CZ259399A3 - Derivát 5-aroylnaftalenu, způsob jeho přípravy a jeho použití - Google Patents
Derivát 5-aroylnaftalenu, způsob jeho přípravy a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ259399A3 CZ259399A3 CZ992593A CZ259399A CZ259399A3 CZ 259399 A3 CZ259399 A3 CZ 259399A3 CZ 992593 A CZ992593 A CZ 992593A CZ 259399 A CZ259399 A CZ 259399A CZ 259399 A3 CZ259399 A3 CZ 259399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- nezávisle
- formula
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu 5-aroylnaftalenu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a který je vhodný jako protizánětlivé a analgetické činidlo.
Dosavadní stav techniky
Americký patentový spis číslo 3 899529 (Merck) popisuje aroylovou skupinou substituované naftalenoctové kyseliny jakožto protizánělivě a analgetický účinné látky.
Americký patentový spis číslo 3 755455 (Sandoz) popisuje (l-alkoxy-2-naftyl)ovou skupinou substituované nebo nesubstituované fenylketony jakožto protizánělivé látky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 5-aroylnaftalenu obecného vzorce I
kde znamená
A vazbu, skupinu -CH2-, CH(OH)-, -C=N0R<-, C{0)-, -NR5-, -0nebo —S(0)n, kde n je číslo 0 až 2, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R5 znamená atom vodíku, alkylovou nebo acylovou skupinu,
Z skupinu obecného vzorce B, C, D nebo E
kde znamená n1 0 až 3,
X atom kyslíku nebo síry,
Re a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, acylovou, alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, cykloalkylalky lthioskupinu , alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkyloxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, skupinu alkenylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, nebo skupinu -NR9R10, kde R9 a R10 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou nebo acylovou skupinu, nebo R6 a R7 , v případě, že jsou vedle sebe, tvoří methylendioxyskupinu·nebo ethylendioxyskupinu,
Ra atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxy nebo cykloalkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkyalkyloxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, cyklo- 3 alkylthioskupinu, cykloalkyalkylthioskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, acylovou, skupinu -C=NOR4, -NR9R10,
-C0NR9R10, -0C0NR9R10, nebo -OSO2R11, kde R4 ,R9 a R10 mají shora uvedený význam a R11 znamená skupinu alkylovou, cykloalkylovou nebo halogenalkylovou,
R2 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu ~NR9R10 a
P.3 skupinu SO2 R1 2 nebo SO2 NR.1 3 R1 4 , kde znamená R12 skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, karboxyalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou a R 13 atom vodíku, skupinu alkylovou nebo acylovou a R1 4 atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, alkenylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou, aminoskupinu, aminoalkylskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkylovou, acylovou, hydroxylovou nebo alkoxyskupinu nebo R13 a R1 4 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě heterocykloaminoskupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli, prodrogy, jednotlivé isomery a směsi isomerů.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky účinné množství derivátu 5-aroylnaftalenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný netoxický excipient.
Vynález se také týká ošetřování nemocí, zvláště zánětlivých a autoimunních nemocí savců ošetřovaných podáváním inhibitoru prostaglandin G/H syntázy, při kterém se podává farmaceuticky účinné množství derivátu 5-aroylnaftalenu obecného
vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se také týká způsobu přípravy derivátu 5-aroylnaftalenu obecného vzorce I nebo jeho framaceuticky vhodné soli.
Pokud není jinak uvedeno, mají jednotlivé pojmy následující význam.
Výrazem alkyl se míní lineární nasycená monovalentní uhlovodíková skupina ε 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená monovalentní uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku například skupina methylová, ethylová, propylová, 2-propylová, butylová a pentylová skupina.
Výrazem alkenyl se míní lineární monovalentní uhlovodíková skupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená monovalentní uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku mající alespoň jednu dvojnou vazbu například skupina ethenylová a 2propenylová skupina.
Výrazem alkinyl se míní lineární monovalentní uhlovodíková skupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená monovalentní uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku mající alespoft jednu trojnou vazbu například skupina ethinylová, propinylová a butinylová skupina.
Výrazem alkylen se míní lineární nasycená divalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená divalentní uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, 2-methylpropylenová a pentylenová skupina.
Výrazem cykloalkyl se míní cyklická nasycená monovalentní uhlovodíková skupina se 3 až 7 atomy uhlíku například skupina cyklopropylová a cyklohexylová skupina.
Výrazem halogen. se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výrazem halogenalkyl se míní alkylová skupina substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, s výhodou jedním až třemi atomy halogenu, s výhodou atomem fluoru nebo chloru včetně skupiny substituované různými halogenovými atomy například skupina vzorce -CH2CI, -CF2 , -CH2CF2, -CF2CF3 a -CH2 CCla .
Výrazem alkoxy, alkenyloxy, cykloalkyloxy nebo halogenalkyloxy se míní skupina -OR, kde znamená R skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou nebo halogenalkylovou, shora definovanou, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 2-propoxyskupina, ethenyloxyskupina, cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, skupina vzorce -OCH2CI a -OCFs .
Výrazem alkylthio nebo cykloalkylthio se míní skupina -SR, kde znamená R skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou, shora definovanou, například methylthioskupina, butylthioskupina a cyklopropylthioskupina.
Výrazem acyl se míní míní skupina -C(O)R, kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou nebo halogenalkylovou, shora definovanou, například skupina formylová, acetylová, trifluoracetylová a butanoylová.
Výrazem monosubstituovaná amino se míní míní skupina -NHR, kde znamená R skupinu alkylovou nebo acylovou, například methylaminoskupina a {1-methylethyl)aminoskupina.
Výrazem disubstituovaná amino se míní míní skupina
-NRR', kde znamená R a R1 na sobě nezávisle skupinu alkylovou nebo acylovou, například dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina a di(1-methylethylJaminoskupina.
• · · 4 • 4φ 4
4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 • 4
4
Výrazem hydroxyalkyl se míní lineární monovalentní uhlovodíková skupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená monovalentní uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku substituovaná jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami za podmínky, že v případě obsahu dvou hydroxylových skupin, nejsou tyto hydroxylová skupiny na témže atomu uhlíkmu. Příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, se uvádějí skupina 2hydroxyethylová, 2-hydroxypropylová, 3-hydroxypropylová, 1(hydroxymethyl)-2-methylpropylová, 2-hydroxybutylová, 3-hydroxybutylová, 4-hydroxybutylová, 2,3-dihydroxypropylová, l-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethylová, 2,3-dihydroxybutylová, 3,4-dihydroxybutylová a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylová, s výhodou však skupina 2-hydroxyethylová, 2,3-dihydroxypropylová a 1-(hydroxymethy1)-2-hydroxyethylová skupina .
Výrazem alkoxyalkyl se míní lineární monovalentní uhlovodíková skupina ε 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená monovalentní uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovaná alespoň jednou alkoxyskupinou, shora definovanou, například skupina 2-methoxyethylová a 2-methoxypropylová skupina
Výrazem hydroxyalkyloxy nebo alkoxyalkyloxy se míní skupina -OR, kde znamená R skupinu hydroxyalkylovou nebo alkoxyalkylovou, shora definovanou, například 2-hydroxyethyloxskupina a 2-methoxyethyloxyskupina.
Výrazem aminoalkyl se míní lineární nasycená monovalentní uhlovodíková skupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená monovalentní uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovaná alespoň jednou skupinou -NRR', kde znamená R a R'na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou nebo acylovou skupina, například skupina 2-aminoethylová, 2-N,N-diethylaminopropylová a 2-N-acetylaminoethylová skupina.
Výrazem aryl se míní monovalentní monocyklická nebo
bicyklická aromatická uhlovodíková skupina s 6 až 12 atomy v kruhu popřípadě substituovaná na sobě nezávisle jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, acylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu. Zvláště se výrazem aryl míní, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina fenylová, bifenylová, 1-naftylová a 2-naftylová a jejich deriváty.
Výrazem heteroaryí se míní monovaientni monocyklické nebo bicyklická aromatická skupina s 5 až 10 atomy v kruhu, obsahující jeden nebo několik, s výhodou jeden nebo dva heteroatomy v kruhu ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž ostatními atomy v kruhu jsou atomy uhlíku. Heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo několika na sobě nezávislými substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, acylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu. Zvláště se výrazem heteroaryí mini, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina pyridylová, pyrrolylová, thienylová, furanylová, indolylová, chinolinylová a benzopyranylová a jejich deriváty.
Výrazem heterocykloamino se míní nasycená monovalentní cyklická skupina s 5 až 8 atomy v kruhu, přičemž alespoň jedním atomem v kruhu je atom dusíku a obsahující popřípadě druhý heteroatom v kruhu ze souboru zahrnujícího atom dusíku, a kyslíku a skupinu S{0)n, kde znamená n celé číslo 0 až 2, přičemž ostatními atomy v kruhu jsou atomy uhlíku (například ·
*·0 000 morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazinoskupina, a pyrrolidinoskupina). Heterocykloaminokruh je popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem nebo je popřípadě substituován jedním nebo několika na sobě nezávislými substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu. Zvláště se výrazem heterocykloamino míní, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina pyrrolidinoskupina, piper idinoskupina , morfolinoskupina, piperazinoskupina, a thiomnorf olinoskupina a jejich deriváty.
Výrazem heterocyklo se míní nasycená monovalentní cyklická skupina se 3 až 8 atomy v kruhu, přičemž jedním nebo dvěma atomy v kruhu jsou heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku a atom kyslíku a skupinu S(O)n, kde znamená n celé číslo 0 až 2, přičemž ostatními atomy v kruhu jsou atomy uhlíku. Heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována s benzenovým kruhem nebo je popřípadě substituována jedním nebo několika na sobě nezávislými substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu. Zvláště se výrazem heterocyklo míní, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, piperidinoskupina, piperazinoskupina, pyrrolidinoskupina, morfolinoskupina, tetrahydropyranylová skupina a thiomnorfolinoskupina a jejich deriváty.
Výrazem cykloalkylalkyl se míní skupina vzorce -RaRb , kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb cykloalkylovou skupí·· • flfl flfl fl * fl · « · fl fl flfl flfl nu, shora definovanou, například skupina cyklopropylmethylová, cyklohexylpropylová a 3-cyklohexyl-2-methylpropylová skupina.
Výrazem cykloalkylalkyloxy se míní skupina vzorce -OR, kde znamená R cykloalkylalkylovou skupinu, shora definovanou, například cyklopropylmethyloxyskupina a cyklohexylpropyloxyskupina.
Výrazem aralkyl se míní skupina vzorce -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb arylovou skupinu, shora definovanou, například skupina benzylová, fenylethylová a 3-(3chlorfenyl)-2-methylpěntylová skupina.
Výrazem heteroaralkyl se míní skupina vzorce -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb heteroarylovou skupinu, shora definovanou, například skupina 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylová a furan-2-ylmethylová skupina.
Výrazem heterocykloalkyl se míní skupina vzorce -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb heterocyklickou skupinu, shora definovanou, například skupina morfolin-4-ylethylová a tetrahydrofuran-2-ylmethylová skupina.
Výrazem prodroga se míní každá sloučenina, která uvolňuje účinnou mateřskou látku obecného vzorce I in vivo při podáni savcům. Prodrogy sloučeniny obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se takové modifikované sloučeniny in vivo štěpí a uvolňují mateřskou sloučeninu. Prodrogy zahrnují sloučeninu obecného vzorce I, přičemž je hydroxyskupina, aminoskupina, nebo sulfhydrylové skupina, ve sloušnině obecného vzorce I vázána na jakoukoliv skupinu, která se může in vivo odštěpit za regenerace volné hydroxyskupiny, aminoskupiny, nebo sulfhydrylové skupiny. Jakožto příklady prodrog, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, se uvádějí estery (například acetátové,
| • «· | • · | • * | »· · |
| • · | • · | • * | » Φ · * |
| • « · | • · | • · · | ··· ·«· |
| • · | • · | • · | • |
| ·«· ···· | ·· | · | ·· ·# |
formátové a benzoátové deriváty), karbamáty (například N,N-dimethylaminokarbonyl) hydroxylových funkčních skupin ve sloučenině obecného vzorce I.
