KR100303377B1 - 신규피롤유도체 - Google Patents

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데니스 존 커테즈
데보라 카롤 레우터
에릭 브리안 스조그렌
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

R10이 하기 화학식 A, B 또는 C로 나타내고, R20이 하기 화학식 U, V 또는 W로 나타내며 다른 치환체들은 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 프로스타글란딘 G/H 합성화제의 억제제이며 소염제 및 진통제이다.
화학식 I
화학식 A
화학식 B
화학식 C
화학식 U
화학식 V
화학식 W

Description

신규 피롤 유도체{NOVEL PYRROLE DERIVATIVES}
본 발명은 소염 및 진통 화합물, 특히는 특정 5-아로일피롤-2-일메틸아렌 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물, 그의 사용 방법 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
첫 번째 태양에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알킬옥시 또는 알킬티오이고;
R10은 하기 화학식 A, B 또는 C로 나타내는 그룹이며:
[상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R12및 R16은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노 또는 하이드록시이고;
R13및 R15는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알킬옥시 또는 알킬티오이며;
R14는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬옥시, 하이드록시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 시아노, -SO2R17(여기서 R17은 알킬이다) 또는-SO2NR18R19(여기서 R18및 R19는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이나; 단,
R12, R13, R14, R15및 R16중 적어도 2개는 H이고, R12, R13, R14, R15및 R16중 2개 만이 H이면 비-수소 치환체는 모두 인접하지 않거나; 또는
R12, R15및 R16은 H이고 R13및 R14는 함께 -OCH2O-이다];
R20은 하기 화학식 U, V 또는 W로 나타내는 그룹이다:
[상기 식에서,
R22는 H, 할로, 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알킬옥시 또는 -CO2R27(여기서 R27은 H 또는 알킬이다)이고;
R23,R24및 R25중의 하나는 R30이고; 나머지 R23, R24, R25및 R26은 모두 H이거나, 나머지 R23, R24, R25및 R26중 하나는 할로, 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 알킬옥시이고;
R30은 -OH*, -NHH*, -NH*CHO, -NH*C(X)R31, -NH*SO2R31, -NH*C(X)NR32R33또는 -NH*SO2NR32R34이고;
H*는 생체내 가수분해가능한 보호 그룹으로 임의로 치환된 수소이며;
R31은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 사이클로아미노, -CH2SO2Me 또는 -(CH2)nR35(여기서 n은 2 내지 5의 정수이고, R35는 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로아미노, 알킬옥시, 아실옥시 또는 -CO2R27이다)이며;
R32는 H, 알킬 또는 -(CH2)nOR27이고;
R33은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, -CH2CO2R27또는 -(CH2)nR35이고;
R34는 H, 알킬, 아세틸, 하이드록시알킬 또는 -(CH2)nR35이다].
본 발명의 다른 태양은 약제로서의 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에 사용된 하기 용어들은 하기에 나타낸 의미를 갖는다:
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 포화 1가 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 또는 환형의 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알킬옥시"는 라디칼 -OR(여기서, R은 알킬이다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시 등을 의미한다.
"알킬티오"는 라디칼 -SR(여기서, R은 알킬이다), 예를 들면, 메틸티오, 부틸티오 등을 의미한다.
"아실옥시"는 라디칼 -OC(O)R(여기서, R은 알킬이다), 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등을 의미한다.
"알케닐"은 2중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐"은 3중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 1 내지 3개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3등을 의미한다.
"알킬아미노"는 라디칼 -NHR(여기서, R은 알킬이다), 예를 들면, 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노 등을 의미한다.
"디알킬아미노"는 라디칼 -NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 알킬이다), 예를 들면, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노 등을 의미한다.
"사이클로아미노"는 결합 고리 원자가 N이고, 하나의 다른 비-인접 고리 원자가 NR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), O 또는 C이며, 나머지 고리 원자들은 C인, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화 1가 환형 라디칼을 의미한다. 예로는 1-피롤리디노, 1-피페리디노, 1-피페라지노, N-메틸피페라지노, 4-모르폴리노 등이 포함된다.
"하이드록시알킬"은 1 또는 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하나, 단, (1) 결합 탄소는 비치환되며, (2)2개의 하이드록시 그룹이 존재하는 경우, 이들은 동일한 탄소 원자 상에 존재하지 않는다. 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸이 포함된다.
"아릴"은 NR(여기서, R은 H 또는 알킬이다), O 또는 S 중에서 선택된 하나의 고리 이종원자를 임의로 함유하고, 독립적으로 -OH, -COOH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 플루오로, 클로로, -CF3및 시아노로 임의로 일- 또는 이-치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 1가 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 페닐, 티에닐, 피리딜, 퓨라닐, 3-클로로페닐, 4-(메틸티오)페닐 등을 의미한다.
"생체내 가수분해가능한 보호 그룹"은 생체내에서 비보호된(양자-함유) 화학식 I의 화합물을 형성하는 살아있는 유기체 내에서 효소적 가수분해될 수 있는, 화학식 I의 화합물에서 산성 양자(예를 들면 페놀 또는 아미노 양자)를 치환하는 그룹을 의미한다. 바람직한 생체내 가수분해가능한 그룹은 -C(O)R(여기서, R은 알킬이다) 또는 -C(O)CH(NH2)R"(여기서, R"는 D 또는 L 천연 아미노산의 측쇄로, 예를 들면, 알라닌의 경우 R"는 메틸이고, 라이신의 경우 R"는 -(CH2)4NH2이다)이다. 바람직한 R" 그룹은 메틸, 이소프로필 및 벤질이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 계속하여 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 설명이 그 사건 또는 상황이 일어나는 예와 일어나지 않는 예를 포함하고 있는 것을 의미한다. 예를 들면, "-OH*(여기서, H*는 생체내 가수분해가능한 보호 그룹으로 임의로 치환된다)"는 생체내 가수분해가능한 보호 그룹이 존재할 수도 있으나 반드시 존재할 필요는 없으며, 그 설명이 -OH*가 -OH, -OC(O)R 또는 -OC(O)CH(NH2)R"(이때 -C(O)R 및 -C(O)CH(NH2)R"은 상기 정의한 바와 같은 생체내 가수분해가능한 보호 그룹이다)로서 존재하는 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 또는 달리도 불쾌하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의용으로 뿐 아니라 인체 약학적 용도로도 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 상기 부형제 하나 및 하나 이상을 둘 다 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 약학적으로 허용되며 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염으로는 다음이 포함된다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산에 의해 생성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산에 의해 생성된 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 생성되는 염.
질환의 "치료함" 또는 "치료"는 질환을 (1) 예방, (2) 억제, 또는 (3) 경감시키는 것을 포함한다.
"치료 효과량"이란 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여시 질환에 대해 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라진다.
"Me"는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 화합물들의 명명 및 번호매김은 하기에 예시한다. 화학식 I 화합물의 피롤 및 R20핵의 측쇄는 다음과 같이 번호매긴다:
R10치환체의 측쇄는 하기에 나타낸 바와 같이 번호매긴다:
피리딘, 티오펜 및 푸란 고리는 1번 위치를 제외한 고리 상의 어떠한 위치에서도 피롤 카보닐 그룹에 연결될 수 있다. 따라서, 피리딘 고리는 2-, 3- 또는 4-피리딜일 수 있고, 티오펜 고리는 2- 또는 3-티에닐일 수 있으며, 푸란 고리는 2- 또는 3-푸릴일 수 있다.
본 출원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 추천방법을 기준으로 한다. 그러나, 이 추천방법을 엄밀히 지키는 것은 단지 하나의 치환체라도 변화될 경우 명칭을 실질적으로 변화시키게 되므로, 화합물들은 분자의 기본 구조에 대한 명명법의 일관성을 유지하는 형태로 명명하였다.
본 발명의 대표적 화합물들은 다음과 같다:
Ia. R1=R3=Me이고, R4=R12=R13=R15=R16=R25=H이며, R14=Cl이고, R10= 화학식 A로 나타내는그룹이며, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R24=R30=NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R5 R22 R23 R26 R31 융점(℃)
1 H H H H Me 200.9-202
2 H H H H CF3 159.5-160.2
3 H H H H CH2CH3 152.1-152.9
4 H H H H (CH2)2NMe2·HCl 232.5-232.7
5 H H H H (CH2)2CO2Me 147.6-148.2
6 H H H H (CH2)2CO2H 211
7 H H H H (CH2)2OH 132.2-134
8 H H H H (CH2)2-모르폴린·HCl 243.4-243.7
9 H H H H CH=CH2 146.8-147
10 H H H H CH2SO2Me 187-188
11 Me H H H Me 포움
12 H Me H H Me 190-191
13 H CF3 H H Me 204-206
14 H Cl H H Me 215-217
15 H CO2Me H H Me 197-199
16 H CO2H H H Me 248-250
17 H F H H Me 211-212
18 H OMe H H Me 164-165
19 H CN H H Me 204
20 H F H H CH2CH3 151-151.3
21 H H Me H Me 175-177
22 H H F H Me 183-185
23 H H OH H Me 205
24 H H CN H Me 187
25 H Cl H H (CH2)2OH 159
26 H H H H Me H*=COMe 196
27 H F H H Me 242.8-243.5
1. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
2. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}트리플루오로메탄설폰아미드.
3. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
4. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(디메틸아미노)-에탄설폰아미드 하이드로클로라이드.
5. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(메톡시-카보닐)에탄설폰아미드.
6. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(카복시)-에탄설폰아미드.
7. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)-에탄설폰아미드.
8. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(모르폴린-4-일)에탄설폰아미드 하이드로클로라이드.
9. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에텐설폰아미드.
10. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-C-(메틸설포닐)메탄설폰아미드.
11. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일에탄-1-일]페닐}메탄설폰아미드, m/e=430(M+).
12. N-{3-메틸-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
13. N-{3-트리플루오로메틸-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
14. N-{3-클로로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
15. N-{3-카복시메틸-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
16. N-{3-카복시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
17. N-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
18. N-{3-메톡시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
19. N-{3-시아노-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
20. N-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
21. N-{2-메틸-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
22. N-{2-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
23. N-{2-하이드록시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
24. N-{2-시아노-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
25. N-{3-클로로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
26. N-메톡시카보닐-N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
27. N-{3,5-디플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
Ib. R1=Me이고, R4=R13=R15=R16=R23=R25=H이며, R14=Me이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이며, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R24=R30=NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물번호 R3 R5 R12 R22 R26 R31 융점(℃)
28 H H H H H Me 138-139
29 H H H H H (CH2)2OH 포움
30 H Me H H H Me 147-148
31 H H H Cl H Me 137-139
32 H H H CF3 H Me 172-174
33 H H H Br H Me 160-161
34 H H H CN H Me 171-172
35 H H H F H Me 164.8-165.3
36 H H H F H (CH2)2OH 포움
37 H H H Cl H (CH2)2OH 123-125
38 Me H H F H Me 200.8-201.6
39 Me H H F H CH2CH3 140.4-141.9
40 Me H H CN H Me 204.3-207.4
41 H H Me F H Me 159.6-160.0
42 H H H F H CH(CH2OH)2 133.3-133.6
43 Me H Me Cl H Me 191.8-192.4
44 H H H F H (CH2)3OH 116.7-119.8
45 Me H Me CN H Me 203-205.2
46 Me H H F H (CH2)2OH 151.5-152.9
47 Me H H Cl H Me 208.4-209.4
48 H H Me F H (CH2)2OH 135.4-136.8
49 Me H Me F H Me 198.3-199
50 H H Me H H (CH2)2OH 63-66
51 H H H F F (CH2)2OH 154.2-155.2
52 H H H F F Me 205.5-206.2
53 H H OMe F H (CH2)2OH 70.5-76
28. N-{4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
29. N-{4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)-에탄설폰아미드, m/e=412(M+).
30. N-{4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일에탄-1-일]페닐}메탄설폰아미드.
31. N-{3-클로로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
32. N-{3-트리플루오로메틸-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
33. N-{3-브로모-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
34. N-{3-시아노-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
35. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
36. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드, m/e=430(M+).
37. N-{3-클로로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
38. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
39. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
40. N-{3-시아노-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
41. N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
42. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-1-(하이드록시메틸)-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
43. N-{3-클로로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
44. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(하이드록시)프로판설폰아미드.
45. N-{3-시아노-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
46. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
47. N-{3-클로로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
48. N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
49. N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
50. N-{4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
51. N-{3,5-디플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
52. N-{3,5-디플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
53. N-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시-4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
Ic. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=H이며, R14=H이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이며, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R24=R30=NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R12 R22 R26 R31 융점(℃)
54 Me H H H Me 149-150
55 Me H H H (CH2)2CO2Me 121.5-121.9
56 Me H H H (CH2)2CO2H 181
57 Me H H H (CH2)2OH 158.2-158.6
58 Me H H H CH2CH3 117.7-118.8
59 Me H Cl H Me 177-179
60 Me H F H Me 167-168
61 Me H OMe H Me 133-134
62 Me H CF3 H Me 170-171
63 Me H F H (CH2)2OH 149-149.3
64 H H H H Me 137-138
65 H H F H Me 137.2-137.5
66 H H F H (CH2)2OH 포움
67 Me H F H MeH*=COMe 172
68 Me H F H CH2CH3 141.1-143.1
69 H H Cl H (CH2)2OH 149.9-151.1
70 H H Cl H Me 180.2-181.6
71 H Me F H Me 178.7-179.2
72 H OMe F H Me 184.4-184.9
73 H OMe F H (CH2)2OH 포움
74 H F F H Me 140-141
75 H H F F Me 192.6-193.1
76 H Cl F H (CH2)2OH 55.5-58.5
77 H F F H (CH2)2OH 54,2-58.1
78 H H F F C2H5 138.5-139.4
79 Me H F F (CH2)2OH 171-173.8
80 H H F F (CH2)2OH 156.5-157
54. N-{4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
55. N-{4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(메톡시카보닐)에탄설폰아미드.
56. N-{4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(카복시)에탄설폰아미드.
57. N-{4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
58. N-{4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
59. N-{3-클로로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
60. N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
61. N-{3-메톡시-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
62. N-{3-트리플루오로메틸-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
63. N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
64. N-{4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
65. N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
66. N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드, m/e=416(M+).
67. N-아세틸-N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
68. N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
69. N-{3-클로로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
70. N-{3-클로로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
71. N-{3-플루오로-4-[5-(2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
72. N-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
73. N-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드, m/e=446(M+).
74. N-{3-플루오로-4-[5-(2-플루오로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
75. N-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
76. N-{3-플루오로-4-[5-(2-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
77. N-{3-플루오로-4-[5-(2-플루오로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
78. N-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
79. N-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
80. N-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
Id. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30=NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R12 R14 R3 R22 R31 융점(℃)
81 H NMe2 H H Me 210-211
82 H Cl H H Me 164
83 H Br H H Me 169-170
84 Me Me H H Me 129-130
85 H OMe H H Me 147-148
86 H SMe H H Me 185-186
87 H NH2 H H Me 103.3-205
88 H NMe2 H F Me 199
89 H NMe2 H CN Me 203
90 H CH2CH3 H H Me 115-116
91 H 사이클로프로필 H H Me 포움
92 Me H Me H Me 149-151
93 H SMe Me H Me 182.6-183.3
94 H SMe Me H CH2CH3Na+ >280
95 H OMe Me F Me 186.6-187.5
96 H OMe H F Me 180.9-181.8
97 H OMe Me F CH2CH3 109-110
98 H OMe Me F (CH2)2OH 139.5-140.5
99 H OMe H CN Me 164.7-166.7
100 H SMe Me F CH2CH3 148.1-148.7
101 H F Me F Me 169.2-169.7
102 H F Me F CH2CH3 138.2-139.2
103 H SMe Me F Me 188.8-189.5
104 H F Me F (CH2)2OH 139.1-140.2
105 H OMe Me F CH=CH2 90-92
106 H OMe H F (CH2)2OH 135-137
107 H SMe Me F (CH2)2OCOMe 146.2-146.7
화합물 번호 R12 R14 R3 R22 R31 융점(℃)
108 H SMe Me F (CH2)2OH 174.9-175.5
109 H CF3 Me F Me 177-177.8
110 H CF3 Me F CH2CH3 132.4-133.2
111 H 사이클로프로필 H F Me 140.5-142
112 H CF3 Me Cl Me 203-204.8
113 Cl OMe H F Me 150-151
114 Cl OMe H F (CH2)2OH
115 F F H F Me 168.4-169.1
116 F F H F (CH2)2OH 80-84
117 H OC2H5 H F Me 134.6-134.9
118 OMe F H F Me 162-162.3
119 H OC2H5 H F CH2CH3 135.3-135.6
120 OMe F H F (CH2)2OH 58.1-64.1
121 H OC2H5 H F (CH2)2OH 105-106.5
122 Me OMe H F Me 149.5-150.1
123 Me OMe H F (CH2)2OH 56.3-61.7
124 Me Br H F Me 177.5-178
125 Me Br H F (CH2)2OH 70.5-71.5
126 F OMe H F Me 164.5-165.1
127 H Br H F Me 178.6-179.5
128 H Br H F (CH2)2OH 53.5-56
129 H Cl H F Me 175.4-176.1
130 H Cl H F (CH2)2OH 143.1-144
81. N-{4-[5-(4-디메틸아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
82. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
83. N-{4-[5-(4-브로모벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
84. N-{4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
85. N-{4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
86. N-{4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
87. N-{4-[5-(4-아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
88. N-{3-플루오로-4-[5-(4-디메틸아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
89. N-{3-시아노-4-[5-(4-디메틸아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
90. N-{4-[5-(4-에틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
91. N-{4-[5-(4-사이클로프로필벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
92. N-{4-[5-(2-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
93. N-{4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
94. N-{4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드 나트륨염.
95. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
96. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
97. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
98. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
99. N-{3-시아노-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
100. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
101. N-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
102. N-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
103. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
104. N-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페 닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
105. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에텐설폰아미드.
106. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
107. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페 닐}-2-(아세톡시)에탄설폰아미드.
108. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
109. N-{3-플루오로-4-[5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
110. N-{3-플루오로-4-[5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
111. N-{3-플루오로-4-[5-(4-사이클로프로필벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
112. N-{3-클로로-4-[5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
113. N-{3-플루오로-4-[5-(2-클로로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
114. N-{3-플루오로-4-[5-(2-클로로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드, m/e=481(M+H).
115. N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디플루오로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
116. N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디플루오로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페 닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
117. N-{3-플루오로-4-[5-(4-에톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
118. N-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
119. N-{3-플루오로-4-[5-(4-에톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드.
120. N-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
121. N-{3-플루오로-4-[5-(4-에톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
122. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
123. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
124. N-{3-플루오로-4-[5-(4-브로모-2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
125. N-{3-플루오로-4-[5-(4-브로모-2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
126. N-{3-플루오로-4-[5-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
127. N-{3-플루오로-4-[5-(4-브로모벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
128. N-{3-플루오로-4-[5-(4-브로모벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
129. N-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
130. N-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
Ie. R1+R5=-(CH2)2-이고, R3=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30=NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R14 R22 R31 융점(℃)
131 H Cl Me 85-95
132 OMe Cl Me 183-183.5
133 OMe Cl (CH2)2OH 74.5-84.5
134 H Cl (CH2)2OH 80.5-109
135 H F Me 162-162.8
136 OMe H Me 146-147.1
137 OMe F (CH2)2OH 146-147.1
138 OMe F Me 159-162
139 H F (CH2)2OH 159-161.5
131. N-{3-클로로-4-[5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}메탄설폰아미드.
132. N-{3-클로로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}메탄설폰아미드.
133. N-{3-클로로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
134. N-{3-클로로-4-[5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
135. N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}메탄설폰아미드.
136. N-{4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}메탄설폰아미드.
137. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
138. N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}메탄설폰아미드.
139. N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
IIa. R1=R3=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R14=Cl이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30= NH*SO2NR32R34인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R22 R32 R34 융점(℃)
140 H Me Me 57-142
141 H H H 175-177
142 H Hl COCH3 164.5-170
143 H (CH2)2OH (CH2)2OH 122-124
144 Cl Me Me 175-177
145 F Me Me 185-186
146 F H H 179.8-180
147 CN H H 192
148 Cl H H 179-180
140. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
141. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
142. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-아세틸설파미드.
143. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-비스-(2-하이드록시에틸)설파미드.
144. 1-{3-클로로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
145. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3, 3-디메틸설파미드.
146. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
147. 1-{3-시아노-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
148. 1-{3-클로로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
IIb. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=H이며, R14=Me이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이며, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R24=R30= NH*SO2NR32R34인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R12 R22 R26 R32 R34 융점(℃)
149 H H H H Me Me 130-139
150 H H H H H H 152-152.8
151 H H Cl H Me Me 157-159
152 H H CF3 H Me Me 114-115
153 H H Br H Me Me 157-158
154 H H F H H H 153.1-153.9
155 H H F H Me Me 158-158.9
156 H H Cl H H H 166.3-166.9
157 H H F H (CH2)2OH (CH2)2OH 108.4-108.7
158 H H F H H Me 포움
159 H H F H H CH2CH3 포움
160 H H F H H (CH2)2OMe 포움
161 Me H F H H Me 166.5-167
162 Me H F H H H 189.5-189.9
163 Me H F H Me Me 169.6-170.5
164 H H F H H (CH2)2OH 120.2-121.8
165 H Me F H H H 149-152
166 Me Me Cl H Me Me 58.9-61.8
167 Me Me Cl H H H 76.5-80.2
168 H Me H H H CH2CH3 66-70
169 H Me H H H H 77-88.6
170 H Me H H H Me 76-80
171 Me Me CN H H H 161.5-165
172 H Me F H H Me 65.1-67.5
173 Me Me CN H Me Me 67-71
174 H H F F H H 202.2-202.8
175 H Me F H H COCH3 94-97.5
149. 1-{4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
150. 1-{4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
151. 1-{3-클로로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
152. 1-{3-트리플루오로메틸-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐} -3,3-디메틸설파미드.
153. 1-{3-브로모-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
154. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
155. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
156. 1-{3-클로로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
157. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-비스-(2-하이드록시에틸)설파미드.
158. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸설파미드, m/e=415(M+).
159. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-에틸설파미드, m/e=429(M+).
160. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(2-메톡시에틸)설파미드, m/e=459(M+).
161. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3- 메틸설파미드.
162. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
163. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
164. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)설파미드.
165. 1-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
166. 1-{3-클로로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3, 3-디메틸설파미드.
167. 1-{3-클로로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
168. 1-{4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-에틸설파미드.
169. 1-{4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
170. 1-{4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸설파미드.
171. 1-{3-시아노-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
172. 1-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸설파미드.
173. 1-{3-시아노-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3, 3-디메틸설파미드.
174. 1-{3,5-디플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
175. 1-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-아세틸설파미드.
IIc. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=H이며, R14=H이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이며, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R24=R30= NH*SO2NR32R34인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R12 R22 R26 R32 R34 융점(℃)
176 Me H H H Me Me 126.5-127.4
177 Me H H H H H 179.1-180
178 Me H Cl H Me Me 185-187
179 Me H F H Me Me 182-183
180 Me H OMe H Me Me 166-167
181 Me H CF3 H Me Me 164-165
182 H H F H H H 168.6-169.2
183 H H CN H H H 176.4-176.8
184 H H Cl H H H 167.4-168.3
185 H Cl F H Me H 99-150.5
186 H Cl F H Me Me 68.4-69.8
187 H Cl F H H H 171.8-172.6
188 H F F H Me Me 114.4-114.9
189 H H F F H H 199.8-200.2
190 H H F F H Me 179-180.5
191 H OMe F H H H 144.7-146
192 H Me F H H H 186.3-186.6
193 Me H F F H H 222.5-223
194 H H F F Me Me 158-159.3
176. 1-{4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
177. 1-{4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
178. 1-{3-클로로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
179. 1-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
180. 1-{3-메톡시-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
181. 1-{3-트리플루오로메틸-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3, 3-디메틸설파미드.
182. 1-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
183. 1-{3-시아노-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
184. 1-{3-클로로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
185. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸설파미드.
186. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
187. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
188. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-플루오로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3, 3-디메틸설파미드.
189. 1-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
190. 1-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸설파미드.
191. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
192. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
193. 1-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
194. 1-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
IId. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R24=R30=NH*SO2NR32R34인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R12 R14 R3 R22 R32 R34 융점(℃)
195 H OMe H H Me Me 147-148
196 H OMe H F H H 133
197 H OMe Me F H H 175-176.5
198 H OMe Me F Me Me 165.3-166.2
199 H SMe H H Me Me 117-118
200 H SMe Me H Me Me 161.4-163.2
201 H NMe2 H F H H 193
202 H OMe H CN H H 193
203 H NMe2 H CN H H 185
204 H F Me F H H 184.8-185.2
205 H F Me F Me Me 151-151.4
206 H F Me F H Me 128-129
207 H SMe Me F Me Me 177.8-178.3
208 H CF3 Me F Me Me 188-189
209 H 사이클로프로필 H F Me Me 128.6-129.2
210 H CF3 Me F H Me 179-179.9
211 H CF3 Me Cl H H 200-201
212 F F H F H Me 90-92
213 H OC2H5 H F Me Me 158.2-158.7
214 OMe F H F Me Me 159-160
215 OMe F H F H Me 152.2-157.5
216 H OC2H5 H F H H 152.4-153.2
217 Me OMe H F H H 157.7-158.3
218 Me Br H F H H 162.3-162.9
219 OMe F H F H H 101.4-108.5
220 F OMe H F H H 168.9-171.5
221 H Cl H F H H 190-190.3
195. 1-{4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
196. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
197. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
198. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3, 3-디메틸설파미드.
199. 1-{4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
200. 1-{4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
201. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-디메틸아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
202. 1-{3-시아노-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
203. 1-{3-시아노-4-[5-(4-디메틸아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
204. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
205. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐} -3,3-디메틸설파미드.
206. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐} -3-메틸설파미드.
207. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐} -3,3-디메틸설파미드.
208. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
209. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-사이클로프로필벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
210. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸설파미드.
211. 1-{3-클로로-4-[5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
212. 1-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디플루오로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페 닐}-3-메틸설파미드.
213. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-에톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
214. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
215. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸설파미드.
216. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-에톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
217. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
218. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-브로모-2-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
219. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
220. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
221. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
IIe. R1+R5=-(CH2)2-이고, R3=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30=NHSO2R32R34인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R14 R22 R32 R34 융점(℃)
222 H Cl H H 115-126
223 OMe Cl H H 112-130
224 H F H H
225 OMe F H H 117.5-172.9
222. 1-{3-클로로-4-[5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}설파미드.
223. 1-{3-클로로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}설파미드.
224. 1-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}설파미드.
225. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,2-디하이드로-3H-피롤리진-1-일]페닐}설파미드.
IIIa. R1=R3=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=R23=R25=R26=H이며, R14=Cl이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30= NH*C(O)NR32R33인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R32 R33 융점(℃)
226 Me Me 199-201.9
227 H 페닐 213.5-214.5
228 H 3-Cl-페닐 219.5-221.5
229 H CH2CO2H 193.3-194
230 H (CH2)2OH 209.6-210.2
231 H H 214.6-215
226. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸우레아.
227. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-페닐우레아.
228. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(3-클로로페닐)우레아.
229. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-카복시메틸우레아.
230. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아.
231. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}우레아.
IIIb. R1=Me이고, R3=R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R14=Me이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30= NH*C(O)NR32R33인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R22 R32 R33 융점(℃)
232 H Me Me 167.2-167.7
233 H H H 188.4-189.9
234 F H (CH2)2OH 193.7-194.7
232. 1-{4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸우레아.
233. 1-{4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}우레아.
234. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아.
IV. R1=R3=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30= NH*C(S)NR32R33인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R14 R22 R32 R33 융점(℃)
235 Cl H H CH2CH3 80-82
236 Cl H H Me 80-82
237 Cl H H 페닐 158.3-159
238 Cl H H 2-Cl-페닐 164.5-166
239 Cl H H 4-Cl-페닐 176-177.5
240 Me F H 테트라하이드로푸란-2-일-메틸 131.4-132
235. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,2-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-에틸-2-티오우레아.
236. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,2-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸-2-티오우레아.
237. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,2-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-페닐-2-티오우레아.
238. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,2-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(2-클로로페닐)-2-티오우레아.
239. 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,2-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(4-클로로페닐)-2-티오우레아.
240. 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,2-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-2-티오우레아.
V. R1=R3=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R14=Cl이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30= NH*C(O)R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R22 R31 융점(℃)
241 H Me 189-189.9
242 H CF3 231.5-234.5
243 H CH2F 180.5-181.7
244 F Me 184.3-185.1
245 H 모르폴리노 209.5-210.5
246 H 4-Me 피페라지노 141.8-142.6
247 H 피페라지노 >280
248 H 피페라지노·HCl >280
249 H 피롤리디노 217.5-218.4
241. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}아세트아미드.
242. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}트리플루오로아세트아미드.
243. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}플루오로아세트아미드.
244. N-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}아세트아미드.
245. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}모르폴린-4-일카복사미드.
246. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)카복사미드.
247. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}피페라진-1- 일-카복사미드.
248. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}피페라진-1- 일-카복사미드 하이드로클로라이드.
249. N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}피롤리딘-1- 일-카복사미드.
VI. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30= NHH*인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R12 R14 R22 R30 융점(℃)
250 Me H Cl H NH2 142.8-145.5
251 Me H SMe F NH2 199.1-199.7
252 H H OMe F NH2 146.4-147.7
253 H H Me F NH2 142.4-143
254 H H H F NH2 130.3-131.2
255 Me Me Me CN NH2 179.8-181.9
256 Me Me Me Cl NH2 120-121.5
257 Me H H F NHC(O)CH(NH2)-CH(Me)2(S) 130.6-131.5
258 Me H Me Cl NH2
259 Me H CF3 Cl NH2 140-140.8
260 H Cl H F NH2 97.9-99
261 H OMe H F NH2 131.4-132.6
262 Me Me Me Cl NH H*=COCH3 153-155
250. 4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
251. 3-플루오로-4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
252. 3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
253. 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
254. 3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
255. 3-시아노-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
256. 3-클로로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
257. N-(S)-발릴-3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
258. 3-클로로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린, m/e= 352(M+H).
259. 3-클로로-4-[5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
260. 3-플루오로-4-[5-(2-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
261. 3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린.
262. N-{3-클로로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}아세트아미드.
VIIa. R1=R3=Me이고, R4=R5=R12=R15=R16=H이며, R14=Cl이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R13 R22 R31 융점(℃)
263 H H Me 191
264 H H Me·Na+ >280
265 H H Me·HCl 199-200
266 H H CH2CH3 181-182
267 H H (CH2)2OH 160-161
268 Cl H Me 161.7-162.3
269 Cl H CH2CH3 67.8-78.8
270 Cl H 2-티에닐 111-114
263. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
264. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드 나트륨염.
265. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드 하이드로클로라이드.
266. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드.
267. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
268. N-{2-[5-(3,4-디클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
269. N-{2-[5-(3,4-디클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드.
270. N-{2-[5-(3,4-디클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-티오펜-2-일설폰아미드.
VIIb. R1=Me이고, R5=R13=R15=R16=H이며, R14=Me이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R4 R12 R22 R31 융점(℃)
271 H H H H Me 158.7-159.5
272 H H H H (CH2)2OH·HCl 129
273 Me H H H Me 179-180
274 Me H H H CH2CH3 56
275 Me H H H CH(CH3)2 73
276 H H H 3-Cl Me 188.2-190
277 H H Me H Me·HCl 81-83.5
278 H Cl H H Me 142.5-142.9
271. N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
272. N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드 하이드로클로라이드.
273. N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
274. N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드.
275. N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-(2-프로판)설폰아미드.
276. N-{3-클로로-2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
277. N-{2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 염.
278. N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-4-클로로-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
VIIc. R1=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R14 R22 R31 융점(℃)
279 Me H H Me·HCl 204-206
280 Me H H CH2CH3 117-118
281 Me H H (CH2)2OH·HCl 151.5-153
282 Me SMe H CH2CH3 210-215
283 Me SMe H Me 175
284 Me OMe 3-Cl Me 178-180
285 Me OMe H CH2CH3 53.8-64.7
286 Me F H CH2CH3 145.5-146.2
287 Me F H Me 166.1-167.2
288 H OMe H Me 141-142
289 Me OMe H Me 149.4-150.2
279. N-{2-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드하이드로클로라이드.
280. N-{2-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드.
281. N-{2-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
282. N-{2-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드.
283. N-{2-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
284. N-{3-클로로-2-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
285. N-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드.
286. N-{2-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드.
287. N-{2-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
288. N-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
289. N-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
VIII. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NH*SO2NR32R34인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R12 R14 R3 R22 R32 R34 융점(℃)
290 H Cl Me H Me Me 154-155.9
291 H Cl Me H H H 170-171
292 H Me H H Me Me 135-136.5
293 H Me H H H H 168.8-169.1
294 H H Me H Me Me 146-146.6
295 H H Me H H H 162-163
296 H SMe Me H Me Me 154.9-159.5
297 H OMe Me 3-Cl H H 179.8-180.2
298 H Cl Me H H Me 175.5-176.1
299 H Cl Me H H CH2CH3 167.3-168.1
300 H Me H H H CH2CH3 162-163.7
301 H SMe Me H H H 175.3-175.7
302 H F Me H Me Me 117.3-117.8
303 H Me H H H Me 60.3-61.3
304 H F Me H H Me 137-142.2
305 H F Me H H CH2CH3 163-163.5
306 H OMe H H H H 179.8-180.2
307 Me Me H H H Me 124-130
290. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸설파미드.
291. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}설파미드.
292. 1-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸설파미드.
293. 1-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}설파미드.
294. 1-{2-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸설파미드.
295. 1-{2-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}설파미드.
296. 1-{2-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸설파미드.
297. 1-{3-클로로-2-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸설파미드.
298. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸설파미드.
299. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-에틸설파미드.
300. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-에틸설파미드.
301. 1-{2-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}설파미드.
302. 1-{2-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸설파미드.
303. 1-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸설파미드.
304. 1-{2-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸설파미드.
305. 1-{2-[5-(4-플루오로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-에틸설파미드.
306. 1-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}설파미드.
307. 1-{2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸설파미드.
IX. R1=R3=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H이며, R14=Cl이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NH*C(O)NR32R33인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R32 R33 융점(℃)
308 Me Me 227-230
309 H Me 234-235.5
310 H (CH2)2Cl 181.8-182.9
311 H 페닐 194.5-195.2
312 H 3-Cl-페닐 167.5-168.2
313 H 2-Cl-페닐 186-188
308. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸우레아.
309. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸우레아.
310. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(2-클로로에틸)우레아.
311. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-페닐우레아.
312. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(3-클로로페닐)우레아.
313. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(2-클로로페닐)우레아.
X. R1=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NH*C(S)NR32R33인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R14 R22 R32 R33 융점(℃)
314 Me Cl H H CH2CH3 139-142
315 Me Cl H H Me 135
316 Me Cl H H 페닐 154.2-155.5
317 Me Cl H H 사이클로헥실 146-150
318 Me Cl H H (CH2)2OMe 136.1-137.9
319 Me Cl H H 테트라하이드로푸란 -2-일메틸 130.6-133.1
320 Me Cl H H CH2CO2Me 155-156.5
321 Me Cl H H 사이클로프로필 110-122.5
322 Me Cl H H (CH2)2-모르폴린 84-98
323 Me Cl H H 페닐 HCl 염 172-174
324 Me Cl H H 4-Cl-페닐 157.8-158.5
325 Me Cl H H 3-Cl-페닐 157.5-159
326 Me Cl H H 4-SMe-페닐 149-150
327 H Me Cl H (CH2)2OMe 172.4-174.2
328 H Me Cl H 테트라하이드로퓨란 -2-일메틸 150.1-150.8
314. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-에틸-2-티오우레아.
315. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸-2-티오우레아.
316. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-페닐-2-티오우레아.
317. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-사이클로헥실-2-티오우레아.
318. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(2-메톡시-에틸)-2-티오우레아.
319. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-2-티오우레아.
320. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-[(메톡시-카보닐)메틸]-2-티오우레아.
321. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-사이클로프로필-2-티오우레아.
322. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-2-티오우레아.
323. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-페닐-2-티오우레아 하이드로클로라이드.
324. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(4-클로로페닐)-2-티오우레아.
325. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(3-클로로페닐)-2-티오우레아.
326. 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-(4-메틸-티오페닐)-2-티오우레아.
327. 1-{3-클로로-2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}- 3-(2-메톡시에틸)-2-티오우레아.
328. 1-{3-클로로-2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}- 3-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-2-티오우레아.
XI. R1=R3=Me이고, R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H이며, R14=Cl이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NH*C(O)R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R31 융점(℃)
329 Me 194-195
330 H 166.6-167.7
331 CH(NH2)CH3·2HCl 129-210 (키랄(R))
332 모르폴리노 243-244
329. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아세트아미드.
330. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}포름아미드.
331. (R)-N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}알라닌아미드.
332. N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}모르폴린-4-일카복사미드.
XII. R1=Me이고, R4=R5=R13=R15=R16=R22=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이며, R30= NHH*인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R3 R12 R14 융점(℃)
333 Me H Cl 133.1-133.6
334 Me H SMe 152.6-153.7
335 H Me Me 238.9-240.2
333. {2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민.
334. {2-[5-(4-메틸티오벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민.
335. {2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민.
부산물 화합물:
I. R1=R3=Me이고, R4=R5=R13=R22=H이며, R20= 화학식 V로 나타내는 그룹이고, R24=R30= NHSO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R10 R31 융점(℃)
336 2-티에닐 CH2CH3·HCl 166-167
337 2-티에닐 Me·HCl 168-170.5
336. N-{2-[5-테노일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}에탄설폰아미드 하이드로클로라이드.
337. N-{2-[5-테노일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드 하이드로클로라이드.
II. R1=Me이고, R3=R4=R12=R13=R15=R16=R24=R25=R26=H이며, R14=Me이고, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R23=R30= NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R5 R22 R31 융점(℃)
338 H H Me 포움
338. N-{3-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
III. R1=Me이고, R4=R5=R13=R23=R25=R26=H이며, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고,R24=R30= NH*SO2R31인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R10 R3 R22 R31 융점(℃)
339 2-티에닐 H H Me 142-143
340 2-티에닐 Me F Me 169-170
341 3-피리딜 Me H Me 130-132
339. N-{4-[5-(2-테노일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
340. N-{3-플루오로-4-[5-(2-테노일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
341. N-{4-[5-(2-니코티닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
IV. R1=Me이고, R4=R5=R13=R23=R25=R26=H이며, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R24=R30= NH*SO2NR32R34인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R10 R3 R22 R32 R34 융점(℃)
342 2-티에닐 Me F H H 204-205
342. 1-{3-플루오로-4-[5-(2-테노일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
V. R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=R23=R25=R26=H이며, R10= 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R20= 화학식 U로 나타내는 그룹이며, R24=R30인 화학식 I의 화합물은 다음과 같으며, 하기에 나타낸 바와 같이 명명한다:
화합물 번호 R1 R3 R14 R30 융점(℃)
343 Me Me Cl OH
344 Me Me Cl OSO2NMe2
345 H H SMe NHSO2Me 188.7-189
343. 4-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸}페놀, m/e=340(M+).
344. 1-N,N-디메틸아미노설포닐옥시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤- 2-일메틸]벤젠, m/e=446(M+).
345. N-{4-[5-(4-메틸티오벤조일)-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
(1) R1, R3, R4및 R5가 독립적으로 H 또는 알킬이고; 보다 바람직하게는 H 또는 Me이고; 가장 바람직하게는 R1이 Me이고; R3가 H 또는 Me 이고; R4및 R5가 H이며;
(2) R10이 화학식 A로 나타내는 그룹이고;
(3) R12및 R16이 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 시아노 또는 할로이고; 보다 바람직하게는 H, Me, OH, OMe, F 또는 Cl; 가장 바람직하게는 H, Me 또는 OMe이고;
(4) R13이 H 또는 알킬; 보다 바람직하게는 H 또는 Me; 가장 바람직하게는 H이며;
(5) R14가 H, 할로, 알킬, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오 또는 시아노; 보다 바람직하게는 H, Me, OMe, F, Cl, NMe2또는 SMe; 가장 바람직하게는 H, F, Cl, Me 또는 OMe이고;
(6) R15가 H 또는 할로; 보다 바람직하게는 H 또는 Cl; 가장 바람직하게는 H이고;
(7) R20이 화학식 U 또는 V, 바람직하게는 화학식 U로 나타내는 그룹이고;
(8) R20이 화학식 U로 나타내는 그룹인 경우:
R22는 H, 할로, 알킬, 시아노 또는 -CF3; 보다 바람직하게는 H, F, Cl 또는 CN; 가장 바람직하게는 F, Cl 또는 CN이고;
R23및 R25는 H이며;
R24는 R30이고;
R26은 H, 알킬 또는 할로; 보다 바람직하게는 H, Me, F 또는 Cl; 가장 바람직하게는 H 또는 F이며;
(9) R20이 화학식 V로 나타내는 그룹인 경우:
R22는 바람직하게는 R30에 대해 메타이고, 바람직하게는 H, F, Cl 또는 시아노; 보다 바람직하게는 H, F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 H이고;
(10) R30이 -NHH*, -NH*C(S)R32R33, -NH*SO2R31또는 -NH*SO2NR32R34; 보다 바람직하게는 -NHH*, -NH*SO2R31또는 -NH*SO2NR32R34; 가장 바람직하게는 -NH*SO2R31또는 -NH*SO2NR32R34이며;
(11) R31이 알킬, 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 또는 -(CH2)nR35(여기서 n은 2 또는 3이고, R35는 OMe, 사이클로아미노, -NMe2또는 -CO2R27이며, R27은 알킬이다)이고; 보다 바람직하게는 Me 또는 2-하이드록시에틸이고;
(12) R32가 H 또는 Me; 보다 바람직하게는 H이고;
(13) R34가 H, Me, 2-하이드록시에틸 또는 아세틸; 보다 바람직하게는 H 또는 Me; 가장 바람직하게는 H이다.
특히 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-{3-시아노-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드.
1-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
1-{3-시아노-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸-2-티오우레아.
N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
N-{3-클로로-2-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
1-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}설파미드.
{2-[5-(4-티오메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민.
4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페놀.
N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
1-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
N-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
N-{3,5-디플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(2-메틸-4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(2-클로로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시-4-메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 반응식에 도시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화합물들을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약들은 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15, John Wiley and Sons(1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier Science Publishers(1989); andOrganic Reactions, Volumes 1-40, John Wiley and Sons(1991)]과 같은 참조문헌들에 개시된 절차에 따른, 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 제조한다. 이들 도식들은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법들의 예시일 뿐이며, 이들 도식에 다양한 변형이 행해질 수 있으며 본 개시내용에 관련된 당해분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.
반응의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한(이로 제한되지는 않는다) 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 상기 물질들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 특성화될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응들은 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들면 20℃의 온도 범위에서 대기압에서 일어난다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 5-아로일피롤-2-일메틸아닐린("아닐린") 또는 5-아로일피롤-2-일메틸피리딘아민("피리딘아민")의 변형방법에 의해 제조된다. 이들 아닐린 또는 피리딘아민(이들은 하기에서 때때로 일반식 Ia의 화합물로 지칭될 것임)은 R30이 -NH2인 화학식 I의 화합물이므로, 이들은 본 발명의 화합물일 뿐 아니라 본 발명의 다른 화합물의 중간체이기도 하다.
편리하게, 하기 합성 도식에서 R20(그 위의 R30치환체는 제외하고)은 -Q-로 표시한다. R20을 표시하기 위해 -Q-R30을 사용하는 것은 R20이 R30으로만 치환되는 것을 의미하지는 않으며, R20은 본 발명의 개요에 설명된 범위내의(또는 특정 반응서열에서 구체적으로 한정하는 바와 같은) 임의의 다른 치환체를 가질 수 있다.
반응식 A, B, C 및 D는 일반식 Ia의 화합물을 생성하는 대체 방법을 기술한다.
일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민은 반응식 Aa 내지 Ad에 도시된 단계들을 포함하는 방법에 의해 피롤-2-아세테이트(2)로부터 제조할 수 있다.
반응식 Ac 및 Ad는 하기 반응식 Ae 및 Af로 대체될 수 있다:
반응식 Aa에서, 일반식 (1)[여기서, R10은 R14가 아미노 또는 알킬아미노 그룹이 아닌 것을 제외하고 본 발명의 개요에서 정의한 바와 같으며, L은 아실화 조건하에서 이탈 그룹(예를 들면, 할로(특히 Cl), 디알킬아미노(특히 -NMe2) 또는 사이클로아미노(특히 모르폴리노)이다]의 아실화제를 이용하여 피롤-2-아세테이트(2)[여기서, R1은 수소가 아니고, Z는 알킬(특히 Me 또는 에틸)이다]를 아실화시켜 5-아로일피롤-2-아세테이트(3)를 제조한다. 상기 반응에 적합한용매는 할로겐화된 방향족 탄화수소(예를 들면, 디클로로에탄, 크실렌 등)이다. L이 할로인 경우, 반응을 가열하에 진행되며; L이 디알킬아미노 또는 사이클로아미노인 경우, 반응은 산염화인, 티오닐 클로라이드, 포스겐, 옥살릴 클로라이드 등과 같은 산 할라이드의 존재하에 진행된다(빌스마이어-학크(Vilsmeier-Haack) 반응).
일반적으로, 일반식 (1)의 화합물, 피롤-2-아세테이트(2) 및 5-아로일피롤-2-아세테이트(3)는 당해분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있거나 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, R1및 R3가 메틸인 피롤-2-아세테이트(2)의 합성은 문헌 [Stahley G. P., Marlett E. M. and Nelson G. E.,J. Org. Chem., 48, 4423(1983)]에 기술되어 있으며, R1이 수소이고 R5가 H 또는 알킬인 피롤-2-아세테이트(2)의 합성은 문헌 [Schloemer G. C., et al.,J. Org. Chem., 59, 5230(1994)]에 기술되어 있다.
또한, R5가 알킬인 피롤-2-아세테이트(2)는 R5가 수소인 피롤-2-아세테이트(2)를 알킬화제 R5L(여기서 L은 알킬화 조건하에서 이탈 그룹, 예를 들면 할로, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 에테르, THF, 디옥산, DMF 등과 같은 적당한 극성 비양자성 유기 용매 중에서 염기(예를 들면, 탄산세슘, 염화나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 수행한다. 그러나, 하기에 기술하는 바와 같이 합성의 반응식 Ab에서 알킬 그룹으로서 R5를 도입하는 것이 바람직하다.
