DE69103991T2 - Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und die enthaltenden Heilmittel. - Google Patents

Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und die enthaltenden Heilmittel.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel und insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen die Teilnahme von Thromboxan A&sub2; bekannt ist.
  • Die exogene oder durch die Einwirkung von Phospholipase A&sub2; aus Phospholipiden freigesetzte Arachidonsäure wird unter Einwirkung der Cyclooxygenase in Endoperoxide (Prostaglandin G&sub2; (PGG&sub2;) und dann in Prostaglandin H&sub2; (PGH&sub2;)) umgewandelt. Die Thromboxan-Synthetase katalysiert anschließend die Umwandlung von PGH&sub2; in Thromboxan A&sub2; (TXA&sub2;). Dieses letztere Produkt ist in der Lage, bei sehr niedrigen Konzentrationen sehr ernste biologische Störungen zu verursachen, wie die Plättchenaggregation, Gefäßverengungen, Bronchienverengungen, die Teilnahme am Verlust der Integrität der Gefäßwandung und damit Auswirkungen bei bestimmten Erkrankungen des Kreislaufapparats und des Atmungssystems. Diese pathophysiologischen Wirkungen verlaufen über Rezeptoren, die Thromboxan A&sub2; erkennen, sowie die Endoperoxide PGG&sub2;/ PGH&sub2;.
  • Eine Methode der Inhibierung der Wirkungen von Thromboxan A&sub2; besteht in der Verwendung von für die Rezeptoren TXA&sub2;/PGH&sub2; selektiven Antagonisten und es wurden mehrere Produkte in der Literatur beschrieben, die gemäß diesem Mechanismus wirken, nämlich beispielsweise in den US-Patentschriften 4 443 477 und 4 861 913.
  • Die US-Patentschrift 4 443 477 beschreibt Sulfonamidobenzolcarbonsäuren, welche die Plättchenaggregation inhibieren, die Serumlipide erniedrigen und welche die folgende allgemeine Formel besitzen:
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, R&sub1; eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe darstellt, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls in jedem Fall durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein kann: Hydroxylgruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Alkoxygruppen oder Acylgruppen, Carboxygruppen oder Alkoxycarbonylgruppen; n 1, 2 oder 3 darstellt und W eine Bindung oder eine gegebenenfalls geradkettige aliphatische Kohlenwasserstoffkette, die eine Doppelbindung aufweist oder gesättigt ist, darstellt, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
  • Die US-Patentschrift 4 861 913 beschreibt bicyclische Sulfonamidderivate, welche Inhibitoren der durch Thromboxan A&sub2; verursachten Plättchenaggregation, Inhibitoren der Gefäßverengung und der Bronchienverengung darstellen und die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
  • in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt; R&sub2; eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt; R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; X eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Alkylen- oder Alkenylenkette darstellt, die Sauerstoff oder Schwefel und/oder eine Phenylengruppe in der Kette aufweisen kann; Y eine Alkylen- oder Alkenylenkette, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; m 0 oder 1; und n 0, 1 oder 2 bedeuten.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung und deren physiologisch annehmbare Salze, Komplexe, Ester und Amide entsprechen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • R&sub1; eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert ist: Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Trifluormethoxygruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, Cycloalkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Carboxygruppen, niedrigmolekulare Alkylthiogruppen, niedrigmolekulare Alkylsulfinylgruppen, niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppen, niedrigmolekulare Acylgruppen, niedrigmolekulare Thioacylgruppen, Hydroxylgruppen, Amingruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus niedrigmolekularen Alkylgruppen, Acetamidgruppen, Nitrogruppen, Nitrilgruppen, Azidgruppen und Arylgruppen (poly)substituiert sind, bedeutet;
  • R&sub2; und R&sub3; voneinander verschieden sind und eine der beiden Gruppen W darstellt; wobei dann, wenn R&sub2; W bedeutet, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt und wenn R&sub3; W bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt; W eine Gruppe -Z-Ar-(CH&sub2;)q-A worin A CO&sub2;H oder eine zu einer CO&sub2;H-Gruppe hydrolysierbare Gruppe, SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, eine heterocyclische Gruppe, eine niedrigmolekulare Acylgruppe, eine Oxoalkylcarboxylgruppe oder eine Hydroxyethylgruppe darstellt; q 0, 1, 2, 3 oder 4; Ar eine Arylgruppe bedeuten. Die Kette -(CH&sub2;)q-A steht in der ortho-, meta- oder para-Stellung, wenn Ar eine Phenylgruppe bedeutet. Z stellt ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Bindung dar;
  • wenn R&sub3; W bedeutet, ist R&sub2; stets von W verschieden und die gebildeten Produkte können in der cis- oder in der trans-Konformation vorliegen oder in racemischer Form;
  • R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; können gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Niedrigalkylgruppen darstellen;
  • Y bedeutet eine Gruppe -(CH&sub2;)s-B-(CH&sub2;)t, worin s 0, 1 oder 2, t 0, 1 oder 2 und B entweder eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigacylgruppe oder eine Arylgruppe substituiertes Stickstoffatom oder eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe bedeuten. Wenn s und t gleich 0 sind und B eine Bindung darstellt, ist die Gruppe -(CR&sub3;R&sub4;)- direkt an -(CR&sub5;R&sub6;) gebunden; und
  • n besitzt den Wert 0 oder 1.
  • Die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die mit Metallen (wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium) oder mit Basen, wie Ammoniak oder substituierten Aminen (wie Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin) oder mit basischen Aminosäuren (wie Lysin, Arginin) oder mit Osaminen (wie Meglumin) gebildeten Salze.
  • Die physiologisch annehmbaren Komplexe der Verbindungen der Formel (I) erhält man ausgehend von den Verbindungen der Formel (I) oder deren Salzen und einem nichtsubstituierten oder substituierten, hydratisierten oder nichthydratisierten α-, β- oder γ-Cyclodextrin und insbesondere β-Cyclodextrin.
  • Der Begriff "Arylgruppe" steht für eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe.
  • Der Begriff "heterocyclische Gruppe" steht für einen gegebenenfalls aromatischen Ring mit 3 bis 10 Atomen, darunter 1 bis 4 Heteroatomen gleicher oder unterschiedlicher Art ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wie beispielsweise die Aziridinyl-, Oxiranyl-, Oxazolyl-, Furyl-, Tetrahydrofuranyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Benzopyranyl-, Benzofuranyl-, Piperonyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Piperidinyl-, Chinolyl-, Tetrahydrochinolyl-, Tetrazolyl-, 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonyl-, Phthalazinyl-, Purinyl-, Indolyl-, Chromenyl-, Chromanyl-, Isochromanyl- und Pyrrolyl-gruppe.
  • Der Begriff "Cycloalkylgruppe" steht für gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cycooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl- und Cyclododecylgruppen.
  • Der Begriff "Halogenatom" steht für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom.
  • Der Begriff "niedrigmolekular", wenn er auf eine Alkylgruppe angewandt ist, bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen kann, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe.
  • Der Begriff "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" steht für eine an ein Sauerstoffatom gebundene niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und Hexyloxy-gruppen.
  • Die Begriffe "niedrigmolekulare Alkylthiogruppe", "niedrigmolekulare Alkylsulfinylgruppe" und "niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe" stehen für eine an ein nichtoxidiertes, monooxidiertes oder dioxidiertes Schwefelatom gebundene niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonyl-gruppe.
  • Die Begriffe "niedrigmolekulare Acylgruppe" und "niedrigmolekulare Thioacylgruppe" stehen für eine an eine Carbonylgruppe bzw. an eine Thiocarbonylgruppe gebundene niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder Thioacetyl-gruppe.
  • Der Begriff "Oxoalkylcarboxylgruppe" steht für eine niedrigmolekulare Acylgruppe, die eine Carbonsäuregruppe aufweist, wie die 4-(4-Oxobutansäuregruppe).
  • Der Begriff "hydrolysierbare Gruppe", der bei der Definition von A verwendet wird, bedeutet, daß die organische Säure sich in Form des Salzes mit einem Metall (wie Na, K, Li, Ca oder Mg) oder in Form eines Esters mit einer niedrigmolekularen Alkoxygruppe, mit aminierten niedrigmolekularen Alkoxygruppen, wie N,N-Diethylaminoethoxy-, N,N-Dimethylaminoethoxy-gruppen oder in Form des Amids mit Aminen, wie Ammoniak, Morpholin, Piperidin, Piperazin oder mit Aminosäuren, wie Glycin und β-Alanin, vorliegen.
  • Der Begriff "trans", wie er für Verbindungen verwendet wird, die asymmetrische Kohlenstoffatome in der Cycloalkylgruppe aufweisen, wird dann verwendet, wenn die zwei Substituenten sich auf unterschiedlichen Seiten der durch den Ring gebildeten Ebene befinden.
  • Der Begriff "cis", wie er für die asymmetrische Kohlenstoffatome in der Cycloalkylgruppe aufweisenden Verbindungen verwendet wird, wird dann benutzt wenn die beiden Substituenten sich auf der gleichen Seite der durch den Ring gebildeten Ebene befinden.
  • Eine bevorzugte Familie der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R&sub3; die Gruppe W darstellt und R&sub2; von W verschieden ist, wird durch die allgemeine Formel (Ia) wiedergegeben:
  • Eine weitere bevorzugte Familie von Verbindungen der Erfindung, worin R&sub2; die Gruppe Wa darstellt und R&sub3; von W verschieden ist, wird durch die allgemeine Formel (Ib) wiedergegeben:
  • Die Substituenten R&sub1; bis R&sub6;, die Symbole A, Y, Z, Ar, n und q besitzen die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
  • Die bevorzugten Produkte der Formeln (Ia) und (Ib) sind jene, worin Ar eine Phenylgruppe darstellt und A eine Carbonsäuregruppe oder eine Tetrazolylgruppe bedeutet.
  • Bei den Strukturen des Typs (Ia) existieren mehrere bevorzugte Familien, insbesondere dann, wenn n den Wert 0 besitzt und Z CH&sub2; darstellt, wenn n den Wert 0 besitzt und Z eine Bindung darstellt und wenn n den Wert 0 besitzt und Z ein Sauerstoffatom darstellt.
  • Bei den Strukturen des Typs (Ib) existieren mehrere bevorzugte Familien, insbesondere dann, wenn n 0 und Z eine Bindung bedeuten, wenn n 0 und Z CH&sub2; darstellen, wenn n 1 und Z eine Bindung darstellen, wenn n 1 und Z CH&sub2; darstellen und wenn n 1 und Z ein Sauerstoffatom bedeuten.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die folgenden nennen:
  • trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • trans-4-[[2-[((4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz,
  • cis-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • trans-4-[[2-[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • trans-4-[[2-[[(4-Phenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • trans-4-[[2-[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäureethylester,
  • 4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyloxy]-benzolessigsäure,
  • trans-4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-benzolessigsäure,
  • trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]methyl]-cyclopentyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Phenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid,
  • 4-[[1-[[1(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäuremethylester.
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure-natriumsalz,
  • Komplex aus trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-aminol-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz und β-Cyclodextrin (1:1),
  • Komplex aus 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz und β-Cyclodextrin (1:1),
  • 4-[[1-[[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsäure,
  • 4-[[1-[[[(3,4-Dichlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-Chlor-N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid,
  • 4-[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-4-oxobutansäure,
  • 4-[[1-[[[(2-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 3-Chlor-N-[[1-[[(4-hydroxyethyl)phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid,
  • 4-Acetyl-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-(methylsulfonyl)-benzolsulfonamld,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-(trifluormethoxy)-benzolsulfonamid.
  • 4-[[1-[[[(4-Bromphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- (methylsulfonyl)-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Iodphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Cyanophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(2,4-Dichlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Trifluormethoxyphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Methoxyphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure.
  • 4-[[1-[[[(Thien-2-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-1[1-[[[(5-Chlor-thlen-2-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Hydroxyphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cycloheptyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-1-oxoethyl]-amino]-propionsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäureethylester,
  • 4-1[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure-2-(diethylamino)-ethylester,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolmethansulfonsäure,
  • 4-Chlor-N-[1-[[[4-(1H-Tetrazol-5-yl)-methyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolsulfonamid,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- phenylmethanphosphonsäure,
  • 4-[[1-[1[(4-Acetamidophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-1[1-[[[(4-Aminophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclohexyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[4-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-yl]-methyl]-benzolessigsäure.
  • 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-3,3-dimethylcyclobutyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 2-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 3-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Nitrophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Bromphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(2-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Naphthalin-2-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Chlor-2-fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Chinol-8-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Es handelt sich um ein Sulfonierungsverfahren, wie es nachfolgend beschrieben wird:
  • Man bildet die Produkte der Formel (I) ausgehend von dem Amin (II), welches man mit einem Arylsulfonylchlorid oder einem Heteroarylsulfonylchlorid in einem (II)/R&sub1;-SO&sub2;Cl-Molverältnis von 1:0,5 bis 1:5, vorzugsweise 1:0,95 bis 1:1,05 umsetzt zur Bildung von (I).
  • Bei den Strukturen (II) und (I) besitzt die durch R&sub2; oder R&sub3; wiedergegebene Gruppe W die oben definierten Bedeutungen und kann auch die Bedeutung -Z-Ar annehmen, d. h. genauer Ar, -CH&sub2;-Ar oder -O-Ar. Die Substituenten R&sub1; bis R&sub6; und die Symbole Y, Z, Ar und n besitzen die oben angegebenen Bedeutungen. Wenn W eine Gruppe A enthält, die CO&sub2;H darstellt, kann die Carboxylfunktion gegebenenfalls in Form eines Esters mit einer niedrigmolekularen Alkoxygruppe geschützt sein. Wenn W eine Gruppe A aufweist, die eine niedrigmolekulare Acylgruppe darstellt. und q den Wert 0 besitzt, wird die Carbonylgruppe durch eine klassische Schutzgruppe blockiert, wie eine Dimethylacetal-, 1,3-Dioxan- oder 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-gruppe.
  • Die Sulfonierungsreaktlon wird in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxld, Kaliumhydroxid oder Butyllithium in (II)/Base-Molverhältnlssen von 1:1 bis 1:5 und insbesondere von 1:1,2 bis 1:2,2, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Benzol, Tetrahydrofuran, Ethylether oder Dichlormethan oder einer Ether/Dichlormethan-Mischung in V/V-Verhältnissen von 1:1 bis 1:30 und insbesondere 1:2 bis 1:15 durchgeführt. Die Temperatur der Reaktion liegt zwischen -78ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder der Mischung der Lösungsmittel und vorzugsweise zwischen -20ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder der Mischung der Lösungsmittel, während einer Zeitdauer zwischen 2 und 72 Stunden und vorzugsweise zwischen 2 und 16 Stunden.
  • Die bei dem allgemeinen Verfahren zur Synthese der Verbindungen (I) verwendeten Amine können gemäß mehreren Verfahren in Abhängigkeit von den bereits in dem Molekül vorhandenen Substituenten hergestellt werden:
  • und zwar entweder durch Reduktion des Oxims (IIa), beispielsweise im Rahmen einer katalytischen Hydrierung unter Druck in einer Ethanol/Ammoniak-Mischung; oder durch Öffnen der Sulfonamidbindung der Verbindung der Formel (I), beispielsweise mit Hilfe einer Base, wie Natriumnaphthalin in einem Lösungsmittel des Typs 1,2-Dimethoxyethan; oder durch Reduktion des Nitrils (IIb), beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Druck in einer Methanol/Ammoniak-Mischung oder durch Reduktion mit LiAlH&sub4; in Ether, Tetrahydrofuran oder Toluol bei einer Temperatur zwischen -30ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und insbesondere zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. In den Formeln (I), (II), (IIa) und (IIb) besitzt die durch R&sub2; oder R&sub3; wiedergegebene Gruppe W die oben angegebenen Bedeutungen und kann darüber hinaus die Bedeutung-Z-Ar aufweisen. Die Substituenten R&sub1; bis R&sub6; und die Symbole Y, Z, Ar und n besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
  • Die Nitrile der Formel (IIb) erhält man nach der Alkylierung eines Nitrils (IIc) mit einer Halogenverbindung R&sub2;-X:
  • worin X ein Halogenatom, R&sub2;-X genauer X-CH&sub2;-Ar oder X-CH&sub2;-Ar-(CH&sub2;)q-A darstellt, während die Substituenten R&sub2; bis R&sub6; und die Symbole Y, Ar, A und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Butyllithium, Lithiumdiixopropylamid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid oder N,N-Dimethylimidazolidinon, bei einer Temperatur zwischen -78ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder der Mischung der Lösungsmittel während einer Zeitdauer zwischen 4 Stunden und 24 Stunden durchgeführt.
  • Bei den Verbindungen der Formel (IIb), worin die durch R&sub2; dargestellte Gruppe W einen primären Alkohol enthält, wird dieser durch eine Gruppe geschützt die die Durchführung der Alkylierungsreaktion ermöglicht, wie beispielsweise eine labile Schutzgruppe, wie Silylgruppen, insbesondere -SiMe&sub3;. Die Schutzgruppe wird anschließend durch Behandeln mit Säure in wäßrigem Medium oder durch Anwendung eines Fluorids (beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid) in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -20ºC und 150ºC, vorzugsweise bei 25ºC, entfernt. Der erhaltene Nitrilalkohol (IIb) wird anschließend zu der Aminoalkoholverbindung (II) reduziert, der dann bei dem allgemeinen Sulfonierungsverfahren verwendet werden kann. Nach der Sulfonierung erhält man dann die Verbindung (I), welche eine primäre Alkoholgruppe trägt. Sämtliche Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib), die eine primäre Alkoholgruppe aufweisen, können durch Oxidation der Alkoholgruppe, beispielsweise nach der Methode von Jones (CrO&sub3;/H&sub2;SO&sub4;) in einem Lösungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen -78ºC und 30ºC, und insbesondere zwischen -20ºC und 20ºC, während 1 bis 96 Stunden und vorzugsweise zwischen 2 und 16 Stunden in die eine Carboxylgruppe aufweisenden Verbindungen (I) umgewandelt werden:
  • -Z-Ar-(CH&sub2;)q+1 -OH T -Z-Ar-(CH&sub2;)q -COOH
  • Bei den Produkten der Formel (I) und insbesondere jenen, die der Formel (Ia) entsprechen, worin R&sub3; W darstellt, erhält man die stereochemisch reinen cis- oder trans-Isomeren entweder durch Reaktion mit einem stereochemisch reinen cis- oder trans-Amin oder durch Reaktion an einem racemischen Amin, d. h. einer Mischung der cis- und trans-Isomeren, gefolgt von einer Trennung der Isomeren durch selektive Umkristallisation oder durch Chromatographie (beispielsweise präparative Hochleistungsflüssigchromatographie, Flüssigkeitschromatographie, Blitzchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie). Die Mischungen der Isomeren und die reinen Produkte werden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bei Ultraviolett-Nachweis bestimmt.
  • Eine andere Möglichkeit, direkt und ausschließlich zu den reinen trans- Isomeren zu gelangen, ist die stereoselektive Synthese, die für die Produkte der Formel (I) durchgeführt werden kann, und insbesondere jene der Formel (Ia), worin R&sub3; W und n = 0 bedeuten. Ausgehend von dem Aziridin der Formel (III) erhält man durch Reaktion mit einem metallorganischen Halogenderivat W-Cl, wie Benzylchlorid, ein Produkt mit trans-Isomerie der Struktur (IV), in der W Ar oder -CH&sub2;-Ar darstellt, während R1-2, R4-6, Ar und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:
  • Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen -78ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und insbesondere zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, unter Verwendung eines (III)/Halogenid-Molverhältnisses von 1:0,25 bis 1:5, vorzugsweise von 1:1 bis 1:4 durchgeführt. Das zur Bildung der metallorganischen Verbindung erforderliche Metall ist vorzugsweise Magnesium. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 2 und 96 Stunden und insbesondere zwischen 16 und 48 Stunden.
  • Die bei der stereospezifischen Synthese der trans-Isomeren verwendeten Aziridine der Formel (III) erhält man ausgehend von Arylsulfonamiden oder heterocyclischen Sulfonamiden (IIIa) nach dem von Y. Ueno et al. (Chem. Pharm. Bull. 15 (1967), 1193-1197) beschriebenen Prinzip. Die durch die Einwirkung von Brom in Gegenwart einer Base, wie wäßrigem Natriumhydroxid, in die N,N-Dibromsulfonamide (IIIb) umgewandelten Sulfonamide (IIIa) reagieren spontan mit ungesättigten Verbindungen, wie den Alkenen der Formel (IIIc) in molarem Überschuß in einem Lösungsmittel, im allgemeinen Chloroform, bei einer Temperatur zwischen -30ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und insbesondere zwischen 0ºC und 50ºC während einer Zeitdauer zwischen 5 und 72 Stunden und genauer zwischen 16 und 24 Stunden. Die bromierten Zwischenprodukte (V) werden anschließend durch Einwirken einer überschüssigen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie reinem Methanol, Ethanol oder Aceton oder einer Mischung mit Wasser, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei 20ºC während einer Zeitdauer zwischen 5 und 48 Stunden und vorzugsweise zwischen 14 und 16 Stunden zu dem Aziridin (III) cyclisiert. Die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R4-6 und das Symbol Y, die bezüglich der Formeln (IIIa), (IIIb), (IIIc), (III) und (V) genannt sind, besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
  • Die bromierten Zwischenprodukte der Formel (V) können auch als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) und insbesondere der Formel (Ia), worin R&sub3; W darstellt und das in W enthaltene Z ein Sauerstoffatom bedeutet, verwendet werden. Die durch O-Alkylierung eines Phenols gebildeten bromierten Verbindungen der Formel (V) ergeben direkt die Verbindungen der Formel (VI):
  • in den Formeln (V) und (VI) besitzen die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R4-6 und die Symbole Y, Ar, A, n und q die oben angegebenen Bedeutungen. Wenn in der Formel (VI) A die Gruppe CO&sub2;H darstellt, wird die Carboxylgruppe in Form eines Esters mit einer niedrigmolekularen Alkoxygruppe geschützt. Die Reaktion erfolgt mit einem molaren Überschuß des Phenolderivats in einem klassischen Lösungsmittel für Alkylierungsreaktionen, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kailumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei Phenol/Basen-Molverhältnissen von 1:0,5 bis 1:10 und vorzugsweise 1:2. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitdauer zwischen 1/2 Stunde und 16 Stunden, vorzugsweise 3 bis 6 Stunden, auf eine Temperatur zwischen 40 und 200ºC, vorzugsweise 80ºC, erhitzt.
  • Die Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib), insbesondere jene der Formel (I), (IIb) oder (IV), worin die durch R&sub2; oderR&sub3; dargestellte Gruppe W eine Gruppe Ar oder -CH&sub2;-Ar darstellt und insbesondere wenn Ar den Phenylrest bedeutet, können in die Verbindungen des Typs (I) umgewandelt werden, worin W eine Carbonsäuregruppe enthält. Durch Friedel-Crafts-Acylierung erhält man die para-acylierten Derivate, die zu den Estern oxidiert werden (wenn A eine zu CO&sub2;H hydrolysierbare Gruppe darstellt) und dann zu den Carbonsäuren (I) verseift. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man Acylhalogenide, wie Acetylchlorid, 3- Chlorformylpropionsäureethylester oder Anhydride, wie Bernsteinsäureanhydrid, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie SnCl&sub4;, TiCl&sub4; oderAlCl&sub3;, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur zwischen -78ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise zwischen-30ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, während 4 bis 30 Stunden umsetzt.
  • Man verwendet einen molaren Überschuß der Lewis-Säure von 1,1 bis 11 Äquivalenten und insbesondere von 3,3 bis 7 Äquivalenten sowie einen molaren Überschuß des Acylhalogenids oder Anhydrids von 1,1 bis 4 Äquivlaneten und vorzugsweise von 1,2 bis 2,2 Äquivalenten.
  • Sämtliche acylierten Verbindungen können durch Oxidation mit Thalliumnitrat (Tl(NO&sub3;)&sub3;) oder Bleitetraacetat in Gegenwart von Methanol und einer Lewis-Säure, wie Perchlorsäure oder Bortrifluorid-etherat, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Benzol, Toluol oder direkt in Methanol, zwischen -50ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und insbesondere zwischen 20ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, während 5 bis 40 Stunden in die Ester umgewandelt werden:
  • -Z-Ar-CO -CH&sub3; T -Z-Ar-CH &sub2;-CO-O-CH &sub3;
  • Man verwendet einen molaren Überschuß der Lewis-Säure von 1,1 bis 11 Äquivalenten. Anstelle von Tl(NO&sub3;)&sub3; kann man auch bei den gleichen Bedingungen und Mengenverhältnissen, jedoch in Abwesenheit von Perchlorsäure, den Thalliumnitrat-Montmorillonit K-10-Komplex verwenden.
  • Sämtliche Methylester werden bei klassischen Bedingungen mit einem Äquivalent oder einem molaren Überschuß einer Base (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Natriumbicarbonat)
  • -Z-Ar- CH &sub2;-CO-O-CH &sub3; T -Z-Ar-CH &sub2;-COOH
  • in Wasser oder in einer wäßrig-alkoholischen Mischung (Methanol oder Ethanol) in Gegenwart oder in Abwesenheit von Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder der Mischung der Lösungsmittel und vorzugsweise zwischen 30ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder der Mischung der Lösungsmittel verseift.
  • Die Verbindungen (I), die eine Carbonsäuregruppe tragen, können auch ausgehend von den acylierten Derivaten erhalten werden durch Umwandlung in Thiomorpholidderivate (durch Erhitzen von Morpholin in Gegenwart eines Überschusses von Schwefel nach der Willgerodt-Methode zum Sieden am Rückfluß), gefolgt von einer klassischen basischen Hydrolyse.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen aufgrund ihrer Wirkung auf die TXA&sub2;-Rezeptoren ausgezeichnete antithrombotische und antiasthmatische Wirkungen bei Säugern, namentlich beim Menschen, der Katze und dem Hund.
  • Die TXA&sub2;-antagonistische Wirkung wurde durch den gegen die Blutplättchenaggregation gerichteten Effekt und durch den Gefäßkrampfeffekt nachgewiesen. (A) Inhibierung der Plättchenaggregation, die durch U46619 induziert ist,einem stabilen Analogon von TXA&sub2; (9,11-Dideoxy-11α,9α-epoxymethanoprostaglandin F2α):
  • Man untersucht die TXA&sub2;-antagonistische Wirkung bei dem von G.V.R. Born (Nature 194 (1962), 927-929) beschriebenen Plättchenaggregationstest an Blutplättchen von Meerschweinchen. Der Test bestimmt eine Konzentration der Verbindung, welche die durch U46619 induzierte Plättchenaggregation um 50 % inhibiert (CI&sub5;&sub0;). Die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Beispiel 108 angegeben. (B) Inhibierung der durch U46619 induzierten Aortenverengung bei der Ratte:
  • Man entnimmt betäubten männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 300 g schnell die Thoraxaorta. Man schneidet ein Fragment von etwa 1 cm in Spiralform auf und überführt es in eine Küvette, die 20 ml Nährmedium (Krebs-Henseleit) enthält, welches bei 37ºC gehalten und mit Sauerstoff versorgt wird (95 % O&sub2;, 5 % CO&sub2;). Man zeichnet die Kontraktionen mit einer isotonischen Kontraktionsmeßeinrichtung auf. Nach einer Verweildauer von 45 Minuten löst man supramaximale Kontraktionen durch Zugabe eines Analogons von TXA&sub2; (U46619: 142 nM) in der Mitte der Überwachung aus. Nach einer Kontaktzeit von 10 Minuten wird im allgemeinen ein Plateau erreicht, welches 25 Minuten nicht übersteigt. Jede Kontraktion wird von einer Ruhedauervon 30 Minuten und von mehreren Spülungen gefolgt. Die Produkte werden 10 Minuten nach der Gabe von U46619 zugesetzt und man läßt 15 Minuten stehen, wonach man die Inhibierung mißt. Man bestimmt die lnhiblerende Konzentration 50 (CI&sub5;&sub0;) für jede untersuchte Verbindung und an einem Minimum von 3 Aorten. Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung sind in Beispiel 108 angegeben.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung besitzen weiterhin eine hypocholesterinämische Wirkung durch Einwirkung auf die Biosynthese von Cholesterin durch Inhibieren von beispielsweise HMG CoA-Reduktase.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung besitzen weiterhin eine Wirkung gegen Komplikationen, die mit der Diabeteserkrankung verknüpft sind, wie Neuropathien, Nephropathien, Retinopathien und durch die Ansammlung von Sorbit verursachte Katarakte. Die Produkte der Erfindung verhindern die Synthese von Sorbit durch Inhibierung von Aldosereduktase.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gekennzeichnet durch die Abwesenheit von Toxizität. Beispielsweise beträgt bei der in Beispiel 20 beschriebenen Verbindung die an der Ratte durch intravenöse Verabreichung bestimmte Dosis letalis 50 mehr als 150 mg/kg.
