DE69716061T2 - Pyrrolderivate - Google Patents

Pyrrolderivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft entzündungshemmende und schmerzstillende Verbindungen; insbesondere auf bestimmte 5-Aroylpyrrol-2-ylmethylaren-Derivate, Arzneimittel die diese enthalten. Verfahren für ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • In einer ersten Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I zur Verfügung:
  • wobei:
  • R&sub1; und R&sub5; unabhängig H oder Alkyl sind, oder R&sub1; und R&sub5; zusammen -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- sind;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig H Halogen, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio sind;
  • R&sub1;&sub0; ein Rest der Formel (A), (B) oder (C) ist:
  • wobei:
  • X O oder S ist;
  • R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub6; unabhängig H, Halogen, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Cyano oder Hydroxy sind;
  • R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub5; unabhängig H, Halogen, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio sind; und
  • R&sub1;&sub4; H, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyloxy, Hydroxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Cyano, -SO&sub2;R&sub1;&sub7;, wobei R&sub1;&sub7; Alkyl ist, oder -SO&sub2;NR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9; ist, wobei R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig H oder Alkyl sind;
  • mit der Maßgabe, dass mindestens zwei von R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; H sind, und dass, wenn nur zwei von R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; H sind, die Nicht-Wasserstoff-Substituenten nicht alle benachbart sind; oder R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; H sind und R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; zusammen -OCH&sub2;O- sind;
  • R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (U), (V) oder(W) ist:
  • wobei:
  • R&sub2;&sub2; H, Halogen, Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyloxy oder -CO&sub2;R&sub2;&sub7; ist, wobei R&sub2;&sub7;, H oder Alkyl ist;
  • einer von R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4; und R&sub2;&sub5; R&sub3;&sub0; ist; und
  • entweder alle restlichen R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5; und R&sub2;&sub6; H sind; oder einer der restlichen R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5;, und R&sub2;&sub6; Halogen, Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy oder Alkyloxy ist; und
  • R&sub3;&sub0;, -OH*, -NHH*, -NH*CHO, -NH*C(X)R&sub3;&sub1;, -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, -NH*C(X)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3; oder -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; ist,
  • wobei:
  • H* Wasserstoff ist, gegebenfalls ersetzt durch eine in vivo hydrolisierbare Schutzgruppe;
  • R&sub3;&sub1; Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Benzyl, Aryl, Cycloamino, -CH&sub2;SO&sub2;Me oder -(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und R&sub3;&sub5; Alkylamino, Dialkylamino, Cycloamino, Alkyloxy, Acyloxy oder -CO&sub2;R&sub2;&sub7; ist;
  • R&sub3;&sub2; H, Alkyl oder -(CH&sub2;)nOR&sub2;&sub7; ist;
  • R&sub3;&sub3; H, Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, -CH&sub2;COR&sub2;&sub7; oder -(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist: und
  • R&sub3;&sub4; H, Alkyl, Acetyl, Hydroxyalkyl oder -(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist;
  • und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneistoffe.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Arzneimittel zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthalten.
  • In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung oder einer Autoimmunerkrankung.
  • Wenn nicht anders angeführt, haben die folgenden in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Begriffe, die unten angegebenen Bedeutungen:
  • "Alkyl" bedeutet einen linearen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder einen verzweigten oder cyclischen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl und dergleichen.
  • "Alkyloxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R Alkyl ist. z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2- Propoxy und dergleichen.
  • "Alkylthio" bedeutet einen Rest -SR, wobei R Alkyl ist. z. B. Methylthio, Butylthio und dergleichen.
  • "Acyloxy bedeutet einen Rest -OC(O)R, wobei R Alkyl ist. z. B. Acetoxy, Propionyloxy und dergleichen.
  • "Alkenyl" bedeutet einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der eine Doppelbindung enthält, z. B. Ethenyl, Propenyl und dergleichen.
  • "Alkynyl" bedeutet einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der eine Dreifachbindung enthält, z. B. Ethynyl, Propynyl, Butynyl und dergleichen.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Brom, Chlor und Iod, vorzugsweise Fluor und Chlor.
  • "Halogenalkyl" bedeutet Alkyl, das mit ein bis drei Fluor- oder Chloratomen substituiert ist. z. B. -CH&sub2;Cl, -CF&sub3;, -CH&sub2;CF&sub3; -CH&sub2;CCl&sub3; und dergleichen.
  • "Alkylamino" bedeutet einen Rest -NHR, wobei R Alkyl ist, z. B. Methylamino, (1-Methylethyl)amino und dergleichen.
  • "Dialkylamino" bedeutet einen Rest -NRR', wobei R und R' unabhängig Alkyl sind, z. B. Dimethylamino, Methylethylamino, Di(1-methylethyl)amino und dergleichen.
  • "Cycloamino" bedeutet einen aesättiaten einwertigen cyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, von welchen das Ringbindungsatom N ist; wobei ein anderes nicht benachbartes Ringatom NR (wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist), O oder C ist; und die restlichen Ringatome C sind. Beispiele schließen 1-Pyrrolidino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, N-Methylpiperazino, 4-Morpholino und dergleichen ein.
  • "Hydroxyalkyl" bedeutet einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei oder vier Kohlenstoffatomen, der mit einem oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass: (1) der Bindungskohlenstoff unsubstituiert ist und (2) wenn zwei Hydroxygruppen vorhanden sind, sich diese nicht an demselben Kohlenstoffatom befinden. Beispiele schließen 2- Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2 -Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4- Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-(Hydroxymethyl)3-hydroxypropyl, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, ein.
