DE60312017T2 - Sulfonderivate zur hemmung von gamma-secretase - Google Patents

Sulfonderivate zur hemmung von gamma-secretase Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Klasse von Verbindungen, deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung bei einer Therapie des menschlichen Körpers. Insbesondere betrifft die Erfindung neuartige Sulfone, welche die Verarbeitung von APP durch γ-Sekretase hemmen, und daher bei der Behandlung oder Prävention der Alzheimer-Krankheit geeignet sind.
  • Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die prävalenteste Form von Demenz. AD ist zwar hauptsächlich eine Krankheit älterer Menschen und betrifft bis zu 10% der Bevölkerung im Alter über 65 Jahren, betrifft aber auch eine wesentliche Anzahl jüngerer Patienten mit einer genetischen Prädisposition. Es handelt sich um eine neurodegenerative Störung, die klinisch durch den fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses und der kognitiven Funktion und pathologisch durch Ablagerung extrazellulärer proteinöser Plaques in den kortikalen und assoziativen Gehirnregionen der Betroffenen gekennzeichnet ist. Diese Plaques umfassen hauptsächlich fibrilläre Aggregate von β-Amyloidpeptid (Aβ). Die Rolle von Sekretasen, einschließlich der putativen γ-Sekretase, bei der Verarbeitung des Amyloidvorläuferproteins (Amyloid Precurser Protein, APP) zur Bildung von Aβ ist in der Literatur gut dokumentiert und wird beispielsweise in WO 01/70677 im Überblick vorgestellt.
  • Es gibt relativ wenige Berichte in der Literatur über Verbindungen mit hemmender Aktivität auf γ-Sekretase, wie gemessen in zellbasierten Tests. Diese sind in WO 01/70677 im Überblick dargestellt. Viele der relevanten Verbindungen sind Peptide oder Peptidderivate.
  • WO 00/50391 beschreibt eine breite Klasse von Sulfonamiden als Modulatoren der Produktion von β-Amyloid, aber die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden dort weder beschrieben noch vorgeschlagen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Klasse von Sulfonen bereit, die bei der Behandlung oder Prävention von AD geeignet sind, indem sie die Verarbeitung von APP durch die putative γ-Sekretase hemmen, wodurch die Produktion von Aβ angehalten wird.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I bereitgestellt:
    Figure 00010001
    wobei n 2, 3 oder 4 ist;
    Ar1 ausgewählt ist aus 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl und Phenylgruppen, in der 4-Position substituiert mit Halogen, Methyl oder Mono-, Di- oder Trifluormethyl,
    Ar2 Phenyl bedeutet, das in den 2- und 5-Positionen oder in den 2-, 3- und 6-Positionen Fluorsubstituenten trägt,
    R1 C1-4-Alkyl bedeutet oder zusammen mit R2 einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinring vervollständigt,
    R2 H oder C1-6-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OH und C1-4-Alkoxy, oder zusammen mit R1 einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinring vervollständigt oder zusammen mit R3 einen Tetrahydroisothiazol-1,1-dioxidring vervollständigt, und
    R3 Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon bis zu 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, CHF2, OH, OCF3, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C2-6-Acylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OH und C1-4-Alkoxy, oder R3 CF3 oder eine nichtaromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls 1 Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, CF3, OH, OCF3, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C2-6-Acylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei jedes davon bis zu 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, CHF2, OH, OCF3, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C2-6-Acylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OH und C1-4-Alkoxy, oder R3 zusammen mit R2 einen Tetrahydroisothiazol-1,1-dioxidring vervollständigt,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung, wenn n 2 ist und R1 und R3 beide CH3 sind und R2 H ist und Ar1 4-Chlorphenyl ist und Ar2 2,5-Difluorphenyl ist, ist die Verbindung von Formel I die polarere der beiden möglichen diastereomeren Formen. Ein Maß der relativen Polarität der Diasteroemere ist ihre jeweilige Retentionszeit auf einer HPLC-Säule, wobei das polarere Diastereomer die längere Retentionszeit aufweist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „nicht-aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" auf jede Gruppe, die nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, aber keinen aromatischen Ring aufweist, bis zu einer angezeigten maximalen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Der Begriff umfasst daher Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyleinheiten, einzeln oder einer beliebigen Kombination.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „C1-xAlkyl", wobei x eine Ganzzahl größer 1 ist, auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wobei die Anzahl von Kohlenstoffatombestandteilen im Bereich von 1 bis x ist. Besondere Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Abgeleitete Ausdrücke wie beispielsweise „C2-6-Alkenyl", „HydroxyC1-6alkyl", „HeteroarylC1-6alkyl", „C2-6Alkynyl" und „C1-6Alkoxy" sind auf analoge Weise zu verstehen.
  • Der Ausdruck „C2-6Acyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf C1-5Alkylcarbonylgruppen, in denen der Alkylanteil geradkettig, verzweigt oder zyklisch sein kann und halogeniert sein kann. Beispiele umfassen Acetyl, Propionyl und Trifluoracetyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", wie hierin verwendet, bedeutet ein monozyklisches System von 5 oder 6 Ringatomen oder ein fusioniertes bizyklisches System von bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei mindestens einer der Ringbestandteile aromatisch ist und mindestens ein Ringatom aufweist, bei dem es sich nicht um Kohlenstoff handelt. Beispiele von Heteroarylgruppen umfassen Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl- und Thiadiazolylgruppen und benzofusionierte Analoge davon. Weitere Beispiele von Heteroarylgruppen umfassen Tetrazol, 1,2,4-Triazin und 1,3,5-Triazin.
