CZ287843B6

CZ287843B6 - Ortho-substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing a medicament or a diagnostic as well as the medicament containing them

Info

Publication number: CZ287843B6
Application number: CZ1997528A
Authority: CZ
Inventors: Udo Dr Albus; Joachim Dr Brendel; Heinz Werner Dr Kleemann; Hans Jochen Dr Lang; Wolfgang Dr Scholz; Jan Robert Dr Schwark; Andreas Dr Weichert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 2001-02-14
Also published as: AR005933A1; HRP970101B1; CA2198176A1; NZ314268A; HU9700502D0; ID16042A; JP3974677B2; EP0791577B1; IL120259A0; BR9701046A; KR100476796B1; IL120259A; TW404937B; ES2140922T3; GR3032293T3; PL185752B1; ATE186296T1; HUP9700502A3; JPH09227496A; PL318417A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiva nebo diagnostika; týká se i léčiva, které tyto sloučeniny obsahuje. Zmíněné orthosubstituované benzoylguanidiny, charakterizované obecným vzorcem I, jsou nové látky ze skupiny acylguanidinů, vyznačující se antiarytmickými vlastnostmi, mimořádně příznivým biologickým poločasem a dobrou biologickou dostupností.

Dosavadní stav techniky

Z evropského spisu č. 640 588 A 1 jsou známy sloučeniny podobné konstituce, která mají v poloze 5 kromě většího množství jiných substituentů R¹ také trifluormethylovou skupinu a v poloze 2, kromě většího počtu substituentů, mohou mít i atom chloru. Nebylo však možné předvídat, že by právě tyto sloučeniny s trifluormethylovou skupinou a jedním atomem chloru jako substituenty, mohly mít vynikající účinky.

Jak známé, tak i výše navrhované sloučeniny však nevyhovují svými íyzikálně-chemickými a farmakodynamickými vlastnostmi všem potřebným požadavkům ve zmíněné indikační oblasti.

Bylo proto žádoucí najít i vyvinout takové nové sloučeniny, které by se co nejvíce přibližovaly optimálním podmínkám.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou tedy ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I

/V, u kterých bylo s překvapením zjištěno, že nemají žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky, že ale také, kromě velmi dobrých antiarytmických vlastností, vykazují zároveň obzvláště příznivé poločasy, které jsou u známých sloučenin často nepříjemně dlouhé. Mimo to se sloučeniny podle vynálezu vyznačují dobrou biologickou dostupností, jak vyplývá z hodnot získaných in vivo, jak je uvedeno dále.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I značí:

R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR⁵;

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo seskupení -CdH2<r~cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku;

d nulu, 1 nebo 2;

přičemž vždy jeden z obou substituentů R² a R³ značí atom vodíku, ale oba substituenty R² a R³ nikdy neznačí současně atom vodíku;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek-OR⁵;

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Zcela mimořádně výhodné jsou tyto sloučeniny: hydrochlorid 2-chlor—4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor—4-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chIor-4-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-4-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Pokud některý ze substituentů R² nebo R³ obsahuje jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít konfiguraci jak S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomeiy, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto isomerů.

Definované alkylové skupiny mohou mít jak přímé tak i rozvětvené řetězce.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I; ten se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

R

Cl O

ve kterém substituenty R² a R³ mají význam uvedený výše a L značí snadno odštěpitelnou nukleofilně substituovatelnou skupinu, uvádějí do reakce s guanidinem.

-2CZ 287843 B6

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze výhodně získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem zodpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorce II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo zodpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /DCC/ nebo O-/(kyan(ethoxykarbonyl)methyl)amino/-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem /“TOTU“/ /Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Orgenic Chemistry, Third Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str. 350.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném organickém rozpouštědle. Při reakci methylesterů kyselin benzoových /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.

Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených preparativních variant ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavádění některých substituentů do polohy 3 a 4 se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou /s pomocí paladia/ arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organostanany, organoborkyselinami nebo organoborany nebo s organickými sloučeninami mědi či zinku.

Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.

Sloučeniny obecného vzorce I, podobně jako sloučeniny známé, jsou mimořádně výhodné, díly svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, jak k profylaxi, tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky

-3CZ 287843 B6 svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím a díky inhibici celulámího výměnného mechanismu Na⁺/H*, mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobována ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících 5 onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, při čemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinná léčiva při 10 provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou též upotřebitelná například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného 15 vzorce I také upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jako například alergického, kadriogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují navíc silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fíbroblastů a proliferaci buněk 20 hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie 25 orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony /měnič Na⁺/H7, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, 30 trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto shodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.

Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve 40 veterinární tak i v humánní medicíně.

Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formuje odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například 45 antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.

Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeďovadla, a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných 50 aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky.

Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

-4CZ 287843 B6

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, 5 propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném 10 rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátoiy a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 % hmotn. zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmotn.

Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.

Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,01 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek 25 na den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může potřená dávka činit až 200 mg na den.

Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I zalkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = O-alkylová skupina/

1,0 ekvivalentu alkylesteru benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a zahřívá k varu /typická reakční doba je 2 až 5 h/ až k úplnému proběhnutí reakce /kontrola na tenké vrstvě/. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do 40 ethylacetátu a promyje 3x roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu s methanolem /5:1/.

-5CZ 287843 B6

Příklad 1

Hydrochlorid 2-chlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání 232 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-5-jod-4-methoxybenzoové kyseliny se získá z methylesteru 2-chlor-4methoxybenzoové kyseliny reakcí s 1,1 ekvivalentu N-chlorsukcinimidu v přítomnosti 2 ekvivalentů jodidu draselného v kyselině octové při teplotě místnosti po dobu 1 h.

