CN1618783A - 一种多取代苯醌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
以2，3－二甲氧基－5－甲基－1，4－苯醌(II)和环戊二烯为原料利用Diels－Alder反应制备环戊二烯加成物(V)，再与不饱和烷基卤化物缩合后通过逆Diels－Alder反应加热脱除环戊二烯制备2－[(反)－3，7－二甲基－2，6－辛二烯]－5，6－二甲氧基－3－甲基－1，4－苯醌(I)。本发明以冰醋酸为催化剂并兼作溶剂，可使Diels－Alder反应时间由文献报道的室温4天以上缩短为1天，加成物(V)的收率几乎100％。强碱条件下加成物(V)与卤代香叶醇缩合制备缩合产物(VI)，所得粗产物不经纯化直接减压蒸馏，即可获得纯的终产物(I)，总收率可达90％。本发明通过减压蒸馏一步完成逆Diels－Alder反应并纯化产物(I)，避免了柱层析分离，具有良好的产业化前景。
Description
技术领域
本发明属有机化学领域，是一种多取代苯醌即2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法。
背景技术
2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)是合成辅酶Q类化合物的重要中间体。此类化合物的合成通常如路线(1)所示，其关键步骤为氢醌(III)在lewis酸催化下与不饱和醇缩合。但氢醌(III)在空气中极不稳定，难于纯化和保存，缩合产率低且双键构型难于保持(JP921538)。采用有机锡烷与氢醌(III)缩合，产率及双键构型均有所改善(昭55-87740)，但锡烷制备不易，价格昂贵，反应条件苛刻(-78℃)，实用价值不大。
1989年美国专利(US4853156)提出了一种利用Diels-Alder反应以苯醌(II)为原料制备泛醌的新方法，收率高，简便易行，是一种较为理想的合成方法。Merz A.据此按路线(2)合成了苯醌(I)(synthese，797，1993)。但此法的Diels-Alder反应需时较长(4天以上)，且产物(I)需经柱层析分离，不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的是获得一种方法简便、成本低、效率高、易工业化生产的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法。
本发明方法获得的最终产物结构式为：
以2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)和环戊二烯为原料，以冰醋酸催化Diels-Alder反应制备环戊二烯加成物(V)，再与不饱和烷基卤化物在碱性条件下缩合制得缩合产物(VI)，其粗产物不经纯化，直接进行减压蒸馏一步完成逆Diels-Alder反应和分离纯化，得到最终产物(I)，具体条件为：
(1)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、环戊二烯、冰醋酸反应用量摩尔比为1∶(2-4)∶(6-14)；
(2)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、环戊二烯、冰醋酸混合均匀后在20-25℃下搅拌反应15-30小时，制得环戊二烯加成物(V)；
(3)以惰性芳香烃类化合物或醚类化合物为溶剂，-25-25℃下环戊二烯加成物经强碱烯醇化后滴加卤代香叶醇搅拌反应2-5小时，完成缩合反应，环戊二烯加成物(V)、强碱、卤代香叶醇的用量摩尔比为1∶(1-1.4)∶(1-1.2)；
(4)上述缩合产物(VI)不经纯化直接减压蒸馏得最终产物(I)；
(5)减压蒸馏条件为80-180℃/4-15mmHg下3-6小时。
上述反应中，不饱和烷基卤化物为溴代香叶醇和氯代香叶醇，惰性芳香烃类化合物或醚类化合物溶剂为苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃等，碱性条件一般pH 7-14均可。
本发明中，以冰醋酸为Diels-Alder反应的催化剂兼作溶剂，可使反应时间大为缩短且反应条件温和，操作方便。
本发明中，制备环戊二烯加成物(V)时，2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、环戊二烯、冰醋酸反应用量摩尔比为1∶3∶(8-10)，20-25℃下搅拌反应15-30小时，用碱液洗去过量的冰醋酸即得到环戊二烯加成物(V)，收率98-100％，操作极为简便。
本发明中，制备缩合产物(VI)时的溶剂为下述任一种或它们的混和溶剂：苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基甲酰胺，此类溶剂为有机反应常用溶剂，回收、处理方式十分成熟。
本发明中，缩合产物(VI)的制备在-15--10℃完成，既便于操作又大大减少了副反应的发生。
本发明中，制备缩合产物(VI)所用卤代香叶醇为溴代香叶醇或氯代香叶醇。
本发明中，制备缩合产物(VI)时环戊二烯加成物(V)、强碱、卤代香叶醇的较好的用量摩尔比为1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。
本发明中，缩合反应所用强碱为叔丁醇钾或氢化钠，实验表明此类强碱效果较好。
本发明中，较好的减压蒸馏条件为100-150℃/6-10mmHg，时间为3-4小时。
本发明针对US4853156专利创造性地改进了上述方法中以2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)制备环戊二烯加成物(V)的方法。以冰醋酸为催化剂并兼作溶剂，可使反应时间由文献报道的室温4天以上缩短到1天，而加成物(V)的收率与文献报道基本一致。同时本发明还改进了该专利中由缩合产物(VI)制备产物(I)的操作，将缩合产物(VI)直接进行减压蒸馏，一步完成逆Diels-Alder反应，使缩合产物(VI)转化成最终产物(I)并蒸出脱下的环戊二烯及少量副产物，达到分离纯化的目的。蒸馏剩余液即为终产物(I)，总收率可达90％。
本发明的方法尤其是后处理方法，缩短了反应时间，简化了操作，成本低，效率高，十分有利于工业化生产。
具体实施方式
(1)环戊二烯加成物(V)4，5-二甲氧基-2-甲基三环[6.2.1.02，7]十一-4，9-二烯-3，6-二酮(V)的制备
2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)(10g，0.05mol)，新鲜蒸馏的环戊二烯(11g，0.16mol)和冰醋酸(30ml，0.5mol)混和均匀，25℃搅拌30小时结束。加入2M氢氧化钠水溶液(30ml)至反应液呈弱碱性，乙酸乙酯提取，合并有机相，经水洗，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩得13.48g棕红色液体，收率99％。1HNMR(400MHz，CDCl3)6.16(dd，1H，J＝2.28，4.44Hz，)，6.02(dd，1H，J＝2.24，4.08Hz，)，3.94(s，3H，CH3O)，3.93(s，3H，CH3O)，1.31(s，3H，CH3)，3.43(s，1H)，3.09(s，1H)，2.84(d，1H，J＝1.56Hz)，1.67，1.56(AB，2H，J＝7.28Hz)