R1이 알킬이고 R3가 메틸티오이거나 또는 R1및 R5가 함께 -(CH2)2-를 형성하는 5-아로일피롤-2-아세테이트(3) 및 그의 합성은 문헌 [Muchowski, J. M., Galeazzi, E. et al,J. Med. Chem., 32, 1202-1207(1989)]에 기술되어 있다.
특정 5-아로일피롤-2-아세테이트(3)는 또한 상업적으로 시판한다. 예를 들어, 조메피락(zomepirac), 5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트 및 톨메틴, 5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-아세테이트의 나트륨염은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)에서 시판한다.
일반식 (3)의 화합물이 산 또는 염으로 수득되는 경우, 반응식 Ab에 앞서 알킬(바람직하게는 Me 또는 에틸) 또는 알릴 에스테르로 전환시킨다. 알릴 에스테르는 화합물 (5)에서 -Q-가 니트로 그룹에 대해 메타인 할로 그룹과 같은 전자 방출 그룹 또는 시아노 그룹과 같은 염기 민감성 그룹을 치환체의 하나로 갖는 경우에 바람직하다. 알킬 또는 알릴 에스테르는 화합물(3)의 알칼리 금속염을 알킬(바람직하게는 Me 또는 에틸) 또는 알릴 할라이드(예, Cl 또는 Br)와 같은 알킬화제와 반응시켜 제조한다. 상기 반응에 적합한 용매는 극성 비양자성 유기 용매이다. 화합물(3)이 알킬 에스테르(예, Z=Me 또는 에틸)로 수득되는 경우(알릴 에스테르가 바람직하다), 알킬 에스테르는 티타늄 이소프로폭사이드와 같은 적당한 염기 촉매의 존재하에서 과량의 알릴 알콜 중에서 가열함으로써 상응하는 알릴 에스테르로 전환시킨다.
반응식 Ab에서, 2-(5-아로일피롤-2-일)-2-(니트로페닐/니트로피리딜)아세테이트(5)는 일반식 (4)(여기서, X"는 아릴화 조건하에서 이탈 그룹, 예를 들면 Cl, F, -OSO2Me, -OSO2CF3등이다)의 니트로 화합물 중의 X"를 5-아로일피롤-2-아세테이트(3)로 친핵성 치환시켜 제조한다. 상기 반응은 불활성 대기(예를 들면, 아르곤 또는 질소) 하에서 강염기(예, 염화 나트륨 또는 칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 등)의 존재하에 수행한다. 적당한 용매는 비양자성 유기 용매(예, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등)이다. 따라서, R5가 알킬인 일반식 (5)의 화합물은 알킬화제 R5L(여기서 L은 알킬화 조건하에서 이탈 그룹이다)의 존재하에 상기 아릴화 절차를 수행함으로써 R5가 수소인 일반식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식 (4)의 화합물은 상업적으로 시판하거나 또는 당해분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 합성될 수 있다.
반응식 Ac에서, 니트로벤젠/니트로피리딘(6)은 일반식 (5)의 화합물 중의 에스테르 그룹의 가수분해 및 탈카복실화에 의해 제조된다. 화합물(5)가 알킬 에스테르인 경우, 가수분해/탈카복실화 절차는 적당한 염기(예, LiOH, NaOH 등)의 수용액의 존재하에서, 및 메탄올, 메톡시에탄올, DMF, THF 또는 이들의 혼합물과 같은 적당한 유기 용매(바람직하게는 메톡시메탄올 또는 DMF와 같은 고비점 용매) 중에서, 가열하에 진행된다. 가수분해 동안 탈카복실화가 일어나지 않는 경우, 반응 혼합물을 HCl과 같은 수성 산으로 산성화시켜 유리 산을 수득한 후 이것을 주위 온도에서 또는 고비점 유기 용매중에서 가열시켜 탈카복실화시킴으로써 탈카복실화를 수행한다.
화합물(5)가 알릴 에스테르인 경우, 탈보호 반응은 팔라듐 촉매(예, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐), 알킬 소거제(예, 모르폴린 또는 피롤리딘)의 존재하에서 및 불활성 대기 하에, 주위 온도에서 진행한다. 상기 반응에 적합한 용매는 극성 유기 용매(예, THF, 디옥산 또는 DMF)이다.
반응식 Ad에서, 일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민은 니트로벤젠/니트로피리딘(6)의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시켜 제조된다. 적합한 니트로 그룹 환원 조건은 에탄올/물 중의 암모늄 클로라이드와의 철 금속, 산성 메탄올 중의 니켈 보라이드, 또는 알콜성 용매(예, 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 에탄올) 중에서 백금 또는 팔라듐 촉매(예, PtO2또는 Pd/C)를 이용한 접촉 수소화를 포함한다.
다른 방법으로, 화합물(5)의 알킬 에스테르로부터 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시킨 후 생성된 일반식 (7)의 아닐린/피리딘아민-아세테이트의 에스테르 그룹을 상기 반응식 Ad 및 Ac에 기술된 반응 조건을 이용하여 가수분해 및 탈카복실화시킴으로써 일반식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 일반식 Ia 화합물의 합성을 위한 상기 대체 경로는 가수분해/탈카복실화 후 화합물(5)가 알킬 에스테르인 경우 반응식 Ac 및 Ad에 기술된 환원을 수행하는 절차에 비해 바람직하다.
반응식 A에 기술된 반응 조건을 이용한 (5-아로일피롤-2-일메틸)아닐린 및 [2-(5-아로일피롤-2-일메틸)-피리딘-5-일]아민의 합성이 실시예 1 내지 6에 나와있다.
일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민은 또한 상기 반응식 Ba 내지 Bd에 도시된 방법에 의해 피롤-2-아세테이트(2)로부터 제조할 수 있다.
반응식 Ba에서, 5-아로일피롤-2-아세테이트(3)를 피롤-2-아세테이트(2)로 대체시키는 것을 제외하고는 반응식 Ab에서와 같이 진행하여 2-피롤-2-(니트로페닐/니트로피리딜)아세테이트(8)를 제조한다.
반응식 Bb에서, 일반식 (5)의 화합물을 일반식 (8)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 반응식 Ac에서와 같이 진행하여 (피롤-2-일메틸)니트로벤젠/니트로피리딘(9)을 제조한다.
반응식 Bc에서, 반응식 Aa에서 기술한 반응 조건을 이용하여, 5-아실화에 의해 일반식 (9)의 화합물로부터 2-(5-아로일피롤-2-일메틸)니트로벤젠/니트로피리딘 (6)을 제조한다.
반응식 Bd에서는, 반응식 Ad에서 기술한 반응 조건을 이용하여 화합물(6)의 니트로 그룹을 환원시켜 아닐린/피리딘아민(Ia)을 제조한다.
반응식 Ba 내지 Bd는 일반적으로 본 발명의 범위에 속하는 화학식 I의 화합물의 합성에 적합하나, R14가 아미노 또는 알킬아미노 그룹인 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합하다. 상기 방법에 의한 일반식 Ia 화합물의 합성에 대한 상세한 설명은 실시예 7에 나와 있다.
R1이 H 또는 알킬이고 R5가 수소인 일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민은 또한 반응식 Ca 내지 Cd에 도시된 단계들과 같이 피롤로부터 출발하여 제조할 수 있다.
반응식 Ca에서, 일반식 (1) 및 (2)의 화합물을 각각 일반식 (10)의 아실화제 및 일반식 (11)의 피롤로 대체시킴을 제외하고는 반응식 Aa에서와 같이 진행하여 2-(니트로아릴)피롤(12)을 제조한다.
반응식 Cb에서는, 요오드화 아연과 같은 촉매의 존재하에서 케톤 그룹에 대해 선택적인 환원제, 예를 들면 시아노보로하이드라이드를 이용하여 화합물 (12)의케톤 그룹을 환원시켜 (피롤-2-일메틸)니트로벤젠/니트로피리딘(13)을 제조한다. 상기 반응에 적합한 용매로는 디할로겐화 용매(예, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄)가 포함된다.
이어서, 일반식 (13)의 화합물로부터, 5-아실화 후, 반응식 Aa 및 Ad에서 기술한 반응 조건을 이용하여, 반응식 Cc 및 Cd에서의 니트로 그룹 환원에 의해 일반식 Ia의 화합물을 제조한다.
상기 경로는 R20이 화학식 U(여기서, R23또는 R25는 R30이다)로 나타내는 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 특히 적합하다. 상기 방법에 의한 일반식 Ia 화합물의 합성에 대한 상세한 설명은 실시예 8에 나와 있다.
일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민은 또한 반응식 Da 내지 Dc에 도시된 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 Da에서, 일반식 (4)의 니트로 화합물을 일반식 (15)의 니트릴로 대체시키는 것을 제외하고는 반응식 Ab에서와 같이 진행하여 2-(5-아로일피롤-2-일)-2-(시아노페닐/시아노피리딜)아세테이트(16)를 제조한다.
반응식 Db에서는, 일반식 (5)의 화합물을 일반식 (16)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 반응식 Ac에서와 같이 진행하여 (5-아로일피롤-2-일메틸)벤조산/니코틴산(17)을 제조한다.
가수분해/탈카복실화 반응 조건은 또한 니트릴 그룹의 가수분해를 야기한다.
반응식 Dc에서는, 커티어스(Curtius) 재배열 반응을 이용하여, 일반식 (17)의 화합물로부터 일반식 Ia의 화합물을 제조한다. 적합한 조건은 문헌 [Yamade F., et al.,J. Am. Chem. Soc., 6203(1974); and Yamada F., et al.,Tetrahedron, 30, 2151(1974)]에 기술된 조건들이다. 상기 방법에 의한 일반식 Ia 화합물의 제조는 실시예 9에 기술되어 있다.
반응식 E 내지 I는 일반식 Ia의 화합물로부터 다른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
반응식 E는 R30이 OH인 화학식 I 화합물의 합성을 기술한다.
R30이 -OH인 화학식 I의 화합물은 일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민을 디아조늄염으로 전환시켜 제조할 수 있는데, 상기 디아조늄염은 수성 산 중에서 가수분해시키면 하이드록시 그룹이 생성된다. 디아조늄염은 일반식 Ia의 화합물을, 수성 용매(예를 들면, 물, 수성 아세트산, 아세트산/아세톤과 같은 수성 유기 혼합물) 중에서 니트라이트염(예, NaNO2, KNO2등)과 반응시키거나, 또는 비-수성 용매(예를 들면, 빙초산, 아세톤 또는 그의 혼합물) 중에서 알킬 니트라이트(예, 이소아밀니트라이트)와 반응시켜 제조한다. 일반식 Ia의 화합물을 R24=R30인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것은 실시예 10에 상세히 기술되어 있다.
반응식 F는 R30이 -NHC(O)R31인 화학식 I의 화합물의 합성을 기술하고 있다.
R30이 아미드 그룹인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
(a) 일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민을 아실화제 R31COL(여기서, L은 아실화 조건하에서 이탈 그룹, 예를 들면 할로(특히 Cl 또는 Br) 또는 이미다졸라이드이다)과 반응시킨다. 반응에 적합한 용매로는 비양자성 극성 용매(예, 디클로로메탄, THF, 디옥산 등)가 포함된다. 아실 할라이드를 아실화제로 사용하는 경우, 반응은 비-친핵성 유기 염기(예, 트리에틸아민 또는 피리딘, 바람직하게는 피리딘)의 존재하에서 수행한다; 또는
(b) 일반식 Ia의 화합물을 산 무수물과 함께 가열시킨다. 반응에 적합한 용매는 THF, 디옥산 등이다. 일반식 Ia 화합물을 R31이 -NHC(O)CH3또는 -NHCHO인 화학식 I 화합물로 전환시키는 방법에 대한 상세한 설명은 실시예 11 및 12에 나와 있다.
반응식 G는 R30이 -NHC(X)NR32R33인 화학식 I 화합물의 합성을 기술하고 있다.
R30이 우레아/티오우레아 그룹인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
(a) 일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민을 카보닐 디이미다졸/티오카보닐 디이미다졸과 같은 활성화제와 반응시킨 후, 1급 또는 2급 아민으로 이미다졸 그룹을 친핵성 치환시킨다. 반응은 주위 온도에서 일어난다. 적당한 용매로는 극성 유기 용매(예, THF, 디옥산 등)가 포함된다;
(b) 일반식 Ia의 화합물을 카바모일/티오카바모일 할라이드와 반응시킨다. 반응은 비-친핵성 유기 염기의 존재하에서 수행한다. 반응에 적당한 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF 또는 피리딘이다; 또는
(c) 일반식 Ia의 화합물을 비양자성 유기 용매(예, 벤젠, THF, DMF 등) 중에서 이소시아네이트/이소티오시아네이트와 반응시킨다. 일반식 Ia의 화합물을 R30이 -NHC(O)NHCH2CH2OH, -NHC(O)NMe2, -NHC(O)NHMe 또는 -NHC(S)NHMe인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법에 대한 상세한 설명은 실시예 13 내지 16에 나와 있다.
반응식 H는 R30이 -NHSO2R31인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 이용된다.
R30이 설폰아미드 그룹인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
(a) 반응식 G의 방법 (b)에 기술된 반응 조건을 이용하여, 일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민을 설포닐 할라이드와 반응시킨다. 설포닐 할라이드는 상업적으로 시판하거나 또는 문헌 [(1) Langer, R. F.,Can. J. Chem., 61, 1583-1592(1983); (2)Aveta, R., et al.,Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652(1986); (3) King, J. F. and Hillhouse, J. H.,Can. J. Chem., 54, 498(1976); and (4) Szymonifka, M. J. and Heck, J. V.,Tet. Lett., 30, 2869-2872(1989)]에 기술된 바와 같은 방법들에 의해 제조할 수 있다. 일반식 Ia의 화합물을 R30이 -NHSO2Me, -NHSO2(CH2)2OH, -NHSO2CH=CH2또는 -NHSO2(CH2)2NMe2인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법에 대한 상세한 설명은 실시예 17 내지 20에 나와 있다.
(b) 일반식 (9)의 화합물을 비-친핵성 유기 염기의 존재하에서 2 당량의 설포닐 할라이드와 반응시켜 비스-설폰아미드를 수득한다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화 유기 용매(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, CCl4등)이다. 생성된 비스-설폰아미드를 반응식 A의 단계 1에서 기술한 반응 조건하에서 5-아실화시킨다. 무기 염기(예, LiOH, KOH 등)의 존재하에서 설포닐 그룹 중 하나를 가수분해시키면 화학식 I의 화합물이 수득된다. 가수분해에 적합한 용매로는 THF, 디옥산, DMF 등이 포함된다. 상기 절차에 의해 일반식 Ia의 화합물을 R30이 -NHSO2Me인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법에 대한 상세한 설명은 실시예 21에 나와 있다.
반응식 I는 R30이 -NHSO2NR32R34인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용된다.
R30이 설파미드 그룹인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
(a) 반응식 G의 방법 (b)에 기술된 반응 조건을 이용하여, 일반식 Ia의 아닐린/피리딘아민을 설파모일 할라이드와 반응시킨다. 설파모일 할라이드는 상업적으로 시판하거나 또는 문헌 [(1) Graf, R.,German Patent, 931225(1952) and Matler, W. L.,J. Org. Chem., 39, 566-568(1974)]에 기술된 바와 같은 방법들에 의해 제조할 수 있다.