Sloučeniny, které mají tentýž molekulární vzorec, liší se však povahou nebo sledem vazeb svých atomů nebo uspořádáním svých atomů v prostoru, se označují jako izoméry. Izoméry, které se liší uspořádáním svých atomů v prostoru, se označují jako stereoizoméry.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik center asymetrie; takové sloučeniny se tedy mohou připravovat jako jednotlivé (R)- nebo (S)-stereoizoméry nebo jako jejich směsi. Pokud není uvedeno jinak, popis a označení určité sloučeniny zde vždy zahrnuje jednotlivé enentioméry a směsi racemické nebo jiné formy. Způsoby pro určení stereochemie a dělení stereoizomérň jsou v oboru dobře známy (například kapitola 4 publikace Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Výrazem farmaceuticky vhodný excipient se mini excipient, který je vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků, ktrý je obecně bezpečný, netoxický a který není nežádoucí z biologického nebo z jiného hlediska, přičemž výraz zahrnuje excipienty vhodné jak pro veterinární tak pro humánní účely. Výraz farmaceuticky vhodný excipient zde používaný zahrnuje jeden nebo několik takových excipientů.
Výrazem farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny se míní sůl, která je farmaceuticky vhodná a která má žádoucí farmakologickou aktivitu mateřské sloučeniny. Jako takové soli se příkladně uvádějí:
1) adiční soli s kyselinou, připravované reakcí s anorganickými kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, φ φ bromovodíkové, sírová, dusičná a fosforečná; nebo připravované reakcí s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, propionové, hexanová, cyklopentanpropionová, glykolová, pyrohroznová, mléčná, malonová, jantarová, jablečná, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, ethansulfonová, 1,2-ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulf onová , 4-chlorbenzensulfonová, 2-naftalensulfonová, 4toluensulfonová, kafrsulfonová, 4-methylbicyklo[2.2.2)okt-2-en-1-karboxylová, glukoheptanová, 4,4'-methylenbis-(3-hydro-xy-2-en-l-karboxyl)ová, 3-fenylpropionové, trimethyloctová, terciární butyloctová, laurylsírová, glukonová, glutamová, hydroxvnaftoová, salicylová, stearová a mukonová kyselina, nebo
2) soli vytvořené reakcí kyselého protonu, obsaženého v mateřské sloučenině bud náhradou za kovový iont, jako je například iont alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo iont hlinitý; nebo koordináty s organickou zásadou, jako je napřík ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin a N-methylglukamin.
Výrazem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny, které po podání savcům pro ošetřování nemoci je dostatečné k ošetření takové nemoci. Toto terapeuticky účinné množství závisí na podávané sloučenině, na nemoci a na její závažnosti, na věku, hmotnosti a na podobných okolnostech stavu ošetřovaného savce.
Výrazem uvolňovaná skupina se míní běžně v organické chemii používané atomy nebo skupiny schopné náhrady nukleofilem a zahrnuje atomy halogenu, alkansulfonyloxyskupinu, arensulfonyloxyskupinu, esterovou skupinu, nebo aminoskupinu, přičemž se příkladně uvádějí atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupina, tosyloxyskupina, trifluorsulfonyloxyskupina, metho12
xyskupina a N,O-dimethylhydroxylaminoskupina .
Pojmenování a Číslování sloučenin podle vynálezu se dále blíže vysvětlují. Naftalenové jádro sloučenin obecného vzorce
Postranní řetězce následovně:
skupiny symbolu Z jsou číslovány
Pyridinové, thiofsnové a furanové jádro může být vázáno ke skupině symbolu A v jakékoliv poloze kruhu jiné než v poloze 1. Pyridinové jádro může být tedy 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, thiofenovým jádrem může být 2- nebo 3-thienylová skupina a furanovým jádrem může být 2- nebo 3-furylová skupina
Obecně je nomenklatura sloučenin podle vynálezu založena na doporučení IUPAC.
Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, se především uvádějí:
i) skupina sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A skupinu —C(0)-, ii) dalšími výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená • ·
A skupinu -C=NOR4, kde znamená R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, iii) třetími výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
A atom kyslíku, síry, skupinu vzodrce -NR5, kde znamená R5 atom vodíku, alkylovou nebo acylovou skupinu.
S výhodou může být kterákoliv z těchto sloučenin kombinována se skupinou Z ve významu skupiny B nebo D, přičemž nejvýhodněji znamená A skupinu -C(0)-.
Podle výhodného provedení znamená R3 skupinu -SO2R12, kde znamená R12 alkylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu nebo R3 znamená skupinu -SO2NR13R14 , kde s výhodou znamená R13 atom vodíku a R14 atom vodíku, skupinu methylovou, hydroxyethylovou nebo hydroxylovou, výhodněji znamená R14 atom vodíku.
V rámci shora uvedených výhodných sloučenin jsou výhodnějšími sloučeniny, kde znamená:
Z skupinu obecného vzorce B, kde R6 a R7 jsou na sobě nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkoxyskupinu, ethenylovou skupinu a atom halogenu, nebo skupinu -NR9R10, kde znamenají R9 a R10 alkylovou skupinu, s výhodou methylovou skupinu, přičemž výhodněji znamenají Rs a R7 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo atom halogenu, a nejvýhodnějí atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupínu, atom fluoru nebo chloru; a R2 atom vodíku. S výhodou je R6 v poloze 2 nebo 3 a R7 v poloze 4.
Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce
I, kde znamená Z skupinu vzorce D, kde znamená X atom síry a
R8 a R2 vždy atom vodíku. S výhodou je atom síry vázán na skupinu A v poloze 2 skupiny D.
Z těchto výhodných a výhodnějších sloučenin je obzvláš14 tě výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 s výhodou atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu, výhodněji atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, cyklopropyloxyskupinu, 2-hydroxyethyloxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu a nejvýhodnějí atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu.
Obzvláště výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu (zvláště 2-hydroxyethyloxyskupinu), hydroxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu, výhodněji atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, cyklopropyloxyskupinu, 2-hydroxyethyloxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu a nejvýhodně ji atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu a R3 skupinu -SCkR12 , kde znamená R12 alkylovou skupinu, s výhodou methylovou skupinu nebo R3 znamená skupinu -SO2NR13R14, kde znamená R13 atom vodíku a R1 4 atom vodíku, skupinu methylovou, 2-hydroxyethylovou nebo hydroxylovou, výhodněji znamená R14 atom vodíku. Nejvýhodněji znamená R1 atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu a R3 skupinu -SCkMe nebo skupinu -SO2NH2.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
5-(4-methylbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
5-(2-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
5-(3-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaftalen,
5-(4-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalen,
5-benzoy1-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalen,
5-benzoy1-6-methoxy-2-methylfonylnaftalen, • · φ φφφ φφφ
5-benzoyl-6-kyano-2-naftalensulfonamid,
5-(4-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-naftalensulfonamid,
5-{4-fluorbenzoyl)-6-methyl-2-naftalensulfonamid,
5-(4-fluorbenzoyl)-6-chlor-2-naftalensulfonamid,
5-(2-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-naftalensulfonamid,
5-(2-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-naftalensulfonamid,
5-(2-fluorbenzoyl)-6-chlor-2-naftalensulfonamid,
5-(2-fluorbenzoyl)-6-methvl-2-naftalensulfonamid,
5-(4-methylbenzoyl)-6-kyano-2-naftalensulfonamid,
5-(4-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen, 5-benzoyl-6-kvano-2-methylsulfonylnaftalen,
5-(4-chlorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen a 5-(2-fluorbenzovl}-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen.
Příkladně se jako sloučeniny podle vynálezu uvádějí:
I, Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C(0)-, Z skupinu obecného vzorce B, P.2 atom vodíku, R3 je v poloze 2, přičemž R3 znamená skupinu -SO2NR13P14, přičemž další symboly mají v tabulce uvedený význam.
R7
| CPD # | R1 | R6 | R13 | R14 | T.t. °C | Hraotn, spekt. m/e | |
| 1 | OMe | H | 4-F | H | H | 172,2- 172,8 | |
| 2 | OH | H | 4-F | H | H | 166*5- 166,9 | |
| 3 | OMe | H | 4-F | H | acetyi | pěna | 401 |
| 4 | OMe | H | 4-Me | H | H | 203- 203,5 | |
| 5 | OC2H5 | H | 4-F | H | H | 138.8- 139,7 | |
| 6 | OMe | H | 4-C1 | H | H | 188,1- 188,7 | |
| Ί | OMe | H | 4-F | H | n-C^g | 415 | |
| 8 | OMe | H | 4-F | H | 2-methoxyethyl | 417 | |
| 9 | OMe | H | 4-F | H | 2-propyI | 401 | |
| 10 | OMe | H | 4-F | H | 2-hydroxyethyl | 403 | |
| 11 | OMe | H | 4-F | H | í-butyl | 415 | |
| 12 | OMe | H | 4-F | Me | Me | 387 | |
| 13 | OMe | H | 3-C1 | H | H | 375 | |
| 14 | OMe | H | 2-F | H | H | 359 | |
| 15 | OMe | H | 3-F | H | H | 359 | |
| 16 | OMe | H | 2-Me | H | H | 355 | |
| 17 | OMe | H | 2-Br | H | H | 419 | |
| 13 | OMe | H | 3-Br | H | H | 419 | |
| 19 | OMe | 2-C1 | 4-C1 | H | H | 409 | |
| 20 | OMe | 2-F | 4-F | H | H | 377 | |
| 21 | OMe | 2-Cl | 4-F | K | H | 393 | |
| 22 | OMe | H | 4-F | H | Me | 373 | |
| 23 | OMe | H | H | H | H | 151,5- 151,9 | |
| 24 | OMe | H | 4-F | H | benzyl | 449 | |
| 25 | OMe | H | 4-F | H | ethyl | 387 | |
| 26 | OMe | H | 4-F | H | 2-f enylethyl | 463 | |
| 27 | OMe | H | 4-F | n-penty | n-pentyl | 499 | |
| 23 | OMe | H | 4-F | H | n-propyl | 401 | |
| 29 | OMe | H | 4-F | H | 3-hydroxypropyl | 417 | |
| 30 | OMe | H | 4-F | H | 2-(moi f olin-4- yDethyl | 472 |
| 31 | OMe | H | 4-F | H | 3-(mor f.olin-4- yDpropyl | 486 | |
| 32 | OMe | H | 4-F | H | pyridin-2-ylm ethyl | 450 | |
| 33 | OMe | H | 4-F | H | pyridin-4-ylmethyl | 450 | |
| 34 | OMe | H | 4-F | H | 2-(pyridin-4- yDethyl | 464 | |
| 35 | OMe | H | 4-F | H | l-(Z?S)-(hydroxy- methybethyl | 417 | |
| 36 | OMe | H | 4-F | ethyl | ethyl | 415 | |
| 37 | OMe | H | 4-F | H | furan-2-ylmethyl | 439 | |
| 38 | OMe | H | 4-F | H | cyklopropyl | 399 | |
| 39 | OMe | H | 4-F | H | cyklohexyl | 441 | |
| 40 | OMe | H | 2-Cl | H | H | 375 | |
| 41 | OMe | 2-F | 4-CF3 | H | H | 427 | |