  • Der Begriff „Halogen", wie hierin verwendet, umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, von denen Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • Zur Anwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel I vorteilhafterweise in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Es können jedoch andere Salze bei der Zubereitung der Verbindungen von Formel I oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze, die beispielsweise gebildet werden können, indem eine Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gemischt mit, wie beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine Säureeinheit trägt, kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz alternativ durch Neutralisation der Säureeinheit mit einer geeigneten Base gebildet werden. Beispielsweise so gebildeter pharmazeutisch annehmbarer Salze umfassen Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, Ammoniumsalze; Alkalierdmetallsalze wie beispielsweise Calcium- oder Magnesiumsalze und Salze, die mit geeigneten organischen Basen gebildet werden, beispielsweise Aminsalze (einschließlich Pyridiniumsalze) und quaternäre Ammoniumsalze.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, können sich entsprechend als Enantiomere vorliegen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, versteht sich, dass alle solche Isomere und deren Gemische in jedem Verhältnis im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
  • In den Verbindungen der Formel I ist n vorzugsweise 2 oder 3, am meisten bevorzugt 2.
  • In den Verbindungen der Formel I ist Ar1 ausgewählt aus 6-(Trifluorethyl)-3-pyridyl und Phenylgruppen, in der 4-Position substituiert mit Halogen, Methyl oder Mono-, Di- oder Trifluormethyl. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet Ar1 4-Chlorphenyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet Ar1 4-Trifluormethylphenyl.
  • Ar2 ist ausgewählt aus Phenylgruppen, die in den 2- und 5-Positionen oder in den 2-, 3- und 6-Positionen Fluorsubstituenten tragen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet Ar2 2,5-Difluorphenyl.
  • In einer besonderen Ausführungsform ist Ar' 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und Ar2 ist 2,5-Difluorphenyl.
  • In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform bedeutet R1 C1-4Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Innerhalb dieser Ausführungsform ist R1 vorzugsweise Methyl.
  • In einer alternativen Ausführungsform vervollständigen R1 und R2 einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinring, vorzugsweise einen Pyrrolidin- oder Piperidinring und am meisten bevorzugt einen Piperidinring. Zusammen können R1 und R2 daher (CH2)m darstellen, wobei m 1, 2 oder 3 ist, so dass (n + m) 3, 4 oder 5 ist. Innerhalb dieser Ausführungsform ist n vorzugsweise 2 und m ist vorzugsweise 1 oder 2. Am meisten bevorzugt sind sowohl n als auch m 2.
  • Wenn R1 C1-4Alkyl bedeutet, bedeutet R2 H oder wahlweise substituiertes C1-6Alkyl oder vervollständigt zusammen mit R3 einen Tetrahydroisothiazol-1,1-dioxidring. In dieser Ausführungsform ist R2 typischerweise ausgewählt aus H und Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, die wahlweise mit Halogen, OH, CN, Methoxy oder CF3 substituiert sind, oder R2, zusammen mit R3, bedeutet (CH2)3. In dieser Ausführungsform bedeutet R2 vorzugsweise H, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl oder zusammen mit R3 (CH2)3.
  • Wenn R2 H oder wahlweise substituiertes C1-6Alkyl bedeutet oder einen Ring mit R1 bildet, ist R3 ausgewählt aus wahlweise substituiertem Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, CF3 und wahlweise substituiertem Kohlenwasserstoff von bis zu 6 Kohlenstoffatomen. In einer Ausführungsform bedeutet R3 wahlweise substituieres Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, vorzugsweise wahlweise substituiertes Phenyl oder Heteroaryl. Wenn durch R3 dargestellte Aryl- oder Heteroarylgruppen mehr als einen Substituenten tragen, sind die Substituenten vorzugsweise Halogenatome (insbesondere Chlor oder Fluor) oder Alkylgruppen (insbesondere Methyl). Innerhalb dieser Ausführungsform bedeutet R3 treffend wahlweise substituiertes Phenyl, Thiophen, Chinolin, Thiazol, Isoxazol oder Pyrazol. Bevorzugte Substituenten umfassen Halogen (insbesondere Chlor, Brom oder Fluor), Alkyl (insbesondere Methyl), Alkoxycarbonyl (wie beispielsweise Methoxycarbonyl) und Acylamino (wie beispielsweise Acetylamino). Bevorzugte Beispiele von Aryl- oder Heteroarylgruppen, dargestellt durch R3, umfassen Phenyl, 2-Thienyl, 3-Chlor-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 3-Brom-2-thienyl, 8-Chinolinyl, 2-Methoxycarbonyl-3-thienyl, 2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl und 1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl.
  • In einer alternativen Ausführungsform bedeutet R3 CF3 oder eine nicht aromatische Kohlenwasserstoffgruppe von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die wahlweise wie oben beschrieben substituiert ist. Wenn ein Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylsubstituent vorhanden ist, kann der Substituent selbst, wie oben beschrieben, bis zu 3 Substituenten tragen. Vorzugsweise trägt der Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylsubstituent höchstens einen Substituenten, bei dem es sich nicht um Halogen oder Alkyl handelt, und ist am meisten bevorzugt nicht substituiert. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen umfassen Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder t-Butyl und Alkenyl, wie beispielsweise Vinyl oder Allyl. Bevorzugte Substituenten umfassen Halogen (insbesondere Chlor) und Phenyl. Bevorzugte Beispiele wahlweise substituierter Kohlenwasserstoffgruppen, die durch R3 dargestellt sind, umfassen Methyl, Isopropyl, 3-Chlorpropyl, Benzyl und Styryl.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist R3 aus Methyl, Isopropyl, 2-Thienyl, Benzyl und, in Kombination mit R2, (CH2)3 ausgewählt.
  • Eine Unterklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen ist definiert durch Formel II:
    Figure 00040001
    wobei n, Ar1, Ar2, R2 und R3 dieselben Definitionen und bevorzugten Identitäten wie oben haben; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Vorzugsweise ist n 2 oder 3, und am meisten bevorzugt ist n 2.