(b) 디메틸 설파미드(전술한 방법에 의해 제조함)를 과량의 비-친핵성 유기 염기의 존재하에 방향족 탄화수소 중에서 아민 NHR32R34와 함께 가열시키는 아민 교환 반응을 수행한다. 일반식 Ia의 화합물을 R30이 -NHSO2NMe2, -NHSO2NH2또는 -NHSO2-모르폴린인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법에 대한 상세한 설명은 실시예 22 내지 24에 나와 있다.
반응식 A 내지 I에 사용된 반응 조건하에서 불안정한 그룹을 갖는 화학식 I 및 일반식 Ia의 화합물들은 상응하는 화학식 I 및 일반식 Ia의 화합물 상에 존재하는 또 다른 그룹의 변형에 의해 제조할 수 있다: 예를 들면, 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 알킬옥시/벤질옥시 치환체의 탈-알킬화/벤질화에 의해제조할 수 있으며; 산 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 에스테르 그룹의 가수분해에 의해 제조할 수 있으며; 시아노를 함유하는 화합물은 상응하는 화학식 I 화합물 상의 브롬 원자의 치환에 의해 제조할 수 있다. 유사하게, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 갖는 일반식 Ia의 화합물은 브롬 또는 요오드 원자를 함유하는 상응하는 일반식 Ia의 화합물을 카스트로-슈테펜(Castro-Stephens) 반응 조건하에서 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 벤질옥시 그룹의 하이드록시 그룹으로의 전환, 에스테르 그룹의 산으로의 전환, 및 브롬 원자의 시아노 그룹으로의 전환에 대한 상세한 설명은 실시예 25 내지 27에 각각 나와 있다. 또한, 화학식 I 및 일반식 Ia의 화합물은 상응하는 화학식 I 및 일반식 Ia의 화합물 상에 존재하는 그룹의 치환에 의해 제조할 수 있다, 예를 들면, R14가 H 또는 알킬티오인 일반식 Ia의 화합물은 편리하게 상응하는 일반식 Ia 화합물 상의 염소 원자의 탈할로겐화/치환에 의해 제조할 수 있다. R14가 클로로인 일반식 Ia의 화합물을 R14가 H 또는 메틸티오인 상응하는 일반식 Ia의 화합물로 전환시키는 공정이 실시예 28 및 29에 각각 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 시험관내에서 프로스타글란딘 G/H 합성화제 I 및 II(COX I 및 COX II), 특히 COX II의 억제제이며, 그 자체로 생체내에서 소염 및 진통 성질을 둘 다 갖는다(예를 들면, 문헌 [Goodman and Gilmans's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ninth Edition, McGraw Hill, New York, Chapter 27(1996)]을 참조하시오). 그러므로, 상기 화합물들 및 그를 함유하는 조성물은 포유동물, 특히 인간에 있어서 염증의 치료, 및 관절염, 통풍 및 자가면역 질환(예를 들면, 전신성 홍반성 루프스, 류마티스성 관절염 및 타입 I 당뇨병)과 같은 질병들에 의해 야기된 통증의 치료에 소염제 및 진통제로서 유용하다.
프로스타글란딘 G/H 합성화제의 억제제로서 본 발명의 화합물은 또한 암, 특히 결장암의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다. COX-2 유전자 발현은 인간 직장암에서 높게 조절되며, 프로스타글란딘 G/H 합성화제를 억제하는 약물이 동물 암 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(Eberhart, C. E., et al.,Gastroenterology, 107, 1183-1188(1994) and Ara, G., and Teicher, B. A.,Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16(1996)). 또한, 프로스타글란딘 G/H 합성화제를 억제하는 약물과 감소된 직장암 발병 위험 사이의 관계를 나타내는 역학(疫學)적 증거가 있다[Heath, C. W. Jr., et al.,Cancer, 74(10), 1885-1888(1994)].
본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머(Alzheimer)병의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다. 프로스타글란딘 G/H 합성화제의 억제제인 인도메타신은 알츠하이머병 환자의 인식력 감퇴를 억제하는 것으로 밝혀졌다[Rogers, J., et al.,Neurology, 43, 1609(1993)]. 또한, 프로스타글란딘 G/H 합성화제를 억제하는 약물의 사용은 역학적으로 알츠하이머병의 지연된 개시와 연결된 바 있다[Breitner, J. C. S., et al.,Neurobiology of Aging, 16(4), 523(1995) andNeurology, 44, 2073(1994)].
본 발명 화합물의 소염 활성은 실시예 31에 보다 상세히 기술된 바와 같이,방사선 측정 분석법을 이용하여, 시험관내에서 COX I 및 COX II, 특히 COX II를 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 분석할 수 있다. 상기 소염 활성은 또한 실시예 32 및 33에 보다 상세히 기술된 바와 같이 래트 카라기난 발(Rat Carrageenan Paw)과 같은 생체내 분석법 및 래트 공기 주머니(Rat Air-Pouch) 분석법에 의해 분석할 수도 있다. 본 발명 화합물의 진통 활성은 실시예 34에 보다 상세히 기술된 바와 같이, 아세트산 유도된 래트 뒤틀림 분석법과 같은 생체내 분석법 및 래트 관절염 통증 모델에 의해 분석할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제의 허용된 투여 방식 중 어느 한 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 본 발명 화합물, 즉 활성 성분의 실질적인 양은 치료될 질환의 중증도, 투여대상의 연령 및 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 요인들과 같은 수많은 요인들에 따라 달라질 것이다.
화학식 I 화합물의 치료효과량은 하루에 수용자 체중 ㎏ 당 대략 0.1 내지 75 ㎎, 바람직하게는 약 5 내지 20 ㎎/㎏/일이다. 따라서, 70 ㎏의 인간에게 투여시, 투여량은 가장 바람직하게는 약 350 ㎎ 내지 1.4 g/일이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 다음 경로들 중 어느 한 경로에 의해 투여될 것이다: 경구 투여, 전신 투여(예를 들면, 경피, 비강내 또는 좌약 투여), 또는 비경구 투여(예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 투여). 바람직한 투여 방식은 병의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 용량 섭생법을 이용한 경구투여이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르제, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 일반적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물로 이루어진다. 허용되는 부형제는 무독성이고, 투여를 용이하게 하며, 화학식 I 화합물의 치료 효과에 불리한 영향을 미치지 않는다. 상기 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 당해분야의 기술을 가진 자에게 일반적으로 이용가능한 기체상 부형제일 수 있다.
고체상 약학 부형제로는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물, 야채 또는 합성 오일, 예를 들면 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등을 비롯한 다양한 오일 중에서 선택될 수 있다. 특히 주사액으로 바람직한 액상 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜이 포함된다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
다른 적합한 약학적 부형제 및 그의 제형들은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 18th ed.(1990)]에 기술되어 있다.
제형중 화합물의 양은 당해분야에 숙련된 자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량%(wt%) 기준으로, 전체 제형 기준으로 약 0.01 내지 99.99 wt%의 화학식 I의 화합물을 함유하며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제로 이루어진다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80 wt%의 양으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 30에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예들은 본 발명을 더욱 설명한다.
실시예 1
3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린의 합성
(a) 에틸-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트(37.0 g, 0.19 몰), 벤조일 클로라이드(54.3 g, 0.38 몰) 및 트리에틸아민(52.9 ㎖, 0.38 몰)을 크실렌(750 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤하에서 18 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 플로리실(Florisil, 등록상표) 컬럼(헥산에 이어 헥산-에틸 아세테이트, 4:1) 상에서 정제하여 에틸 5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트(30.45 g, 57 %)를 고체로서 수득하였다.
(b) (실시예 1, 단계 (a)에서와 같이 제조한) 에틸 5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트(5.0 g, 17.5 밀리몰)를 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 용액을 아르곤 대기하에 빙욕 중에서 0 ℃로 냉각시켰다. 염화 나트륨, 50 % 광유(1.3 g, 27.1 밀리몰)를 가하고, 5 분 후에 3,4-디플루오로니트로벤젠(3.36 g, 21.1 밀리몰)을 반응 혼합물에 가하였다. 1 시간 후에 반응 혼합물을 10 % HCl/얼음 중에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 플로리실 컬럼(헥산-에틸 아세테이트, 9:1) 상에서 정제하여 에틸 2-(5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-일)-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(6.22 g, 84 %)를 고체로서 수득하였다.
(c) (실시예 1, 단계 (b)에서와 같이 제조한) 에틸 2-(5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-일)-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(6.0 g, 14.1 밀리몰), 니켈 보라이드(8.0 g, 62.4 밀리몰), 염산(50 ㎖, 1M) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트R를 통해 여과시켰다. 메탄올을 진공하에 제거한 후, 생성된 수성 혼합물을 수산화암모늄을 이용해 염기성으로 만들고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 증발시켜 에틸 2-(5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-일)-2-(2-플루오로-4-아미노페닐)아세테이트(5.3 g, 95 %)를 수득하였다.
(d) (실시예 1, 단계 (c)에서와 같이 제조한) 에틸 2-(5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-일)-2-(2-플루오로-4-아미노페닐)아세테이트(5.3 g, 13.4 밀리몰) 및 50 % 수성 NaOH(5 ㎖)를 메탄올/THF의 1:1 혼합물(100 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 물로 희석하고 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DMF(200 ㎖)에 재용해시키고 30 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물/얼음 중에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(3.12 g, 69 %)을 고체로서 수득하였다.
실시예 2
4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린의 합성
(a) (실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 기술된 바와 같이 진행하여 제조된) 에틸 2-(5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-일)-2-(4-니트로페닐)아세테이트(8.2 g, 20.2 밀리몰)를 메탄올/THF의 1:1 혼합물(200 ㎖)에 용해시켰다. LiOH 수용액(250 ㎖, 0.4M, 100.9 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 수성 잔류물을 10 % HCl로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 플로리실 컬럼(헥산-에틸 아세테이트, 4:1) 상에서 정제하여 4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]-니트로벤젠(6.68 g, 99 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
(b) 메탄올(170 ㎖) 및 염산(50 ㎖, 1M) 중의 (실시예 2, 단계 (a)에서와 같이 제조한) 4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]니트로벤젠(3.55 g, 10.6 밀리몰)의 슬러리에 니켈 보라이드(3.41 g, 26.6 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 75 ℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수산화암모늄으로 염기화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피 롤-2-일메틸]아닐린(3.11 g, 96 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
4-{1-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]에틸}아닐린의 합성
(a) 조메피락의 메틸 에스테르(6.12 g, 20.0 밀리몰) 및 4-플루오로니트로벤젠(2.65 ㎖, 25.0 밀리몰)을 DMF(65 ㎖)에 용해시키고, 광유 중의 수소화나트륨(60%)(1.68 g, 42 밀리몰)을 실온에서 가하였다. 30 분 후에 메틸 요오다이드(3.12 ㎖, 50 밀리몰)를 반응 혼합물에 가하고, 추가 15 분간 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 1N 이황산나트륨(20 ㎖)과 빙수의 혼합물 중에 붓고 밤새 교반시켰다. 생성된 고체를 여과시키고 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 메틸 2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸피롤-2-일]-2-(4-니트로페닐)-2-메틸아세테이트(7.85 g, 89 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 180.9 - 181.7 ℃.
(b) 메틸 2-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸피롤-2-일}-2-(4-니트로페닐)-2-메틸아세테이트로부터 실시예 1, 단계 (c) 및 (d) 또는 실시예 2, 단계 (a) 및 (b)에서와 같이 진행시켜 4-{1-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]에틸}아닐린을 제조할 수 있다.
실시예 4
3-클로로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린의 합성
(a) 톨메틴의 나트륨염(15.0 g, 47.6 밀리몰) 및 알릴 브로마이드(4.3 ㎖, 49.9 밀리몰)을 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 에스테르화가 완료될 때까지(약 30 시간) 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 1M 수산화나트륨 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시켜 알릴 5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-아세테이트(11.97 g, 85 %)를 고체로서 수득하였다.
(b) (실시예 4, 단계 (a)에서와 같이 제조한) 알릴 5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-아세테이트(11.83 g, 39.8 밀리몰) 및 3,4-디클로로니트로벤젠(7.64 g, 39.8 밀리몰)을 무수 DMF(50 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소하에 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 분말(2.01 g, 83.5 밀리몰)을 조금씩 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1M HCl로 급냉시켰다. 생성물을 에테르로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 알릴 2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세테이트(17.15 g, 98 %)를 포움으로 수득하였다.
(c) (실시예 4, 단계 (b)에서와 같이 제조한) 알릴 2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세테이트(17.15 g, 39.2 밀리몰)을 질소하에 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. 모르폴린(34.2 ㎖, 391.7 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(45 ㎎, 0.04 밀리몰)을 가하고, 백색 침전물로 나타난 반응 혼합물을 20 분간 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 에테르 층을 분리하여 1M 이황산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 3-클로로-4-{5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}니트로벤젠(14.38 g, 99 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
(d) (실시예 4, 단계 (c)에서와 같이 제조한) 3-클로로-4-{5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}니트로벤젠(14.38 g, 39.0 밀리몰)을 에탄올(300 ㎖)에 용해시키고, 염화암모늄 수용액(150 ㎖중에 14.0 g) 및 철 분말(14.0 g)을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 물로 희석하고 에테르 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시켜 3-클로로-4-{5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}아닐린(12.09 g, 92 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 5
{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민의 합성
(a) DMF(350 ㎖) 중의 톨메틴 메틸 에스테르(30.0 g, 0.11 몰) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(21.9 g, 0.138 몰)의 용액을 4 ℃로 냉각시키고 수소화나트륨 분말(5.87 g, 0.23 몰)을 조금씩 가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반한 다음 차가운 칼륨 비설페이트 수용액(1500 ㎖ 물 중에 31.0 g)에 부었다. 생성된 오렌지색 침전물을 여과시키고 물로 세척한 후 진공하에 건조시키고 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 함께 교반시켰다. 여과시켜 메틸 2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(5-니트로피리딘-2-일)아세테이트(23 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였다, 융점 162.5 - 163.8 ℃.
(b) (실시예 5, 단계 (a)에 기술된 바와 같이 제조한) 메틸 2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(5-니트로피리딘-2-일)아세테이트(34.0 g, 86.4 밀리몰)을 에탄올/THF(600 ㎖/200 ㎖) 혼합물에 용해시키고 파르(Parr) 교반기 장치에서 30 psi에서 PtO2(0.7 g) 상에서 4 시간 동안 접촉 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과시키고 여액을 농축 건고시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트)로 정제하여 메틸 2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(5-아미노피리딘-2-일)아세테이트(22.0 g, 70 %)를 진한 오렌지색 검으로 수득하였다.
(c) 메탄올(400 ㎖) 중의 (실시예 5, 단계 (b)에서와 같이 제조한) 메틸 2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(5-아미노피리딘-2-일)아세테이트(22.0 g, 60.5 밀리몰)의 용액에 60 ㎖ 물 중의 수산화나트륨(5.8 g, 145.0 밀리몰)의 수용액을 가하였다. 암갈색 반응 혼합물을 아르곤하에 밤새 교반시킨 후, 3 N HCl을 이용하여 pH 2.5로 산성화시키고, 6 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액을 이용하여 pH 7.5로 중화시켰다. 생성된 갈색 침전물을 여과시키고 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 {2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일)아민(10.2 g, 55 %)을 연갈색 고체로서 수득하였다, 융점 104 - 106.6 ℃.