| 42 | OMe | 2-CF3 | 4-F | H | H | 427 | |
| 43 | OMe | 2-Cl | 6-C1 | H | H | 409 | |
| 44 | OMe | H | 4-CF3 | H | H | 409 | |
| 45 | OMe | H | 3-Me | H | H | 355 | |
| 46 | OMe | H | 4-ť-butyl | H | H | 397 | |
| 47 | OMe | 2-F | 4-0 | H | H | 393 | |
| 48 | OMe | 2-Cl | 4-Br | H | H | 453 | |
| 49 | OMe | 3-C1 | 4-C1 | H | H | 409 | |
| 50 | OMe | H | 4-Br | H | H | 419 | |
| 51 | OMe | H | 4-MeS | H | H | 3S7 | |
| 52 | OMe | 2-F | 6-F | H | H | 3TJ | |
| 53 | OMe | H | 4-F | H | 4-(N,N-diethyl- amino)-l-(/ÍS)- methylbutyl | 500 | |
| 54 | OMe | H | 4-F | H | l-CRS)-(hydroxy- methyl)-2-methyl- propyl | 445 | |
| 5ο | OMe | H | 4-F | H | 1-(S)- f.enylethyl | 513 | |
| 56 | OMe | H | 4-F | H | l-(fí)-] fenylethyl | 463 |
IS
| 57 | OMe | H | 4-F | H | methoxykarbon.yl- methyl | 431 | |
| 58 | OMe | H | 4-F | H | 2-methyl-2- propenyl | 413 | |
| 59 | OMe | H | 4-F | H | 1-benzylpiperidin4-yl | 532 | |
| 60 | OMe | H | 4-F | Me | l-(l,4-benzodioxan-2- yl-methyl)piperidin- 4-yl | 604 | |
| 61 | OMe | 3-C1 | 5-C1 | H | H | 409 | |
| 62 | OMe | H | 4-OH | H | H | 225- 225,6 | |
| 63 | H | H | 4-F | H | H | 189,9- 190,5 | |
| 64 | CN | H | 4-F | H | H | 192,1- 192,9 | |
| 6δ | Me | H | 4-F | H | H | 175^5- 177 | |
| 66 | Cl | H | 4-F | H | H | 229,6- 229,8 | |
| 67 | CN | H | 2-F | H | H | 354 | |
| 68 | OSO2CF3 | H | 4-F | H | H | 478 | |
| 69 | C(O)NH2 | H | 4-F | H | H | 372 | |
| 70 | OSO2Me | H | 4-F | H | H | 423 | |
| 71 | OH | H | 2-F | H | H | 194,4- 195,7 | |
| 72 | OMe | H | 3-NO2 | H | H | 213,5- 214 | |
| 73 | CN | 2-F | 4-F | H | H | ||
| 74 | OCONMe2 | H | 4-F | H | H | 202,6- 203,1 | |
| 75 | OMe | H | 3-NH2 | H | H .HCl | 238,9- 240,3 |
·0 00 *· ·· • » · 0 · 0 0 0 0
0 0 00 0000
00 00 00 000 00«
0 0 0 0 0 0
000 00 00 00 00
| 76 | OMe | H | 4-MeO | H | H | 173.7- v 174,1 | |
| π | OMe | H | 4-NO2 | H | H | 225,2- 225.9 | |
| 73 | 2-hydroxy- ethoxy | H | 4-F | H | H | pSna | |
| 79 | COOH | H | 4-MeO | H | H | 385 | |
| 80 | OH | 2-F | 6-F | H | H | 363 | |
| 81 | COOH | H | 4-OH | H | H | 371 | |
| 82 | OMe | H | 4-NH2 | H | H | 277/ 277,7 | |
| 83 | OMe | H | 4-F | H | 3-(pyrrolidin-2- on Ipropyl | 484 |
přičemž jména těchto sloučenin jsou:
1. 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
4. 5-(4-methylbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
10. N~(2-hydroxyethyl)-5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2naftalensulfonamid, . 5 - (2-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
15. 5-(3-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid,
30. N-[2 -(morfolin-4-yl)ethyl]-5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2naftalensulfonamid,
41. 5-(2-fluor-4-tr ifluormethylbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulf onamid,
51. 5-(4-methylthiobenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid, . 5-(4-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-naftalensulfonamid,
79. 5-(4-methoxybenzoyl)-6-karboxy-2-naftalensulfonamid,
11. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C{0)-, Z skupinu obecného vzorce B, R2 atom vodíku, R3 je v poloze 2, přičemž R3 znamená skupinu -SO2NR13R14, přičemž další symboly mají v tabulce uvedený význam.
R7
| CPD # | R1 | R6 | R7 | nr13r14 | Emotn.. spekt. m/e |
| 84 | OMe | H | 4-F | 4-methylpiperazino | 442 |
| 85 | OMe | H | 4-F | 4- f enylpiperazino | 504 |
| 86 | OMe | H | 4-F | pyrrolidino | 413 |
| 87 | OMe | H | 4-F | morf olino | 429 |
| 88 | OMe | H | 4-F | piperidino | 427 |
| 89 | OMe | H | 4-F | 4-(4-fluoro f enyl)piperazino | 522 |
| 90 1_ | OMe | H | 4-F | 2CFř),6(S)-dimethyl| mor f olino | 457 |
přičemž jména těchto sloučenin jsou:
84. 5- (4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)naftalen a
- 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-ylsulfonyl)naftalen.
III. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C(O)-, Z skupinu obecného vzorce B, R2 atom vodíku, R3 je v poloze 2, přičemž R3 znamená skupinu -SOíNR12, přičemž další symboly mají v tabulce uvedený význam.
»4
| CPD # | R1 | Rs | R7 | R12 | M.Pt. °C | fimotn.. spekt. m/e |
| 91 | OMe | H | 4-F | Me | pěna | 358 |
| 92 | OH | H | 4-F | Me | 174.9-176 | |
| 93 | OH | H | H | Me | olei | 326 |
| 94 | OMe | H | H | Me | olei | 340 |
| 96 | H | H | 4-F | Me | 162-163 | |
| 96 | CN | H | 4-F | Me | 173,5-174,1 | |
| 97 | CN | H | H | Me | 181,5-182 | |
| 96 | Cl | H | H | Me | 133,1-133,4 | |
| 99 | CN | H | 2-F | Me | 159,7-160,2 | |
| 100 | Cl | H | 4-C1 | Me | 168,8-169.8 | |
| 101 | Me | H | 2-F | Me | 131,5-131.8 | |
| 102 | H | H | H | Me | 82-86,5 | |
| 103 | OMe | H | 4-Me | Me | 88,4-123.4 | |
| 104 | CN | H | 4-C1 | Me | 183,5-184,4 | |
| 105 | CN | H | 4-Me | Me | 183,7-184,1 | - |
| 106 | OCH2CONMe2 | H | 4-F | Me | 429 | |
| 107 | O(CH2)2OH | H | 4-F | Me | 381 | |
| 108 | conh2 | H | H | Me | 223,4-224,3 | |
| 109 | conh2 | H | 4-F | Me | 223,4-2213 |
přičemž jména těchto sloučenin jsou:
91. 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaftalen,
92. 5-(4-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methyIsulfonylnaftalen,
93. 5-benzoyl-6-methoxy-2-methylsulfonylnaftalen,
94. 5-benzoyl-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalen, ·· ftft ftft ·· ftft • * · · ft · · · · • ····»·· ftftft ftftft • ft ftftftft · « ««· ftftftft ftft ·· ·· ··
96. 5-(4-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen,
97, 5-benzoyl-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen, . 5-(2-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen,
104.5- (4-chlorbenzoyl)-6-kyano-2-methy1sulfonylnaftalen a
107.5- (4-fluorbenzoyl)-6-hydroxyethyloxy-2-methylsulfonylnaftalen.
| CPD # | A | Z | R1 | R2 | R3 | T.t. °C | BMtn. spekt. m/e |
| 110 | -CH2- | 4-fluoro f enyl | OMe | H | -SO2NH2 | 165,1- 167 | |
| 111 | -C(O)- | thio f en-2-yl | OMe | H | -so2nh2 | 347 | |
| 112 | -C(O)- | furan-3-yl | OMe | H | -so2nh2 | 331 | |
| 113 | -SO2- | 4-fluoro f enyl | OMe | H | -SO2Me | 205,9- 206,2 |
přičemž jména těchto sloučenin jsou:
110. 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid a 113 . 5-(4-fluorfenylsulfonyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaftalen.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat způsoby, které jsou zřejmé z následujících schémat.
Výchozí látky a reakční činidla, používaná pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou bucf obchodně dostupné (například Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI; Bachem, Torrance, CA;
»· nebo Sigma, St. Louis, MO) nebo se mohou připravovat způsoby známými pracovníkům v oboru a popsanými v literatuře (Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, svazek 1-17, John Wiley and Sons, 1991; Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, svazek 1-15 a Supplementals, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, svazek 1-40, John Wiley and Sons, 1991; March's Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley and Sons, 1991; a Larock's Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers lne., 1989). Uvedená schémata jedině blíže objasňuji způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, přičemž jsou samozřejmě možné různé obměny, jak je pracovníkům v oboru zřejmé.
Výchozí látky a meziprodukty se při reakcích mohou izolovat a popřípadě čistit o sobě známými způsoby včetně například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, filtrace, destilace, krystalizace a chromatografie. Takové materiály se mohou charakterizovat o sobě známými způsoby včetně fyzikálních konstant a spektrálních hodnot.
Pokud není jinak uvedeno, provádějí se popisované reakce za tlaku okolí a při teplotě přibližně -78 až přibližně 150 °C, výhodněji při teplotě přibližně O až přibližně 125 °C a především při teplotě místnosti (nebo okolí), například při teplotě 20 C.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
Způsob A
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C(0)~, R3 skupinu -SO2R12 nebo S02NR13R14 z naftalenu obecného vzorce 1, přičemž skupina R1 je orto-para řídící skupina.
·* ··
4 4 4 « 4 4 4
444 444 • 4 ·* 44 • 44 4ν 4»
4« 4 4 «444
4 « 4 4«
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4«« 44«« «4 4«
Schéma A
stupeň 2
Z
O</
a stupeň
Způsob B
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu SO2NR13Ri<
Ve stupni 1 se 5-aroylnaftalen obecného vzorce 2 připra• A
vuje acylací naftalenu obecného vzorce 1, acylačním činidlem ZC(O)L, kde Z má shora uvedený význam a L znamená uvolňovanou skupinu za podmínek Friedel-Craftsovy acylace ( například atom halogenu, s výhodou chloru). Reakce se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý a chlorid cínu. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a dichlorethan. Obecně jsou sloučenina obecného vzorce 1 a halogenid kyseliny obchodně dostupné nebo je pracovníci v oboru mohou snadno připravit o sobě známými způsoby.
Ve stupni 2 se 5-aroylnaftalen-2-sulfonylchlorid obecného vzorce 3 připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s chlorsulfonovou kyselinou. Sulfonylační reakce se může provádět bud v Čisté chlorsulfonové kyselině nebo v halogenovaných uhlovodících, jako je například dichlormethan.
Ve stupni 3 se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SO2R12 nebo -SO2NR13R14 připravuje z 5-aroylnaftalen-2-sulfonylchloridu obecného vzorce 3 způsobem A nebo B, dále popsaným.
Při způsobu A se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SO2R12, připravuje redukcí, alkylací a oxidací sloučeniny obecného vzorce 2· Redukce sulfonylové skupiny na thiolovou skupinu se provádí v přítomnosti trifenylfosfinu způsobem, který popsal Oae S. a Togo H. (Bull. Chem. Soc. Jpn. 56, str. 3802, 1983). Thiol se alkyluje za získání thioetheru reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce R12L, kde má R12 shora uvedený význam a L znamená uvolňovanou skupinu, za alkylačních podmínek (například za použití halogenu, methansulfonátu nebo p-toluensulfonátu). Alkylační reakce se provádí v přítomnosti nenukleofilní zásady (jako je například uhličitan česný, hydrid sodný nebo uhličitan draselný) a ve vhodném polárním aprotickém organickém rozpouštědle (jako je například
ether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid). Thioether se posléze oxiduje na sulfon vhodným oxidačním činidlem, jako jsou m-chlorperoxybenzoová kyselina, natriumperoxyjodát, kaliumhydrogenperoxysulfát a chlornan sodný.