  • Die Produkte der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in Zubereitungen eingebracht werden können, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger enthalten. Diese an Säuger verabreichbaren pharmazeutischen Zubereitungen werden auf oralem, intravenösem, intraarteriellem Wege, über die Haut, über die Eingeweide oder als Aerosol verabreicht. Darüber hinaus besitzen diese neuen Produkte eine lange Wirkungsdauer unabhängig von dem Verabreichungsweg.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I) werden in der pharmazeutischen Zubereitung mit geeigneten Trägermaterialien. Aromastoffen und Farbstoffen kombiniert zur Bildung von beispielsweise Tabletten oder auch in Form von Liposomen, Mikrokapseln oder Nanokapseln, in Form von umhüllten Tabletten, Gelkapseln, Lösungen, injizierbaren Lösungen, Suppositorien, Aerosolen oder Salben. Die verwendeten Trägermaterialien können beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Polyvidon, Stärke-Natriumglykolat, Talkum, Magnesiumstearat sein. Die Trägermaterialien für die Liposomen, Mikrokapseln und Nanokapseln können Polyalkylcyanacrylate oder Phospholipide sein. Die Umhüllung der Tabletten kann mit Hilfsstoffe, wie Hydroxypropylmethylcellulose, verschiedenen Acrylpolymeren. Propylenglykol und Titandioxid gebildet werden. Die Präparate für die orale Verabreichung können künstliche Aromastoffe und Süßstoffe enthalten, wie Zucker und Aspartam. Die Präparate in Form von injizierbaren Lösungen werden mit Wasser gebildet, welches Stabilisatoren, Löslichmacher, wie Natriumchlorid, Mannit und Sorbit, und/oder die erforderlichen Puffer enthalten. Für die Herstellung von Suppositorien kann man Trägermaterialien verwenden, wie halbsynthetische Glyceride. Die Materialien für die Herstellung von Salben können unter anderem durch Zugabe von nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln gebildet werden. Die Präparate zur Verabreichung in Form von Aerosolen können ausgehend von dem mikronisierten Wirkstoff, der mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Sorbitantrioleat, kombiniert ist, in einem Treibgas, wie CFC 11 und 12 gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte inhibieren die biologische Wirkung von TXA&sub2; in starkem Maße durch eine antagonistische Wirkung auf die TXA&sub2;-Rezeptoren. Sie können zur Behandlung oderzur Prophylaxe von ischämischen Erkrankungen (wie Myokardinfarkt, Angina pectoris und Thrombosen), von Gehirngefäßerkrankungen (wie vorübergehende ischämische Schläge, Migräne, Gehirnblutungen und Zerebralinfarkt), peripheren Gefäßerkrankungen und Erkrankungen eingesetzt werden, die durch Lipid-Ungleichgewichte verursacht werden (wie Atherosklerose, Kapillarkrämpfe, Störungen des peripheren Kreislaufs, der Hypertension, Aborten, Verzögerungen beim intrauteralen Wachstum, der Diabetes-Nephropathie, der Retinopathie, Menstruationsstörungen und Lungenembolie), allergischen Erkrankungen und Entzündungszuständen (wie Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Atemnotsyndromen, allergischem Schock, Magengeschwüren, Glomerulonephritis, Lupus erythematodes und Hydronephritis). Sie werden gegen die Bildung von Thromben eingesetzt, beispielsweise bei der extrakorporalen Blutzirkulation, bei der Prophylaxe oder Behandlung von peri- und postoperativen thrombotischen Komplikationen als Folge von Organtransplantatlonen und der Nephrotoxizität von Glycosporin, Aorta-Koronar-Brücken, der Angioplastie, der Endarterektomie, der Thrombolyse und bei Nebeneffekten der Neutralisation von Heparin durch Protamin.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit jeglichen anderen Substanzen therapeutischer Anwendbarkeit verwendet werden, beispielsweise zusammen mit thrombolytischen Mitteln (Streptokinase, Urokinase, Plasminogen-Aktivatoren ...), Phosphodiesterase-Inhibitoren, stabilen Analoga von Prostacyclin, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Thromboxan-Synthetase-Inhibitoren, Antikoagulantien (Antivitamine K, Heparine, Heparine mit niedrigem Molekulargewicht), peripheren und zentralen gefäßerweiternden Mitteln, Antagonisten von Serotonin-S&sub2;-Rezeptoren, Antihistaminmitteln, PAF- Acether-Antagonisten und Aktlvatoren der Kaliumkanäle.
  • Die täglichen Dosierungen des Wirkstoffs, die einmal oder mehrfach gegeben werden, liegen zwischen 0,01 und 100 mg/kg des Körpergewichts und vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Bei den kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s für Singulett, d für Doublett, t für Triplett, q für Quadruplett und m für massiv-komplex; die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm angegeben. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurden an einer Spherisorb-Säule 5 um mit einer Länge von 15 cm und einem Durchmesser von 0,46 cm gemessen, deren Eigenschaften durch die folgenden Abkürzungen präzisiert werden können: Si für Siliciumdioxid und ODS-2 für die inverse Phase C-18 "end-capped". Die auf der Slliciumdioxidsäule verwendete mobile Phase besteht aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung in denjeweils angegebenen Verhältnissen; auf der Säule ODS-2 verwendet man eine Methanol/Wasser/Essigsäure-Mischung (57/43/0,01). Der Durchsatz beträgt 1 ml/min und der Nachweis wird durch Spektrometrie bei 254 nm geführt. Die Verwellzeiten tR sind in Minuten angegeben. BEISPIEL 1 trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-aminol-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure a) 4-[(2-Hydroxyiminocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester
  • Man sättigt eine Suspension von 10g (0,04 Mol) 4-[(2-Hydroxyiminocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäure (hergestellt gemäß A. Terada et al., J. Med. Chem. 27 (1984), 212-216) in 70 ml absolutem Ethanol mit gasförmigem HCl, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums mit einem Eis/Salz-Bad bei etwa 10ºC hält. Nach der Sättigung rührt man die erhaltene Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, bevor man sie im Vakuum zur Trockne einengt. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht ihn nacheinander mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Wasser. Die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete und eingedampfte organische Phase ergibt 11,05g (Ausbeute = 99,5%) eines dicken braunen Öls, das teilweise kristallisiert und das man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (N-OH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1725 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,6 - 3,2 (9H, m); 3,5 (2H, s): 4,1 (2H, q, J = 6,75 Hz): 7,1(4H, s); 9,0(1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD).
  • Es ist auch eine andere Methode möglich: Man erhitzt eine Mischung von 5,8 g 4-[(2-Hydroxyiminocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäure, 4,1 ml Ethanol (980) und 2 Tropfen konzentrlerter H&sub2;SO&sub4; in 20 ml Toluol in einem Reaktionsgefäß, das mit einer Dean-Stark-Trennelnrichtung ausgerüstet ist, während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man das Toluol mit einer NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; und engt sie ein. Das erhaltene Produkt liegt in Form eines gelben Öls vor. b) 4-[(2-Aminocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester (cis + trans)
  • Man gibt zu einer Lösung von 75,1 g (0,27 Mol) 4-[(2-Hydroxyiminocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester in 800 ml absolutem Ethanol, die mit NH&sub3; gesättigt ist und in einem Autoklaven vorliegt, etwa 37,5 g Raney-Nickel in Wasser. Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei 80ºC unter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären. Nach dem Abkühlen flltriert man den Katalysator ab und spült mit Ethanol. Das unter vermindertem Druck eingeengte Filtrat ergibt 69,3 g (Ausbeute = 98,3 %) eines orangefarbenen Öls, welches kristallisiert. das man jedoch ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3300 cm&supmin;¹; (C = O) = 1715 cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;): δ = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,5 (2H, m); 1,6 - 3,25 (10H, m, davon 2H austauschbar durch CF&sub3;CO&sub2;D); 3,55 (2H, s); 4,1 (2H, q, J = 6,75 Hz); 7,1 (4H, s).
  • Diese Verbindung kann auch durch Hydrieren unter geringem Wasserstoffdruck (3 Atmosphären) bei 25ºC erhalten werden. c) 4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäureethylester (cis + trans)
  • Man kühlt eine Mischung aus 2,25 g (8,6 mMol) des gemäß Beispiel 1b hergestellten Amins, 1,45 ml (10,3 mMol) Triethylamin und 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; mit Hilfe eines Eiswasserbades auf 10ºC. Dann gibt man tropfenwelse im Verlaufe von 3 Minuten eine Lösung von 1,9 g (9 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 5 ml Ether zu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während 2 Stunden. Dann gießt man auf 150 g einer Eis/Wasser-Mischung und stellt durch Zugabe von 6N HCl auf einen pH von 1 sauer. Man dekantiert das CH&sub2;Cl&sub2; ab und extrahiert erneut mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit H&sub2;O, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Das erhaltene gelbe Öl wird durch Blitzchromatographie über einer Siliciumdioxid-Säule mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (5/l) gereinigt und ergibt 3,35 g (Ausbeute = 89,3 %) eines sehr hellgelben Öls, welches langsam kristallisiert.
  • IR (Film): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1725 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,15 - 1,9 (6H, m); 1,9 - 3,9 (4H, m); 3,6 (2H, s); 4,15 (2H, q, J = 6,75 Hz); 5,4 (1H, dd, J = 8,25 Hz, austauschbar in D&sub2;O); 7,0 (4H, m); 7,4 (2H, m); 7,8 (2H, m).
  • HPLC (Si; Hexan/Ethylacetat 8/1): tR = 14,1 (42 %); 16,0 (58 %). d) trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 95,25 g (0,218 Mol) des in Beispiel 1c hergestellten Ethylesters und 1200 ml Ethanol (98º) 24,4 g (0,435 Mol) KOH in Lösung in 360 ml Wasser. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 40ºC. Dann verdampft man das Ethanol unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit H&sub2;O auf und wäscht mit Ethylacetat. Man säuert die wäßrige Phase in der Kälte mit 6N HCl auf einen pH-Wert von 1 an. Man nimmt den gebildeten Niederschlag mit Ethylacetat auf. Diese mit H&sub2;O bis zur Neutralität gewaschene organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält 75,9 g eines cremefarbenen Feststoffs, der viermal aus Ethylacetat umkristallisiert wird unter Erhalt von 11 g des trans-Isomeren in Form von weißen Schuppen (Ausbeute = 12,4 %). F = 164 - 165ºC. Die Behandlung der Mutterlaugen ermöglicht die Gewinnung von 1,2 g des Produkts gleicher Reinheit (Gesamtausbeute = 13,9 %).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub4;S (M = 407,912)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 58,75 5,30 8,74 3,47 7,73
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,15 - 1,9 (6H, m); 1,9 - 2,05 (1H, m); 2,3 (1H, m, JH-Hgem = 13 Hz); 2,8 (1H, m, JH-Hgem = 13 Hz); 3,3 (1H, m, JCH-NH = 7,8 Hz); 3,6 (2H, s); 6,7 (1H, d, JNH-CH = 7,8 Hz austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,1 (2H, m); 7,15 - 7,25 (2H; m); 7,55 - 7,65 (2H, m); 7,8 - 7,9 (2H, m); 10,55 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD).
  • HPLC (ODS-2): tR = 30,15 (100 %). Vor der Umkristallisation tR = 27,0; 30,0; diese beiden Peaks gleicher Intensität entsprechen den cis- und trans-Isomeren. BEISPIEL 2 trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure-natriumsalz
  • Man gibt zu einer Suspension von 3,9 g (9,6 mMol) der trans-4-[[2-[[(4- Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure in 50 ml destilliertem Wasser 0,38g (9,6 mMol) NaOH gelöst in 30 ml destilliertem Wasser. Man erhitzt die Mischung auf einem Wasserbad auf 50ºC bis zur vollständigen Auflösung, bevor man dann filtriert und einige Stunden im Kühlschrank stehen läßt. Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser gespült. Das verbliebene Wasser wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Das erhaltene Produkt wird aus destilliertem Wasser umkristallisiert. Weißer Feststoff (Ausbeute = 57,0 %), F = 212 - 214ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;ClNNaO&sub4;S (M = 429,894)
  • C% H% Cl% N% Na% S%
  • Berechnet: 55,88 4,92 8,25 3,26 5,35 7,46
  • Gefunden: 55,67 5,02 8,31 3,16 5,50 6,99
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSOd&sub6;): δ = 0,7 - 1,6 (6H, m); 1,6 - 2,4 (3H, m); 2,6 - 3,7 (2H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,2 (2H, s); 6,7 - 7,35 (4H, m); 7,6 - 8,1 (4H, m).
  • HPLC (ODS-2): ein einziger Peak, der einen tR-Wert aufweist, der identisch ist mit dem des Produkts von Beispiel 1d. BEISPIEL 3 cis-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-aminol-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Ausgehend von den Mutterlaugen der ersten Umkristallisation des Produkts von Beispiel 1 d und durch Einbringen des trans-Isomeren in eine Ethylacetat/Hexan-Mischung isoliert man 1,1 g des reinen cis-Isomeren. Weißer Feststoff. F = 142 - 145ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub4;S (M = 467,912)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 58,80 5,56 8,90 3,41 7,70
  • IR (KBr): ν (NH) = 3230 cm&supmin;¹; (C=O)= 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,15 - 1,85 (6H, m); 2,05 - 2,25 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,8 (1H, m); 3,6 (2H, s); 3,7 (1H, m, JCH-NH = 8,7 Hz); 6,6 (1H, d, JNH-CH = 8,7 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,1 (2H, m); 7,15 - 7,25 (2H; m); 7,6 - 7,7 (2H, m); 7,85 - 7,95 (2H, m): 9,5 - 10,4 (1H, s, breit, austauschbar in CF&sub3;COOD).
  • HPLC (ODS-2): tR= 25,2 (99,4% - cis-Isomeres); 28,2 (0,6% - trans-Isomeres). BEISPIEL 4 trans-4-[[2-[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure a) 4-[[2-[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäureethylester (cis + trans)
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 1c ausgehend von 5,9 g (22,6 mMol) des gemäß Beispiel 1b hergestellten 4-[(2-Aminocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäureethylesters und 4,6 g (23,6 mMol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von 3,7 ml (26,7 mMol) Triethylamin in 190 ml einer Dichlormethan/Ether-Mischung (8,5/1), wobei man während 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Man reinigt durch Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (4/1) unter Erhalt von 5,1 g (Ausbeute = 53,7 %) eines gelben Öls.
  • IR (Film): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1715 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,3 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,0 - 1,9 (6H, m); 1,9 - 3,5 (4H, m); 3,6 (2H, d); 4,15 (2H, q, J = 6,75 Hz); 5,2 (1H, dd, J = 8,25 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,4 (4H, m); 7,5 - 8,0 (4H, m).
  • HPLC (Si, Hexan/Ethylacetat 4/1): tR = 6,05 (41,8 %); 6,6 (58,2 %). b)trans-4-[[2-[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 1d ausgehend von 4,5 g (10,7 mMol) des in Beispiel 4a erhaltenen Ethylesters und 1,2 g (21,4 mMol) KOH in einer Ethanol/Wasser-Mischung. Nach mehreren Umkristallisationen aus Hexan/Ethylacetat erhält man 0,3 g (Ausbeute = 7,1 %) eines weißen Feststoffs. F = 145 - 148ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FNO&sub4;S (M = 391,457)
  • C % H % F % N % S %
  • Berechnet: 61,37 5,66 4,85 3,58 8,19
  • Gefunden: 61,37 5,67 4,93 3,57 8,24
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1685 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,8 - 1,6 (6H, m); 1,6 - 2,4 (3H, m); 2,4 - 3,7(2H, m, davon 1H austauschbar durch CF&sub3;CO&sub2;D); 3,5 (2H, s); 6,8 - 7,3 (4H, m); 7,4 - 8,1 (5H, m, 1H austauschbar durch CF&sub3;CO&sub2;D).
  • HPLC (ODS-2): tR = 17,1 (0,9% - cis-Isomeres); 18,8 (99,1 % - trans-Isomeres). BEISPIEL 5 trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure a) N-(2-Bromcyclopentyl)-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man gießt eine 20 %-ige Natriumhydroxidlösung (270 ml, 1,80 Mol) tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten auf eine heftig gerührte Mischung aus 128 g (0,67 Mol) 4-Chlorbenzolsulfonamid und 400 g (2,5 Mol) Brom. Während der Zugabe hält man die Temperatur mit einem Eiswasserbad bei 5ºC. Man rührt das Reaktionsmedium dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur, bevor man den gebildeten orange-gelben Niederschlag abfiltriert. Nach dem Waschen mit Wasser erhält man einen gelben Feststoff, der bei 104 - 108ºC schmilzt (F = 102ºC nach R.R. Baxter und F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. (1915), 1814-1823), welchen man dann mit 600 ml warmem Chloroform aufnimmt. Man dekantiert das verbliebene Wasser ab. Diese Chloroformphase wird dann tropfenweise im Verlaufe von 45 Minuten zu 235 ml (2,67 Mol) Cyclopentan gegeben, welches man ei einer Temperatur von 5ºC hält. Man rührt die erhaltene Lösung anschließend während 22 Stunden bei Raumtemperatur, bevor man mit H&sub2;O wäscht und über Na&sub2;SO&sub4; trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Man reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung. Man erhält 140,2g eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 62 %). F = 113 - 118ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3240 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 2,5 (6H, m); 3,7 (1H, m); 4,1 (1H, m); 5,3 (1H, d, J = 6,75 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 7,35 - 7,7 (2H, m); 7,7 - 8,05 (2H, m). b) 6-[(4-Chlorphenyl]-sulfonyl]-6-azabicyclo[3.1.0]hexan
  • Man erhitzt eine Suspension von 140g (0,413 Mol) des in Beispiel 5a hergestellten Produkts in 670 ml Ethanol. Dann gibt man schnell eine 20 %-ige Natriumhydroxidlösung (80,5 ml, 0,537 Mol) zu. Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen, bevor man unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 9/1) unter Erhalt von 54 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 50,8 %). F = 75 - 76ºC.
  • IR (KBr): ν (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,3 - 2,3 (6H, m); 3,4 (2H, s); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,7-8,0 (2H, m). c) trans-4-Chlor-N-[2-[(phenyl)-methyl]-cyclopentyl]-benzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,27 Mol Phenylmethylmagnesiumchlorld (hergestellt ausgehend von 6,7 g Magnesiumspänen und 31,5 ml Chlormethylbenzol in 105 ml wasserfreiem Ether) unter einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von 0ºC tropfenweise 35,3 g (0,137 Mol) der gemäß Beispiel 5b hergestellten Verbindung in Lösung in 300 ml wasserfreiem Ether. Man rührt das Reaktionsmedium während 20 Stunden bei 20ºC. Nach dem Abkühlen auf 0ºC zerstört man die überschüssige Magnesiumverbindung durch Zugabe von 210 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Nach dem Auflösen des gebildeten weißen anorganischen Niederschlags mit an NaCl gesättigtem Wasser extrahiert man zweimal mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit H&sub2;O, trocknet über Na&sub2;SO&sub4;, engt ein und erhält ein Öl, welches nach dem Verreiben in Hexan 30,5 g (Ausbeute = 63,7 %) eines weißen Feststoffs ergibt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 66 - 68ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,9 - 2,3 (7H, m); 2,35 - 2,95 (2H, m); 3,2 (1H, m); 4,9 (1H, d, J = 6,75 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,5 (7H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). d) trans-N-[2-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer Mischung aus 30,5 g (87 mMol) der gemäß Beispiel 5c hergestellten Verbindung und 690 ml Dichlormethan, die man bei -30 bis -20ºC hält. 15 g (191 mMol) Acetylchlorid und dann portionsweise im Verlaufe von 1 Stunde 46,4 g (348 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Man hält das orangefarbene Reaktionsmedium während 3,5 Stunden bei -30ºC, bevor man auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gleßt und mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 10/1 und dann 2/1) unter Erhalt von 14,8g (Ausbeute = 43,5%) eines orange- braunen Öls.
  • IR (Film): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C= O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,8 - 2,1 (7H, m): 2,1 - 2,95 (2H, m); 2,55 (3H, s); 3,2 (1H, m); 5,2 (1H, d, J = 8,25 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 8,0 (8H, m). e) trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl]-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man gibt zu einer bei 0ºC gehaltenen Mischung aus 14,8 g (38 mMol) der gemäß Beispiel 5d hergestellten Verbindung, 18 ml Methanol und 90 ml Dichlormethan unter einem Stickstoffstromtropfenweise 18,7 ml (152 mMol) Bortrifluoridetherat. Man rührt die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur, bevor man sie unter Stickstoff in einer Portion auf eine bei 10ºC gehaltene Suspension von 17,5 g (39,5 mMol) Bleitetraacetat in 105 ml Benzol gießt. Man rührt das orangefarbene Reaktionsmedium während 22 Stunden bei Raumtemperatur, bevor man auf Eis gießt und mit Dlchlormethan extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit H&sub2;O, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein und erhält ein Öl, welches nach dem Verreiben in Hexan 13,2 g (Ausbeute = 82,5 %) eines beigefarbenen Feststoffs ergibt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 80ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3200 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): 3 = 0,9 - 2,2 (7H, m); 2,3 - 2,9 (2H, m); 3,0 - 3,4 (1H, m); 3,6 (2H, s), 3,65 (3H, s); 5,0 (1H, d, J = 8,25 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,25 (4H, m); 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m).
  • HPLC (Si, Hexan/Ethylacetat 8/1): tR = 19,0 (ein einziger Peak). f) trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 3,5 g (62,5 mMol) KOH-Plätzchen in 120 ml Wasser und 13,2 g (31 mMol) der gemäß Beispiel 5e hergestellten Verbindung in Lösung in 300 ml Ethanol während 2 Stunden bei 40ºC. Dann zieht man das Ethanol unter vermindertem Druck ab und wäscht die zurückbleibende wäßrige Phase mit Ether. Durch Ansäuern der wäßrigen Phase erhält man einen beigefarbenen Niederschlag, der nach dem Entfärben mit Tierkohle und der Umkristallisation aus Toluol und schließlich Ethylacetat 4,6g (Ausbeute = 36,5 %) weiße Schuppen ergibt, die sämtliche physikalischen, spektralen und chromatographischen Eigenschaften des in Beispiel 1d beschriebenen Produkts besitzen. BEISPIEL 6 trans-4-[[2-[[(Phenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]benzolessigsäure a) 6-(Phenylsulfonyl)-6-azabicyclo[3.1.0]hexan
  • Man erhltzt eine Lösung von 93 g (0,306 Mol) N-(DL-trans-2-Bromcyclopentyl)-benzolsulfonamid (hergestellt gemäß Y. Ueno et al., Chem. Pharm. Bull. 15 (1967), 1328-1330), 610ml Aceton und 61 ml 30%-iger NaOH während 2 Minuten zum Sieden am Rückfluß und rührt dann während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Ether. Die mit Wasser gewaschene organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erhalt von 67,5 g (Ausbeute = 99,0 %) eines hellgelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird. Eine Fraktion dieses Produkts wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Hexan/Ethylacetat-Mischung 2/1) gereinigt unter Bildung eines farblosen Öls. Siedepunkt 0,5 = 137 - 139ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S (M = 223,29)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 59,17 5,87 6,27 14,36
  • Gefunden: 59,47 5,88 6,16 14,37
  • IR (Film): ν (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): 3 = 1,0 - 2,35 (6H, m); 3,4 (2H, s); 7,25 - 7,75 (3H, m); 7,75 - 8,2 (2H, m). b) trans-N-[2-[(Phenyl)-methyl]-cyclopentyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 5c ausgehend von 1,65 Mol Phenylmethylmagneslumchlorid und 184,3g (0,825 Mol) der gemäß Beispiel 6a hergestellten Verbindung in 2250 ml wasserfreiem Ether. Man erhält 249,8 g (Ausbeute = 96,0 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 89 - 91ºC. Ein Teil dieses Produkts wird zweimal aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung umkristallisiert und ergibt einen weißen Feststoff. F = 96 - 98ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub2;S (M = 315,43)
  • C % H % N % S %
  • Berechnet: 68,54 6,71 4,44 10,16
  • Gefunden: 68,69 6,74 4,33 10,13
  • IR (KBr): ν (NH) = 3210 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,3 (7H, m); 2,3 - 2,8 (2H, m); 3.1 - 3,5 (1H, m): 4,9 (1H, d,J = 7,5 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,85 - 7,35 (5H, m); 7,4 - 7,65 (3H, m); 7,7 - 8,0 (2H, m). c) trans-N-[2-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 5d ausgehend von 13,2 g (41,8 mMol) der in Beispiel 6b hergestellten Verbindung, 6,5 ml (91,9 mMol) Acetylchlorid und 22,3g (167 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 330 ml 1,2-Dichlorethan. Man rührt während 4,5 Stunden bei -20ºC. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel = Hexan/Ethylacetat 2/1) ergibt 13,2 g (Ausbeute = 88,6 %) eines hellgelben Feststoffs, F = 78ºC, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Eine aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung umkristallisierte Probe ergibt einen gelb reflektierenden weißen Feststoff, der bei 90 - 92ºC schmilzt.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S (M = 357,468)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 67,20 6,49 3,92 8,97
  • Gefunden: 67,40 6,34 3,97 9,29
  • IR (Film): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): 8 = 0,75 - 1,9 (7H, m); 1,9 - 2,9 (2H, m); 2,5 (3H, s); 2,95 - 3,4 (1H, m); 5,35 (1H, d, J = 8,25 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,7 - 7,25 (2H, m); 7,35 - 8,1 (7H, m). d) trans-4-[[2-[[(Phenyl)sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Mischung aus 12,9g (36 mMol) der gemäß Beispiel 6c hergestellten Verbindung, 110 ml Methanol und 18 ml 70 %-iger Perchlorsäure portionsweise 19,2 g (43,2 mMol) Thalliumnitrat-trihydrat. Nach dem Rühren während 25 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Methanol gespült. Das mit Wasser verdünnte Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert. Die mit Wasser gespülte organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der durch Säulenchromatographle über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 2/1) gereinigte Rückstand ergibt 7,4g (Ausbeute = 53,2 %) eines beigefarbenen Feststoffs. F = 88 - 90ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3205 cm&supmin;¹; (C = O) = 1695 cm&supmin;¹;(SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,2 (7H, m); 2,2 - 2,9 (2H, m); 3,0 - 3,4 (1H, m); 3,5 (2H, s); 3,6 (3H, s); 5,05 (1H, d, J = 7,5 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75 - 7,25 (4H, m); 7,3 - 7,6 (3H, m); 7,65 - 7,9 (2H, m).
  • Man erhält ein identisches Produkt durch Oxidation der Verbindung des Beispiels 6c mit Bleitetraacetat bei den in Beispiel 5e beschriebenen Bedingungen gefolgt von einer Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid. Eine weitere Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung ergibt einen weißen Feststoff. F = 91 - 93ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub4;S (M = 387,494)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 65,09 6,50 3,61 8,27
  • Gefunden: 65,18 6,53 3,58 8,20 e) trans-4-[[2-[[(Phenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 5f ausgehend von 4,6 g (11,9 mMol) der gemäß Beispiel 6d hergestellten Verbindung mit 1,3 g (23,2 mMol) KOH in einer Ethanol/Wasser-Mischung. Nach der Umkristallisation aus Toluol erhält man 3,4 g (Ausbeute = 77,3 %) eines bröckeligen weißen Feststoffs. F = 118 - 120ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub4;S (M = 373,467)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 64,32 6,21 3,75 8,58
  • Gefunden: 64,67 6,18 3,74 8,69
  • IR (KBr): ν (NH) =3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1680 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,75 - 1,7 (7H, m); 1,7 - 2,3 (2H, m); 3,1 - 3,35 (1H, m); 3,5 (2H, s); 6,65 - 7,4 (4H, m); 7,4 - 8,1 (6H, m, davon 1H austauschbar durch CF&sub3;COOD); 12,2 (1H, s, austauschbar durch CF&sub3;COOD).