실시예 6
4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일메틸]아닐린의 합성
(a) 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 2,4-디메틸벤조산(10 g, 66.59 밀리몰)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(5.81 ㎖, 66.59 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 40 ℃로 서서히 가열하였다. 1.5 시간 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 생성물 2,4-디메틸벤조일 클로라이드를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(b) 큐멘(150 ㎖) 중의 (실시예 6, 단계 (a)에 기술된 바와 같이 제조한) 2,4-디메틸벤조일 클로라이드(66.59 밀리몰)의 용액에 메틸 1-메틸피롤-2-아세테이트(8 ㎖, 55.56 밀리몰) 및 탄산리튬(6.16 g, 83.34 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 메틸 2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-아세테이트(4.03 g, 25 %)를 왁스상 고체로서 수득하였다.
(c) (실시예 6, 단계 (b)에 기술한 바와 같이 제조한) 메틸 2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-아세테이트(2.75 g, 9.64 밀리몰) 및 3,4-디플루오로니트로벤젠을 무수 DMF(15 ㎖)에 용해시키고, NaH(486 ㎎, 20.24 밀리몰)를 0 ℃에서 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 1N NaHSO4로 급냉시키고 에테르와 1N NaHSO4에 분배시켰다. 유기 층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축 건고시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(3.56 g, 87 %)를 담황색 오일로서 수득하였다.
(d) 75 ㎖ 알릴 알콜 중의 (실시예 6, 단계 (c)에 기술한 바와 같이 제조한) 메틸 2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(3.51 g, 8.27 밀리몰)의 용액에 티타늄 테트라이소프로폭사이드(0.244 ㎖, 0.827 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 36 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르와 물에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축 건고시켜 알릴 2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(3.60 g, 97 %)를 담황색 오일로서 수득하였다.
(e) 무수 THF(40 ㎖) 중의 (실시예 6, 단계 (d)에 기술한 바와 같이 제조한) 알릴 2-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일]-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(3.6 g, 7.99 밀리몰)의 용액에 모르폴린(6.99 ㎖, 79.90 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(9 ㎎, 0.008 밀리몰)을 가하였다. 1.5 시간 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르와 1N NaHSO4에 분배시켰다. 유기 층을 분리하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축 건고시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일메틸]니트로벤젠(2.73 g, 93 %)를 담황색 오일로서 수득하였다.
(f) (실시예 6, 단계 (e)에 기술한 바와 같이 제조한) 4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일메틸]니트로벤젠(923 ㎎, 2.52 밀리몰)을 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시켰다. 10 % Pd/C(92 ㎎)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도 및 대기압에서 수소 대기하에 2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과시키고, 여액을 증발 건고시켜 4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-일메틸]아닐린(718 ㎎, 85 %)를 담황색 결정으로 수득하였다, 융점 107.6 - 108.5 ℃.
실시예 7
4-{5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1-H-피롤-2-일메틸}아닐린의 합성
(a) 메틸 1-메틸피롤-2-아세테이트(5.0 g, 32.0 밀리몰) 및 4-클로로니트로벤젠(10.3 g, 65.0 밀리몰)을 DMF(30 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 아르곤하에 빙욕에서 냉각시켰다. 광유 중의 수소화나트륨(50%)(3.1 g, 64.0 밀리몰)을 조금씩 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 1M HCl/얼음에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건고시켰다. 플로리실 컬럼(메틸렌 클로라이드) 상에서 정제시켜 메틸 2-(1-메틸피롤-2-일)-2-(4-니트로페닐)아세테이트(4.13 g, 46 %)를 고체로서 수득하였다.
(b) (실시예 7, 단계 (a)에서와 같이 제조한) 메틸 2-(1-메틸피롤-2-일)-2-(4-니트로페닐)아세테이트(3.8 g, 14.0 밀리몰)을 MeOH-THF의 1:1 혼합물(100 ㎖)에 용해시키고, 아르곤하에 빙욕에서 냉각시켰다. 0.4M 수산화리튬 용액(69 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2 시간 후에 반응 혼합물을 1M HCl/얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 고체 잔류물을 DMF(40 ㎖)에 재용해시키고 가열 환류시켰다. 20 분 후에 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건고하였다. 플로리실 컬럼(헥산-에틸 아세테이트, 9:1) 상에서 정제시켜 4-(1-메틸피롤-2-일메틸)니트로벤젠(2.53 g, 82 %)을 고체로서 수득하였다.
(c) (실시예 7, 단계 (b)에서와 같이 제조한) 4-(1-메틸피롤-2-일메틸)니트로벤젠(1.2 g, 5.5 밀리몰), 2,4-디메틸벤조일 클로라이드(1.6 g, 9.5 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.3 ㎖, 9.3 밀리몰)을 크실렌(50 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤하에 가열 환류시켰다. 48 시간 후에, 반응 혼합물을 플로리실 컬럼(헥산에 이어 헥산-에틸 아세테이트, 95:5)에 통과시켜 4-{5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}니트로벤젠(0.81 g, 42 %)을 고체로서 수득하였다.
(d) (실시예 7, 단계 (c)에서와 같이 제조한) 4-{5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}니트로벤젠(0.81 g, 2.3 밀리몰), 니켈 보라이드(1.6 g), 1M HCl(30 ㎖) 및 메탄올(30 ㎖)의 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트R의 패드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 냉각시키고 진한 수산화암모늄을 이용해 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 4-{5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}아닐린(760 ㎎, 100 %)을 오일로서 수득하였다.
실시예 8
(a) 크실렌(150 ㎖) 중의 1-메틸피롤(10.0 g, 123.0 밀리몰), 3-니트로벤조일 클로라이드(68.47 g, 369 밀리몰) 및 트리에틸아민(17.14 ㎖, 123 밀리몰)의 용액을 40 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 플로리실 컬럼(헥산-아세톤, 85:15) 상에서 정제하여 2-(3-니트로벤조일)-1-메틸피롤(13.0 g, 46 %)을 고체로서 수득하였다.
(b) (실시예 8, 단계 (a)에서와 같이 제조한) 2-(3-니트로벤조일)-1-메틸피롤(5.0 g, 21.7 밀리몰), 요오드화 아연(10.38 g, 32.5 밀리몰), 나트륨 시아노보로하이드라이드(10.22 g, 162.7 밀리몰) 및 1,2-디클로로에탄(300 ㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시킨 후, 농축 건고하였다. 잔류물을 플로리실 컬럼(헥산-아세톤, 98:1) 상에서 정제하여 3-(1-메틸피롤-2-일메틸)니트로벤젠(3.55 g, 75 %)을 고체로서 수득하였다.
(c) (실시예 8, 단계 (b)에서와 같이 제조한) 3-(1-메틸피롤-2-일메틸)니트로벤젠(2.0 g, 9.2 밀리몰), 4-메틸벤조일 클로라이드(2.84 g, 18.4 밀리몰) 및 트리에틸아민(2.0 ㎖, 14.3 밀리몰)을 크실렌(80 ㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 36 시간 동안 환류시켰다. 플로리실 컬럼(헥산-에틸 아세테이트, 95:5) 상에서 정제하여 3-{5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)니트로벤젠(0.86 g, 28 %)을 고체로서 수득하였다.
(d) (실시예 8, 단계 (c)에서와 같이 제조한) 3-{5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}니트로벤젠(0.86 g, 2.6 밀리몰), 니켈 보라이드(1.0 g), 10 % HCl(13 ㎖) 및 메탄올(35 ㎖)의 혼합물을 65 ℃에서 40 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 수산화암모늄을 이용해 염기성으로 만들고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기물을 증발시켜 3-{5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸}아닐린(0.73 g, 99%)을 고체로서 수득하였다.
실시예 9
3,5-디플루오로-4-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-
피롤-2-일메틸}아닐린의 합성
(a) 조메피락의 에틸 에스테르(4.66 g, 15.2 밀리몰) 및 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴(3.23 g, 20.6 밀리몰)을 DMF(75 ㎖)에 용해시키고, NaH(광유 중 60 %, 1.28 g, 32.0 밀리몰)를 아르곤 대기하에 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 6N HCl(7.5 ㎖)을 함유하는 얼음/물(600 ㎖)의 혼합물에 서서히 가하였다. 생성물을 여과시키고 진공하에 건조시켰다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 에틸 2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-피롤-2-일]-2-(2,6-디플루오로-4-시아노페닐)아세테이트(5.67 g, 84 % 수율)을 황색 결정으로 수득하였다, 융점 155 - 155.5 ℃.
(b) 메톡시에탄올(4 ㎖) 중의 (실시예 9, 단계 (a)에 기술한 바와 같이 제조한) 에틸 2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-피롤-2-일]-2-(2,6-디플루오로-4-시아노페닐)아세테이트(0.05 g, 0.11 밀리몰)의 슬러리에 수산화나트륨 모노하이드레이트의 수용액(0.5 ㎖ H2O 중에 0.02 g)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 가열 환류시켰다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl(1 ㎖)을 함유하는 얼음/물(40 ㎖)의 혼합물에 부었다. 고체를 여과시켜 조악한 {4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]벤조산(0.037 g)을 황갈색 고체로 수득하였다. 실리카겔 컬럼(0.5 % 아세트산-30 % 아세톤:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피한 후, 메탄올-아세톤으로부터 재결정화시켜 순수한 {4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]벤조산(0.032 g, 70.2 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 245 - 246.8 ℃.
(c) 포스포릴 아지드(1.0 ㎖, 4.61 밀리몰)를 질소 대기하에 0 ℃에서 톨루엔 중의 (실시예 9, 단계 (b)에 기술된 바와 같이 제조한) {4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]벤조산(1.49 g, 3.69 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.77 ㎖, 5.54 밀리몰)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 100 ℃로 가열하였다. 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 트리메트실릴에탄올(1.06 ㎖, 7.38 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 재가열하고 질소 대기하에 50 ℃에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 생성된 황색 오일을 THF(100 ㎖)에 재용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(10 ㎖, THF 중의 1M 용액)를 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안가열 환류시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카겔 컬럼(25 % 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 크로마토그래피한 후 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켜 정제함으로써 3,5-디플루오로-4-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸}아닐린(0.64 g, 64.4 % 수율)을 백색 결정으로 수득하였다, 융점 208.2 - 210 ℃.
실시예 10
4-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸}페놀의 합성
[실시예 1의 단계 (b)에서 에틸 5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트 및 3,4-디플루오로-니트로벤젠을 각각 조메피락 메틸 에스테르와 4-플루오로니트로벤젠으로 대체시킴을 제외하고, 실시예 1에 기술된 방법에 의해 제조한] 4-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸}아닐린(1.36 g, 4.0 밀리몰)을 아세트산(20 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 중의 1N 황산 용액(4.4 ㎖) 및 이어서 아세톤(12.5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 6 ℃로 냉각시키고 이소아밀 니트라이트(0.65 ㎖, 4.8 밀리몰)를 가하였다. 1.5 시간 후에, 혼합물을 에테르에 붓고 2 ℃에서 6 시간 동안 저장하였다. 자주색 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척한 다음 아세톤(50 ㎖)에 현탁시켰다. 황산(20 ㎖, 0.1N)을 가한 후에, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 물로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 진한 적색 잔류물(0.8 g)을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산-에테르, 6:4)에 이어 헥산-아세톤으로부터 재결정화시켜 정제함으로써 4-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸}페놀(213 ㎎, 16 %)을 고체로서 수득하였다, 융점 183.4 - 185.1 ℃.
실시예 11
N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]피리딘-5-일}아세트아미드의 합성
THF 중의 [실시예 5의 단계 (a)에서 톨메틴 메틸 에스테르를 조메피락 메틸 에스테르로 대체시킴을 제외하고, 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조한] N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민(0.3 g, 0.88 밀리몰)의 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산-클로로포름으로부터 결정화시켜 N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아세트아미드(295 ㎎, 88 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 194 - 195 ℃.
실시예 12
N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]피리딘-5-일}포름아미드의 합성
포름산(1 ㎖, 98 %)을 아세트산 무수물(2 ㎖)에 적가하고 혼합물을 55 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하여 포름산과 아세트산의 혼합 무수물을 제조하였다. 이어서, 이 시약(2.2 ㎖)을 THF(7 ㎖) 중의 N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민(0.3 g, 0.88 밀리몰)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름-헥산으로부터 결정화시켜 N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}포름아미드(175 ㎎, 54 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 166.6 - 167.7 ℃.
실시예 13
1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아의 합성
4-{5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸}아닐린(0.33 g, 0.98 밀리몰) 및 1,1-카보닐디이미다졸(0.4 g, 2.46 밀리몰)을 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 에탄올아민(0.3 ㎖, 4.91 밀리몰)을 가하고, 1.5 시간 후에 혼합물을 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 MgSO4상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 후, 헥산-클로로포름으로부터 재결정화시켜 정제함으로써 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아(239 ㎎, 57 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 209.6 - 210.2 ℃.
실시예 14
1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸우레아의 합성
[실시예 5의 단계 (a)에서 톨메틴의 메틸 에스테르를 조메피락의 메틸 에스테르로 대체시킴을 제외하고, 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조한] {2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민(0.45 g, 1.32 밀리몰) 및 디메틸카보닐 클로라이드(0.13 ㎖, 1.46 밀리몰)를 피리딘(6.6 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 클로로포름-헥산 혼합물로부터 결정화시켜 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3,3-디메틸우레아(0.31 g, 57 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 227.2 - 230.0 ℃.
실시예 15
1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸우레아의 합성
{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민(0.3 g, 0.88 밀리몰)을 THF(4 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸 이소시아네이트(0.062 ㎖, 1.06 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 메틸 이소시아네이트(0.062 ㎖)를 가하고 혼합물을 24 시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산-클로로포름으로부터 결정화시켜 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-메틸우레아(240 ㎎, 69 %)를 수득하였다, 융점 234.0 - 235.5 ℃.
실시예 16
1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸-2-티오우레아의 합성
N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민 (0.3 g, 0.88 밀리몰) 및 메틸이소티오시아네이트(0.3 ㎖, 4.4 밀리몰)를 THF에 용해시키고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl, 10 % 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올, 97:3)로 정제하여 1-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}-3-메틸-2-티오우레아(265 ㎎, 73 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 135 ℃.
실시예 17
N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]페닐}메탄설폰아미드의 합성
(a) [실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한] 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(1.0 g, 3.1 밀리몰)을 피리딘(10 ㎖)에 용해시키고, 용액을 -5 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.39 g, 3.4 밀리몰)를 가하고, 1 시간 후에 반응 혼합물을 1M HCl/얼음/물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨후 농축 건고하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올로부터 결정화시켜 N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드(775 ㎎, 62 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 165 - 167 ℃.
(b) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 4의 단계 (a)의 톨메틴의 나트륨 염 대신 조메피락의 나트륨 염을 사용하고 단계(b)의 3,4-디클로로니트로벤젠 대신 3-시아노-4-클로로니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 4에 기술된 방법에 의해 제조된] 3-시아노-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 17에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{3-시아노-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드를 수득하였다.
(c) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 5의 단계 (a)에서 톨메틴 메틸 에스테르를 조메피락 메틸 에스테르로 대체시킨 것을 제외하고 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조된] {2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민으로 대체시킴을 제외하고 실시예 17에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{2-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드를 수득하였다.
(d) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조된] {2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민으로 대체시킴을 제외하고 실시예 17에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{2-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드를 수득하였다.
(e) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 1의 단계 (a)에서 벤조일 클로라이드 및 에틸 1,4-디메틸피롤-2-아세테이트를 각각 2-메톡시벤조일 클로라이드 및 메틸 1-메틸피롤-2-아세테이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 방법에 의해 제조된]3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 17에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{3-플루오로-4-[5-(2-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드를 수득하였다.