Při způsobu B se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SOzNR13F.14 , připravuje reakcí 2-naftalensulfonylchloridu obecného vzorce 3 s nadbytkem aminu obecného vzorce NHR1 3 R1 4 ve vhodném organickém rozpouštědle (jako je například dioxan a tetrahydrofuran). Také sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 3 a/nebo R1 4 atom vodíku, se může alkylovat/acylovat za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde neznamená R13 a/nebo R14 atom vodíku popřípadě reakcí se vhodným alkylačním nebo acylačním činidlem v přítomnosti zásady (jako je například uhličitan sodný, hydrid sodný, triethylamin) a v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan a dioxan.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C(0)-, Z skupinu 4-fluorfenylovou, R1 skupinu -OMe a R3 skupinu -SO2NH2, tímto způsobem, je objasněna v příkladu 1.
Ve schéma B se popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C(0)- a R3 skupinu -SOzR12 nebo SO2 NR1 3 R1 4 z 1-naftoové kyseliny obecného vzorce 4, přičemž skupina R1 je orto-para řídící skupina.
Schéma B stupeň 1
stupeň 2 stupeň 3
5.
Stupeň 2 (obměna)
ClSO3H
(R3=-SO2R’2f -SO2NR13R14)
ZLi orZMgX
Z
(í) <R3=-SO2R12; -SO2NR13R14) • · · · · ·
Ve stupni 1 se derivát kyseliny obecného vzorce 5, kde znamená L uvolňovanou skupinu, za podmínek reakce k přemístění organokovové skupiny [například alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu), dialkylaminoskupinu nebo s výhodou N,Ο-dimethylhydroxylaminoskupinu], připravuje z 1-naftoové kyseliny obecného vzorce 4 o sobě známými způsoby v organické chemii. Například seloučenina obecného vzorce 5., kde znamená L Ν,Ο-dimethylhydroxylaminoskupinu, se může připravovat nejdříve vytvořením derivátu chloridu kyseliny obecného vzorce 4 za použití vhodného chloračního Činidla, například oxalylchloridu a následnou reakcí s N,0-dimethylhydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin. Obecně je 1-naftoová kyselina obecného vzorce 4 obchodně dostupná.
Ve stupni 2 se 1-aroylnaftalen obecného vzorce 2 připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 s organokovovým reakčním činidlem, například s Grignardovým činidlem, nebo s crganolithiovým činidlem (ZMgX nebo ZLi) za reakčních podmínek, které popsal Takei M. (Chem. Lett. 687, 1974; a Nahm S., Weinreb A.M., Tet. Lett. 22, str. 3815, 1981).
Ve stupni 3 se sloučenina obecného vzorce 2 převádí na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SO2R12 nebo SO2NR13R14 způsobem podle schéma A, stupeň 2 a 3.
Nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SO2R12 nebo SOzNR13R14 připravuje podle alternativního stupně 2, přičemž se nejdříve připravuje 2-naftalensulfon nebo 2-naftalensulfonamid obecného vzorce 7 z derivátu kyseliny obecného vzorce 5 za reakčních podmínek popsaných ve schéma A, stupeň 2a 3. Sloučenina obecného vzorce 7 se pak převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I způsobem podle schéma B, stupeň 2.
Schéma C popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C(0)- a R3 skupinu -SO2R12 nebo SO2NR13R1 4 z naftalensulfonové kyseliny obecného vzorce 8, kde znamená R1 orto-para řídící skupinu.
Schéma C stupeň 1
a stupeň 2 a
stupeň 3 chlorid kyseliny
ZC(O)L
(R3=-SO2R12z -SO2NR13R14)
Ve stupni 2 se připravuje 2-naftalensulfon nebo 2-naftaVe stupni 1 se připravuje 2-naftalensulfonylchlorid obecného vzorce 9 reakcí 2-naftalensulfonové kyseliny s chloridem kyseliny například s thionylchloridem nebo s oxalylchloridem.
lensulfonamid obecného vzorce 10 ze sloučeniny obecného vzorce 9 způsobem podle schéma A, stupeň 3. Ve stupni 3 se acyluje v poloze 5 sloučenina obecného vzorce 10 za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SO2R12 nebo S02NR13R14 způsobem podle schéma A, stupeň 1.
Schéma D popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce X, kde znamená A skupinu -C(0)- a R3 skupinu -SO2R12 nebo SO2NR13R14 z bromnaftalenů obecného vzorce 11 , kde znamená R1 orto-para řídící skupinu.
Schéma D stupeň 1
R1ZSSR12
stupeň 2
stupeň 3
zso2l (0 í - A --C(O)-or-SO z-)
Ve stupni 1 se připravuje naftalenthioether obecného vzorce 12 reakcí v inertním prostředí bromnaftalenu obecného vzorce 11 s disulfidem obecného vzorce R12SSR12 nebo R12SO2SR12, kde R12 má shora uvedený význam. Nukleofilní substituční reakce se může provádět bud postupně nejdříve konverzí bromnaftalenu na organokovové činidlo a následně zpracováním silnou zásadou, jako je například n-butyllithium nebo přímo v přítomnosti měděného katalyzátoru, jako je například měděný prášek a jodid mědi. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí polární aprotická rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid a hexamethylfosforamid.
Ve stupni 2 se thioether obecného vzorce 12 oxiduje na naftalensulfon obecného vzorce 13 způsobem podle schéma A, stupeň 3, způsob A.
Ve stupni 3 se sloučenina obecného vzorce 13, kde znamená R12 methylovou skupinu, popřípadě převádí na odpovídající sulfonamid, kde znamenají R13 a R14 vždy atom vodíku, způsobem, který popsal Huang H. a kol. (Tet. Lett. 7201, 1995). Tento sulfonamid se může alkylovat za získání odpovídajících mono-N-alkylovaných nebo di-N-alkylovaných derivátů za reakčních podmínek podle schéma A, stupeň 3, způsob B.
Ve stupni 4 se naftalensulfon obecného vzorce 13 nebo sulfonamid obecného vzorce 14 acyluje nebo sulfonyluje v poloze 5 (pokud R1 je orto-para řídící skupina) za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -C(0)- nebo -SO2- a R3 skupinu -SO2R12 nebo SO2NR13R14 způsobem podle schéma A, stupeň 1.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
A skupinu —C{0)— nebo -SO2-, Z 4-trifluorfenylovou skupinu, R1 skupinu OMe a R3 skupinu -S02Me tímto způsobem je objasněn v příkladu 2 a 3.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A vazbu nebo skupinu -C(0)-, Z 4-trifluorfenylovou skupinu, R1 kyanoskupinu a R3 skupinu -SO2Me, tímto způsobem, je objasněn v příkladu 6.
Schéma E popisuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A vazbu, atom kyslíku, skupinu -NR5- nebo S(O)n, kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R3 skupinu -SO2R12 nebo -SOaNR13R14 , z 5-amino-2-naftalensulfonové kyseliny obecného vzorce 15. Schéma E
stupeň 2
stupeň 3
(R 3 =-SO2R1? t: -SO2NR13R14) stupeň 4
(A = vazba, -NR 5-_ -0-,. · -S(O) n-) (R3=-SO2R12 , -SO2NR13R14) ·« ··· ··« « ' ·· ·«
Ve stupni 1 se připravuje 5-jod-2-naftalensulfonová kyselina obecného vzorce 16 převáděním 5-amino-2-naftalensulfonové kyseliny obecného vzorce 1.5 na diazoniovou sůl, která se zpracovává jodačním činidlem (jako je například jod nebo jodid draselný) na 5-jodovou sloučeninu. Tato konverze se může provádět za reakčních podmínek, které popsal Heaney H., a Millar I.T. (Org. Synth., 40, str, 105, 1960). 5-Amino-2-naftalensulfonová kyselina je obchodně dostupná nebo se dá připravit nitraci odpovídající naftalensulfonové kyseliny a následnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu.
Ve stupni 2 se připraví 5-jod-2-naftalensulfonylchlorid obecného vzorce 17 z 5-jod-2-naftalensulfonové kyseliny 16. za reakčních podmínek podle schéma C, stupeň 1.
Ve stupni 3 se připraví 5-jod-2-naftalen obecného vzorce 18, kde R3 znamená -SO2R12 nebo -SO2NR13R14 ze sloučeniny obecného vzorce 17 za reakčních podmínek podle schéma A, stupeň 3, způsob A nebo B.
pro případ, Chem. Intl.
Ve stupni 4 se převedou sloučeniny obecného vzorce 18 na sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená vazbu, skupinu -NR5- (kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu), atom kyslíku nebo síry způsoby popsanými v literatuře. Způsob kdy A znamená vazbu, popsal Stille J.K. (Angew. Ed., 25, str. 508, 1980), McKea D.R., Parrinello
G., Renaldo A.F. a Stille S.K. (J. Org. Chem., 52, str. 422, 1987) a Suzuki (Syn. Commun., 11, str. 513, 1981). Způsob pro případ, kdy A znamená skupinu -NR5- (kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu), atom kyslíku nebo síry, popsal Ya61, str. 86, 1983), Burnell J.F.
1951) a Campbell J.R. (J. Org. a Tesafaferi L. Tiecco M., Tingol mamoto, T. (Can. J. Chem., (Chem. Rev. 49, str. 392, Chem., 29, str. 1830, 1964)
M.
Chianelli D. a Menfanucci M. (Synthesis 751, 1983).
• 0 0 a* 00 *0 «« • 00 * 0 ·· · 0 00 0 • 0 0000 0000 0 «00 00 00 010 0*0 00 0000 « 0
000 0000 00 00 00 00
Přídavné procesy
Sloučeniny obecného vzorce I se dají připravovat také modifikací skupiny na odpovídající sloučenině obecného vzorce I. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu hydroxylovou, alkenyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkyloxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, skupinu -OCONR9R10 nebo -OSO2R11 se mohou připravovat dealkylací alkoxylového substituentu na odpovídající sloučenině obecného vzorce I s následným zpracováním příslušným alkylačním, acylačním nebo sulfonylačním činidlem. Transformaci lze provádět způsoby dobře známými v organické chemii. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu alkoxykarbonylovou, skupinu -OCONR9R10 se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená hydroxyskupinu způsoby známými z literatury (Ortar G., Tett. Lett. 27, str. 5541, 1986; Tille J. K., J. Org. Chem. 52, str. 422, 1987 a Capri W. , J. Org. Chem. 55, str. 350, 1990).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená skupinu -CHOH-CH2-, -C=NOR4- lze připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená -C(0)-. Tyto transformace je možno provádět redukcí karbonylové skupiny nebo zpracováním příslušnou skupinou hydroxylovou nebo alkoxyaminoskupinou, způsoby dobře známými v organické chemii.
Konverze sloučenin obecného vzorce (I), kde R1 znamená metoxyskupinu nebo hydroxyskupinu na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebp atom vodíku, jsou popsány v příkladech 4 a 5.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že tyto transformace nejsou omezeny na skupinu R1 , ale mohou se provádět na jiných skupinách ve sloučenině obecného vzorce I.
• «· ·· ·· Φ· ·· ·· · · φ φ * · · · • · · φ · · φ φ · • φφφφφ»· ·»· ··· « · φφφφ « « ··· ···· φφ ·· φφ ·»
Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících farmaceuticky účinná množství sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky vhodný excipient.
Sloučeniny podle vynálezu jsou terapeuticky účinnými látkami. Jsou ihibitory prostaglandin G/H syntázy I a II (COX I a COX II), obzvláště COX II, in vitro a jako takových se od nich očekávají jak protizánětlivé, tak analgetické vlastnosti in vivo (napříkla Goodman a Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydání, McGraw Hill, New York, 1996, kapitola 27). Sloučeniny a prostředky, které je obsahují se hodí proto jako protizánětlivá a analgetická činidla pro savce, zejména pro lidí. Používají se k ošetřování stavů jako jsou horečka, zánět a bolesti způsobené stavy, jakými je revmatická horečka, příznaky spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, bolesti v zádech a v šíji, bolestivá menstruace, bolest hlavy, bolest zubů, vyvrknutí, myositida, synovitidda, arthritida (rheumatoidní arthritida a osteoarthritida), dna, ankylózní zánět obratlů, burzitidy, popáleniny a úrazy. Může se jich používat k inhibici kontrakcí hladkého svalstva prostaoidním působením (například při léčení bolestivé menstruace, při předčasných porodních bolestech a astma) a k léčení autoimunitních onemocnění (jako je systemický lupus erythematosus a diabetes typu I).