Nažloutlé krystaly, teplota tání 120 °C.

b/ Methylester 2-chlor—4-methoxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z esteru a/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v N-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu měďného.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 112 °C.

c/ Hydrochlorid 2-chlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z esteru b/ podle obecného předpisu.

Příklad 2

Hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu. Bezbarvé krystaly, teplota tání 268 °C.

Postupy syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z methylesteru 2chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny reakcí s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti, po dobu 24 h.

Bezbarvý olej /Μ + ΗΛ = 365 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.

Příklad 3

Hydrochlorid 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu. Bezbarvé krystaly, teplota tání 236 °C.

-6CZ 287843 B6

Postup syntézy:

al Methylester 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu methylzinkchloridu /získaného z methylmagnéziumchloridu transmetalizací etherátu chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu/ mícháním při teplotě místnosti v přítomnosti katalytického množství /l,l'-bis-(difenylfosfino)-ferrocen/chloridu paladnatého a jodidu měďného, rozložením vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografíí na křemelině směsí ethylacetát - n-heptan /3:7/.

Bezbarvý olej /Μ + ΗΛ = 253 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.

Příklad 4

Hydrochlorid 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 °C.

Postup syntézy:

al Methylester 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkchloridu, jakje popsáno v odstavci 3a/. Bezbarvý olej /Μ + ΗΛ = 281 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá za/ podle obecného předpisu.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 183 °C.

Postup syntézy:

al Methylester 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu isopropylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.

Bezbarvý olej.

b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z al podle obecného předpisu.

Příklad 6

Hydrochlorid 2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 160 °C.

Postup syntézy:

al Methylester 2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.

-7CZ 287843 B6

Bezbarvý olej /Μ + Hf = 307 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z a/ podle obecného předpisu.

Příklad 7

Hydrochlorid 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 245 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-4-cyklopentylbenzoové kyseliny se připraví z methylesteru 2-chlor-4brombenzoové kyseliny s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.

Bezbarvý olej /Μ + Hf = 364 c/ Methylester 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví ze 7b/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v N-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu měďného analogicky jako v odstavci lb/.

Bezbarvý olej /Μ + Hf = 306 d/ Hydrochlorid 2-chlor—4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 7c/ podle obecného předpisu.

Příklad 8

Hydrochlorid 2-chlor-4—n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 213 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-4—n-propylbenzoové kyseliny se připraví z methylesteru 2chlor-4brombenzoové kyseliny s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.

Bezbarvý olej /M + Hf = 212 b/ Methylester 2-chlor-4-n-propyl-5-jodbenzoové kyseliny se připraví z 8a/ reakcí s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluoromethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 h.

Bezbarvý olej /M + Hf =338 c/ Methylester 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 8b/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v N-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu měďného analogicky jako v odstavci lb/.

Bezbarvý olej /M + Hf = 280 d/ hydrochlorid 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z 8c/ podle obecného předpisu.

-8CZ 287843 B6

Průmyslová využitelnost

Nové sloučeniny, tj. ortho-substituované benzoylguanidiny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jako díky svým příznivým vlastnostem, zejména krátkému biologickému poločasu a dobrou biologickou dostupností, vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou nemoci oběhového a nervového systému. V kombinaci s obvyklými pomocnými látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem pro obvyklé způsoby podávání.

Farmakologická data

Inhibice výměny Na⁺/lT v erytrocytech králíků

Bílí novozélandští králíci /Ivanovas/ dostávali standardní dietu s 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivovala výměna Na7H⁺ a aby bylo možno stanovit plamennou fotometru influx Na⁺ do erytrocytů cestou výměny Na⁺/H⁺. Krev byla odebírána králíkům z ušních arterií a přísadou 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstřeďováním. Alikvotní podíly po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytech.

Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 μΐ každého vzorku krve inkubováno v 5 ml hyperosmolámího média s obsahem chloridu sodného a sacharózy /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při pH 7,4 a při teplotě 37 °C. Erytrocyty byly potom 3x promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/1: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Nitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometru.

Netto-influx sodíkového kationtu byl vypočítán z rozdílu mezi počátečními hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, který byl inhibován amiloridem, vycházel z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj, v koncentraci 3 x 10’⁴ mol/litr. Tak bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.

Výsledky

Inhibice výměny Na⁺/H⁺:

Příklad IC₅o /mol/litr/

1: 0,02 x1ο·⁶

2: 0,05 x 10·⁶

4: 0,07 x1ο·⁶

5: 0,02 x1ο·⁶

6: 0,06 x 10·⁶

7: 0,03 x1ο·⁶

8: 0,01 χ ΙΟ·⁶

Příklad	Intraduodenální biologická dostupnost	Poločas eliminace z plazmy
5	Dobrá	krysa i.v. 0,7 h
1	Dobrá	pes i. v. 1,1 h
		krysa i.v. 0,32 h

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I /V, ve kterém značí:

R² a R^{3 *}, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR⁵;

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo seskupení -CdH₂₍r-cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku;

d nulu, 1 nebo 2;

přičemž vždy jeden z obou substituentů R² a R³ značí atom vodíku, ale oba substituenty R² a R³nikdy neznačí současně atom vodíku;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí:

R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR⁵;

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
3. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny obsahující:

hydrochlorid 2-chlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid2-chlor-3-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor—4-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-4-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-4-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

-10CZ 287843 B6
4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

R

Cl O ve kterém substituenty R² a R³ mají význam uvedený výše a L značí snadno odštěpitelnou nukleofilně substituovatelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vyvolávána ischemickými stavy.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.

’
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva upotřebitelného při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické účely.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití pro výrobu antiaterosklerotik, prostředků proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fíbrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza či hyperplazie prostaty.
15. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství některé sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3.