  • "Aryl" bedeutet einen einwertigen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der gegebenfalls ein Heteroatom im Ring enthält, welches von NR (wobei R H oder Alkyl ist), O oder S ausgewählt ist, und gegebenfalls einfach oder zweifach unabhängig mit -OH, -COOH, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Fluor, Chlor, -CF&sub3; und Cyano substituiert; z. B. Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furanyl, 3-Chlorphenyl, 4-(Methylthio)phenyl und dergleichen.
  • Eine "in vivo hydrolisierbare Schutzgruppe" bedeutet eine Gruppe, die ein Säureproton (wie ein Phenol- oder Aminoproton) in einer Verbindung der Formel I ersetzt, die einer enzymatischen Hydrolyse in einem lebenden Organismus unter Bildung der ungeschützten (Proton enthaltenden) Verbindung der Formel I in vivo unterzogen werden kann. Bevorzugt bei den in vivo hydrolisierbaren Schutzgruppen sind -C(O)R, wobei R Alkyl ist, oder -C(O)CH(NH&sub2;)R", wobei R" die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-Aminosäure ist [z. B. ist für Alanin R" Methyl, ist für Lysin R" -(CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;]. Bevorzugte R"-Gruppen sind Methyl. Isopropyl und Benzyl.
  • "Fakultativ" oder "gegebenenfalls" bedeutet, dass nachfolgend beschriebenes Ereignis oder beschriebener Umstand eintreten können, jedoch nicht eintreten müssen und dass die Beschreibung Beispiele, wo das Ereignis oder der Umstand eintreten, und Beispiele bei denen das nicht der Fall ist, einschließt. Beispielsweise bedeutet "-OH*, wobei H* gegebenfalls durch eine in vivo hydrolisierbare Schutzgruppe ersetzt ist", dass die in vivo hydrolisierbare Schutzgruppe vorhanden sein kann, jedoch nicht muss, und die Beschreibung Situationen einschließt, wo -OH* als -OH, -OC(O)R oder -OC(O)CH(NH&sub2;)R" vorliegt, wobei -C(O)R oder -C(O)CH(NH&sub2;)R" wie oben definierte in vivo hydrolisierbare Schutzgruppen sind.
  • Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der bei der Herstellung eines Arzneimittels, das im allgemeinen sicher, ungiftig und nicht, weder biologisch noch anders, unerwünscht ist, und beinhaltet einen Exzipienten, der sowohl für die tiermedizinische Anwendung als auch die pharmazeutische Verwendung beim Menschen verträglich ist. "Ein pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, beinhaltet sowohl einen als auch mehr als einen derartigen Exzipienten.
  • Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, dass pharmazeutisch verträglich ist und das die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Stammverbindung hat. Solche Salze schließen ein:
  • (1) saure Additionssalze, gebildet aus anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet aus organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propansäure, n-Hexansäure, Cyclopentanpropansäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)- benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, 4-Chlorbenzensulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluensulfonsäure, Kamphorsulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1- carbonsäure, Glucoheptansäure, 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropansäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen; oder
  • (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein Säureproton in der Stammverbindung entweder durch ein Metallion. z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiuminn, ersetzt wird oder mit einer organischen Base wie z. B. Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen koordinativ gebunden wird.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" einer Erkrankung schließt ein:
  • (1) Vorbeugen,
  • (2) Hemmen oder
  • (3) Lindern der Erkrankung.
  • Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Säugetier zum Behandeln einer Erkrankung verabreicht wird, ausreichend ist, um solch eine Behandlung der Erkrankung zu erzielen. Die "therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit von der Verbindung, der Erkrankung und ihrem Ausmaß und vom Alter, Gewicht usw. des zu behandelnden Säugetiers unterschiedlich sein.
  • "Me" bedeutet Methyl.
  • Die Bezeichnung und Nummerierung der Verbindungen der Erfindung wird nachstehend veranschaulicht. Das Pyrrol und die Seitenkette des R&sub2;&sub0;-Rings der Verbindungen der Formel I werden wie fort nummeriert:
  • Seitenketten des R&sub1;&sub0;-Substituenten werden wie unten gezeigt nummeriert:
  • Die Pyridin-, Thiophen- und Furanringe können an die Pyrrolcarbonylgruppe an jeder Ringposition außer der Position 1 gebunden sein. Folglich kann der Pyridinring 2-, 3- oder 4- Pyridyl der Thiophenring 2- oder 3-Thienyl und der Furanring 2- oder 3-Furyl sein.
  • Die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur gründet sich im allgemeinen auf die IUPAC- Empfehlungen. Da jedoch ein strenges Festhalten an diesen Empfehlungen zu einer wesentlichen Namensänderung führen würde, wenn nur ein einziger Substituent gewechselt wird, wurden die Verbindungen in einer Form bezeichnet, dass die Übereinstimmung der Nomenklatur für die Grundstruktur des Moleküls aufrechterhalten wird.