  • In einer ersten Untergruppe der Verbindungen von Formel II bedeutet R2 H, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl.
  • In einer zweiten Untergruppe der Verbindungen von Formel II bedeuten R2 und R3 zusammen (CH2)3.
  • Es ist leicht ersichtlich, dass das Kohlenstoffatom, an dem Ar2 angebracht ist, und das Kohlenstoffatom, an dem die Methylgruppe angebracht ist, in den Verbindungen von Formel II chirale Zentren sind, woraus zwei diastereomere und vier enantiomere Formen entstehen. Alle diese möglichen isomeren Formen, einzeln oder in Gemischen in beliebigem Verhältnis, sind im Umfang der Erfindung enthalten. Wenn jedoch n 2 und R2 H und R3 CH3 und Ar1 4-Chlorphenyl und Ar2 2,5-Difluorphenyl ist, ist die polarere der beiden diastereomeren Formen bevorzugt. Dieses bevorzugte Diastereoisomer liegt in zwei enantiomeren Formen vor, und es ist die Form bevorzugt, die unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen als Zweite eluiert.
  • Eine zweite Unterklasse von Verbindungen der Erfindung ist durch Formel III definiert:
    Figure 00050001
    wobei m, Ar1 und Ar2 dieselben Definitionen und bevorzugten Identitäten aufweisen wie zuvor, und R3a R3 bedeutet, welches keinen Ring mit R2 bildet.
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
    Vorzugsweise ist m 2.
  • In einer bevorzugten Untergruppe von Verbindungen der Formel III ist R3a Methyl, CF3, 2-Thienyl oder 3-Chlor-2-thienyl.
  • Beispiele einzelner Verbindungen nach Formel I sind im Abschnitt „Beispiele" bereit gestellt, der im Anschluss folgt.
  • Die Verbindungen der Formel I haben Aktivität als Modulatoren der Verarbeitung von APP durch γ-Sekretase.
  • Die Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweisen. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vor, wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granula, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Dosieraerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, transdermale Patches, Autoinjektorvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Zur Zubereitung fester Zusammensetzungen wie beispielsweise Tabletten wird der hauptsächliche Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettenherstellungszutaten wie beispielsweise Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbitol, Talg, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Kautschuken, oder oberflächenaktiven Mitteln wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, Polyethylenglycol und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, gemischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, welche ein homogenes Gemisch einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält. Werden diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet, ist damit gemeint, dass der Wirkstoff in der Zusammensetzung gleichmäßig verteilt ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Einheitsdosierungsformen wie beispielsweise Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen der oben beschriebenen Art unterteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosierungsformen enthalten 1 bis 250 mg, beispielsweise 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200 oder 250 mg, des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuartigen Zusammensetzung können beschichtet oder auf andere Art hergestellt sein, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung bietet. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille einen inneren Dosierungs- und einen äußeren Dosierungsbestandteil aufweisen, wobei Letzterer in Form einer Hülle über dem Ersteren vorliegt. Die beiden Bestandteile können von einer magensaftresistenten Schicht getrennt sein, die dazu dient, dem Zerfall im Magen zu widerstehen, und dem inneren Bestandteil erlaubt, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder verzögert freigesetzt zu werden. Für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen können verschiedene Materialien verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von polymeren Säuren und Gemische polymerer Säuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat aufweisen.
  • Die flüssigen Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung oral oder durch Injektion enthalten sein können, umfassen wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen, wie beispielsweise Baumwollsamenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen umfassen synthetische und natürliche Kautschuke wie beispielsweise Tragant, Akazie, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon) oder Gelatine.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Anwendung in einem Verfahren der Behandlung des menschlichen Körpers bereit. Vorzugsweise zielt die Behandlung auf einen Zustand in Verbindung mit der Ablagerung von β-Amyloid ab. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Zustand um eine neurologische Krankheit mit begleitender Ablagerung von β-Amyloid, wie beispielsweise Alzheimer-Krankheit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter die Anwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Prävention der Alzheimer-Krankheit bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums bereit, das an einem Zustand leidet oder für einen Zustand anfällig ist, der mit der Ablagerung von β- Amyloid verbunden ist, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Individuum umfasst. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Zustand um eine neurologische Krankheit mit begleitender Ablagerung von β-Amyloid, wie beispielsweise Alzheimer-Krankheit.
  • Eine geeignete Dosismenge zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit ist etwa 0,01 bis 250 mg/kg je Tag, vorzugsweise etwa 0,10 bis 100 mg/kg je Tag, insbesondere etwa 1,0 bis 50 mg/kg und beispielsweise etwa 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht je Tag. Es kann also eine Dosis von etwa 500 mg je Person in Betracht gezogen werden. Die Verbindungen können im Rahmen eines Behandlungsplanes 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden. In manchen Fällen kann jedoch eine Dosierung außerhalb dieser Grenzwerte verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R2 keinen Ring mit R3 bildet, können durch Reaktion eines Amins (IV) mit R3a-SO2Cl gebildet werden:
    Figure 00070001
    wobei R2a R2 bedeutet, welches keinen Ring mit R3 vervollständigt, und n, Ar1, Ar2, R1 und R3a dieselbe Bedeutung wie oben haben. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R2 und R3 zusammen einen Tetrahydroisothiazol-1,1-dioxid-Ring vervollständigen, können durch Reaktion eines Amins IV hergestellt werden, bei dem R2a H mit L-(CH2)3-SO2Cl ist, wobei L eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen bedeutet, gefolgt von einer intramolekularen Alkylierung des resultierenden Sulfonamid-Stickstoffes. Eine solche Alkylierung kann in Toluol unter Rückflussbedingungen in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt werden.