  • HPLC (ODS-2): tR = 17,65 (1 einziger Peak). BEISPIEL 7 trans-4-[[2-[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure a) trans-4-Methyl-N-[2-[(phenyl)-methyl]-cyclopentyl]-benzolsulfonamind
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5c ausgehend von 0,3 Mol Phenylmethylmagnesiumchlorid und 35 g (0,147 Mol) 6-[(4- Methylphenyl)-sulfonyl]-6-azabicyclo[3.1.0]hexan (hergestellt gemäß L.S. Hegedus und J.M. McKearin. J. Am. Chem. Soc. 104 (1982), 2444-2451, erhalten in Form eines Feststoffs. Ausbeute = 70,2 % - F = 70ºC) in 500 ml wasserfreiem Ether. Man erhält 40,1 g (Ausbeute = 83,0 %) eines weißen Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung verwendet. F = 73 - 78ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3240 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,75-2,85 (9H, m); 2,4 (3H, s); 3,0 - 3,45 (1H, m); 5,1 (1H, 5d, J = 7,5 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,75 - 7,4 (7H, m); 7,55 - 7,9 (2H, m). b) trans-N-[2-[(4-Acetylphenyl]-methyl]-cyclopentyl]-4-methylbenzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5d ausgehend von 10g (30,3 mMol) der gemäß Beispiel 7a hergestellten Verbindung, 4,7 ml (66 mMol) Acetylchlorid und 16,2 g (122 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 240 ml Dichlormethan. Man rührt während 5 Stunden bei -30/-20ºC. Die säulenchromatographische Reinigung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel = Hexan/Ethylacetat 4/1) ergibt 4,7g (Ausbeute = 42,0%) eines Öls, welches teilweise kristallisiert.
  • IR (Film): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,65 - 3.6 (10H, m); 2,4 (3H, s); 2,55 (3H, s); 5,3 (1H, d, J = 7,5 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,9 - 7,4 (4H, m); 7,55 - 8,05 (4H, m). c) trans-4-[[2-[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 4,7g (12,6 mMol) der gemäß Beispiel 7b hergestellten Verbindung, 6 ml Methanol, 6,2 ml (40,5 mMol) Bortrifluorid-etherat in 30 ml Dichlormethan und schließlich 5,8g (13,1 mMol) Bleitetraacetat in 35 ml Benzol. Die säulenchromatographische Reinigung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel = Hexan/Ethylacetat 4/1) ergibt 2,7g (Ausbeute = 54,0 %) eines hellgelben Öls.
  • IR (Film): ν (NH) = 3240 cm&supmin;¹; (C = O) = 1710 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,9 - 3,4 (10H, m); 2,4 (3H, s); 3.6 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,8 (1H, d, J = 7 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,4 (6H, m); 7,6 - 7,85 (2H, m). d) trans-4-[[2-[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5f ausgehend von 2,7g (6,7 mMol) der gemäß Beispiel 7c hergestellten Verbindung und 0,75 g (13,4 mMol) KOH-Plätzchen in einer Ethanol/Wasser-Mischung. Durch Umkristallisation aus Toluol erhält man 0,6 g (Ausbeute = 23,1 %) eines weißen Feststoffs. F = 134 - 135ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub4;S (M = 387,494)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 65,09 6,50 3,61 8,27
  • Gefunden: 65,53 6,55 3,61 8,17
  • IR (KBr): ν (NH) =3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,0 - 2,25 (8H, m); 2,4 (3H, s); 2,75 - 3,4 (2H, m); 3,5 (2H, s); 6,8 - 8,0 (6H, m); 8,0 - 8,5 (3H, m, davon 1H austauschbar in CF&sub3;COOD); 12,3 (1H, s, breit, austauschbar in CF&sub3;COOD).
  • HPLC (ODS-2): tR = 33,5 (1 einziger Peak). BEISPIEL 8 trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäureethylester a) trans-4-[(2-Aminocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester
  • Man gibt 0,5 g (21 mMol) Natrium unter einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus 2,6 g (21 mMol) Naphthalin und 20 ml 1,2-Dimethoxyethan. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 20ºC gibt man tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 2 g (5,2 mMol) trans-4-[[2-[[(Phenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan zu. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 20ºC gibt man tropfenwelse 40 ml Wasser zu, bevor man mit Ethylacetat wäscht. Man wäscht die mit verdünnter HCl angesäuerte wäßrige Phase mit Ethylacetat, bevor man unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Man nimmt den Rückstand mit 50 ml absolutem Ethanol auf und sättigt die erhaltene weiße Suspension bei 0ºC mit gasförmigem HCl. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei 20ºC engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt mit H&sub2;O auf, stellt mit Na&sub4;OH alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Diese organische Phase wird nach dem Waschen mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und elngeengt und ergibt 0,5 g (Ausbeute = 39,3 %) eines teilweise kristallislerten braunen Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3330 cm&supmin;¹; (C = O) = 1710 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,4 - 3,2 (12H, m, 2H, austauschbar mit D&sub2;O); 3,55 (2H, S); 4,1 (2H, Q, J = 6,75 Hz); 7,1(4H, S). b) trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäureethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 0,5 g (1,9 mMol) der gemäß Beispiel 8a hergestellten Verbindung, 0,25g (2,5 mMol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan und 0,4g (1,9 mMol) 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid in 15 ml Ether. Man rührt während 20 Stunden bei 20ºC und erhält 0,6 g (Ausbeute = 72,3 %) eines dicken Öls.
  • IR (Film): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C = O) = 1720 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;): δ = 1,2 (3H, t,J= 6,75 Hz); 1,2 - 3,4(10H, m); 3,55 (2H, s); 4,1 (2H, q, J = 6,75 Hz); 4,9 (1H, d, d = 7,5 Hz, austauschbar in D&sub2;O); 6,8 - 7,25 (4H, m); 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,85 (2H, m). BEISPIEL 9 4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyloxy]-benzolessigsäure a) 4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyloxyl]-benzolessigsäureethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,5g (15 mMol) 4-Hydroxybenzolessigsäuremethylester, 4 g (30 mMol) K&sub2;CO&sub3; und 30 ml DMF auf 80ºC. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 5g (14,8 mMol) N-(2-Bromcyclopentyl)-4-chlorbenzolsulfonamid, das man nach Beispiel 5a hergestellt hat, In 50 ml DMF zu. Man rührt während 5 Stunden bei 80ºC. Nach dem Abkühlen filtriert man den vorhandenen Feststoff ab und spült mit Ethylacetat. Man extrahiert das mit Wasser verdünnte Filtrat mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt unter vermindertem Druck ein. Der durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 1/1) gereinigte Rückstand ergibt 6,2 g (Ausbeute = 99.5 %) einer gelben Flüssigkeit.
  • IR (Film): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1710 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl): δ = 1,0 - 2,35 (6H, m); 2,75 - 3,4 (1H, m); 3,55 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,5 - 4,9 (1H, m); 5,2 - 5,7 (1H, m, austauschbar durch CF&sub3;COOD); 6,5 - 7,6 (6H, m); 7,6 - 7,95 (2H, m). b) 4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyloxyl-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1d ausgehend von 6,2 g (14,6 mMol) der gemäß Beispiel 9a hergestellten Verbindung in 60 ml Ethanol und 1,6 g (28,6 mMol) KOH in 15 ml Wasser. Nach der Umkristallisation aus Toluol erhält man 1,6 g (Ausbeute = 27,1 %) eines bröckeligen weißen Feststoffs. F = 136 - 139ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClNO&sub5;S (M = 409,884)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 55,68 4,92 8,65 3,42 7,82
  • Gefunden: 55,80 5,01 8,95 3,37 7,94
  • IR (KBr): ν (NH) =3280 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,1 - 2,35 (6H, m); 3,2 - 3,8 (1H, m); 3,5 (2H, s); 4,3 - 4,65(1H, m); 6,0 - 6,9 (3H, m, davon 1H austauschbar in CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,25 (2H, m); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,7 - 7,9 (2H, m); 10,0 - 10,9 (1H, s, breit, austauschbar in CF&sub3;COOD).
  • HPLC (ODS-2): tR = 24,8 (1 einziger Peak). BEISPIEL 10 trans-4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-benzolessigsäure a) trans-N-[2-(4-Acetylphenyl)-cyclohexyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer bei 0ºC gehaltenen Mischung aus 4,0 g (12 mMol) trans-4- Chlor-N-(2-phenylcyclohexyl)-benzolsulfonamid (hergestellt gemäß P. C. Das et al., Indian J. Chem. 12 (1974), 1139-1140). 80 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2,4g (31 mMol) Acetylchlorid portionsweise 5,3g (40 mMol) Aluminiumchlorid. Nach 4 Stunden bei 0ºC gießt man das Reaktionsmedium auf eine Eis/HCl- Mischung, bevor man mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die organische Phase bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Slllciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 4/1) und erhält 2 g eines farblosen Öls (Ausbeute = 42,5 %).
  • IR (Film): ν (NH) =3260 cm&supmin;¹; (CO) = 1665 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,7 - 2,45 (8H, m); 2,6 (3H, s); 2,75 - 3,75 (2H, m); 4,8 (1H, d,J= 7,5 Hz, austauschbar in CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,1 (2H, m); 7,1 - 7,4 (4H, m); 7,5 - 7,8 (2H, m). b) trans-4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl-benzolessigsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Mischung aus 4,7 g (12 mMol) trans-N-[2-(4-Acetylphenyl)-cyclohexyl]-4-chlorbenzolsulfonamid und 40 ml Methanol tropfenweise bei Raumtemperatur 6,1 ml (100 mMol) 70%-ige Perchlorsäure und dann portionsweise 6,4g (14,4 mMol) Thallium(III)-nitrat. Man rührt das erhaltene Reaktionsmedium während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren und dem Waschen des gebildeten weißen Niederschlags mit Methanol gießt man das Filtrat in Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man spült die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt dann ein unter Erhalt von 4 g eines farblosen Öls (Ausbeute = 79,0 %). Dieses Öl kristallisiert nach dem Verreiben in Ether und ergibt weiße Kristalle. F = 107 - 110ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C = O) = 1705 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): 8 = 1,0 - 3,4 (10H, m); 3,55 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,15 - 4,5 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,6 - 7,15 (4H, m); 7,2 (4H, s). e) trans-4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,8 g (4,3 mMol) trans-4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-benzolessigsäuremethylester, 18 ml Ethanol, 18 ml Wasser und 0,5 g (8,5 mMol) KOH-Plätzchen unter Rühren während 4 Stunden auf 40ºC. Anschließend vertreibt man das Ethanol unter vermindertem Druck. Man wäscht den mit H&sub2;O verdünnten Rückstand mit Ether und stellt in der Kälte mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit H&sub2;O gespült und im Ofen über Nacht bei 50ºC getrocknet. Man reinigt das Produkt durch zweimalige Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung unter Erhalt von 0,8 g (Ausbeute = 47,0 %) eines weißen Feststoffs. F = 147 - 149ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub4;S (M = 407,91)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 59,12 5,35 8,86 3,36 8,20
  • IR (KBr): ν (NH) =3170 cm&supmin;¹; (C = O) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,8 - 2,3 (9H, m); 2,75 - 3,4 (1H, m); 3,45 (2H, s); 6,9 (4H, s); 7,3 (4H, s); 7,6 (1H, d, J = 8,25 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 12,15 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 11 trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-methyl]- benzolessigsäure a) 4 [(2-Hydroxyiminocyclohexyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1a ausgehend von 16,4g (62,7 mMol) 4-[(2-Hydroxylminocyclohexyl)-methyl]-benzolessigsäure (hergestellt gemäß A. Terade et al., J. Med. Chem. 27(1984), 212-216) in 320 ml Ethanol (Ausbeute = 90,6 %).
  • IR (Film): ν (N-OH) = 3220 cm&supmin;¹; (C = O) = 1715 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,1 - 3,4 (12H, m, davon 1H austauschbarmit CF&sub3;COOD); 3,6 (2H, s); 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz); 7,1 (4H, m). b) 4-[(2-Aminocyclohexyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester (cis + trans)
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1b ausgehend von 15,5 g (56,7 mMol) 4-[(2-Hydroxyiminocyclohexyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester in mit NH&sub3; gesättigtem Ethanol. Nach der Behandlung isoliert man 6,1 g (Ausbeute = 39,1 %) eines gelb-grünen Öls, welches man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3360 cm&supmin;¹; (C = O) = 1720 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz); 0,75 - 2,1 (11H, m, davon 2H austauschbar durch D&sub2;O); 2,1 - 2,75 (2H, m); 2,8 - 3,4 (1H, m); 3,6 (2H, s); 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz); 7,1(4H, s). e) 4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-methyl]-benzolessigsäureethylester (cis + trans)
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 6,1 g (22 mMol) 4-[(2-Aminocyclohexyl)-methyl]-benzolessigsäureethylester, 2,7 g (26,5 mMol) Triethylamin in 150 ml Dichlormethan und 4,6 g (22 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 50 ml Ether. Das erhaltene farblose Öl (Ausbeute = quantitativ) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (NH) =3280 cm&supmin;¹; (C = O) = 1710 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (3H, t, J= 6,75 Hz); 0,6 - 2,75 (11H, m); 2,75 - 3,3 (1H, m); 3,55 (2H, s); 4,1 (2H, q, J = 6,75 Hz); 4,5 - 5,3 (1H, m, austauschbar durch CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,25 (4H, m); 7,4 (2H, m); 7,8 (2H, m). d) trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1d ausgehend von 9,9g (22 mMol) 4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]- methyl]-benzolessigsäureethylacetat und 2,5g (44 mMol) KOH-Plätzchen in 212 ml einer Ethanol/Wasser-Mischung (1/1). Nach 5-maligem Umkristallisieren aus Isopropanol isoliert man 0,9g (Ausbeute = 9,7 %) eines weißen Feststoffs. F = 166 - 168ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub4;S (M = 421,94)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60
  • Gefunden: 59,71 5,56 8,07 3,31 7,31
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,65 - 2,2 (10H, m); 2,6 - 3,4 (3H, m, davon 1H austauschbar durch CF&sub3;COOD); 3,5 (2H, s); 6,8 - 7,3 (4H, m); 7,5 - 8,0 (4H, m); 12,0 (1 H, s, breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD).
  • HPLC (ODS-2): tR = 15,6.
  • Nach der Umkristallisation: tR = 12,7; 15,6; diese beiden Peaks gleicher Intensität entsprechen den beiden cis- und trans-Isomeren. BEISPIEL 12 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-benzolessigsäure a) 1-(4-Acetylphenyl)-cyclopropancarbonitril
  • Man gleßt eine Lösung von 5 g (31,4 mMol) 4-Acetylbenzolacetonitrll (hergestellt gemäß K. Rorig, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953), 5381-5383) in 10 ml DMSO tropfenwelse bei Raumtemperatur und unter einem Stickstoffstrom in eine Suspension von 3,4 g (etwa 78,5 mMol) Natriumhydrid (55 - 60 % Mineralöl) in 60 ml DMSO. Nach dem Rühren während 45 Minuten bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise 8,85 g (47, 1 mMol) 1,2-Dibromethan, gelöst in 10 ml DMSO, zu, wobei man die Temperatur mit Hilfe eines Eiswasserbades bei unterhalb 50ºC hält. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf 300 ml einer Eis/Wasser-Mischung. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, bevor er durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung gerelnigt wird unter Erhalt von 3,7 g (Ausbeute = 64,0 %) eines grau-violetten Feststoffs. F = 74ºC.
  • IR (KBr): ν (C N) = 2210 cm&supmin;¹; (C = O) = 1660 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,3 - 1,65 (2H, m); 1,75 - 2,0 (2H, m); 2,6 (3H, s); 7,15 - 7,5 (2H, m); 7,75 - 8,1 (2H, m). b) 4-(1-Cyanocyclopropyl)-benzolessigsäuremethylester
  • Man gibt 9,8 ml (80 mMol) Bortrifluorid-etherat und dann 9,75 g (22 mMol) Bleitetraacetat in Suspension in 55 ml Benzol tropfenweise unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus 3,7 g (20 mMol) des gemäß Beispiel 12a hergestellten Produkts, 6,5 ml (160 mMol) Methanol und 35 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren des Reaktionsmediums während 17 Stunden bei Raumtemperatur gießt man auf 150 ml Eis/Wasser. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase anschließend mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und dann bis zur Neutralität mit Wasser, bevor man über Na&sub2;SO&sub4; trocknet. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 3,85 g (Ausbeute = 89,5 %) eines flüssigen orangefarbenen Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (C N) = 2010 cm&supmin;¹; (C = O) = 1725 cm&supmin;¹.
  • NMR(CDCl&sub3;): δ = 1,2 - 1,55 (2H, m); 1,55 - 1,9 (2H, m); 3,6 (2H, s); 3,65 (3H, s); 7,2 (4H, s). c) 4-[1-(Aminomethyl)-cyclopropyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man behandelt eine Mischung aus 2,75 g (12,8 mMol) der gemäß Beispiel 12b hergestellten Verbindung, 8,4 ml flüssigem Ammoniak, 80 ml Methanol und 1 g Raney-Nickel, welches man mit Methanol gewaschen hat, unter Rühren bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei einem Druck von 90 Atmosphären. Nach 1,5 Stunden hört die Hydrierung auf. Nach dem Abfiltrieren und Spülen des Katalysators engt man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und erhält 2,8 g (Ausbeute = quantitativ) eines gelb-grünen Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3330 cm&supmin;¹; (C = O) = 1740 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): 8 = 0,5 - 1,4 (4H, m); 1,5 (2H, s, austauschbar in CF&sub3;COOD); 1,9 (2H, s); 3,5 (2H, s); 3,6 (3H, s); 6,9 - 7,55 (4H, m). d) 4-[1-[[[4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 2,9g (13,2 mMol) der gemäß Beispiel 12c hergestellten Verbindung, 2,2 ml (15,8 mMol) Triethylamin in 70 ml Dichlormethan und 2,8 g (13,2 mMol) 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid in 7,5 ml Ether. Man rührt das Reaktionsmedium während 2,5 Tagen bei Raumtemperatur. Dann reinigt man das Produkt durch Blitzchromatographie über einer mft Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung 4/1 und dann 3/1 und dann durch Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung unter Erhalt von 1 ,6 g (Ausbeute = 30,8 %) eines beigefarbenen Feststoffs. F = 88 - 89,5ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (C = O) = 1720 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,8 (4H, s); 3,1 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,7 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,05 (4H, s); 7,2 - 7,75 (4H, m). e) 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-benzolessigsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 1,6 g (4 mMol) der gemäß Beispiel 12d hergestellten Verbindung, 20 ml Methanol, 0,5 g (8,9 Mol) KOH-Plätzchen und 6,7 ml Wasser während 2 Stunden bei 40ºC. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit 40 ml Wasser auf, wäscht mit Ethylacetat und stellt mit 5N HCl sauer unter Erhalt eines belgefarbenen Niederschlags, den man mit Ethylacetat aufnimmt. Man wäscht diese organische Phase mit H&sub2;O und extrahiert dann mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung. Die erhaltene wäßrige Phase wird mit 5N HCl angesäuert unter Bildung eines weißen bröckeligen Niederschlags, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50ºC getrocknet wird. Nach der Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat- Mischung erhält man 0,55g (Ausbeute = 36,7%) eines weißen Feststoffs. F = 132 - 133ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClNO&sub4;S (M = 379,858)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 56,92 4,78 9,33 3,69 8,44
  • Gefunden: 56,64 4,73 9,45 3,55 8,37
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1680 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1305 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 0,6 - 1,0 (4H, m); 3,15 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 6.6 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,2 (4H, s); 7,4 - 7,6 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m); 10,2 - 10,9 (1H, s, breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 13 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl)-amino]-methyl]-cyclobutyl]-benzolessigsäure a) 1-Phenylcyclobutanmethanamin
  • Man hält eine handelsübliche 13 %-ige Suspension von LiAlH&sub4; in einer Toluol/THF-Mischung (0,595 Mol; 175 ml), die man mit 270 ml THF verdünnt hat, unter Stickstoff bei 0ºC. Dann gibt man tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten eine Mischung aus 90 g (0,572 Mol) 1-Phenylcyclobutancarbonitril und 800 ml THF zu. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur langsam ansteigen, bevor man während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC gibt man vorsichtig tropfenweise 150 ml Wasser. 150 ml 10 %-ige NaOH-Lösung und schließlich 560 ml Wasser zu. Nachdem man die wäßrige Phase mit NaCl gesättigt hat, extrahiert man mit Ethylacetat. Man extrahiert die organische Phase mit einer 1N HCl-Lösung. Diese wäßrige Phase wird mit 30 %-igem NaOH alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und dem Einengen eine rötliche Flüssigkeit ergibt, die durch Destillation gereinigt wird. Man erhält 68,65 g (Ausbeute = 81,3 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt&sub6; = 84 - 92ºC.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,9 (2H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 1,65 - 2,5 (6H, m); 2,9 (2H, s); 6,8 - 7,7 (5H, m). b) 4-Chlor-N-[[1-(phenyl)-cyclobutyl]-methyl]-benzolsulfönamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 75g (465 mMol) des gemäß Beispiel 13a hergestellten 1-Phenylcyclobutanamins, 77,8 ml (558 mMol) Triethylamin in 2600 ml Dichlormethan und 98,2 g (465 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 260 ml Ether. Nach dem Rühren während 62 Stunden und der üblichen Behandlung erhält man 154,4g (Ausbeute = 98,8 %) eines cremefarbenen Feststoffs.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1165 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,75 - 2,5 (6H, m); 3,2 (2H, d,d = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,15 (1H, t, d = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,65 - 7,7 (9H, m). c) N-[[1-(4-Acetylphenyl)-cyclobutyl]-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man gibt 188 g (1407 mMol) Aluminiumchlorid portionsweise im Verlaufe von 5 Minuten unter Stickstoff bei einer Temperatur von -5ºC zu einer Mischung von 90 g (268 mMol) der gemäß Beispiel 13b hergestellten Verbindung, 52,6 ml (697 mMol) Acetylchlorid in 1300 ml Dichlormethan. Anschließend rührt man während 4 Stunden bei 5ºC und dann während 2 Stunden bei 20ºC. Man gießt dann das Reaktionsmedium auf 1,5 kg Eis, welches 250 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Man extrahiert mit Dichlormethan (2 x 500 ml), welches man anschließend bis zur Neutralität mit H&sub2;O wäscht und über Na&sub2;SO&sub4; trocknet. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck kristallisiert man den erhaltenen festen Rückstand zweimal aus Ethylacetat um unter Erhalt von 32,3 g (Ausbeute = 31,9 %) belgefarbener Nadeln. F = 142 - 143ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) =3140 cm&supmin;¹; (C = O) = 1655cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,65 (6H, m); 2,5 (3H, s); 3,2 (2H, d, J= 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,55 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,85 (8H, m). d) 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 5g (13,2 mMol) der gemäß Beispiel 13c hergestellten Verbindung, 5 ml Methanol in 25 ml Dichlormethan, 6,5 ml Bortrifluorid-etherat und 6,2 g Bleitetraacetat in 35 ml Benzol. Das erhaltene Produkt (4,05 g, Ausbeute = 75,0 %) liegt nach der Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung in Form eines bröckeligen weißen Feststoffs vor. F = 88 - 90ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1720 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,75 - 2,6 (6H, m); 3,2 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,05 (2H, m); 7,05 - 7,25 (2H, m); 7,25 - 7,5 (2H, m); 7,5 - 7,8 (2H, m). e) 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 12e ausgehend von 4 g (9,8 mMol) des gemäß Beispiel 13d hergestellten Esters, 50 ml Ethanol, 1,1 g (19,6 mMol) KOH und 16,5 ml Wasser. Nach der Extraktion reinigt man das Produkt durch Blitzchromatographie über eine Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol 95/5) und dann durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung. Man erhält 1,2 g (Ausbeute = 31,1 %) eines weißen Feststoffs. F = 138 - 139ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClNO&sub4;S (M = 393,88)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 57,94 5,12 9,00 3,56 8,14
  • Gefunden: 57,94 5,31 9,05 3,62 8,17
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1680 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 2,7 (6H, m); 3,2 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 4,3 (1H, t, d = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,1(2H, m); 7,1 - 7,3(2H, m); 7,3 - 7,5(2H, m); 7,5 - 7,75 (2H, m); 9,3 - 10,15 (3H, s, breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 14 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-benzolessigsäure a) 4-Chlor-N-[[1-(phenyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 40,2 g (229 mMol) 1-Phenylcyclopentanmethanamin, 38,3 ml (275 mMol) Triethylamin in 1300 ml Dichlormethan und 49,3 g (233 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 130 ml Ether unter einer inerten Atmosphäre. Nach dem Reinigen durch Säulenchromatographle über Siliciumdloxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung 9/1 erhältman 74g (Ausbeute = 92,3%) eines cremefarbenen Feststoffs in Form von Nadeln. F = 88 - 91ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1340 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,4 (8H, m); 3,0 (2H, d, J = 6,4 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,2 (1H, t, d = 6,4 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 8,9 (9H, m). b) N-[[1-(4-Acetylphenyl)-cyclopentyl]-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 13c ausgehend von 30 g (85,7 mMol) der in Beispiel 14a erhaltenen Verbindung, 16,8 ml (222,8 mMol) Acetylchlorid in 500 ml Dichlormethan und 60g (450 mMol) Aluminiumchlorid unter inerter Atmosphäre. Nach der Reinigung durch Blitzchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit Hexan/Ethylacetat-Mischungen 3/1 bis 1/4 erhält man 12,9 g (Ausbeute = 38,4%) eines weißen Feststoffs. F = 135 - 136,5ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3190 cm&supmin;¹; (C = O) = 1655 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,25 (8H, m); 2,55 (3H, s); 3,0 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,4 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 8,35 (8H, m). c) 4-Chlor-N-[[1-[4-[2-(morpholin-4-yl)-2-thioxoethyl]-thenyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 7 g (17,9 mMol) der gemäß Beispiel 14b hergestellten Verbindung, 1 g (31,2 mMol) Schwefel und 15 ml Morpholin während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gleßt man das Reaktionsmedium auf 100 g Eis. Nach der Sättigung der wäßrigen Phase mit NaCl extrahiert man mit Ethylacetat (3 x 50 ml). Man wäscht die organische Phase mit einer 1N HCl-Lösung (2 x 50 ml) und dann bis zur Neutralität mit Wasser, welches mit NaCl gesättigt worden ist, bevor man über Na&sub2;SO&sub4; trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Nach der Reinigung des erhaltenen Rückstands durch Blitzchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule in einer Hexan/Ethylacetat-Mischung 2/1 und dann durch Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung isoliert man 2,95 g (Ausbeute = 33,5 %) eines beigefarbenen Feststoffs. F = 124 - 125ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1335 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,3 - 2,1 (8H, m); 2,95 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,3 - 4,5 (9H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 4,3 (2H, s); 6,85 - 7,85 (8H, m). d) 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl]-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,9g (5,9 mMol) der gemäß Beispiel 14c hergestellten Verbindung, 1,5 g (37,5 mMol) Natriumhydroxid-Plätzchen und 37,5 ml Wasser während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen extrahiert man das mit etwa 65 ml einer Eis/Wasser-Mischung verdünnte, mit 5N HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuerte und mit NaCl gesättigte Reaktionsmedium mit Ethylacetat (3 x 100 ml). Die mit NaCl gesättigtem Wasser bis zur Neutralität gewaschene organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Blitzchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung 97/3 und dann durch Umkristallisation aus Cyclohexan in Gegenwart von Tierkohle gereinigt unter Erhalt von 0,5 g (Ausbeute = 20,8 %) eines weißen Feststoffs. F = 145 - 146,5ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub4;S (M = 407,912)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 58,45 5,58 8,84 3,41 8,07
  • IR (KBr): ν (NH) =3280 cm&supmin;¹; (C=O) = 1695cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,3 - 2,25 (8H, m); 3,05 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,5 (2H, s); 6,1 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,15 (4H, s); 7,3 - 7,9 (4H, m). BEISPIEL 15 4-[[1-[[[(Phenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 1-[(Phenyl)-methyl]-cyclopentanmethanamin
  • Man gibt zu einer Suspension von 68,8 g (1,81 Mol) LiAlH&sub4; in 1350 ml wasserfreiem Ether unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise im Verlaufe von 1,5 Stunden 279,9g (1,51 Mol) 1-[(Phenyl)-methyl]-cyclopentancarbonitril (hergestellt gemäß E. Campaigne und R.A. Forsh, J. Org. Chem. 42 (1978). 1044- 1050) zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums zwischen 10 und 20ºC hält. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei Raumtemperatur zerstört man das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 344 ml Wasser. Man trocknet die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; und filtriert. Man destilliert das unter vermindertem Druck eingeengte Filtrat und erhält 273,9 g (Ausbeute = 95,8 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt&sub2; = 122ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N (M = 189,3)