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I k léčení autoimunitních onemocnění, obzvláště systemického lupus erythematosus a diabetes typu I nebo k léčení zánětlivých nebo autoimunitních chorob.
Očekává se také, že jako inhibitory prostaglandin G/H syntázy budou sloučeniny podle vynálezu použitelné při prevenci a léčení rakoviny, zejména rakloviny tlustého střeva. Ukázalo se, že exprese genu COX-2 je přeregulovaná v lidských kolorektálních rakovinách a že drogy, které inhibují prostaglanΜ
00
0 • ··· • 0ΦΦ
0 0 0
0 0 0
0 0 0 00 0 0 0
0 00 0 0 din G/H syntézu jsou účinné v případě zvířecích modelů rakoviny (Eberhart C.E, a kol., Gastroenterology, 107, str. 1183 až 1188, 1994; a Ara G. a Teicher B.A. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, str. 3 až 16, 1996). Kromě toho jsou epidemiologické poznatky, které naznačují vztah mezi použitím drog, které inhibují prostaglandin G/H syntézu a inhibicí nebezpečí rozvoje kolorektální rakoviny (Heath C.W.,Jr. a kol. Cancer, 74, Č.10, str. 2885 až 2888, 1994).
Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při prevenci a léčení Alzheimerovy nemoci. Ukázalo se, že indomethacin, což je inhibitor prostaglandin G/H syntézy, inhibuje pokles vědomí pacientů s Alzheimerovou nemocí (Rogers J. a kol., Neurology, 43, str. 1609, 1993). Také použití drog, které inhibují prostaglandin G/H syntézu, je spojeno epidemiologicky s opožděným nástupem Alzheimerovy nemoci (Breitner, J.C.S. a kol., Neurobiology of Agíng 16, č.4, str. 523, 1995; a Neurology, 44, str. 2073, 1994).
Protizánětlivé působení sloučenin podle vynálezu lze sledovat měřením schopnosti sloučeniny inhibovat COX I a COX II, obzvláště COX II in vitro, použitím radiometrické zkoušky, jak je podrobněji popsáno v příkladu 8. Může být také sledováno zkouškami in vivo, jako napříkla zkouškou carrageenanem vyvolaného otoku krysí tlapky a zanícení vyvolaného carrageenanem při zkoušce vzduchové kapsy u krys (rat air-pouch), které jsou podrobně popsány v příkladech 9 a 10. Analgetické působení sloučenin podle vynálezu může být sledováno zkouškami in vivo, jako je zkouška Randall-Selittova pro zjištování pocitu bolesti krys, popsaná v příkladu 11.
Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v terapeuticky účinném množství některým vhodným způsobem pro podávání účinných látek, která slouží podobným účelům. Skutečné podávané množství sloučeniny podle vynálezu, tedy aktivní složky, • · · · · · · · · · • · · · ·· · · ··· ·· • · · · · · * · ··· ··*· ·· ·* ·· ·· závisí na mnoha okolnostech, jako je závažnost léčeného onemocnění, věk a relativní zdravotní stav jedince, účinnost použité sloučeniny, cesta a forma podání a na podobných dalších okolnostech.
Terapeuticky účinná množství sloučenin obecného vzorce I jsou 0,005 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti jedince za den, s výhodou přibližně 0,05 až 1 mg/kg/den. Například v případě osoby o hmotnosti 70 kg je denní dávka přibližně 3,5 až 70 mg.
Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v podobě farmaceutických prostředků jednou z následujících cest: orálně, systemický (např. transdermálně, intranasálně nebo čípky) nebo parenterálně (například intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně). Výhodným způsobem podání je podání orální pomocí vhodného denního dávkovacího režimu, který může být nastaven podle stupně onemocnění. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, kapslí, polotekutých prostředků, prášků, formulací se zpožděným účinkem, roztoků, suspensí, elixírů, aerosolů nebo jiných vhodných forem.
Volba formulace závisí na mnoha činitelech jako je způsob podávání drogy (například pro orální podávání ve formě tablet, pilulek nebo kapslí) a biologická dostupnost drogy. V poslední době byly vyvinuty farmaceutické formulace speciálně pro drogy, které vykazují Špatnou biologickou dostupnost, založené na principu, že biologická dostupnost může být zvýšena zvětšením povrchu, tedy snížením velikosti částic. Například americký patentový spis čislo 4 107288 popisuje farmaceutické prostředky o velikosti částic 10 až 1 000 nm, kde účinná látka je na zesítěné matrici makromolekul. Americký patentový spis číslo 5 145684 popisuje způsob výrobyu farmaceutického prostředku, přičemž se podstatné množství drogy převedádí na prášek s nanočásticemi (střední velikost částic 400 nm) v přítomnosti povrchového modifikátorů a prášek se disperguje v teku38 • · · · · * • « · · • · tém prostředí k vytvoření farmaceutického prostředku, který vykazuje pozoruhodně vysokou biologickou dostupnost.
Obecně obsahují prostředky sloučeninu obecného vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem. Vhodné excipienty jsou netoxické, pomáhají podávání a neovlivňují nepříznivě terapeutickou účinnost sloučeniny obecného vzorce I. Takové excipienty mohou být jakékoli pevné, tekuté polotekuté nebo v případě aerosolů, plynové excipienty, které jsou pracovníkům v oboru běžně dostupné.
Jako farmaceutické excipienty se příkladně uvádějí škrob, celulóza, mastek, glukosa, laktóza, sacharóza, želatina, slad, rýže, mouka, křída, silikonový gel, stearát hořečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný a sušené odstředěné mléko. Jakožto tekuté a polotekuté excipienty se příkladně uvádějí glycerol, propylenglykol, voda, ethanol a různé oleje, včetně oleje minerálního, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu, například podzemnicový, sojový, minerální a sezamový olej. Jako výhodné tekuté nosiče, zejména pro vstřikovatelné roztoky se příkladně uvádějí voda, solanka, vodná dextróza a glykoly.
K rozprašování sloučenin podle vynálezu ve formě aerosolu se může použít stlačených plynů. Jakožto vhodné inertní plyny k tomu účelu se uvádějí dusík a oxid uhličitý.
Další vhodné farmaceutické excipienty a jejich formulace jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, vydané E.W. Martinem (nakladatelství Mack Publishing Company, 18. vydání 1990).
Obsah sloučenin podle vynálezu se může měnit v celém rozsahu používaném pracovníky v oboru. Farmaceutický prostředek zpravidla obsahuje hmotnostně 0,01 až 9,99 % sloučeniny obec39 • ft · ftft· • * ·· ftft ného vzorce I, vztaženo k prostředku jako celku, a alespoň jeden farmaceuticky výhodný excipient. Sloučenina podle vynálezu je ε výhodou obsažena ve hmotnostním množství přibližně 1 až 80 %. Příkladné farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jsou popsány v příkladu 7.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následujíc! příklady praktického provedení. Případně používané zkratky znamenají: HCl kyselinu chlorovodíkovou, DMF dimethylformamid, NaOH hydroxid sodný a DMSO dimethylsulfoxid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 5-( 4-fluorobenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamidu
Roztok 2-methoxynaftalenu (20,0 g, 120 mmol) a 4-fluorbenzoylchloridu (15 ml, 126 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se chladí v ledové lázni v prostředí dusíku a během 10 minut se po dávkách přidá chlorid hlinitý (18,5 g, 129 mmol, 1,1 ekv.). Reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a vlije se do 2N kyseliny chlorovodíkové (500 ml). Produkt se extrahuje methylenchloridem, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 34,6 g l-{4-fluorbenzoyl)-2-methoxynaftalenu v podobě pevné látky (výtěžek je 97 % teorie), kterého se použije bez čištění v následujícím stupni.
Φ
- 40 Φ «φ ·» *φ ·· «·
A · ΦΦ·· φ φ A Α
Α · A A · A A A Α
Α * * Φ« Φ* ·ΦΦ ·*·
Α Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Α ···· ·Φ A Α ·Φ ΦΦ
Stupeň 2
1-(4-Fluorbenzoyl)-2-methoxynaftalen (4,0 g, 14,2 mmol) [připravený ve stupni 11 se rozpustí v chlorsulfonové kyselině (10 ml). Míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti, směs se opatrně přelije do ledu a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 5,39 g 5—(4— -fluorbenzoyl}-6-methoxy-2-naf talensulfonylchloridu, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 3
Roztok 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonylchloridu (5,39 g, 14,2 mmol) [připravený ve stupni 2] v dioxanu (100 ml) se ochladí v ledové lázni v prostředí dusíku a přikape se koncentrovaný amoniumhydroxid (20 ml). Po jedné hodině se dioxan odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje se solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čisti bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 60 % ethylacetátu/hexan) a překrystalováním ze systému ethylacetát/hexan, Čímž se získá 2,7 g 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulf onamidu v podobě bílých krystalů.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, přičemž se 4-fluorbenzoylchlorid ve stupni 1 se nahradí: bezoylchloridem,
4-chlorbenzoylchloridem,
4-methylbenzoylchloridem,
2- fluorbenzoylchloridem,
3- fluorbenzoylchloridem a
4- acetoxybenzoylchloridem (připraveným z 4-acetoxybenzoové kyseliny), přičemž se získá fl fl « · ► flfl · • flfl «flfl fl ·
V flfl • flfl* • fl fl fl • · • flfl ··«
5-benzoyl-6-methoxy-2-naftalensulfonamid ,
5-( 4-chlorobenzoyl )-6-methoxy-2-naf talensulf onamid, 5-(4-methylbenzoyl) - 6-methoxy-2-naftalensulfonamid, 5- {2-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid, 5- ( 3-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid a 5- ( 4-hydroxybenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid
Příklad 2
Příprava 5-(4-fluorbenzoyl)-6-mathoxy-2-methylsulfonylnaftalénu (podle schéma D)
SOzMa
Stupeň 1
Roztok 2-brom-6-methoxynaftalenu (22,2 g, 93,6 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se ochladí na teplotu -78 °C -a během 15 minut se přikape n-butyllithium (75 ml 1,6M v tetrahydrofuranu, 121,7 mmol). Po půl hodině se přidá dimethylsulfid (13 ml, 140 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá IN roztok hydroxidu sodného (100 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se IN roztokem hydroxidu sodného, 5¾ vodným roztokem siřičitanu sodného a solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu a z hexanu, čímž se získá
11,1 g 2-methoxy-6-methylthionaftalenu v podobě pevné látky (výtěžek je 58 % teorie).
• ···· ·· ·· te · i te te * * · ··· ··· • te ··
Stupeň 2
Do roztoku 2-methoxy-6-methylthionaftalenu (1,0 g, 4,9 mmol) [připraveného ve stupni 1] v methylenchloridu (50 ml), se přidá po dávkách 3-chlorperoxybenzoová kyselina (3,5 g, 10,3 mmol, 50 až 60%). Reakční směs se míchá půl hodiny, ochladí se v ledové lázni, přidá se siřičitan sodný (0,53 g, 4,2 mmol) a v míchání se pokračuje po dalších 20 minut. Reakční směs se vlije do vody, organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 30 až 50 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá 930 mg 2-methoxy-6-methylsulfonylnaftalenu (výtěžek je 80 % teorie).
Supeří 3
Do roztoku 2-methoxy-6-methylsulfonylnaftalenu [připraveného ve stupni 2] v 1,2-dichlorethanu (40 ml) se přidá 4-fluorbenzoylchlorid (0,93 ml, 7,87 mmol) a chlorid hlinitý (1,05 g, 7,87 mmol) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách se reakční směs vlije do 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 30 až 60 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá 1,2 g 5—(4— -fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenu v podobě tříslově zbarvené pevné látky (výtěžek je 89 % teorie).
Stupeň 4
Směs 5-(4-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenu (1,0 g, 2,9 mmol) [připraveného ve stupni 3], methyljodidu (0,65 ml, 10,45 mmol) a uhličitanu draselného (0,64 g, 4,65 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethalacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 40 až 100 % et.hylacetátu/hexan ) , čímž se získá 1,0 g 5-( 4-f luorbenzoyl)-6-met.-hoxy-2-methylsulfonylnaftalenu v podobě pevné látky (výtěžek je 96 % teorie) .