  • Amine der Formel IV, bei denen R2a H ist, können durch Reduktion von Nitrilen V hergestellt werden:
    Figure 00070002
    wobei n, Ar1, Ar2 und R1 dieselbe Bedeutung wie oben haben. Die Reduktion kann unter Verwendung von Boran in THF bei 50°C durchgeführt werden.
  • Die Nitrile der Formel V können durch Alkylierung von Sulfonen VI mit Elektrophilen VII hergestellt werden:
    Figure 00080001
    wobei L, n, Ar1, Ar2 und R1 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
  • Die Nitrile V, bei denen n 2 ist, werden einfacher durch Zugabe von Sulfonen VI zu Cyanoalkenen VIII hergestellt: R1-CH=CH-CN VIIIwobei R1 dieselbe Bedeutung wie oben hat. Die Reaktion kann in THF bei 0°C in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt werden.
  • Die Sulfone VI werden wie in US 2003/0114496 A1 beschrieben hergestellt.
  • Amine der Formel IV, bei denen R2a Alkyl ist, können durch N-Alkylierung der entsprechenden primären Amine IV hergestellt werden, bei denen R2a H ist. Alternativ können die Nitrile V durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid, gefolgt von Hydrolyse, in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden, und die Aldehyde können mit R2a NH2 und Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt werden. Die Reaktion mit DIBAL wird typischerweise bei -40°C in Dichlormethan durchgeführt und der zweite Schritt bei Umgebungstemperatur in Dichlormethan in Gegenwart von Essigsäure.
  • Amine der Formel IV, bei denen R1 und R2a einen Ring vervollständigen, sind durch Reaktion eines Mesylats der Formel XII mit dem aus einem Sulfon VI abgeleitete Carbanion verfügbar:
    Figure 00080002
    wobei BOC t-Butoxycarbonyl bedeutet, Ms Methansulfonyl bedeutet und R1 und R2a einen Ring vervollständigen, gefolgt von Entfernung der BOC-Schutzgruppe. Das Carbanion wird durch Behandlung von VI mit Natriumhydrid in THF bei 0°C gebildet, und wird typischerweise mit dem Mesylat in situ in THF unter Rückflussbedingungen umgesetzt.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien R3a -SO2 Cl, VII, VIII, X, XI und XII nach Verfahren hergestellt werden, die einem Fachmann bekannt sind. Einem Fachmann ist auch bekannt, dass bestimmte Verbindungen nach Formel I, die mit den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, anhand von Standardtechniken organischer Synthese zu anderen Verbindungen innerhalb der Definition von Formel I umgewandelt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, bei denen R2 H ist, einer N-Alkylierung unterzogen werden, um entsprechende Verbindungen bereitzustellen, bei denen R2 Alkyl oder substituiertes Alkyl ist.
  • Es wird berücksichtigt, dass viele der oben beschriebenen Syntheseschemata zur Bildung von Stereoisomergemischen führen. Solche Gemische können durch herkömmliche Mittel, wie beispielsweise fraktionelle Kristallisation und präparative Chromatographie getrennt werden.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund des Vorhandenseins von einem oder mehreren chiralen Zentren oder aufgrund der allgemeinen Asymmetrie des Moleküls als optische Isomere vorliegen. Solche Verbindungen können in razemischer Form hergestellt werden oder einzelne Enantiomere und Diastereomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Zerlegung hergestellt werden. Die neuartigen Verbindungen können beispielsweise durch Standardtechniken wie beispielsweise präparative HPLC oder die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie beispielsweise (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktioneller Kristallisation und Regeneration der freien Base, in ihre Enantiomerbestandteile zerlegt werden. Die neuartigen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von chromatografischer Trennung und Entfernen der chiralen Hilfsgruppe, zerlegt werden.
  • Es kann während jeder der obigen Synthesesequenzen erforderlich und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an einem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mithilfe herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, beispielsweise die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, 1999 Beschriebenen. Die Schutzgruppen können in einem praktischen anschließenden Schritt anhand von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Ein Test, der verwendet werden kann, um das Maß der Aktivität der Erfindungen der vorliegenden Erfindung zu bestimmen, ist in WO01/70677 beschrieben. Ein bevorzugter Test zur Bestimmung einer solchen Aktivität ist Folgender:
    • 1. SH-SY5Y-Zellen, die das C-terminale Fragment SPA4CT von βAPP stabil exprimieren, werden bei einer Konfluenz von 50-70% kultiviert. Vier (4) Stunden vor dem Ausstreichen wird 10 mM Natriumbutyrat zugegeben.
    • 2. Die Zellen werden in Platten mit 96 Vertiefungen mit 35.000 Zellen/Vertiefung/100 μl in Dulbeccos Minimal Essential Medium (DMEM) (ohne Phenolrot) + 10% fetales Rinderserum (FRS), 50 mM HEPES-Puffer (pH 7,3), 1% Glutamin kultiviert.
    • 3. Es werden Verdünnungen der Platte mit den Verbindungen hergestellt. Stammlösung wird 18,2-fach auf 5,5% DMSO und die 11-fache Endverbindungskonzentration verdünnt. Verbindungen kräftig mischen und bis zum Gebrauch bei 4°C aufbewahren.
    • 4. 10 μl Verbindung/Vertiefung zugeben, vorsichtig mischen und für 18 Stunden bei 37°C, 5% CO2 lassen.
    • 5. Die zur Bestimmung der Amyloidpeptidmengen, beispielsweise mit dem Homogeneous Time Resolved Fluorescence (HTRF) Assay, benötigten Reagenzien zubereiten.
    • 6. In jede Vertiefung einer schwarzen HTRF-Platte mit 96 Vertiefungen 160-μl-Aliquots des HTRF-Reagensgemisches geben.
    • 7. 40 μl konditionierten Überstand von der Zellplatte auf die HTRF-Platte übertragen. Mischen und 18 Stunden bei 4°C aufbewahren.