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind folgende:
  • Ia. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub5; = H; R&sub1;&sub4; = Cl; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (13) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 1. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 2. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}trifluoermethansulfonamid
  • 3. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethansulfonamid
  • 4. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl]phenyl}-2-(dimethylamino)ethansulfonamid-hydrochlorid
  • 5. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]-phenyl}-2-(methoxycarbonyl)ethansulfonamid
  • 6. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(carboxy)- ethansulfonamid
  • 7. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 8. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(morpholin-4- yl)ethansulfonamid-hydrochlorid
  • 9. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethensulfonamid
  • 10. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-C-(methylsulfonyl)-methansulfonamid
  • 11. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylethan-1-yl]phenyl}-methansulfonamid, m/e = 430 (M+)
  • 12. N-{3-Methyl-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 13. N-{3-Trifluormethyl-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 14. N-{3-Chlor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 15. N-{3-Carboxymethyl-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 16. N-{3-Carboxy-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 17. N-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 18. N-{3-Methoxy-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 19. N-{3-Cyano-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 20. N-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- ethansulfonamid
  • 21. N-{2-Methyl-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 22. N-{2-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 23. N-{2-Hydroxy-4-[5-(4-chlorbenzoyl)1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 24. N-{2-Cyano-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 25. N-{3-Chlor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 26. N-Methoxycarbonyl-N-{4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2- ylmethyl]-phenyl}-methansulfonamid
  • 27. N-3,5-Difluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • Ib. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = H; R&sub1;&sub4; = Me; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet
  • 28. N-{4-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 29. N-{4-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid, m/e = 412 (M+)
  • 31. N-{3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylethan-1-yl]phenyl}methansulfonamid
  • 31. N-{3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 32. N-{3-Trifluormethyl-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 33. N-{3-Brom-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 34. N-{3-Cyano-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 35. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 36. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid, m/e = 430 (M+)
  • 37. N-{3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 38. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 39. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- ethansulfonamid
  • 40. N-{3-Cyano-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl] phenyl}- methansulfonamid
  • 41. N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzol)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 42. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-1- (hydroxymethyl)-2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • 43. N-{3-Chlor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 44. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3- (hydroxy)propansulfonamid
  • 45. N-{3-Cyano-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 46. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 47. N-{3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 48. N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 49. N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 50. N-{4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 51. N-{3,5-Difluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 52. N-{3,5-Difluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 53. N-{3-Fluor-4-[5-(2-methoxy-4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- 2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • Ic. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; H; R&sub1;&sub4; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie tobt bezeichnet:
  • 54. N-{4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 55. N-{4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(methoxycarbonyl)- ethansulfonamid
  • 56. N-{4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(carboxy)ethansulfonamid
  • 57. N-{4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • 58. N-{4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethansulfonamid
  • 59. N-{3-Chlor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 60. N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 61. N-{3-Methoxy-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 62. N-{3-Trifluormethyl-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 63. N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 64. N-{4-[5-Benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 65. N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 66. N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid, m/e = 416 (M+)
  • 67. N-Acetyl-N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-methansulfonamid
  • 68. N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethansulfonamid
  • 69. N-3-Chlor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)-ethansulfonamid
  • 70. N-{3-Chlor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 71. N-{3-Fluor-4-[5-(2-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 72. N-{3-Fluor-4-[5-(2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 73. N-{3-Fluor-4-[5-(2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)-ethansulfonamid, m/e = 446 (M+)
  • 74. N-{3-Fluor-4-[5-(2-fluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 75. N-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 76. N-{3-Fluor-4-[5-(2-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 77. N-{3-Fluor-4-[5-(2-fluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}phenyl-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 78. N-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethansulfonamid
  • 79. N-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 80. N-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • Id. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 81. N-{4-[5-(4-Dimethylaminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 82. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 83. N-{4-[5-(4-Brombenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 84. N-{4-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 85. N-{4-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 86. N-{4-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 87. N-{4-[5-(4-Aminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 88. N-{3-Fluor-4-[5-(4-dimethylaminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 89. N-{3-Cyano-4-[5-(4-dimethylaminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 90. N-{4-[5-(4-Ethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 91. N-{4-[5-(4-Cyclopropylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 92. N-{4-[5-(2-Methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 93. N-{4-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 94. N-{4-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethansulfonamid - Natriumsalz
  • 95. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 96. N-{3-3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 97. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethansulfonamid
  • 98. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 99. N-{3-Cyano-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-methansulfonamid
  • 100. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- ethansulfonamid
  • 101. N-{3-Fluor-4-[5-(4-fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-methansulfonamid
  • 102. N-{3-Fluor-4-[5-(4-fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-ethansulfonamid
  • 103. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 104. N-{3-Fluor-4-[5-(4-fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 105. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-ethensulfonamid
  • 106. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 107. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (acetoxy)ethansulfonamid
  • 108. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylthiobenzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 109. N-{3-Fluor-4-[5-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 110. N-{3-Fluor-4-[5-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- ethansulfonamid
  • 111. N-{3-Fluor-4-[5-(4-cyclopropylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-methansulfonamid
  • 112. N-{3-Chlor-4-[5-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 113. N-{3-Fluor-4-[5-(2-chlor-4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 114. N-{3-Fluor-4-[5-(2-chlor-4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid, m/e = 481 (M + H)