Náhradou 4-fluorbenzoylchloridu benzoylchloridem ve stupni 3 se získá směs 5-benzoyl-6-methoxy-2-methylsulfonylnaftalenu a 5-benzoyl-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenu, která se dělí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 50 % ethylacetátu/hexan).
Postupuje se stejně jako podle příkladu 2, avšak nahradí se 4-fluorbenzoylchlorid 4-chlorbenzoylchloridem ve stupni 3 a získá se směs 5-(4-chlorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonyl-naftalenu a 5-(4-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenu, které se oddělí bleskovou chromatografií.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 2, avšak nahradí se 4-fluorbenzoylchlorid 2-fluorbenzoylchloridem ve stupni 3 a získá se směs 5-(2-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaftalenu a 5-(2-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenu, která se dělí bleskovou chromatografií.
Příklad 3
Příprava 5-(4-fluorfenylsulfonyl)-6-methoxy-2-methyIsulfonyl-naftalenu (podle schéma D)
Chlorid hlinitý (1,13 g, 8,46 mmol) se přidá do roztoku 2-methoxy-6-methylsulfonylnaftalenu (1,0 g, 4,2 mmol) (připraveného podle příkladu 2] a 4-fluorbenzensulfonylchloridu (1,65 g, 8,46 mmol) v 1,2-dichlorethanu (40 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 16 hodin, vlije se do 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Výsledkem čištění bleskovou chromatografii je 0,1 g 5-(4-fluorfenylsulfonyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaftalenu v podobě pevné látky (výtěžek je 16 % teorie).
Pčíklad 4
Příprava 5-(4-fluorbenzoyl) - 6-kyano-2-methylsulfonamidu
Stupeň 1
Bromid boritý (55,7 ml, 1M roztok v methylenchloridu) se přidá do suspense 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensul-fonamidu (5 g, 14 mmol), (připraveného podle příkladu 1] , v methylenchloridu (100 ml) při teplotě 0’ C. Po 30 minutách se reakční směs vlije do solanky a produkt se extrahuje methy45 * · v « « lenchloridem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla gradientu 2 až 80 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá 4,0 g 5-(4-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-naftalensulfonamidu v podobě pevné látky (výtěžek je 83 % teorie).
Stupeň 2
Do roztoku 5-(4-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-naftalensulfon-amidu (3,0 g, 8,7 mmol) [připravedného ve stupni 1] v methylenchloridu (50 ml) při teplotě 0 °C se přidá pyridin (4,25 ml, 52,1 mmol) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (4,4 ml, 26,1 mmol). Míchá se půl hodiny, přidá se IN roztok síranu sodného a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá
3,1 g 5-(4-fluorbenzoyl)~6-trifluormethylsulfonyloxy-2-nafta-lensulfonamidu v podobě oleje (výtěžek je 75 % teorie).
Stupeň 3
Směs 5-(4-fluorbenzoyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2-naftalensulfonamidu (1,0 g, 2,1 mmol) [připravedného podle stupně 2], kyanidu draselného (0,15 mg, 2,3 mmol) a tetrakis-(trifenylfosfin)palladia(O) v dioxanu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem v prostředí argonu. Po dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do solanky a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se Čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 2 až 50 % ethylacetátu/hexan) a překrystalováním ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 0,44 g 5-(4-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-naftalensulfonamidu v podobě bílé pevné látky (výtěžek je 54 % teorie).
Postupuje se stejně jako podle příkladu 4, avšak místo 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamidu se použije 5-(2-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamidu, čímž se získá 5-(2-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-naftalensulfonamid.
Příklad 5
Příprava 5~(4-fluorbenzoyl)-2-methylsulfonylnaftalénu
Stupeň 1
Pyridin (0,74 ml, 9,2 mmol) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,78 ml, 4,6 mmol) se přidají do roztoku 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenu (0,4 a,
1,2 mmol), [připravedného podle příkladu 2] v methylenchloridu při teplotě O C. Míchá se půl hodiny, přidá se IN roztok síranu sodného a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,62 g 5-(4-fluorobenzoyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2-rnet-hylsulfonylnaftalenu v podobě oleje.
Stupeň 2
Směs 5-(4-fluorobenzoyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2methylsulfonylnaftalenu (0,3 g, 0,63 mmol) [připravedného ve stupni 1], kyseliny mravenčí (0,096 ml, 2,5 mmol), triethylaminu (0,36 ml, 2,5 mmol), palladiumacetátu (14 mg, 0,06 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfin)propanu (0,10 g, 0,03 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs vlije do solanky a extrahuje se ethyla« · cetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 10 až 30 % ethylacetátu/hexan) a překrystalováním ze systému ethylacetát/ hexan, čímž se získá 0,1 g 5-(4-fluorbenzoyl)-2-methylsulf o-nylnaftalenu v podobě pevné látky. (Výtěžek je 48 % teorie).
Příklad 6
Příprava 5-{4-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalenu
Stupeň 1
Pyridin (0,38 ml, 4,65 mmol) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,39 ml, 2,32 mmol) se přidají do roztoku 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenu (0,4 g, 1,16 mmol), [připravedného podle příkladu 2, stupeň 3] v methylenchloridu (10 ml) při teplotě 0 °C. Míchá se půl hodiny, přidá se další množství pyridinu (0,38 ml, 4,65 mmol) a anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (0,39 ml, 2,32 mmol) a v míchání se pokračuje. Po půl hodině se přidá IN roztok hydrogensulfátu sodného a v mícháni se pokračuje po dalších 30 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,6 g 5-(4-fluorobenzoyl)-6-trifluormethylsulfonylo-xy-2-methylsulfonylnaftalenu v podobě oleje (výtěžek je 90 % teorie) .
| • BB | • v | • » | • · | • · | |||||
| • * | « | • | • | • | « | • B | • | ||
| • · · | • | v | * | • | « · | • | • B | « | B |
| • · | B | • | v | « | * | • | |||
| • · · *BB · | B · | • | B | • | » | B | B |
Stupeň 2
Směs 5 - {4-fluorobenzov1)-6-trifluormethylsulf onyloxy^methylsulf onylnaf talenu (2,5 g, 5,2 mmol) [připravedného ve stupni 1], kyanidu draselného (0,41 g, 6,3 mmol) a tetrakis-{trifenylfosfin)palladia(O) (0,30 g, 0,26 mmol) v dioxanu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem v prostředí argonu. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do solanky a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla gradientu 10 až 60% ethylacetátu/hexan) a překrystaloováním ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 1,16 g 5-(4-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalenu v podobě pevné látky (výtěžek je 63 % teorie).
Postupuje se stejně jako podle příkladu 6, avšak 5—(4— -fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalen se nahradí: 5-benzoy1-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenem,
5-(4-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenem a 5-(2-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaftalenem, čímž se získá
5-benzoy1-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen,
5-(4-chlorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen a
5-(2-fluorbenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 6, avšak kyanid draselný se nahradí trimethylaluminiem ve stupni 2, Čímž se získá 5-(4-fluorbenzoyl)-6-methyl-2-methylsulfonylnaftalen.
Příklad 7
Příkladně se uvádějí farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I.
| Tablety | |
| Následující složky | se důkladně promísí a lisují se z |
| stejné tablety | |
| Složka | Množství na tabletu, mg |
| sloučenina podle vynálezu | 400 |
| kukuřičný Škrob | 50 |
| kroskarmelosa sodná | 25 |
| laktosa | 120 |
| stearát hořečnatý | 5 |
| Kapsle | |
| Následující složky se důkladně dých želatinových kapslí | promísí a plní se do tvr- |
| Složka Množství na kapsli, mg | |
| sloučenina podle vynálezu | 200 |
| laktóza, sušená rozprašováním | 148 |
| stearát hořečnatý | 2 |
| Suspense | ||
| Následující složky se důkladně | promísí a vytvoří | suspens |
| k orálnímu podání | ||
| Složka | Množství | |
| sloučenina podle vynálezu | 1,00 | g |
| kyselina fumarová | 0,50 | g |
| chlorid sodný | 2 ,00 | g |
| methylparaben | 0,15 | g |
| propylparaben | 0,05 | g |
• *
| granulovaný cukr | 25,50 | g |
| sorbitol (70% roztok) | 12,85 | g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,00 | g |
| ochucovadlo | 0,035 | ml |
| barvivo | 0,50 | mg |
| destilovaná voda | do 100 | ml |
Injekce
Následujíc! složky se důkladně promísí, čímž se získá prostředek pro vstřikování
| Složka | Množství |
| sloučenina podle vynálezu pufrový roztok octanu sodného 0,4 M HCl (IN) nebo NaOH (IN) destilovaná voda (sterilní) | 0,4 mg 2,0 ml do vhodného pH do 20 ml |
Příklad 8
Inhibice COX I a COX II in vitro
Inhibiční působení sloučenin podle vynálezu vůči COX I a COX II in vitro se zjišfuje použitím částečně čištěných enzymů COX I a COOX II, připravených způsobem, který popsal J.Barnett a kol. (Biochim· Biophys. Acta, 1209, str. 130 až 139, 1994).
Vzorky COX I a COX II se zředí Tris-HCl pufrem {50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,9) obsahujícím 2mM ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA) a 10 % glycerolu a rekonstituuje se inkubací napřed se 2mM fenolu po dobu 5 minut a pak 1 mikromolárním hematinem po dobu dalších 5 minut. 125 pl upravených enzymů COX I a COX II se předběžně inkubuje po dobu 10 minut • ft ft* ·· ft* • · · ftft při teplotě místnosti v natřásací vodní lázni se sloučeninou podle vynálezu, rozpuštěnou ve 2 ag 15 μΐ DMSO nebo v nosiči (kontrolní vzorky). Reakce enzymu se iniciuje přidáním 25 μΐ 1-E14C]arašidové kyseliny (80 000 až 100 000 cpm/zkumavka, 20 mikromolární konečné koncentrace) a reakce se nechá pokračovat po dalších 45 sekund. Reakce se ukončí přidáním 100 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové a 750 μΐ vody. Podíl (950 μΐ) reakční směsi se vnese na 1 ml sloupec Cie Sep-Pak (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) , který se předem promyje 2 až 3 ml methanolu a vyrovná se 5 až 6 ml destilované vody. Okysličené produkty se kvantitativně eluují 3 ml systému acetonitril/voda/octová kyselina (objemově 50:50:0,1) a radioaktivita v eluátu se stanoví ve scintilačním čítači. Při této zkoušce byly sloučeniny podle vynálezu aktivní.