(2)2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备
实施例1氢化钠(60％，2.3g，57mmol)悬浮于干燥的四氢呋喃(60ml)和二甲基甲酰胺(20ml)混和液中，-25℃搅拌下向其中缓慢滴加溶有环戊二烯加成物(V)(10.8g，44mmol)的干燥四氢呋喃(90ml)和二甲基甲酰胺(30ml)的混和液，约1.5小时加毕。继续搅拌0.5小时后缓慢滴加溶有溴代香叶醇(9.4g，44mmol)的干燥四氢呋喃(15ml)和二甲基甲酰胺(5ml)溶液，加毕后在-25--10℃继续搅拌3小时。向反应液中加入2M盐酸至pH＝1～2，室温搅拌0.5小时后加入浓氨水至碱性，二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得26.26g棕红色油状物，即为缩合产物(VI)粗品。将该粗产物直接经分馏柱缓慢减压蒸馏(100℃/6mmHg)3小时，剩余12.64g棕红色油状物即为终产物(I)，两步总收率91％。MS(EI)m/z＝320(M++2H，8)，318(M+，14)，303(18)，275(37)，249(30)，235(100)，217(85)，197(58)，196(50)，69(83)，66(5)1HNMR(400MHz，CDCl3)4.95(s，1H，CH＝C(CH3)2)，4.88(t，1H，J＝7Hz，CH＝C)，3.99(s，3H，CH3O)，3.98(s，3H，CH3O)，3.11(d，2H，J＝7Hz，ArCH2)，2.02(s，3H，ArCH3)，1.94(s，2H，CH2)，1.74(s，3H，CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)
实施例2干燥三颈瓶中加入上述环戊二烯加成物(V)(5g，20mmol)及干燥四氢呋喃(150ml)，-15℃搅拌下分批加入叔丁醇钾(3g，26mmol)，继续搅拌0.5小时后缓慢滴加溶有溴代香叶醇(4.5g，20mmol)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液，维持内温-15--10℃搅拌2小时结束。同上类似处理后减压蒸馏(80℃/4mmHg)6小时得终产物(I)5.4g，两步总收率85％。
实施例3干燥三颈瓶中加入干燥苯(10ml)和叔丁醇钾(1.07g，9.6mmol)，0℃搅拌下缓慢滴加溶有环戊二烯加成物(V)(1.98g，8mmol)的干燥苯(5ml)溶液，加毕后继续搅拌0.5小时，缓慢滴加溶有2.8ml氯代香叶醇的干燥苯(10ml)溶液，维持0℃继续搅拌5小时，自然升至25℃搅拌20小时。同上类似处理后减压蒸馏(180℃/15mmHg)4小时得终产物(I)1.56g，两步总收率62％。
上述实例用于进一步说明本发明的实施方式，本发明不限于上述实例。
Claims (9)
1、一种2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法
其特征在于以2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)和环戊二烯为原料，以冰醋酸催化Diels-Alder反应制备环戊二烯加成物(V)，再与不饱和烷基卤化物在碱性条件下缩合制得缩合产物(VI)，其粗产物不经纯化，直接进行减压蒸馏一步完成逆Diels-Alder反应和分离纯化，得到最终产物(I)，具体条件为：
(1)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、环戊二烯、冰醋酸反应用量摩尔比为1∶(2-4)∶(6-14)；
(2)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、环戊二烯、冰醋酸混合均匀在20-25℃温度下搅拌反应15-30小时，制得环戊二烯加成物(V)；
(3)以惰性芳香烃类化合物或醚类化合物为溶剂，-25-25℃下环戊二烯加成物(V)经强碱烯醇化后滴加卤代香叶醇搅拌反应2-5小时制备缩合产物(VI)，环戊二烯加成物(V)、强碱、卤代香叶醇的用量摩尔比为1∶(1-1.4)∶(1-1.2)；
(4)上述缩合产物(VI)不经纯化直接减压蒸馏得最终产物(I)；
(5)减压蒸馏条件为80-180℃/4-15mmHg下3-6小时。
2、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于冰醋酸为Diels-Alder反应的催化剂和溶剂。
3、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于制备环戊二烯加成物(V)时，2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、环戊二烯、冰醋酸反应用量摩尔比为1∶3∶(8-10)。
4、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于制备缩合产物(VI)的溶剂为下述任一种或几种之混和物：苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲基甲酰胺。
5、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于缩合产物(VI)的制备在-15--10℃完成。
6、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于制备缩合产物(VI)所用强碱为叔丁醇钾或氢化钠。
7、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于制备缩合产物(VI)所用卤代香叶醇为溴代香叶醇或氯代香叶醇。
8、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于制备缩合产物(VI)时环戊二烯加成物(V)、强碱、卤代香叶醇的用量摩尔比为1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。
9、根据权利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制备方法，其特征在于减压蒸馏条件为100℃-150℃/6-10mmHg，时间为3-4小时。
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