  • 115. N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-difluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-methansulfonamid
  • 116. N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-difluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-2- (hydroxy)-ethansulfonamid
  • 117. N-{3-Fluor-4-[5-(4-ethoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-methansulfonamid
  • 118. N-{3-Fluor-4-[5-(4-fluor-2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 119. N-{3-Fluor-4-[5-(4-ethoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-ethansulfonamid
  • 120. N-{3-Fluor-4-[5-(4-fluor-2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 121. N-{3-Fluor-4-[5-(4-ethoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 122. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 123. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxy-2-mezhylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- 2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • 124. N-{3-Fluor-4-[5-(4-brom-2-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 125. N-{3-Fluor-4-[5-(4-brom-2-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}(-2- hydroxy)ethansulfonamid
  • 126. N-{3-Fluor-4-[5-(2-fluor-4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol}-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • 127. N-{3-Fluor-4-[5-(4-brombenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-methansulfonamid
  • 128. N-{3-Fluor-4-[5-(4-brombenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 129. N-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 130. N-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • Ie. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; + R&sub5; = -(CH&sub2;)&sub2;-; R&sub3; = R&sub4; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub2;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 131. N-{3-Chlor-4-[5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
  • 132. N-{3-Chlor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
  • 133. N-{3-Chlor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 134. N-{3-Chlor-4-[5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • 135. N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
  • 136. N-{4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
  • 137. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}-2- (hydroxy)-ethansulfonamid
  • 138. N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
  • 139. N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • IIa. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; =H; R&sub1;&sub4; = Cl; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub0; Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 140. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 141. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 142. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-acetylsulfamid
  • 143. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-bis- (2-hydroxyethyl)sulfamid
  • 144. 1-{3-Chlor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 145. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 146. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 147. 1-{3-Cyano-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 148. 1-{3-Chlor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • IIb. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = H; R&sub1;&sub4; = Me; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 149. 1-{4-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 150. 1-{4-[5-{4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 151. 1-{3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 152. 1-{3-Trifluormethyl-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 153. 1-{3-Brom-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 154. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 155. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 156. 1-{3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 157. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-bis- (2-hydroxyethyl)sulfamid
  • 158. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid, m/e = 415 M+)
  • 159. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-ethylsulfamid, m/e = 429 (M+)
  • 160. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3- (2-methoxyethyl)sulfamid, m/e = 459 (M+)
  • 161. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid
  • 162. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 163. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 164. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3- (2-hydroxyethyl)sulfamid
  • 165. 1-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 166. 1-{3-Chlor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 167. 1-{3-Chlor-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 168. 1-{4-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-ethylsulfamid
  • 169. 1-{4-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 170. 1-{4-[5-{2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid
  • 171. 1-{3-Cyano-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 172. 1-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3- methylsulfamid
  • 173. 1-{-3-Cyano-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 174. 1-{3,5-Difluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 175. 1-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl]-3-acetylsulfamid
  • IIc. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = H; R&sub1;&sub4; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 176. 1-{4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 177. 1-{4-[5-Benzoyl 1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 178. 1-{3-Chlor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 179. 1-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 180. 1-{3-Methoxy-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 181. 1-{3-Trifluormethyl-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 182. 1-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 183. 1-{3-Cyano-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 184. 1-{3-Chlor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 185. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid
  • 186. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 187. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 188. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-fluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 189. 1-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid
  • 190. 1-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid
  • 191. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 192. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 193. 1-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 194. 1-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • IId. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet
  • 195. 1-{4-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 196. 1-{3-Fluor-4-[5-{4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 197. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 198. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 199. 1-{4-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 200. 1-{4-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 201. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-dimethylaminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 202. 1-{3-Cyano-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 203. 1-{3-Cyano-4-[5-(4-dimethylaminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}4- sulfamid
  • 204. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 205. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 206. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid
  • 207. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 208. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- 3,3-dimethylsulfamid
  • 209. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-cyclopropylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 210. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3- methylsulfamid
  • 211. 1-{3-Chlor-4-[5-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 212. 1-{3-Fluor-4-[5-(2,4-difluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methylsulfamid
  • 213. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-ethoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 214. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-fluor-2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 215. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-fluor-2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3- methylsulfamid
  • 216. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-ethoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 217. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 218. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-brom-2-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 219. 1-{3-Fluor-4-[5-{4-fluor-2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 220. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-fluor-4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid
  • 221. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-sulfamid
  • IIe. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; + R&sub5; = -(CH&sub2;)&sub2;-; R&sub3; = R&sub4; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NHSO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 222. 1-{3-Chlor-4-[5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}sulfamid
