm)) ;3.24(6H,s) 3.74(6H,s)
3
[0025] 実施例 2 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのフラスコに、 99質量％シュ ゥ酸ジメチル 1.01g(8.47mmol)、 98.1質量％N,0-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 1.68g(16.94mmol)及びメタノール lmlをカ卩えた後、液温を 5— 10°Cに保ちながら、 28質 量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液 6.54g(33.88mmol)をゆるやかに滴下し、攪拌し ながら同温度で 3時間反応させた。反応終了後、攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を 備えた内容積 25mlのフラスコに、 2mol/l酢酸 10ml(2.00mmol)をカ卩えて 5°Cに冷却した 後、液温を 5— 15°Cに保ちながら、前記反応液をゆるやかに滴下し攪拌した。この溶 液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 (絶対定量法)したところ、 Ν,Ν'-ジメトキシ -Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.2 lg生成して 、た (反応収率： 80.9%)。
[0026] 実施例 3 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 2にお!/、て、 99質量％シユウ酸ジメチル 1.01g(8.47mmol)を 98質量％シユウ酸 ジェチル 1.26g(8.47mmol)に、メタノールをエタノールに変えたこと以外は、実施例 2と 同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミド力 Sl.29g生 成して 、た (反応収率： 86.4%)。
[0027] 実施例 4 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 2にお!/、て、 99質量％シユウ酸ジメチル 1.01g(8.47mmol)を 99質量％シユウ酸 ジイソプロピル 1.49g(8.47mmol)に、メタノールをエタノールに変えたこと以外は、実施 例 2と同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.23g生成して 、た (反応収率： 82.4%)。
[0028] 実施例 5 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成） 実施例 2にお!/、て、 99質量％シユウ酸ジメチル 1.01g(8.47mmol)を 99質量％シユウ酸 ジブチル 1.73g(8.47mmol)に、メタノールをエタノールに変えたこと以外は、実施例 2と 同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミド力 Sl.24g生 成して 、た (反応収率 : 83.1 %)。
[0029] 実施例 6 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 2にお!/、て、 99質量％シユウ酸ジメチル 1.01g(8.47mmol)を 99質量％シユウ酸 ジフエ-ル 2.07g(8.47mmol)に、メタノールをエタノールに変えたこと以外は、実施例 2 と同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 0.85g 生成して ヽた (反応収率 : 57.1 %)。
[0030] 実施例 7 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 3において、エタノールをイソプロピルアルコールに変えたこと以外は、実施 例 3と同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.21g生成して 、た (反応収率： 80.8%)。
[0031] 実施例 8 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 3において、エタノールをァセトニトリルに変えたこと以外は、実施例 3と同様 に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.18g生成し ていた (反応収率: 78.8%)。
[0032] 実施例 9 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 3において、エタノールをジメチルカーボネートに変えたこと以外は、実施例 3と同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.13g生成していた (反応収率 : 75.7%)。
[0033] 実施例 10 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 3において、エタノールをジメチルホルムアミドに変えたこと以外は、実施例 3 と同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.16g 生成して ヽた (反応収率： 77.5%)。
[0034] 実施例 11 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 3において、エタノールをテトラヒドロフランに変えたこと以外は、実施例 3と 同様に反応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.25g生 成して 、た (反応収率： 83.6%)。
[0035] 実施例 12 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
実施例 3において、エタノールをトルエンに変えたこと以外は、実施例 3と同様に反 応を行った。その結果、 Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 1.05g生成してい た (反応収率: 71.0%)。
[0036] 実施例 13 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 25mlのフラスコに、 99質量％シユウ酸ジメチ ル 1.01g(8.47mmol)、 98.1質量％N,0-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩
1.68g(16.94mmol)及びジメチルスルホキシド 5mlをカ卩えた後、液温を 5— 25°Cに保ちな がら、 95質量％ナトリウムメトキシド粉末 1.93g(33.88mmol)を数回に分けて添加し、攪 拌しながら同温度で 1.5時間反応させた。反応終了後、攪拌装置、温度計及び滴下 漏斗を備えた内容積 25mlのフラスコに、 2mol/l酢酸 10ml(2.00mmol)をカ卩えて 5°Cに冷 却した後、液温を 5— 15°Cに保ちながら、前記反応液をゆるやかに滴下し攪拌した。 この溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 (絶対定量法)したところ、 Ν,Ν'-ジメ トキシ -Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 0.91g生成していた (反応収率: 61.0%)。
[0037] 実施例 14 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのフラスコに、 98質量％シュ ゥ酸ジェチル 12.63g(84.7mmol)、 98.8質量0 /οΝ,Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 16.72g(169.4mmol)及びメタノール 10mlをカ卩えた後、液温を 3— 7°Cに保ちながら、 28 質量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液 65.36g(338.8mmol)をゆるやかに滴下し、攪 拌しながら 3— 8°Cで 3時間反応させた。反応終了後、攪拌装置、温度計及び滴下漏 斗を備えた内容積 300mlのフラスコに、 2mol/l塩酸 90ml(180mmol)を加えて 5°Cに冷却 した後、液温を 5— 15°Cに保ちながら、前記反応液をゆるやかに滴下し攪拌した。こ の溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 (絶対定量法)したところ、 Ν,Ν'-ジメト キシ -Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 13.25g生成していた (反応収率: 88.8%)。
[0038] 実施例 15 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのフラスコに、 98質量％シュ ゥ酸ジェチル 12.63g(84.7mmol)、 98.8質量0 /οΝ,Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 16.72g(169.4mmol)及びメタノール 10mlをカ卩えた後、液温を- 10—- 7°Cに保ちながら、 28質量0 /0ナトリウムメトキシドメタノール溶液 65.36g(338.8mmol)をゆるやかに滴下し、 攪拌しながら- 9一- 7°Cで 3時間反応させた。反応終了後、攪拌装置、温度計及び滴 下漏斗を備えた内容積 300mlのフラスコに、 2mol/l塩酸 90ml(180mmol)を加えて 5°Cに 冷却した後、液温を 5— 15°Cに保ちながら、前記反応液をゆるやかに滴下し攪拌した 。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 (絶対定量法)したところ、 Ν,Ν'-ジ メトキシ -Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 13.12g生成していた (反応収率: 87.9%)。