    • 8. Zur Bestimmung, ob Verbindungen nach ihrer Verabreichung toxisch sind, wird die Vitalität der Zellen mittels Reduktion eines Redoxfarbstoffes untersucht. Ein typisches Beispiel ist eine Kombination von Redoxfarbstoff MTS (Promega) und dem Elektronenkopplungsreagens PES. Dieses Gemisch wird nach den Anleitungen des Herstellers hergestellt und bei Raumtemperatur stehen gelassen.
    • 9. Je Vertiefung 10 μl MTS/PES-Lösung zu den Zellen geben; mischen und bei 37°C stehen lassen.
    • 10. Die Platte messen, wenn die Absorptionswerte etwa 0,4-0,8 betragen (vor dem Messen kurz mischen, um das reduzierte Formazanprodukt zu dispergieren).
    • 11. Das Amyloid-beta-40-Peptid mit einem HTRF-Plattenlesegerät quantifizieren. Alternative Tests sind beschrieben in Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
  • Siehe auch J. Neuroscience Methods, 2000, 102, 61-68.
  • Alle Beispiele der vorliegenden Erfindung hatten einen ED50-Wert von unter 1 μM, typischerweise unter 0,5 μM, in den meisten Fällen unter 100 nM und in bevorzugten Fällen unter 10 nM, in mindestens einem der obigen Tests.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • BEISPIELE
  • Zwischenprodukt A
  • 2-[(4-Chlorbenzolsulfonyl)methyl]-1,4-difluorbenzol – hergestellt wie in US 2003/0114496 A1 (Seite 8, Zwischenprodukt 1) beschrieben.
  • BEISPIEL 1
  • (3RS,4RS)-M4-(4-Chlorbenzolsulfonvl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyl]-methansulfonamid
    • a) Zu einer Lösung von Zwischenprodukt A (20,1 g; 66,6 mmol) in trockenem THF (200 ml) bei 0°C wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 3,2 g; 79,9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Es wurde langsam Crotononitril (8,1 ml; 99,9 mmol) zugegeben und das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (200 ml) gestoppt (gequencht), mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Substanzen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 5 bis 25% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um, als ein Gemisch von Diastereomeren, (3RS,4RS)-4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyronitril in Form eines cremefarbenen Feststoffes zu erhalten (14,1 g, 57%). δH (360 MHz, CDCl3) 1,1 und 1,6 (gesamt 3H, d, J=6,7Hz), 2,21 und 2,63 (gesamt 1H, 2xdd, J=7,6,16,8, und J=3,8,16,8 Hz), 2,90 und 3,14 (gesamt 1H, 2xdd, J=3,7,16,5 und J=6,4,16,5 Hz), 3,04-3,09 (1H, m), 4,54-4,58 (1H, m), 6,75-6,85 (1H, m), 6,93-7,01 (1H, m), 7,31-7,36 (3H, m), 7,47-7,54 (2H, m).
    • b) Zu einer Lösung von (3RS,4RS)-4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyronitril (2 g, 5,42 mmol) in THF (30 ml) wurde Boran (1 M Lösung in THF, 6,5 ml, 6,5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 20 Stunden bei 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Methanol (50 ml) und HCl (2M, 5 ml) gequencht, anschließend unter Rückfluss für eine Stunde erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch Flash-Chromatographie und Elution mit 2% bis 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um, als ein Gemisch von Diastereoisomeren, (3RS,4RS)-4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutylamin in Form eines weißen Feststoffes zu erhalten (1,7 g, 84%). δH (360 MHz, CDCl3) 1,10 und 1,38 (gesamt 3H, d, J=7,9Hz), 1,41-1,52 (1H, m), 1,63-1,70 und 1,80-1,90 (gesamt 1H, m), 2,60-2,94 (3H, m), 4,46 (1H, m), 6,70-6,81 (1H, m), 6,89-6,97 (1H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,42-7,53 (3H, m); m/z (ES+) 374 (MH+).
    • c) Zu (3RS,4RS)-4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutylamin (0,1 g, 0,268 mmol) und Pyridin (0,045 ml; 0,54 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,03 ml, 0,40 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Lauge (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes zu erhalten (50 mg, 42%).
  • Diastereoisomere wurden durch präparative HPLC (SupelcosilTM ABZ+plus Säule (100 × 212 mm) mit einer mobilen Phase aus 50% Acetonitril:50% (0,1% TFA) Wasser) und anschließend durch chirale präparative HPLC (chirale OJ-Säule (250 × 21 mm) mit einer mobilen Phase aus 70% Ethanol:30% Isohexan, Flussrate 4,5 ml/Min) in die einzelnen Enantiomere des polareren Diastereomerpaares aufgetrennt.
  • Erstes Eluat (Diastereoisomer 1)- δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,85-0,89 (1H, m), 1,25 (3H, d, J=6,6Hz), 1,53-1,56 (1H, m), 2,71-2,74 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,89-2,96 (2H, m), 4,70 (1H, d, J=8,8Hz), 6,91 (1H, t, J=8,8Hz), 7,04-7,09 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,36 (1H, breites s), 7,54-7,62 (4H, m); m/z (ES+) 452 (MH+).
  • Zweites Eluat (Diastereoisomer 2)- δH (400 MHz, DMSO-d6), 0,85-0,87 (1H, m), 0,99 (3H, d, J=6,7Hz), 1,28-1,40 (1H, m), 2,81-2,82 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,97-3,06 (2H, m), 4,76 (1H, d, J=6,6Hz), 7,02 (1H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 7,62-7,65 (2H, m); m/z (ES+) 452 (MH+).