  • 223. 1-{3-Chlor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}sulfamid
  • 224. 1-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-3H-yl]phenyl}sulfamid
  • 225. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-yl]phenyl}sulfamid
  • IIIa. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub2; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub4; = Cl; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; NH*C(O)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 226. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylharnstoff
  • 227. 1-{4-[5-{4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-phenylharnstoff
  • 228. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-(3-chlorphenyl)- harnstoff
  • 229. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-carboxymethylharnstoff
  • 230. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff
  • 231. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}harnstoff
  • IIIb. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub4; = Me; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*C(O)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 232. 1-{4-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}phenyl}-3,3-dimethylharnstoff
  • 233. 1-{4-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}harnstoff
  • 234. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff
  • IV. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*C(O)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 235. 1-{4[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-ethyl-2-thioharnstoff
  • 236. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methyl-2-thioharnstoff
  • 237. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-phenyl-2-thioharnstoff
  • 238. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-(2-chlorphenyl)- 2-thioharnstoff
  • 239. 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-(4-chlorphenyl)- 2-thioharnstoff
  • 240. 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethy]phenyl}-3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2-thioharnstoff
  • V. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub4; = Cl; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*C(O)R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 241. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}acetamid
  • 242. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}trifluoracetamid
  • 243. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}trifluoracetamid
  • 244. N-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}acetamid
  • 245. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}morpholin-4- ylcarboxamid
  • 246. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-(4-methylpiperazin-1-yl)carboxamid
  • 247. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}piperazin-1-ylcarboxamid
  • 248. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}piperazin-1-ylcarboxamid-hydrochlorid
  • 249. N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}pyrrolidin-1-ylcarboxamid
  • VI. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3;= R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; NHH*, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet
  • 250. 4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 251. 3-Fluor-4-[5-(4-methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 252. 3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 253. 3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 254. 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 255. 3-Cyano-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 256. 3-Chlor-4-[5-(21-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 257. N-(S)-Valyl-3-fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 258. 3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin, m/e = 352 (M + H)
  • 259. 3-Chlor-4-[5-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 260. 3-Fluor-4-[5-(2-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 261. 3-Fluor-4-[5-(2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 262. N-{3-Chlor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- acetamid
  • VIIa. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = H; R&sub1;&sub4; = Cl; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 263. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 264. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5yl}methansulfonamid-Natriumsalz
  • 265. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid-hydrochlorid
  • 266. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamid
  • 267. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • 268. N-{2-[5-(3,4-Dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 269. N-{2-[5-(3,4-Dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamid
  • 270. N-{2-[5-(3,4-Dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}thiophen- 2-ylsulfonamid
  • VIIb. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = H; R&sub1;&sub4; = Me; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1; sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 271. N-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 272. N-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid-hydrochlorid
  • 273. N-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl]methansulfonamid
  • 274. N-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamid
  • 275. N-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}(2-propan)- sulfonamid
  • 276. N-{3-Chlor-2-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 277. N-{2-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid-Hydrochloridsalz
  • 278. N-{2[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-4-chlor-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • VIIc. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 279. N-{2-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamidhydrochlorid
  • 280. N-{2-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamid
  • 281. N-{2-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-2-(hydroxy))ethansulfonamid
  • 282. N-{2-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamid
  • 283. N-{2-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 284. N-{3-Chlor-2-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}- methansulfonamid
  • 285. N-{2-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamid
  • 286. N-{2-[5-(4-Fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamid
  • 287. N-{2-[5-[5-Fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 288. N-{2-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 289. N-{2-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • VIII. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; =Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 290. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 291. 1-{-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}sulfamid
  • 292. 1-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 293. 1-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}sulfamid
  • 294. 1-{2-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 295. 1-{2-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}sulfamid
  • 296. 1-{2-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3,3- dimethylsulfamid.
  • 297. 1-{3-Chlor-2-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}- 3,3-dimethylsulfamid
  • 298. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methylsulfamid
  • 299. 1-{2-(4-(Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-ethylsulfamid
  • 300. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-ethylsulfamid
  • 301. 1-{2-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}sulfamid
  • 302. 1-{2-[5-(4-Fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3,3-dimethylsulfamid
  • 303. 1-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methylsulfamid
  • 304. 1-{2-[5-(4-Fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methylsulfamid
  • 305. 1-2-[5-(4-Fluorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-ethylsulfamid
  • 306. 1{2-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}sulfamid
  • 307. 1-{2-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methylsulfamid
  • IX. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2;= R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub2; = H; R&sub1;&sub4; = Cl; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; = NH*C(O)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 308. 1-{2-{5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3,3-dimethylharnstoff
  • 309. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methylharnstoff
  • 310. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-(2-chlorethyl)harnstoff
  • 311. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-phenylharnstoff
  • 312. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-(3-chlorphenyl)harnstoff
  • 313. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}3-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • X. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub2; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; = NH*C(S)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 314. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-ethyl-2- thioharnstoff
  • 315. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methyl-2- thioharnstoff
  • 316. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-phenyl-2- thioharnstoff
  • 317. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-cyclohexyl-2-thioharnstoff
  • 318. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-(2-methoxyethyl)-2-thioharnstoff