[0039] 実施例 16 (Ν,Ν'-ジメトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのフラスコに、 98質量％シュ ゥ酸ジェチル 12.63g(84.7mmol)、 98.8質量0 /οΝ,Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 20.07g(203.3mmol)及びメタノール 10mlをカ卩えた後、液温を 3— 7°Cに保ちながら、 28 質量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液 71.90g(372.7mmol)をゆるやかに滴下し、攪 拌しながら 3— 7°Cで 3時間反応させた。反応終了後、攪拌装置、温度計及び滴下漏 斗を備えた内容積 300mlのフラスコに、 1.7mol/l塩酸 110ml(187mmol)をカ卩えて 5°Cに 冷却した後、液温を 5— 15°Cに保ちながら、前記反応液をゆるやかに滴下し攪拌した 。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 (絶対定量法)したところ、 Ν,Ν'-ジ メトキシ- Ν,Ν'-ジメチルォキサミドが 14.32g生成して!/、た (反応収率： 96.0%)。
産業上の利用可能性
[0040] 本発明は、医薬'農薬等の合成中間体として有用な Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジァ ルキルォキサミドの新規な製法に関する。
本発明により、安全な出発原料を用い、繁雑な操作を必要とせず、高収率で Ν,Ν'- ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドを製造出来る、工業的に好適な Ν,Ν'-ジァ ルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法を提供することが出来る。

Claims

請求の範囲
[1] 塩基の存在下、一般式 (1) :
Figure imgf000011_0001
式中、 R1及び R1'は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、炭化水素基を示す、 で示されるシユウ酸ジエステルと一般式（2)：
R20— NHR3 (2) 式中、 R2及び R3は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、炭素原子数 1一 4のァ ルキル基を示す、
で示される N-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミン又はその酸塩とを反応させるこ とを特徴とする、一般式 (3) :
Figure imgf000011_0002
式中、 R2及び R3は、前記と同義である、
で示される Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[2] 塩基がアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ァ ルカリ金属炭酸水素塩及びアミン類力 なる群より選択される少なくとも 1種のもので ある請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法
[3] 塩基がリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド 、カリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸リ チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエ チルァミン及びトリブチルァミン力 なる群より選択される少なくとも 1種のものである 請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[4] 塩基がナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群より選択される少なくと も 1種のものである請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォ キサミドの製法。
[5] 塩基がシユウ酸ジエステル 1モルに対して、 0.5— 10モルの量で使用される請求の範 囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ - Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[6] 塩基がシユウ酸ジエステル 1モルに対して、 1.5— 6モルの量で使用される請求の範 囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ - Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[7] 反応を溶媒中で行う請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキル ォキサミドの製法。
[8] 溶媒が、アルコール類；二トリル類；脂肪族炭化水素類；ハロゲン化脂肪族炭化水 素類；芳香族炭化水素類；ハロゲン化芳香族炭化水素類；エーテル類；アミド類；カル ボン酸エステル類;スルホキシド類;及び炭酸ジエステル類カゝらなる群より選択される 少なくとも 1種のものである請求の範囲第 3項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアル キルォキサミドの製法。
[9] 溶媒が、メタノール、エタノール、 η-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、 η-ブチルアルコール、 sec-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコール、ァセトニトリル、 プロピオ-トリル、へキサン、ヘプタン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロ口ベンゼン、ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジ メチルァセトアミド、酢酸ェチル、酢酸ブチル、プロピオン酸ェチル、ジメチルスルホ キシド、炭酸ジメチル及び炭酸ジェチルカ なる群より選択される少なくとも 1種のも のである請求の範囲第 3項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの 製法。
[10] 溶媒が、シユウ酸ジエステル lgに対して、 0.1— 100gの量で使用される請求の範囲 第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ - Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[11] 溶媒が、シユウ酸ジエステル lgに対して、 0.5— 50gの量で使用される請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ - Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[12] 式（1)で示されるシユウ酸ジエステルの R1及び R1'力 アルキル基；シクロアルキル 基；ァラルキル基；及びァリール基力 なる群より選択される少なくとも 1種のものであ る請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[13] 式（1)で示されるシユウ酸ジエステルの R1及び R1'力 メチル基、ェチル基、プロピ ル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、シクロプロピル 基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ベンジル基、フエネチル 基、フエ-ル基、トリル基及びナフチル基力 なる群より選択される少なくとも 1種のも のである請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの 製法。
[14] 式（2)で示される Ν-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミンの R2及び R3が、それ ぞれ、メチル基、ェチル基、プロピル基及びブチル基からなる群より選択される少なく とも 1種のものである請求の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキル ォキサミドの製法。
[15] 式（2)で示される Ν-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミン又はその酸塩の使用 量力 式（1)で示されるシユウ酸ジエステル 1モルに対して、 0.5— 5.0モルである請求 の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
[16] 式（2)で示される Ν-アルキル- 0-アルキルヒドロキシルァミン又はその酸塩の使用 量力 式（1)で示されるシユウ酸ジエステル 1モルに対して、 1.5— 3.0モルである請求 の範囲第 1項記載の Ν,Ν'-ジアルコキシ -Ν,Ν'-ジアルキルォキサミドの製法。
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