  • Erstes Eluat (Enantiomer 1)- δH (400 MHz, CDCl3) 0,87-0,92 (1H, m), 1,26 (3H, d, J=7,6Hz), 1,26-1,44 (1H, m), 2,83-2,86 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,11-3,17 (1H, m), 3,23-3,27 (1H, m), 4,48 (1H, d, J=7,8Hz), 6,77-6,83 (1H, m), 6,93-6,98 (1H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,44 (1H, breites s), 7,49-7,53 (2H, m); m/z (ES+) 452 (MH+).
  • Zweites Eluat (Enantiomer 2)- δH (400 MHz, CDCl3) 0,87-0,91 (1H, m), 1,27 (3H, d, J=7,6Hz), 1,29-1,44 (1H, m), 2,79-2,87 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,11-3,16 (1H, m), 3,23-3,26 (1H, m), 4,48 (1H, d, J=6,9Hz), 6,77-6,83 (1H, m), 6,94-6,97 (1H, m), 7,33-7,35 (2H, m), 7,44 (1H, breites s), 7,69-7,71 (2H, m), m/z (ES+) 452 (MH+).
  • Beispiel 2-13 wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei in Schritt (c) das geeignete Sulfonylchlorid verwendet wurde:
  • BEISPIEL 2
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutvll-thiophen-2-sulfonamid
    • m/z (ES+) 520 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]-isopropylsulfonamid
    • m/z (ES+) 478 (MH+).
  • BEISPIEL 4
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methvl-butyl]-phenylmethansulfonamid
    • m/z (ES+) 528 (MH+).
  • BEISPIEL 5
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]-chinolin-8-sulfonamid
    • m/z (ES+) 564 (MH+).
  • BEISPIEL 6
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]-phenylsulfonamid
    • m/z (ES+) 515 (MH+).
  • BEISPIEL 7
  • (3RS,4RS)-Methyl-[4-(4-chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butylsulfamoyl]-thiophen-2-carboxylat
    • m/z (ES+) 578 (MH+).
  • BEISPIEL 8
  • (3RS,4RS)-N-{2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutylsulfamoyl)-4-methylthiazol-5-yl}acetamid
    • m/z (ES+) 593 (MH+).
  • BEISPIEL 9
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid
    • m/z (ES+) 554 (MH+).
  • BEISPIEL 10
  • (RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyl]-3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonamid
    • m/z (ES+) 533 (MH+).
  • BEISPIEL 11
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]-2-phenylethensulfonamid
    • m/z (ES+) 540 (MH+).
  • BEISPIEL 12
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]-5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonamid
    • m/z (ES+) 566 (MH+).
  • BEISPIEL 13
  • (3RS,4RS)-N[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
    • m/z (ES+) 548 (MH+).
  • BEISPIEL 14
  • (3RS,4RS)-2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyl]-isothiazolidin-1,1-dioxid
    • (a) (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyl]-3-chlorpropan-1-sulfonamid wurde hergestellt aus (3RS,4RS)-4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutylamin und 3-Chlorpropylsulfonylchlorid wie in Beispiel 1. m/z (ES+) 514 (MH+).
    • (b) Das oben erwähnte 3-Chlorpropansulfonamid (0,12g, 0,24 mmol) in wasserfreiem Toluol (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,011 g, 0,29 mmol) behandelt, und das Gemisch unter Rückfluss 96 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Wasser (30 ml) und Extraktion mit Ethylacetat (3 × 30 ml) wurden die kombinierten organischen Fraktionen mit Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 10% bis 25% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um die Titelverbindung als ein Gemisch von Diastereomeren in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten (47 mg, 41%). δH (400 MHz, CDCl3) 0,85-0,90, 1,32-1,38 (1H, m), 1,05 und 1,26 (gesamt 3H, d, J=7,OHz), 1,62-1,69 (1H, m), 2,08-2,23 (1H, m), 2,35-2,39 (2H, m), 2,85-2,98 (1H, m), 3,08-3,24 (4H, m), 3,26-3,46 (1H, m), 4,47-4,54 (1H, m), 6,75-6,78 (1H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,41-7,52 (3H, m); m/z (ES+) 478 (MH+).
  • BEISPIEL 15
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl-N-methylmethansulfonamid
    • a) DIBAL (26,46 ml einer 1-M-Lösung in Toluol) wurde bei -40°C und unter N2 tropfenweise zu einer Suspension von (3RS,4RS)-4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyronitril (4,67 g, 1,26 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -40°C gerührt und anschließend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (20 ml) gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase getrocknet (Na2 SO4) und unter reduziertem Druck verdampft, um (3RS,4RS)-4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methylbutyraldehyd als ein Gemisch von Diastereomeren in Form eines gelben Öls zu erhalten, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde (4,6 g, quantitativ). δH (360 MHz, CDCl3) 1.20 und 1,37 (gesamt 3H, d, J=6,6Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 3,09-3,45 (2H, m), 4,82-5,12 (1H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,26-7,29 (1H, m), 7,49-7,52 (1H, m), 7,65-7,71 (2H, m), 7,77-7,87 (2H, m).