  • 319. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2-thioharnstoff
  • 320. 1-{2-[5-(-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-thioharnstoff
  • 321. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-cyclopropyl-2-thioharnstoff
  • 322. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3- [2-(morpholin-4-yl)ethyl]-2-thioharnstoff
  • 323. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-phenyl-2- thioharnstoff-hydrochlorid
  • 324. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-(4-chlorphenyl)-2-thioharnstoff
  • 325. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-(3-chlorphenyl)-2-thioharnstoff
  • 326. 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-(4-methylthiophenyl)-2-thioharnstoff
  • 327. 1-{3-Chlor-2-[5-(4-methylbenzoyl)-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3- (2-methoxyethyl)-2-thioharnstoff
  • 328. 1-{3-Chlor-2-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2-thioharnstoff
  • XI. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub2; = H; R&sub1;&sub4; = Cl; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; NH*C(O)R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt, bezeichnet:
  • 329. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}acetamid
  • 330. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}formamid
  • 331. (R)-N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}alaninamid
  • 332. N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}morpholin-4- ylcarboxamid
  • XII. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub2; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub3;&sub0; = NHH*, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 333. {2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin
  • 334. {2-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin
  • 335. {2-[5-(2,4-Dimethylthiobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin
    • Diverse Verbindungen:
  • 1. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = R&sub3; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub2;&sub2; = H; R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (V) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NHSO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 336. N-{2-[5-Theonyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}ethansulfonamidhydrochlorid
  • 337. N-{2-[5-Theonyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamidhydrochlorid
  • II. Verbindung der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub3; = R&sub4; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub4; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub4; = Me; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub3; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, ist:
  • und wird wie folgt bezeichnet:
  • 338. N-{3-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • III. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 339. N-{4-[5-(2-Theonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 340. N-{3-Fluor-4-[5-(2-theonyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • 341. N-{4-[5-(2-Nicotinyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • IV. Verbindung der Formel I, wobei R&sub1; = Me; R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub3; = R&sub2;&sub3; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; = NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4;, ist:
  • und wird wie folgt bezeichnet:
  • 342. 1-{3-Fluor-4-[5-(2-theonyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • V. Verbindungen der Formel I, wobei R&sub4; = R&sub5; = R&sub1;&sub2; = R&sub1;&sub3; = R&sub1;&sub5; = R&sub1;&sub6; = R&sub2;&sub2; = R&sub2;&sub5; = R&sub2;&sub6; = H; R&sub1;&sub0; = Rest der Formel (A); R&sub2;&sub0; = Rest der Formel (U) und R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0;, sind:
  • und werden wie folgt bezeichnet:
  • 343. 4-{5-4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}phenol, m/e = 340 (M+)
  • 344. 1-N,N-Dimethylaminosulfonyloxy-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2- ylmethyl]benzen, m/e = 446 (M+)
  • 345. N-{4-[5-(4-Methylthiobenzoyl)-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl methansulfonamid
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die, in denen:
  • (1) R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig H oder Alkyl sind; mehr bevorzugt H oder Me; am meisten bevorzugt; dass R&sub1; Me ist, R&sub3; H oder Me ist und R&sub1; und R&sub5; H sind;
  • (2) R&sub1;&sub0; ein Rest der Formel (A) ist;
  • (3) R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub6; unabhängig H, Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Cyano oder Halogen sind; mehr bevorzugt H, Me, OH, OMe, F oder Cl; am meisten bevorzugt H, Me oder OMe;
  • (4) R&sub1;&sub3; H oder Alkyl ist; mehr bevorzugt H oder Me; am meisten bevorzugt H;
  • (5) R&sub1;&sub4;, H Halogen, Alkyl, Dialkylamino, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano ist; mehr bevorzugt H, Me, OMe, F, Cl, NMe&sub2; oder SMe; am meisten bevorzugt H, F, Cl, Me oder OMe;
  • (6) R&sub1;&sub5; H oder Halogen ist; mehr bevorzugt H oder Cl; am meisten bevorzugt H;
  • (7) R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (U) oder (V) ist; bevorzugt (U);
  • (8) wenn R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (U) ist:
  • R&sub2;&sub2; H, Halogen, Alkyl, Cyano oder -CF&sub3; ist; mehr bevorzugt H, F, Cl oder CN; am meisten bevorzugt F, Cl oder CN;
  • R&sub2;&sub3; und R&sub2;&sub5; H sind;
  • R&sub2;&sub4; R&sub3;&sub0; ist und
  • R&sub2;&sub6; H, Alkyl oder Halogen ist; mehr bevorzugt H, Me, F oder Cl; am meisten bevorzugt H oder F;
  • (9) wenn R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (V) ist:
  • R&sub2;&sub2; vorzugsweise metaständig zu R&sub2;&sub0; ist und bevorzugt H, F, Cl oder Cyano ist; mehr bevorzugt H, F oder C; am meisten bevorzugt H;
  • (10) R&sub3;&sub0; -NHH*, -NH*C(S)R&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3;, -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1; oder -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; ist; mehr bevorzugt -NHH*, -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1; oder -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub1;R&sub3;&sub4;; mehr bevorzugt -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1; oder -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4;;
  • (11) R&sub3;&sub1; Alkyl, 2-Hydroxyethyl 2,3-Dihydroxypropyl oder-(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist, wobei n 2 oder 3 ist und R&sub3;&sub5; OMe, Cycloamino, -NMe&sub2; oder -CO&sub2;R&sub2;&sub7; ist, wobei R&sub2;&sub7; Alkyl ist; mehr bevorzugt Me oder 2-Hydroxyethyl;
  • (12) R&sub3;&sub2; H oder Me ist; mehr bevorzugt H;
  • (13) R&sub3;&sub4; H, Me, 2-Hydroxyethyl oder Acetyl ist; mehr bevorzugt H oder Me; am meisten bevorzugt H;
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Exemplarisch besonders bevorzugte Verbindungen sind:
  • N-{3-Cyano-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)- ethansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-(2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-4-methoxyhenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmetyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3- dimethylsulfamid
  • 1-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 1-{3-Cyano-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-methyl-2- thioharnstoff
  • N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • N-{3-Chlor-2-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin- 5-yl}methansulfonamid
  • 1-{2-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}sulfamid
  • {2-[5-(4-Thiomethylbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin
  • 4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenol
  • N-{2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • 1-{3-Fluor-4-[5-(4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • N-{2-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid
  • N-{3,5-Difluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-(2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-(2-methyl-4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- 2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-(2-chlor-4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- methansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-(2-methoxy-4-methyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2- (hydroxy)ethansulfonamid
  • N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • Verbindungen dieser Erfindung können nach den Verfahren, die in den nachstehend angeführten Reaktionsschemen dargestellt sind, hergestellt werden.
  • Die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsstoffe und Reagenzien sind entweder über kommerzielle Lieferanten wie z. B. Aldrich Chemical Co. beziehbar oder werden nach Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind und in Nachschlagewerken wie "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volume 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Volume 1-5 und Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) und "Organic Reactions", Volume 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) dargestellt sind. Die Schemen sind lediglich beispielhaft für einige Verfahren, nach denen Verbindungen der Erfindung synthetisiert werden können, und vielfältige Modifikationen dieser Schemen können vorgenommen werden und sind für den Fachmann im Hinblick auf diese Offenbarung offensichtlich.