Inhibiční působení několika sloučenin podle vynálezu a índomethacinu pro porovnání vůči COX (vyjádřené jako ICso, což je koncentrace způsobující 50% inhibici testovaného enzymu COX) je v následující tabulce:
| CPD # | COX I ICsopM | COX II ICsopM | CPD # | COX I ICsopM | COX II ICsopM |
| 1 | 20,00 | 0,510 | 92 | 646 | 5,90 |
| 4 | 2,80 | 0,840 | 93 | 435,6 | 7,84 |
| 5 | 0,46 | 0,5 60 | 94 | 805 | 2,43 |
| 14 | 47,70 | 0,076 | 95 | 1000 | 2,73 |
| 15 | 62,50 | 0,680 | 96 | >100 | 0,80 |
| 20 | 6,00 | 0,450 | 97 | >100 | 0,80 |
| 42 | 40,90 | 2,000 | 99 | >100 | 0,5 |
| 64 | 0,90 | 0,700 | 100 | >100 | 0,25 |
| 65 | 300,00 | 0,700 | 103 | 97 | 1,5 |
| 66 | 100,00 | 0,300 | 104 | 93 | 0,57 |
| 91 | 90,80 | 0,920 | indomethacin | 0,4 | 14,00 |
• » φ φ · φ φφφφ φ φ * φ φ φ φ * φφφ φφφ φ · « · φ φ φ «φφ φφφφ «φ ·φ φφ φφ
Příklad 9
Protizánětlivé působení
Protizánětlivé působení sloučenin podle vynálezu se zjištuje měřením inhibice carrageenanem vyvolaného otoku krysí tlapky, modifikovaným způsobem, který popsal Winter C.A a kol. (Carrageenan-Induced Enema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatorv Drugs, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111, str. 544 až 547, 1962), Této zkoušky se použilo jako primárního in vivo skrínování protizánětlivého působení většiny NSAID, a je považována za předpovědí účinnosti u lidí. Při této zkoušce se zkušené sloučeniny podávají orálně samicím krys vmnožství 1 ml ve formě roztoků nebo suspenzí ve vodném nosiči obsahujícím 0,9 % chloridu sodného, 0,5 % natriumkarboxymethylcelulózy, 0,4 % polysorbátu 80, 0,9 % benzylalkoholu a 97,3 % destilované vody. Kontrolní krysy dostaly samotný nosič. Po jedné hodině se injekcí vstříklo 0,05 ml 0,5% roztoku carrageenanu (typ IV Lambda, Sigma Chemical Co.) v 0,9% solance do subplantární oblasti pravé zadní krysí tlapky. Po třech hodinách se krysy usmrtily v prostředí oxidu uhličitého; zadní tlapky byly odejmuty v tatso-krurálním spoji a levá i pravá tlapka se zvážily. Zvýšení hmotnosti pravé tlapky oproti levé tlapce se zjistilo pro každé zvíře a střední zvětšení se vypočetlo pro každou skupinu, Protizánětlivé působení zkoušeného materiálu je vyjádřeno jako procento inhibice zvýšení hmotnosti pravé tlapky zkušební skupiny vůči kontrolní skupině, které byl podán pouhý nosič. Sloučeniny podle vynálezu byly Při této zkoušce aktivní.
Potizánětlivé působení (vyjádřené jako % inhibice) několika sloučenin podle vynálezu je v následující tabulce:
0 » 00 • ·
| CPD | Dávka | 0, 15 | CPD | Dávka | % |
| # | mg/kg | inhibice | # | mg/kg | inhibice |
| 1 | 10 | 29,94 | 91 | 10 | 29,48 |
| 4 | 10 | 26,41 | 92 | 30 | 19,88 |
| 5 | 30 | 27,49 | 93 | 30 | 6,25 |
| 17 | 30 | 19,56 | 95 | 30 | 15,5 |
| 20 | 30 | 33,85 | 96 | 30 | 38 |
| 64 | 6 | 30 | 97 | 30 | 40 |
| 65 | 12 | 30 | 99 | 10 | 38 |
| 66 | 12 | 30 | 104 | 30 | 33 |
Příklad 10
Inhibice eikosanoidní synthesy in vivo
Aktivita sloučenin podle vynálezu při inhibici syntesy eikosanoidu (prostaglandinu E2) in vivo se zjištuje v zanícených tkáních pomocí zanícení vyvolaného carrageenanem (model air pouch) u krys pomocí modifikovaného způsobu, který popsal Futaki M. a kol.(Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation J. Pharm. Pharmacol. 45, str. 753 až 755, 1993; a Masferrer, J.L. a kol. Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic Proč. Nat. Acad. Sci. USA 91, str. 3228 až 3232, 1994). Při této zkoušce se v těle krysy vytvoří vzduchová kapsa a měří se množství PGE2 exudátu ve vzduchové kapse enzymovou imunitní zkouškou (enzyme immunoassay). Krysí samci se anestezují směsí oxidu uhličitého a kyslíku v poměru 60:40 a vstřikuje se jim subkutánně 20 ml sterilního vzduchu za aseptických podmínek v oblasti blízké hřbetu. Tato injekce sterilního vzduchu vytvoří subkutánní vzduchovou kapsu. Následující den se do vytvořené kapsy injektuje stejnou technikou dalších 10 ml sterilního vzduchu. Zkušební materiály se podávají orálně v ob54
-: ..........
fl fl flflfl· ···· fl fl «* · · · * ···♦·♦ • fl · · · fl · • •••flflfl flfl flfl fl* ·· jemu 1 ml/100 g tělesné hmotnosti jako roztoky nebo suspenze ve vodném nosiči, obsahující 0,9 % chloridu sodného, 0,5 % natriumkarboxymethylcelulózy, 0,4 % polysorbátu 80, 0,9 % benzylalkoholu a 97,3 % vody. Kontrolní krysy dostaly pouze nosič. Po 30 minutách se ínjektuje do vzduchové kapsy 5 ml 0,5% roztoku carrageenanu (Sigma, Lambda typ IV). Krysy se usmrtí tři aS šest hodin po podání sloučeniny. Do vzduchové kapsy se injektuje 10 ml roztoku obsahujícího 10 mg/1 indomethacinu a 5,4 mM EDTA v 0,9% sterilní solance; vzduchová kapsa se rozřízne a exsudát se shromáždí. Objem exsudátu se zaznamená a vzorky se analyzují na PGE2 a 6-keto PGFi způsobem ELISA (Titerzime, PerSeptive Díagnostics, Boston, MA) a TxB2 radioimunitní zklouškou (New England Buclear Research, Boston MA, katalogové číslo NEK-037), podle doporučení výrobce.
Střední koncentrace PGE2 se vypočte pro každou skupinu. Protizánětlivé působení zkušebních materiálů se vyjádří jako procento inhibice tvoření PGE2 ve zkušební skupině vůči kontrolní skupině. Sloučeniny podle vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
Potizánětlivé působeni (vyjádřené jako procento inhibice) tvoření PGE2 ve vzduchovbé kapse) několika sloučenin podle vynálezu a indomethacinu jako porovnáni je v následující tabulce:
| CPD | Dávka | % | CPD | Dávka | % |
| # | mg/kg | inhibice | # | mg/kg | inhibice |
| 1 | 10 | 92 | 91 | 30 | 58,1 |
| 4 | 10 | 74,6 | 94 | 10 | 17,6 |
| 14 | 10 | 58,8 | 96 | 1 | 90 |
| 20 | 10 | 100 | 97 | 3 | 90 |
| 23 | 10 | 70,7 | 99 | 3 | 86 |
| 64 | 0,5 | 50 | 100 | 3 | 63 |
| 65 | 2 | 50 | 104 | 1 | 76,5 |
| 66 | 1 | 50 | indomethacin 2-5 | >70,0 |
fl· ·· ·· fl · ·· fl fl · · · ··»··*· fl*
Příklad 11
Analgetické působení
Analgetické působení sloučenin podle vynálezu se může zjštovat modifikovaným způsobem, který popsal Randall, L.O. a Selitto, J.J. (A Method of Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, str. 409, 1957; a Gans a kol. Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 597, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor, J. Pharmacol. Exp. Ther., 254, č. 1, str.180, 1990). Při této zkoušce se samcům krys Sprague Dawley vstřikuje 0,1 ml 20% pivních kvasnic v deionizované vodě (Sigma, St. Louis) do subplantární oblasti levé zadní tlapky. Po dvou hodinách se podá orálně zkoušená látka ve množství 1 ml/100 g tělesné hmotnosti v podobě roztoku nebo suspenze ve vodném nosiči, obsahujícím 0,9 % chloridu sodného, 0,5 % natriumkarboxymethylcelulózy, 0,4 % polysorbátu 80, 0,9 % benzylalkoholu a 97,3 % vody. Kontrolním krysám se podává pouze nosič. Po jedné hodině se zadní tlapka umístí na podložku přístroje Basile AnalgesyMeter (Ugo Biological Ressearch Apparatus, Itálie, Model # 70200) a na hřbet zadní krysí tlapky se působí mechanickou silou. Sloučeniny podle vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
Analgetické působení sloučenin podle vynálezu se může také zjšfovat vyvoláním arthritické bolesti u krys podáním pomocné látky, přičemž se bolest je posuzuje podle vokální odezvy zvířete na sevřeni nebo ohnutí zaníceného kloubního spoje (Winter C.A. a Nuss, G.W. , Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs Arthritis Rheum 9, str. 394 až 403, 1956; a Winter, C.A., Kling P.J., Tocco D.J. a Tanabe K. Analgesic Activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorofenyl(salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freunďs Adjuvant J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, str. 678 až 685, 1979).
Uvedený vynález je podrobně objasněn shora uvedenými příklady praktického provedení. Pracovníkům v oboru je zřejmé, Že v rámci vynálezu jsou možné změny a modifikace. úkolem příkladů je tedy toliko objasnění a nikoliv jakékoliv omezení vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Derivát 5-aroylnaftalenu jeho farmaceuticky vhodné soli, prodrogy, jednotlivé isomerý a směsi isomerů jsou vhodné jakožto inhibitory prostaglandin G/H syntézy pro výrobu farmaceutických prostředklů pro ošetřování nemocí, zvláště zánětlivých a autoimunních nemocí.
** ·4 44 «4
PATENTOVÉ · 4 · Μ «4·« · · · « 4 4« ·«» 444
444« 4 4
44« 4444 4« 44 44 44
Claims (28)
- NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I kde znamenáA vazbu, skupinu -CH2-, CH(OH)-, -C=NOR4-, C(0)-, -NR5-, -0nebo -S(0)n, kde n je číslo 0 až 2, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R5 znamená atom vodíku, alkylovou nebo acylovou skupinu,Z skupinu obecného vzorce B, C, D nebo E kde znamená n1 0 až 3,X atom kyslíku nebo síry,R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, acylovou, alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, cykloalkylalkylthioskupinu, alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkyloxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, skupinu alkenylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, nebo skupinu -NR9R10, ·· • ·- 58 ·· • · · · · · · • · · ·· · • ftftftft · « • ftftftft ftft ·· * ftft nezávisle atom vodíku, nebo R6 a R7 , v přípakde í?9 a R10 znamenají na sobě alkylovou nebo acylovou skupinu, dě, Se jsou vedle sebe, tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,R8 atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxy nebo cykloalkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkyalkyloxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, cykloalkyalkylthioskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, acylovou, skupinu -C=NOR4, -NR9R10,-CONR9 R10 , -OCONR9R10, nebo -OSO2R11, kde R4,R9 a RltJ mají shora uvedený význam a R11 znamená skupinu alkylovou, cykloalkylovou nebo halogenalkylovou,R2 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu -NR9R10 aR3 skupinu SO2R12 nebo SO2NR13R14, kde znamená R12 skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, karboxyalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou a R 13 atom vodíku, skupinu alkylovou nebo acylovou a R14 atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, alkenylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou, aminoskupinu, aminoalkylskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkylovou, acylovou, hydroxylovou nebo alkoxyskupinu nebo R1 3 a R14 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě heterocykloamiΦ φφ ·Φ ·· ·· φφ φφ φ φ φ · φ · φφφφ φ · « · · φ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ noskupinu, a její farmaceuticky vhodné soli, prodrogy, jednotlivé isomery a směsi isomerů.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A znamená skupinu -C=NOR4-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -NR5- nebo -C(0)-.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu obecného vzorce B nebo D.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená A znamená skupinu -C(0)-.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SO2R12 nebo -SO2NR13R14.
- 6.Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu obecného vzorce B, kde R6 sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího alkylovou, cykloalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu ethenylovou, atom halogenu nebo skupinu -NR8 9R10 *, kde znamenají R9 a R10 alkylovou skupinu a R2 atom vodíku.a R7 jsou voleny na atom vodíku, skupinu
- 7. Sloučenina podle nároku 5 nebo 6 obecného vzorce I, kde znamená R3 -S02-(alkyl) nebo když znamená R3 -SO2NR13R14, znamená R13 -SO2NHR14, kde znamená R14 atom vodíku, alkylovou, hydroxylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.
- 8. Sloučenina podle nároku 5 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, 2-hydroxyethyloxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu a R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo atom halogenu
- 9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu methylovou, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu a R3 -SO2Me nebo -SO2NH2 .
- 10. Sloučenina podle nároku 5 až 9 obecného vzorce I, kde R6 a R7 jsou voleny na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom fluoru nebo chloru.