(f) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 4의 단계 (a)의 톨메틴의 나트륨 염 대신 메틸 5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트를 사용하고 단계 (b)의 3,4-디클로로니트로벤젠 대신 2,3-디클로로-4-니트로피리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 4에 기술된 방법에 의해 제조된] {3-클로로-2-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민으로 대체시킴을 제외하고 실시예 17에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{3-클로로-2-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드를 수득하였다.
(g) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 5의 단계 (b)에서 메틸 5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-아세테이트를 톨메틴의 메틸 에스테르로 대체하는 것을 제외하고 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조된] {2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민으로 대체시킴을 제외하고 실시예 17에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드를 수득하였다.
실시예 18
N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-
일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드의 합성
(a) [단계 (a)에서 메틸 1-메틸피롤-2-아세테이트를 에틸 1,4-디메틸피롤-2-아세테이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한] 3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(0.75 g, 2.43 밀리몰) 및 피리딘(0.39 ㎖, 4.88 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(8 ㎖)에 용해시켰다. 2-아세톡시에탄설포닐 클로라이드(681 ㎎, 3.65 밀리몰)를 용액에 가하고, 15 분 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨후 농축 건고하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(아세톡시)에탄설폰아미드(643 ㎎, 58 %)를 고체로서 수득하였다.
(b) [실시예 18, 단계 (a)에서와 같이 제조한] N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(아세톡시)에탄설폰아미드(0.415 g, 0.905 밀리몰)을 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 중 암모니아의 2.0M 용액(4.53 ㎖, 9.05 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 60 시간 동안 교반한 후, 농축 건고하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드(282 ㎎, 75 %)를 고체로서 수득하였다.
(c) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 6에 기술된 방법에 의해 제조된] 3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 18에 기술된 바와 같이 진행하여N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드를 수득하였다.
(d) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 1의 단계 (b)에서 에틸 5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트를 톨메틴의 메틸 에스테르로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 방법에 의해 제조된] 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 18에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드를 수득하였다.
(e) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 1의 단계 (a)에서 벤조일 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 방법에 의해 제조된] 3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 18에 기술된 바와 같이 진행하여 N-{3-플루오로-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드를 수득하였다.
실시예 19
N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]페닐}에탄설폰아미드의 합성
4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(1.1 g, 3.25 밀리몰)을 피리딘(16.5 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(1.02 ㎖,9.74 밀리몰)를 용액에 가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트)의 패드를 통해 여과시켜 N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드(1.29 g, 93 %)를 고체로서 수득하였다.
실시예 20
N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-
2-(디메틸아미노)에탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 합성
[실시예 19에서와 같이 제조한] N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}에탄설폰아미드(250 ㎎, 0.583 밀리몰)를 DMF(1.1 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.8 밀리몰)에 이어서 디메틸아민 하이드로클로라이드(36 ㎎, 0.69 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 두 번째 배치의 트리메틸아민 및 디메틸아민 하이드로클로라이드를 가하고 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 에탄올성 HCl을 가하여 N-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(디메틸아미노)에탄설폰아미드(257 ㎎, 86 %)를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
실시예 21
N-{4-[5-(4-아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드의 합성
(a) 메틸 1-메틸피롤-2-아세테이트(5.32 g, 34.73 밀리몰) 및 4-플루오로-니트로벤젠(4.9 g, 34.73 밀리몰)을 DMF(100 ㎖)에 용해시키고, 용액을 질소하에 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 분말(1.75 g, 72.93 밀리몰)을 조금씩 가하였다. 30 분 후에 반응 혼합물을 1M HCl로 급냉시키고 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 메틸-2-(1-메틸피롤-2-일)-2-(4-니트로페닐)아세테이트(9.20 g, 97 %)를 적색 오일로서 수득하였다.
(b) [실시예 21, 단계 (a)에서와 같이 제조한] 메틸 2-(1-메틸피롤-2-일)-2-(4-니트로페닐)아세테이트(9.2 g, 33.54 밀리몰)를 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액(50 ㎖ 물 중에 3.52 g)을 가하였다. 1.5 시간 후 반응 혼합물을 진공하에 농축 건고시키고, 생성 잔류물을 물(100 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 6M HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 9:1)로 정제하여 4-(1-메틸피롤-2-일메틸)니트로벤젠(4.8 g, 66 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
(c) [실시예 21, 단계 (b)에 기술된 바와 같이 제조한] 4-(1-메틸피롤-2-일메틸)니트로벤젠(500 ㎎, 2.31 밀리몰)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 주위 온도 및 대기압에서 5 % Pd/C(50 ㎎) 상에서 수소화시켰다. 3 시간 후 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 4-(1-메틸피롤-2-일메틸)아닐린(430 ㎎, 100 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
(d) [실시예 21, 단계 (c)에서와 같이 제조한] 4-(1-메틸피롤-2-일메틸)아닐린(3.21 g, 17.23 밀리몰) 및 트리에틸아민(8.4 ㎖, 60.27 밀리몰)의 혼합물을 질소하에 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(4.2 ㎖, 54.26 밀리몰)를 가하고 1.5 시간 후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 1M 수성 이황산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 N-{4-(1-메틸피롤-2-일메틸)페닐}비스메탄설폰아미드(6.63 g)를 오렌지색 포움으로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 단계 (e)에 사용하였다.
(e) N,N-디메틸-4-니트로벤즈아미드(0.65 ㎎, 3.36 밀리몰) 및 산염화인을 혼합물이 균질해질 때까지 함께 교반하였다. 무수 디클로로에탄(15 ㎖) 중의 [실시예 21, 단계 (d)에 기술된 바와 같이 제조한] N-{4-(1-메틸피롤-2-일메틸)페닐}비스메탄설폰아미드(1.15 g)의 용액을 가하고 교반을 밤새 계속하였다. 중탄산나트륨(17 ㎖, 물중의 10 % 용액)을 가하고 1.5 시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 N-{4-[5-(4-니트로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)페닐}비스메탄설폰아미드(0.35 g, 25 %)를 오일로서 수득하였다.
(f) [실시예 21, 단계 (e)에서와 같이 제조한] 4-{5-[(4-니트로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐)비스메탄설폰아미드(0.35 g, 0.712 밀리몰)를 디옥산(4 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액(1 ㎖ 물 중에 60 ㎎, 1.42 밀리몰)을 가하였다. 60 시간 동안 교반한 후 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M 이황산나트륨 용액에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시켜 N-{4-{5-[(4-니트로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐)메탄설폰아미드(294 ㎎)를 진황색 오일로서 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(g) [실시예 21, 단계 (f)에서와 같이 제조한] N-{4-{5-[(4-니트로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐)메탄설폰아미드(294 ㎎) 및 염화암모늄 수용액(0.3 g/2.5 ㎖ 물)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 철 분말(0.2 g)을 가하고 반응 혼합물을 20 분간 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하였다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 N-{4-{5-[(4-아미노벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐)메탄설폰아미드(175 ㎎, 64 %)를 황색 분말로서 수득하였다.
실시예 22
1-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-
일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드의 합성
(a) [실시예 1에 기술된 방법에 의해 제조한] 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(1.0 g, 3.1 밀리몰) 및 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(894 ㎎, 6.2 밀리몰)을 피리딘(10 ㎖)에 용해시키고, 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl/얼음/물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨후 농축 건고하였다. 잔류물을 메탄올로 연마하고 여과시킨 후 예비 박층 크로마토그래피 TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하였다. 클로로포름-헥산 혼합물로부터 결정화시켜 1-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드(343 ㎎, 26 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 182 ℃.
(b) 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [단계 (b)에서 에틸 5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트 및 3,4-디플루오로니트로벤젠을 각각 조메피락의 메틸 에스테르와 4-플루오로니트로벤젠으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 방법에 의해 제조된] 4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 22에 기술된 바와 같이 진행하여 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,-디메틸설파미드를 수득하였다.
실시예 23
1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-
일메틸]페닐}설파미드의 합성
(a) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20 ㎖) 중의 물(1.44 g, 80.0 밀리몰)의 용액을 질소하에 -45 ℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(60 ㎖) 중의 클로로설포닐 이소시아네이트(7.0 ㎖, 80.0 밀리몰)의 용액에 가하여 아미노설파모일 클로라이드의 1M 용액을 제조하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 이시약 용액(1.0 ㎖, 1.0 밀리몰)을 질소하에 5 ℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 중의 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(322 ㎎ g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.14 ㎖, 1.2 밀리몰)의 용액에 가하였다. 35 분 후에, 추가량의 트리에틸아민(0.7 ㎖, 0.6 밀리몰) 및 아미노설파모일 클로라이드 용액(0.5 ㎖, 0.5 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 15 분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하여 1M 이황산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에테르로 연마하여 1-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드(303 ㎎, 75 %)를 황갈색 분말로 수득하였다.
(b) 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 6에 기술된 방법에 의해 제조된] 3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 23에 기술된 바와 같이 진행하여 1-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드를 수득하였다.
(c) 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [단계 (b)에서 에틸 5-벤조일-1,4-디메틸피롤-2-아세테이트를 조메피락의 메틸 에스테르로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 방법에 의해 제조된] 3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 23에 기술된 바와 같이 진행하여 1-{3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드를 수득하였다.
(d) 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [실시예 6의 단계 (b)에서 2,4-디메틸벤조일 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하고, 단계 (c)에서 3,4-디플루오로-니트로벤젠을 3-시아노4-클로로니트로벤젠으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 6에 기술된 방법에 의해 제조된] 3-시아노-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린으로 대체시킴을 제외하고 실시예 23에 기술된 바와 같이 진행하여 1-{3-시아노-4-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드를 수득하였다.
(e) 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린을 [단계 (b)에서 메틸 5-(4-메틸벤조일)-1-메틸피롤-2-아세테이트를 톨메틴의 메틸 에스테르로 대체하는 것을 제외하고 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조된] {2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}아민으로 대체시킴을 제외하고 실시예 23에 기술된 바와 같이 진행하여 1-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}설파미드를 수득하였다.
실시예 24
1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]
페닐}-3-설파모르폴라이드의 합성
1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3,3-디메틸설파미드(75 ㎎, 0.188 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.047 ㎖, 0.376 밀리몰)을 벤젠(0.4 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15 분간 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 황색 고체 잔류물을 1.0 ㎖의 모르폴린에 재용해시키고 65 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5 % 수성 HCl에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 1-{4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-3-설파모르폴라이드(49 ㎎, 53 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 126 - 127 ℃.
실시예 25
N-{2-하이드록시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-
2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드의 합성
N-{2-벤질옥시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드(0.31 g, 0.59 밀리몰)를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시켰다. 10 % Pd/C(93 ㎎)를 가하고 반응 혼합물을 H2대기하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 고체를 수득하였다. 헥산-아세톤으로부터 결정화시켜 N-{2-하이드록시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드(200 ㎎, 78 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 205 ℃(분해).
실시예 26
N-{3-카복시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-
2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드의 합성
N-{3-메톡시카보닐-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드(735 ㎎, 1.54 밀리몰) 및 2.5N 수산화나트륨(2.5 ㎖)을 메탄올-THF의 1:1 혼합물(40 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 2.0N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축 건고하였다. 메틸렌 클로라이드-메탄올로부터 결정화시켜 N-{3-카복시-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드(500 ㎎, 70 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 248-250 ℃(분해).
실시예 27
N-{3-시아노-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-
2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드의 합성
N-{3-브로모-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드(320 ㎎, 0.69 밀리몰)를 DMF에 용해시켰다. CuCN(120 ㎎, 1.38 밀리몰)을 가하고 현탁액을 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaCN(10 ㎖ 물 중에 2.0 g)을 가하였다. 0.5 시간 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 예비 TLC(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 N-{3-시아노-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}메탄설폰아미드(190 ㎎, 67 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 171 - 172 ℃(분해).
실시예 28
3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린의 합성
3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(5.0 g, 14.0 밀리몰), 아세트산 나트륨(1.15 g, 14 밀리몰) 및 10 % Pd/C(475 ㎎)를 에탄올(230 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30 psi에서 수소 대기하에 파르 장치에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발 건고시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(메틸렌 클로라이드-메탄올, 99:1) 상에서 정제한 후 에틸 아세테이트/헥산/사이클로헥산으로부터 결정화시켜 3-플루오로-4-[5-벤조일-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(2.49 g, 55 %)를 고체로서 수득하였다.
실시예 29
3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린의 합성
3-플루오로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(2.0 g, 5.6 밀리몰)을 탈가스화된 DMF에 용해시켰다. 나트륨 티오메톡사이드(1.5 g, 22.4 밀리몰)를 가하고 혼합물을 실온에서 아르곤하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음-물 중에 붓고, 아세트산을 이용하여 pH 3으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(메틸렌 클로라이드-메탄올-아세톤, 96:2:2) 상에서 정제하여 3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일메틸]아닐린(1.13 g, 55 %)를 고체로서 수득하였다, 융점 199.1 - 199.7 ℃.
실시예 30
다음은 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형들이다.
정제 제형
하기 성분들을 밀착되게 혼합하고 단일 단위의 정제로 압착한다.
성 분 정제당 양(㎎)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로즈 나트륨 25
락토즈 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
하기 성분들을 밀착되게 혼합하고 경질-쉘 젤라틴 캡슐내에 채워넣는다.
성 분 캡슐당 양(㎎)
본 발명의 화합물 200
분무 건조된 락토즈 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁액 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
성 분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립 당 25.5 g
솔비톨(70 % 용액) 12.85 g
비검(Veegum) K(밴더빌트 캄파니) 1.0 g
향료 0.035 ㎖
착색제 0.5 ㎎
증류수 100 ㎖로 되기에 충분량
주사 제형
하기 성분들을 혼합하여 주사 제형을 제조한다.
성 분 양
본 발명의 화합물 0.2 g
아세트산 나트륨 완충용액(0.4 M) 2.0 ㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적절한 pH로 만들기에 충분량
물(증류, 살균된) 20 ㎖로 되기에 충분량
국소투여용 제형
국소투여용 제형은 하기 성분들로 제조한다.
성 분 양(g)
본 발명의 화합물 10
스판(Span) 60 2
트윈(Tween)(등록상표) 60 2
광유 5
석유 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100이 되기에 충분량
물을 제외한 상기 성분들 모두를 합하고 교반하면서 60 내지 70 ℃로 가열한다. 이어서, 60 ℃에서 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 가하여 성분들을 유화시킨 후, 물을 100 g이 되도록 충분히 가한다.
좌약 제형
본 발명의 화합물을 위텝솔(Witepsol)(등록상표) H-15(포화 식물성 지방산의 트리글리세라이드; Riches Nelson, Inc., New York)과 혼합하여 총 중량 2.5 g의 좌약을 제조하였으며, 상기 좌약을 하기 조성을 갖는다:
성 분 양
본 발명의 화합물 500 ㎎
위텝솔 H-15 나머지량
실시예 31
시험관내 COX I 및 COX II의 억제
본 발명 화합물의 시험관내 COX I 및 COX II 억제 활성은 문헌 [J. Barnett et al.,Biochem. Biophys. Acta, 1209, 130-139(1994)]에 기술된 바와 같이 제조된, 부분 정제된 COX I 및 COX II 효소를 사용하여 측정하였다.