  • Die Ausgangsstoffe und die Zwischenprodukte der Reaktion können, wenn gewünscht isoliert und gereinigt werden, wobei herkömmliche Methoden verwendet werden, die Filtration, Destillation. Kristallisation. Chromatographie und dergleichen einschließen, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Solche Stoffe können mit herkömmlichen Vorrichtungen charakterisiert werden, die physikalische Konstanten und Spektraldaten beinhalten.
  • Wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist, laufen die hier beschriebenen Reaktionen bei Atmosphärendruck über einen Temperaturbereich von etwa -78ºC bis etwa 150ºC ab, mehr bevorzugt von etwa 0ºC bis etwa 150ºC und am meisten bevorzugt bei ungefährer Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur). z. B. etwa 20ºC.
  • Im Allgemeinen werden Verbindungen der Formel I durch Modifikation von 5-Aorylpyrrol-2- ylmethylanilinen ("Anilinen") oder 5- Aorylpyrrol-2-ylmethylpyridinaminen ("Pyridinaminen") hergestellt. Diese Aniline oder Pyridinamine, auf die als Verbindungen der Formel I später manchmal verwiesen wird, sind Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub0;-NH&sub2; ist und sind somit sowohl Verbindungen dieser Erfindung als auch Zwischenprodukte weiterer Verbindungen der Erfindung.
  • Zur Vereinfachung der folgenden Syntheseschemen wird R&sub2;&sub0; (mit Ausnahme des R&sub3;&sub0;- Substituenten dort) mit -Q- bezeichnet. Die Verwendung von -Q-R&sub3;&sub0; zur Bezeichnung von R&sub2;&sub0; lässt nicht darauf schließen, dass R&sub2;&sub0; nur mit R&sub3;&sub0; substituiert ist; R&sub2;&sub0; kann in diesem Rahmen andere Substituenten enthalten, was im der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben wird (oder extra beschränkt auf einen speziellen Reaktionsablauf ist).
  • Die Schemen A, B, C und D beschreiben alternative Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia.
    • Schema A
  • Anilin/Pyridinamin der Formel Ia kann aus einem Pyrrol-2-Acetat 2 nach dem im Schema A angeführten Verfahren hergestellt werden.
  • In Schritt 1 wird ein 5-Aroylpyrrol-2-acetat 3 durch Acylierung eines Pyrrol-2-Acetats 2, wobei R&sub1; nicht Wasserstoff ist und Z Alkyl (insbesondere Me oder Ethyl) ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel 1 hergestellt, wobei R&sub1;&sub0; wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist (abgesehen davon, dass R&sub1;&sub4; kein Amino- oder Alkylaminorest ist) und L unter Acylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe ist (wie Halogen (insbesondere Cl), Dialkylamino (insbesondere -NMe&sub2;) oder Cycloamino (insbesondere Morpholino)). Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind halogenierte und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlorethan, Xylene und dergleichen). Wenn L Halogen ist, läuft die Reaktion unter Erwärmung ab; wenn L Dialkylamino oder Cycloamino ist, läuft die Reaktion in Gegenwart eines Säurehalogenids wie z. B. Phospholoxidchlorid, Thionylchlorid, Phosgen. Oxalylchlorid und dergleichen (Vilsmeier-Haack-Realction).
  • Im Allgemeinen sind die Verbindungen der Formel 1, die Pyrrol-2-acetate 2 und die 5-Aroylpyrrol-2-acetate 3 dem Durchschnittsfachmann bekannt oder können von diesen leicht synthetisiert werden. Beispielsweise wird die Synthese eines Pyrrol-2-acetates 2, wobei R&sub1; und R&sub2; Methyl sind, durch G. P. Stahley, E. M. Marlett und G. E. Nelson, J. Org. Chem., 1983, 48, 4423 beschrieben; und wobei R&sub1; Wasserstoff ist und R&sub5; H oder Alkyl ist, wird durch G. C. Schloemer et al.. J. Org. Chem. 1994. 59. 5230 beschrieben.
  • Außerdem kann ein Pyrrol-2-acetat 2, wobei R&sub5; Alkyl ist, durch Umsetzung eines Pyrrol-2- acetats 2, wobei R&sub5; Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel R&sub5;L hergestellt werden, wobei L unter Alkylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe wie Halogen, Methansulfonat, p-Toluensulfonat und dergleichen ist. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base (z. B. Caesiumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten polaren aprotischen organischen Lösungsmittel wie Ether, THF, Dioxan. DMF und dergleichen durchgeführt. Es ist jedoch vorzuziehen, R&sub5; als Alkylrest in Schritt (2) der Synthese wie nachstehend beschrieben einzuführen.
  • Die 5-Aroylpyrrol-2-acetate 3, wobei R&sub1; Alkyl ist und R&sub3; Methylthio ist oder wobei R&sub1; und R&sub5; zusammen-(CH&sub2;)&sub2;- bilden, und ihre Synthese werden von J. M. Muchowski, E. Galeazzi et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1202-1207 beschrieben.