  • C% H% N%
  • Berechnet: 82,48 10,12 7,40
  • Gefunden: 82,23 9,98 7,39
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3370 cm&supmin;¹
  • NMR (CCl&sub4;): δ = 0,75 (2H., s breit, austauschbar in D&sub2;O); 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,4 (2H, s); 2,6 (2H, s); 7,05 (5H, s). b) N-[[1-[(Phenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrenswelse des Beispiels 1c ausgehend von 17,9 g (94,5 mMol) des gemäß Beispiel 15a hergestellten Amins, 11,5 g (113 mMol) Triethylamin in 360 ml Dichlormethan und 16,7 g (94,5 mMol) Benzolsulfonylchlorid in 50 ml Ether. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur und dem Extrahieren erhält man einen Rückstand, den man in Hexan verreibt unter Erhalt von 28,7 g (Ausbeute = 92,2 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 105 - 106ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,1 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 7,3 (5H, m); 7,3 - 7,7 (3H, m); 7,7 - 8,0 (2H, m). c) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man hält eine Lösung von 28,7 g (87, 1 mMol) der gemäß Beispiel 15b hergestellten Verbindung und 500 ml Dichlormethan bei -20ºC bis -10ºC. Dann gibt man 15 g (191 mMol) Acetylchlorid und dann portionsweise 46,4 g (348 mMol) Aluminiumchlorid zu. Nach dem Rühren während 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gießt man auf etwa 1,5 Liter einer Eis/Wasser/HCl-Mischung. Nach dem Extrahieren mit Dichlormethan, dem Waschen mit Wasser bis zur Neutralität, dem Trocknen-über Na&sub2;SO&sub4;, dem Einengen unter vermindertem Druck und dem Verreiben des erhaltenen Rückstands in Hexan isoliert man 28,6 g (Ausbeute = 88,3 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 88 - 89ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,45 - 2,9 (7H, m); 4,55 - 5,2 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75 - 8,0 (9H, m). d) 4-[[1-[[[(Phenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 28,6 g (76,9 mMol) der gemäß Beispiel 15c hergestellten Verbindung, 35 ml Methanol, 43,6g (308 mMol) Bortrifluorid-etherat in 175 ml Dichlormethan und 35,8 g (80,7 mMol) Bleitetraacetat in 205 ml Benzol. Nach dem dreimaligen Umkristallisieren aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 6,3 g (Ausbeute = 20,4 %) eines weißen Feststoffs. F = 129 - 130ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3240 cm&supmin;¹; (CO) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1340 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,8 - 2,1 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 3.65 (3H, s); 4,9 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 8,0 (9H, m). e) 4-[[1-[[[(Phenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5f ausgehend von 6,3g (15,7 mMol) des gemäß Beispiel 15d hergestellten Esters, 1,8g (31,4 mMol) KOH-Plätzchen, 63 ml Ethanol und 63 ml Wasser. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 4,2 g (Ausbeute = 65,7 %) eines weißen Feststoffs. F = 154 -156ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;ClNO&sub4;S (M = 387,494)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 65,09 6,50 3,61 8,27
  • Gefunden: 64,92 6,57 3,62 8,05
  • IR (Film): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,8 - 1,75 (8H, m); 2,4 - 2,85 (5H, m, davon 1H austauschbarmit CF&sub3;COOD); 3,45 (2H, s); 7,0 (4H, s); 7,4 - 8,0 (5H, m); 12,1 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 16 4-[[1-[[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 4-Fluor-N-[[1-[(phenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 9,4 g (48,3 mMol) des gemäß Beispiel 15a hergestellten 1-[(Phenyl)- methyl]-cyclopentanmethanamins, 8,1 ml (57,9 mMol) Triethylamin in 200 ml Dichlormethan und 9,4 g (48,3 mMol) 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid in 60 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 3 Tagen bei Raumtemperatur und der Extraktion erhält man einen Rückstand, den man in Hexan verreibt unter Erhalt von 15,2 g (Ausbeute = 90,5 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 115 - 117ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,85 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,6 (1H, t, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75 - 8,0 (9H, m). b) N-[[1-[(4-Acetylphenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-fluorbenzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer bei 0ºC gehaltenen Mischung aus 15,2 g (43,7 mMol) der gemäß Beispiel 16a hergestellten Verbindung, 4,4 g (56,8 mMol) Acetylchlorid und 290 ml Dichlormethan portionsweise 19,2 g (144 mMol) Aluminiumchlorid. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei 0ºC gießt man auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter HCl. Man extrahiert mit Dichlormethan, welches anschließend bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt wird unter Erhalt eines Öls, welches nach dem Verreiben in Hexan 9,7 g (Ausbeute = 57,0 %) eines bröckeligen weißen Feststoffs ergibt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 79 - 82ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C = O) = 1670 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,55 (3H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 2,7 (2H, s); 5,1 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,85 - 7,4 (4H, m); 7,6 - 8,0 (4H, m). c) 4-[[1-[[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 9,7 g (24,9 mMol) der gemäß Beispiel 16b hergestellten Verbindung, 11,3 ml Methanol in 56 ml Dichlormethan, 14,1 g (99,6 mMol) Bortrifluorid-etherat und 13,2 g (29,8 mMol) Bleitetraacetat in 60 ml Benzol. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 6,1 g (Ausbeute = 58,4%) eines weißen Feststoffs. F = 138 - 140ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3240 cm&supmin;¹; (C = O) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1340 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,9 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,5 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,95 - 7,35 (6H, m); 7,65 - 8,0 (2H, m). d) 4-[[1-[[[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5f ausgehend von 6,1 g (14,5 mMol) der gemäß Beispiels 16c hergestellten Verbindung in 61 ml Ethanol und 1,6 g (29 mMol) KOH-Plätzchen in 61 ml Wasser. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 1,9 g (Ausbeute = 32,0 %) eines weißen Feststoffs. F = 151 - 154ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FNO&sub4;S (M = 405,484)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 62,20 5,97 4,69 3,45 7,91
  • Gefunden: 61,94 5,96 4,55 3,44 7,71
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C = O) = 1685 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,1 - 1,8 (8H, m); 2,65 (2H, s); 2,75 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 6,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,15 (4H, s); 7,25 - 7,55 (2H, m); 7,7 - 8,15 (2H, m); 10,55 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 17 N-[[1-[(4-Acetylphenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid a) 4-Chlor-N-[[1-[(phenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer bei 0ºC gehaltenen Lösung von 268,2 g (1,416 Mol) des gemäß Beispiel 15a hergestellten Amins, 237 ml (1,700 Mol) Triethylamin und 2500 ml trockenem Dichlormethan portionsweise 298,8g (1,416 Mol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid. Man rührt das Reaktionsmedium während 2,5 Tagen bei Raumtemperatur, bevor man in 2,5 Liter Wasser gießt, das 1,5 Mol HCl enthält. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Na&sub2;SO&sub4; und engt sie unter vermindertem Druck ein. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 467,2g (Ausbeute = 90,7 %) eines weißen Feststoffs. F = 121 - 123ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;ClNO&sub2;S (M = 363,90)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 62,71 6,09 9,74 3,85 8,81
  • Gefunden: 62,54 6,08 9,72 3,85 8,94
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,9 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,0 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,3 (5H, m); 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). b) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 17a (185,9 g; 511 mMol) in Lösung in 3000 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan unter Rühren bei -20ºC. Dann gießt man tropfenweise 47,2 ml (664 mMol) Acetylchlorid und dann portionsweise 340,7 g (2555 mMol) Aluminiumchlorid zu. Man läßt die Temperatur auf -12ºC ansteigen. Nach 8 Stunden bei dieser Temperatur beläßt man die Mischung während 16 Stunden bei -25ºC. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung direkt auf eine Mischung aus 5000 ml Wasser und 2000 ml konzentrierter HCl. Nach dem Dekantieren der organischen Phase und dem Extrahieren mit 4 x 500 ml Dichlormethan wäscht man die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (1000 ml), 1 N Natriumhydroxidlösung (2 x 1000 ml) und dann bis zur Neutralität mit Wasser. Nach dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und dem Einengen erhält man ein braunes Öl, welches bis zur Kristallisation in Hexan verrieben wird. Der erhaltene rosafarbene Feststoff wird nach dem Absaugen und trocknen (153,9 g) ohne weitere Reinigung verwendet (Ausbeute = 74,2%). F = 97 - 102ºC. Eine durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid in Dichlormethan und dann durch Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung gereinigte Fraktion ergibt einen weißen Feststoff. F = 110 - 113ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub3;S (M = 405,94)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 62,14 5,96 8,73 3,45 7,90
  • Gefunden: 62,13 5,90 8,81 3,45 8,17
  • IR (KBr): ν (NH) = 3200 cm&supmin;¹; (C = O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,6 (3H, s); 2,7 (2H, s); 2,75 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,25 (1H, t, d = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,6 - 8,0 (8H, m). BEISPIEL 18 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 30,8g (75,8 mMol) des gemäß Beispiel 17b hergestellten Derivats, 34 ml Methanolin 170 ml Dichlormethan, 55,9 ml (455 mMol) Bortrifluorid-etherat und 50,4g (114 mMol) Bleitetraacetat in 200 ml Dichlormethan. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Ethylacetat und erhält 21,2 g (Ausbeute = 64,2 %) eines weißen Feststoffs. F = 154 - 156ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;ClNO&sub4;S (M = 435,97)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 60,61 6,01 8,15 3,21 7,45
  • Gefunden: 60,79 6,24 8,21 3,42 7,37
  • IR (KBr): ν (NH) = 3230 cm&supmin;¹; (C = O) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulettum); 3,55 (2H, s) 3,7 (3H, s); 4,4 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,6 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 8,0 (4H, m). BEISPIEL 19 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 16,1 g (36,9 mMol) der gemäß Beispiel 18 hergestellten Verbindung, 4,1 g (73,8 mMol) KOH-Plätzchen, 236 ml Methanol und 236 ml Wasser während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Vertreiben des Methanols unter vermindertem Druck nimmt man mit Wasser auf und wäscht mit Ethylether, bevor man mit verdünnter HCl ansäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC getrocknet. Man erhält 14,9g (Ausbeute = 96,1 %) eines weißen Feststoffs. F = 151 - 154ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub4;S (M = 421,939)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60
  • Gefunden: 59,85 5,95 8,72 3,21 7,96
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,65 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 6,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,4 - 7,7 (2H, m); 7,7 - 8,0 (2H, m); 9,2 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 20 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4g (0,95 mMol) der gemäß Beispiel 19 hergestellten Säure und 9,35 ml einer 0,1N NaOH-Lösung einige Minuten auf 50ºC. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur und dem Filtrieren engt man unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Ethanol/Ether-Mischung um und erhält 0,3g (Ausbeute = 71,3%) eines weißen Feststoffs. F = 218 - 222ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;ClNNaO&sub4;S (M = 443,92)
  • C% H% Cl% N% Na% S%
  • Berechnet: 56,82 5,22 7,99 3,16 5,18 7,22
  • Gefunden: 57,10 5,30 8,16 3,18 5,16 7,10
  • IR (KBr): ν (NH) = 3060 cm&supmin;¹; (C = O) = 1570 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1370 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,1 - 1,75 (8H, m); 2,3 - 2,8 (6H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,2 (2H, s); 6,75 - 7,25 (4H, m); 7,4 - 8,5 (4H m). BEISPIEL 21 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 4-Chlor-N-[[1-[[4-[2-(morpholin-4-yl)-2-thioxoethyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 12,4g (30,5 mMol) der in Beispiel 17b erhaltenen Verbindung, 1,6 g (48,8 mMol) Schwefel und 200 ml Morpholin während 30 Stunden zum Sieden am Rückfluß, bevor man die Mischung auf eine Eis/Wasser- Mischung gießt. Man reinigt den erhaltenen Niederschlag säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung 4/1 und dann 2/1, bevor man das Material aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung umkristallisiert unter Erhalt von 1,3 g (Ausbeute = 8,4 %) eines weißen Feststoffs. F = 141 - 144ºC. Man gewinnt 2,7g des Produkts ausgehend von den Mutterlaugen (Gesamtausbeute = 25,6 %).
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,75 (8H, m); 2,3 - 2,9 (6H, m); 3,0 - 3,4 (4H, m); 3,55 - 3,9 (4H, m); 5,1 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,5 - 7,3 (4H, m); 7,35 - 7,9 (4H, m). b) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,7g (5,3 mMol) des gemäß Beispiel 21 a hergestellten Produkts, 1,3 g (33 mMol) NaOH-Plätzchen und 33 ml Wasser während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man das mit Wasser verdünnte Reaktionsmedium mit Ether, filtriert und stellt in der Kälte mit konzentrierter HCl sauer. Man wäscht den gebildeten Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn bei 80ºC im Vakuum und kristallisiert ihn aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung um unter Erhalt von 0,4g (Ausbeute = 17,9 %) eines weißen Produkts, das sämtliche physikalischen, spektralen und chromatographischen Eigenschaften der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung aufweist. BEISPIEL 22 Komplex aus trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz und β-Cyclodextrin (1:1)
  • Man gibt zu einer Lösung aus 0,62g (1,45 mMol) trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz, das man nach Beispiel 2 hergestellt hat, und 60 ml destilliertem Wasser eine erwärmte Mischung aus 1 ,65 g (1,45 mMol) β-Cyclodextrin und 60 ml destilliertem Wasser. Nach dem Rühren während 20 Stunden bei 20ºC vertreibt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, vertreibt das restliche Wasser durch azeotrope Destillation mit Toluol bei Normaldruck und engt das Toluol unter vermindertem Druck ein, worauf man den Rückstand 6 Stunden im Vakuum trocknet. Man erhätl 2 g (Ausbeute = 90,9 %) eines bröckeligen weißen Feststoffs. F = 265ºC (Verfärbung beginnend bei 210ºC).
  • Elementaranalyse: C&sub6;&sub2;H&sub9;&sub1;ClNNaO&sub3;&sub9;S + H&sub2;O (M = 1582,881)
  • C% H% Cl% N% Na% S%
  • Berechnet: 47,05 5,92 2,24 0,88 1,45 2,03
  • Gefunden: 47,05 5,97 2,10 0,83 1,65 1,86
  • IR (KBr): ν (OH) = 3360 cm&supmin;¹; (C = O) = 1570 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,9 - 2,25 (9H, m); 2,6 - 4,05 (48H, m, davon 3H austauschbar durch CF&sub3;COOD); 4,1 - 4,6 (7H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 4,7 - 5,0 (7H, m); 5,65 - 6,3 (14H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 7,1 (4H, m); 7,4 - 7,9 (4H, m). BEISPIEL 23 Komplex aus 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz und β-Cyclodextrin (1:1)
  • Man erhält den Komplex nach der Verfahrensweise des Beispiels 22 ausgehend von 0,5 g (1,12 mMol) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-natriumsalz, das man nach Beispiel 20 hergestellt hat, in 50 ml destilliertem Wasser und 1,28 g (1, 12 mMol) β-Cyclodextrin, welches man in 50 ml destilliertem Wasser gelöst hat. Man erhält 1,5g (Ausbeute = 83 %) eines weißen bröckeligen Feststoffs. F = 240 - 270ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub6;&sub3;H&sub9;&sub3;ClNNaO&sub3;&sub9;S + 0,75 C&sub7;H&sub8; (Toluol) (M = 1648,013)
  • H% Cl% N% Na% S%
  • Berechnet: 49,74 6,05 2,15 0,85 1,39 1,94
  • Gefunden: 49,50 6,07 2,25 1,07 1,30 2,29
  • IR (KBr): ν (OH) = 3360 cm&supmin;¹; (C = O) = 1570 cm&supmin;¹; (502) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,0 - 1,6 (8H, m); 2,3 (2H, s); 2,5 (2H, s); 2,75 - 4,0 (44H, m); 4,2 - 4,6 (7H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 4,7 - 5,0 (7h; m); 5,75 - 6,4 (14H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75 - 7,25 (5H, m, davon 1H austauschbar durch CF&sub3;COOD); 7,4 - 7,9 (4H, m). BEISPIEL 24 4-[[1-[[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure 4-Methyl-N-[[1-[(phenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfährensweise des Beispiels 1c ausgehend von 9,4g (48,3 mMol) des gemäß Beispiel 15a hergestellten Amins, 5,9g (57,9 mMol) Triethylamin in 200 ml Dichlormethan und 9,2 g (48,3 mMol) 4-Methylbenzolsulfonylchlorid in 60 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur und der üblichen Behandlung erhält man 16,0 g (96,4 %) eines beigefarbenen Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung verwendet. F = 124 - 126ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (8H, m); 2,4 (3H, s); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d); 4,5 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 7,45 (7H, m); 7,5 - 7,9 (2H, m). b) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 16b ausgehend von 16,0 g (46,5 mMol) der gemäß Beispiel 24a hergestellten Verbindung, 4,3 ml (60,4 mMol) Acetylchlorid in 280 ml Dichlormethan und 20.5 g (153,7 mMol) Aluminiumchlorid. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung 2/1 und dann 1/1 erhält man 10,7g (Ausbeute = 59,7%) eines weißen bröckeligen Feststoffs. F = 80 - 84ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3220 cm&supmin;¹; (C = O) = 1650 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,8 (8H, m); 2,4 (3H, s); 2,5 - 2,85 (7H, m, ein Doublett wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,9 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 8,0 (8H, m). c) 4-[[1-[[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 10,7g (27,7 mMol) der gemäß Beispiel 24b hergestellten Verbindung, 12 ml Methanol, 13,6 ml (111 mMol) Bortrifluorid-etherat in 60 ml Dichlormethan und 14,7 g (33,2 mMol) Bleitetraacetat in 75 ml Benzol. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 2,5 g (Ausbeute = 21,7 %) eines weißen bröckeligen Feststoffs. F = 148 - 151ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1710 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,9 (8H, m); 2,4 (3H, s); 2,55 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,5 (2H, s); 3,65 (3H, s); 4,5 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,85 - 7,4 (6H, m); 7,5 - 7,8 (2H, m). d) 4-[[1-[[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5f ausgehend von 2,5g (6 mMol) des gemäß Beispiel 24c hergestellten Esters, 0,67g (12 mMol) KOH-Plätzchen, 25 ml Ethanol und 25 ml Wasser. Nach zweimaliger Umkristalllsation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 1,2 g (Ausbeute = 50,0 %) eines weißen bröckeligen Feststoffs. F = 164 - 166ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S (M = 401,521)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 65,81 6,78 3,49 7,98
  • Gefunden: 65,97 6,88 3,46 8,25
  • IR(KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,0 - 1,75 (8H, m); 2,4 (3H, s); 2,4 - 2,8 (4H,m); 3,5 (2H, s); 7,05 (4H, s); 7,2 - 8,0 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 12,2 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 25 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzoesäure a) 4-(Chlormethyl)-benzolmethanol
  • Man gibt eine Mischung von 50 g (293 mMol) 4-Chlormethylbenzoesäure und 400 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer bei 15ºC gehaltenen Lösung des Borhydrid-Dimethylsulfid-Komplexes (320 mMol) in 410 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 400 ml Wasser zu und sättigt die Mischung mit Kaliumcarbonat, bevor man mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die bis zur Neutralität mit Wasser gewaschene organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; und engt dann unter vermindertem Druck ein, bevor man durch Destillation reinigt unter Erhalt von 35,95 g (Ausbeute = 78,3 %) einer hellgelben Flüssigkeit. die schnell kristallisiert. F = 49 - 51ºC, Siedepunkt 0,6 = 121ºC.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3340 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,25 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 4,55 (2H, s): 4,6 (2H, s); 7,3 (4H, s). b) 1-(Chlormethyl)-4-[(trimethylsilyloxy)-methyl]-benzol
  • Man gibt zu einer bei 5ºC gehaltenen Lösung von 35,95 g (230 mMol) der gemäß Beispiel 25a hergestellten Verbindung und 370 ml wasserfreiem Dichlormethan tropfenweise 36.9g (230 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und dann 23,3g (230 mMol) Triethylamin und schließlich 24,6 g (230 mMol) Trimethylsilylchlorid. Man hält das Reaktionsmedium während 21 Stunden bei 5ºC und dann während 7 Stunden bei 20ºC. Man filtriert den gebildeten weißen Niederschlag über einer Glasfritte ab und spült mit Dichlormethan. Das im Vakuum bei 30ºC zur Trockne eingeengte Filtrat wird mit Hexan aufgenommen. Der gebildete neue Niederschlag wird über einer Glasfritte abfiltriert und mit Hexan gespült. Das Filtrat wird nach dem Einengen destilliert unter Erhalt von 42,9 g (Ausbeute = 81,5 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt 0,45 = 85 - 88ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,0 (9H, s); 4,4 (2H, s); 4,5 (2H, s); 7,1 (4H, s). c) 1-[[4-[(Trimethylsilyloxy)-methyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentancarbonitril
  • Man gibt zu einer auf -75ºC abgekühlten Mischung aus 13,8 g (136 mMol) Diisopropylamin und 157 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 40 Minuten 65,6 ml n-Butyllithium in einer 1,6M-Lösung in Hexan, dann 10 g (105 mMol) Cyclopentancarbonitril und schließlich 26,4g (115 mMol) der gemäß Beispiel 25b hergestellten Verbindung. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei -70ºC und dann während 16 Stunden bei 20ºC. Man gibt dann 100 ml Wasser zu und dekantiert die organische Phase ab, die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt wird. Das Produkt wird durch Destillation gereinigt und ergibt 14,1 g (Ausbeute = 46,8 %) eines dicken hellgelben Öls. Siedepunkt 1,3 = 170ºC.
  • IR (Film): ν (C N) = 2230 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,0 (9H, s); 1,3 - 2,25 (8H, m); 2,7 (2H, s); 4,5 (2H, s); 7,1 (4H, s). d) 1-[[4-(Hydroxymethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentancarbonitril
  • Man gibt zu einer Lösung von 13,2 g (45 mMol) der gemäß Beispiel 25c hergestellten Verbindung und 50 ml Tetrahydrofuran 53,7 ml (53 mMol) einer 1M- Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren während 15 Minuten gießt man auf 800 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat, welches man anschließend über Na&sub2;SO&sub4; trocknet. Das erhaltene flüssige braune Öl (Ausbeute = quantitativ) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (OH) = 3370 cm&supmin;¹ (C N) = 2200 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,25 (8H, m); 2,4 (1H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 2,8 (2H, s); 4,55 (2H, s); 7,2 (4H, 5). e) 4-[[1-(Aminomethyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolmethanol
  • Man gießt eine Mischung aus 6,4g (29,7 mMol) der gemäß Beispiel 25d hergestellten Verbindung und 12,6 ml Ether tropfenweise bei Raumtemperatur auf 1,35 g (35,6 mMol) LiAlH&sub4; in Form einer Suspension in 35 ml Ether. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird derart gesteuert, daß das Lösungsmittel zum Sieden am Rückfluß kommt. Nach der Zugabe rührt man das Reaktionsmedium während 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann während 5 Stunden am Rückfluß. Dann zerstört man das überschüssige Hydrid durch 6,75 ml Wasser. Die gebildeten Mineralsalze werden über Na&sub2;SO&sub4; filtriert und mit Ether gewaschen. Das unter vermindertem Druck eingeengte Filtrat ergibt 5g (Ausbeute = 76,7%) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3350 cm&supmin;¹; (OH) = 3300 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 09, - 2,1 (8H, m); 2,3 (2H, s); 2,5 (2H, s); 2,6 (3H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 4,5 (2H, s); 6,6 - 7,5 (4H, m). f) 4-Chlor-N-[[1-[[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid
  • Man hält eine Mischung aus 1 g (4,6 mMol) der gemäß Beispiel 25e hergestellten Verbindung, 0,55 g (5,5 mMol) Triethylamin und 8 ml trockenem Dichlormethan bei -20ºC. Dann gießt man im Verlaufe von 15 Minuten eine Lösung von 0,96 g (4,6 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 4 ml Ether zu. Man rührt während 2,5 Stunden bei einer Temperatur zwischen -20ºC und -10ºC, bevor man auf 50 ml Wasser gießt, das man mit 1 ml konzentrierter HCl versetzt hat. Man extrahiert mit Dichlormethan, welches anschließend bis zur Neutralität gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird unter Erhalt eines beigefarbenen Feststoffs. Man reinigt das Produkt durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung 95/5. Man erhält 0,8 g (Ausbeute = 44,6 %) eines pastenförmigen weißen Feststoffs.
  • IR (Film): ν (OH) = 3460 cm&supmin;¹; (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,a,25 - 1,75 (8H, m); 1,9 (1H, s, breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,6 (2H, s); 4,85 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). g) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzoesäure
  • Zu einer bei 0ºC gehaltenen Lösung von 0,8g (2,0 mMol) der gemäß Beispiel 25f hergestellten Verbindungin 17 ml Aceton gibt man 1,2 ml des Jones-Reagens (hergestellt durch Zugabe einer Mischung von 0,65 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,52 ml Wasser bei 0ºC zu 0,41 g (4,1 mMol) Chrom(VI)-oxid, welches man in 0,65 ml Wasser gelöst hat). Nach dem Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man die gebildeten Salze ab, die man dann mit Aceton wäscht. Das unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengte Filtrat wird mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Diese organische Phase wird anschließend mit 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Das Ansäuern dieser wäßrigen Phase mit verdünnter HCl ergibt einen weißen Niederschlag, der durch Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung gereinigt wird unter Erhalt von 0,35 g (Ausbeute = 42,3%) eines weißen Feststoffs. F = 184 - 189ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub4;S (M = 407,912)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 59,02 5,34 8,75 3,43 7,77
  • IR (KBr): ν (NH) = 3240 cm&supmin;¹; (C = 0) = 1675 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,4 - 1,8 (8H, m); 2,8 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 2,9 (2H, s); 6,5 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,2 - 8,2 (9H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 26 4-[[1-[[[(3,4-Dichlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure a) 1-(Brommethyl)-4-[2-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-benzol
  • Man gibt zu einer Lösung von 20,9 g (97,2 mMol) 4-(Brommethyl)-benzolethanol (erhalten nach S. Plaue und D. Heissler, Tetrahedron Lett. 28 (1987), 1041-1044) in 150 ml Tetrahydrofuran bei 5ºC tropfenweise 20,5 ml (97,2 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, dann 13,55 ml (97,2 mMol) Triethylamin und schließlich 12,3 ml (97,2 mMol) Trimethylsilylchlorid. Man rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur, bevor man den gebildeten Niederschlag abfiltriert und ihn mit Hexan spült. Das unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengte Filtrat wird durch Destillation gereinigt und ergibt 16,8 g (Ausbeute = 60,0 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt 0,35 = 98 - 108ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,0 (9H, s); 2,7 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,7(2H, t, J = 6,75 Hz); 4,3 (2H, s); 6,8 - 7,5 (4H, m). b) 1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentancarbonitril
  • Man gibt zu einer auf -60ºC abgekühlten Mischung aus 38,9 ml (278 mMol) Dilsopropylamin und 320 ml Tetrahydrofuran tropfenweise 174 ml einer 1,6 M- Lösung von n-Butyllithium in Hexan, das man mit 50 ml Tetrahydrofuran versetzt hat, eine Mischung aus 24g (252 mMol) Cyclopentancarbonitril und 50 ml Tetrahydrofuran, 65 ml 1,3-Dimethylimidazolidinon und schließlich 73,95 g (257 mMol) der nach Beispiel 26a hergestellten Verbindung. Man läßt die Temperatur auf 20ºC ansteigen. Nach 16 Stunden bei 20ºC erhitzt man während 13 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 1000 ml Wasser zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, bevor man 35 ml konzentrierte HCl zugibt und noch eine weitere Stunde rührt. Man extrahiert mit Ethylacetat, welches anschließend mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wird, bevor es unter vermindertem Druck elngeengt wird. Man bewirkt die Reinigung durch Destillation und erhält 41,1 g (Ausbeute = 71,1 %) eines gelben Öls. Siedepunkt0,3= 175 - 185ºC.