- 11. Sloučenina podle nároku 6 až 10 obecného vzorce I, kde R6 je v poloze 2 a R7 je v poloze 4 nebo když Re je ve poloze 3, j e R7 v poloze 4.
- 12. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 kyanoskupinu a R6 a R7 atom vodíku, jmenovitě 5-benzoyl-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen.
- 13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 kyanoskupinu, R6 atom vodíku a R7 atom fluoru, jmenovitě 5-(4-fluorobenzoyl)-6-kyano-2-methylsulfonylnaftalen.
- 14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 methoxyskupinu a R6 atom vodíku a R7 atom fluoru, jmenovitě 5-(4-fluorobenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid.
- 15. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 kyanoskupinu, R6 atom vodíku a R7 atom fluoru, jmenovitě 5-{4-fluorobenzoyl)-6-kyano-2-naftalensulfonamid.
- 16. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 methoxyskupinu, R6 atom fluoru a R7 atom vodíku, jmenovitě 5-(3-fluorobenzoyl)-6-methoxy-2-naftalensulfonamid.
- 17. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená Z je skupinu obecným vzorce D, kde znamená X atom síry • 0 • 0*·« a je vázán na A v poloze 2 skupiny D a R2 a R® znamenají atom vodíku.
- 18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -SO2R12 nebo -SO2NR13R14, kde znamená R1 2 alkylovou skupinu, R13 atom vodíku a R 14 atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu 2-hydroxyethylovou.
- 19. Sloučenina podle nároku 17 nebo 18 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, 2-hydroxyethyloxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu.
- 20. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -S02Me nebo -SO2NH2 a R1 atom vodíku, skupinu methylovou, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu.
- 21. Farmaceutický prostředek obsahujích farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 20 a farmaceuticky vhodný netoxický excipient.
- 22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu —C(O)-, vyznačujíc! se tím, že (1) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce kde R1 , R2 a R12 mají v nároku 1 uvedený význam, s acylačním činidlem obecného vzorce ZC(O)L, kde znamená L uvolňovanou skupinu za acylačních podmínek a Z má význam uvedený v nároku 1 (2) popřípadě se modifikuje kterákoli skupina R1 , Rz, R6 , R7 , Ra a Ri2 .
- 23. Použití sloučenin podle nároku 1 až 20 jako terapeuticky aktivní látky.
- 24. Sloučenina podle nároku 1 až 20 k použití k ošetřování zánětlivých onemocnění, obzvláště myositis, synovitis, dny, ankylózního zánětu obratlů, burzitidy a arthritis, především rheumatoidní arthritis a osteoarthritis.
- 25. Sloučenina podle nároku 1 až 20 k použiti k ošetřování autoimunních onemocnění, obzvláště systemické lupus erythematosus a diabetes typu I.
- 26. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 20 k léčení zánětlivých a autoimunních onemocnění,
- 27. Použití sloučenin podle nároku 1 až 20 k výrobě léčiv k léčeni zánětlivých a autoimunních onemocnění.
- 28. Nové sloučeniny, meziprodukty, složení, proces a použití jak je zde v podstatě popsáno.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3646697P | 1997-01-28 | 1997-01-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ259399A3 true CZ259399A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=21888759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ992593A CZ259399A3 (cs) | 1997-01-28 | 1998-01-21 | Derivát 5-aroylnaftalenu, způsob jeho přípravy a jeho použití |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5962531A (cs) |
| EP (1) | EP0966437B1 (cs) |
| JP (1) | JP3607706B2 (cs) |
| KR (1) | KR100313180B1 (cs) |
| CN (1) | CN1159293C (cs) |
| AR (1) | AR011571A1 (cs) |
| AT (1) | ATE219051T1 (cs) |
| AU (1) | AU721407B2 (cs) |
| BR (1) | BR9807520A (cs) |
| CA (1) | CA2278687C (cs) |
| CO (1) | CO4930273A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ259399A3 (cs) |
| DE (2) | DE69805974T2 (cs) |
| DK (1) | DK0966437T3 (cs) |
| ES (2) | ES2178162T3 (cs) |
| FR (1) | FR2758818B1 (cs) |
| GB (1) | GB2321457B (cs) |
| HR (1) | HRP980046A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0001061A3 (cs) |
| ID (1) | ID22825A (cs) |
| IL (1) | IL130909A0 (cs) |
| IT (1) | IT1298159B1 (cs) |
| MA (1) | MA26469A1 (cs) |
| NO (1) | NO313136B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336684A (cs) |
| PA (1) | PA8444901A1 (cs) |
| PE (1) | PE51499A1 (cs) |
| PL (1) | PL334769A1 (cs) |
| PT (1) | PT966437E (cs) |
| RU (1) | RU2188192C2 (cs) |
| SV (1) | SV1998000013A (cs) |
| TN (1) | TNSN98013A1 (cs) |
| TR (1) | TR199901783T2 (cs) |
| TW (1) | TW520355B (cs) |
| UY (1) | UY24860A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998032732A1 (cs) |
| YU (1) | YU34499A (cs) |
| ZA (1) | ZA98495B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3930428B2 (ja) * | 2000-08-09 | 2007-06-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗炎症剤としてのキノリン誘導体 |
| BR0307903A (pt) * | 2002-02-22 | 2006-04-04 | Upjohn Co | derivados de arilsulfona |
| AU2003229142A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Cortical Pty Ltd | Naphthalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage inhibitory factor (MIF) |
| CN100569747C (zh) * | 2003-03-31 | 2009-12-16 | 科学与工业研究会 | 巯基-苯基-萘基-甲烷衍生物及其制备 |
| PL1745791T3 (pl) | 2003-05-07 | 2013-11-29 | Osteologix As | Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu |
| US20090281154A1 (en) * | 2006-06-12 | 2009-11-12 | Doherty James B | Ophthalmic Compositions for Treating Ocular Hypertension |
| WO2013086229A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Amgen Inc. | Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors |
| WO2014201173A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Amgen Inc. | Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH384567A (de) * | 1958-10-17 | 1964-11-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung neuer Benzophenonsulfonamide |
| NL6816241A (cs) * | 1967-12-01 | 1969-06-03 | ||
| US3655679A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives |
| US3755455A (en) * | 1970-12-09 | 1973-08-28 | Sandoz Ag | (1-alkoxy-2-naphthyl)-substituted or unsubstituted phenylketones |
| US3899529A (en) * | 1973-02-22 | 1975-08-12 | Merck & Co Inc | Aroyl substituted naphthalene acetic acids |
| GB1468111A (en) * | 1976-01-08 | 1977-03-23 | Pfizer Ltd | Thiophene-sulphonamides |
| US4226783A (en) * | 1978-07-03 | 1980-10-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Chlorination process |
| US4406896A (en) * | 1979-12-20 | 1983-09-27 | Merck & Co., Inc. | Adjuvants for rectal delivery of drug substances |
| NZ196349A (en) * | 1980-03-07 | 1984-08-24 | Interx Research Corp | Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents |
| NZ196348A (en) * | 1980-03-07 | 1984-08-24 | Interx Research Corp | Enhancement of absorption rate of orally administered antibiotics |
| CA1248536A (en) * | 1982-09-10 | 1989-01-10 | Wellcome Foundation Limited (The) | Benzoil acid derivatives |
| FR2617476B1 (fr) * | 1987-07-03 | 1989-11-17 | Oreal | Nouveaux derives polycycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| DE3823318A1 (de) * | 1988-07-09 | 1990-02-22 | Bayer Ag | (hetero)aryloxynaphthaline mit ueber schwefel gebundenen substituenten |
| DK77393D0 (da) * | 1993-06-29 | 1993-06-29 | Novo Nordisk As | Aktivering af enzymer |
| WO1995004530A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| US5491140A (en) * | 1994-06-30 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions |
| US5538991A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
| US7501441B1 (en) * | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| AU4515896A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
| AU4515696A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
| ATE185557T1 (de) * | 1995-01-30 | 1999-10-15 | Hoechst Ag | Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| US5998401A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US6451817B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-09-17 | Eli Lilly And Company | Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls |
| US6391892B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
-
1998
- 1998-01-20 IT IT98MI000090A patent/IT1298159B1/it active IP Right Grant
- 1998-01-20 PA PA19988444901A patent/PA8444901A1/es unknown
- 1998-01-21 DE DE69805974T patent/DE69805974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-21 AU AU60956/98A patent/AU721407B2/en not_active Ceased
- 1998-01-21 HU HU0001061A patent/HUP0001061A3/hu unknown
- 1998-01-21 PT PT98905325T patent/PT966437E/pt unknown
- 1998-01-21 NZ NZ336684A patent/NZ336684A/en unknown
- 1998-01-21 CA CA002278687A patent/CA2278687C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-21 CN CNB988021153A patent/CN1159293C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-21 WO PCT/EP1998/000306 patent/WO1998032732A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-21 BR BR9807520A patent/BR9807520A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-21 ES ES98905325T patent/ES2178162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-21 ZA ZA98495A patent/ZA98495B/xx unknown
- 1998-01-21 DK DK98905325T patent/DK0966437T3/da active
- 1998-01-21 TR TR1999/01783T patent/TR199901783T2/xx unknown
- 1998-01-21 RU RU99118507/04A patent/RU2188192C2/ru active
- 1998-01-21 IL IL13090998A patent/IL130909A0/xx unknown
- 1998-01-21 YU YU34499A patent/YU34499A/sh unknown
- 1998-01-21 EP EP98905325A patent/EP0966437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-21 ID IDW990768A patent/ID22825A/id unknown
- 1998-01-21 AT AT98905325T patent/ATE219051T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-21 JP JP53156898A patent/JP3607706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-21 CZ CZ992593A patent/CZ259399A3/cs unknown
- 1998-01-21 PL PL98334769A patent/PL334769A1/xx unknown
- 1998-01-23 PE PE1998000049A patent/PE51499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-26 CO CO98003314A patent/CO4930273A1/es unknown
- 1998-01-26 FR FR9800779A patent/FR2758818B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-26 AR ARP980100325A patent/AR011571A1/es unknown
- 1998-01-26 US US09/013,328 patent/US5962531A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-26 TN TNTNSN98013A patent/TNSN98013A1/fr unknown
- 1998-01-26 TW TW087101125A patent/TW520355B/zh active
- 1998-01-27 SV SV1998000013A patent/SV1998000013A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-27 GB GB9801711A patent/GB2321457B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-27 DE DE19803003A patent/DE19803003A1/de not_active Withdrawn
- 1998-01-27 ES ES009800141A patent/ES2135351B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-27 UY UY24860A patent/UY24860A1/es unknown
- 1998-01-28 MA MA24949A patent/MA26469A1/fr unknown
- 1998-01-28 HR HR60/036,466A patent/HRP980046A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-06-21 US US09/337,695 patent/US6150397A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 KR KR1019997006731A patent/KR100313180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-27 NO NO19993633A patent/NO313136B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116568B (fi) | Uudet prostaglandiinisyntaasin estäjät, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja niiden käyttö | |
| US7074939B2 (en) | Indole derivatives as anti-inflammatory agents | |
| AP1308A (en) | Diphenyl ether compounds useful in therapy. | |
| CZ259399A3 (cs) | Derivát 5-aroylnaftalenu, způsob jeho přípravy a jeho použití | |
| JP3942897B2 (ja) | ｐ−（スルホニル）アリール及びヘテロアリール | |
| Yadav et al. | Studies in 3, 4-diaryl-1, 2, 5-oxadiazoles and their N-oxides: Search for better COX-2 inhibitors | |
| KR100303377B1 (ko) | 신규피롤유도체 | |
| JP3930428B2 (ja) | 抗炎症剤としてのキノリン誘導体 | |
| MXPA99006927A (en) | 5-aroylnaphthalene derivatives | |
| Balsamo et al. | Aryl-substituted methyleneaminoxymethyl (MAOM) analogues of diarylcyclopentenyl cyclooxygenase-2 inhibitors: effects of some structural modifications on their biological properties | |
| MXPA97003927A (en) | New derivatives of the 3-aroilbencilpiridazinonas pharmaceutical compositions that contain them, procedure for their preparation and its |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |