CN1225629A - 新的吡咯衍生物 - Google Patents

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dimethyl
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埃德维格·加利亚齐－托斯卡尼
丹尼斯·J·克泰兹
德博拉·C·路透
埃里克·B·肖格伦
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

式Ⅰ化合物,其中R10由式(A),(B),或(C)表示;R20由式(U),(V),或(W)表示;其他基团定义如说明书所述;及其药学上可接受的盐;它们是前列腺素G/H合成酶抑制剂,并且是抗炎剂和止痛剂。

Description

新的吡咯衍生物
本发明涉及消炎止痛化合物；特别是某些5-芳酰基吡咯-2-基甲基芳烃衍生物，含有它们的药物组合物，它们的使用方法以及制备这些化合物的方法。
第一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐：其中：
R1和R2独立地为H或烷基，或者R1或R2一起为-(CH2)2-或-(CH2)3；
R3和R4独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；
R10为式(A),(B)，或(C)表示的基团：
Figure A9719656600062
其中：
X为O或S；
R12或R16独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，或羟基；
R13或R15独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；以及
R14为H，卤素，烷基，卤代烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷氧基，
羟基，烷硫基，链烯基，炔基，氰基，-SO2R17，其中R17为烷基，或-
SO2NR18R19，其中R18或R19独立地为H或烷基；条件是R12,R13,R14,R15，和R16中至少有两个为H，以及如果R12,R13,R14,R15，和R16中仅有两个为H，非氢基团不能都是相邻的；或者R12,R15，和R16为H，而R13和R14一起为-OCH2O-
R20为式(U),(V)，或(W)表示的基团：
Figure A9719656600071
其中：
R22为H，卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，烷氧基，或-CO2R27,其中R27为H或烷基；
R23,R24，和R25之一为R30；以及
剩余的R23,R24,R25，和R26都可为H；或者剩余的R23,R24,R25,和R26之一为卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，或烷氧基；以及
R为-OH*,-NHH*,-NH*CHO,-NH*(X)R31,-NH*SO2R31,-NH*C(X)NR32R33或-NH*SO32R33；其中：
H*为氢，可非强制性地由体内可水解的保护基取代；
R31为烷基，卤代烷基，羟烷基，链烯基，苄基，芳基，环氨基，-CH2SO2Me，或-(CH2)nR35，其中n为2到5的整数，R35为烷氨基，二烷氨基，环氨基，烷氧基，酰氧基，或-CO2R27；
R32为H，烷基，或-(CH2)nOR27；
R33为H，烷基，卤代烷基，芳基，羟烷基，四氢呋喃-2-基甲基，-CH2CO2R27，或-(CH2)nR35；以及
R34为H，烷基，乙酰基，羟烷基，或-(CH2)nR35。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物作为药物的用途。
再一方面，本发明提供了含治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
还有另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物在制备治疗炎症或自体免疫疾病的药物组合物中的用途。
除非另外指出，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下定义：
“烷基”表示具有一到六个碳原子的直链饱和单价烃基；或具有三到六
个碳原子的支链或环状饱和单价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，环丙基，环丙基甲基，戊基，等。
“烷氧基”表示基团-OR，其中R为烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，等。
“烷硫基”表示基团-SR，其中R为烷基，例如，甲硫基，丁硫基，等。
“酰氧基”表示基团-OC(O)R，其中R为烷基，例如，乙酰氧基，丙酰氧基，等。
“链烯基”表示含有一个双键的，具有二到六个碳原子的直链单价烃基或具有三到六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙烯基，丙烯基，等。
“炔基”表示含有一个叁键的，具有二到六个碳原子的直链单价烃基或具有三到六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，等。
“卤素”表示氟，溴，氯和碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”表示由一到三个氟或氯取代的烷基，例如，-CH2Cl,-CF3,-CH2CF3,-CH2CCl3，等。
“烷氨基”表示基团-NHR，其中R为烷基，例如，甲氨基，(1-甲乙基)氨基，等。
“二烷氨基”表示基团-RR’，其中R和R’独立地为烷基，例如，二甲氨基，甲乙氨基，二(1-甲乙基)氨基，等。
“环氨基”表示键合环原子为N的具有5或6个环原子的饱和单价环状基团；一个非相邻的其它环原子为NR(其中R为氢或烷基)，O，或C；以及其它环原子为C。例子包括1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，N-甲基哌嗪基，4-吗啉基，等。
“羟烷基”表示由一个或两个羟基取代的具有二到四个碳原子的直链单价烃基或具有三到四个碳原子的支链单价烃基，条件是：(1)键合碳原子未被取代，以及(2)如果存在两个羟基，它们不在同一碳原子上。例子包括2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2,3-二羟丙基，1-(羟甲基)-2-羟乙基，2,3-二羟丁基，3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基，2,3-二羟丙基，和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
“芳基”表示具有5或6个环原子的单价芳香烃基，它可非强制性地含有选自NR(其中R为H或烷基)，O或S的一个环杂原子，并可独立地由-OH,-COOH，烷基，烷氧基，烷硫基，氟，氯，-CF3，和氰基单-或双-非强制性地取代；例如，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，3-氯苯基，4-(甲硫基)苯基，等。
“体内可水解的保护基”表示在式Ⅰ化合物中取代酸性质子(例如酚或氨基质子)的基团，它可在活的有机体内经酶解形成未保护的(含质子)式Ⅰ化合物。优选的体内可水解的保护基为-C(O)R，其中R为烷基，或-C(O)CH(NH2)R”，其中R”为D或L天然氨基酸侧链[例如，对于丙氨酸，R”为甲基；对于赖氨酸，R”为-(CH2)4NH2]。优选的R”基为甲基，异丙基和苄基。
“非强制性的”或“非强制性地”表示其后面描述的事件或情况可能发生但不一定发生，这种描述既包括了该事件或情况的存在也包括了该事件或情况的不存在。例如，“-OH*，其中H*可由体内可水解保护基非强制性地取代”表示体内可水解保护基可能存在但不一定存在，上面的描述包括-OH*以-OH,-OC(O)R，或-OC(O)CH(NH2)R”的形式存在，其中体内可水解保护基定义如上。
“药学上可接受的赋形剂”表示用于制备药物组合物的安全、无毒，既无生物活性也无其它不需要的性质的赋形剂。包括兽医用和人用药物可接受的赋形剂。本申请的说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。
化合物的“药学上可接受的盐”表示该盐是药学上可接受的并具有所需的母体化合物的药理活性。这类盐包括：(1)与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苄基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，等形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物存在酸性质子时，由金属离子，例如，碱金属离子，碱土金属离子，或铵离子取代形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三乙胺，N-甲基葡糖胺，等形成的配价盐。
疾病的“治疗”包括：疾病的(1)预防，
(2)抑制，或
(3)缓解。
“治疗有效量”表示在使用化合物治疗哺乳动物疾病时，足以有效治疗该疾病所需要的化合物的量。“治疗有效量”取决于化合物，疾病及其严重程度以及被治疗的哺乳动物的年龄，体重，等。
“Me”指甲基。
本发明化合物的命名和编号描述如下。式Ⅰ化合物吡咯和侧链R20环编号如下：
Figure A9719656600101
侧链R10取代基编号表示如下：
Figure A9719656600102
该吡啶、噻吩、和呋喃环可以连接到环上除1-位之外的任何位置的吡咯羰基上。因此，该吡啶环可以是2-,3-或4-吡啶基，该噻吩环可以是2-或3-噻吩基，以及该呋喃环可以是2-或3-呋喃基。
本申请所用的名称一般选用IUPAC命名。但是，当仅有单个取代基变化时，严格遵守IUPAC规则可能导致命名的很大变化，因此，本申请以分子基本结构的命名保持不变的方式命名化合物。
本发明典型化合物如下：Ⅰa.其中R1=R3=Me；R4=R12=R13=R15=R16=R25=H,R14=Cl；R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是CPD#    R5   R22     R23  R26 R31                 M.Pt. ℃1      H     H         H    H    Me                   200.9-2022      H     H         H    H    CF3                 159.5-160.23      H     H         H    H    CH2CH3             152.1-152.94      H     H         H    H    (CH2)2NMe2.HCl    232.5-232.75      H     H         H    H    (CH2)2CO2Me       147.6-148.26      H     H         H    H    (CH2)2CO2H        2117      H     H         H    H    (CH2)2OH           132.2-1348      H     H         H    H    (CH2)2-morpho-     243.4-243.7
                              line.HCl9      H     H         H    H    CH=CH2              146.8-14710     H     H         H    H    CH2SO2Me           187-18811     Me    H         H    H    Me                   foam12     H     Me        H    H    Me                   190-19113     H     CF3      H    H    Me                   204-20614     H     Cl        H    H    Me                   215-21715     H     CO2Me    H    H    Me                   197-19916     H     CO2H     H    H    Me                   248-25017     H     F         H    H    Me                   211-21218     H     OMe       H    H    Me                   164-16519     H     CN        H    H    Me                   20420     H     F         H    H    CH2CH3            151-151.321     H     H         Me   H    Me                   175-17722     H     H         F    H    Me                   183-18523     H     H         OH   H    Me                   20524     H     H         CN   H    Me                   18725     H     Cl        H    H    (CH2)2OH           15926     H     H         H    H    Me     H*=COMe      19627     H     F         H    F    Me                   242.8-243.5其名称如下：1.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
酰胺。2.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}三氟
甲磺酰胺。3.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺
酰胺。4.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(二甲氨基)-乙磺酰胺盐酸盐。5.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(甲氧羰基)-乙磺酰胺。6.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(羧基)-乙磺酰胺。7.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(羟基)-乙磺酰胺。8.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(吗啉-4-基)-乙磺酰胺盐酸盐。9.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙烯
磺酰胺。10.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-C-
(甲磺酰基)-甲磺酰胺。11.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基乙-1-基]苯基}
甲磺酰胺，m/e=430(M+)。12.N-{3-甲基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。13.N-{3-三氟甲基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。14.N-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。15.N-{3-羧基甲基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。16.N-{3-羧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。17.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。18.N-{3-甲氧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。19.N-{3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。20.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}乙磺酰胺。21.N-{2-甲基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。22.N-{2-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。23.N-{2-甲氧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。24.N-{2-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基｝甲磺酰胺。25.N-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
-2-(羟基)乙磺酰胺。26.N-甲氧羰基-N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。27.N-{3,5-二氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。Ib.其中R1=Me；R4=R13=R15=R16=R23=R25=H,R14=Me；R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是CPD#    R3  R5  R12  R22  R26  R31           M.Pt.℃28    H    H    H     H     H     Me           138-13929    H    H    H     H     H     (CH2)2OH  foam30    H    Me   H     H     H     Me           147-14831    H    H    H     Cl    H     Me           137-13932    H    H    H     CF3  H     Me           172-17433    H    H    H     Br    H     Me           160-16134    H    H    H     CN    H     Me           171-17235    H    H    H     F     H     Me           164.8-165.336    H    H    H     F     H     (CH2)2OH  foam37    H    H    H    Cl   H    (CH2)2OH       123-12538    Me   H    H    F    H     Me               200.8-201.639    Me   H    H    F    H     CH2CH3        140.4-141.940    Me   H    H    CN   H     Me               204.3-207.441    H    H    Me   F    H     Me               159.6-160.042    H    H    H    F    H     CH(CH2OH)2    133.3-133.643    Me   H    Me   Cl   H     Me               191.8-192.444    H    H    H    F    H     (CH2)3OH      116.7-119.845    Me   H    Me   CN   H     Me               203-205.246    Me   H    H    F    H     (CH2)2OH      151.5-152.947    Me   H    H    Cl   H     Me               208.4-209.448    H    H    Me   F    H     (CH2)2OH      135.4-136.849    Me   H    Me   F    H     Me               198.3-19950    H    H    Me   H    H     (CH2)2OH      63-6651    H    H    H    F    F     (CH2)2OH      154.2-155.252    H    H    H    F    F     Me               205.5-206.253    H    H    OMe  F    H     (CH2)2OH      70.5-76名称如下：28.N-{4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
酰胺。29.N-{4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟
基)乙磺酰胺，m/e=412(M+)。30.N-{4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基乙-1-基]苯基}甲
磺酰胺。31.N-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。32.N-{3-三氟甲基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。33.N-{3-溴-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。34.N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。35.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。36.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
2-(羟基)乙磺酰胺，m/e=430(M+)。37.N-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
2-(羟基)乙磺酰胺。38.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。39.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}乙磺酰胺。40.N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。41.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。42.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-1-(羟甲基)-2-(羟基)乙磺酰胺。43.N-{3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。44.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3-(羟基)丙磺酰胺。45.N-{3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。46.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
2-(羟基)乙磺酰胺。47.N-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。48.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-2-(羟基)乙磺酰胺。49.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。50.N-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2
-(羟基)乙磺酰胺。51.N-{3,5-二氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-2-(羟基)乙磺酰胺。52.N-{3,5-二氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。53.N-｛3-氟-4-[5-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。Ic．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15：R16=R23=R25=H；R14=H；R10=式(A)基
团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是：CPD#   R3   R12    R22   R26  R31               M.Pt.℃54     Me    H       H      H     Me                 149-15055     Me    H       H      H     (CH2)2CO2Me    121.5-121.956     Me    H       H      H     (CH2)2CO2H     18157     Me    H       H      H     (CH2)2OH        158.2-158.658     Me    H       H      H     CH2CH3          117.7-118.859     Me    H       Cl     H     Me                 177-17960     Me    H       F      H     Me                 167-16861     Me    H       CMe    H     Me                 133-13462     Me    H       CF3   H     Me                 170-17163     Me    H       F      H     (CH2)2OH        149-149.364     H     H       H      H     Me                 137-13865     H     H       F      H     Me                 137.2-137.566     H     H       F      H     (CH2)2OH        foam67     Me    H       F      H     Me    H*=COMe     17268     Me    H       F      H     CH2CH3          141.1-143.169     H     H       Cl     H     (CH2)2OH        149.9-151.170     H     H       Cl     H     Me                 180.2-181.671     H     Me      F      H     Me                 178.7-179.272     H     OMe     F      H     Me                 184.4-184.973     H     OMe     F      H     (CH2)2OH        foam74     H     F       F      H     Me                 140-14175     H     H       F      F     Me                 192.6-193.176   H   Cl    F    H    (CH2)2OH         55.5-58.577   H   F     F    H    (CH2)2OH         54.2-58.178   H   H     F    F    C2H5             138.5-139.479   Me  H     F    F    (CH2)2OH         171-173.880   H   H     F    F    (CH2)2OH         156.5-157名称如下：54.N-{4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰
胺。55.N-{4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(甲氧羰
基)-乙磺酰胺。56.N-｛4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羧基)-
乙磺酰胺。57.N-{4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟基)-
乙磺酰胺。58.N-｛4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰
胺。59.N-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
酰胺。60.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
酰胺。61.N-{3-甲氧基-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。62.N-{3-三氟甲基-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基1苯
基}甲磺酰胺。63.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(羟基)-乙磺酰胺。64.N-{4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。65.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰
胺。66.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟
基)-乙磺酰胺，m/e=416 (M+)。67.N-乙酰基-N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。68.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺
酰胺。69.N-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟
基)-乙磺酰胺。70.N-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰
胺。71.N-{3-氟-4-[5-(2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。72.N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。73.N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟
基)-乙磺酰胺，m/e=446(M+)。74.N-{3-氟-4-[5-(2-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲
磺酰胺。75.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
酰胺。76.N-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(羟基)-乙磺酰胺。77.N-{3-氟4-[5-(2-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(羟基)-乙磺酰胺。78.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺
酰胺。79.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
2-(羟基)-乙磺酰胺。80.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
(羟基)-乙磺酰胺。Ⅰd．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基团；
R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是：CPD#   R12  R14        R3    R22   R11          M.Pt.℃81     H     NMe2       H      H      Me            210-21182     H     Cl          H      H      Me            16483     H     Br          H      H      Me            169-17084     Me    Me          H      H      Me            129-13085     H     OMe         H      H      Me            147-14886     H     SMe         H      H      Me            185-18687     H     NH2        H      H      Me            203.3-20588     H     NMe2       H      F      Me            19989     H     NMe2       H      CN     Me            20390     H     CH2CH3   H      H      Me            115-11691     H     cyclo-      H      H      Me            foam
         propyl92     Me    H           Me     H      Me            149-15193     H     SMe         Me     H      Me            182.6-183.394     H     SMe         Me     H      CH2CH3Na+  ＞28095     H     OMe         Me     F      Me            186.6-187.596     H     OMe         H      F      Me            180.9-181.897     H     OMe         Me     F      CH2CH3      109-11098     H     OMe         Me     F      (CH2)2OH    139.5-140.599     H     OMe         H      CN     Me             164.7-166.7100    H     SMe         Me     F      CH2CH3      148.1-148.7101    H     F           Me     F      Me             169.2-169.7102    H     F           Me     F      CH2CH3      138.2-139.2103    H     SMe         Me     F      Me             188.8-189.5104    H     F           Me     F      (CH2)2OH    139.1-140.2105    H     OMe         Me     F       CH=CH2       90-92106    H     OMe         H      F      (CH2)2OH    135-137107    H     SMe         Me     F      (CH2)2OCOMe 146.2-146.7108    H     SMe         Me     F      (CH2)2OH    174.9-175.5109    H     CF3        Me     F      Me             177-177.8110    H     CF3        Me     F     CH2CH3       132.4-133.2111    H     cyclo-      H      F      Me             140.5-142
         propyl112    H     CF3        Me     Cl     Me             203-204.8113    Cl    OMe         H      F      Me             150-151114    Cl    OMe        H      F      (CH2)2OH115    F     F          H      F       Me              168.4-169.1116    F     F          H      F      (CH2)2OH       80-84117    H     OC2H5    H      F       Me              134.6-134.9118    OMe   F          H      F       Me              162-162.3119    H     OC2H5    H      F      CH2CH3        135.3-135.6120    OMe   F          H      F      (CH2)2OH       58.1-64.1121    H     OC2H5    H      F     (CH2)2OH       105-106.5122    Me    OMe        H      F       Me               149.5-150.1123    Me    OMe        H      F      (CH2)2OH       56.3-61.7124    Me    Br         H      F       Me               177.5-178125    Me    Br         H      F      (CH2)2OH       70.5-71.5126    F     OMe        H      F       Me               164.5-165.1127    H     Br         H      F       Me               178.6-179.5128    H     Br         H      F      (CH2)2OH       53.5-56129    H     Cl         H      F       Me               175.4-176.1130    H     Cl         H      F      (CH2)2OH       143.1-144名称如下：81.N-{4-[5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。82.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰
胺。83.N-{4-[5-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰
胺。84.N-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。85.N-{4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲
磺酰胺。86.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲
磺酰胺。87.N-{4-[5-(4-氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
酰胺。88.N-{3-氟-4-[5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。89.N-{3-氰基-4-[5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基］
苯基}甲磺酰胺。90.N-{4-[5-(4-乙基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
酰胺。91.N-{4-[5-(4-环丙基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲
磺酰胺。92.N-{4-[5-(2-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲
磺酰胺。93.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。94.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
乙磺酰胺钠盐。95.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。96.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。97.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}乙磺酰胺。98.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。99.N-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。100.N-{3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-乙磺酰胺。101.N-{3-氟-4-［5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-甲磺酰胺。102.N-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-乙磺酰胺。103.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-甲磺酰胺。104.N-{3-氟-4-［5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。105.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-乙磺酰胺。106.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。107.N-{3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(乙酰氧基)-乙磺酰胺。108.N-{3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。109.N-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。110.N-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}乙磺酰胺。111.N-{3-氟-4-[5-(4-环丙基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}乙磺酰胺。112.N-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。113.N-{3-氟-4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。114.N-{3-氟-4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1-基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺，m/e=481(M+H)。115.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。116.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。117.N-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}甲磺酰胺。118.N-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。119.N-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}乙磺酰胺。120.N-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。121.N-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。122.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基
甲基]苯基}甲磺酰胺。123.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基
甲基]苯基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。124.N-{3-氟-4-[5-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。125.N-{3-氟-4-[5-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。126.N-{3-氟-4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。127.N-{3-氟-4-[5-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲
磺酰胺。128.N-{3-氟-4-[5-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
乙磺酰胺。129.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲
磺酰胺。130.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-
乙磺酰胺。Ie. 其中R1+R5=-(CH2)2-；R3=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26H；R10=
式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合
物，表示如下：
[原文23页表]CPD#      R14        R22     R31             M.Pt.℃131       H           Cl       Me               85-95132       OMe         Cl       Me               183-183.5133       OMe         Cl       (CH2)2OH      74.5-84.5134       H           Cl       (CH2)2OH      80.5-109135       H           F        Me               162-162.8136       OMe         H        Me               146-147.1137       OMe         F        (CH2)2OH      146-147.1138       OMe         F        Me               159 -162139       H           F        (CH2)2OH      159-161.5名称如下：131.N-{3-氯-4-［5-苯甲酰基-1,2-二氢-3H-吡咯嗪(pyrrolizin)-1-基]
苯基}甲磺酰胺。132.N-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯
基}甲磺酰胺。133.N-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯
基}-2-(羟基)乙磺酰胺。134.N-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}-2-(羟
基)乙磺酰胺。135.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}甲磺酰胺。136.N-{4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}甲
磺酰胺。137.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯
基}-2-(羟基)乙磺酰胺。138.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯
基}甲磺酰胺。139.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}-2-(羟
基)乙磺酰胺。Ⅱa.其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R25=R26=H,R14=Cl；R10=
式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ
化合物，表示如下：CPD#       R22     R32         R34          M.Pt.℃140        H        Me           Me            57-142141        H        H            H             175-177132        H        H            COCH3        164.5-170143        H        (CH2)2OH   (CH2)2OH   122-124144        Cl       Me           Me            175-177145        F        Me           Me            185-186146        F        H            H             179.8-180147        CN       H            H             192148        Cl       H            H             179-180名称如下：140.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。141.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺
酰胺。142.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-
乙酰基磺酰胺。143.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二-(2-羟乙基)磺酰胺。144.1-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。145.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。146.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}磺酰胺。147.1-{3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。148.1-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}磺酰胺。Ⅱb.其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=H,R14=Me；R10=式(A)
基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，
表示如下：CPD#      R3   R12     R22   R6    R32          R34        M.Pt.℃149       H     H        H      H      Me            Me          130-139150       H     H        H      H      H             H           152-152.8151       H     H        Cl     H      Me            Me          157-159152       H     H        CF3   H      Me            Me          114-115153       H     H        Br     H      Me            Me          157-158154       H     H        F      H      H             H           153.1-153.9155       H     H        F      H      Me            Me          158-158.9156       H     H        Cl     H      H             H           166.3-166.9157       H     H        F      H      (CH2)2OH    (CH2)2OH 108.4-108.7158       H     H        F      H      H             Me           foam159       H     H        F      H      H             CH2CH3    foam160       H     H        F      H      H             (CH2)2OMe foam161       Me    H        F      H      H             Me          166.5-167.162       Me    H        F      H      H             H           189.5-189.9163       Me    H        F      H      Me            Me          169.6-170.5164       H     H        F      H      H             (CH2)2OH 120.2-121.8165       H     Me       F      H      H             H           149-152166       Me    Me       Cl     H      Me            Me          58.9-61.8167       Me    Me       Cl     H      H             H           76.5-80.2168       H     Me       H      H      H             CH3CH3   66-70169       H     Me       H      H      H             H           77-88.6170       H     Me       H      H      H             Me          76-80171       Me    Me       CN     H      H             H           161.5-165172       H     Me       F      H      H             Me          65.1-67.5173       Me    Me       CN     H      Me            Me          67-71174       H     H        F      F      H             H           202.2-202.8175       H     Me       F      H      H             COCH3      94-97.5名称如下：149.1-{4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-
二甲基磺酰胺。150.1-{4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰
胺。151.1-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二甲基磺酰胺。152.1-{3-三氟甲基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。153.1-{3-溴-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二甲基磺酰胺。154.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
磺酰胺。155.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二甲基磺酰胺。156.1-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
磺酰胺。157.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二-(2-羟乙基)磺酰胺。158.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3-甲基磺酰胺，m/e=415(M+)。159.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3-乙基磺酰胺，m/e=429(M+)。160.1-{3-氟-4-［5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3-(2-甲氧基乙基)磺酰胺，m/e=459(M+)。161.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3-甲基磺酰胺。162.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基｝磺酰胺。163.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。164.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3-(2-羟基乙基)磺酰胺。165.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}磺酰胺。166.1-{3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。167.1-{3-氯-[5-(2,4-二5甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基｝-3-乙基磺酰胺。168.1-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3-乙基磺酰胺。169.1-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}磺酰胺。170.1-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基｝-3-甲基磺酰胺。171.1-{3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基
甲基]苯基}磺酰胺。172.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基｝-3-甲基磺酰胺。173.1-{3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基
甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。174.1-{3,5-二氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基｝磺酰胺。175.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3-乙酰基-磺酰胺。Ⅱc.其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=H；R14=H；R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，
表示如下：CPD#    R3   R12    R22   R26   R32    R34    M.Pt.℃176     Me    H       H      H      Me      Me      126.5-127.4177     Me    H       H      H      H       H       179.1-180178     Me    H       Cl     H      Me      Me      185-187179     Me    H       F      H      Me      Me      182-183180     Me    H       OMe    H      Me      Me      166-167181     Me    H       CF3   H      Me      Me      164-165182     H     H       F      H      H       H       168.6-169.2183     H     H       CN     H      H       H       176.4-176.8184     H     H      Cl    H     H      H      167.4-168.3185     H     Cl     F     H     Me     H      99-150.5186     H     Cl     F     H     Me     Me     68.4-69.8187     H     Cl     F     H     H      H      171.8-172.6188     H     F      F     H     Me     Me     114.4-114.9189     H     H      F     F     H      H      199.8-200.2190     H     H      F     F     H      Me     179-180.5191     H     OMe    F     H     H      H      144.7-146192     H     Me     F     H     H      H      186.3-186.6193     Me    H      F     F     H      H      222.5-223194     H     H      F     F     Me     Me     158-159.3名称如下：176.1-{4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲
基磺酰胺。177.1-{4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。178.1-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-
二甲基磺酰胺。179.1-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-
二甲基磺酰胺。180.1-{3-甲氧基-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。181.1-{3-三氟甲基-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。182.1-{3-氟-4-［5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰
胺。183.1-{3-氰基-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰
胺。184.1-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰
胺。185.1-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-
甲基磺酰胺。186.1-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二甲基磺酰胺。187.1-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
磺酰胺。188.1-{3-氟-4-[5-(2-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二甲基磺酰胺。189.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰
胺。190.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲
基磺酰胺。191.1-{3-氟-4-［5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-磺酰胺192.1-{3-氟-4-[5-(2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基｝-磺酰胺。193.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基］苯
基｝-磺酰胺。194.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-
二甲基磺酰胺。Ⅱd.其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基团；
R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示
如下：CPD#     R12  R14        R3     R22    R32    R34    M.Pt.℃195     H     OMe         H       H       Me      Me      147-148196     H     OMe         H       F       H       H       133197     H     OMe         Me      F       H       H       175-176.5198     H     OMe         Me      F       Me      Me      165.3-166.2199     H     SMe         H       H       Me      Me      117-118200     H     SMe         Me      H       Me      Me      161.4-163.2201     H     NMe2       H       F       H       H       193202     H     OMe         H       CN      H       H       193203     H     NMe2       H       CN      H       H       185204     H     F         Me    F      H     H      184.8-185.2205     H     F         Me    F      Me    Me     151-151.4206     H     F         Me    F      H     Me     128-129207     H     SMe       Me    F      Me    Me     177.8-178.3208     H     CF3      Me    F      Me    Me     188-189209     H     cyclo-    H     F      Me    Me     128.6-129.2
          propyl210     H     CF3      Me    F      H     Me     179-179.9211     H     CF3      Me    Cl     H     H      200-201212     F     F         H     F      H     Me     90-92213     H     OC2H5   H     F      Me    Me     158.2-158.7214     OMe   F         H     F      Me    Me     159-160215     OMe   F         H     F      H     Me     152.2-157.5216     H     OC2H5  H     F      H     H      152.4-153.2217     Me    OMe       H     F      H     H      157.7-158.3218     Me    Br        H     F      H     H      162.3-162.9219     OMe   F         H     F      H     H      101.4-108.5220     F     OMe       H     F      H     H      168.9-171.5221     H     Cl        H     F      H     H      190-190.3名称如下：195.1-{4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3
-二甲基磺酰胺。196.1-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-磺酰胺。197.1-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基｝-磺酰胺。198.1-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。199.1-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二甲基磺酰胺。200.1-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。201.1-{3-氟-4-[5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}磺酰胺。202.1-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。203.1-{3-氰基-4-[5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基｝磺酰胺。204.1-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。205.1-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。206.1-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3-甲基磺酰胺。207.1-{3-氟-4-［5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。208.1-{3-氟-4-［5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。209.1-{3-氟-4-[5-(4-环丙基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。210.1-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}-3-甲基磺酰胺。211.1-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}-磺酰胺。212.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3-甲基磺酰胺。213.1-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-3,3-二甲基磺酰胺。214.1-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。215.1-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3-甲基磺酰胺。216.1-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基｝磺酰胺。217.1-{3-氟-4-［5-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}磺酰胺。218.1-{3-氟-4-［5-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基｝磺酰胺。219.1-(3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。220.1-{3-氟-4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。221.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺
酰胺。Ⅱe.其中R1+R5=-(CH2)2-；R3=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；
R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的
式Ⅰ化合物，表示如下：CPD #    R14      R22      R32      R34      M.Pt.℃222      H         Cl        H         H         115-126223      OMe       Cl        H         H         112-130224      H         F         H         H225      OMe       F         H         H         117.5-172.9名称如下：222.1-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}磺酰胺。223.1-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}
磺酰胺。224.1-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}磺酰胺。225.1-{3-氟-4-［5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氢-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}
磺酰胺。Ⅲa.其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=R23=R25=R26=H,R14
=Cl；R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*(O)NR32R33
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#            R32           R33          M.Pt.℃226           Me           Me                 199-201.9227           H            苯基               213.5-214.5228           H            3-Cl-苯基          219.5-221.5229           H            CH2CO2H         193.3-194230           H            (CH2)2OH        209.6-210.2231           H            H                  214.6-215名称如下：226.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3,3-二甲基脲。227.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-
苯基脲。228.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-
(3-氯苯基)脲。229.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-
羧基脲。230.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-
(2-羟基乙基)脲。231.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
脲。Ⅲb.其中R1=Me；R3=R4=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H,
R14=Me；R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=
NH*C(O)NR32R33的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#       R22        R32          R33             M.Pt.℃232        H           Me            Me               167.2-167.7233        H           H             H                188.4-189.9234        F           H             (CH2)2OH       193.7-194.7名称如下：232.1-{4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-
二甲基脲。233.1-{4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}脲。234.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3-(2-羟基乙基)脲。Ⅳ．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；
R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*C(S)NR32R33
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#   R14   R22   R32   R33                M.Pt.℃235    Cl     H      H      CH2CH3           80-82236    Cl     H      H      Me                  80-82237    Cl     H      H      苯基                158.3-159238    Cl     H      H      2-Cl-苯基           164.5-166239    Cl     H      H      4-Cl-苯基           176-177.5240    Me     F      H      四氢呋喃-2-基甲基   131.4-132名称如下：235.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-乙基-
2-硫脲。236.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基-
2-硫脲。237.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-苯基-
2-硫脲。238.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-氯
苯基)-2-硫脲。239.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(4-氯
苯基)-2-硫脲。240.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-
(四氢呋喃-2-基甲基)-2-硫脲。V．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R14=Cl；
R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NH*C(O)NR31
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#      R22         R31               M.Pt.℃241       H            Me                 189-189.9242       H            CF3               231.5-234.5243       H            CH2F              180.5-181.7244       F        Me                 184.3-185.1245       H        吗啉代基           209.5-210.5246       H        4-Me哌嗪基         141.8-142.6247       H        哌嗪基             ＞280248       H        哌嗪基.HCl         ＞280249       H        吡咯烷基           217.5-218.4名称如下：241.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙
酰胺。242.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}三
氟乙酰胺。243.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
氟乙酰胺。244.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}乙酰胺。245.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}吗啉-4-甲酰胺。246.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)甲酰胺。247.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}哌嗪-1-基甲酰胺。248.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}哌嗪-1-基甲酰胺盐酸盐。249.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
基}吡咯烷-1-基甲酰胺。Ⅵ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R24=R30=NHH*的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#   R3   R12   R14   R22   R30              M.Pt.℃250    Me    H      Cl     H      NH2              142.8-145.5251    Me    H      SMe    F      NH2              199.1-199.7252    H     H      OMe    F      NH2              146.4-147.7253    H     H      Me     F      NH2              142.4-143254    H     H      H      F      NH2              130.3-131.2255    Me    Me     Me     CN     NH2              179.8-181.9256    Me    Me     Me     Cl     NH2              120-121.5257    Me    H      H      F      NHC(O)CH(NH2)-
                              CH(Me)2(S)       130.6-131.5258    Me    H      Me     Cl     NH2259    Me    H      CF3   Cl     NH2              140-140.8260    H     Cl     H      F      NH2              97.9-99261    H     OMe    H      F      NH2              131.4-132.6262    Me    Me     Me     Cl     NH  H*=COCH3    153-155名称如下：250.4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。251.3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯
胺。252.3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。253.3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。254.3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。255.3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。256.3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯胺。257.N-(S)-异戊氨酰-3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯胺。258.3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯胺，m/e=352(M+H)。259.3-氯-4-[5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯胺。260.3-氟-4-[5-(2-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。261.3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。262.N-{3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}乙酰胺。Ⅶa．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R15=R16=H；R14=Cl；
R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NH*SO2R31
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R13   R22   R31        M.Pt.℃263     H      H      Me          191264     H      H      Me Na+     ＞280265     H      H      Me HCl      199-200266     H      H      CH2CH3   181-182267     H      H      (CH2)2OH 160-161268     Cl     H      Me          161.7-162.3269     Cl     H      CH2CH3    67.8-78.8270     Cl     H      2-噻酚基    111-114名称如下：263.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}甲磺酰胺。264.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}甲磺酰胺钠盐。265.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}甲磺酰胺盐酸盐。266.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}乙磺酰胺。267.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}-2-(羟基)乙磺酰胺。268.N-{2-[5-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}甲磺酰胺。269.N-{2-[5-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}乙磺酰胺。270.N-{2-[5-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}噻吩-2-基磺酰胺。Ⅶb．其中R1=Me；R5=R13=R15=R16=H；R14=Me；
R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NH*SO2R31
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#   R3    R4    R12  R22   R31                M.Pt.℃271    H      H      H     H      Me                  158.7-159.5272    H      H      H     H      (CH2)2OH .HCl    129273    Me     H      H     H      Me                  179-180274    Me     H      H     H      CH2CH3            56275    Me     H      H     H      CH(CH3)2          73276    H      H      H     3-Cl   Me                  188.2-190277    H      H      Me    H      Me .HCl             81-83.5278    H      Cl     H     H      Me                  142.5-142.9名称如下：271.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}甲磺酰胺。272.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}-2-(羟基)乙磺酰胺。273.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}甲磺酰胺。274.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基｝乙磺酰胺。275.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基｝-(2-丙烷)磺酰胺。276.N-{3-氯-2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基｝甲磺酰胺。277.N-{2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}甲磺酰胺盐酸盐。278.N-{2-［5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4-氯-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基}甲磺酰胺。Ⅶc．其中R1=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=H；R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物,表示如下：CPD#        R3     R14   R22             R31
   M.pt.℃279    Me    H      H      Me .HCl           204-206280    Me    H      H      CH2CH3         117-118281    Me    H      H      (CH2)2OH.HCl   151.5-153282    Me    SMe    H      CH2CH3         210-215283    Me    SMe    H      Me                175284    Me    OMe    3-Cl   Me                178-180285    Me    OMe    H      CH2CH3         53.8-64.7286    Me    F      H      CH2CH3         145.5-146.2287    Me    F      H      Me                166.1-167.2288    H     OMe    H      Me                141-142289    Me    OMe    H      Me                149.4-150.2名称如下：279.N-{2-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲
磺酰胺盐酸盐。280.N-{2-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙
磺酰胺。281.N-{2-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-2-
(羟基)乙磺酰胺。282.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-
5-基}乙磺酰胺。283.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-
5-基}甲磺酰胺。284.N-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。285.N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}乙磺酰胺。286.N-{2-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝乙磺酰胺。287.N-{2-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。288.N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。289.N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。Ⅷ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=H；
R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NH*SO2R32R34
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#  R12 R14    R3    R22    R32   R34       M.Pt.℃290   H    Cl      Me     H       Me     Me         154-155.9291   H    Cl      Me     H       H      H          170-171292   H    Me      H      H       Me     Me         135-136.5293   H    Me      H      H       H      H          168.8-169.1294   H    H       Me     H       Me     Me         146-146.6295   H    H       Me     H       H      H          162-163296   H    SMe     Me     H       Me     Me         154.9-159.5297   H    OMe     Me     3-Cl    H      H          179.8-180.2298   H    Cl      Me     H       H      Me         175.5-176.1299   H    Cl      Me     H       H      CH2CH3  167.3-168.1300   H    Me      H      H       H      CH2CH3  162-163.7301   H    SMe     Me     H       H      H          175.3-175.7302   H    F       Me     H       Me     Me         117.3-117.8303   H    Me      H      H       H      Me         60.3-61.3304   H    F       Me     H       H      Me         137-142.2305   H    F       Me     H       H      CH2CH3  163-163.5306   H    OMe     H      H       H      H          179.8-180.2307   Me   Me      H      H       H      Me         124-130名称如下：290.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基｝-3,3-二甲基磺酰胺。291.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基｝磺酰胺。292.1-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基｝-3,3-二甲基磺酰胺。293.1-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基｝磺酰胺。294.1-{2-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}-3,3-二甲基磺酰胺。295.1-{2-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}磺酰
胺。296.1-{2-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶
-5-基｝-3,3-二甲基磺酰胺。297.1-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3,3-二甲基磺酰胺。298.1-{2-［5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-甲基磺酰胺。299.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-乙基磺酰胺。300.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝-3-乙基磺酰胺。301.1-{2-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}磺酰胺。302.1-{2-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3,3-二甲基磺酰胺。303.1-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-甲基磺酰胺。304.1-{2-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝-3-甲基磺酰胺。305.1-{2-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-乙基磺酰胺。306.1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝磺酰胺。307.1-{2-[5-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-甲基磺酰胺。Ⅸ. 其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H；R14=Cl；
R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NH*C(O)NR32R33
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R32   R33            M.PT.℃308     Me     Me              227-230309     H      Me              234-235.5310     H      (CH2)2Cl     181.8-182.9311     H      苯基            194.5-195.2312     H      3-Cl-苯基       167.5-168.2313     H      2-Cl-苯基       186-188名称如下：308.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3,3-二甲基脲。309.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-甲基脲。310.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝-3-(2-氯-乙基)脲。311.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-苯基脲。312.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝-3-(3-氯苯基)脲。313.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(2-氯苯基)脲。Ⅹ．其中R1=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H；
R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NH*C(S)NR32R33
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#     R3    R13   R22   R32   R33              M.Pt.℃314    Me     Cl    H    H    CH2CH3          139-142315    Me     Cl    H    H    Me                 135316    Me     Cl    H    H    苯基               154.2-155.5317    Me     Cl    H    H    环己基             146-150318    Me     Cl    H    H    (CH2)2OMe       136.1-137.9319    Me     Cl    H    H    四氢呋喃-2-基甲基  130.6-133.1320    Me     Cl    H    H    CH2CO2Me        155-156.5321    Me     Cl    H    H    环丙基             110-122.5322    Me     Cl    H    H    (CH2)2-吗啉      84-98323    Me     Cl    H    H    苯基HCl．盐        172-174324    Me     Cl    H    H    4-Cl-苯基          157.8-158.5325    Me     Cl    H    H    3-Cl-苯基          157.5-159326    Me     Cl    H    H    4-SMe-苯基         149-150327    H      Me    Cl   H    (CH2)2OMe          172.4-174.2328    H      Me    Cl   H    四氢呋喃-2-基甲基  150.1-150.8名称如下：314.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝-3-乙基-2-硫脲。315.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝-3-甲基-2-硫脲。316.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-苯基-2-硫脲。317.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-环己基-2-硫脲。318.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-2-硫脲。319.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-硫脲。320.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-[(甲氧羰基)甲基]-2-硫脲。321.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-环丙基-2-硫脲。322.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2-硫脲。323.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-苯基-2-硫脲盐酸盐。324.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(4-氯苯基)-2-硫脲。325.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(3-氯苯基)-2-硫脲。326.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(4-甲硫基苯基)-2-硫脲。327.1-{3-氯-2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(2-甲氧基乙基)-2-硫脲。328.1-{3-氯-2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-硫脲。Ⅺ．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H；R14=Cl；
R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NH*C(O)R31
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R31                    M.Pt℃329     Me                      194-195330     H                       166.6-167.7331     CH(CH2)CH3.2HCl      129-210手性(R)322     吗啉代基                243-244名称如下：329.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝乙酰胺。330.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲酰胺。331.(R)-N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}丙氨酰胺。332.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}吗啉-4-基甲酰胺。Ⅻ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R22=H；
R10=式(A)基团；R20=式(Ⅴ)基团；以及R30=NHH*
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD #      R3          R12         R14         M.Pt.℃333        Me           H            Cl           133.1-133.6334        Me           H            SMe          152.6-153.7335        H            Me           Me           238.9-240.2名称如下：333.{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}
胺。334.{2-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-
5-基}胺。335.{2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}胺。其它化合物Ⅰ．其中R1=R3=Me；R4=R5=R13=R22=H；R20=式(Ⅴ)基团；
以及R24=R30=NHSO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R10        R31               M.Pt.℃336    2-噻吩基     CH2CH3.HCl       166-167337    2-噻吩基     Me.HCl             168-170.5名称如下：336.N-{2-[5-噻吩甲酰-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基｝乙磺酰胺盐酸盐。337.N-{2-[5-噻吩甲酰-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基}甲磺酰胺盐酸盐。Ⅱ．其中R1=Me；R3=R4=R12=R13=R15=R16=R24=R25=R26=H；R14=Me
R10=式(A)基团；R20=式(U)基团；以及R23=R30=NH*SO2R31
的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R5    R22    R31338     H      H       Me       泡沫名称如下：338.N-{3-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。Ⅲ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R23=R25=R26=H；R20=式(U)基团；
以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R10         R3    R22   R31   M.Pt.℃339    2-噻吩基      H      H      Me     142-143340    2-噻吩基      Me     F      Me     169-170341    3-吡噻基      Me     H      Me     130-132名称如下：339.N-{4-[5-(2-噻吩甲酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。340.N-{3-氟-4-[5-(2-噻吩甲酰)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。341.N-{4-[5-(2-烟碱基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
甲磺酰胺。Ⅳ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R23=R25=R26=H；R20=式(U)基团；
以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R10         R3   R22   R32   R34   M.Pt.℃342    2-噻吩基      Me    F      H      H      204-205名称如下：342.1-{3-氟-4-[5-(2-噻吩甲酰)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
磺酰胺。Ⅴ．其中R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基团；
R20=式(U)基团；以及R24=R30的式Ⅰ化合物，表示如下：CPD#    R1   R3   R14   R30      M.Pt343     Me    Me    Cl     OH344     Me    Me    Cl     OSO2NMe2345     H     H     Sme    NHSO2Me  188.7-189名称如下：343.4-{5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯酚，
m/e=340(M+)。344.1-N,N-二甲氨基磺酰氧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-
吡咯-2-基甲基]苯，m/e=446(M+)。345.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
磺酰胺。
本发明优选的化合物为取代基如下的化合物及其药学上可接受的盐：(1)R1,R3,R4，和R5独立地为H或烷基；更优选H或Me；最优选R1
为Me；R3为H或Me；以及R4和R5为H；(2)R10为式(A)表示的基团；(3)R12和R16独立地为H，烷基，羟基，烷氧基，氰基，或卤素；更优选
H,Me,OH,OMe,F，或Cl；最优选H,Me，或OMe；(4)R13为H或烷基；更优选H或Me；最优选H；(5)R14为H，卤素，烷基，二烷氨基，烷氧基，或氰基；更优选H,Me,
F,Cl,NMe2，或SMe；最优选H,F,Cl,Me，或OMe；(6)R15为H或卤素；更优选H或Cl；最优选H；(7)R20为式(U)或(Ⅴ)表示的基团；优选式(U)基团；(8)当R20为式(U)表示的基团时：
R22为H，卤素，烷基，氰基，或-CF3；更优选H,F,Cl，或CN；
最优选F,Cl，或CN；
R23和R25为H；
R24为R30；以及
R26为H，烷基，或卤素；更优选H,Me,F，或Cl；最优选H或
F；(9)当R20为式(Ⅴ)表示的基团时：
R22优选地在R30的间位，优选地为H,F,Cl，或氰基；更优选H,
F，或Cl；最优选H；(10)R30为-NHH*,-NH*C(S)O2R32R33,-NH*SO2R31，或-NH*SO2NR32R34；
更优选-NHH*,-NH*SO2R31，或-NH*SO2NR32R34；最优选
NH*SO2R31，或-NH*SO2NR32R34；(11)R31为烷基，2-羟乙基，2,3-二羟基丙基，或-(CH2)nR35，其中n为2或3，以及R35为OMe，环氨基，-NMe2，或-CO2R27，其中R27为烷基；
更优选甲基或2-羟基乙基；(12)R32为H或甲基；更优选H；(13)R34为H，甲基，2-羟基乙基，或乙酰基；更优选H或甲基；最优选H。
特别优选的化合物的例子为：
N-{3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}甲磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}
-2-(羟基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-甲磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。
1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。
1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。
1-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。
1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基｝-3-甲基硫脲。
N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。
N-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。
1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}磺酰胺。
{2-[5-(4-硫代甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝胺。
4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯酚。
N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。
1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}磺酰胺。
N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}甲磺酰胺。
N-{3,5-二氟-4-[5-(4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲
基]苯基}甲磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。
本发明化合物可按如下所述的反应流程制备。
制备这些化合物所用的原料和反应试剂既可从市场上得到，如从Aldrich Chemical Co．购买，也可按下列参考文献“费舍尔有机合成和费舍尔试剂”Fieser and Fieser’s for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley and Sons,1991)；“罗兹碳化合物化学”Rodd's Chemistryof Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier SciencePublishers,1989)；以及“有机反应”Organic Reactions,Volumes 1-40(JohnWiley and Sons,1991)所述的本领域技术人员已知的方法制备。这些流程只说明了可合成本发明化合物的一些方法，本领域技术人员在参考本申请后可做出和提出这些流程的各种变化。
如果需要，可使用常规技术，包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，层析，等分离及纯化原料和反应中间体。可使用常规方式，包括物理常数和波谱数据鉴定这些物质。
如果没有相反的指示，本中请描述的反应在大气压下从约-78℃到约150℃，更优选从约0℃到约125℃，最优选约室温(或环境温度)，例如，约20℃的温度范围下进行。
一般说来，通过修饰5-芳酰基吡咯-2-基甲基苯胺(“苯胺”)或5-芳酰基吡咯-2-基甲基吡啶胺(“吡啶胺”)可制备式Ⅰ化合物。这些苯胺或吡啶胺，下文有时称为式Ⅰa化合物，为其中R30为-NH2的式Ⅰ化合物；因此它们既是本发明化合物也是本发明其它化合物的中间体。
为了方便，在下列合成流程中由-Q-表示R20(其上的R30取代基除外)。使用-Q-R30表示R20说明R20不仅被R30取代；R20也可含有发明概述中描述的任何其他取代基(或者说不特别限于特定的反应顺序)。
流程A,B,C和D描述制备式Ⅰa化合物的各种可选择方法。
                            流程A式Ⅰa苯胺/吡啶胺可按流程A所示的方法由吡咯-2-乙酸2制备。步骤1
Figure A9719656600511
步骤2步骤3
Figure A9719656600521
步骤4
Figure A9719656600522
步骤3,4(选择)
Figure A9719656600524
在步骤1中，5-芳酰基吡咯-2-乙酸3是通过在酰化条件[如卤素(特别是氯)，二烷氨基(特别是二甲氨基)，或环氨基(特别是吗啉代基)]下，用式1酰化试剂(其中R10定义如发明概述(只是R14不为氨基或烷氨基)以及L为离去基团)酰化吡咯-2-乙酸2(其中R1不为氢以及Z为烷基(特别是甲基或乙基))来制备。适用于反应的溶剂为卤代烃和芳香烃(例如二氯乙烷，二甲苯等)。当L为卤素时，反应在加热下进行；当L为二烷基氨基或环氨基时，反应在酰卤(如磷酰氯，亚硫酰氯，光气，草酰氯等)存在下进行(Vilsmeier-Haack反应)。
一般说来，式1化合物，吡咯-2-乙酸2和5-芳酰基吡咯-2-乙酸3为已知物，或可由本领域普通技术人员容易地合成。例如，可按Stahley G.P.,Marlett E.M.,and Nelson G.E., J.Org.Chem.；48:4423(1983)所述的方法合成其中R1和R3为甲基的吡咯-2-乙酸2，以及按Schloemer G.C.,et.al.,J.Org.Chem.；59,5230(1994)所述的方法合成其中R1为H,R5为H或烷基的吡咯-2-乙酸2。
另外，通过在烷基化条件，如卤素，甲磺酸，对甲苯磺酸等的存在下，使其中R5为H的吡咯-2-乙酸2与其中L为离去基团的烷基化试剂R5L反应，也可制备其中R5为烷基的吡咯-2-乙酸2。该反应在碱(例如，碳酸铯，氢化钠，或碳酸钾)的存在下，在合适的极性非质子传递溶剂如乙醚，THF，二恶烷，DMF等中进行。但是，优选的引入R5烷基的方法如以下合成步骤(2)所述。
Muchowski,J.M.；Galeazzi,E.，等在J.Med.Chem.32,1202-1207,(1989)描述了其中R1为烷基以及R3为甲硫基或R1和R5一起形成-(CH2)2-的5-芳酰基吡咯-2-乙酸3及其合成。
某些5-芳酰基吡咯-2-乙酸3也可从市场上得到。例如从SigmaChemical Company可得到苯酰吡酸钠，5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸和tolmetin,5-(4-甲基-苯甲酰基)-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸的钠盐。
如果所得到的是酸或盐形式的式3化合物，可在步骤2前将其转化成烷基(优选甲基或乙基)或烯丙基酯。当化合物5中的-Q-含有吸电子基团如硝基间位的氯代基团或碱敏感基团如氰基作为取代基时，优选烯丙基酯。通过化合物3的碱金属盐与烷基化试剂如烷基(优选甲基或乙基)或烯丙基卤化物(例如，氯或溴)反应可制备烷基或烯丙基酯。适用于该反应的溶剂为极性非质子传递溶剂。如果得到的是化合物3的烷基酯(例如，Z=甲基或乙基)而不是优选的烯丙基酯，可通过将其在合适的碱性催化剂如异丙醇钛的存在下，在过量烯丙醇中加热而将烷基酯转化成相应的烯丙基酯。
在步骤2中，通过在芳基化条件下(例如，Cl,F,-OSO2Me,-OSO2CF3等的存在下)，式4硝基化合物中的X”与5-芳酰基吡咯-2-乙酸3进行的亲核取代，制备2-(5-芳酰基吡咯-2-基)-2-(硝基苯基/硝基吡啶基)乙酸5，其中X”为离去基团。该反应在惰性气氛(例如，氩气或氮气)中在强碱(例如，氢化钠，氢化钾，二异丙基氨化锂，等)的存在下进行。合适的溶剂为非质子传递有机溶剂(例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，等)。另外，在烷基化条件及烷基化试剂R5L(其中L为离去基团)的存在下，通过使其中R5为烷基的式3化合物进行上述芳基化步骤可制备其中R5为烷基的式5化合物。
式4化合物既可从市场上得到也可由本领域普通技术人员合成。
在步骤3中，通过将式5化合物的酯基水解及脱羧而制备硝基苯/硝基吡啶6。如果化合物5为烷基酯，水解/脱羧在加热下，在合适的碱(例如，氢氧化锂，氢氧化钠，等)的水溶液存在下，在合适的有机溶剂如甲醇，甲氧基乙醇，DMF,THF，或其混合物(优选高沸点溶剂如甲氧基乙醇或DMF)中进行。如果水解时不发生脱羧，可用含水酸如盐酸将反应混合物酸化，得到游离酸，然后将其在环境温度或在高沸点有机溶剂中加热下进行脱羧。
如果化合物5为烯丙基酯，脱保护反应在环境温度下，在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)，烯丙基清除剂(例如，吗啉或吡咯烷)的存在下，以及在惰性气氛下进行。适于该反应的溶剂为极性有机溶剂(例如，THF，二噁烷，或DMF)。
在步骤4中，通过将硝基苯/硝基吡啶6中的硝基还原成氨基而制备式Ⅰa苯胺/吡啶胺。适于还原硝基的条件包括乙醇/水中的金属铁与氯化铵，酸性甲醇中的硼化镍或者醇溶剂(例如，甲醇或乙醇，优选乙醇)中使用铂或钯催化剂(例如，PtO2或Pd/C)的催化氢化。
或者，通过使化合物5的烷基酯进行由硝基到氨基的还原反应，接着将得到的式7苯胺/吡啶胺中的酯基水解及脱羧，可制备式Ⅰa化合物，反应条件如步骤4和3所述。一般说来，当5为烷基酯时，这种选择性的合成式Ⅰa化合物的途径优于上述步骤3和4中的先水解/脱羧，再还原的程序。实施例1-6描述了使用流程A所述的反应条件合成(5-芳酰基吡咯-2-基甲基)苯胺和[2-(5-芳酰基吡咯-2-基甲基)-吡啶-5-基]胺。
                            流程B步骤1：
Figure A9719656600551
步骤2：
Figure A9719656600552
步骤3：
Figure A9719656600553
步骤4：
Figure A9719656600554
也可通过流程B所述的方法由吡咯-2-乙酸2合成式Ⅰa苯胺/吡啶胺。
在步骤1中，除用吡咯-2-乙酸2代替5-芳酰基吡咯-2-乙酸3外，按流程A步骤2制备2-吡咯-2-(硝基苯基/硝基吡啶基)乙酸8。在步骤2中，除用式8化合物代替式5化合物外，按流程A步骤3制备(吡咯-2-基甲基)硝基苯/硝基吡啶9。
在步骤3中，使用流程A步骤1所述的反应条件，通过5-酰基化，由式9化合物制备2-(5-芳酰基-2-基甲基)硝基苯/硝基吡啶。
在步骤4中，使用流程A步骤4所述的反应条件，通过还原化合物6的硝基，制备苯胺/吡啶胺Ⅰa。
尽管流程B通常适用于合成本发明范围内的所有式Ⅰ化合物，但是，它更适于制备其中R14为氨基或烷氨基的式Ⅰ化合物。实施例7详细描述按该方法合成式Ⅰa化合物。
                          流程C
也可按流程C所述由吡咯开始制备其中R1为H或烷基而R5为H的式Ⅰa苯胺/吡啶胺。步骤1：
Figure A9719656600561
R1=H or alkyl步骤2：
Figure A9719656600562
步骤3：步骤4：
在步骤1中，除用式10酰基化试剂和式11吡咯分别代替式1和2化合物外，按流程A步骤1制备2-(硝基芳酰基)吡咯12。
在步骤2中，在催化剂如碘化锌的存在下，用酮基选择性还原剂如氰基硼氢化钠还原化合物12的酮基，制备(吡咯-2-基甲基)硝基苯/硝基吡啶13。
然后，通过将式13化合物5-酰基化，接着使用流程A步骤1和4所述的条件，在步骤(3)和(4)中还原硝基，制备式Ⅰa化合物。
该反应途径特别适用于其中R20为式(U)表示的基团的式Ⅰ化合物的制备，其中R23或R25为R30。
实施例8详细地描述了按该方法合成式Ⅰa化合物。
                        流程D
也可按流程D所述由吡咯制备式Ⅰa苯胺/吡啶胺。步骤1：
Figure A9719656600581
步骤2：
Figure A9719656600582
步骤3：
Figure A9719656600583
在步骤1中，除使用式15腈代替式4硝基化合物外，按流程A步骤2制备2-(5-芳酰基吡咯-2-基)-2-(氰基苯基/氰基吡啶基)乙酸16。
在步骤2中，除使用式16化合物代替式5化合物外，按流程A步骤3制备(5-芳酰基吡咯-2-基甲基)苯甲酸/烟酸17。
水解/脱羧的反应条件也可使氰基发生水解。
在步骤3中，利用Curtius重排由式17化合物制备式Ⅰa化合物。合适的反应条件参见Yamada F.,et al.；J.Am.Chem.Soc.；6203,(1974) andYamada F.,et al.；Tetrahedron,30,2151(1974)。用此方法制备式Ⅰa化合物在实施例中描述。
流程E-I描述了由式Ⅰa化合物制备其他式Ⅰ化合物的方法。
                       流程E流程E描述了其中R30为OH的式Ⅰ化合物的合成。
Figure A9719656600591
通过将式Ⅰa苯胺/吡啶胺转化成重氮盐，再将其在含水酸中水解成羟基，可得到其中R30为-OH的式Ⅰ化合物。通过使式Ⅰa化合物在含水溶剂(例如，水，含水乙酸，含水有机溶剂混合物如乙酸/丙酮)中与亚硝酸盐(例如，亚硝酸钠，亚硝酸钾，等)或在非水溶剂(如冰乙酸，丙酮，或其混合物)中与亚硝酸烷基酯如亚硝酸异戊酯反应，可制备重氮盐。实施例10描述了式Ⅰa化合物向其中R24=R30为-OH的式Ⅰ化合物的转化。
                      流程F流程F描述了其中R30为-NHC(O)R31的式Ⅰ化合物的合成：
其中R30为酰胺基的式Ⅰ化合物可按下列两种方法制备：(a)在酰基化条件下，如卤素(特别是氯或溴)或咪唑酰胺(imidazolide)的存在下，进行式Ⅰa苯胺/吡啶胺与酰基化试剂R31COL的反应，其中L为离去基团。合适的反应溶剂包括非质子传递极性溶剂(例如，二氯甲烷，THF，二噁烷，等)。当使用酰卤作为酰基化试剂时，反应在非亲核性有机碱(例如，三乙胺或吡啶，优选吡啶)的存在下进行；或者(b)加热式Ⅰa化合物与酸酐。该反应合适的溶剂为THF，二噁烷，等。实施例11和12详细地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的转化，其中R31为-NHC(O)CH3或-NHCHO。
                         流程G流程G描述了其中R30为-NHC(X)NR32R33的式Ⅰ化合物的合成：
Figure A9719656600601
其中R30为脲/硫脲基的式Ⅰ化合物可按下列这几种方法制备：(a)使式Ⅰa苯胺/吡啶胺与活化剂如羰基二咪唑/硫代羰基二咪唑反应，然后使咪唑基与伯胺或仲胺发生亲核排代反应。该反应在环境温度下进行。合适的溶剂包括极性有机溶剂(例如，THF，二噁烷，等)；(b)使式Ⅰa化合物与氨基甲酰卤/硫代氨基甲酰卤反应。该反应在非亲核性有机碱的存在下进行。合适的溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，THF，或吡啶；或者(c)在非质子传递有机溶剂(例如，苯，THF,DMF，等)中使式Ⅰa化合物与并氰酸酯/硫代异氰酸酯反应。实施例13-16详细地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的转化，其中R30为-NHC(O)NHCH2CH2OH,-NHC(O)NHMe2,-NHC(O)NHMe，或NHC(S)NHMe。
                            流程H流程H用于其中R30为-NHSO2R31的式Ⅰ化合物的合成：
Figure A9719656600611
步骤1：
Figure A9719656600612
步骤2：
Figure A9719656600613
步骤3：
Figure A9719656600614
其中R30为磺酰胺基的式Ⅰ化合物可按如下方法之一制备：(a)使用流程G方法(b)中所述的反应条件，使式Ⅰa苯胺/吡啶胺与磺酰卤反应。磺酰卤既可从市场上得到，也可按(1)Langer,r.f；Can.J.Chem.；61,1583-1592,(19863)；(2)Aveta,R；et.al.；Gazetta Chimica Italiana,116,649-652,(1986)；(3)King,J.F.and Hillhouse,J.H.；Can.J.Chem.；54,498,(1976)；和(4)Szymonifka,M.J.ane Heck, J.V.；Tet.Lett.；39,2869-2872,(1989)所述的方法制备。实施例17-20详细地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的转化，其中R30为-NHSO2Me,-NHSO2(CH2)2OH,-NHSO2CH=CH2，或-NHSO2(CH2)2NMe2。(b)在非亲核性有机碱的存在下，使式9化合物与二当量磺酰卤反应，得到二-磺酰胺。合适的溶剂为卤化的有机溶剂(例如，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳，等)。在流程A步骤1所述的反应条件下，将所得到的二-磺酰胺5-酰基化。在无机碱(例如，氢氧化锂，氢氧化钾，等)的存在下，水解掉一个磺酰基，得到式Ⅰ化合物。水解合适的溶剂包括THF，二噁烷，DMF，等。实施例21详细地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的转化，其中R30为-NHSO2Me。
                          流程Ⅰ流程Ⅰ用于R30为-NHSO2R32R34的式Ⅰ化合物的制备：
[原文72页图]
Figure A9719656600621
R30为磺酰胺基的式Ⅰ化合物可按如下方法制备：(a)使用流程G方法(b)中所述的反应条件，使式Ⅰa苯胺/吡啶胺与氨基甲磺酰卤反应。氨基甲磺酰卤既可从市场上得到，也可按Graf,R.；GermanPatent,931225(1952)和Catt,J.D.and Matler,W.L.；J.Org.Chem.,39,566-568(1974)所述的方法制备；或者(b)在过量非亲核性有机碱的存在下，在芳香烃中，将二甲基磺酰胺(按上述方法制备)与胺NHR32R34加热，进行胺交换反应。实施例22-24详细地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的转化，其中R30为-NHSO2NMe2,-NHSO2NH2，或-NHSO2-吗啉。
通过修饰相应的式Ⅰ和Ⅰa化合物中存在的另一基团可制备具有在流程A-I的反应条件下不稳定的基团的式Ⅰ和Ⅰa化合物，例如，通过使相应的Ⅰ化合物上的烷氧基/苄氧基取代基脱-烷基/苄基；酯基水解；以及溴的排代，可分别得到含羟基；酸基；以及氰基的Ⅰ化合物。相似地，在Castro-Stephens反应条件下，通过使相应的含溴或碘原子的式Ⅰa的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔反应可制备具有链烯基或炔基的式Ⅰa化合物。实施例25-27分别详细描述了苄氧基向羟基；酯基向酸基以及溴原子向氰基的转化。另外，通过取代相应的式Ⅰ和Ⅰa化合物上的基团可制备其他式Ⅰ和Ⅰa化合物，例如，通过脱去/取代相应的式Ⅰa化合物上的氯原子可方便地制备其中R14为H，或烷硫基的式Ⅰa化合物。实施例28和29分别描述了由其中R14为氯的式Ⅰa化合物向相应的其中R14为H，或甲硫基的式Ⅰa化合物的转化。
本发明化合物在体外抑制前列腺素G/H合酶Ⅰ和Ⅱ(COXⅠ和COXⅡ)，特别是COXⅡ，在体内具有抗炎和止痛活性。例如，参见Goodman和Gilmans的“治疗的药理学基础”(“The Pharmacological Basis ofTheraoeutics”,Ninth Edition,McGraw Hill,New York,1996,Chapter27)。因此，本发明化合物及其药物组合物可用作抗炎剂和止痛剂，用于治疗哺乳动物，特别是人由关节炎，痛风，以及自体免疫疾病(如系统性红斑狼疮，风湿性关节炎，和Ⅰ型糖尿病)等疾病引起的炎症和疼痛。
作为前列腺素G/H合酶抑制剂，本发明化合物也被期望用于预防和治疗癌症，特别是结肠癌。已有文献显示COX-2基因表达在人类直肠结肠癌中被上调，并且抑制前列腺素G/H合酶的药物在癌症动物模型中是有效的(Eberhart,C.E.,et.al.；Gastroenterology,(1994),107,1183-1188和Ara,G.,and Teicher,B.A.,Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids,(1996)54,3-16)。另外，流行病学的研究显示了使用抑制前列腺素G/H合酶的药物与减少发展为直肠结肠癌的危险性之间的关系，(Heath,C.W.Jr.,et.al.；Cancer,(1994),74,No.10,2885-8)。
本发明化合物也被期望用于预防和治疗Alzheimer's病。一种前列腺素G/H合酶抑制剂，吲哚美辛，已被证明可抑制Alzheimer's病人的认识退化，(Rogers,J.,et.al.,Neurology,(1993),43,1609)。另外，流行病学的研究也证明使用抑制前列腺素G/H合酶的药物与延缓Alzheimer's病的发作有关，(Breitner,J.C.S.,et.al.,Neurobiology of Aging,(1995),16,No.4,523和Neurology(1994),44,2073)。
使用实施例31详细描述的放射性测定方法，通过在体外测量化合物抑制COXⅠ和COXⅡ，特别是COXⅡ的能力，可以测定本发明化合物的抗炎活性。通过实施例32和33详细描述的体内测定如Rat Carrageenan Paw，和RatAir-Pouch测定也可以测定本发明化合物的抗炎活性。通过实施例34详细描述的体内测定如the Acetic Acid induced Rat Writhing Assay，以及大鼠关节炎疼痛模型可测定本发明化合物的止痛活性。
一般说来，本发明化合物可以治疗有效量，以具有相似作用的药剂可接受任何方式给药。本发明化合物，即活性组分的实际用量取决于很多因素如疾病的严重程度，患者的年龄和健康状况，化合物的效力，给药途径和剂型，等。
式Ⅰ化合物的治疗有效量的的范围为每天每公斤患者体重大约0.1-75mg，优选约5-20mg/Kg/day。也就是，对于一位70公斤体重的患者，每天的剂量范围为最优选约350mg到1.4g。
一般说来，含本发明化合物的药物组合物可以下列任何一种途径给药：口服，系统给药(例如，经皮，经鼻或栓剂)，或胃肠外给药(例如，肌肉，静脉或皮下注射)。优选的给药方式为口服，它可根据病情调整常规日剂量制度。药物组合物可采用的形式为片剂，丸剂，胶囊，半固体，粉末，缓释剂型，溶液，悬浮液，酏剂，气雾剂，或任何其他含与至少一种药学上可接受的赋型剂结合的式Ⅰ化合物的合适的药物组合物。合适的赋型剂应当是无毒的，有利于给药的，以及对式Ⅰ化合物的治疗作用无不利影响。赋型剂可以为本领域技术人员可得到的任何固体，液体，半固体或者，对于气雾剂组合物，为气体赋型剂。
固体药物赋型基包括淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠，干脱酯牛奶等。液体和半固体赋型剂可选自甘油，丙二醇，水，乙醇和各种油，包括石油，动物油，植物油或合成的油，例如，花生油，大豆油，矿物油，芝麻油，等。优选的液体载体，特别是对于注射溶液，包括水，盐水，葡萄糖水溶液，和乙二醇。
气雾剂中可使用压缩气体分散本发明化合物。适用的惰性气体为氮气，二氧化碳，等。
其他合适的赋型剂如“雷明顿药剂学”(Remington'sPharmaceutical Sciences,edited by E.W.Martin(Mark PublishingCompany,18th ed.,1990))所述。
化合物在制剂中的含量的范围可以在本领域技术人员已知的使用范围内变化。典型地，剂型中含有相当于剂型总重量约0.01-99.99 wt％(重量百分比)的式Ⅰ化合物，其余为一种或多种合适的药物赋型剂。优选地，化合物的浓度为约1-80wt％。实施例30描述了含式Ⅰ的典型的药物制剂。
下列制备例和实施例进一步说明本发明。
                         实施例1
3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)将1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯(37.0g,0.19mol)，苯甲酰氯(54.3g,0.38mol)，和三乙胺(52.9ml,0.38mol)溶于二甲苯(750ml)，并在氩气氛下将反应混合物回流18小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。用Florisil柱纯化(己烷，随后己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到固体状5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯(30.45g,57％)。b)将5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯(5.0g,17.5 mmol)[实施例1，步骤(a)制备]溶于DMF(50ml)，并将该溶液在氩气氛下0℃的冰浴中冷却。在反应混合物中加入氢化钠，50％/矿物油，(1.3g,27.1mmol),5分钟后，加入3,4-二氟硝基苯(3.36g,21.1mmol)。1小时后，将反应混合物倒入10％HCl/冰中，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。用Florisil柱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到固体状2-(5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(6.22g,84％)。c)将2-(5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(6.0g,14.1mmol)[实施例1，步骤(b)制备]，硼化镍(8.0g,62.4 mmol)，盐酸(50ml,1M)，和甲醇(150ml)的混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却，并用Celite过滤。真空除去甲醇后加入氢氧化铵使所得含水混合物呈碱性，用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发有机相得到2-(5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-氨基苯基)乙酸乙酯(5.3g,95％)。d)将2-(5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-氨基苯基)乙酸乙酯(5.3g,13.4 mmol)[实施例1，步骤(c)制备]和50％氢氧化钠水溶液(5ml)溶于1∶1的甲醇/THF的混合物(100ml)中，并将反应混合物回流30分钟。真空除去溶剂后，将残留物用水稀释，并用浓盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取产物，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压萃取溶剂。将残留物再溶于DMF(200ml)，并回流30分钟。将反应混合物冷却，倒入水/冰中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到固体状3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(3,12g,69％)。
                      实施例2
4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)将2-(5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(8.2g,20.2 mmol)[按实施例1，步骤(a)和(b)所述制备]溶于1∶1的甲醇/THF混合物(200ml)。加入LiOH水溶液(250ml,0.4M,100.9mmol)，并将该混合物在60℃搅拌2小时。真空蒸发有机溶剂，将含水残留物用10％盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用Florisil柱纯化(己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到黄色固体状4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]硝基苯(6.68g,99％)。b)在4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]硝基苯(3.55g,10.6mmol)[实施例2，步骤(a)制备]混入甲醇(170ml)和盐酸(50ml,1M)形成的浆状物中加入硼化镍(3.41g,26.6mmol)，并将该混合物在75℃搅拌15小时。将反应混合物冷却，用氢氧化铵碱化，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到淡黄色固体状4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(3.11g,96％)。
                           实施例3
4-{1-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基]乙基}苯胺的合成a)室温下将氯苯酰二甲基吡咯乙酸甲酯(6.12g,20.0mmol)和4-氟硝基苯(2.65ml,25.0mmol)溶于DMF(65ml)并加入氢化钠，60％/矿物油中(1.68g,42mmol)。30分钟后，在反应混合物中加入碘甲烷(3.12g,50mmol)再继续搅拌15分钟。将反应混合物倒入1N硫酸氢钠(20ml)和冰-水混合物中并搅拌过夜。将所得固体过滤并用水洗涤。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到固体状2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基吡咯-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-2-甲基乙酸甲酯(7.85g,89％),mp 180.9-181.7℃。b)按实施例1步骤(c)和(d)或实施例2步骤(a)和(b)可由2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基吡咯-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-2-甲基乙酸甲酯制备4-{1-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基]乙基}苯胺。
                           实施例4
3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)将tolmetin钠盐(15.0g,47.6mmol)和烯丙基溴(4.3ml,49.9mmol)溶于DMF(50ml)并在室温下搅拌该混合物直到酯化完全(～30h)。真空除去溶剂，并将残留物在乙醚和水之间分配。将有机层分出，用水，1M氢氧化钠，和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发，得到固体状5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-乙酸烯丙基酯(11.97g,85％)。b)将5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-乙酸烯丙基酯(11.83g,39.8mmol)[按实施例4步骤(a)制备]和3,4-二氯硝基苯(7.64g,39.8mmol)溶于无水DMF(50ml)。氮气氛下，将反应混合物冷却至0℃，分批加入氢化钠粉末(2.01g,83.5mmol)。在0℃搅拌30分钟后，将反应混合物温热至室温，并用1M HCl淬灭。用乙醚萃取产物，并将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发，得到泡沫状2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-硝基苯基)-乙酸烯丙基酯(17.15g,98％)。c)氮气氛下，将2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸烯丙基酯(17.15g,39.2mmol)[按实施例4步骤(b)制备]溶于THF(100ml)。加入吗啉(34.2ml,391.7mmol)和Pd(PPh3)4(45mg,0.04mmol)，并将产生白色沉淀的反应混合物搅拌20分钟。真空除去溶剂，将残留物溶于乙醚。将有机层分出，用1M硫酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发，得到黄色油状2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-硝基苯基)-乙酸烯丙基酯(1 4.38g,99％)。d)将3-氯-4-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(14.38g,39.0mmol)[按实施例4步骤(c)制备]溶于乙醇(300ml)，在该溶液中加入氯化铵水溶液(14.0g，在150ml中)和铁粉(14.0g)。将反应混合物回流30分钟，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，用水稀释，并用乙醚和二氯甲烷萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥。蒸发，得到黄色固体状3-氯-4-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(12.09g,92％)。
                          实施例5
{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺
                           的合成a)将tolmetin甲基酯(30.0g,0.11mol)和2-氯-5-硝基吡啶(21.9g,0.138mol)在DMF(350ml)中的溶液冷却至4℃，分批加入氢化钠粉末(5.87g,0.23mol)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后倒入硫酸氢钾冷水溶液中(31.0g在1500ml水中)。将所得橙色沉淀滤出，用水洗涤，真空干燥，并在乙酸乙酯(500ml)中搅拌。过滤，得到橙色固体状2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-硝基吡啶-2-基)-乙酸甲酯(23g),mp 162.5-163.8℃。b)将2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(34.0g,86.4mmol)[按实施例5步骤(a)制备]溶于乙醇/THF混合物(600ml/200ml)，并在Parr振荡装置中，在30psi的压力下，用PtO2(0.7g)催化氢化4小时。将反应混合物用Celite过滤，并将滤液浓缩至干。通过闪式层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到暗橙色胶状2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-氨基吡啶-2-基)-乙酸甲酯(22.0g,70％)。c)在2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(22.0g,60.5mmol)[按实施例5步骤(b)制备]溶于甲醇(400ml)形成的溶液中加入氢氧化钠(5.8g,145.0mmol)溶于60ml水形成的溶液。将暗棕色的反应混合物在氩气氛下搅拌过夜，然后用3N HCl酸化至pH2.5，再搅拌6小时。用碳酸氢钠饱和溶液将反应混合物中和至pH7.5。将所得棕色沉淀滤出，通过闪式层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到一个固体。用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到淡棕色固体状{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-吡啶-5-基}胺(10.2g,55％),mp 104-106.6℃。
                        实施例6
4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)在2,4-二甲基苯甲酸(10g,66.59mmol)混入乙酸乙酯(100ml)形成的悬浮液中加入草酰氯(5.81ml,66.59mmol)，并将该混合物慢慢地加热到40℃。1.5小时后，真空除去溶剂，产物2,4-二甲基苯甲酰氯不经纯化用于以下步骤。b)在2,4-二甲基苯甲酰氯(66.59mmol)[按实施例6步骤(a)制备]溶于枯烯(150ml)形成的溶液中加入1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(8ml,55.56mmol)和碳酸锂(6.16g,83.34mmol)，并将反应混合物加热回流。1.5小时后，将其冷却到环境温度，真空除去溶剂。柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到蜡状2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(4.03g,25％)。c)将2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(2.75g,9.64mmol)[按实施例6步骤(b)制备]和3,4-二氟硝基苯(1.28ml,11.56mmol)溶于无水DMF(15ml)，并在0℃下分批加入NaH(486mg,20.24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，用1N NaHSO4淬灭，并在乙醚和1NNaHSO4之间分批。将有机层分出，用硫酸镁干燥，浓缩至干。通过柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到淡黄色油状2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(3.56g,87％)。d)在2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(3.51g,8.27mmol)[按实施例6步骤(c)制备]溶于75烯丙醇形成的溶液中加入四异丙醇钛(0.244ml,0.827mmol)，将反应混合物加入回流。36小时后，将反应混合物冷却至室温，并在乙醚和水之间分配。将有机层分出，用硫酸镁干燥，浓缩至干，得到淡黄色油状2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸烯丙基酯(3.60g,97％)。e)在2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸烯丙基酯(3.6g,7.99mmol)[按实施例6步骤(d)制备]溶于无水THF(40ml)形成的溶液中加入吗啉(6.99ml,79.90mmol)和四(三苯基膦)钯(9mg,0.008mmol)。1.5小时后，蒸发溶剂，并将残留物在乙醚和1NNaHSO4之间分配。将有机层分出，用硫酸镁干燥，浓缩至干。通过柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到淡黄色油状4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基甲基)硝基苯(2.73g,93％)。f)  将4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基甲基)硝基苯(923mg,2.52mmol)[按实施例6步骤(e)制备]溶于乙酸乙酯(10ml)。加入10％Pd/C(92mg)，在环境温度及环境压力下，在氢气氛下，将反应混合物剧烈搅拌2小时。通过Celite’过滤该混合物，将滤液蒸发至干，得到淡黄色结晶状4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基甲基)苯胺(718mg,85％),mp 107.6-108.5℃。
                          实施例7
4-{5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基｝苯胺的合成a)将1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(5.0g,32.0mmol)和4-氯硝基苯(10.3g,65.0mmol)溶于DMF(30ml)，并将该混合物在冰浴中氩气氛下冷却。分批加入氢化钠，50％在矿物油中，(3.1g,64.0mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入1M HCl/冰中，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。通过Florisil柱(二氯甲烷)纯化，得到固体状2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙酸甲酯(4.13g,46％)。b)将2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酸甲(3.8g,14.0mmol)[按实施例7步骤(a)制备]溶于甲醇-THF的1∶1的混合物(100ml)，并在冰浴中氩气氛下冷却。加入0.4M氢氧化锂溶液，并在室温下搅拌反应混合物。2小时后，将反应混合物倒入1MHCl/冰中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将固体残留物再溶于DMF(40ml)并加热回流。20分钟后，将反应混合物倒入冰/水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。通过Florisil柱(己烷-乙酸乙酯，9∶1)纯化，得到固体状4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(2.53g,82％)。c)将4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(1.2g,5.5mmol)[按实施例7步骤(b)制备],2,4-二苯甲酰氯(1.6g,9.5mmol)，和三乙胺(1.3ml,9.3mmol)溶于二甲苯(50ml)，并在氩气氛下将反应混合物加热回流。48小时后，将反应混合物通过Florisil柱(己烷，随后己烷-乙酸乙酯，95∶5)纯化，得到固体状4-{5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(0.81g,42％)。d)  将4-{5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基｝硝基苯(0.81g,2.3mmol)[按实施例7步骤(c)制备]，硼化镍(1.6g),1M HCl(30ml),和甲醇(30ml)的混合物回流30分钟。将反应混合物用Celite垫过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液冷却，用浓氢氧化铵碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到油状4-{5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(760mg,100％)。
                          实施例8a)将1-甲基吡咯(10.0g,123.0mmol)和3-硝基苯甲酰氯(68.47g,369mmol)，和三乙胺(17.14ml,123mmol)在二甲苯(150ml)中的溶液回流40小时。通过Florisil’柱(己烷-丙酮，85∶15)纯化反应混合物，得到固体状2-(3-硝基苯甲酰基)-1-甲基吡咯(13.0g,46％)。b)将2-(3-硝基苯甲酰基)-1-甲基吡咯(5.0g,21.7 mmol)[按实施例8步骤(a)制备]，碘化锌(10.38g,32.5mmol)，氰基硼氢化钠(10.22g,162.7mmol)，和1,2-二氯乙烷(300ml)的混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用Celite过滤，并将滤液浓缩至干。通过Florisil’柱(己烷-丙酮，98∶1)纯化，得到固体状3-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(3.55g,75％)。c)将3-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(2.0g,9.2mmol)[按实施例8步骤(b)制备],4-甲基苯甲酰氯(2.84g,18.4mmol)，和三乙胺(2.0ml,14.3mmol)溶于二甲苯(80ml)，并将反应混合物回流36小时。通过Florisil’柱(己烷-乙酸乙酯，95∶5)纯化，得到固体状3-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(0.86g,28％)。d)  将3-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(0.86g,2.6mmol)[按实施例8步骤(c)制备]，硼化镍(1.0g),10％HCl(13ml)，和甲醇(35ml)的混合物在65℃加热40分钟。将反应混合物冷却至室温，用浓氢氧化铵碱化，并用Celite过滤。用乙酸乙酯萃取产物，将有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发有机层，得到固体状3-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(0.73g,99％)。
                            实施例9
3,5-二氟-4-{5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺
                             的合成a)  将苯酰吡酸钠(zomepirac)的乙基酯(4.66g,15.2mmol)和3,4,5-三氟苯甲腈(3.23g,20.6mmol)溶于DMF(75ml)，并在氩气氛下分批加入NaH(60％，在矿物油中，1.28g,32.0mmol)。将反应混合物在60℃加热2.5小时，冷却至室温，慢慢地加入含6N HCl(7.5ml)的冰/水混合物(600ml)中。将产物过滤并真空干燥。用乙酸乙酯重结晶，得到黄色结晶状2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-吡咯-2-基]-2-(2,6-二氟-4-氰基苯基)乙酸乙酯(5.67g,84％产率),mp 155-155.5℃。b)  在2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-吡咯-2-基]-2-(2,6-二氟-4-氰基苯基)乙酸乙酯(0.05g,0.11mmol)[按实施例9步骤(a)制备]混入甲氧基乙醇(4ml)形成的浆状物中加入氢氧化锂单水合物水溶液(0.02g，在0.5mlH2O中)，并在氩气氛下将反应混合物加热回流。24小时后，将反应混合物冷却至室温，倒入含1NHCl(1ml)的冰/水混合物(40ml)中。滤出固体，得到褐色粗品{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯甲酸(0.037g)。通过硅胶柱上的闪式层析(0.5％乙酸-30％丙酮：己烷)纯化，随后用甲醇-丙酮重结晶，得到白色固体状纯品{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯甲酸(0.032g,70.2％),mp 245-246.8℃。c)  在0℃氮气氛下，在{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯甲酸(1.49g,3.69mmol)[按实施例9步骤(b)制备]，三乙胺(0.77ml,5.54mmol)，和甲苯的混合物中加入磷酰叠氮化物(1.0ml,4.61mmol)。在室温下甲苯10分钟后，在1小时的时间内，将反应混合物加热至100℃。在100℃下加热1小时后，将反应混合物冷却至室温，加入三甲硅烷基乙醇(1.06ml,7.38mmol)。氮气氛下，将反应混合物再加热，并在50℃保持1小时，减压蒸除溶剂。将所得黄色油再溶于THF(100ml)，加入四丁基氟化胺(10ml,1M溶液，在THF中)。将反应混合物加热回流3小时后，真空除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到黄色油状物。通过硅胶柱上的层析(25％乙酸乙酯∶己烷)纯化，随后用丙酮-己烷重结晶，得到白色结晶状3,5-二氟-4-{5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(0.64g,g,64.4％),mp208.2-210℃。
                        实施例10
4-{5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯酚的合成
将4-{5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(1.36g,4.0mmol)[按实施例1所述制备，只是在步骤(b)中用苯酰吡酸钠甲基酯和4-氟硝基苯代替5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯和3,4-二氟硝基苯]溶于乙酸(20ml)，先加入1N硫酸在乙酸中的溶液(4.4ml)，再加入丙酮(12.5ml)。将反应混合物冷却至6℃，加入亚硝酸异戊酯(0.65ml,4.8mmol)。1.5小时后，将该混合物倒入乙醚，并在2℃放置6小时。将紫色沉淀滤出，用乙醚洗涤，然后悬浮在丙酮(50ml)中。加入硫酸(20ml,0.1N)后，将反应混合物在60℃搅拌3小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分出，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到深红色残留物(0.8g)。通过闪式层析(己烷-乙醚，6∶4)纯化，随后用己烷-丙酮重结晶，得到固体状4-{5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯酚(213mg,16％),mp183.4-185.1℃。
                            实施例11
N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝
                         乙酰胺的合成将N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88 mmol)[按实施例5所述制备，只是在步骤(a)中用苯酰吡酸钠甲基酯代替甲苯酰吡酸钠(tolmetin)甲基酯]和乙酸酐(0.375ml,3.96mmol)在THF中的溶液在60℃搅拌4小时。减压除去溶剂，将残留物用己烷-氯仿结晶，得到固体状N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙酰胺(295mg,,88％),mp194-195℃。
                            实施例12
N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}
                          甲酰胺的合成通过将甲酸(1ml,98％)滴入乙酸酐(2ml)并将该混合物在55℃加热2.5小时制备甲酸乙酸混合酐。然后将该试剂加入N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88mmol)在THF(7ml)中的溶液，将反应混合物在60℃加热过夜。真空除去溶剂，将残留物用己烷-氯仿结晶，得到固体状N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲酰胺(175mg,54％),mp166.6-167.7℃。
                           实施例131-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-羟乙基)
                           脲的合成
将4-(5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(0.33g,0.98mmol)和1,li-carbonyldiimidazole(0.4g,2.46mmol)溶于DMF，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙醇胺(0.3ml,4.91mmol),1.5小时后，用水稀释该混合物。用乙酸乙酯萃取产物，将有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过闪式层析(乙酸乙酯)纯化，随后用己烷-氯仿重结晶，得到固体状1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-羟乙基)脲(239mg,57％),mp209.6-210.2℃。
                           实施例141-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-
                        二甲基脲的合成将{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.45g,1.32mmol)[按实施例5所述制备，只是在步骤(a)中用苯酰吡酸钠甲基酯代替tolmetin甲基酯]和二甲基氨基甲酰氯(0.13ml,1.46mmol)溶于吡啶(6.6ml)，并将反应混合物在室温下搅拌96小时。真空除去溶剂，将残留物用己烷-氯仿混合物结晶，得到固体状1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-二甲基脲(0.31g,57％),mp 227.2-230.0℃。
                           实施例151-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基
                           脲的合成
将{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88mmol)溶于THF(4ml)，并将该溶液冷却至0℃。加入异氰酸甲酯(0.062ml,1.06mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入异氰酸甲酯(0.062ml)，并将反应混合物再搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，将残留物用己烷-氯仿结晶，得到固体状1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基脲(240mg,69％),mp 234.0-235.5℃。
                           实施例161-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基-
                        2-硫脲的合成
将{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88mmol)和异氰酸甲酯(0.3ml,4.4mmol)溶于THF，并将该溶液冷却至0℃。加入异氰酸甲酯(0.062ml,1.06mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCL,10％碳酸氢钠，水，和盐水洗涤。真空除去溶剂，通过闪式层析(乙酸乙酯-甲醇，97∶3)纯化，得到固体状1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基-2-硫脲(265mg,73％),mp135℃。
                            实施例17N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺的合
                               成a)将3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.0g,3.1mmol)[按实施例1所述制备]溶于吡啶(10ml)，并将该溶液冷却至-5℃。加入甲磺酰氯(0.39g,3.4mmol),1小时后，将反应混合物倒入1M HCl/冰/水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将残留物用二氯甲烷-甲醇结晶，得到固体状N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(775mg,62％),mp 165-167℃。b)按实施例17所述进行，只是用3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例4所述的方法制备，只是在步骤(a)用苯酰吡酸钠钠盐代替tolmetin钠盐，在步骤(b)用3-氰基-4-氯硝基苯代替3,4-二氯硝基苯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氰基-4-[5-氯苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。c)  按实施例17所述，只是用{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按实施例5所述的方法制备，只是在步骤(a)用苯酰吡酸钠甲酯代替tolmetin甲酯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。d)  按实施例17所述，只是用{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按实施例5所述的方法制备]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。e)  按实施例17所述，只是用3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例1所述的方法制备，只是在步骤(a)用2-甲氧基苯甲酰氯和1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯代替苯甲酰氯和1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。f)  按实施例17所述，只是用{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按实施例4所述的方法制备，只是在步骤(a)用5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸甲酯代替tolmetin钠盐，在步骤(b)用2,3-二氯-4-硝基吡啶代替3,4-二氯硝基苯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。g)  按实施例17所述，只是用{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按实施例5所述的方法制备，只是在步骤(b)用tolmetin甲基酯代替5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。
                               实施例18
N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺的
                                 合成a)将3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(0.75g，2.43mmol)[按实施例1所述制备，只是在步骤(a)中用1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯代替1,4-二甲基-吡咯-2-乙酸乙酯]，和吡啶(0.39ml,4.88mmol)溶于二氯甲烷(8ml)。在该溶液中加入2-乙酰氧基乙磺酰氯(681mg,3,65mmol)，15分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分出，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将残留物通过闪式层析(己烷-乙酸乙酯，3∶2)纯化，得到固体状N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(乙酰氧基)-乙磺酰胺(643mg,58％)。b)  将N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(乙酰氧基)-乙磺酰胺(0.415g,0.905mmol)[按实施例18步骤(a)制备]溶于甲醇(5ml)，加入2.0M氨甲醇溶液(4.53ml,9.05mmol)。将该混合物搅拌60小时，浓缩至干。将残留物通过闪式层析纯化，得到固体状N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟基)-乙磺酰胺(282mg,75％)。c)  按实施例18所述进行，只是用3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例6所述的方法制备]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟基)乙磺酰胺。d)  按实施例18所述进行，只是用3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例1所述的方法制备，只是在步骤(b)中用tolmetin甲基酯代替5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羟基)-乙磺酰胺。e)  按实施例18所述进行，只是用3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例1所述的方法制备，只是在步骤(a)中用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羟基)-乙磺酰胺。
                            实施例19N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺的合
                               成
将4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.1g,3.25mmol)溶于吡啶(16.5ml)，并在该溶液中加入2-氯乙磺酰氯(1.02ml,9.74mmol)。将该混合物搅拌1.5小时，浓缩至干。用硅胶垫过滤(乙酸乙酯)残留物，得到固体状N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺(1.29g,93％)。
                            实施例20N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(二甲氨基)
                      乙磺酰胺盐酸盐的合成将N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺(250mg,0.583mmol)[按实施例19制备]溶于DMF(1.1ml)。先加入三乙胺(0.11ml,0.8mmol)，再加入二甲胺盐酸盐(36mg,0.69mmol)，将反应混合物搅拌1小时。加入第二批三乙胺和二甲胺盐酸盐后，搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层分出，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯，加入HCL乙醇溶液后，得到盐酸盐形式的N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(二甲氨基)乙磺酰胺(257mg,86％)。
                              实施例21N-{4-[5-(4-氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺的合成a)将1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(5.32g,34.73mmol)和4-氟-硝基苯(4.9g,34.73mmol)溶于无水DMF(100ml)，并将该溶液在氮气氛下冷却至0℃。分批加入氢化钠粉末(1.75g,72.93mmol)。30分钟后，将反应混合物用1MHCl淬灭，并用乙醚萃取产物。将有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到红色油状2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(9.20g,97％)。b)  将2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(9.2g,33.54mmol)[按实施例21步骤(a)制备]溶于甲醇(100ml)加入氢氧化锂水溶液(3.52g在50ml水中)。1.5小时后，将反应混合物真空浓缩至干，将所得残留物溶于水(100ml)中。将该溶液用6M HCl酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，通过闪式层析(己烷-乙酸乙酯，9∶1)纯化残留物，得到黄色油状4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(4.8g,66％)。c)  将4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(500mg,2.31mmol)[按实施例21步骤(b)制备]溶于乙酸乙酯，在环境温度及大气压下用5％Pd/C(50mg)氢化。3小时后，将该混合物过滤，浓缩滤液，得到黄色油状4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯胺(430mg,100％)。d)  将4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯胺(3.21g,17.23mmol)[按实施例21步骤(c)制备]和三乙胺(8.4ml,60.27mmol)的混合物在氮气氛下冷却至0℃。加入甲磺酰氯(4.2ml,54.26mmol),1.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物。将有机层分出，用1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发，得到橙色泡沫状N-{4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯基}二甲磺酰胺(6.63g)，无需进一步纯化而用于步骤(e)。e)  将N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(0.65mg,3.36mmol)和磷酰氯一起搅拌，直到混合物变的均一。加入N-{4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯基}二甲磺酰胺(1.15g)[按实施例21步骤(d)制备]的无水二氯乙烷(15ml)溶液，继续搅拌过夜。加入碳酸氢钠(17ml,10％溶液，水中),1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释。将有机层分出，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，通过闪式层析(己烷-乙酸乙酯，3∶2)纯化残留物，得到油状N-{4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}二甲磺酰胺(0.35g,25％)。f)  将N-{4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}二甲磺酰胺(0.35g,0.712mmol)[按实施例21步骤(e)制备]溶于二噁烷(4ml)，加入氢氧化锂水溶液(60mg,1.42mmol，在1ml水中)。搅拌60小时后，，将该混合物在乙酸乙酯和1M硫酸氢钠溶液之间分配。将有机层分出，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到暗黄色油状N-{4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(294mg)，无需进一步纯化而用于下一步骤。g)将N-{4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(294mg)[按实施例21步骤(f)制备]，和氯化铵水溶液(0.3g/2.5ml水)溶于乙醇(5ml)。加入铁粉(0.2g)，将反应混合物加热回流20分钟。将该混合物过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过闪式层析(己烷-乙酸乙酯，3∶2)纯化残留物。用己烷-乙酸乙酯将产物重结晶，得到黄色粉末状N-{4-[5-(4-氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(175mg,64％)。
                           实施例221-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-3,3-二甲基
                         磺酰胺的合成a)  将3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.0g,3.1mmol)[按实施例1所述的方法制备]，和N,N-二甲基氨基磺酰氯(894mg,6.2mmol)溶于吡啶(10ml)，并将其在50℃搅拌12小时。将反应混合物倒入1MHCl/冰/水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层分出，用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将残留物用甲醇研制，过滤，通过制备薄层层析TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶2)纯化。用氯仿-己烷混合物结晶，得到1-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺(343mg,26％),mp 182-182℃。b)  按实施例22所述制备，只是用4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例1所述的方法制备，只是在步骤(b)中用苯酰吡酸钠甲基酯和4-氟硝基苯代替5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯和3,4-二氟硝基苯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。
                               实施例231-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺的合
                                  成a)  通过在-45℃，氮气氛下，将水(1.44g,80.0mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)中的溶液加入氯磺酰异氰酸酯(7.0ml,80.0mmol)在乙二醇二甲醚(60ml)中的溶液制备1M氨基氨磺酰氯溶液。将反应混合物慢慢温热至室温。在5℃,氮气氛下，将该反应溶液(1.0ml,1.0mmol)加入3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(322mg,1.0mmol)和三乙胺(1.4ml,1.2mmol)的无水二氯甲烷溶液。35分钟后，加入另一部分三乙胺(0.7ml,0.6mmol)和氨基氨磺酰氯溶液(0.5ml,0.5mmol)，将反应混合物再搅拌15分钟。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，将有机层分出，用1M硫酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空萃取溶剂，用乙醚研制固体残留物，得到棕色粉末状1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺(303mg,75％)。b)  按实施例23所述制备，只是用3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例6所述的方法制备]代替3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺。c)  按实施例23所述制备，只是用3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例1所述的方法制备，只是在步骤(b)中用苯酰吡酸钠甲基酯代替5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯]代替3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{3-氟4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。d)  按实施例23所述制备，只是用3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按实施例6所述的方法制备，只是在步骤(b)中用4-甲氧基苯甲酰氯代替2,4-二甲基苯甲酰氯，在步骤(c)中用3-氰基-4-硝基苯代替3,4-二氟硝基苯]代替3-氟-4-[5-(4甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。e)  按实施例23所述制备，只是用{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按实施例5所述的方法制备，只是在步骤(b)中用tolmetin甲基酯代替5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯]代替3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}磺酰胺。
                            实施例241-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-磺胺酰吗啉
                             的合成将1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺(75mg,0.188mmol)和三乙胺(0.047ml,0.376mmol)溶于苯(0.4ml)。将反应混合物搅拌15分钟，真空浓缩。将黄色固体残留物再溶于1.0毫升吗啉，并在65℃加热24小时。将反应混合物在乙酸乙酯和5％盐酸水溶液之间分配。将有机层分出，用水和盐酸洗涤，用硫酸钠干燥。将粗产物用己烷-乙酸乙酯结晶，得到固体状1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-2-基甲基]苯基}-3-甲磺胺酰吗啉(49mg,53％),mp 126-127℃。
                            实施例25N-{2-羟基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
                          酰胺的合成
将N-{2-苄氧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(0.31 g,0.59mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)。加入10％Pd/C(93mg)，并将该混合物在氢气氛下搅拌2小时。将该混合物通过Celite过滤，蒸发滤液，得到一个固体。用己烷-丙酮结晶，得到固体状N-{2-羟基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(200mg,78％),mp 205℃(分解)。
                          实施例26N-{3-羧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺
                        酰胺的合成
将N-{3-甲氧羰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(735mg,1.54mmol)和2.5N氢氧化钠(2.5ml)溶于甲醇-THF的1∶1的混合物(40ml)，并在室温下搅拌64小时。将该混合物用水稀释，用2.0N盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。用二氯甲烷-甲醇结晶，得到固体状N-{3-羧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(500mg,70％),mp 248-250℃(分解)。
                              实施例27N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺
                               的合成
将N-{3-溴-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(320mg,0.69mmol)溶于DMF。加入CuCN(120mg,1.38mmol)，并将该悬浮液回流4小时。将该混合物冷却至室温，加入NaCN(2.0g，在10ml水中)。0.5小时后，用乙酸乙酯萃取该混合物，将萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过制备TLC(己烷-乙酸乙酯)纯化残留物，得到固体状N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(190mg,67％),mp 171-172℃。
                             实施例28
3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成
将3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(5.0g,14.0mmol)，乙酸钠(1.15g,14mmol)和10％Pd/C(475mg)悬浮在乙醇(230ml)中。将该混合物在Parr装置中，在30psi的氢气氛下，振荡过夜。通过Celite过滤该混合物，并将滤液蒸发至干。通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇，99∶1)纯化粗产物，并用乙酸乙酯/己烷/环己烷结晶，得到固体状3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(2.49g,55％)。
                            实施例293-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成将3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(2.0g,5.6mmol)溶于排过气的DMF。加入甲硫醇钠(1.5g,22.4mmol)，将该混合物在室温及氩气氛下搅拌24小时。将反应物倒入冰-水中，用乙酸酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇-丙酮，96∶2∶2)纯化粗产物，得到固体状3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.13g,55％),199.1-199.7C。
               实施例30下面是含式Ⅰ化合物的典型药物制剂。
               片剂
将下列组分直接混合并压成单个的刻槽的片剂。组分                            每片中的量，mg本发明化合物                    400玉米淀粉                        50交联羧甲纤维素钠                25乳糖                            120硬脂酸镁                        5
                            胶囊剂
将下列组分直接混合并装入硬壳明胶胶囊。组分                            每个胶囊中的量本发明化合物                    200乳糖，喷雾干燥                  148硬脂酸镁                        2
                            悬浮液将下列组分混合形成适于口服的悬浮液。组分                            量本发明化合物                    1.0g富马酸                          0.5g氯化钠                          2.0g对羟基苯甲酸甲酯                0.15g对羟基苯甲酸丙酯                0.05g粒状糖                          25.5g山梨醇(20％溶液)                12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)        1.0g芳香剂                          0.035ml着色剂                          0.5mg蒸馏水                          q.s.to 100ml
                       注射剂将下列组分混合形成注射剂。组分                           量本发明化合物                   0.2g乙酸钠缓冲溶液，0.4M           2.0mlHcl(1N)or NaOH(1N)             q.s.to合适的pH水(蒸馏，灭菌)                 q.s.to 20ml
                       局部用制剂用下列组分制备表面制剂。组分                            量g本发明化合物                    10Span 60                         2TWEEN60                      2矿物油                          5凡士林                          10对羟基苯甲酸甲酯                0.15对羟基苯甲酸丙酯                0.05BHA丁基化羟基茴香醚             0.01水                              q.s.to 100
搅拌下，将除水以外的所有组分混合并在60-70℃加热。然后，在剧烈搅拌下，加入足量60℃的水，使各组分乳化，继续加入水，使水的总量为100克。
                          栓剂通过将本发明化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson,Ⅰnc.,New York)混合，制备重量为2.5克的栓剂，组成如下：本发明化合物                  500mgWitepsolH-15               平衡
                        实施例31
                 COXⅠ和COXⅡ的体外抑制
按J.Barnett et al.,Biochim.Biophys.Acta,1209:130-139(1994)所述制备的，使用部分纯化的COXⅠ和COXⅡ酶测定本发明化合物COXⅠ和COXⅡ体外抑制活性。
将COXⅠ和COXⅡ样品用含2mMEDTA和10％甘油的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.9)稀释，并通过先用2mM苯酚培养5分钟再用1微摩尔正铁血红素培养5分钟而重组。将125ml重组的COXⅠ和COXⅡ酶与溶于2-15ml DMSO的本发明化合物或载体(对照样品)在振荡的水浴中在室温下预培养10分钟。通过加入25ml 1-[14C]花生四烯酸(80,000-100，000cpm/tube；20微摩尔最后浓度)引发酶反应，并使该反应再进行45秒。加入100毫升2N盐酸和750毫升水测定该反应。将一份(950ml)反应混合物装入预先用2-3ml甲醇洗涤并用5-6ml蒸馏水平衡的1ml C18Sep-Pak柱(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)。用3毫升乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1,v/v)定量地洗脱氧化产物，并用闪烁计数器测定洗脱液的放射性。
在该测定中表明本发明化合物是有活性的。
某些本发明化合物和作为对照的吲哚美辛的COX抑制活性(以IC50表示，导致COX酶50％抑制的浓度)如下：
CPD#  COXⅠIC50,mM  COXⅡIC50,mM  CPD#  COXⅠIC50,mM  COXⅠIC50,mM
1 11 0.15 206 0.46 0.24
 11   7.5   0.51  222  0.46  0.074
 19   0.76   0.08  223  0.064  0.029
 27   415   0.063  226  100  2.1
 28   33   0.19  227  2.5  0.1
 31   3.9   0.045  228  8.5  0.1
 36   10   0.05  235  8.2  0.17
 38   0.27   0.065  236  15  0.51
 48   61   0.08  243  100  8.9
 60   0.16   0.028  250  34  27.4
 63   0.035   0.33  251  310  0.64
 66   6.9   0.12  263  49  0.45
 68   0.86   0.073  267  210  0.7
 71   38   0.16  271  89  0.43
 72   265   0.7  272 ＞1000  2.1
 88  ＜0.1   0.06  276  60  0.5
 95   0.09   0.06  284  22  0.50
 97  ＜0.1   0.038  288  235  0.55
 98 ＜0.1  0.23  289  10.2  1.5
 104  0.75  0.24  294  9.1  2.6
 106  0.95  0.07  295  0.60  0.10
 131  0.20  0.077  296  0.21  0.40
 133  0.045  0.058  306  113  0.64
 140  5.4  0.12  308  650  8.75
 141  3.9  0.03  310  142  9.2
 146  2.9  0.06  314  65  0.56
 147  0.6  0.1  316  360  0.20
 154  34  0.054  329  256  43.7
 165  16.8  0.095  330  61.1  30
 172  43  0.09  333  NA  78.4
 177  0.79  0.30  334  18/3  0.64
 196  5.0  0.04  340  0.02  0.06
 197 ＜0.1  0.07  343  6.6  0.54
 202  3.2  0.05 吲哚美辛  0.4  14
                         实施例32
                         抗炎活性
通过使用Winter C.A.et al.(1962)“Carrageenan-Induced Edwma in HindPaw of an Assay for Anti-inflammatory Drugs”.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111:544-547中所述的方法的改进方法，测量对角叉菜胶诱导的大鼠爪浮肿的抑制，从而测定本发明化合物的抗炎活性。该测定方法已经用作大多数NSAID抗炎活性的主要的体内检查方法，该方法在很大程度上可反应某种药物对人体的作用。简单地说，将试验材料溶于或悬浮于含0.9％NaCl，0.5％羧甲基纤维素钠，0.4％多乙氧基醚，0.9％苯甲醇，和97.3％蒸馏水的含水载体，以1毫升的体积对雌性大鼠口服给药。1小时后，将0.05毫升0.9％盐水中的0.5％角叉菜胶(Bpe Ⅳ Lambda,Sigma Chemicol Co.)注射到右后爪的足底区。三小时后，在二氧化碳气氛下将大鼠无痛苦处死；通过切断tatso-crural关节除去后爪；对左右爪称重。由各动物得到右爪超过左爪的重量增加值，计算各组的平均增加值。试验材料的抗炎活性由试验组相对于空白对照组对后爪重量增加的百分抑制率表示。
上述测定表明本发明化合物是有活性的。
某些本发明化合物的抗炎活性(以％抑制率表示)如下(10mg/Kg)：
    CPD#     ％抑制率     CPD#     ％抑制率
    19     36     146     40
    36     31     165     17
    48     35     263     40
    98     42     288     20
    140     27     343     35
                             实施例33
                     二十烷酸类合成的体内抑制通过使用Futaki,M.,et al.；(1993)“Selective Inhibition of NS-398on prostanoid production ininflamed tissue in rat Carrageena Air-pouchInflammation”J.Pharm.Pharmacol.45:753-755，和Masferrer,J.L.,et al.；(1994)“Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo isAntiflammatory and Nonulcerogenic”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.91:3228-3232所述的方法的改进方法，通过角叉菜胶诱导的大鼠炎症(气囊模型)，测定本发明化合物对炎症组织中二十烷酸类(前列腺素E2)合成的体内抑制活性。在该测定中，在大鼠体内产生气囊，通过酶免疫测定法测量气囊渗出物中的PGE2的水平。简单地说，使用60∶40的CO2∶O2混合物麻醉雄性大鼠，随后，在无菌条件下，在背部邻近端，皮下注射20毫升灭菌空气。注射灭菌空气导致了皮下气囊的产生。将试验材料溶于或悬浮于含0.9％NaCl，0.5％羧甲基纤维素钠，0.4％多乙氧基醚，0.9％苯甲醇，和97.3％蒸馏水的含水载体，以1毫升/100克体重的剂量口服给药。对照大鼠以载体单独给药。30分钟后，在气囊区注射5毫升0.5％角叉菜胶(Lambda Type Ⅳ)溶液。给药3或6小时后处死大鼠。在气囊中注射10毫升含10mg/l消炎痛和5.4mMEDTA的0.9％灭菌盐水溶液；切开气囊；收集渗出物。记录渗出物总体积，按照生产厂的说明，通过ELISA(Titerzyme’,PerSeptive Diagnostics)和TxB2的放射性免疫测定(New England Nuclear Research,Catalog No.NEK-037)分析样品的PGE2和6-keto PGF1。
计算各组PGE2的平均浓度。试验材料的抗炎活性由试验组相对于空白对照组对PGE2形成的百分抑制率表示。
上述测定表明本发明化合物是有活性的。
某些本发明化合物和作为对照的吲哚美辛的抗炎活性(以对气囊PGE2形成的％抑制率表示)如下：
    CPD#    剂量mg/Kg ％抑制率 时间
    19     10     74％  3hr
    36     10     96％  3hr
    48     30     64％  3hr
    98     10     98％  3hr
    140     30     83％  6hr
    146     10     93％  3hr
    165     10     52％  3hr
    236     30     71％  6hr
    263     30     80％  6hr
    271     10     56％  3hr
    284     10     65％  3hr
    288     10     53％  3hr
    334     10     44％ 3hr
吲哚美辛    2-5   ＞70％
                       实施例34
                       止痛活性
通过使用Berkenkopf,J.W.和Weichman,B.M.“Production ofProsttacyclin in Mice following Intraperitoneal Injection of Acetic Acid,Phenylbenzonquinine and Zymosan:Its Role in the Writhing Response”Prostaglandins:36:693-70(1988)所述的方法的改进方法，通过乙酸诱导的大鼠扭动测定，测定本发明化合物的止痛活性。该测定方法为一种非常快捷的方法，已经用于NSAID抗炎活性的评定，该方法在很大程度上可反应某种药物对人体的作用。将试验材料溶于或悬浮于含0.9％NaCl,0.5％羧甲基纤维素钠，0.4％吐温，0.9％苯甲醇，和97.3％蒸馏水的含水载体，以l毫升/100克体重的剂量对雄性Sprague Dawley大鼠口服给药。对照大鼠只用载体给药。给药一小时后，以0.3毫升/100克体重的剂量在腹膜内注射0.75％的乙酸溶液。注射乙酸可引发一系列特征性扭动反应，在注射15到30分钟的时间内记录扭动次数。试验材料的止痛活性由试验组相对于空白对照组对扭动的百分抑制率表示。
上述测定表明本发明化合物是有活性的。
某些本发明化合物的止痛活性(以对扭动的％抑制率表示)如下(10mg/Kg)：
    CPD#     ％抑制率     CPD#     ％抑制率
    36     16     140     4
    98     71     263     31
按Winter,C.A.,and Nuss,G.W.(1966)“Treatment of AdjuvantArthritis in rats with Antiinflammatory Drugs”Arthritis Rheum.9:394-403andWinter,CA.,Kling P.J.,Tocco,D.J.,and Tanabe,K.(1979).“Analgesic activity of Diflunisal[MK-647；5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid]in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant”J.Pharmacol.Exp.Ther:211:678-685所述的方法，使用辅助药物诱导的大鼠关节炎疼痛模型，通过动物对挤压或扭曲发炎的踝关节产生的叫声测定疼痛，也可测定本发明化合物的止痛活性。

Claims (34)

1．式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A9719656600021
其中：
R1和R5独立地为H或烷基，或者R1或R5一起为-(CH2)2-或-(CH2)3；
R3和R4独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；
R10为式(A),(B)，或(C)表示的基团：
Figure A9719656600022
其中：
X为O或S；
R12或R16独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，或羟基；
R13或R15独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；以及
R14为H，卤素，烷基，卤代烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷氧基，
羟基，烷硫基，链烯基，炔基，氰基，-SO2R17，其中R17为烷基，或
-SO2NR18R19，其中R18或R19独立地为H或烷基；条件是R12,R13,R14,R15，和R16中至少有两个为H，以及如果R12,R13,R14,R15，和R16中仅有两个为H，非氢基团不能都是相邻的；或者R12,R15，和R16为H，而R13和R14一起为-OCH2O-；
R20为式(U),(V)，或(W)表示的基团：
Figure A9719656600031
其中：
R22为H，卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，烷氧基，或-CO2R27,其中R27为H或烷基；
R23,R24，和R25之一为R30；以及
剩余的R23,R24,R25，和R26都可为H；或者剩余的R23,R24,R25,和R26之一为卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，或烷氧基；以及
R为-OH*,-NHH*,-NH*CHO,-NH*(X)R31,-NH*SO2R31,-NH*C(X)NR32R33或-NH*SO32R33；其中：
H*为氢，可非强制性地由体内可水解的保护基取代；
R31为烷基，卤代烷基，羟烷基，链烯基，苄基，芳基，环氨基，-CH2SO2Me，或-(CH2)nR35，其中n为2到5的整数，R35为烷氨基，二烷氨基，环氨基，烷氧基，酰氧基，或-CO2R27；
R32为H，烷基，或-(CH2)nOR27；
R33为H，烷基，卤代烷基，芳基，羟烷基，四氢呋喃-2-基甲基，-CH2CO2R27，或-(CH2)nR35；以及
R34为H，烷基，乙酰基，羟烷基，或-(CH2)nR35。
2．权利要求1的化合物，其中R20为式(U)或(Ⅴ)表示的基团，R24为R30。
3．权利要求2的化合物，其中R10为式(A)表示的基团，R1为烷基。
4．权利要求3的化合物，其中R3为式H或烷基；R4、R5、R15、和R16为H；R13为H、卤素、或烷基。
5．权利要求4的化合物，其中R30为-NHH*,-NH*SO2R31，或-NH*SO2R32R34。
6．权利要求5的化合物，其中R1为甲基；R3为H或甲基；R13为H；以及R14为H、卤素、烷基、烷硫基、或烷氧基。
7．权利要求6的化合物，其中R12为H、F、Cl、Me、OMe，或OH；以及R14为H、F、Cl、Me、OMe、或SMe。
8．权利要求7的化合物，其中R20为式(U)表示的基团；R23和R25为H；以及R22和R26独立地为H、卤素、或氰基。
9．权利要求8的化合物，其中R14为H、Me、Cl、或OMe；R22和R26独立地为H、F、Cl、或氰基。
10．权利要求9的化合物，其中R26为H。
11．权利要求10的化合物，其中R30为-NH*SO2R31。
12．权利要求11的化合物，其中R31为烷基，羟烷基，或-(CH2)nR35。
13．权利要求12的化合物，其中R31为甲基或2-羟基乙基。
14．权利要求13的化合物，R3为H；R12和R14为甲基；R22为F；以及R31为2-羟基乙基，即N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羟基)乙磺酰胺。
15．权利要求13的化合物，R3为H；R12和R14为H；R22为F；以及R31为2-羟基乙基，即N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羟基)乙磺酰胺。
16．权利要求13的化合物，R3为H；R12为H；R14为甲基；R22为F；以及R31为2-羟基乙基，即N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羟基)乙磺酰胺。
17．权利要求10的化合物，其中R30为-NH*SO2NR32R34。
18．权利要求17的化合物，其中R32为H；以及R34为H或乙酰基。
19．权利要求18的化合物，其中R3为H；R12和R14为甲基；R22为F；以及R34为H，即1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。
20．权利要求10的化合物，其中R30为-NHH*。
21．权利要求20的化合物，其中R3为H；R12和R14为甲基；R22以及为F。
22．权利要求7的化合物，其中R20为式(Ⅴ)表示的基团；R14为Me、Cl、或OMe；以及R22为H、F、或Cl。
23．权利要求22的化合物，其中R30为-NH*SO2R31。
24．权利要求23的化合物，其中R31为烷基、羟烷基、或-(CH2)nR35。
25．权利要求23的化合物，其中R31为甲基。
26．权利要求25的化合物，其中R3,R12和R22为H；以及R14为甲氧基，即N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝甲磺酰胺。
27．权利要求22的化合物，其中R30为-NH*SO2NR32R34。
28．权利要求27的化合物，其中R32为H；以及R34为H或乙酰基。
29．权利要求22的化合物，其中R30为-NHH*。
30．权利要求29的化合物，其中R3,R12和R22为H；以及R14为甲氧基。
31．权利要求1-30中任何一项的化合物作为药物。
32．一种药物组合物，特别是治疗炎症或自体免疫疾病的药物组合物，其中包括治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
33．权利要求1-30中任何一项的化合物在制备治疗炎症或自体免疫疾病的药物组合物中的用途。
34．前文所述的，特别是实施例中所述的新的化合物，药物组合物。
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