  • IR (Film): ν (OH) = 3410 cm&supmin;¹ (C O) = 2240 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 2,25 (8H, m); 2,4 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,8 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 6,65 - 7,5 (4H, m). c) 4-[[1-(Aminomethyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man gießt bei Raumtemperatur 7g (30,5 mMol) der gemäß Beispiel 26b hergestellten Verbindung in Lösung in 17 ml Ether tropfenweise in 7,7 ml einer handelsüblichen 13 %-igen Lösung von LiAlH&sub4; (1,3 g, 33,55 mMol) in einer Mischung aus Toluol und Tetrahydrofuran, die mit 7 ml Ether versetzt worden ist. Nach dem Rühren während 14 Stunden gibt man vorsichtig 120 ml Wasser und schließlich 100 ml Ether zu. Man filtriert die unlöslichen Mineralsalze ab. Man dekantiert den Ether ab und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Amln, das ohne weitere Reinigung verwendet wird, in quantitativer Ausbeute.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3360 cm&supmin;¹; (OH) = 3300 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,8 (8H, m); 1,9 (3H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 2,4 (2H, s); 2,6 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 6,7 - 7,4 (4H, m). d) 3,4-Dichlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrenswelse des Beispiels 1c ausgehend von 3 g (12,8 mMol) der in Beispiel 26c erhaltenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan, 2,15 ml (15,4 mMol) Triethylamin und 3,15g (12,8 mMol) 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur und der üblichen Behandlung reinigt man das Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung 4/1 unter Erhalt von 0,95 g (Ausbeute = 16,7 %) eines gelben Öls, welches kristallisiert.
  • IR (Film): ν (OH) = 3460 cm&supmin;¹; (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (9H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,5 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 2,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,5 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 (4H, s); 7,5 (2H, m); 7,8 (1H, m). e) 4-[[1-[[[(3,4-Dichlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 0,9g (2 mMol) der gemäß Beispiel 26d hergestellten Verbindung in 20 ml Aceton und 1,85 ml Jones-Reagens (4 mMol). Nach zweimaliger Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 0,3 g (Ausbeute = 32,2 %) eines weißen Feststoffs. F = 134 - 135ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO&sub4;S (M = 456,384)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 55,27 5,08 15,54 3,07 7,02
  • Gefunden: 55,40 4,86 15,26 3,05 6,92
  • IR (KBr): ν (NH) = 3210 cm&supmin;¹; (C = O) = 1680 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,8 (8H, m); 2,65 (2H, s); 2,75 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,5 (2H, s); 6,2 - 6,8 (2H, m, davon 1 Triplett, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1(4H, s); 7,75 (2H, m); 7,9 (1H, m). BEISPIEL 27 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]- benzolessigsäure a) Cyclobutancarbonitril
  • Man erhitzt eine Lösung von 80 g (799 mMol) Cyclobutancarbonsäure in 250 ml Dichlormethan zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man langsam tropfenweise 115,6 g (819 mMol) Chlorsulfonylisocyanat zu. Man setzt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 1 Stunde nach Beendigung der Zugabe fort, bis die CO&sub2;-Entwicklung aufhört. Dann kühlt man das Reaktionsmedium auf 10ºC ab und gibt tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten 119,6g (1638 mMol) N,N-Dimethylformamid zu, bevor man 1/4 Stunde bei Raumtemperatur rührt. Dann gießt man auf eine Eis/Wasser-Mischung und extrahiert mit Dichlormethan. Die mit Wasser gewaschene organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Destillation des Rückstands ergibt 43,5 g (Ausbeute = 66,5 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt&sub1;&sub5; = 50ºC.
  • IR (Film): ν (C N) = 2250 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,7 (6H, m); 2,7 - 3,4 (1H, m). b) 1-[(Phenyl)-methyl]-cyclobutancarbonitril
  • Man gibt zu einer bei -30ºC gehaltenen Lösung von 82,3 ml (583 mMol) N,N- Diisopropylamin in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom tropfenweise 364,4 ml (583 mMol) einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und dann 83,4 ml 1,3-Dimethylimidazolidinon. Man rührt während 1/4 Stunde bei -60ºC, bevor man auf -75ºC abkühlt und tropfenweise eine Mischung aus 43,5 g (530 mMol) der gemäß Beispiel 27a hergestellten Verbindung und 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zugibt. Man rührt während 1 Stunde bei -75ºC und gibt dann tropfenweise 67,1 g (530 mMol) Benzylchlorid zu. Man rührt während 1 Stunde bei -75ºC, bevor man das Reaktionsmedium auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter HCl gießt. Man extrahiert mit Ether, wäscht anschließend mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet über Na&sub2;SO&sub4;. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und der Destillation des Rückstands erhält man 68,1 g (Ausbeute = 75,9 %) einer farblosen Flüssigkeit, die bei -20ºC kristallisiert. Siedepunkt&sub1;&sub5; = 140ºC. (Siedepunkt 0,1 = 1180 gemäß M. Mousseron, R. Jacquier und R. Fraisse, Compt. Rend. Acad. Sci., Paris 241 (1955), 602-604).
  • IR (Film): ν (C N) = 2220 cm&supmin;¹.
  • NMR: δ = 1,75 - 2,6 (6H, m); 2,9 (2H, s); 7,2 (5H, s). 1-[(Phenyl)-methyl]-cyclobutyl]-methanamin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 15a ausgehend von 18,3 g (482 mMol) LiAlH&sub4; in 450 ml Ether und 68,1 g (402 mMol) der gemäß Beispiel 27b hergestellten Verbindung in 170 ml Ether. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur und der üblichen Behandlung erhält man 68,4g (Ausbeute = 97,1 %) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3360 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (2H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 1,8 (6H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, s), 7,1 (5H, s). d) 4-Chlor-N-[[1-[(Phenyl]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 10 g (57 mMol) des nach Beispiel 27c hergestellten Amins in 100 ml Dichlormethan mit 7 g (68,4 mMol) Triethylamin und 12,4g (59,3 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid. Der erhaltene beigefarbene Feststoff wird ohne weitere Reinigung verwendet (16,3 g, Ausbeute = 81,9 %). Eine aus Ethylacetat umkristalllsierte Fraktion ergibt einen weißen Feststoff. F = 144 - 148ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;ClNO&sub2;S (M = 349,875)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 61,79 5,76 10,13 4,00 9,16
  • Gefunden: 61,52 6,01 10,34 4,22 9,30
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,2 (6H, m); 2,7 (2H, 5), 2,8 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,25 (5H, m); 7,25 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). e) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclobutyl]-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 16b ausgehend von 4 g (11,4 mMol) der gemäß Beispiel 27d hergestellten Verbindung in 160 ml Dichlormethan mit 1,2 g (14,8 mMol) Acetylchlorid und 5g (37,6 mMol) Aluminiumchlorid. Die säulenchromatographisch durchgeführte Reinigung über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung ergibt 2,9 g (Ausbeute = 65,0 %) eines beigefarbenen Feststoffs. F = 158 - 160ºC. Eine aus Ethylacetat/Heptan umkristallisierte Fraktion ergibt ein weißes Produkt. F = 158 - 160ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub3;S + 0,6 H&sub2;O (M = 402,722)
  • C % H % Cl % N% 5%
  • Berechnet: 59,65 5,61 8,80 3,48 7,96
  • Gefunden: 59,60 5,46 8,88 3,58 8,26
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C=O)= 1670 cm&supmin;¹); SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,35 - 2,2 (6H, m); 2,55 (3H, s); 2,8 (2H, s); 2,9 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,05 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 8,0 (8H, m). f) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl]-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]- benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 2,1 g (5,3 mMol) der gemäß Beispiel 27e hergestellten Verbindung, 2,5 ml (58,3 mMol) Methanol in 50 ml Dichlormethan und 5,2 ml (42,4 mMol) Bortrifluorid-etherat und 2,6 g (5,6 mMol) Bleitetraacetat in 40 ml Toluol. Die Reinigung durch Umkristalllsation aus Ethylacetat ergibt 0,9g (Ausbeute = 42,8 %) eines weißen Feststoffs. F = 135 - 137ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1715 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,7 - 2,0 (6H, m); 2,7 (2H, s); 2,9 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,4 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 7,9 (8H, m). g) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5f ausgehend von 0,9 g (2,1 mMol) des gemäß Beispiel 27f hergestellten Esters, 40 ml Ethanol und 0,23g (4,2 mMol) Kaliumhydroxid-Plätzchen, die man in 10 ml Wasser gelöst hat. Nach der Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Heptan-Mischung isoliert man 0,3 g (Ausbeute = 34,9 %) eines weißen Feststoffs. F = 168 - 170ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub4;S (M = 407,912)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 58,89 5,43 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 59,01 5,36 8,65 3,45 8,01
  • IR (KBr): ν (NH) = 3230 cm&supmin;¹; (C = O) = 1720 cm&supmin;¹; (502) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,3 - 2,1 (6H, m); 2,6 - 2,8 (4H, m); 3,45 (2H, s); 7,05 (4H, s); 7,5 - 7,95 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 11,9 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 28 4-Chlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25f ausgehend von 2,5 g (10,7 mMol) des gemäß Beispiel 26c hergestellten 4-[[1-(Aminomethyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolethanols, 1,3 g (12,8 mMol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan und 2,1 g (9,8 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 5 ml Ether. Nach der Behandlung reinigt man den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung 2/1, gefolgt von einer Umkristallisatlon aus Hexan/Ethylacetat unter Erhalt von 0,4 g (Ausbeute = 10 %) eines weißen Feststoffs. F = 131 - 132ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;ClNO&sub3;S (M = 407,954)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 61,83 6,42 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 61,91 6,44 8,79 3,53 8,03
  • IR (KBr): ν (OH) = 3530 cm&supmin;¹; (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2 - 1,8 (9H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 2,8 (2H, t, J = 6,4 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,4 Hz); 4,4 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 (4H, s); 7,25 - 7,55 (2H, m); 7,55 - 7,9 (2H, m). BEISPIEL 29 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclohexyl]-benzolessigsäure a) 2-[2-[4-(Brommethyl)-phenyl]-ethoxyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
  • Man rührt eine Mischung aus 16,9 g (78,5 mMol) 4-(Brommethyl)-benzolethanol (hergestellt nach S. Plaue und D. Heissler, Tetrahedron Lett. 28 (1987), 1401-1404), 10,6g (125 mMol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und 0,16g p-Toluolsulfonsäure in 160 ml trockenem Ethylether während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wäscht man das Reaktionsmedium mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein unter Erhalt von 21,5g (Ausbeute = 91,5%) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • NMR(CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 2,0 (6H, m); 2,9 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,25 - 4,15 (4H, m); 4,45 (2H, s); 4.55 (1H, m); 7,2 (4H, s). b) 4-[2-[(3,4,5,5-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-ethyl]-benzolacetonitril
  • Man gibt 21,5 g (71,8 mMol) der gemäß Beispiel 29a hergestellten Verbindung zu einer auf 115ºC erhitzten Lösung von 3,9 g (79 mMol) Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxid. Man hält diese Temperatur während 5 Stunden. Nach dem Abkühlen gießt man auf H&sub2;O, bevor man mit Ether extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4;, engt ein und reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (4/1) unter Erhalt von 9,3 g (Ausbeute = 52,8 %) eines farblosen Öls.
  • IR (Film): ν (C N) = 2255 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 2,0 (6H, m); 2,9 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,25 - 4,25 (4H, m); 3,7 (2H, s); 4,5 (1H, m); 7,2 (4H, s). c) 1-[4-[2-[(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-ethyl]-phenyl]-cyclohexan-carbonitril
  • Man gießt auf eine mit einem Eisbad bei 20ºC gehaltene Suspension von 3,8 g (94,7 mMol) NaH (60 % in Mineralöl) in 125 ml trockenem Dimethylsulfoxid langsam und unter Stickstoff eine Lösung von 9,3 g (37,9 mMol) der gemäß Beispiel 29b hergestellten Verbindung in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur gießt man eine Mischung aus 13,1 g (56,8 mMol) 1,5-Dibrompentan und 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 40 Stunden bei Raumtemperatur, bevor man auf eisgekühltes Wasser gießt und mit Ether extrahiert. Die mit Wassergewaschene organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) gereinigt unter Erhalt von 10,2 g (Ausbeute = 85,7 %) eines orange-gelben Öls.
  • IR (Film): ν (C N) = 2250 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,75 - 2,5 (16H, m); 2,85 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,2 - 4,1 (4H, m); 4,5 (1H, m); 7,0 - 7,5 (4H, m). d) 4-[1-(Aminomethyl)-cyclohexyl]-benzolethanol
  • Man gibt eine Lösung von 10,2 g (32,5 mMol) der gemäß Beispiel 29c hergestellten Verbindung in 20 ml trocknem Ether unter Stickstoff zu einer Suspension von 1,9 g (48,8 mMol) LiAlH&sub4; in 100 ml trockenem Ether. Man erhitzt das Reaktionsmedium 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man vorsichtig 9,5 ml Wasser und dann 100 ml Ether zu. Man extrahiert das Reaktionsmedium mit 1N HCl. Man wäscht diese wäßrige Phase mit Ether, stellt mit einer konzentrierten NaOH-Lösung alkalisch und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein unter Erhalt von 5,9 g (Ausbeute = 77,8 %) eines gelben Öls, das man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3350 cm&supmin;¹; (OH) = 3320 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,75 - 2,35 (13H, m, davon 3H austauschbar durch D&sub2;O); 2,6 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,15 (4H, s). e) 4-Chlor-N-[[1-[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-cyclohexyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer bei -20ºC gehaltenen Lösung von 5,9g (25,2 mMol) der gemäß Beispiel 29d hergestellten Verbindung und 3,0g (30,2 mMol) Triethylamin in 60 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; 5,2g (24,7 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid. Nach 3 Stunden bei -20ºC gießt man dieses Reaktionsmedium auf eine verdünnte HCl- Lösung, bevor man mit Dichlormethan extrahiert. Die gewaschene, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete und eingeengte organische Phase ergibt ein Öl, welches säulenchromatographisch über Sillciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) gereinigt wird. Man erhält 1,2g (Ausbeute = 11,6%) eines bröckeligen weißen Feststoffs. F = 110 - 111ºC.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3450 cm&supmin;¹; (NH) = 3080 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,75 - 2,25 (11H, m, davon 1H austauschbar durch CF&sub3;COOD); 2,8 (2H, t, d = 6,75 Hz); 2,9 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,8 (2H, t, d = 6,75 Hz); 4,1 (1H, t, d = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,3 (2H, m); 7,55 (2H, m). f) 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclohexyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrenswelse des Beispiels 25g ausgehend von 1,2 g (2,9 mMol) der gemäß Beispiel 29e hergestellten Verbindung in 120 ml Aceton und 2,8 ml (5,9 mMol) Jones-Reagens. Man rührt das Reaktionsmedium 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Toluol erhält man 0,3 g (Ausbeute = 25,0 %) eines weißen Feststoffs. F = 147 - 151ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub4;S (M = 421,939)
  • C % H % Cl % N % 5 %
  • Berechnet: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60
  • Gefunden: 59,52 5,70 8,34 3,22 7,57
  • IR (KBr): ν (NH) = 3290 cm&supmin;¹; (C = O) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,0 - 2,2 (10H, m); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,4 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,5 (2H, s); 6,9 - 7,4 (4H, m); 7,4 - 7,8 (4H, m); 12,2 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 30 4-[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-4-oxobutansäure a) 4-[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-4-oxobutansäureethylester
  • Man gibt zu einer bei 0ºC gehaltenen Mischung aus 25,1 g (69 mMol) der gemäß Beispiel 17a hergestellten Verbindung, 12,5 g (75,9 mMol) handelsüblichen 3-Chlorformylpropansäureethylesters und 130 ml Dichlormethan portionsweise 27,6 g (207,0 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Man rührt das Reaktionsmedium 2 Stunden bei 0ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur, bevor man es auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gießt. Nach dem Gewinnen der organischen Phase extrahiert man die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2;. Man wäscht die vereinigten organischen Phase mit H&sub2;O, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein unter Erhalt von 30,9g (Ausbeute = 90,9 %) eines cremefarbenen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 100 - 104ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1710 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1355 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1170 cm&supmin;¹,
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,1 - 1,8 (8H, m); 2,5 - 2,9 (6H, m, davon ein Triplett, J = 6 Hz); 3,25 (2H, t, J= 6 Hz); 4,1 (2H, q, J = 6,75 Hz); 4,0 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,25 (2H, m); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,6 - 7,9 (4H, m). b) 4-[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-4-oxobutansäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 10 g (20,2 mMol) der gemäß Beispiel 30a hergestellten Verbindung in 200 ml Ethanol (96º) 2,2 g (39,2 mMol) Kaliumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser. Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei 60ºC, bevor man sie unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Man nimmt den erhaltenen Feststoff mit Wasser auf, wäscht mit Ethylacetat und gießt dann tropfenweise auf eine verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Ethanol- Mischung (19/1) und dann durch 2-malige Umkristallisation aus Toluol gereinigt. Man erhält 5,2 g (Ausbeute = 55, 9 %) eines weißen Feststoffs. F = 139 - 142ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClNO&sub5;S (M = 4463,975)
  • C% H% Cl% N% 5%
  • Berechnet: 59,54 5,65 7,64 3,02 6,91
  • Gefunden: 59,39 5,81 7,62 2,93 7,17
  • IR (KBr) : ν (NH) = 3300 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (C = O) = 1670 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,7 (8H, m); 2,4 - 2,95 (4H, m); 2,75 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,3 (2H, t, J = 6 Hz); 6,4 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,9 - 7,95 (8H, m); 10,25 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 31 4-Chlor-N-[[1-[[(4,5-Dihydro-3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer Lösung von 3 g (6,5 mMol) der gemäß Beispiel 30b hergestellten Verbindung und 40 ml Essigsäure 1,8 g (35,9 mMol) Hydrazinhydrat. Man rührt die Mischung während 6 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsmedium mit Wasser und extrahiert dann mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit Natriumhydroxid und dann mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt zur Trockne ein, wobei man einen beigefarbenen Feststoff erhält. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Chloroform und dann aus einer Chloroform/Heptan-Mischung unter Erhalt von 1,1 g (Ausbeute = 37.9 %) eines weißen Feststoffs. F = 187 - 188ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;S + 0,5 CHCl&sub3; (M = 465,965)
  • C % H % Cl % N % 5 %
  • Berechnet: 59,41 5,63 8,75 9,02 6,88
  • Gefunden: 59,49 5,59 8,49 9,30 6,93
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C = O) = 1670 cm&supmin;¹; (C = N) = 1645 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1335 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6; + DMSO-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,8 (8H, m); 2,25 - 3,25 (9H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,3 (2H, m); 7,4 - 7,7 (4H, m); 7,7 - 8,0 (2H, m); 10,3 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 32 4-[[1-[[[(2-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentancarbonitril
  • Zu einer bei -5ºC gehaltenen Lösung von 92,6 g (0,5 Mol) 1-(Phenylmethyl)- cyclopentancarbonitril (hergestellt gemäß E. Campaigne und R.A. Forsch, J. Org. Chem. 43 (1978), 1044-1050) in 2000 ml Dichlormethan gibt man 78,5g (1 Mol) Acetylchlorid und dann portionsweise 200 g (1,5 Mol) Aluminiumchlorid. Man hält die Temperatur während 2 Stunden bei -5ºC und läßt sich dann auf Raumtemperatur ansteigen, um dann 16 Stunden zu rühren. Man gießt das Reaktionsmedium in eine Eis/Wasser/Chlorwasserstoffsäure-Mischung und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase bis zur Neutralität, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein unter Erhalt eines roten Öls, in dem etwa 60 % des Ausgangsmaterials vorhanden sind. Man behandelt dieses Öl erneut in 2000 ml Dichlormethan mit 78,5 g (1 Mol) Acetylchlorid und 200 g (1,5 Mol) Aluminiumchlorid während 4 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmedium in eine Eis/Wasser/Chlorwasserstoffsäure-Mischung, bevor man mit Dichlormethan extrahiert. Die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete organische Phase wird eingeengt und ergibt ein dunkelrotes Öl, welches durch Destillation gereinigt wird. Man erhält 76,5g (Ausbeute = 67,6%) eines gelben Öls, welches kristallisiert. Siedepunkt0,4 = 120 - 160ºC.
  • Eine Fraktion dieses Produkts wird aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert unter Erhalt eines weißen Feststoffs. F = 46 - 48ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO (M = 227,305)
  • C % H % N %
  • Berechnet: 79,26 7,54 6,16
  • Gefunden: 79,59 7,61 6,14
  • IR (KBr): ν (C N) = 2200 cm&supmin;¹; (C = O) = 1650 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,4 (8H, m); 2,6 (3H, s); 2,9 (2H, s); 7,25 - 7,5 (2H, m); 7,75 - 8,0 (2H, m). b) 4-[(1-Cyanocyclopentyl)-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 39,9 g (175,5 mMol) der gemäß Beispiel 32a hergestellten Verbindung, 126 ml Methanol in 630 ml Dichlormethan, 99,6 (702 mMol) Bortrifluoridetherat und 81,6g (184,2 mMol) Bleitetraacetat in Lösung in 200 ml Dichlormethan. Man erhält 44,8 g (Ausbeute = 99,2 %) eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (C N) = 2260 cm&supmin;¹; (C = O) = 1715 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,25 (8H, m); 2,8 (2H, s); 3,6 (2H, s); 3,65 (3H, s); 7,15 (4H, s). c) 4-[[1-(Aminomethyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man gibt zu einer Suspension von 12,5g (332,9 mMol) LiAlH&sub4; in 242 ml Tetrahydrofuran bei 35ºC und unter einem Stickstoffstrom 25,2 g (97,9 mMol) der gemäß Beispiel 32b hergestellten Verbindung in Lösung in 121 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 6,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man vorsichtig auf 68 ml Wasser, verdünnt dann mit Ethylether, bevor man den gebildeten Niederschlag filtriert. Man verdünnt das Filtrat mit Wasser, bevor man es mit Ether extrahiert. Die mit Wasser gewaschene organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit elnerverdünnten HCl-Lösung aufgenommen und mit Ether gewaschen. Diese wäßrige Phase wird mit Na&sub2;CO&sub3; alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, welches anschließend mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann eingeengt wird. Man erhält 20,6 g (Ausbeute = 90,1 %) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Ein Teil dieses Öls wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid in einer Chloroform/Methanol-Mischung (9/1) und dann durch Destillation gereinigt unter Erhalt eines hellgelben Öls. Siedepunkt0,3 = 150 - 153ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;NO (M = 233,355)
  • C% H% N%
  • Berechnet: 77,21 9,94 6,00
  • Gefunden: 77,13 9,99 6,17
  • Die IR- und NMR-Spektren sind identisch mit jenen, die in Beispiel 26c erhalten worden sind. d) 2-Chlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer bei -15ºC gehaltenen Mischung aus 3 g (12,9 mMol) der gemäß Beispiel 32c hergestellten Verbindung und 1,6g (15,8 mMol) Triethylamin in 30 ml trockenem Dichlormethan 2,6g (12,3 mMol) handelsübliches 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid in Lösung in 30 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren des Reaktionsmediums während 3 Stunden bei -15ºC gießt man auf eine Eis/Wasser- Mischung, bevor man mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit 1N HCl, spült mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Der feste welße Rückstand (4,7 g, Ausbeute = 90,4 %) wird ohne weitere Reinigung verwendet. F = 126 - 128ºC. Eine durch Umkrlstallisation aus einer Ethylacetat/Heptan-Mischung gereinigte Fraktion ergibt ein weißes Pulver. F = 127 - 129ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;ClNO&sub3;S (M = 407,954)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 61,83 6,42 8,69 3,43 7,86
  • Gefunden: 61,80 6,30 9,10 3,48 7,89
  • IR (KBr): ν (OH) = 3570 cm&supmin;¹; (NH) = 3300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹ (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,9 (9H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,6 (2H, s); 2,6 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,8 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,25 - 7,6 (3H, m); 7,8 - 8,2 (1H, m). e) 4-[[1-[[[(2-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 4,2 g (10,3 mMol) der gemäß Beispiel 32d hergestellten Verbindung in Lösung in 140 ml Aceton und 9,6 ml Jones-Reagens (20,5 mMol). Nach zweimaliger Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Heptan-Mischung erhält man 0,9 g (Ausbeute = 20,9 %) eines weißen Pulvers. F = 147 - 149ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub4;S (M = 421,940)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60
  • Gefunden: 59,83 5,81 8,17 3,58 7,73
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,1 - 1,8 (8H, m); 2,6 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 2,6 (2H, s); 3,6 (2H, s); 5,0 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,5 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,4 - 7,6 (3H, m); 7,85 - 8,1 (1H, m). BEISPIELE 33 bis 51
  • Man erhält die Verbindungen der Beispiele 33 bis 51:
  • 3-Chlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid,
  • 4-Brom-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-iodbenzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-3-trifluormethyl-benzolsulfonamid,
  • 3-Cyano-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-3-nitrobenzolsulfonamid,
  • 2,4-Dichlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-(1-methylethyl)-benzolsulfonamid,
  • 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolsulfonamid,
  • 4-Acetyl-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-methylsulfonyl-benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-methoxybenzolsulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-3-methylchinol-8-yl-sulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-thien-2-yl- sulfonamid,
  • 5-Chlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-thien- 2-yl-sulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(1-[[2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-imidazol- 4-yl-sulfonamid,
  • N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-fur-2-yl-sulfonamid
  • nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d. Ihre Eigenschaften sind in den Tabellen Ia bis Ie angegeben. Tabelle Ia Tabelle Ib Tabelle Ic Tabelle Id Tabelle Ie BEISPIELE 52 bis 70
  • Die Verbindungen der Beispiele 52 bis 70:
  • 4-[[1-[[[(3-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Bromphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Iodphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(3-Trifluormethylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Cyanophenyl)-sulfonyl]-aminol-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(3-Nitrophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(2,4-Dichlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[4-(1-Methylethyl)-phenyl]-sulfonyl]-aminol-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Acetylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Methylsulfonylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Trifluormethoxyphenyl)-sulfonyl]-aminol-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Methoxyphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(3-Methylchinol-8-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Thien-2-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(5-Chlorthien-2-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Imidazol-4-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Fur-2-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • erhält man nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g. Ihre Eigenschaften sind in den Tabellen IIa bis IIe angegeben: Tabelle IIa Tabelle IIb Tabelle IId BEISPIEL 71 4-[[1-[[[(4-Hydroxyphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man gibt eine Lösung von 3,6 g (8,6 mMol) der gemäß Beispiel 65 hergestellten Verbindung in 40 ml 1,2-Dichlorethan tropfenweise unter Stickstoff zu einer Mischung aus 10,7 g (34,2 mMol) des Bortribromid-Dimethylsulfid-Komplexes und 40 ml 1,2-Dichlorethan. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man erneut 10 g (32 mMol) des Bortribromid-Dimethylsulfid-Komplexes zu und erhitzt erneut während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmedium auf eine Eis/Wasser-Mischung und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit einer NAHCO&sub3;-Lösung, die anschließend mit HCl angesäuert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wird. Man trocknet die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; und engt sie ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2 bis 95/5) und dann durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Toluol-Mischung und schließlich aus Ethylacetat unter Erhalt von 0,15 g (Ausbeute = 4,3 %) eines weißen bröckeligen Pulvers. F = 132 - 135ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub5;S (M = 403,492)
  • C % H % N % S %
  • Berechnet: 62,51 6,25 3,47 7,95
  • Gefunden: 62,47 6,20 3,38 8,05
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (C = O) = 1680 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1305 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,1 - 1,6 (8H, m); 2,3 - 2,7 (4H, m); 3,1 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,45 (2H, s); 4,0 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 7,2 (4H, m); 7,4 - 7,65 (4H, m); 11,0 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 72 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 1-(Phenylmethyl)-cyclopropancarbonitril
  • Man gibt zu einer auf -75ºC abgekühlten Mischung aus 26,3 g (260 mMol) Diisopropylamin und 300 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff tropfenweise 125 ml (200 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Lösung in Hexan, dann 13,4 g (200 mMol) handelsübliches Cyclopropancarbonitril und schließlich 25,3 g (200 mMol) Benzylchlorid. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei -70ºC und dann während 2 Tagen bei 20ºC. Man gibt 4 ml Wasser zu, bevor man das Reaktionsmedium mit mit NaCl gesättigtem Wasser wäscht. Man engt die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete organische Phase ein unter Erhalt einer braunen Flüssigkeit, die durch Destillation gereinigt wird. Man erhält 16,8g (Ausbeute = 53,5%) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt&sub1;&sub3; = 140 - 148ºC.
  • Eine erneute Destillatlon ergibt eine farblose Flüssigkeit. Siedepunkt0,3 = 64 - 68ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N (M = 157,215)
  • C% H% N%
  • Berechnet: 84,04 7,05 8,91
  • Gefunden: 83,98 7,04 8,86
  • IR (Film): ν (C N) = 2230 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,7 - 1,0 (2H, m); 1,1 - 1,4 (2H, m); 2,7 (2H, s); 7,2 (5H, s). b) [1-(Phenylmethyl)-cyclopropyl]-methanamin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 15a ausgehend von 98g (623 mMol) der gemäß Beispiel 72a hergestellten Verbindung, 28,4g (740 mMol) LiAlH&sub4; in 800 ml Ether. Nach der Destillation erhält man 82,3g (Ausbeute = 81,9 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt0,3 = 75ºC (Siedepunkt0,3 = 62ºC gemäß C.L. Bumgardner, J. Org. Chem. 29 (1964), 767- 768).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N (M = 161,246)
  • C% H% N%
  • Berechnet: 81,94 9,38 8,69
  • Gefunden: 82,05 9,61 8,45
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3360 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,25 - 0,5 (4H, m); 1,0 (2H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 2,4 (2H, s); 2,65 (2H, s); 7,2 (5H, s). c) 4-Chlor-N-[[1-(phenylmethyl)-cyclopropyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 80,3 g (498 mMol) der gemäß Beispiel 72b hergestellten Verbindung, 60,5g (598 mMol) Triethylamin und 105g (497 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 875 ml Dichlormethan. Nach der Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung erhält man 145,8 g (Ausbeute = 87,2 %) eines weißen Pulvers. F = 105,7 - 106,4ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2;S (M = 335,848)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 60,80 5,40 10,56 4,17 9,55
  • Gefunden: 61,10 5,53 10,72 4,34 9,36
  • IR (KBr): ν (NH) = 3220 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,3 - 0,6 (4H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,9 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 7,3 (5H, m); 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). d) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopropyl]-methyl[-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 17b ausgehend von 10 g (29,7 mMol) der gemäß Beispiel 72c hergestellten Verbindung, 3,0 g Acetylchlorid (38,4 mMol) und 19,8g (148,5 mMol) Aluminiumchlorid in 200 ml 1,2-Dichlorethan. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung erhält man 3 g (Ausbeute = 23,2 %) eines pastenförmigen Feststoffs.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (C = O) = 1870 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0 - 0,1 (4H, m); 2,6 (3H, s); 2,65 - 2,8 (4H, m); 4,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 8,0 (8H, m). e) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-methyl]- benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 3 g (7,9 mMol) der gemäß Beispiel 72d hergestellten Verbindung, 3,6 ml Methanol, 6,7g (47,6 mMol) Bortrifluorid-etherat und 5,3g (11,9 mMol) Bleitetraacetat in 52 ml Dichlormethan. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 1,5 g (Ausbeute = 43,7 %) eines weißen Feststoffs. F = 97,2 - 99,6ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C = O) = 1710 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,25 - 0,5 (4H, m); 2,5 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 3,65 (3H, s); 4,65 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75-7,2 (4H, m); 7,25-7,5 (2H, m); 7,5-7,8 (2H, m). f) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,4g (3,4 mMol) des gemäß Beispiel 72e hergestellten Esters, 22 ml Methanol, 0,38 g (9,5 mMol) Natriumhydroxid-Plätzchen und 22 ml Wasser während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen, dem Einengen zur Trockne und der Wiederaufnahme mit Wasser wäscht man mit Ether und stellt die wäßrige Phase mit HCl sauer. Der gebildete weiße Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 80ºC getrocknet. Man reinigt den erhaltenen Feststoff durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung unter Erhalt von 0,7 g (Ausbeute = 51,8 %) eines weißen Pulvers. F = 160,3 - 162,4ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;NO&sub4;S (M = 393,885)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 57,94 5,12 9,00 3,56 8,14
  • Gefunden: 58,07 4,96 8,74 3,69 7,74
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1695 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 0,4 - 0,6 (4H, m); 2,65 (2H, s): 2,75 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 6,55 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 7,2 (4H, m); 7,4 - 7,9 (4H, m); 10,5 (1H, s breit austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 73 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cycloheptyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 1-(Phenylmethyl)-cycloheptancarbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 27b ausgehend von 195 mMol Lithium-diisopropylamin (25,6 g (252,9 mMol) Diisopropylamin behandelt mit 122 ml (195 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran, 24 g (195 mMol) handelsüblichen Cycloheptancarbonitrils und 24,6g (195 mMol) Benzylchlorid. Nach der Destillation erhält man 23,2g (Ausbeute = 55,8%) einer gelben viskosen Flüssigkeit. Siedepunkt&sub1;&sub6; = 190 - 197ºC.
  • IR (Film): ν (C N) = 2225 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 2,25 (12H, m); 2,75 (2H, s); 7,2 (5H, s). b) 1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cycloheptancarbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32a ausgehend von 23 g (107,8 mMol) der gemäß Beispiel 73a hergestellten Verbindung, 17g (216,5 mMol) Acetylchlorid und 43,1 g (323,2 mMol) Aluminiumchlorid in 500 ml Dichlormethan. Nach der Destillation erhält man 17,5 g (Ausbeute = 63,6 %) eines hellgelben sehr dicken Öls. Siedepunkt0,55 = 178ºC.
  • IR (Film): ν (C N) = 2220 cm&supmin;¹; (C = O) = 1670 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 2,25 (12H, m); 2,5 (3H, s); 2,8 (2H, s); 7,15 - 7,5 (2H, m); 7,7- 8,0 (2H, m). c) 1-[[4-(2,5,5-Trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-methyl]-cycloheptancarbonitril
  • Man erhitzt eine Mischung aus 5 g (19,6 mMol) der gemäß Beispiel 73b hergestellten Verbindung, 3,3 g (31,7 mMol) 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 0,1 g (0,6 mMol) p-Toluolsulfonsäure und 20 ml Toluol in einem Kolben, der mit einer "Dean-Stark"-Trennvorrichtung ausgerüstet ist, die es ermöglicht, das im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser zu beseitigen, während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Einengen zur Trockne nimmt man das Reaktionsmedium mit CH&sub2;Cl&sub2; auf, wäscht mit H&sub2;O und trocknet über Na&sub2;SO&sub4;. Nach dem Einengen erhält man 5,6 g (Ausbeute = 83,8 %) eines hellbraunen Öls, welches langsam kristallisiert und das man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (C N) = 2225 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,6 (3H, s); 1,25 (3H, s); 1,5 (3H, s); 1,4 - 2,4 (12H, m); 2,8 (2H, s); 3,4 (4H, s); 7,3 (4H, s). d) 1-[[4-(2,5,5-Trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-methyl]-cycloheptan-methanamin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 15a ausgehend von 5,5 g (16,1 mMol) der nach Beispiel 73c hergestellten Verbindung, 0,73g (19,2 mMol) LiAlH&sub4; in 70 ml wasserfreiem Ether. Man erhält 4,9g (Ausbeute = 88,1 %) eines orangefarbenen Öls, welches man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3360 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,6 (3H, s); 1,3 (3H, s); 1,2 - 1,9 (17H, m, davon 2H austauschbar mit D&sub2;O); 2,4 (2H, s); 2,6 (2H, s); 3,4 (4H, s); 6,9 - 7,6 (4H, m). e) 4-Chlor-N-[[1-[[4-(2,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-methyl]-cycloheptyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehend von 4,8g (13,9 mMol) der nach Beispiel 73d hergestellten Verbindung, 1,7 g (16,8 mMol) Triethylamin, 2,9 g (13,7 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 25 ml trockenem Dichlormethan. Nach dem Rühren während 23 Stunden bei Raumtemperatur, der üblichen Behandlung und der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (4/1) erhält man 4,4 g (Ausbeute = 61,7 %) eines pastenförmigen Feststoffs.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,3 (3H, s); 1,2 (3H, s); 1,1 - 1,8 (15H, m); 2,5 (2H, s); 2,6 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,3 (4H, s), 4,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,9 (8H, m). f) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cycloheptyl]-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (1,9 mMol) der gemäß Beispiel 73e hergestellten Verbindung, 1,5 ml 10,7N HCl, 0,9 ml Wasser und 5 ml Isopropanol während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Einengen zur Trockne nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4;, engt ein und relnigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid in einer Ethylacetat/Hexan- Mischung (5/1) unter Erhalt von 0,6 g (Ausbeute = 72,3 %) eines weißen pastenförmigen Feststoffs.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C = O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1175 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,6 (12H, m); 2,5 (3H, s); 2,6 (2H, s); 2,65 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,9 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,25 (2H, m); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,65 - 7,9 (4H, m). g) 4-[[1-[[[(4-(Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cycloheptyl]-methyl]- benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 2,2 g (5,1 mMol) der gemäß Beispiel 73f hergestellten Verbindung, 2,3 ml Methanol, 4,3 g (30 mMol) Bortrifluorid-etherat und 3,4 g (,7,7 mMol) Bleitetraacetat in 50 ml trockenem Dichlormethan. Man erhält 2,2 g (Ausbeute = 93,6 %) eines weißen Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung verwendet. F = 158,1 - 160,9ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) =3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1705 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1345 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ =1,2 - 1,6 (12H, m); 2,5 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 3,7 (3H, s), 4,45 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,3 (4H, m); 7,35 - 7,6 (2H, m); 7,65 - 7,9 (2H, m). h) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cycloheptyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 72f ausgehend von 2 g (4,3 mMol) der gemäß Beispiel 73g hergestellten Verbindung, 28 ml Methanol, 0,48 g (12 mMol) Natriumhydroxid-Plätzchen und 28 ml Wasser. Nach 2-maliger Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung erhält man 0,3 g (Ausbeute = 15,5 %) eines weißen Pulvers. F = 127,8- 129,6ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;NO&sub4;S (M = 449,992)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 61,39 6,27 7,88 3,11 7,12
  • Gefunden: 61,70 6,27 7,94 3,16 6,98
  • IR (KBr): ν (NH) = 3210 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,6 (12H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 6,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,4 - 7,9 (4H, m); 10,25 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 74 4-Chlor-N-[[1-[[4-[2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid a) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäurechlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 17,1 g (40,5 mMol) der gemäß Beispiel 19 hergestellten Verbindung und 171 ml (2360 mMol) Thionylchlorid während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Einengen wäscht man den erhaltenen gelben Feststoff mit Heptan und saugt ab unter Erhalt von 17,0g (Ausbeute = 95,3 %) eines gelben Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung verwendet. F = 90 - 95ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C = O) = 1775 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,15 - 1,9 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,6 - 2,9 (2H, m, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,1 (2H, s); 4,8 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,3 - 7,6 (2H,M); 7,65 - 8,0 (2H, M). b) 4-Chlor-N-[[1-[[4-[2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man gibt eine Lösung von 2,7 g (6,1 mMol) der gemäß Beispiel 74a hergestellten Verbindung in 27 ml Dichlormethan tropfenweise zu einer Lösung aus 1,6 g (18,3 mMol) Morpholin und 160 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 22 Stunden bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf eine Eis/HCl-Mischung und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung um und erhält 0,7 g (Ausbeute = 23,3 %) eines weißen Feststoffs. F = 157 - 159ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S (M = 491,046)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 61,15 6,36 7,22 5,70 6,53
  • Gefunden: 61,35 6,50 7,25 5,79 6,90
  • IR (KBr): ν (NH) = 3160 cm&supmin;¹; (C = O) = 1630 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,15 - 1,75 (8H, m); 2,55 (2H, s); 2,65 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,25 - 3,75 (10H, m); 4,5 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 (4H, s); 7,25 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,8 (2H, m). BEISPIEL 75 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-aminol-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolacetamid
  • Man rührt eine Mischung aus 3,1 g (7,1 mMol) des gemäß Beispiel 74a hergestellten Säurechlorids und 70 ml einer 22 %-igen wäßrigen Ammoniaklösung (d = 0,91) während 3 Tagen bei Raumtemperatur. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 50ºC. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 1,0g (Ausbeute = 33,3%) eines weißen Feststoffs. F = 151 - 153ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;S (M = 420,95)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 59,92 5,99 8,42 6,65 7,62
  • Gefunden: 59,62 5,96 8,38 6,67 7,58
  • IR (KBr): ν (NH&sub2;) = 3440 cm&supmin;¹; (NH) = 3190 cm&supmin;¹; (C = O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,8 (8H, m); 2,5 - 2,8 (4H, m); 3,45 (2H, s); 6,4 (1H, t, J = 6,75, austauschbar durch CF&sub3;COOD); 6,5 - 7,0 (2H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,35 - 7,55 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). BEISPIEL 76 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-aminol-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-phenyl]-1-ozoethyl]-amino]-propansäure a) 3-[[2-[4-[[1-(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-1-oxoethyl]-amino]-propansäureethylester
  • Man gießt auf eine Mischung aus 2,4g (15 mMol) handelsüblichen 3-Aminopropansäureethylester-hydrochlorids, 3,3 g (33 mMol) Triethylamin und 150 ml Dichlormethan 6,6 g (15 mMol) des gemäß Beispiel 74a hergestellten Säurechlorids in Lösung in 80 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf eine Wasser/HCl- Mischung. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht mit einer verdünnten HCl-Lösung und dann mit einer NaHCO&sub3;-Lösung und schließlich mit Wasser, bevor man über Na&sub2;SO&sub4; trocknet. Nach dem Einengen reinigt man den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (2/1) unter Erhalt von 3,0 g (Ausbeute = 38,4 %) eines weißen bröckeligen Feststoffs. F = 128 - 130ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3375 cm&supmin;¹; (NH) = 3200 cm&supmin;¹; (C = O) = 1720 cm&supmin;¹; (C = O) = 1650 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,35 - 1,8 (8H, m); 2,5 (2H, t, J = 6,75 Hz); 2,6 (2H, s); 2,75 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,4 (2H, t, J= 6,75 Hz); 3,5 (2H, s); 4,1 (2H, q, J = 6,75 Hz); 4,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,0 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,35 - 7,6 (2H, m); 7,7 - 7,9 (2H, m). b) 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-1-oxoethyl]-amino]-propansäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5f ausgehend von 3,0 g (5,75 mMol) der nach Beispiel 76a hergestellten Verbindung, 0,65 g (11,5 mMol) KOH-Plätzchen, 30 ml Ethanol und 30 ml Wasser. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 1,7 g (Ausbeute = 60,7 %) eines weißen Feststoffs. F = 148 - 150ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub5;S (M = 493,081)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 58,47 5,93 7,19 5,68 6,50
  • Gefunden: 58,22 5,91 7,30 5,64 6,58
  • IR (KBr): ν (NH) = 3400 cm&supmin;¹; (NH) = 3240 cm&supmin;¹; (C = O) = 1705 cm&supmin;¹; (C = O) = 1610 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ =1,1 - 1,8 (8H, m); 2,25 - 2,9 (6H, m); 3,2 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,3 (2H, s); 7,1 (4H, s); 7,5 - 8,5 (6H, m, davon 2H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 12,2 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 77 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 4,4g (10 mMol) des gemäß Beispiel 74a hergestellten Säurechlorids und 1,2 g (12 mMol) Triethylamin in 50 ml absolutem Ethanol während 16 Stunden bei Raumtemperatur, bevor man zur Trockne einengt, mit Wasser aufnimmt und mit Ether extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit einer NaHCO&sub3;-Lösung, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) und kristallisiert dann aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung aus unter Erhalt von 0,1 g (Ausbeute = 2,2%) eines weißen Feststoffs. F = 117 - 119ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;ClNO&sub4;S (M = 449,993)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 61,39 6,27 7,88 3,11 7,12
  • Gefunden: 61,30 6,27 7,90 3,27 7,16
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (3H, t, J = 6,75 Hz), 1,3 - 1,8 (8H, m); 2,55 (2H, s); 2,8 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 4,15 (2H, q, J = 6,75 Hz); 4,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,25 (4H, m); 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,85 (2H, m). BEISPIEL 78 4-[[1-[[[(4-chlorphenyl)-sulfonyl]-aminol-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäureethylester
  • Man sättigt eine Lösung von 2,1 g (5 mMol) der gemäß Beispiel 19 hergestellten Säure in 210 ml absolutem Ethanol mit gasförmigen HCl und erhitzt dann während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Einengen zur Trockne nimmt man den erhaltenen weißen Feststoff mit Ether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Nach 2-maliger Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 1,4g (Ausbeute = 62,2 %) eines weißen Feststoffs, dessen Spektraleigenschaften identisch sind mit jenen des in Beispiel 77 erhaltenen Produkts. F = 117 - 119ºC. BEISPIEL 79 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure-2-(diethylamino)-ethylester
  • Zu einer Suspension aus 4,4g (10 mMol) der gemäß Beispiel 20 hergestellten Verbindung in 200 ml Isopropanol gibt man 1,4g (10,3 mMol) handelsüblichen (2-Chlorethyl)-diethylamins. Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Abfiltrieren eines unlöslichen Anteils engt man das Reaktionsmedium ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Das erhaltene Öl wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt 0,4g (Ausbeute = 7,7%) eines weißen Feststoffs. F = 80 - 81ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;ClN&sub2;O&sub4;S (M = 521,116)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 62,23 7,16 6,80 5,38 6,15
  • Gefunden: 62,08 7,32 6,80 5,27 5,84
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C = O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1335 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,95 (6H, t, J = 7,5 Hz); 1,2 - 1,75 (8H, m); 2,5 (2H, s); 2,6 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s); 4,1 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,75 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,8- 7,3 (4H, m); 7,35 - 7,55 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). BEISPIEL 80 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolmethansulfonsäure a) 4-Chlor-N-[[1-[[4-(chlormethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer Mischung, die 46,7g (118,5 mMol) des gemäß Beispiel 25f hergestellten Alkohols, 9,1 g (115,5 mMol) über KOH getrocknetes Pyridin und 467 ml trockenes Dichlormethan enthält, tropfenweise im Verlaufe von 3 Stunden unter Stickstoff eine Lösung von 33 ml (452,4 mMol) Thionylchlorid und 230 ml trockenem Dichlormethan. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium langsam unter heftigem Rühren in eine wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung. Man bewirkt die Extraktion mit Dichlormethan, welches anschließend mit einer verdünnten HCl-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wird, bevor man das Material einengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid und dann durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung gereinigt unter Erhalt von 33,5 g (Ausbeute = 68,7 %) eines weißen Pulvers. F = 124 - 126ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,8 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 4,5 (3H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 7,55 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). b) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolmethansulfonsäure
  • Man gibt zu einer zum Sieden am Rückfluß erhitzten Lösung von 5 g (12 mMol) der gemäß Beispiel 80a hergestellten Verbindung in 45 ml Wasser und 125 ml Aceton tropfenweise eine Losung aus 1,5 g Natriumsulfit und 45 ml Wasser. Man erhitzt nach Beendigung der Zugabe während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man das Reaktionsmedium mit 70 ml 4N HCl an und erhitzt während 1 1/4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Verdünnen mit 100 ml Wasser entfernt man die unlöslichen Anteile. Das zur Trockne eingeengte Filtrat wird mit Ethanol aufgenommen zur Entfernung der unlöslichen Anteile. Das ethanolische Filtrat wird eingeengt und säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) und dann durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt und ergibt 1,1 g (Ausbeute = 20,0 %) eines weißen Pulvers. F = 200 - 230ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;ClNO&sub5;S (M = 477,812)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 50,27 5,53 7,42 2,93 13,42
  • Gefunden: 50,63 5,15 7,17 2,73 12,98
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,75(8H, m); 2,3 - 2,8 (4H, m); 3,9 (2H, s); 6,8 - 7,6 (8H, m, davon 2H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,6 - 7,8 (2H, m). BEISPIEL 81 4-Chlor-N-[1-[[[4-[(1H-tetrazol-5-yl)-methyl]-phenyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid a) 4-Chlor-N-[[1-[[4-(cyanomethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 8,0 g (19,4 mMol) der gemäß Beispiel 80a hergestellten Verbindung, 1,45 g (29 mMol) Natriumcyanid und 50 ml Ethanol (96º) während 3 1/4 Stunden unter Stickstoffzum Sieden am Rückfluß. Nach dem Einengen zur Trockne und dem Wiederaufnehmen mit Wasser extrahiert man mit CH&sub2;Cl&sub2;. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, welches mit NaCl gesättigt worden ist, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung um unter Erhalt von 4,2 g (Ausbeute = 53,8 %) eines weißen bröckeligen Feststoffs. F = 128 - 131ºC.
  • Ein Teil dieses Feststoffs ergibt nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (1/3) ein weißes Pulver. F = 134,2 - 134,9ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S (M = 402,94)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 62,60 5,75 8,80 6,95 7,96
  • Gefunden: 62.55 5,71 8,86 7,05 7,90
  • IR (KBr): ν (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C N) = 2260 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,9 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,0 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,0 (4H, t, J = 6,0 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 (4H, s); 7,25 - 7,55 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). b) 4-Chlor-N-[1-[[[4-[(1H-tetrazol-5-yl)-methyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 4,1 g (10,1 mMol) der gemäß Beispiel 81a hergestellten Verbindung, 20,0g (30,8 mMol) Natriumazid, 2,15g (15,6 mMol) Triethylamin-hydrochlorid und 100 ml 1-Methylpyrrolidin-2-on, das man über einem Molekularsieb getrocknet hat, während 8 Stunden unter Stickstoff auf 150ºC. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium zur Trockne ein, nimmt mit einer 2N NaOH-Lösung auf, wäscht mit Ether und säuert mit 5N HCl an. Der gebildete pastenförmige Niederschlag wird mit Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, welches mit NaCl gesättigt worden ist, gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach dem Einengen reinigt man den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2). Die Kopffraktionen ergeben einen beigefarbenen Feststoff, welcher nach 2-maliger Umkristallisation aus Ethanol 1,0 g (Ausbeute = 22,2 g) eines weißen Pulvers ergibt. F = 183 - 185ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClN&sub5;O&sub2;S + 1/4 H&sub2;O (M = 450,47)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 55,99 5,48 7,87 15,55 7,11
  • Gefunden: 56,03 5,67 7,91 15,52 7,26
  • IR (KBr): ν (NH) = 3305 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,65 (8H, m); 2,4 - 2,7 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 4,2 (2H, s); 7,0 (4H, s): 7,3 - 7,95 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 82 4-Amino-N-[1-[[[4-[(1H-tetrazol-5-yl)-methyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentyl)-methyl]-benzolsulfonamid
  • Diese Verbindung erhält man bei der Reaktion zur Bildung der Verbindung des Beispiels 81b und isoliert sie während der chromatographischen Reinigung diese Verbindung. Eine zweite säulenchromatographische Reinigung über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2), gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethanol, ergibt 0,1 g (Ausbeute = 2,3 %) eines weißen Pulvers. F = 204 - 205ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;S (M = 426,539)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 59,13 6,14 19,70 7,52
  • Gefunden: 59,18 6,04 19,75 7,35
  • IR (KBr): ν (NH&sub2;) = 3460 cm&supmin;¹; (NH&sub2;) = 3360 cm&supmin;¹: (NH) = 3260 cm&supmin;¹ ;(SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6; + DMSO-d&sub6;): δ = 1,3 - 1,6 (8H, m); 2,4 - 2,7 (5H, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 4,2 (2H, s): 6,45 - 6,8 (4H, m, davon 2H austauschbar mit CF&sub3;COOD): 7,1 (4H, s); 7,25 - 7,65 (3H, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 83 [[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-phosphonsäure a) [[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-phosphonsäurediethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 5 g (12,1 mMol) der gemäß Beispiel 80a hergestellten Verbindung und 32 ml Triethylphosphit unter Stickstoff während 5 Stunden auf 140ºC. Nach dem Abkühlen filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, der nach dem Waschen mit Ether und dem Trocknen an der Luft 4,8 g (Ausbeute = 77,2 %) eines weißen Pulvers ergibt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 127 - 132ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3140 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1330 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1165 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (6H, t, J = 6,75 Hz); 1,3 - 1,75 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,1 (2H, d, J = 21,75 Hz); 4,0 (4H, dq, J&sub1; = 6,75 Hz, J&sub2; = 6,75 Hz); 5,2 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbarmit CF&sub3;COOD); 6,8 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,65 - 7,95 (2H, m). b) [[4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-phosphonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 4,8g (9,3 mMol) der gemäß Beispiel 83a hergestellten Verbindung, 9 ml 10,7N HCl und 6 ml Essigsäure während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 25 ml Wasser, bevor man mit Dichlormethan extrahiert. Die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete und eingeengte organische Phase ergibt einen pastenförmigen Rückstand, der säulenchromatographisch in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (9/1) gereinigt wird. Man erählt im wesentlichen die Monoester-Verbindung, die erneut unter den gleichen Bedingungen (10,7N HCl, Essigsäure) während 10 Stunden am Rückfluß behandelt wird. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit H&sub2;O, der Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2;, dem Waschen der organischen Phase mit Wasser, dem Trocknen und dem Einengen erhält man einen pastenförmigen Feststoff, der aus Toluol/Heptan/Aceton und dann aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert wird unter Erhalt von 1,2 g (Ausbeute = 28,2 %) eines weißen bröckeligen Pulvers. F = 100ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClNO&sub5;PS (M = 457,909)
  • C% H% Cl% N% P% S%
  • Berechnet: 52,46 5,50 7,74 3,06 6,76 7,00
  • Gefunden: 52,17 5,67 7,47 3,01 6,70 7,16
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,7 (8H, m); 2,25 - 2,6 (4H, m); 2,6 - 3,0 (2H, m); 5,0 - 5,5 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,6 - 8,0 (10H, davon 2H, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 84 4-[[1-[[[(4-Methylsulfonylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) N-[[1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-4-methylthio-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 3 g (12,9 mMol) der gemäß Beispiel 32c hergestellten Verbindung, 1,6 g (15,8 mMol) Triethylamin und 2,8 g (12,5mMol) 4-Methylthiobenzolsulfonylchlorid (hergestellte gemäß H. Burton und P.F. Hu, J. Chem. Soc. (1948), 604- 605) in 60 ml trockenem Dichlormethan. Man erhält 4,3 g (Ausbeute = 80,1 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 131 - 134ºC.
  • Eine aus Ethylacetat umkristallisierte Fraktion ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von F = 149,5 - 151,5ºC.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3480 cm&supmin;¹; (NH) = 3180 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,85 (9H, m, davon 1H austauschbar mit D&sub2;O); 2,5 (3H, s); 2,55 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit D&sub2;O in ein Singulett um); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,4 (1H, m, austauschbar mit D&sub2;O); 7,0 (4H, s); 7,1 - 7,4 (2H, m); 7,5 - 7,8 (2H, m). b) 4-[[1-[[[(4-Methylsulfinylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 2,1 g (5 mMol) der in 70 ml Aceton gelösten Verbindung des Beispiels 84a und 4,7 ml (10,0 mMol) Jones-Reagens. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (4/1) und der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 0,1 g (Ausbeute = 4,2 %) eines weißen Feststoffs. F = 135 - 136ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub5;S&sub2; + 1/4 C&sub4;H&sub8;O&sub2; (Ethylacetat) (M = 471,614)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 58,58 6,20 2,97 13,60
  • Gefunden: 58,53 6,25 2,73 13,63
  • IR (KBr): ν (NH) = 3150 cm&supmin;¹: (C=O) = 1710 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1165 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): δ = 1,25 - 1,6 (8H, m); 2,45 - 2,7 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,75 (3H, s); 3,5 (2H, s); 7,0 (4H, s); 7,4 - 8,0 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 85 4-[[1-[[[(4-Acetamidophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 1-[[4-[2-[[3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]- cyclopentancarbonitril
  • Man gibt zu einer bei 10ºC gehaltenen Mischungaus 46,1 g (201 mMol) des gemäß Beispiel 26b hergestellten Alkohols, 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und 205 ml trockenen Ethers 21,2 g (246,1 mMol) 3,4-Dihydro-2H-pyran. Man rührt anschließend während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann engt man das Reaktionsmedium im Vakuum ein unter Erhalt eines braunen Öls (Ausbeute = quantitativ), das man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (C N) = 2240 cm&supmin;¹. b) 1-[[4-[2-[(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyl-ethyl]-phenyl]-methyl]- cyclopentanmethanamin
  • Man gibt zu einer Suspension von 17,1 g (450,6 mMol) LiAlH&sub4; in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff und bei Raumtemperatur tropfenweise 64,25 g (205 mMol) der gemäß Beispiel 85a hergestellten Verbindung in Lösung in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man erhitzt anschließend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, bevor man auf 0ºC abkühlt und langsam 85,5 ml Wasser und dann 100 ml Ether zugibt. Man filtriert den gebildeten Niederschlag über Na&sub2;SO&sub4; und spült mit Ether. Nach dem Einengen des Filtrats erhält man 66,8 g (Ausbeute = quantitativ) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3390 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,15 (2H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 1,3 - 2,25 (14H, m); 2,4 (2H, s); 2,6 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,35 - 4,05 (4H, m); 4,55 (1H, m); 7,0 (4H, s). c) 4-Acetamido-N-[[1-[[4-[2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-ethyl]- phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c ausgehendvon 10g (31,5 mMol) der gemäß Beispiel 85b hergestellten Verbindung in 190 ml Dichlormethan, 3,75g (37,1 mMol) Triethylamin und 7,25g (31,0 mMol) 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid in 110 ml N,N-Dimethylformamid. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur und der üblichen Behandlung reinigt man säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (19/1) unter Erhalt von 10,7g (Ausbeute = 66,0%) eines kristallisierenden beigefarbenen Öls. F = 100ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) =3310 cm&supmin;¹; (NH) = 3190 cm&supmin;¹; (C=O) = 1660cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2 - 1,8 (14H, m); 2,2 (3H, s); 2,6 (2H, s); 2,5 - 2,8 (4H, m); 3,3 - 4,0 (4H, m); 4,6 (1H, m); 5,1 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 (4H, s); 7,7 (4H, s); 7,8 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD). d) 4-Acetamido-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man rührt eine Mischung aus 6,3g (12,2 mMol) der gemäß Beispiel 85c hergestellten Verbindung, 60 ml Methanol und 0,7 g des Harzes Amberlite IR-120 (plus) während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren und dem Einengen erhält man ein Öl, welches nach dem Verreiben in Hexan 3,6g (Ausbeute = 69,2 %) eines cremefarbenen Feststoffs ergibt. F = 177 - 180ºC.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3560 cm&supmin;¹; (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C=O) = 1670 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹. e) 4-[[1-[[[(4-Acetamidophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 3,6 g (8,4 mMol) der gemäß Beispiel 85d hergestellten Verbindung in 150 ml Aceton und 8,8 ml (17,6 mMol) Jones-Reagens. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (9/1) und Umkristallisation aus einer Aceton/Hexan-Mischung erhält man 0,5g (Ausbeute = 13,5 %) eines bröckeligen weißen Feststoffs. F = 174 - 176ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;S (M = 444,546)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 62,14 6,35 6,30 7,21
  • Gefunden: 61,91 6,32 6,63 7,32
  • IR (KBr): ν (NH) = 3340 cm&supmin;¹; (NH) = 3220 cm&supmin;¹; (C=O) = 1690 cm&supmin;¹; (C=O) = 1660 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6; + DMSO-d&sub6;): δ = 1,2 - 1,7 (8H, m); 2,1 (3H, s); 2,65 (2H, s); 2,65 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,5 (2H, s), 6,7 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s); 7,8 (4H, s); 9,8 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 11,55 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD).
  • Dieses Produkt erhält man ebenfalls nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 10,7g (20,8 mMol) der gemäß Beispiel 85c hergestellten Verbindung in 350 ml Aceton und 26 ml (52 mMol) Jones-Reagens. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (9/1) erhält man 3,7 g (Ausbeute = 40,2 %) eines hellgelben Feststoffs. F = 172 - 173ºC. BEISPIEL 86 4-[[1-[[[(4-Aminophenyl)-sulfonyl]-aminol]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 3,7g (8,3 mMol) der gemäß Beispiel 85e hergestellten Verbindung, 11,2 ml (112 mMol) 10N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Verdünnen mit 50 ml Wasser filtriert man die unlöslichen Anteile ab, bevor man mit 100 ml Ether wäscht. Die mit verdünnter HCl auf einen pH- Wert von 6 angesäuerte wäßrige Phase ergibt einen Niederschlag, der nach der Umkristallisation aus Ethanol, Ethanol/Hexan und Ethanol 0.3 g (Ausbeute = 9,0 %) eines beigefarbenen Feststoffs ergibt. F = 175 - 176ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S (M = 402,509)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 62,66 6,51 6,96 7,97
  • Gefunden: 62,43 6,76 7,26 8,05
  • IR (KBr): ν (NH&sub2;) = 3450 und 3370 cm&supmin;¹; (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (C=O) = 1685 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,2 - 1,7 (8H, m); 2,35 - 2,7 (4H, m); 3,0 - 3,5 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,45 (2H, s); 5,8 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,45 - 6,7 (2H, m); 6,8 - 7,25 (6H, m, davon 2H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,3 - 7,55 (2H, m). BEISPIEL 87 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclohexyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclohexancarbonitril
  • Man gibt zu einer auf -40ºC abgekühlten Mischung aus 5,6 g (54,9 mMol) Diisopropylamin und 92 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff tropfenweise 34,2 ml (54,7 mMol) einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und dann 8,2 g 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on. Man kühlt anschließend auf -78ºC ab und rührt 1/4 Stunde vor der Zugabe von 5,45 g (50 mMol) handelsüblichen Cyclohexancarbonitrils in Lösung in 82 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei -78ºC gibt man 14,3g (50 mMol) der gemäß Beispiel 26a hergestellten Verbindung zu. Man hält noch weitere 3 Stunden bei -78ºC, bevor man die Temperatur ansteigen läßt und rührt dann während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt dann Wasser zu, säuert mit HCl an und rührt noch 1 Stunde vor dem Verdünnen mit Wasser und dem Extrahieren des Reaktionsmediums mit Ether. Die mit Wasser gewaschene und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete organische Phase wird eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wird durch Destillation gereinigt und ergibt 7,5 g (Ausbeute = 61,6 %) einer gelben Flüssigkeit. Siedepunkt&sub0;&sub5; = 130 - 180ºC.
  • IR (Film): ν (OH) = 3440 cm&supmin;¹ (C N) = 2230 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,9 - 2,1 (10H, m); 1,6 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,75 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,1 (4H, s). b) 4-[[1-(Aminomethyl)-cyclohexyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32c ausgehend von 2,5g (67,8 mMol) LiAlH&sub4; in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und 7,5 g (30,8 mMol) der gemäß Beispiel 87a hergestellten Verbindung in Lösung in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach dem säulenchromatographischen Reinigen über Siliciumdioxid in Methanol erhält man 5,1 g (Ausbeute = 67,1 %) eines gelben Öls.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3375 und 3300 cm&supmin;¹; (OH) = 3300 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 1,75 (13H, m, davon 3H austauschbar mit D&sub2;O); 2,4 (2H, s); 2,5 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,0 (4H, s). e) 4-Chlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclohexyl]-methyl]- benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 5,1 g (20,6 mMol) der nach Beispiel 87b hergestellten Verbindung in 71 ml trockenem Dichlormethan, 2,5 g (24,7 mMol) Triethylamin und 4,2 g (19,7 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid. Man erhält 6,3 g (Ausbeute = 75,9 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 178 - 182ºC.
  • Eine durch Umkristallisation aus einer Ethanol/DMF-Mischung und dann aus Ethanol gereinigte Fraktion ergibt einen weißen Feststoff. F = 179 - 182ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;ClNO&sub3;S (M = 421,983)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 62,62 6,69 8,40 3,32 7,60
  • Gefunden: 62,71 6,59 8,39 3,22 7.40
  • IR (KBr): ν (OH) = 3515 cm&supmin;¹; (NH) =3220 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,75 - 1,6 (10H, m); 2,3 - 2,8 (6H, m); 3,3 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,6 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,5 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 (4H, s); 7,3 - 8,0 (4H, m). d) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclohexyl]-methyl]benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 5,9 g (14,0 mMol) der gemäß Beispiel 87c hergestellten Verbindung in Lösung in 190 ml Aceton und 12,8 ml (28 mMol) Jones-Reagens. Nach der Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Ethanol-Mischung und dann aus Ethylacetat erhält man 1,5 g (Ausbeute = 24,6 %) eines weißen Feststoffs. F = 191 - 194ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;ClNO&sub4;S (M = 435,966)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 60,61 6,01 8,13 3,21 7,35
  • Gefunden: 60,63 6,17 8,21 3,31 7,55
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C=O) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,8 - 1,7 (10H, m); 2,3 - 2,75 (4H, m); 3,5 (2H, s); 7,0 (4H, s); 7,3 - 8,0 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 12,1 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 88 4-[[4-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-tetrahydropyran-4- yl]-methyl]-benzolessigsäure a) 4-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-tetrahydropyran-4-carbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 87a ausgehend von 6,3 g (62,2 mMol) Diisopropylamin in 104 ml Tetrahydrofuran, 38,7 ml (62,0 mMol) einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 9,3g 1,3- Dimethylimidazolidin-2-on, 8,8 g (56,7 mMol) 2,3,5,6-Tetrahydro-4H-pyran-4- carbonitril (hergestellt nach C.S. Gibson und J.D.A. Johnson, J. Chem. Soc. (1930), 2525-2530) in 93 ml Tetrahydrofuran und 17,7 g (62 mMol) der nach Beispiel 26a hergestellten Verbindung. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) erhält man 10,5 g (Ausbeute = 75,5 %) eines Öls.
  • IR (Film): ν (OH) = 3400 cm&supmin;¹ (C N) = 2220 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,55 (1H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 1,6 - 1,9 (4H, m); 2,8 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,4 - 4,2 (6H, m); 7,1 (4H, s). b) 4-[[4-(Aminomethyl)-tetrahydropyran-4-yl]-methyl]-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32c ausgehend von 3,45 g (94,3 mMol) LiAlH&sub4; in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran und 10,5 g (42,8 mMol) der nach Beispiel 88a hergestellten Verbindung in Lösung in 80 ml trockenemTetrahydrofuran. Man erhält 7,1g (Ausbeute = 66,3%) eines Öls, welches man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3370 und 3290 cm&supmin;¹; (OH) = 3360 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,0 (4H, m); 1,65 (3H, s. austauschbar mit D&sub2;O); 2,5 (2H, s); 2,6 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,45 - 4,0 (6H, m); 7,0 (4H, s). c) 4-Chlor-N-[[4-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-tetrahydrofuran-4- yl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 7,1 g (28,4 mMol) der nach Beispiel 88b hergestellten Verbindung in 100 ml trockenem Dichlormethan, 3,4 g (33,9 mMol) Triethylamin und 5,75 g (27,2 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid. Man erhält 5,4 g (Ausbeute = 46,8 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 178 - 180ºC.
  • Eine durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Ethanol-Mischung und dann aus Ethylacetat gereinigte Fraktion ergibt einen weißen Feststoff. F = 180 - 181ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;ClNO&sub4;S (M = 423,955)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 59,49 6,18 8,36 3,30 7,56
  • Gefunden: 59,56 6,22 8,50 3,26 7,29
  • IR (KBr): ν (OH) = 3540 cm&supmin;¹; (NH) = 3260 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1305 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,0 - 1,5 (4H, m); 2,3 - 2,85 (6H, m); 3,25 - 3,8 (6H, m); 4,0 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 (4H, s); 7,35 - 7,95 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD). d) 4-[[4-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-tetrahydropyran-4-yl]- methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25 g ausgehend von 4,9 g (11,5 mMol) der nach Beispiel 88c hergestellten Verbindung in Lösung in 150 ml Aceton und 10,5 ml (22,9 mMol) Jones-Reagens. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 0,5 g (Ausbeute = 9,9 %) eines welßen Feststoffs. F = 179 - 180ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub5;S (M = 437,938)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 57,60 5,52 8,10 3,20 7,32
  • Gefunden: 57,88 5,41 8,24 3,40 7,06
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C=O) = 1685 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,1 - 1,5 (4H, m); 2,45 - 2,8 (4H, m); 3,3 (1H, austauschbarmlt CF&sub3;COOD); 3,4 - 3,75 (6H, m); 7,0 (4H, s); 7,5 - 8,0 (4H, m); 12,1 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 89 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-3,3-dimethylcyclobutyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 3,3-Dimethyl-1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclobutancarbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 72a ausgehend von 3,2g (32 mMol) Diisopropylamin in 34 ml trockenem Tetrahydrofuran, 20 ml (38,4 mMol) einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 2,9 g (26,5 mMol) 3,3-Dimethylcyclobutancarbonitril (hergestellt gemäß K.C. Brannock et al.,J. Org. Chem. 29(1964), 801-812) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran und 11,4 g (39,7 mMol) der gemäß Beispiel 26a hergestellten Verbindung in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach der Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 5,0 g (Ausbeute = 77,5 %) eines Feststoffs. F = 51 - 54ºC.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3390 cm&supmin;¹ (C N) = 2250 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,05 (3H, s); 1,25 (3H, s); 1,7 (1H, s, austauschbar durch D&sub2;O); 2,1 (4H, m): 2,8 (4H, m); 3,8 (2H, t, J = 6 Hz); 6,9 - 7,4 (4H, m). b) 4-[[1-(Aminomethyl)-3,3-dimethylcyclobutyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25e ausgehend von 5,5g (145 mMol) LiAlH&sub4; und 28,1 g (97 mMol) der nach Beispiel 89a hergestellten Verbindung in 300 ml trockenem Ether. Man erhält 16 g (Ausbeute = 66,7%) eines hellgelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (OH) = 3300 cm&supmin;¹; (NH&sub2;) = 3360 und 3280 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 (3H, s); 1,05 (3H, s); 1,5 - 1,85 (7H, m, davon 3H austauschbar mit D&sub2;O); 2,6 (2H, t, J 6,0 Hz); 2,6 - 3,0 (4H, m); 3,8 (2H, t, J = 6,0 Hz); 6,85 -7,4 (4H, m). c) 4-Chlor-N-[[3,3-dimethyl-1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 8,0g (32,3 mMol) der nach Beispiel 89b hergestellten Verbindung, 3,9 g (38,8 mMol) Triethylamin und 6,7g (31,6 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 150 ml trockenem Dichlormethan. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) erhält man 3,8 g (Ausbeute = 27,8 %) eines weißen Feststoffs. F = 90 - 92ºC.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3470 cm&supmin;¹; (NH) = 3160 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 (6H, s); 1,5 - 1,85 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,7 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6 Hz); 2,85 (2H, d, J = 6 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6 Hz); 4,65 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 (4H, s); 7,3 - 8,0 (4H, m). d) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-3,3-dimethylcyclobutyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25a ausgehend von 3,5 g (8,3 mMol) der nach Beispiel 89c hergestellten Verbindung in Lösung in 83 ml Aceton und 8,3 ml (16,6 mMol) Jones-Reagens. Nach der Umkristallisation aus Toluol erhält man 1,3 (Ausbeute = 35,9 %) eines weißen Feststoffs. F = 140 - 142ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClNO&sub4;S (M = 435,96
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 60,61 6,01 8,13 3,21 7,35
  • Gefunden: 60,71 6,21 8,20 3,18 7,30
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C=O) = 1695 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1325 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,9 (3H, s), 1,o (3H, s); 1,6 (4H, s), 2,55 - 2,8 (4H, m); 3,45 (2H, s); 7,0 (4H, s); 7,35 - 7,9 (5H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 12,1 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 90 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-2,2,3,3-tetramethyl-cyclopropyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 1-[[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 87a ausgehend von 19,7g (195 mMol) Diisopropylamin, 122 ml (195 mMol) einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 45 ml 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on, 21,8 g 2,2,3,3-Tetramethylcyclopropan-carbonitril (hergestellt nach der FR-Patentschrift 2 479 192) und 51,9 g (180,5 mMol) der nach Beispiel 26a hergestellten Verbindung in 295 ml Tetrahydrofuran. Nach der Destillation erhält man 20 g (Ausbeute = 44,0 %) eines dicken gelben Öls. Siedepunkt0,8 = 185 - 205ºC.
  • IR (Film): ν (OH) = 3420 cm&supmin;¹ (C N) = 2230 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,1 (6H, s), 1,3 (6H, s); 2,1 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 2,8 (2H, s), 3,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,1 (4H, s). b) 4-[[1-(Aminomethyl)-2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 13a ausgehend von 30 ml (101 mMol) LiAlH&sub4; in Form einer 13 %-igen handelsüblichen Lösung in einer Toluol/Tetrahydrofuran-Mischung, 20 g (77,7 mMol) des nach Beispiel 90a hergestellten Nitrils und 130 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach der Destillation erhält man 13,2 g (Ausbeute = 65,0 %) einer sehr dicken kristallisierenden organischen Flüssigkeit. Siedepunkt0,3 = 190 - 220ºC. F = 103 - 106ºC (Ethylacetat).
  • IR (KBr): ν (OH) = 3380 cm&supmin;¹; (NH&sub2;) = 3380 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,75 - 1,4 (12H, m); 1,7 (3H, s, austauscbhar mit CF&sub3;COOD); 2,5 - 3,2 (6H, m); 3,75 (2H, t, J = 6,75 Hz), 6,75 - 7,3 (4H, m). c) 4-Chlor-N-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 3,8g (14,5 mMol) der nach Beispiel 90b hergestellten Verbindung, 2,4 ml (17,4 mMol) Triethylamin und 3 g (14,25 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 65 ml trockenem Dichlormethan. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 4,2 g (Ausbeute = 66,7 %) eines bröckellgen weißen Feststoffs. F = 158 - 160ºC.
  • Eine durch Filtration über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule in einer Hexan/Ethylacetat-Mischung und durch Umkristallisation aus der gleichen Mischung gereinigte Fraktion ergibt einen weißen Feststoff. F = 162 - 163ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;ClNO&sub3;S (M = 436,01)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 63,36 6,94 8,13 3,21 7,35
  • Gefunden: 63,49 6,88 8,28 3,19 7,16
  • IR (KBr): ν (NH) = 3440 cm&supmin;¹; (OH) = 3140 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 0,85 - 1,2 (12H, m); 2,55 - 3,0 (6H, m); 3,6 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,7 (2H, t, J = 6,75 Hz); 5,95 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75 - 7,1 (4H, m); 7,25 - 7,75 (4H, m). d) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-2,2,3,3-tetramethyl-cyclopropyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 3,5 g (8 mMol) der nach Beispiel 90c hergestellten Verbindung und 7,6 ml (16 mMol) Jones-Reagens in 80 ml Aceton. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdloxid mit einer Toluol/Ethylacetat-Mischung (4/0 bis 4/1), gefolgt von einer Umkristallisation aus Toluol, erhält man 1,8 g (Ausbeute = 50,0 %) eines weißen Feststoffs. F = 176 - 178ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;ClNO&sub4;S (M = 449,993)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 61,39 6,27 7,88 3,11 7,12
  • Gefunden: 61,68 6,00 8,02 3,28 7,05
  • IR (KBr): ν (NH) = 3290 cm&supmin;¹; (C=O) = 1700 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1340 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 0,9 - 1,25 (12H, m); 2,8 - (2H, s); 2,9 (2H, d, J = 5,25 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,55 (2H, s) 6,0 (1H, t, J = 5,25 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 7,9 (4H, m); 10,5 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 91 4-[[1-[[[4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-4-oxocyclohexyl]- methyl]-benzolessigsäure a) 4-[[(1,1-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-cyclohexancarbonitril
  • Zu einer bei 10ºC gehaltenen Lösung von 11g (87,8 mMol) 4-Hydroxycyclohexancarbonitril (hergestellt gemäß K. Praefcke und D. Schmidt, Z. Naturforsch. 35b (1980), 1451-1454) in 50 ml N,N-Dimethylformamid gibt man unter Stickstofftropfenweise 26,6g (96,8 mMol) 1,1-Dimethylethyldiphenylsilylchlorid und dann portionsweise 13,1 g (190 mMol) Imidazol. Man rührt während 3 Tagen bei Raumtemperatur, bevor man das Reaktionsmedium in mit NaCl gesättigtes Wasser gießt. Man extrahiert mit einer Hexan/Ether-Mischung (1/1). Die organische Phase wird mit einer 1N HCl-Lösung und dann mit Wasser, welches mit NaCl gesäftigt ist, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid in Dichlormethan gereinigt und ergibt 26,5 g (Ausbeute = 85,9 %) eines farblosen dicken Öls.
  • IR (Film): ν (C N) = 2240 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ =0,7 (9H, s); 09 - 1,90 (8H, m); 2,1 (1H, m); 3,35 (1H, m); 6,8 - 7,45 (10H, m). b) 4-[[(1,1-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclohexancarbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 87a ausgehend von 17,5 g (173 mMol) Diisopropylamin, 88,5 ml (145 mMol) einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 20.,6 g 1,3-Dimethylimidazolidin-2- on, 42,4g (120 mMol) der nach Beispiel 91a hergestellten Verbindung in 38g (132 mMol) des nach Beispiel 26a hergestellten Halogenids in 180 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (7/1 bfs 4/1) erhält man 12,7g (Ausbeute = 22,4 %) eines weißen pastenförmigen Feststoffs.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3400 cm&supmin;¹ (C N) = 2240 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,0 (9H, s); 1,5 (1H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 1,5- 2,0 (8H, m); 2,7 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,6 (1H, m); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,0 (4H, s); 7,2 - 7,75 (10H, m). c) 4-[[1-(Aminomethyl)-4-hydroxycyclohexyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32c, jedoch bei Raumtemperatur, ausgehend von 1 g (26,3 mMol) LiAlH&sub4; und 5 g (10,6 mMol) der gemäß Beispiel 91b hergestellten Verbindung in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung mit wäßriger HCl und der üblichen Behandlung erhält man 2,3 g (Ausbeute = 82,1 %) eines dicken Öls, welches langsam kristallisiert.
  • IR (Film): ν (OH) = 3350 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 0,9 - 1,8 (10H, m, davon 2H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,25 - 2,9 (6H, m); 3,05 - 3,7 (3H, m, davon 2H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,55 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,0 (4H, s). d) 4-Chlor-N-[[4-hydroxy-1-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclohexyl]-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 1,8 g (6,8 mMol) der nach Beispiel 91c hergestellten Verbindung, 0,9 g (8,9 mMol) Triethylamin und 1,3 g (6,3 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 100 ml trockenem Dichlormethan und 20 ml Ether. Man erhält 1,1 g (Ausbeute = 36,7 %) eines weißen Pulvers, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 171 - 174ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3500 cm&supmin;¹; (OH) = 3400 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1140 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6; + DMSO-d&sub6;): δ = 1,0 - 1,9 (8H, m); 2,6 - 2,9 (6H, m); 3,25 - 3,8 (6H, davon 3H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 (4H, s), 7,4 - 8,0 (4H, m). e) 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-4-oxocyclohexyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 1,1g (2,5 mMol) der nach Beispiel 91d hergestellten Verbindung und 4,7 ml (5 mMol) Jones-Reagens in 30 ml Aceton. Nach der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) erhält man 0,3 g (Ausbeute = 26,5 %) eines weißen bröckeligen Pulvers. F = 205 - 210ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClNO&sub5;S (M = 449,949)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 58,73 5,38 7,88 3,11 7,13
  • Gefunden: 58,60 5,71 8,09 2,98 6,93
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C=O) = 1680 cm&supmin;¹; (C=O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1310 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1160 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,5 - 1,9 (4H, m); 2,1 - 2,45 (4H, m); 2,6 - 2,95 (4H, m); 3,3 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,5 (2H, s); 7,0 (4H, s), 7,5-8,0 (4H, m); 12,1 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 92 2-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 2-(Brommethyl)-benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Lösung von 10 g (66,6 mMol) handelsüblicher 2-Methylbenzolessigsäure in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff unter einer UV-Lampe zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man tropfenweise im Verlaufe von 2 Stunden eine Lösung aus 13,8 g (86,6 mMol) Brom und 33 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Man hält während 1 Stunde nach Beendigung der Zugabe am Rückfluß und engt dann zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff und dann aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung und erhält 5 g (Ausbeute = 32,9 %) eines weißen Feststoffs. F = 129 - 132ºC (Literatur: 129 - 132ºC; L.J.A. Leroy Chauffe und R.M. Keefer, J. Org. Chem. 31 (1966), 3758-3768).
  • IR (KBr): ν (C=O) = 1675 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): δ = 3,7 (2H, s); 4,55 (2H, s); 7,2 (4H, s); 10,75 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). b) 2-(Brommethyl)-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25a ausgehend von 1,8 g (24 mMol) des Brohydrid-Dimethylsulfid-Komplexes und 5 g (21,8 mMol) der nach Beispiel 92a hergestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran. Man erhält 3,5 g (Ausbeute = 74,6 %) eines hellgelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (OH) = 3350 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,4 (1H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 3,85 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,5 (2H, s); 7,2 (4H, s). c) 1-(Brommethyl)-2-[2-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-benzol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 26a ausgehend von 47,3 g (220 mMol) der nach Beispiel 92b hergestellten Verbindung, 35,5 g (220 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, 22,25 g (220 mMol) Triethylamin und 23,9 g (220 mMol) Trimethylsilylchlorid in 475 ml Tetrahydrofuran. Nach der Destillation erhält man 42,5 g (Ausbeute = 67,3 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt0,7 = 98 - 102ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,0 (9H, s); 2,9 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,5 (2H, s); 6,9 - 7,6 (4H, m). d) 1-[[2-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentancarbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 87a ausgehend von 7,8 g (77 mMol) Diisopropylamin. 48,2 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyilithium in Hexan, 6.,7 g (70 mMol) handelsüblichen Cyclopentancarbonitrils, 18 ml 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on und 20,5 g (71,4 mMol) der nach Beispiel 92c hergestellten Verbindung in 120 ml Tetrahydrofuran. Nach der Destillation erhält man 8,8 g (Ausbeute = 55,0 %) einer viskosen beigen Flüssigkeit. Siedepunkt 0,4 = 165ºC.
  • IR (Film): ν (OH) = 3360 cm&supmin;¹ (C N) = 2215 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,4 - 2,25 (8H, m); 2,8 (1H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 3,0 (4H, m); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,15 (4H, m). e) 2-[[1-(Aminomethyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 15a ausgehend von 1,8 g (45,6 mMol) LiAlH&sub4; und 8,8 g (38 mMol) der nach Beispiel 92d hergestellten Verbindung in 50 ml Ether. Man erhält 3,3 g (Ausbeute = 37,2 %) eines dicken hellgelben Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3360 und 3290 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,75 (8H, m); 2,05 (3H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 2,5 (2H, s); 2,75 (2H, s); 2,9 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,2 (4H, s). f) 4-Chlor-N-[[1-[[2-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 3g (12,8 mMol) der nach Beispiel 92c hergestellten Verbindung. 1,6 g (16,2 mMol) Triethylamin und 2,65 g (12,5 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 80 ml trockenem Dichlormethan. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2) erhält man 2,3g (Ausbeute = 45,1 %) eines pastenförmigen Feststoffs.
  • IR (Film): ν (NH) = 3420 cm&supmin;¹; (OH) =3120 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1290 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1125 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,75 (8H, m); 2,5 - 31, (7H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 5,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 8,0 (4H, m). g) 2-[[1-[[[4-(Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 2,3 g (5,6 mMol) der nach Beispiel 92f hergestellten Verbindung und 5,3 ml (11,2 mMol) Jones-Reagens in 70 ml Aceton. Nach der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2) und der Umkristallisation aus Isopropylether erhält man 0,2 g (Ausbeute = 8,5 %) eines weißen Feststoffs. F = 124 - 126ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub4;S (M = 421,95)
  • C% H% Cl% N% 5%
  • Berechnet: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60
  • Gefunden: 60,09 5,80 8,45 3,38 7,30
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C=O) = 1715 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1290 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1145cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,3 - 1,75 (8H, m); 2,7 (2H, s); 2,8 (2H, d, J= 6,75 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,7 (2H, s); 5,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,0 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 7,8 (4H, m); 9,6 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 93 3-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 3-(Brommethyl)-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 92a ausgehend von 89 g (590 mMol) handelsüblicher 3-Methylbenzolessigsäure und 123 g (767 mMol) Brom in 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff. Nach dem Abkühlen erhält man einen weißen Niederschlag, den man absaugt. Man erhält eine zweite Charge durch Zugabe von 1 Liter Hexan zu dem Filtrat. Die beiden vereinigten Niederschläge ergeben 40,5g (Ausbeute = 30,0%) eines Produkts, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 92 - 94ºC (Literatur: F = 117 - 120ºC gemäß S.C. Snim et al., Bull. Korean Chem. Soc. 9 (1988), 185-187; CA 110, 74976j).
  • IR (KBr): ν (C=O) = 1680 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,65 (2H, s); 4,5 (2H, s); 7,25 (4H, s); 10,4 (1H, s, breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). b) 3-(Brommethyl)-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25a ausgehend von 46,7 g (204 mMol) der nach Beispiel 93a hergestellten Verbindung, 17 g (224,4 mMol) des Borhydrid-Dimethylsulfid-Komplexes in Form einer 2M Lösung in Toluol in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man erhält 40g (Ausbeute = 93,0 %) eines hellgelben Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (KBr): ν (OH) = 3350 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,7 (1H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 2,6 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,85 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,45 (2H, s); 7,2 (4H, s). c) 1-Brommethyl-3-[2-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-benzol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 26a ausgehend von 40 g (186 mMol) der nach Beispiel 93b hergestellten Verbindung. 30 g (186 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, 18,8 g (186 mMol) Triethylamin und 20,2g (186 mMol) Trimethylsilylchlorid in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach der Destillation erhält man 45,5 g (Ausbeute = 85,2 %) einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt&sub8; = 98 - 104ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,0 (9H, s); 2,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,7 (2H, t, J = 6,75 Hz); 54,4 (2H, s); 6,9 - 7,45 (4H, m). d) 1-[[3-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentancarbonitril
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 87a ausgehend von 7,8 g (77 mMol) Diisopropylamin, 48,2 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 6,7 g (70 mMol) handelsübliches Cyclopentancarbonitril, 18 ml 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on und 20,5g (71,4 mMol) der nach Beispiel 93c hergestellten Verbindung in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach der Destillation erhält man 9,6g (Ausbeute = 60.0 %) einer viskosen Flüssigkeit. Siedepunkt0,4 = 160ºC.
  • IR (Film): ν (OH) = 3420 cm&supmin;¹ (C N) = 2215 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,15 (8H, m); 2,4 (1H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 2,85 (2H, s); 2,85 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7.0 - 7,3 (4H, m). e) 3-[[1-(Aminomethyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolethanol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 15a ausgehend von 1,9 g (50,4 mMol) LiAlH&sub4; und 9,6 g (42 mMol) der nach Beispiel 93d hergestellten Verbindung in 55 ml Ether. Man erhält 5,0g (Ausbeute = 51,0 %) einer farblosen fluiden Flüssigkeit, die man ohne weitere Reinigung verwendet.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3350 und 3300 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,75 (8H, m); 1,85 (3H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 2,45 (2H, s); 2,6 (2H, s); 3,1 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 6,8 - 7,4 (4H, m). f) 4-Chlor-N-[[1-[[3-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolsulfonamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 5g (21,4 mMol) der nach Beispiel 93e hergestellten Verbindung. 2,7g (26,7 mMol) Triethylamin und 4.,4g (20,8 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 110 ml trockenem Dichlormethan. Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2) erhält man 3,5 g (Ausbeute = 42,5 %) eines weißen pastenförmigen Feststoffs.
  • IR (Film): ν (OH) = 3450 cm&supmin;¹; (NH) = 3290 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,1 - 1,9 (9H, m, davon 1H austauschbar mit D&sub2;O); 2,6 (2H, s); 2,5 - 3,0 (4H, m); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 5,1 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit D&sub2;O); 6,75 - 7,2 (4H, m); 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m). g) 3-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g ausgehend von 3,5 g (8,6 mMol) der nach Beispiel 93f hergestellten Verbindung und 8,6 ml (17,2 mMol) Jones-Reagens in 110 ml Aceton. Nach der Reinigung und der Umkristallisation aus einer Isopropylether/Ethanol-Mischung erhält man 1,4g (Ausbeute = 52,8 %) eines weißen Feststoffs. F = 139,5 - 140ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub4;S (M = 421,939)
  • C % H % Cl % N % S %
  • Berechnet: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60
  • Gefunden: 59,63 5,87 8,38 3,31 7,76
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C=O) = 1680 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 114ºcm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): δ =1,1 - 1,7 (8H, m); 2,4 - 2,75 (4H,m); 3,5 (2H, s); 6,9 - 7,2 (4H, m); 7,2 - 7,6 (3H, m, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,7 - 8,0 (2H, m); 9,6 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIELE 94 bis 102
  • Die Verbindungen der Beispiele 94 bis 102:
  • 4-[[1-[[[(4-Hexylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure.
  • 4-[[1-[[[(4-Nitrophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyll-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Naphthalin)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(4-Hexyloxyphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(2-Fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure.
  • 4-[[1-[[[(4-Cyclohexylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure.
  • 4-[[1-[[[(Pentafluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure.
  • 4-[[1-[[([1,1'-Biphenyl-4-yl]-sulfonyl)-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure,
  • 4-[[1-[[[(Naphthalin-2-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • erhält man in zwei Stufen ausgehend von 1-[[4-[2-[(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-cyclopentanmethanamin, das man nach Beispiel 85b hergestellt hat:
  • a) Sulfonierung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1c unter Verwendung des entsprechenden Sulfochlorids;
  • b) Jones-Oxidation nach der Verfahrensweise des Beispiels 25g.
  • Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen (A = COOH) und ihrer Zwischenprodukte (A = CH&sub2;O-THP)* sind in den Tabellen IIIa bis IIIe angegeben:
  • *THP = 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl Tabelle IIIa Tabelle IIIb Tabelle IIIc Tabelle IIId Tabelle IIIe BEISPIEL 103 4-[[1-[[[(4-Methylthiophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl- methyl]-benzolessigsäure a) N-[[1-(Phenylmethyl)-cyclopentyl)-methyl]-acetamid
  • Man gibt zu einer Mischung aus 22,7 g (120 mMol) des nach Beispiel 15a hergestellten Amins und 82 ml Pyridin tropfenweise 9,85 g (126 mMol) Acetylchlorid, wobei man die Temperatur bei 30ºC hält. Man erhitzt dann während 3/4 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter HCl, bevor man mit Dichlormethan extrahiert. Die mit Wasser gewaschene, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete und dann eingeengte organische Phase wird durch Destillation gereinigt und ergibt 23,8 g (Ausbeute = 85,6 %) eines dicken gelben Öls, welches kristallisiert. Siedepunkt&sub1; = 200 - 210ºC, F = 70 - 72ºC (Ethylacetat-Pentan).
  • IR (Film): ν (NH) = 3300 cm&supmin;¹; (C=O) = 1630 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,75 (8H, m); 1,8 (3H, s); 2,6 (2H, s); 3,1 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,5 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,15 (5H, s). b) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-acetamid
  • Zu einer bei -10ºC gehaltenen Mischung aus 183,2g (0,792 Mol) der nach Beispiel 103a hergestellten Verbindung, 80,5 g (1,03 Mol) Acetylchlorid und 3 Liter Dichlormethan gibt man unter Stickstoff portionsweise 316,8 g (2,376 Mol) Aluminiumchlorid. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 20 Stunden, wonach man auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter HCl gießt. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Wasser gewaschene, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengte organische Phase wird durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt und ergibt 177,9 g (Ausbeute = 82,2 %) eines gelben Feststoffs. F = 136,7 - 138,7ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C=O) = 1655 cm&supmin;¹; (C=O) = 1615 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ =1,25 - 1,75 (8H, m); 1,9 (3H, s); 2,5 (3H, s); 2,65 (2H, s), 3,1 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 7,1 - 7,35 (2H, m); 7,7 - 8,0 (2H, m). c) 4-[[1-[(N-Acetylamino)-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 177,9 g (0,651 Mol) der nach Beispiel 103b hergestellten Verbindung. 290 ml Methanol, 409 g (2,88 Mol) Bortrifluorid-etherat und 433 g (0,976 Mol) Bleitetraacetat in 2,8 Liter Dichlormethan. Man erhält 195,6 g (Ausbeute = 99,0 %) eines beigefarbenen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 99ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (C=O) = 1700 cm&supmin;¹; (C=O) = 1610 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,75 (8H, m); 1,9 (3H, s); 2,6 (2H, s); 3,1 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um): 3,6 (2H, s); 3,7 (3H, s); 5,35 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,15 (4H, s). d) 4-[[1(-Aminomethyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,5g (8,2 mMol) der nach Beispiel 103c hergestellten Verbindung und 60 ml (110 mMol) 1,83N NaOH während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man das Reaktionsmedium mit Ether, bevor man es mit 10N HCl auf einen PH-Wert von 6 ansäuert. Dergebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das bis auf ein Volumen von 30 ml eingeengte Filtrat wird über Nacht bei 4ºC stehengelassen und ergibt einen neuen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Die vereinigten Niederschläge werden im Vakuum bei 110ºC getrocknet und ergeben 1,7 g (Ausbeute = 85,0 %) eines weißen Pulvers, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. F = 218ºC (Zersetzung).
  • NMR (CF&sub3;COOD): δ = 1,25 - 2,1 (8H, m); 2,6 (2H, s); 3,2 (2H, m); 3,8 (2H, s); 7,25 (4H, s). e) 4-[[1-(Aminomethyl)-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1a ausgehend von 9,9 g (46 mMol) der nach Beispiel 103d hergestellten Verbindung in 60 ml Methanol. Man erhält 8,7 g (Ausbeute = 82,8 %) einer dicken braunen Flüssigkeit. Siedepunkt0,5 = 150 - 200ºC.
  • IR (Film): ν (NH&sub2;) = 3375 cm&supmin;¹; (C=O) = 1720 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 (2H, s, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 1,25 - 1,75 (8H, m); 2,45 (2H, s); 2,6 (2H, s); 3,6 (2H, s); 3,65 (3H, s); 7,1 (4H, s). f) 4-[[1-[[[(4-Methylthiophenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 4 g (16 mMol) der nach Beispiel 103e hergestellten Verbindung, 1,9g (18,8 mMol) Triethylamin und 3,55g (15,9 mMol) 4-(Methylthio)-benzolsulfonylchlorid (hergestellt gemäß H. Burton und P.F. Hu, J. Chem. Soc. (1948). 605- 605) in 70 ml trockenem Dichlormethan. Nach der Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung erhält man 4,1 g (Ausbeute = 56,9 %) eines hellgelben Feststoffs. F = 109 - 114ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3280 cm&supmin;¹; (C=O) = 1705 cm- 1; (SO&sub2;) = 1320 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,75 (8H, m); 2,5 (3H, s); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, wandelt sich mit D&sub2;O in ein Singulett um); 3,5 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,6 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,4 (6H, m); 7,55 - 7,8 (2H, m). g) 4-[[1-[[[(4-Methylthiophenyl]-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 d ausgehend von 4,1 g (9,2 mMol) der nach Beispiel 103f hergestellten Verbindung, 0,8 g KOH-Plätzchen, 60 ml Ethanol und 60 ml Wasser. Nach der Umkristallisation aus Toluol und dann einer Ethylacetat/Hexan-Mischung erhält man 0,7 g (Ausbeute = 17,6 %) eines bröckeligen weißen Feststoffs. F = 138 - 139ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S&sub2; (M = 433,59)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 60,94 6,28 3,23 14,79
  • Gefunden: 60,58 6,35 3,18 15,05
  • IR (KBr): ν (NH) = 3270 cm&supmin;¹; (C=O) = 1715 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1305 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,25 - 1,75 (8H, m); 2,5 (3H, s); 2,5 - 2,8 (4H, m); 3,6 (2H, s); 5,0 (1H, t, J = 6,0 Hz, austauschbar mit D&sub2;O); 6,85 - 7,4 (6H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m); 9,5 (1H, s breit, austauschbar mit D&sub2;O). BEISPIEL 104 4-[[1-[[[[5-(Dimethylamino)-naphthalin-1-yl]-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl-methyl]-benzolessigsäure a) 4-[[1-[[[[5-(Dimethylamino)-naphthalin-1-yl]-sulfonyl]-amino]-methyl]- cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32d ausgehend von 2,8 g (10,7 mMol) der nach Beispiel 103e hergestellten Verbindung, 1,3 g (12,8 mMol) Triethylamin und 2,8g (10,5 mMol) handelsübllchem 5- (Dimethylamino)-naphthalinsulfonsäurechlorid in 56 ml trockenem Dichlormethan. Nach der säulenchromatographlschen Reinigung über Siliciumdioxid in einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) und nach der Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung erhält man 0,9 g (Ausbeute = 19,5%) eines gelben Feststoffs. F = 124 - 126ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3300 cm&supmin;¹; (C=O) = 1705 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1115 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ =1,05 - 1,6 (8H, m); 2,5 (2H, s); 2,6 (2H, d,J = 6,75Hz, wandeltsich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,5 (2H, s); 3,7 (3H, s); 4,65 (1H, t, J = 6,75 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,75 - 7,75 (7H, m); 8,1 - 8,7 (3H, m). b) 4-[[1-[[[[5-(Dimethylamino)-naphthalin-1-yl]-sulfonyl]-amino]-methyl]- cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1d ausgehend von 0,9 g (2,1 mMol) der nach Beispiel 104a hergestellten Verbindung, 0,18 g (3,1 mMol) KOH-Plätzchen, 90 ml Wasser und 90 ml Ethanol. Nach der Umkristallisation aus Aceton erhält man 0,2g (Ausbeute = 20,0 %) eines gelben Feststoffs. F = 178 - 181ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;S (M = 480,621)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 67,47 6,71 5,83 6,67
  • Gefunden: 67,40 6,93 5,90 6,56
  • IR (KBr): ν (NH) =3300 cm&supmin;¹; (C=O) = 168ºcm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 131ºcm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1150 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,1 - 1,55 (8H, m); 2,3 - 2,7 (4H, m); 2,8 (6H, s); 3,4 (2H, s); 6,9 (4H, s); 7,15 - 8,6 (7H, davon 1H austauschbar mit CF&sub3;COOD): 12,1 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 105 4-[[1-[[[(4-Chlor-2-fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure a) 4-Chlor-2-fluorbenzolsulfonylchlorid
  • Man gibt zu einer bei -10ºC gehaltenen Mischung aus 75 ml 10N HCl und 22 ml Essigsäure 32,5 g (223 mMol) handelsübliches 4-Chlor-2-fluoranilin und dann 16,7g (241 mMol) Natriumnitrit in Lösung in 26 ml Wasser. Man gibt dieses Reaktionsmedium dann portionsweise zu einer bei 10ºC gehaltenen Lösung von 220 ml mit SO&sub2; gesättigter Essigsäure, die 5,5 g (56,3 mMol) Kupfer(I)-chlorid enthält. Man rührt während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur, bevor man auf eine Eis/Wasser-Mischung gießt und mit Ether extrahlert. Man wäscht die organische Phase mit einer mit NaHCO&sub3; gesättigten Lösung, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Nach der Destillation erhält man 44,5 g (Ausbeute = 87,1 %) einer hellgelben Flüssigkeit, die kristallisiert. Siedepunkt0,1 = 81ºC. F = 36 - 38ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub6;H&sub3;Cl&sub2;FO&sub2;S (M = 229,052)
  • C% H% Cl% N% S%
  • Berechnet: 31,46 1,32 30,96 8,29 14,00
  • Gefunden: 31,51 1,09 31,12 8,29 13,88
  • IR (Film): ν (SO&sub2;) = 1375 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1175 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,1 - 7,5 (2H, m); 7,7 - 8,1 (1H, m). b) 4-[[1-[[[(4-Chlor-2-fluorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]- methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 3 g (10 mMol) der nach Beispiel 103c hergestellten Verbindung und 5,6 g (140 mMol) NaOH-Plätzchen und 72 ml Wasser während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 40ºC gibt man 2,3 g (10 mMol) der nach Beispiel 105a hergestellten Verbindung zu und rührt während weiterer 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt dann erneut 0,46 g (2 mMol) der nach Beispiel 105a hergestellten Verbindung zu und rührt weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wäscht man das Reaktionsmedium mit Ether und säuert mit Chlorwasserstoffsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, bevor er säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit Ethylacetat und dann durch Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung gereinigt wird unter Bildung von 0,8 g (Ausbeute = 18,2 %) eines weißen Feststoffs. F = 151 - 153ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;ClFO&sub4;S (M = 439,929)
  • C% H% Cl% F% N% S%
  • Berechnet: 57,33 5,27 8,06 4,32 3,18 7,29
  • Gefunden: 57,50 5,16 8,13 4,40 3,21 7,26
  • IR (KBr): ν (NH) = 3310 cm&supmin;¹; (C=O) = 1690 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1335cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,3 - 1,75 (8H, m); 2,7 (2H, s); 2,8 (2H, d, J = 6Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 6,6 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,2 (4H, s); 7,3 - 8,0 (3H, m); 10,5 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 106 4-[[1-[[[(Chinol-8-yl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 105b ausgehend von 3,0 g (10 mMol) der nach Beispiel 103e hergestellten Verbindung, 4,8g (120 mMol) NaOH und 2,3g (10 mMol) (Chinol-8-yl)-sulfonylchiorid in 21 ml Wasser. Nach 3-maligem Umkristallisieren aus einer Ethanol/Wasser-Mischung erhält man 1,1 g (Ausbeute = 25,0 %) bröckeliger feiner weißer Nadeln. F > 320ºC (Zersetzung beginnend bei 200ºC).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S (M = 438,542)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 65,73 5,98 6,39 7,31
  • Gefunden: 65,77 6,02 6,23 7,39
  • IR (KBr): ν (NH) = 3250 cm&supmin;¹; (C=O) = 1705 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1300 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1130 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 1,1 - 1,6(8H, m); 2,4 - 2,7 (4H, m); 3,45 (4H, s); 7,0 (2H, s); 7,0 (4H, s); 7,0 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,5 - 7,9 (2H, m); 8,2 - 8,6 (3H, m); 9,05 (1H, m); 11,8 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 107 4-[[1-[[[(4-Bromphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]- benzolessigsäure a) N-[[1-(Phenylmethyl)-cyclobutyl]-methyl]-acetamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 103a ausgehend von 55,8g (318 mMol) des nach Beispiel 27c hergestellten Amins und 26,2 g (333,8 mMol) Acetylchlorid in 200 ml Pyridin. Nach dem Verreiben in Hexan erhält man 59,4 g (Ausbeute = 86,0 %) eines cremefarbenen Feststoffs. F = 74 - 76ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3310 cm&supmin;¹; (C=O) = 1620 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 2,0 (9H, m); 2,7 (2H, s); 3,25 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,4 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,2 (5H, s). b) N-[[1-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-cyclobutyl]-methyl]-acetamid
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 103b ausgehend von 59 g (271 mMol) der nach Beispiel 107a hergestellten Verbindung, 27,5g (350 mMol) Acetylchlorid und 108g (813 mMol) Aluminiumchlorid in 1000 ml Dichlormethan. Nach der Umkristallisation aus Toluol erhält man 55,6g (Ausbeute = 79,4%) eines gelben Feststoffs. F = 106 - 110ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3310 cm&supmin;¹; (C=O) = 1660 cm&supmin;¹; (C=O) = 1625 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 2,1 (6H, m); 1,95 (3H, s); 2,55 (3H, s); 2,75 (2H, s); 3,25 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 5,7 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,05 - 7,4 (2H, m); 7,7 - 8,0 (2H, m). c) 4-[[1-[(N-Acetylamino)-methyl)-cyclobutyl]-methyl]-benzolessigsäuremethylester
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5e ausgehend von 55,6g (214 mMol) der nach Beispiel 107b hergestellten Verbindung, 101 ml Methanol, 91,1 g (643 mMol) Bortrifluorid-etherat und 113,8g (257 mMol) Bleitetraacetat in 1090 ml Dichlormethan. Nach der Destillation erhält man 18,4 g (Ausbeute = 29,7 %) einer dicken gelben kristallisierenden Flüssigkeit. Siedepunkt0,4 = 205ºC. F = 62 - 65ºC.
  • IR (KBr): ν (NH) = 3290 cm&supmin;¹; (C=O) = 1720 cm&supmin;¹; (C=O) = 1620 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 2,1 (9H, m); 2,7 (2H, s); 3,25 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,7 (3H, s); 5,45 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 (4H, s). d) 4-[[1[-(Aminomethyl)-cyclobutyl]-methyl]-benzolessigsäure
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 103d ausgehend von 4,9 g (16,9 mMol) der nach Beispiel 107c hergestellten Verbindung und 4g (100 mMol) NaOH in 35,5 ml Wasser. Man erhält 3,3g (Ausbeute = 84,6 %) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. F > 255ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6; + CF&sub3;COOD): δ = 1,7 - 2,1 (6H, m); 2,7 - 2,95 (4H, m); 3,5 (2H, s); 7,2 (4H s). e) 4-[[1-[[[(4-Bromphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]- benzolessigsäure
  • Man gibt zu einer Mischung aus 3,3g (14 mMol) der nach Beispiel 107d hergestellten Verbindung 3,9 g (28 mMol) Kaliumcarbonat in 400 ml Wasser 3,8 g (14,9 mMol) 4-Brombenzolsulfonylchlorid. Man erhitzt dann das Reaktionsmedium während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen, dem Waschen mit Ether und dem Ansäuern mit verdünnter HCl auf einen pH-Wert von 1 erhält man einen Niederschlag, der durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt wird unter Erhalt von 3,3 g (Ausbeute = 52,4 %) eines weißen Feststoffs. F = 180 - 182ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;BrNO&sub4;S (M = 452,363)
  • C% H% Br% N% S%
  • Berechnet: 53,10 4,90 17,66 3,10 7,09
  • Gefunden: 53,09 5,01 17,61 3,11 7,19
  • IR (KBr): ν (NH) = 3240 cm&supmin;¹; (C=O) = 1710 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1315 cm&supmin;¹; (SO&sub2;) = 1155 cm&supmin;¹.
  • NMR (Aceton-d&sub6;): δ = 1,55 - 2,15 (6H, m); 2,8 (2H, s); 2,9 (2H, d, J = 6 Hz, wandelt sich mit CF&sub3;COOD in ein Singulett um); 3,6 (2H, s); 6,45 (1H, t, J = 6 Hz, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,2 (4H, s); 7,8 (4H, s), 10,9 (1H, s breit, austauschbar mit CF&sub3;COOD). BEISPIEL 108 Biologische Wirkung
  • Die Produkte der Beispiel 1 bis 107 wurden bezüglich ihrer Wirkung auf die Plättchenaggregation bei Meerschweinchen und auf die Kontraktion der Rattenaorta in der oben beschriebenen Weise untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabelle IVa bis IVc angegeben. Tabelle IVa Tabelle IVb Tabelle IVc
  • 1. Neue substituierte Sulfonamide und deren physiologisch annehmbare Salze, Komplexe, Ether und Amide der Formel
  • in der:
  • R&sub1; eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert ist: Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Trifluormethoxygruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, Cycloalkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Carboxygruppen, niedrigmolekulare Alkylthiogruppen, niedrigmolekulare Alkylsulfinylgruppen, niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppen, niedrigmolekulare Acylgruppen, niedrigmolekulare Thioacylgruppen, Amingruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus niedrlgmolekularen Alkylgruppen, Acetamldgruppen, Nitrogruppen, Nitrilgruppen, Azidgruppen und Arylgruppen substituiert sind;
  • R&sub2; und R&sub3; voneinander verschieden sind und eine der beiden Gruppen W darstellt; wobei dann, wenn R&sub2; W bedeutet, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt und wenn R&sub3; W bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt; W eine Gruppe Z-Ar-(CH&sub2;)q-A worin A CO&sub2;H oder eine zu einer CO&sub2;H-Gruppe hydrolysierbare Gruppe, SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, eine heterocyclisehe Gruppe, eine niedrigmolekulare Acylgruppe, eine Oxoalkylcarboxylgruppe oder eine Hydroxyethylgruppe darstellt; g 0, 1, 2, 3 oder 4; Ar eine Arylgruppe; Z ein Sauerstoffatom, CH&sub2; oder eine Bindung darstellen;
  • R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen;
  • Y eine Gruppe -(CH&sub2;)s-B-(CH&sub2;)t; worin s und t 0, 1 oder 2 und B ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, ein gegebenenfalls durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Acylgruppe oder eine Arylgruppe substituiertes Stickstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Bindung darstellen; n 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß:
  • . der Begriff "Arylgruppe" für eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
  • . der Begriff "heterocyclische Gruppe" für einen gegebenenfalls aromatischen Ring mit 3 bis 10 Atomen, darunter 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus 0, S und N steht,
  • . der Begriff "niedrigmolekulare Alkylgruppe" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
  • . die Begriffe "niedrigmolekulare Acylgruppe" und "niedrigmolekulare Thioacylgruppe" für eine über eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe gebundene niedrigmolekulare Alkylgruppe stehen,
  • . der Begriff "Oxoalkylcarboxylgruppe" für eine niedrigmolekulare Acylgruppe steht, die eine Carbonsäuregruppe trägt,
  • . der Begriff "hydrolysierbare Gruppe" für eine Carbonsäuregruppe in Form des Metallsalzes, eine niedrigmolekulare Alkylestergruppe, eine Alkylaminoalkylestergruppe, eine Dialkylaminoalkylestergruppe oder eine Amidgruppe steht,
  • . der Begriff "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" für eine an ein Sauerstoffatom gebundene niedrigmolekulare Alkylgruppe steht,
  • . die Begriffe "niedrigmolekulare Alkylthiogruppe", "niedrigmolekulare Alkylsulfinylgruppe" und "niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe" für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, die an ein nicht-oxidiertes, mono-oxidiertes bzw. dioxidiertes Schwefelatom gebunden ist,
  • . der Begriff "Cycloalkylgruppe" für einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, und
  • . der Begriff "Halogenatom" für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom steht.
  • 2. Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; eine Gruppe W bedeutet und R&sub2; von W verschieden ist.
  • 3. Produkte nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; W bedeutet und R&sub3; von W verschieden ist.
  • 4. Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; eine Gruppe W bedeutet und der in W enthaltene Rest Z ein Sauerstoffatom darstellt.
  • 5. Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; W bedeutet und der in W enthaltene Rest Z eine Bindung darstellt.
  • 6. Produkt nach den Ansprüchen 1 und 2, ausgewählt aus der Gruppe, die trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure, trans-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclohexyl]-methyl]- benzolessigsäure, cis-4-[[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure umfaßt.
  • 7. Produkt der Ansprüche 1, 2 und 4, nämlich 4-[2-[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-cyclpentyloxy]-benzolessigsäure.
  • 8. Produkt nach den Ansprüchen 1 und 3, ausgewählt aus der Gruppe. die 4- [[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure, 4-[[1-[[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure, 4-[[1-[[[(4-Bromphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure, 4-[[1-[[[(4-Chlor-2-fluorphenyl)-sulfonyl]- amino]-methyl]-cyclopentyl]-methyl]-benzolessigsäure, 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-methyl]-benzolessigsäure, 4-[[1- [[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]-benzolessigsäure, 4-[[1-[[[(4-Bromphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-methyl]- benzolesslgsäure und 4-[[1-[[[(4-Chlorphenyl]-sulfonyl]-amino]-methyl]-3,3-dimethylcyclobutyl]-methyl]-benzolessigsäure umfaßt.
  • 9. Produkt nach den Ansprüchen 1, 3 und 5, ausgewählt aus der Gruppe, die 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopentyl]-benzolessigsäure, 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclobutyl]-benzolessigsäure und 4-[1-[[[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-methyl]-cyclopropyl]-benzolessigsäure umfaßt.
  • 10. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung, die in Anspruch 1 beschrieben ist, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelkapseln, injizierbaren Lösungen, Lösungen, Suppositorien, Cremes oder Aerosolen.
  • 11. Verwendung eines Produkts nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstel lung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen des Kreislaufsystems oder des Atmungssystems.
  • 12. Verfahren zur Herstellung eines Produkts, wie es in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel
  • mit einem Arylsulfonylchlorid oder einem Heteroarylsulfonylchlorid R&sub1;-SO&sub2;Cl, worin die durch R&sub2; oder R&sub3; dargestellte Gruppe W die inAnspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und darüber hinaus die Bedeutung -Z-Ar aufweisen kann; und die Substituenten R1-6 und die Symbole Y, Z, Ar und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt.
  • 13. Verfahren zur Herstellung eines Produkts, wie es in einem der Ansprüche 1, 2 und 6 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aziridin der Formel
  • mit einem metallorganischen Halogenderivat R&sub3;-X, worin X ein Halogenatom darstellt, R&sub3; W darstellt, welches die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und auch die Bedeutung -Z-Ar haben kann, worin Z lediglich CH&sub2; oder eine Bindung darstellt, und die Substituenten R&sub2;, R&sub4;&submin;&sub6; und die Symbole Y und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und n 0 ist, behandelt.
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