COX I 및 COX II 샘플을 2mM EDTA 및 10 % 글리세롤을 함유하는 트리스-HCl 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.9)으로 희석하고, 먼저 2mM 페놀과 함께 5 분간 배양한 후 1μM 헤마틴과 함께 5 분간 더 배양함으로써 재구성시켰다. 125 ㎖의 재구성된 COX I 또는 COX II 효소를 2 내지 15 ㎖의 DMSO에 용해시킨 본 발명의 화합물과 함께 또는 담체 비히클(대조용 샘플)과 함께 진탕 수조 중 실온에서 10 분간 예비 배양하였다. 25 ㎖의 1-[14C]아라키돈산(80,000-100,000 cpm/튜브; 20 μM 최종 농도)을 가하여 효소 반응을 개시하고, 반응을 45 초 동안 더 지속시켰다. 100 ㎖의 2N HCl 및 750 ㎖의 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 한 분취량(950 ㎖)의 반응 혼합물을 2 내지 3 ㎖의 메탄올로 미리 세척하고 5 내지 6 ㎖의 증류수로 평형화시켜 놓은 1 ㎖ C18Sep-Pak 컬럼(J. T. Baker, 뉴저지 필립스버그) 상에 채워 넣었다. 산소화된 생성물을 3 ㎖의 아세토니트릴/물/아세트산(50:50:0.1, v/v)으로 정량적으로 용출시키고 용출액의 방사능을 섬광 계수기로 측정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성을 나타내었다.
본 발명의 일부 화합물 및 비교자로서 인도메타신의 COX 억제 활성(분석되는COX 효소의 50 % 억제를 유발하는 농도, IC50으로 표시함)은 다음과 같다:
화합물 번호 COX IIC50,(mM) COX IIIC50,(mM) 화합물 번호 COX IIC50,(mM) COX IIIC50,(mM)
1 11 0.15 206 0.46 0.24
11 7.5 0.51 222 0.46 0.074
19 0.76 0.08 223 0.064 0.029
27 415 0.063 226 100 2.1
28 33 0.19 227 2.5 0.1
31 3.9 0.045 228 8.5 0.1
36 10 0.05 235 8.2 0.17
38 0.27 0.065 236 15 0.51
48 61 0.08 243 100 8.9
60 0.16 0.028 250 34 27.4
63 0.035 0.33 251 310 0.64
66 6.9 0.12 263 49 0.45
68 0.86 0.073 267 210 0.7
71 38 0.16 271 89 0.43
72 265 0.7 272 >1000 2.1
88 <0.1 0.06 276 60 0.5
95 0.09 0.06 284 22 0.50
97 <0.1 0.038 288 235 0.55
98 <0.1 0.23 289 10.2 1.5
104 0.75 0.24 294 9.1 2.6
106 0.95 0.07 295 0.60 0.10
131 0.20 0.077 296 0.21 0.40
133 0.045 0.058 306 113 0.64
140 5.4 0.12 308 650 8.75
141 3.9 0.03 310 142 9.2
146 2.9 0.06 314 65 0.56
147 0.6 0.1 316 360 0.20
154 34 0.054 329 256 43.7
165 16.8 0.095 330 61.1 30
172 43 0.09 333 NA 78.4
177 0.79 0.30 334 18.3 0.64
196 5.0 0.04 340 0.02 0.06
197 <0.1 0.07 343 6.6 0.54
202 3.2 0.05 인도메타신 0.4 14
실시예 32
소염 활성
본 발명 화합물의 소염 활성은 문헌 [Winter C. A., et al., "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatoryDurgs",Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547(1962)]에 기술된 방법의 변형방법을 이용하여, 래트에서 카라기난-유도된 발의 부종의 억제를 측정함으로써 결정하였다. 이 분석법은 대부분의 NSAID의 소염 활성에 대한 주요한 생체내 검색법으로 사용되어 왔으며, 인체 효능을 예상하는 것으로 간주된다. 간략하게, 0.9 % NaCl, 0.5 % 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 0.4 % 폴리솔베이트 80, 0.9 % 벤질 알콜 및 97.3 % 증류수를 함유하는 수성 비히클 중의 용액 또는 현탁액으로 제조된 시험물질을 1 ㎖의 부피로 암컷 래트에게 경구 투여하였다. 대조용 래트에게는 비히클 만을 투여하였다. 1 시간 후, 0.9 % 식염수 중의 카라기난(타입 IV 람다, 시그마 케미칼 캄파니)의 0.5 % 용액 0.05 ㎖를 오른쪽 뒷발의 발바닥 아래 영역에 주입하였다. 3 시간 후에 래트를 이산화탄소 대기 중에서 안락사시키고, 뒷발을 복사뼈-다리 관절부에서 절단하여 제거하고, 왼쪽 및 오른쪽 발을 계량하였다. 왼쪽 발에 비해 오른쪽 발의 무게의 증가가 각 동물에서 나타났으며, 각 그룹에 대해 평균 증가량을 계산하였다. 시험 물질의 소염 활성은 비히클-투여된 대조 그룹에 대한 시험 그룹의 뒷발 무게 증가의 억제 %로서 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 상기 분석에서 활성을 나타내었다.
10 ㎎/㎏에서의 본 발명의 일부 화합물의 소염 활성(억제 %로서 나타냄)은 다음과 같다:
화합물 번호 억제 % 화합물 번호 억제 %
19 36 146 40
36 31 165 17
48 35 263 40
98 42 288 20
140 27 343 35
실시예 33
생체내 에이코사노이드 합성의 억제
염증이 있는 조직에서 생체내 에이코사노이드(프로스타글란딘 E2) 합성을 억제하는 데 있어 본 발명 화합물의 활성은 문헌 [Futaki, M., et al., "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation",J. Pharm. Pharmacol., 45, 753-755(1993); and Masferrer, J. L., et al., "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2in vivois Antiflammatory and Nonulcerogenic",Proc. Natl. Acad. Sci., USA., 91, 3228-3232(1994)]에 기술된 방법의 변형방법을 이용하여, 래트에서 카라기난-유도된 염증(공기 주머니 모델)에 의해 측정하였다. 이 분석법에서, 공기 주머니는 래트에게 만들어지며 공기 주머니 삼출물 중의 PGE2의 양은 효소 면역분석법에 의해 측정한다. 간략하게, 수컷 래트를 60:40 CO2:O2혼합물을 사용하여 마취시키고, 연속하여 무균 조건하에 등의 기부(基部) 영역에 20 ㎖의 멸균 공기를 피하 주입하였다. 멸균 공기의 주입은 피하 "공기 주머니"의 형성을 야기한다. 다음날, 동일한 기법을 이용하여, 미리 생성된 주머니에 10 ㎖의 멸균 공기를 더 주입한다. 0.9 % NaCl, 0.5 % 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 0.4 % 폴리솔베이트 80, 0.9 % 벤질 알콜 및 97.3 % 물을 함유하는 수성 비히클 중의 용액 또는 현탁액으로서의 시험물질을 1 ㎖/100 g 체중의 부피로 경구 투여하였다. 대조용 래트에게는 비히클 만을 투여하였다. 30 분 후에, 카라기난(시그마, 람다 타입IV)의 0.5 % 용액 5 ㎖를 공기 주머니에 주입하였다. 화합물을 투여한 지 3 또는 6 시간 후에 래트를 안락사시켰다. 0.9 % 멸균 식염수 중에 10 ㎎/ℓ의 인도메타신 및 5.4 mM EDTA를 함유하는 용액 10 ㎖를 공기 주머니에 주입하고, 공기 주머니를 절단하여 개방하고, 삼출물을 모았다. 총 삼출물 부피를 기록하고, 샘플을 제조업자의 지시에 따라서 ELISA (Titerzyme, PerSeptive Diagnostics)에 의해 PGE2및 6-케토 PGF1에 대해 분석하고, 방사선면역 분석법(New England Nuclear Research, Catalog No. NEK-037)에 의해 TxB2에 대해 분석하였다.
PGE2의 평균 농도를 각 그룹에 대해 계산하였다. 시험 물질의 소염 활성은 대조 그룹에 대한 시험 그룹에서의 PGE2생성의 억제 %로서 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 상기 분석에서 활성을 나타내었다.
본 발명의 일부 화합물 및 비교자로서 인도메타신의 소염 활성(공기 주머니 PGE2생성 억제 %로서 표시)은 다음과 같다:
화합물 번호 투여량(㎎/㎏) 억제 % 시 간(hr)
19 10 74 3
36 10 96 3
48 30 64 3
98 10 98 3
140 30 83 6
146 10 93 3
165 10 52 3
236 30 71 6
263 30 80 6
271 10 56 3
284 10 65 3
288 10 53 3
334 10 44 3
인도메타신 2 - 5 >70
실시예 34
진통 활성
본 발명 화합물의 진통 활성은 문헌 [Berkenkopf, J. W. and Weichman, B. M., "Production of Prostacyclin in Mice following Intraperitoneal Injection of Acetic Acid, Phenylbenzoquinone and Zymosan: Its Role in the Writhing Response",Prostaglandins, 36, 693-70(1988)]에 기술된 방법의 변형방법을 이용하여, 아세트산-유도된 래트의 뒤틀림 분석법에 의해 측정할 수 있다. 이 분석법은 NSAID의 진통 활성을 평가하기 위해 이용되어온 여러 민감한 분석법 중의 하나이며, 인체 효능을 예상하는 것으로 간주된다. 0.9 % NaCl, 0.5 % 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 0.4 % 폴리솔베이트 80, 0.9 % 벤질 알콜 및 97.3 % 물을 함유하는 수성 비히클 중의 용액 또는 현탁액으로서의 시험물질을 1 ㎖/100 g 체중의 부피로 수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트에 경구 투여하였다. 대조용 래트에게는 비히클 만을 투여하였다. 화합물을 투여한 지 1 시간 후에, 0.3 ㎖/100 g 체중의 0.75 % 아세트산 용액을 복강내 주사하였다. 아세트산 주입은 일련의 특징적인 뒤틀림 반응을 유도하는데, 상기 반응을 주입 후 15 분에서 30 분 까지 계수하였다. 시험 물질의 진통 활성은 대조 그룹에 대한 시험 그룹에서의 뒤틀림의 억제 %로서 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 상기 분석에서 활성을 나타내었다.
10 ㎎/㎏에서의 본 발명의 일부 화합물들의 진통 활성(뒤틀림 반응의 억제 %로 표시)은 다음과 같다:
화합물 번호 억제 % 화합물 번호 억제 %
36 16 140 4
98 71 263 31
본 발명 화합물의 진통 활성은 또한 문헌 [Winter, C. A. and Nuss, G. W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs",Arthritis Rheum, 9, 394-403(1966); and Winter, C. A., et al., "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant",J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685(1979)]에 기술된 바와 같이, 염증이 있는 발목 관절부의 압착 또는 구부러짐에 대한 동물의 음성 반응에 의해 통증을 평가하는, 래트에서의 보조제-유도된 관절염 통증 모델을 이용하여 측정할 수도 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이고;
    R3및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알킬옥시 또는 알킬티오이고;
    R10은 하기 화학식 A, B 또는 C로 나타내는 그룹이며:
    화학식 A
    화학식 B
    화학식 C
    [상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R12및 R16은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노 또는 하이드록시이고;
    R13및 R15는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알킬옥시 또는 알킬티오이며;
    R14는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬옥시, 하이드록시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 시아노, -SO2R17(여기서 R17은 알킬이다) 또는 -SO2NR18R19(여기서 R18및 R19는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이나; 단,
    R12, R13, R14, R15및 R16중 적어도 2개는 H이고, R12, R13, R14, R15및 R16중 2개 만이 H이면 비-수소 치환체는 모두 인접하지 않거나; 또는
    R12, R15및 R16은 H이고 R13및 R14는 함께 -OCH2O-이다];
    R20은 하기 화학식 U, V 또는 W로 나타내는 그룹이다:
    화학식 U
    화학식 V
    화학식 W
    [상기 식에서,
    R22는 H, 할로, 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알킬옥시 또는 -CO2R27(여기서 R27은 H 또는 알킬이다)이고;
    R23,R24및 R25중의 하나는 R30이고; 나머지 R23, R24, R25및 R26은 모두 H이거나, 나머지 R23, R24, R25및 R26중 하나는 할로, 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 알킬옥시이고;
    R30은 -OH*, -NHH*, -NH*CHO, -NH*C(X)R31, -NH*SO2R31, -NH*C(X)NR32R33또는 -NH*SO2NR32R34이다
    (여기서,
    H*는 생체내 가수분해가능한 보호 그룹으로 임의로 치환된 수소이며;
    R31은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 사이클로아미노, -CH2SO2Me 또는 -(CH2)nR35(여기서 n은 2 내지 5의 정수이고, R35는 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로아미노, 알킬옥시, 아실옥시 또는 -CO2R27이다)이며;
    R32는 H, 알킬 또는 -(CH2)nOR27이고;
    R33은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, -CH2CO2R27또는 -(CH2)nR35이고;
    R34는 H, 알킬, 아세틸, 하이드록시알킬 또는 -(CH2)nR35이다)];
    (상기에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 또는 환형의 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고; 알케닐은 2중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며; 알키닐은 3중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며; 아릴은 NR(여기서, R은 H 또는 알킬이다), O 또는 S 중에서 선택된 하나의 고리 이종원자를 임의로 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R20이 화학식 U 또는 V로 나타내는 그룹이고, R24가 R30인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R10이 화학식 A로 나타내는 그룹이고, R1이 알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R3가 H 또는 알킬이고, R4, R5, R15및 R16이 H이며, R13이 H, 할로 또는 알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R30이 -NHH*, -NH*SO2R31또는 -NH*SO2NR32R34인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 Me이고, R3가 H 또는 Me이며, R13이 H이고, R14가 H, 할로, 알킬, 알킬티오 또는 알콕시인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R12가 H, F, Cl, Me, OMe 또는 OH이고, R14가 H, F, Cl, Me, OMe 또는 SMe인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R20이 화학식 U로 나타내는 그룹이고, R23및 R25가 H이고, R22및 R26이 독립적으로 H, 할로 또는 시아노인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R14가 H, Me, Cl 또는 OMe이고, R22및 R26이 독립적으로 H, F, Cl 또는 CN인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R26이 H인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R30이 -NH*SO2R31인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R31이 알킬, 하이드록시알킬 또는 -(CH2)nR35인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R31이 Me 또는 2-하이드록시에틸인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3가 H이고, R12및 R14가 Me이며, R22가 F이고, R31이 2-하이드록시에틸인 화합물, 즉, N-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R3가 H이고, R12및 R14가 H이며, R22가 F이고, R31이 2-하이드록시에틸인 화합물, 즉, N-{3-플루오로-4-[5-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
  16. 제 13 항에 있어서,
    R3가 H이고, R12가 H이며, R14가 Me이고, R22가 F이고, R31이 2-하이드록시에틸인 화합물, 즉, N-{3-플루오로-4-[5-(4-메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}-2-(하이드록시)에탄설폰아미드.
  17. 제 10 항에 있어서,
    R30이 -NH*SO2NR32R34인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R32가 H이고, R34가 H 또는 아세틸인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R3가 H이고, R12및 R14가 Me이고, R22가 F이며, R34가 H인 화합물, 즉, 1-{3-플루오로-4-[5-(2,4-디메틸벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]페닐}설파미드.
  20. 제 10 항에 있어서,
    R30이 -NHH*인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R3가 H이고, R12및 R14가 Me이며, R22가 F인 화합물.
  22. 제 7 항에 있어서,
    R20이 화학식 V로 나타내는 그룹이고, R14가 Me, Cl 또는 OMe이며, R22가 H, F 또는 Cl인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R30이 -NH*SO2R31인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R31이 알킬, 하이드록시알킬 또는 -(CH2)nR35인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R31이 Me인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R3, R12및 R22가 H이고, R14가 OMe인 화합물, 즉, N-{2-[5-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일메틸]피리딘-5-일}메탄설폰아미드.
  27. 제 22 항에 있어서,
    R30이 -NH*SO2NR32R34인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R32가 H이고, R34가 H 또는 아세틸인 화합물.
  29. 제 22 항에 있어서,
    R30이 -NHH*인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R3, R12및 R22가 H이고, R14가 OMe인 화합물.
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