DE10254875A1 - Phenylsulfoxid und -sulfon-Derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Phenylsulfoxid- und -sulfon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit.
Description
- Die Erfindung betrifft Phenylsulfoxid- und -sulfon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.
- Die Alzheimer'sche Krankheit (AD) ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsstörungen, Sprach- und Orientierungsschwierigkeiten, Entscheidungsschwäche und Antriebslosigkeit gekennzeichnet ist. Bis zu 50% der über 85-Jährigen sind von Neurodegeneration betroffen, wobei die Alzheimer'sche Krankheit die Demenz mit der höchsten Prävalenz ist.
- Das histopathologisch auffälligste Charakteristikum der Alzheimer'schen Krankheit sind die "senilen" Amyloid-Plaques, die im Gehirn gefunden werden und dort vor allem in Bereichen, die mit Gedächtnis und Denken verbunden sind. Der Hauptproteinbestandteil der Plaques ist das β-Amyloid-Peptid (Aβ, βA4) mit einer Länge von 40-42 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von ca. 4 kilo-Dalton (kDa). Aβ findet sich auch im Plasma und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von gesunden Individuen; seine Funktion ist aber unbekannt. Bei Alzheimer-Patienten führt eine gesteigerte Produktion und/oder ein reduzierter Abbau von Aß, vor allem der 42 Aminosäuren langen Form, zu erhöhten Spiegeln des Polypeptids in Plasma und CSF, gefolgt von einer Oligomerisierung des Peptids und Akkumulation im Gehirn, die schließlich zur Entstehung der Plaques führt. Entweder Oligomere von Aβ oder die Plaques führen schließlich zur Neurodegeneration.
- Aβ entsteht durch proteolytische Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins (Amyloid Precursor Protein, APP) in aufeinanderfolgenden Schritten durch verschiedene Enzyme, die Sekretasen genannt werden. Der letzte Schritt der Generierung von Aβ erfolgt dabei durch die sogenannte γ-Sekretase, die durch Spaltung der Peptid bindung den Carboxyl-Terminus von Aβ freisetzt. Weder das Gen, das die γ-Sekretase kodiert, noch das Protein selbst wurden bisher identifiziert. Aufgrund der vorliegenden Daten kann man jedoch von der Existenz dieses Enzyms ausgehen (siehe auch M.S. Wolfe, J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060).
- Es besteht also ein Bedarf an Substanzen, welche die Entstehung von Aβ durch proteolytische Prozessierung von APP verhindern.
- In CAPLUS 1986, 185969 (
JP-A-60252430 JP-A-62175456 - Phenylsulfon-Derivate als γ-Sekretase-Inhibitoren werden in WO 02/081433 und WO 02/081435 beschrieben. Strukturell andersartige γ-Sekretase-Inhibitoren sind beispielsweise aus Rishton et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2297-2299 sowie aus WO 01/77086, WO 01/77144, WO 01/53255 und WO 00/50391 bekannt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylthio substituiert ist,
n 1 oder 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei C1-C6-Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-C1-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C6-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy,
X Sauerstoff, C1-C6-Alkylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R7 einen Rest der Formelbedeuten, worin
a und d unabhängig voneinander Null oder 1,
A C1-C6-Alkylen,
B C6-C10-Arylen, Heteroarylen oder Heterocyclylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
D C1-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und
R9 Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR11R12, worin
R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl und
R12 für C1-C6-Alkyl, C6-C10-Aryl oder C3-C10-Cycloalkyl stehen oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,
bedeuten, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C6-C10-Aryl, C1-C6-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R6 und R7 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formelsubstituiert ist, worin
e und f unabhängig voneinander Null oder 1,
E C6-C10-Arylen oder Heteroarylen,
F C1-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht;
bedeuten und
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. - Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formelin welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylthio substituiert ist,
n 1 oder 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei C1-C6-Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-C1-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C6-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy,
X Sauerstoff, C1-C6-Alkylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
R13 Wasserstoff, C6-C10-Aryl, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R14 einen Rest der Formelbedeuten, worin
G C1-C6-Alkylen,
g Null oder 1,
T C6-C10-Arylen, Heteroarylen oder Heterocyclylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
K C1-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, und
R15 -NH2 oder -OR16, worin R16 für C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht,
bedeuten, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C6-C10-Aryl, C1-C6-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R13 und R14 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formelsubstituiert ist, worin
m Null oder 1,
M C6-C10-Arylen oder Heteroarylen,
Q C1-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
bedeuten und
R15 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
- Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen (I) und (Ia) sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
- Als Salze sind im Rahmen der Endung physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) und (Ia) bevorzugt.
- Physiologisch unbedenkliche Salze umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
- Physiologisch unbedenkliche Salze umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
- Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche feste oder flüssige Formen der Verbindungen bezeichnet, welche durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex gebildet haben. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt ist.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-C6-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C3)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. - (C1-C6)-Alkylen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden freien Valenzen des Alkandiyl-Restes an einem Kohlenstoffatom (geminal), an benachbarten Kohlenstoffatomen (vicinal) oder an nicht-benachbarten Kohlenstoffatomen sein können. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ein geradkettiger Alkandiyl-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 2-Methyl-propan-1,3-diyl, 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diyl, Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Pentan-1,3-diyl, Pentan-2,4-diyl und 3,3-Dimethyl-pentan-2,4-diyl.
- (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C3-C5)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische oder gegebenenfalls bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10, 3 bis 8, 3 bis 6 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6, besonders bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl und Bicyclo[4.3.1]decyl.
- (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
- (C6-C10)-Arylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind o-Phenylen, m-Phenylen und p-Phenylen.
- (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
- (C1-C6)-Alkoxycabonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
- (C1-C6)-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
- (C1-C6)-Hydroalkyl und (C1-C4)-Hydroxyalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Bevorzugt ist ein Hydroxyalkyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
- Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 1-Hydroxybut-2-yl, 2-Hydroxybut-2-yl, 3-Hydroxybut-2-yl, 1-Hydroxybut-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-1-yl, 2-Hydroxy-2-methylprop-1-yl, 3-Hydroxy-2-methylprop-1-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-2-yl, 5-Hydroxypentyl und 6-Hydroxyhexyl.
- (C1-C6)-Aminoalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit einer Aminogruppe substituiert ist. Bevorzugt ist ein Aminoalkyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminopropyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, 2-Aminoprop-2-yl, 1-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 3-Aminobutyl, 4-Aminobutyl, 1-Aminobut-2-yl, 2-Aminobut-2-yl, 3-Aminobut-2-yl, 1-Aminobut-3-yl, 1-Amino-2-methylprop-1-yl, 2-Amino-2-methylprop-1-yl, 3-Amino-2-methylprop-1-yl, 1-Amino-2-methylprop-2-yl, 5-Aminopentyl und 6-Aminohexyl.
- Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger Heteroaryl-Rest mit bis zu 3 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder über ein Stickstoffatom gebunden sein. Nichtlimitierende Beispiele umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl.
- Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen, mono- oder bicyclischen Heteroaryl-Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger Heteroarylen-Rest mit bis zu 2 Heteroatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Pyridylen, Pyrimidylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Imidazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen.
- Ein über ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus steht für einen mono- oder bicyclischen, vorzugsweise monocyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 4 bis 7, bevorzugt 5 bis 6 Ringatomen, mit mindestens einem Ring-Stickstoffatom, über das der Heterocyclyl-Rest gebunden ist, sowie mit bis zu zwei, vorzugsweise bis zu einem weiteren Ring-Heteroatom und/oder -Heterogruppe aus der Reihe N, O, S, SO und SO2. Der Heterocyclus kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger, monocyclischer, gesättigter N-Heterocyclyl-Rest mit bis zu einem weiteren Ring-Heteroatom aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
- Heterocyclylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen 5- bis 7-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten. Heterocyclyl-Rest mit bis zu drei Ring-Heteroatomen und/oder -Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO und SO2, der sowohl über Ring-Kohlenstoffatome als auch. gegebenenfalls über Ring-Stickstoffatome verknüpft sein kann. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger, monocyclischer, gesättigter Heterocyclylen-Rest mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofurylen, Pyrrolidinylen, Piperidinylen, Piperazinylen und Morpholinylen.
- Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
- Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
- Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alky1l und C1-C4-Alkoxy substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen, Ethylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl und
R7 einen Rest der Formelbedeuten, worin
a und d unabhängig voneinander Null oder 1,
A Methylen oder Ethylen,
B Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Piperidinylen, Piperazinylen oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert sind,
D Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, und
R9 Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR11R12 bedeutet, worin
R11 für Wasserstoff und
R12 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholin-Ring bilden,
bedeuten, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R6 und R7 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formelsubstituiert ist, worin
e und f unabhängig voneinander Null oder 1,
E Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen oder Thiazolylen,
F Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten und
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. - Gleichfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen, Ethylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht
R13 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl und
R14 einen Rest der Formelbedeuten, worin
G Methylen oder Ethylen,
g Null oder 1,
T Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Piperidinylen, Piperazinylen oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert sind,
K Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R15 -NH2 oder -OR16, worin R16 für C1-C4-Alkyl steht,
bedeuten, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R13 und R14 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formelsubstituiert ist, worin
m die Zahl 1,
M Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen oder Thiazolylen,
Q Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten und
R15 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. - Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 Wasserstoff oder Methyl und
R7 einen Rest der Formelbedeuten, worin
a und d unabhängig voneinander Null oder 1,
A Methylen oder Ethylen,
B Phenylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
D Methylen, Ethylen oder -OCH2- und
R9 Hydroxy bedeuten,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom; an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl und Oxo substituiert sind,
wobei der R6 und R7 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formelsubstituiert ist, worin
e und f unabhängig voneinander Null oder 1,
E Phenylen oder Pyridylen,
F Methylen, Ethylen oder -OCH2-
bedeuten und
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. - Gleichfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 Wasserstoff oder Methyl
bedeuten und
R14 einen Rest der Formelbedeutet, worin
G Methylen oder Ethylen,
g Null oder 1,
T Phenylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
K Methylen, Ethylen oder -OCH2- und
R15 -OR16 bedeuten, worin Rl6 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl und Oxo substituiert sind,
wobei der R13 und R14 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formelsubstituiert ist, worin
m die Zahl 1,
M Phenylen oder Pyridylen,
Q Methylen, Ethylen oder -OCH2-
bedeuten und
R15 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. - Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
- [A] Verbindungen der Formel in welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels wie beispielsweise Peroxiden oder Persäuren, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA), in Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und n für die Zahl 1 oder 2 steht, überführt und diese dann in einem Acylierungsschritt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, entweder mit einer Verbindung der Formeln
in welchen R6, R7, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht, oder, falls R6 in Formel (I) bzw. R13 in Formel (Ia) für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formeln
in welchen R7 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt oder
- [B] Verbindungen der Formel (II) zunächst mit einer Verbindung der
Formel (IV), (V), (VI) bzw. (VII), gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base, in Verbindungen der Formeln in welchen R1 bis R7, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, umsetzt oder
- [C] Verbindungen der Formel in welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und r für Null, 1 oder 2 steht, zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
in welcher Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen oder eine Gruppe der Formel
stehen, zu Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis R5, r und Y3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten Katalysators, mit einer Verbindung der Formeln
in welchen R6, R7, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Verbindungen der Formeln
in welchen R1 bis R7, R13, R14 und r die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann, sofern r für Null steht, mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, umsetzt,
- Die Verbindungen (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen derin welcher R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einer Verbindung der Formelin welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
Z für C1-C4-Alkyl steht,
in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Titantetrachlorid, in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formelin welcher R2 bis R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, diese dann in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(C1-C4-alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Thiol der Formel
in Verbindungen der Formelin welcher R1 bis R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überführt und diese anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. - Verbindungen der Formel (II), in der R5 für Wasserstoff steht, können weiterhin hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formelin welcher R2 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Thiol der Formel (XX) in Verbindungen der Formelin welcher R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, umsetzt. Die Verfahrensschritte (XXII) → (XXIII) → (II) können dabei unter Isolierung des Zwischenproduktes (XXIII) oder in einem "Eintopf"-Verfahren durchgeführt werden [vgl. z.B. Y.-H. Chang, H.W. Pinnick, J. Org. Chem. 43, 373-374 (1978)]. - Verbindungen der Formel (II), in der R4 und R5 für Wasserstoff stehen, können weiterhin hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formelin welcher R1, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einer geeigneten Base, vorzugsweise n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert, anschließend mit einer Verbindung der Formelin welcher Y4 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formelin welcher R1, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, die Verbindungen (XXVI) gegebenenfalls in einem zusätzlichen Schritt nochmals mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten , Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der Formel
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und
Y5 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formelin welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt und dann die Verbindungen (XXVI) bzw. (XXVIII) mittels eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxid, bevorzugt Osmiumtetroxid, gefolgt in einem zweiten Schritt von einer Reduktion mit einem komplexen Hydrid, bevorzugt Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formelin welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überführt. - In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Verfahren (XXVI) + (XXVII) → (XXVIII) können Verbindungen (III) auch hergestellt werden, indem man Verbindungen derin welcher R1, R2, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst nach literaturüblichen Methoden in Verbindungen der Formelin welcher R1, R2, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, steht,
überführt, anschließend mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der Formel (XXVII) zu Verbindungen der Formelin welcher R1 bis R5, n und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und abschließend die Hydroxy-Schutzgruppe nach literaturüblichen Methoden abspaltet. - Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), worin X für eine NH-Gruppe steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen (X) zunächst in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(C1-C4-alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit Phthalimid in Verbindungen der Formelin welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
r für Null, 1 oder 2 steht,
überführt, anschließend die Amino-Gruppe mit Hydrazin-Hydrat unter literaturüblichen Bedingungen zu Verbindungen der Formelin welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
r für Null, 1 oder 2 steht,
freisetzt und die Verbindungen (XXXIV) dann entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten [A] (III) + (IV)/(V) bzw. (VI)/(VII) → (I)/(Ia) oder [C] (X) + (XI) → (XII) und (XII) + (XIII)/(XIV) → (XV)/(XVI) → (I)/(Ia) weiter umsetzt. - Die Verbindungen (IV), (V), (VI), (VII), (XI), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX), (XXII), (XXIV), (XXV) und (XXVII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar. Die Verbindungen (X) entsprechen denjenigen der Formel (II) bzw. (III) und die Verbindungen (XXX) denjenigen der Formel (III); sie können jeweils wie dort beschrieben hergestellt werden.
- Als Lösemittel für die Oxidation in den Verfahrensschritten [A] (II) → (III), [B] (VIII)/(IX) → (I)/(Ia) bzw. [C] (XV)/(XVI) → (I)/(Ia) eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
- Die Oxidation erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –30°C bis +50°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +25°C.
- Als Lösemittel für die Acylierung in den Verfahrensschritten [A] (III) + (N)/(V) bzw. (VI)/(VII) → (I)/(Ia) bzw. [B] (II) + (IV)/(V) bzw. (VI)/(VII) → (VIII)/ (IX) eignen sich gleichfalls inerte organische Lösemittel. Hierzu gehören Halogen kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und deren Mischungen.
- Als Base für den Acylierungsschritt eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4-NN-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
- Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol proMol der Verbindung (II) bzw. (III) eingesetzt. Beim Verfahrensschritt [A] (III) + (VI)/ (VII) → (I)/(Ia) werden bevorzugt katalytische Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4-N,N-Dimethylaminopyridin eingesetzt.
- Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
- Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte [C] (X) + (XI) → (XII) und [C] (XII) + (XIII)/(XIV) → (XV)/(XVI) eignen sich alle inerten Lösemittel. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder deren Mischungen.
- Als Base für diese Verfahrensschritte eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt sind Triethylamin und Ethyldiisopropylamin.
- Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (X) bzw. (XII) eingesetzt.
- Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
- Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Bei Verbindungen der Formel (XII), worin Y3 für Imidazolid steht, wird der Verfahrensschritt (XII) + (XIII)/(XIV) → (XV)/(XVI) bevorzugt in Gegenwart äquivalenter Mengen von Trifluormethansulfonsäuremethylester oder Methyliodid als Katalysator durchgeführt.
- Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Formelschemata 1-3 veranschaulicht werden: Schema 1Schema 2
Schema 3
[Abkürzungen: n-Bu = n-Butyl, DIAD = Diisopropylazodicarboxylat, Et = Ethyl, mCPBA = meta-Chlorperbenzoesäure, Me = Methyl, Ph = Phenyl, iPr = Isopropyl]. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
- Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren γ-Sekretase.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit eingesetzt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die in Zusammenhang mit der vermehrten Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden, wie z.B. Aβ, stehen, eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe der Alzheimer'schen Krankheit und/oder damit einhergehender kognitiver Störungen, die beispielsweise bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairnent", altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), posttraumatisches Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimer'sche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntington'sche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz oder Schizophrenie mit Demenz.
- Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, die die Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden im Gehirn verhindern. Denkbar ist in diesem Zusammenhang die Kombination mit anderen Arzneimitteln, die Hemmer der β- oder γ-Secretase sind, Arzneimittel die durch ihre Anwesenheit die Ablagerung von amyloiden Plaques erschweren, verzögern oder verhindern. Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist möglich in Kombination mit einer Therapie, die eine erhöhte Immunantwort auf amyloide Peptide bewirkt.
- Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, welche die Lern- und Gedächtnisleistung steigern.
- Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
- Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
- Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
- Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
- Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
- Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
- Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
- Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10, vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 100, vorzugsweise etwa 0,005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
- Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
- Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
- Abkürzungen:
-
- CI chemische Ionisation (bei MS)
- DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
- DMF N,N-Dimethylformamid
- DMSO Dimethylsulfoxid
- d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
- EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
- ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
- HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
- LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
- MS Massenspektroskopie
- NMR Kernresonanzspektroskopie
- RT Raumtemperatur
- Rt Retentionszeit (bei HPLC)
- TFA Trifluoressigsäure
- THF Tetrahydrofuran
- Analytik-Methoden:
- Methode 1:
- Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 ml HClO4/l H2O, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 2:
- Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min → 4.5 min 0.75 ml/min → 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 3:
- Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere C 18, 50 mm × 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min → 4.5 min 0.75 ml/min → 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 4:
- Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Uptisphere HDO, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
- Methode 5:
- Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
- Methode 6:
- Instrument: Micromass Platform LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
- Methode 7:
- Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C 18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
- Methode 8:
- Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gadient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
- Ausgangsverbindungen: Beispiel 1A 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol
- 500 mg (3.45 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 204 mg (3.45 mmol) Propionaldehyd werden in 3 ml Ethanol gelöst, die Lösung wird mit 0.165 ml 10%-iger Natronlauge versetzt und 24 h bei RT gerührt. Danach werden 712 mg (4.83 mmol) 4-Chlorthiophenol langsam bei RT zugegeben. Nach weiteren 20 h wird die Reaktionslösung mit 130 mg (3.45 mmol) Natriumborhydrid versetzt, wobei die Menge in zwei gleich große Portionen geteilt und im Abstand von 0.5 h zugegeben wird. Es wird 3.5 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung mit 10 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird mit wenig Cyclohexan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/2-5% Essigsäureethylester). Die produkthaltigen Fraktionen werden zusammengegeben, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 542 mg (45% d.Th.) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem Gemisch der beiden Diastereomeren (jeweils ca. 50% Anteil) besteht.
MS (CI): m/z = 346 [M+NH4]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.8-4.5 (2H), 3.65-3.1 (2H), 2.2-2.0 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B). - Beispiel 1A-1
- Aus dem Gemisch der Diastereomeren des Beispiels 1A wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C 18, Laufmittel Wasser/Acetonitril 3:7) als zuerst eluierende Komponente das reine Diastereomer A (in racemischer Form) gewonnen.
MS (CI): m/z = 346 [M+NH4]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 7.2-7.0 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.6 (d, 1H), 3 .6 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), 0.8 (d, 3H). - Beispiel 1A-2
- Aus dem Gemisch der Diastereomeren des Beispiels 1A wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C 18, Laufmittel Wasser/cetonitril 3:7) als später eluierende Komponente das reine Diastereomer B (in racemischer Form) gewonnen.
MS (CI): m/z = 346 [M+NH4]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.25 (m, 5H), 7.2-7.05 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.1 (d, 3H). - Beispiel 2A 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol
- 3.75 g (10.94 mmol) 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 1A) werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und bei RT langsam mit 5.40 g (70% Reinheit; 21.9 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionslösung mit 200 ml 2.5%-iger wässriger Natrium hydrogencarbonat-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/2-20% Essigsäureethylester). Es werden 3.7 g (90% rein per HPLC, 84% d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomeren (ca. 45% Diastereomer A, 55% Diastereomer B) als farbloses Ö1 erhalten. Durch nochmalige Chromatographie kann 100% reines Produkt erhalten werden.
MS (CI): m/z = 378 [M+NH4]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-db): δ = 7.6 (s, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.0 (3H), 4.95-4.6 (2H), 3.65-3.0 (2H), 2.7-2.5 (1H), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.95 (d, 3H, Diastereomer B). - Beispiel 2A-1 rac-(2R,3R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol
- Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1A-1 erhalten.
MS (CI): m/z = 378 [M+NH4]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 4H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.3-7.05 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.6-3.45 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.8-2.65 (m, 1H), 0.95 (d, 3H). - Beispiel 2A-2 rac-(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol
- Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1A-2 erhalten.
MS (CI): m/z = 378 [M+NH4]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (s, 4H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.25-7.1 (m, 1H), 7.1-6.95 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-2.95 (m, 1H), 2.75-2.6 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). - Beispiel 2A-3
- Aus dem Racemat des Beispiels 2A-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel iso-Hexan/ Isopropanol 3:1) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 1 gewonnen werden.
- Beispiel 2A-4
- Aus dem Racemat des Beispiels 2A-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel 75 iso-Hexan/ Isopropanol 3:1) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 2A-3 komplementäre Enantiomer 2 gewonnen werden.
- Beispiel 2A-5 (2S,3R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol
- Aus dem Racemat des Beispiels 2A-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 3 gewonnen werden.
- Beispiel 2A-6 (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol
- Aus dem Racemat des Beispiels 2A-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 2A-5 komplementäre Enantiomer 4 gewonnen werden, dessen Absolutkonfiguration durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse bestimmt wurde.
- Beispiel 3A 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion
- Zu einer Lösung von 1.00 g (2.77 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 2A-6) in 7.5 ml Acetonitril werden 1.45 ml (8.32 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.06 g (4.16 mmol) N,N'-Disuccinimidylcarbonat gegeben. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert und die so erhaltenen organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. Es werden 1.45 g (75% d.Th.) eines cremefarbenen Feststoffs erhalten.
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.67 min, m/z = 502 [M+H]+. - Beispiel 4A (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 1H-imidazol-1-carboxylat
- Zu einer Lösung von 500 mg (1.39 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 2A-6) in 7.5 ml Acetonitril werden sukzessive 0.72 ml (4.16 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 337 mg (2.08 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Anschließend verdünnt man mit Ethylacetat und wäscht zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft im Vakuum bis zur Trockene ein. Die Umsetzung verläuft quantitativ.
- Beispiel 5A
- 3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-1-propanol
- Stufe a): 3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-2-propenal
- 75 g (528 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 30.6 g (528 mmol) Propional werden in 450 ml Ethanol gelöst, unter Eiskühlung mit 25 ml (62.5 mmol) 2.5 M Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser/Salzsäure gegossen, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Anschließende Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Petrolether) liefert 55.2 g (55% d.Th.) der Titelverbindung.
MS (EI): m/z = 182 [M]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.6 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H). - Stufe b): 3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-1-propanol
- Zu einer Lösung von 657 mg (3.61 mmol) 3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-2-propenal in 5 ml Ethanol bei 0°C werden 0.22 ml (0.44 mmol) 2 M Natronlauge und 900 mg (5.05 mmol) 4-Trifluormethylthiophenol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Eisbad gekühlt, langsam portionsweise mit 150 mg (3.97 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 9 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 15 ml Dichlormethan verdünnt, auf 0°C gekühlt, mit 3.56 g (70% Reinheit; 14.4 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure in zwei Portionen mit einer Stunde Abstand versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 907 mg (64% d.Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.82 min, m/z = 417 [M+Na]+. - Beispiel 5A-1 (2R,3S)-3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-1-propanol
- Aus dem Gemisch der Diastereomeren des Beispiels 5A wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 60 Si, Laufmittel iso-Hexan/Isopropanol 9:1) als später eluierende Komponente das reine Diastereomer B in racemischer Form gewonnen. Aus dem Racemat des Diastereomers B wird anschließend durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente die Titelverbindung als reines Enantiomer gewonnen.
MS (ESI): m/z = 417 [M+Na]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.25-7.1 (m, 1H), 7.05-6.9 (m, 1H), 4.8-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). - Beispiel 6A 4-Piperidinylessigsäureethylester
- Die Titelverbindung wird nach J. Am. Chem. Soc. 75, 6249-6252 (1953) erhalten.
- Beispiel 7A N-Piperazinyl-2-benzoesäure
- Der korrespondierende N-Piperazinyl-2-benzoesäuremethylester wird nach Tetrahedron Lett. 35, 7331-7334 (1994) erhalten. Die Hydrolyse des Methylesters zur Carbonsäure erfolgt mit Natronlauge unter üblichen Bedingungen.
- Beispiel 8A N-Ethyl-1-piperazincarboxamid-Trifluoracetat
- Man versetzt 800 mg (0.80 mmol) p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Polystyrol-Harz (Fa. Novabiochem) mit einer Lösung von 0.3 ml (4.00 mmol) Piperazin in 15 ml N,N-Dimethylformamid und schüttelt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Das Harz wird abfiltriert und mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Anschließend wird eine Lösung von 0.32 ml (4.00 mmol) Ethyl isocyanat in 5 ml THF zugegeben und mit 10 mg (0.08 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Man schüttelt 16 h bei Raumtemperatur, filtriert anschließend das Harz ab und wäscht mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan. Zur Abspaltung des Produkts vom Trägerharz behandelt man mit 20 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1:1) 1 h lang bei Raumtemperatur, filtriert vom Polymer ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen.
MS (ESI pos.): m/z = 158 [M+H]+. - Beispiel 9A (2R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-butanol
- Zu einer Lösung von 1.2 g (3.33 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 2A-6) in 10 ml DMF werden 0.45 g (6.65 mmol) Imidazol gegeben und nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur 1.00 g (6.65 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid zugefügt. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur rühren, verdünnt anschließend mit 50 ml Ethylacetat und wäscht dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu einer Lösung des so erhaltenen Zwischenprodukts in 15 ml THF werden portionsweise 0.66 g (16.6 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) eingetragen. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur rühren, gibt dann 1.05 ml (16.6 mmol) Methyliodid zu und lässt weitere 16 h bei Raumtemperatur rühren. Der Ansatz wird anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 10 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF aufgenommen. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur rühren, dampft im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch präparative HPLC. Man erhält 985 mg (79% d.Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.62 min, m/z = 375 [M+H]+. - Beispiel 10A
- 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2,2-dimethylpropyl 1-pyrrolidincarboxylat
- Stufe a): 3-(2,5-Difluorphenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
- Eine Lösung von 2.00 g (14.07 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd in 100 ml absolutem Dichlormethan wird auf –78°C gekühlt und mit 1.54 ml (14.07 mmol) Titan(IV)chlorid versetzt. Es werden 2.57 ml (12.67 mmol) 1-Methoxy-2-methyl-1-trimethylsiloxypropen in 50 ml absolutem Dichlormethan hinzugetropft. Nach einer Stunde bei –78°C wird die Reaktion mit 100 ml Wasser gestoppt und die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1, 10:1) liefert 2.83 g (82% d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.37 min.
MS (DCI): m/z = 245 [M+NH4]+. - Stufe b): 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
- 0.70 g (2.87 mmol) 3-(2,5-Difluorphenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäuremethylester und 7.52 g (28.7 mmol) Triphenylphosphin werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 5.54 ml (28.7 mmol) Diisopropylazodicarboxylat und nach 10 Minuten 0.83 g (5.73 mmol) 4-Chlorthiophenol zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.80 g (75% d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.7 min.
MS (DCI): m/z = 388 [M+NH4]+. - Stufe c): 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2,2-dimethyl-1-propanol
- Unter einer Argonatmospäre werden 0.86 ml (0.86 mmol) einer 1 M Mischung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit 5 ml absolutem Diethylether ver dünnt und zum Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 0.40 g (1.08 mmol) 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester in 5 ml absolutem Diethylether wird langsam zugetropft. Die Mischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt und die Reaktion nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser gestoppt. Nach Zugabe von 0.1 M Salzsäure wird mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0.23 g (94% d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.25 min.
MS (DCI): m/z = 360 [M+NH4]+. - Stufe d): 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2,2-dimethyl-1-propanol
- 0.20 g (0.59 mmol) 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2,2-dimethyl-1-propanol werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 0.32 g (1.29 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0.16 g (98% d.Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.87 min, m/z = 397 [M+Na]+. - Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 2-[4-({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-1-piperazinyl]-benzoesäure
- Eine Lösung von 100 mg (0.20 mmol) 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) und 0.10 ml (0.60 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril wird mit 49 mg (0.24 mmol) 2-(1-Piperazinyl)-benzoesäure versetzt. Zur Verbesserung der Löslichkeit werden 3 ml N,N-Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und das Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 90 mg (76% d.Th.) eines farblosen Feststoffs.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (d, 1H), 7.67-7.12 (m, 8H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.11-2.85 (br, 8H), 1.57 (d, 1H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.27 min, m/z = 593 [M+H]+. - Beispiel 2 1-({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-4-phenyl-4-piperidincarbonsäure
- Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.9-12.6 (br, 1H), 7.65-6.92 (m, 12H), 4.76 (d, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.85-3.60 (m, 3H), 3.11-2.78 (m, 5H), 2.43-2.28 (br, 2H), 1.80-1.52 (br, 2H), 1.41 (d, 1H).
LC/MS (Methode 6): Rt = 3.99 min, m/z = 592 [M+H]+. - Beispiel 3 [1-({[(2R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-4-piperidinyl]-essigsäure
- 1-[({[(2R,3,S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) wird analog Beispiel 1 mit 4-Piperidinylessigsäureethylester umgesetzt. Man erhält 65 mg (59% d.Th.) eines farblosen Öls. Das so gewonnene Zwischenprodukt wird in 2 ml THF gelöst, mit 0.43 ml 2 M Natronlauge versetzt und 16 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird durch Zugabe von 0.86 ml 1 M Salzsäure neutralisiert, mit 2 ml DMSO verdünnt und im Vakuum von THF und Wasser befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 47 mg (83% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.02-6.78 und 6.75-6.65 (2m, zus. 2H), 4.71 und 4.57 (2d, zus. 1H), 4.18, 4.12-3.92 und 3.77 (dd, m, dd, zus. 4H), 3.17-3.02 und 3.03-2.90 (2m, zus. 1 H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.31 (dd, 2H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.55 und 1.15 (2d, zus. 3H), 1.29-1.04 (m, 2H). - Beispiel 4 4-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-benzoesäure
- Eine Lösung von 167 mg (0.37 mmol) (2R,3,S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 1H-imidazol-1-carboxylat (Beispiel 4A) in 3 ml THF wird auf 10°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit 66 mg (0.40 mmol) Trifluor methansulfonsäuremethylester versetzt. Man lässt unter Rühren innerhalb von 10 min auf RT kommen und setzt 0.15 ml (1.10 mmol) Triethylamin zu. Nach weiteren 5 min gibt man 78 mg (0.40 mmol) 4-Amino-tert.-butylbenzoat zu und rührt 16 h bei RT nach. Dann wird im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit und durch präparative HPLC gereinigt. Das so erhaltene Ester-Zwischenprodukt wird mit 5 ml einer Lösung von TFA in Dichlormethan (1:1) behandelt. Nach Eindampfen im Vakuum wird erneut mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 72 mg (37% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).
LC/MS (Methode 6): Rt = 4.25 min, m/z = 524 [M+H]+. - Beispiel 5 [1-({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-4-piperidinyl]-essigsäure
- Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit 4-Piperidinylessigsäure-Hydrochlorid analog Beispiel 1 ohne Zusatz von DMF gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.4 (br, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.39-7.23 (m, 3H), 6.95-6. 85 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.16-3 .92 (m, 3H), 3 .74 (dd, 1H), 3.00-2.90 (m; 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.24-1.03 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.85 min, m/z = 530 [M+H]+. - Beispiel 6 [1-({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-4-piperazinyl]-essigsäure
- Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit 4-Piperazinylessigsäure-Dihydrochlorid analog Beispiel 1 gewonnen.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.53-7.20 (m, 5H), 6.99-6.85 (m, 1H), 6.79-6.64 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.59-3.48 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 4H), 1.52 (d, 3H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.15 min, m/z = 531 [M+H]+. - Beispiel 7
- {3-[({[(2R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-phenyl}-essigsäure
- Stufe a): {3-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-phenyl}-essigsäuremethylester
- Die Titelverbindung wird analog zum Zwischenprodukt des obigen Beispiels 4 aus (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 1H-imidazol-1-carboxylat (Beispiel 4A) und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester gewonnen. LC/MS (Methode 2): Rt = 4.15 min, m/z = 552 [M+H]+.
- Stufe b): {3-[({[(2R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-phenyl}-essigsäure
- Eine Lösung von 75 mg (0.14 mmol) {3-[({[(2R, 3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-phenyl}-essigsäuremethylester in 5 ml Dichlormethan wird mit 35 mg (0.27 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Anschließend werden 3 ml einer Mischung aus Essigsäure/THF/Wasser (8:8:1) zugesetzt. Nach 1 h entfernt man im Vakuum die Lösungsmittel, nimmt in DMSO auf und reinigt durch präparative HPLC. Man erhält 24 mg (33% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.58-7.19 (m, 7H), 7.08-6.61 (m, 5H), 4.75 und 4.63 (2d, zus. 1H), 4.41-4.38, 4.20-4.04 und 3.93-3.79 (3m, zus. 2H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.23-2.92 (m, 1H), 1.57 und 1.13 (2d, zus. 3H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.69 und 3.73 min, m/z = 538 [M+H]+. - Beispiel 8 4-{[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-methyl}-benzoesäure
- Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit 4-Aminomethylbenzoesäure in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin.
1H-NMR200 MHz, CDCl3): δ = 8.18-8.00 (m, 2H), 7.55-7.20 (m, 7H), 6.98-6.82 (m, H), 6.78-6.60 (m, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.05-2.8 8 (m, 1H), 1.5 5 (d, 3H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.14 min.
MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+. - Beispiel 9 1-({[(2R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-3-piperidincarbonsäure
- Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit Piperidin-2-carbonsäureethylester und anschließende Verseifung des Ester-Zwischenprodukts mit 0.58 ml 2 N Natronlauge in 1 ml THF bei 50°C. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure neutralisiert, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 46 mg (75% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.62-7.46 und 7.40-7.29 (2m, zus. 5H), 7.01-6.64 (m, 2H), 4.83-4.70 und 4.65-4.53 (2m, zus. 1H), 4.28-3.64 (m, 4H), 3.38-2.84 (m, 3H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.80 min.
MS (ESI): m/z = 516 [M+H]+. - Beispiel 10 3-[({[(2R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-benzoesäure
- Eine Lösung von 126 mg (0.35 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 2A-6) in 3 ml THF wird sukzessive mit 4 mg (0.03 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin und 100 mg (0.52 mmol) Ethyl 3-isocyanatobenzoat versetzt. Man lässt 4 h bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein, nimmt anschließend in Acetonitril auf, trennt das Rohgemisch mittels präparativer HPLC und erhält 165 mg (86% d.Th.) des Ester-Zwischenprodukts. Die anschließende Esterverseifung erfolgt analog Beispiel 9.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.04-7.95 (m, 1H), 7.88-7.67 (m, 2H), 7.60-7.29 (m, 6H), 7.03-6.68 (m, 3H), 4.77 und 4.65 (2d, zus. 1H), 4.40, 4.22-4.12 und 3.94 (dd, m, dd, zus. 2H), 3.25-3.12 und 3.09-2.98 (2m, zus. 1H), 1.58 und 1.16 (2d, zus. 3H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.24 min.
MS (ESI): m/z = 524 [M+H]+. - Beispiel 11 {4-[({[(2R)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-phenyl}-essigsäure
- Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 durch Umsetzung von (2R,3S')-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 2A-6) mit Methyl (4-isocyanatophenyl)-acetat. Die anschließende Verseifung des Ester-Zwischenprodukts, geschieht analog Beispiel 7/Stufe b).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.60-7.45 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.06-6.67 (m, 2H), 6.64 und 6.58 (2s, zus. 1H), 4.76 und 4.62 (2d, zus. 1H), 4.36, 4.11, 3.98 (3dd, zus. 2H), 3.62 (s, 2H), 3.23-2.94 (m, 1H), 1.57 und 1.16 (2d, zus. 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.65 min.
MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+, 560 [M+Na]+. - Beispiel 12 2-(4-{[((2R,3S)-3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-propyl)-oxy]-carbonyl}-1-piperazinyl)-benzoesäure
- 153 mg (0.39 mmol) (2R,3S)-3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-1-propanol (Beispiel 5A-1) und 156 mg (0.78 mmol) 4-Nitrophenylkohlensäurechlorid werden in 5 ml absolutem Pyridin suspendiert, 4 h lang auf 60°C erhitzt, mit 480 mg (2.33 mmol) N-Piperazinyl-2-benzoesäure (Beispiel 7A) versetzt und 2 h bei 60°C gerührt. Nach weiterem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird am Rotationsverdampfer bei 40°C eingeengt, mit 1 ml 1 M wässriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung versetzt und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure) gereinigt. Man erhält 140 mg (56% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.55-3.45 (br. s, 4H), 3.1-2.95 (m, 5H), 1.45 (d, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.66 min.
MS (ESI pos.): m/z = 627 [M+H]+. - Beispiel 13 4-[({[((2R,3S)-3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-propyl)-oxy]-carbonyl}-amino)-methyl]-benzoesäure
- Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog Beispiel 12.
MS (DCI): m/z = 589 [M+NH4]+. - Beispiel 14 (2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 4-[(ethylamino)-carbonyl]-1-piperazincarboxylat
- Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit N-Ethyl-l-piperazincarboxamid-Trifluoracetat (Beispiel 8A) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48 (d, 2H), 7.42-7.27 (m, 3H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 4.5 7 (d, 1H), 4.3 6 (t, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3 . 81 (dd, 1H), 3 .48-3 .23 (m, 10H), 3.15-2.92 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.16 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6): Rt = 3.64 min, m/z = 544 [M+H]+. - Beispiel 15 [1-({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-4-piperidinyl]-essigsäureethylester
- Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)- oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit 4-Piperidinylessigsäureethylester (Beispiel 6A) erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.20-1.02 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.48 min, m/z = 558 [M+H]+. - Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
- Bestimmung der Inhibition der Freisetzung von A-beta in Zellkultur:
- a) Zellkultur
- Um die Inhibition der Aβ-Freisetzung messen zu können, wurden humane Zelllinien (H4, HEK293) erzeugt, die stabil die 695 Aminosäuren-lange, neuronale Spleißvariante von humanem APP überexprimieren. Um die Menge an generiertem Aβ weiter zu erhöhen, wurde zusätzlich die familiäre Alzheimer-Doppelmutation „Swedish" eingeführt, bei der die Lysin- und Methioninreste an den Positionen 595 bzw. 596 des Moleküls APP695 durch die Aminosäuren Asparagin und Leucin ersetzt sind. Die Zellen wurden in „Dulbecco's Modified Eagles Medium" (DMEM, mit 4500 mg/l Glucose, 110 mg/l Natriumpyruvat, 5 Vol.-% foetalem Kälberserum (FKS), 1% nicht-essentieller Aminosäuren) kultiviert, dem der Selektionsmarker Geniticin G418 zugesetzt war [alle Zellkulturmethoden wurden nach Standardmethoden durchgeführt; Sambrook, J., Fritsch, E.F., and Maniatis, 7. (1989), Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbour Laboratory Press]. Um die Wirkung von Substanzen auf die Inhibition der Prozessierung von APP zu testen, wurden ca. 20 000 Zellen in eine 96-Multititerplatte verdünnt. Am nächsten Tag wurde das Kulturmedium entfernt und durch biotin- und serumfreies Medium ersetzt, in das die Substanzen so verdünnt wurden, dass eine Konzentration von 10 μM bei einem Dimethylsulfoxid (DMSO)-Gehalt. von 0.5% erreicht wurde. Als Kontrolle diente 0.5% DMSO. Von Substanzen, die eine Inhibition der Aβ-Generierung zeigten, wurden darüber hinaus auch Dosis-Wirkungsbeziehungen durch Verwendung unterschiedlicher Konzentrationen untersucht. Nach 16 h wurde der Überstand abgenommen und analysiert.
- b) Detektion von Aβ mit dem IGEN-Analyzer
- Für die Detektion der Gesamtmenge an Aβ wurden die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl Zellkulturüberstand wurden mit 25 μl biotinyliertem Antikörper 4G8 (erkennt die Aminosäuren 17-25 von Aβ), 25 μl Rutheniumkomplex-markiertem Antikörper 6E10 (erkennt den N-Terminus von Aβ) und 50 μl magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Für die Detektion von Aβ40 wurden die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl Zellkulturüberstand wurden mit 25 μl biotinyliertem Antikörper G2-10 (erkennt den C-Terminus von Aβ 40), 25 μl Rutheniumkomplex-markiertem Antikörper W02 (erkennt den N-Terminus von Aβ) und 50 μl magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Parallel wurde eine Verdünnungsreihe mit synthetischem Aβ 40 angesetzt. Die Proben wurden bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit Hilfe des IGEN-Analyzers gemessen. Typischerweise wurde in mindestens zwei unabhängigen Experimenten jede Probe dreimal gemessen. Die verwendeten Antikörper und Lösungen wurden nach den Vorschriften des Herstellers des Analyzers, der Firma IGEN, Inc. (Gaitersburg, Maryland, USA), vorbereitet. Die Messung wurde ebenfalls nach Angaben des Herstellers durchgeführt. Die Ausführungsbeispiele zeigen in diesem Test IC50-Werte von 1 bis 3000 nM.
- Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
- Tablette:
- Zusammensetzung:
- 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
- Herstellung:
- Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 min. lang gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
- Oral applizierbare Suspension:
- Zusammensetzung:
- 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
- Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
- Herstellung:
- Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
und die resultierenden Verbindungen (I) und (Ia) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Claims (13)
1. Verbindungen der Formel 
in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander
Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
C1-C6-Alkoxy und
C1-C6-Alkylthio
substituiert ist,
n 1 oder 2,
R3 und
R4 unabhängig
voneinander Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl
oder C3-C8-Cycloalkyl,
wobei C1-C6-Alkyl
und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls
durch Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe Hydroxy, C1-C6-Alkoxy,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-C1-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl
und (C1-C6-Alkoxy)-carbonyl
substituiert sind,
R5 Wasserstoff,
C1-C6-Alkyl oder
C1-C6-Alkoxy,
X
Sauerstoff, C1-C6-Alkylen
oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff
oder C1-C6-Alkyl
steht,
R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R7 einen
Rest der Formel 
bedeuten, worin
a und
d unabhängig
voneinander Null oder 1,
A C1-C6-Alkylen,
B C6-C10-Arylen, Heteroarylen oder Heterocyclylen,
die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy
substituiert sind,
D C1-C6-Alkylen,
worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen
ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff
oder C1-C6-Alkyl
steht, und
R9 Hydroxy oder einen Rest
der Formel -NR11R12,
worin
R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl und
R12 für C1-C6-Alkyl, C6-C10-Aryl oder C3-C10-Cycloalkyl
stehen
oder
R11 und R12 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus
bilden,
bedeuten, oder
R6 und
R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls
durch Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe C6-C10-Aryl,
C1-C6-Alkyl, Oxo
und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R6 und
R7 enthaltende Heterocyclus obligatorisch
mit einem Rest der Formel 
substituiert ist, worin
e
und f unabhängig
voneinander Null oder 1,
E C6-C10-Arylen oder Heteroarylen,
F C1-C6-Alkylen, worin
gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein
Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist,
worin R10 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
bedeuten
und
R9 die oben angegebene Bedeutung
aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander
Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
C1-C6-Alkoxy und
C1-C6-Alkylthio
substituiert ist,
n 1 oder 2,
R3 und
R4 unabhängig
voneinander Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl
oder C3-C8-Cycloalkyl,
wobei C1-C6-Alkyl
und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls
durch Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe Hydroxy, C1-C6-Alkoxy,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-C1-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl
und (C1-C6-Alkoxy)-carbonyl
substituiert sind,
R5 Wasserstoff,
C1-C6-Alkyl oder
C1-C6-Alkoxy,
X
Sauerstoff, C1-C6-Alkylen
oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff
oder C1-C6-Alkyl
steht,
R13 Wasserstoff, C6-C10-Aryl, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R14 einen
Rest der Formel
bedeuten, worin
G C1-C6-Alkylen,
g
Null oder 1,
T C6-C10-Arylen,
Heteroarylen oder Heterocyclylen, die jeweils gegebenenfalls durch
Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy
substituiert sind,
K C1-C6-Alkylen,
worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen
ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff
oder C1-C6-Alkyl
steht, und
R15 -NH2 oder
-OR16, worin R16 für C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl
oder Heterocyclyl steht,
bedeuten, oder
R13 und
R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls
durch Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe C6-C10-Aryl,
C1-C6-Alkyl, Oxo und
Hydroxy substituiert ist,
wobei der R13 und
R14 enthaltende Heterocyclus obligatorisch
mit einem Rest der Formel
substituiert ist, worin
m
Null oder 1,
M C6-C10-Arylen
oder Heteroarylen,
Q C1-C6-Alkylen,
worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen
ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff
oder C1-C6-Alkyl
steht,
bedeuten und
R15 die oben
angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und
Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, Formel (I), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander
Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert
ist,
n die Zahl 2,
R3 und R4 unabhängig
voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl
oder C3-C5-Cycloalkyl, die gegebenenfalls
durch Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl
und (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl
substituiert sind,
R5 Wasserstoff,
C1-C3-Alkyl oder
Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen, Ethylen oder -NR8-,
worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl
und
R7 einen Rest der Formel 
bedeuten, worin
a und
d unabhängig
voneinander Null oder 1,
A Methylen oder Ethylen,
B Phenylen,
Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen,
Piperidinylen, Piperazinylen oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebenenfalls
durch Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert sind,
D Methylen,
Ethylen, -OCH2- oder -NR10-,
worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R9 Hydroxy oder einen Rest der
Formel -NR11R12 bedeutet,
worin
R1
1 für Wasserstoff
und
R12 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl
stehen oder
R11 und R12 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-,
Pyrrolidin- oder Morpholin-Ring bilden,
bedeuten, oder
R6 und R7 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe Phenyl, Methyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei
der R6 und R7 enthaltende
Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel 
substituiert ist, worin
e
und f unabhängig
voneinander Null oder 1,
E Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen,
Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen oder Thiazolylen,
F Methylen,
Ethylen, -OCH2- oder -NR10-,
worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten
und
R9 die oben angegebene Bedeutung
aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 2, Formel (Ia), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander
Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert
ist,
n die Zahl 2,
R3 und R4 unabhängig
voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl
oder C3-C5-Cycloalkyl, die gegebenenfalls
durch Reste unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl
und (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl
substituiert sind,
R5 Wasserstoff,
C1-C3-Alkyl oder
Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen, Ethylen oder -NR8-,
worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht
R13 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl
und
R14 einen Rest der Formel 
bedeuten, worin
G Methylen
oder Ethylen,
g Null oder 1,
T Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen,
Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Piperidinylen, Piperazinylen
oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert sind,
K Methylen,
Ethylen, -OCH2- oder -NR10-,
worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R15 -NH2 oder
-OR16, worin R16 für C1-C4-Alkyl steht,
bedeuten,
oder
R13 und R14 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe Phenyl, Methyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei
der R13 und R14 enthaltende
Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel 
substituiert ist, worin
m
die Zahl 1,
M Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen,
Pyrrolylen, Oxazolylen oder Thiazolylen,
Q Methylen, Ethylen,
-OCH2- oder -NR10-,
worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten
und
R15 die oben angegebene Bedeutung
aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3, Formel (I),
in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander
Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist,
n
die Zahl 2,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff,
Methyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff
oder Methyl steht,
R6 Wasserstoff oder
Methyl und
R7 einen Rest der Formel 
bedeuten, worin
a und
d unabhängig
voneinander Null oder 1,
A Methylen oder Ethylen,
B Phenylen,
das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
D Methylen,
Ethylen oder -OCH2- und
R9 Hydroxy
bedeuten, oder
R6 und R7 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-
oder Piperazin-Ring bilden, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe Phenyl, Methyl und Oxo substituiert sind,
wobei
der R6 und R7 enthaltende
Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel 
substituiert ist, worin
e
und f unabhängig
voneinander Null oder 1,
E Phenylen oder Pyridylen,
F
Methylen, Ethylen oder -OCH2- bedeuten und
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie
deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 2 oder 4, Formel (Ia),
in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander
Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist,
n
die Zahl 2,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff,
Methyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff
oder Methyl steht,
R13 Wasserstoff
oder Methyl bedeuten und
R14 einen
Rest der Formel 
bedeutet, worin
G Methylen
oder Ethylen,
g Null oder 1,
T Phenylen, das gegebenenfalls
durch Fluor substituiert ist,
K Methylen, Ethylen oder -OCH2- und
R15 -OR16 bedeuten, worin Rl6 für Methyl,
Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl
steht,
oder
R13 und R14 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-
oder Piperazin-Ring bilden, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe Phenyl, Methyl und Oxo substituiert sind,
wobei
der R13 und R14 enthaltende
Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel 
ubstituiert ist, worin
m
die Zah1 1,
M Phenylen oder Pyridylen,
Q Methylen, Ethylen
oder -OCH2- bedeuten und
R15 die
oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate
und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
(II),
in welcher R1 bis
R5 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
haben und n für
die Zahl 1 oder 2 steht,
in einem Acylierungsschritt entweder
mit einer Verbindung der Formeln 
in welchen R6,
R7, R13 und R14 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
aufweisen und Y1 für eine Abgangsgruppe steht,
oder,
falls R6 in Formel (I) bzw. R13 in
Formel (Ia) für
Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formeln 
in welchen R7 und
R14 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
aufweisen, umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formeln 
in
welchen R1 bis R7,
R13 und R14 die
in Ansprüchen
1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben,
mit entsprechenden Äquivalenten
eines Oxidationsmittels umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formeln 
in welchen R1 bis
R7, R13, R14 und r die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
sofern r für
Null steht, mit entsprechenden Äquivalenten
eines Oxidationsmittels umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen
(I) und (Ia) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder
Basen oder Säuren
in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis
R5 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
haben,
zunächst
mit entsprechenden Äquivalenten
eines Oxidationsmittels in Verbindungen der Formel 
in welcher R1 bis
R5 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
haben und
n für
die Zahl 1 oder 2 steht,
überführt und
diese dann in einem Acylierungsschritt entweder mit einer Verbindung
der Formeln 
in welchen R6,
R7, R13 und Rl4 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
aufweisen und
Y1 für eine geeignete Abgangsgruppe
steht,
oder, falls R6 in Formel (I)
bzw. R13 in Formel (Ia) für Wasserstoff
steht, mit einer Verbindung der Formeln 
in welchen R7 und
R14 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
aufweisen,
umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel (II)
zunächst
mit einer Verbindung der Formel (IV), (V), (VI) bzw. (VII) in Verbindungen
der Formeln 
in welchen R1 bis
R7, R13 und R14 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
haben,
überfuhrt
und diese dann mit entsprechenden Äquivalenten eines Oxidationsmittels
umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis
R5 die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen
haben, und
r für
Null, 1 oder 2 steht,
zunächst
mit einer Verbindung der Formel 
in welcher
Y2 und Y3 gleich oder
verschieden sind und für
eine Abgangsgruppe stehen, zu Verbindungen der Formel 
in welcher R1 bis
R5, r und Y3 die
oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann mit
einer Verbindung der Formeln
in welchen R6,
R7, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in
Verbindungen der Formeln 
in welchen R1 bis
R7, R13, R14 und r die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
überführt und
diese dann, sofern r für
Null steht, mit entsprechenden Äquivalenten
eines Oxidationsmittels umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen
(I) und (Ia) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder
Basen oder Säuren
in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung
nach Ansprüchen
1 bis 6 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen,
pharmazeutisch unbedenklichen Träger
oder Exzipienten.
Verwendung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis
6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe
der Alzheimer' schen
Krankheit.
Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder
Prophylaxe der Alzheimer'schen
Krankheit.
Verfahren zur Bekämpfung der Alzheimer'schen Krankheit in
Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens
einer Verbindung nach Ansprüchen
1 bis 6.
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