    • b) Zu dem Aldehyd von Schritt (a) (0,55g, 1,47 mmol) und Methylamin (2-M-Lösung in THF, 1,48 ml, 2,95 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde Essigsäure (0,5 ml) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,63 g, 2,95 mmol). Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gequencht wurde und die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft, um (3RS,4RS)-N-Methyl-[4-(4-chlorbenzolsulfony)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]amin als ein Gemisch von Diastereoisomeren in Form eines kautschukartigen gelben Feststoffes zu erhalten, der ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. δH (400 MHz, CDCl3) 0,90-0,94, 1,29-1,33 (1H, m; m), 1,07 und 1,35 (gesamt 3H, d, J=6,8Hz), 1,48-1,57 (1H, m), 2,36 und 2,42 (gesamt 3H, s), 2,58-2,92 (3H, m), 4,46-4,57 (1H, m), 6,72-6,80 (1H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,40-7,54 (3H, m); m/z (ES+) 388 (MH+),
    • c) Zu dem Amin von Schritt (b) (0,116 g, 0,3 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde Pyridin (0,060 ml, 0,75 mmol) gegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,035 ml, 0,45 mmol), und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser (20 ml) und Extraktion mit Ethylacetat (3 × 20 ml) wurden die kombinierten organischen Fraktionen mit Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 10% bis 30% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um die Titelverbindung als ein Gemisch von Diastereomeren in Form eines farblosen Öls zu erhalten (35 mg, 25%). δH (360 MHz, CDCl3) 1,45-1,50 (1H, m), 1,65 und 1,85 (gesamt 3H, d, J=6,8Hz), 1,88-1,96 (1H, m), 2,20-2,31 (2H, m), 3,37 (3H, d, J=5,2Hz), 3,41 und 3,48 (gesamt 3H, s), 3,87-3,91 (1H, m), 5,08-5,16 (1H, m), 7,32-7,43 (1H, m), 7,48-7,57 (1H, m), 7,89-7,94 (2H, m), 8,01-8,13 (3H, m); m/z (ES+) 466 (MH+).
  • BEISPIEL 16
  • (3RS,4RS)-N-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)-3-methyl-butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-methansulfonamid
  • Hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 15 unter Verwendung von 2,2,2-Trifluorthylamin in Schritt (b).
  • Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 7% bis 20% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um die Titelverbindung als ein Gemisch von Diastereomeren in Form eines farblosen Feststoffes zu erhalten (Ausbeute 59%).
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,05 und 1,28 (gesamt 3H, d, J=6,9Hz), 1,35-1,45 und 1,77-1,86 (gesamt 1H, m), 2,08-2,27 (1H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 2,93 und 3,00 (gesamt 3H, s), 3,44-3,57 (2H, m), 3,75-4,02 (2H, m), 4,47-4,51 (1H, m), 6,75-6,82 (1H, m), 6,91-6,98 (1H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,41-7,52 (3H, m); m/z (ES+) 534 (MH+).
  • BEISPIEL 17
  • (RS)-4-[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(2,5-difluorphenyl)methyl]-1-methansulfonyl-piperidin
    • a) Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) wurde bei -17°C unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidin-carboxylat (2,0 g, 9,94 mmol) in Dichlormethan (40 ml) gegeben. Es wurde Methansulfonylchlorid (0,85 ml, 11 mmol) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch konnte über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, und es wurde Wasser (100 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 50% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um tert-Butyl-4-methansulfonyloxypiperidin-1-carboxylat in Form eines farblosen Öls zu erhalten (2,47 g, 89%), δH (360MHz, CDCl3) 1,46 (9H, s), 1,75-1,88 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,88 (1H, m).
    • b) Natriumhydrid (72 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 1,8 mmol) wurde bei 0°C unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch des Mesylats aus Schritt (a) (250 mg, 0,895 mmol) und Zwischenprodukt A (542 mg, 1,79 mmol) in THF (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde, bei Raumtemperatur für 0,75 Stunden und unter Rückfluss für 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt, und die organische Schicht wurde getrennt, mit Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 20% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um (RS)-tert-Butyl-4-[(4-chlorbenzolsulfonyl)-(2,5-difluorphenyl)methyl]-piperidin-1-carboxylat in Form eines farblosen Öls zu erhalten (72 mg, 17%). m/z 386 (MH+-BOC).
    • c) Das Produkt von Schritt (b) (72 mg, 0,15 mmol) in 96% Ameisensäure (2 ml) wurde 17 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Wasser (10 ml) gelöst, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung basifiziert und mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft Dieser Rückstand wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Stickstoff gelöst, und es wurden nacheinander Triethylamin (0,029 ml, 0,21 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,016 ml, 0,21 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde getrennt und erneut mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 40% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes zu erhalten (37 mg, 58%). δH (360MHz, CDCl3) 1,39 (1H, m), 1,62-1,76 (2H, m), 2,53-2,83 (7H, m including s at δ 2,78), 3,77 (1H, br d, J=12,1Hz), 3,88 (1H, br d, J=12,3Hz), 4,48 (1H, br d, J=8,0Hz), 6,77 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,31-7,51 (5H, m); m/z 464 (MH+).
  • BEISPIEL 18
  • (RS)-4-[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(2,5-difluorphenyl)-methyl]-1-trifluormethansulfonyl-piperidin
    • (a) Eine Lösung von Ethylisonipecotat (20,0 g, 127 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (29,1 g, 134 mmol) in trockenem Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, um das BOC-Derivat in Form eines farblosen Öls zu erhalten (31 g, 91%). δH (360MHz, CDCl3) 1,26 (3H, t, J=7,1Hz), 1,46 (9H, s), 1,61-1,66 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,14 (2H, dd, J=7,1 und 14,2Hz).
    • (b) Zu einer Lösung des BOC-Derivats von Schritt (a) (28 g, 109 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78°C wurde langsam Diisobutylaluminiumhydrid (1M, 222 ml, 222 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch die langsame Zugabe von Methanol (60 ml) gequencht, und konnte auf Raumtemperatur erwärmen, wurde in eisgekühlte verdünnte Salzsäure (1 M, 60 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Lauge gewaschen (50 ml), getrocknet und eingeengt, um tert-Butyl-4-formyl-piperidin-1-carboxylat (20 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • c) Zu einer Lösung von 2,5-Difluor-1-brombenzol (24,5 g, 127 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) bei -78°C wurde n-Butyllithium (1,6 M, 80 ml, 128 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten gerührt, bevor langsam tert-Butyl-4-formyl-piperidin-1-carboxylat (27,0 g, 127 mmol) in THF (50 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch konnte auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 16 Stunden gerührt, mit Wasser (200 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 3 bis 10% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um (RS)-tert-Butyl-4-[(2,5-difluorphenyl)-hydroxymethyl]-piperidin-1-carboxylat in Form eines farblosen Öls zu erhalten (14 g, 34%). δH (360MHz, CDCl3) 1,12-1,45 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,79-1,90 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 4,09-4,15 (2H, m), 4,77 (1H, m), 6,95-6,99 (2H, m), 7,15 (1H, m).
    • d) Zu einer Lösung von (RS)-tert-Butyl-4-[(2,5-difluorphenyl)-hydroxymethyl]-piperidin-1-carboxylat (1,0 g, 3,1 mmol) und Bis(4-chlorphenyl)disulfid (1,7 g, 6,1 mmol) in Pyridin (10 ml) bei Raumtemperatur wurde Tri-n-butylphosphin (1,2 g, 6,1 mmol) gegeben, und das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) aufgenommen und mit Salzsäure (2 N, 10 ml), Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 5 bis 20% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um (RS)-tert-Butyl-4-[(4-chlorbenzolsulfanyl)-(2,5-difluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-carboxylat in Form eines Öls zu erhalten (1,1 g, 65%). δH (360MHz, CDCl3) 1,15 (1H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,46 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=8,8Hz), 6,86-6,90 (2H, m), 7,05-7,15 (5H, m).
    • e) Zu einer Lösung des Sulfids von Schritt (d) (1,1 g, 2,4 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde mCPBA (50%, 2,1 g, 6,1 mmol) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Es wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumsulfat (20 ml) zugegeben, die organischen Phasen wurden getrennt und mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 10% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um (RS)-tert-Butyl-4-[(4-chlorbenzolsulfonyl)-(2,5-difluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-carboxylat in Form eines weißen Feststoffes zu erhalten (0,75 g, 65%). δH (360MHz, CDCl3) 1,15-1,20 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,45-1,56 (2H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,65-2,90 (3H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,45 (1H, m), 6,70-6,78 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,27 (2H, d, J=8,5Hz), 7,35-7,45 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz).
    • f) Zu einer Lösung von (RS)-tert-Butyl-4-[(4-chlorbenzolsulfonyl)-(2,5-difluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-carboxylat (0,75 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxidlösung (1 N, 5 ml), Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft, um (RS)-4-[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(2,5-difluorphenyl)methyl]-piperidin in Form eines weißen Feststoffes zu erhalten (0,5 g, 83%). δH (360MHz, CDCl3) 1,47-1,70 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,65-2,95 (4H, m), 3,27-3,44 (2H, m), 4,48 (1H, td, J=8,5Hz), 6,72-6,76 (1H, m), 6,88-6,96 (1H, m), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,37 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,6Hz).
    • g) Zu einer Lösung des Piperidins von Schritt (f) (0,1 g, 0,26 mmol) und Triethylamin (0,036 ml, 0,26 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei -78°C wurde Trifluormethansulfonanhydrid (0,15 g, 0,32 mmol) gegeben und das Gemisch auf -40°C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wässriger Zitronensäure (10% Gew./Vol., 5ml) gequencht, mit Dichlormethan (20ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit 5% Ethylacetat in Isohexan gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes zu erhalten (0,1 g, 84%). δH (360MHz, CDCl3) 1,30-1,40 (1H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 3,06-3,20 (2H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,45 (1H, m), 6,70-6,80 (1H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,6Hz).

Claims (9)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00180001
    wobei n 2, 3 oder 4 ist, Ar1 ausgewählt ist aus 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl und Phenylgruppen, in der 4-Position substituiert mit Halogen, Methyl oder Mono-, Di- oder Trifluormethyl, Ar2 Phenyl bedeutet, das in den 2- und 5-Positionen oder in den 2-, 3- und 6-Positionen Fluorsubstituenten trägt, R1 C1-4-Alkyl bedeutet oder zusammen mit R2 einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinring vervollständigt, R2 H oder C1-6-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OH und C1-4-Alkoxy, oder zusammen mit R1 einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinring vervollständigt oder zusammen mit R3 einen Tetrahydroisothiazol-1,1-dioxidring vervollständigt, und R3 Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon bis zu 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, CHF2, OH, OCF3, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C2-6-Acylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OH und C1-4-Alkoxy, oder R3 CF3 oder eine nichtaromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls 1 Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, CF3, OH, OCF3, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C2-6-Acylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei jedes davon bis zu 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, CHF2, OH, OCF3, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C2-6-Acylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OH und C1-4-Alkoxy, oder R3 zusammen mit R2 einen Tetrahydroisothiazol-1,1-dioxidring vervollständigt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel II:
    Figure 00180002
    wobei n, Ar1, Ar2, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel III:
    Figure 00190001
    wobei m 1, 2 oder 3 ist, A3a R3 bedeutet, das keinen Ring mit R2 bildet, und Ar1, Ar2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei Ar' 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl ist und Ar2 2,5-Difluorphenyl ist.
  5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  6. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Therapie.
  7. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer- Krankheit.
  8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 keinen Ring mit R3 bildet, umfassend die Reaktion eines Amins (IV) mit R3a-SO2Cl:
    Figure 00190002
    wobei R2a R2 bedeutet, das mit R3 keinen Ring vervollständigt, R3a R3 bedeutet, das mit R2 keinen Ring vervollständigt, und n, Ar1, Ar2, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 und R3 zusammen ein Tetrahydroisothiazol-1,1-dioxid vervollständigen, umfassend die Reaktion eines Amins:
    Figure 00200001
    wobei n, Ar1, Ar2 und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit L-(CH2)3-SO2-Cl, wobei L eine Abgangsgruppe bedeutet, gefolgt von der intramolekularen Alkylierung des resultierenden Sulfonamid-Stickstoffs.
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