  • Bestimmte 5-Aroylpyrrol-2-acetate 3 sind auch im Handel erhältlich. Die Natriumsalze von Zomepirac, 5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat und Tolmetin, 5-(4-Methylbenzoyl)- 1-methylpyrrol-2-acetat sind z. B. von der Sigma Chemical Company beziehbar, Wenn eine Verbindung der Formel 3 als Säure oder Salz erhalten wird, wird sie vor Schritt 2 in einen Alkyl- (vorzugsweise Me- oder Ethyl-) oder einen Allylester umgewandelt. Der Allylester wird bevorzugt, wenn -Q- in Verbindung 5 einen Elektronen aufnehmenden Rest wie z. B. einen Halogenrest, der metaständig zur Nitrogruppe ist, oder eine Basen-sensitive Gruppe wie z. B. eine Cyanogruppe als einen der Substituenten enthält. Der Alkyl- oder Allylester wird durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Verbindung 3 mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkyl-(vorzugsweise Me- oder Ethyl-) oder Allylhalogenid (z. B. Cl oder Br) hergestellt. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische organische Lösungsmittel. Wenn Verbindung 3 als Alkylester (z. B. Z = Me oder Ethyl) erhalten wird, der Allylester jedoch bevorzugt wird, wird der Alkylester durch Erwärmen in einem Überschuss an Allylalkohol in Gegenwart eines geeigneten basischen Katalysators wie z. B. Titaniumisopropoxid in den entsprechenden Allylester umgewandelt.
  • In Schritt 2 wird ein 2-(5-Aroylpyrrol-2-yl)2-(nitrophen/nitropyridyl)acetat 5 durch nukleophile Substitution von X" in einer Nitroverbindung der Formel 4, wobei X" unter Arylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe ist (z. B. Cl, F, -OSO&sub2;Me. -OSO&sub2;CF&sub3; und dergleichen), durch ein 5-Aroylpyrrol-2-acetat 3 hergestellt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer starken Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen) unter Schutzgas (z. B. Argon oder Stickstoff) ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische organische Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen). Außerdem kann eine Verbindung der Formel, wobei R&sub5; Alkyl ist, aus einer Verbindung der Formel 3, wobei R&sub5; Wasserstoff ist, durch Durchführung des oben angeführten Arylierungsverfahrens in Gegenwart eines Alkylierungsmittels R&sub5;L, wobei L unter Alkylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe ist, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 4 sind im Handel erhältlich oder können von einem normalen Fachmann auf diesem Gebiet synthetisiert werden.
  • In Schritt 3 wird ein Nitrobenzen/Nitropyridin 6 durch Hydrolyse und Decarboxylierung des Esterrestes in einer Verbindung der Formel 5 hergestellt. Wenn die Verbindung 5 der Alkylester ist, läuft die Hydrolyse/Decarboxylierung bei Erwärmung ab, in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer geeigneten Base (z. B. LiOH, NaOH und dergleichen) und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Methoxyethanol, DMF, THF oder Gemischen davon (vorzugsweise ein hochsiedendes Lösungsmittel wie Methoxyethanol oder DMF). Wenn die Decarboxylierung während der Hydrolyse nicht stattfindet, wird sie durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Säure wie z. B. HCl ausgelöst, um die freie Säure zu bilden, welche entweder bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmung in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel der Decarboxylierung unterzogen wird.
  • Wenn die Verbindung 5 der Allylester ist, läuft die Abspaltung der Schutzgruppe Verbindung bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium), eines Allylradikalfängers (z. B. Morpholin oder Pyrrolidin) und unter Schutzgasatmosphäre ab. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel (z. B. THF, Dioxan oder DMF).
  • In Schritt 4 wird ein Anilin/Pyridinamin der Formel Ia durch Reduktion der Nitrogruppe des Nitrobenzens/Nitropyridins 6 zu einer Aminogruppe hergestellt. Geeignete Bedingungen zur Reduktion der Nitrogruppe schließen Eisen mit Ammoniumchlorid in Ethanol/Wasser, Nickelborid in saurem Methanol oder die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators (z. B. PtO&sub2; oder Pd/C) in einem alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Methanol oder Ethanol, vorzugsweise Ethanol) ein.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel 1a aus einem Alkylester der Verbindung 5 durch Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe mit nachfolgender Hydrolyse und Decarboxylierung der Estergruppe in dem so erhaltenen Anilin-/Pyridinaminacetat der Formel 7 unter Anwendung der vorstehend in Schritt 4 und 3 beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Im Allgemeinen wird dieser alternative Weg zur Synthese von Verbindungen der Formel Ia gegenüber der Hydrolyse/Decarboxylierung mit anschließender Reduktionsfolge wie vorstehend in den Schritten 3 und 4 beschrieben, bevorzugt, wenn 5 der Alkylester ist.
  • Die Synthese eines (5-Aroylpyrrol-2-ylmethyl)anilins und eines [2-(5-Aroylpyrrol-2-ylmethyl)- pyridin-5-yl]amins unter Anwendung der in Schema A beschriebenen Reaktionsbedingungen wird in den Beispielen 1-6 beschrieben. Schema B
  • Das Anilin/Pyridinamin der Formel Ia kann auch aus einem Pyrrol-2-acetat 2 nach dem im Schema B gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • In Schritt 1 wird ein 2-Pyrrol-2-(nitrophen/nitropyridyl)acetat 8 wie in Schritt 2 des Schemas A hergestellt, statt eines 5-Aorylpyrrol-2-acetat 3 wird jedoch ein Pyrrol-2-acetat 2 verwendet.
  • In Schritt 2 wird ein (Pyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen/nitropyridin 9 wie in Schritt 3 des Schemas A hergestellt, statt einer Verbindung der Formel 1 wird jedoch eine Verbindung der Formel 8 verwendet.
  • In Schritt 3 wird ein 2-(5-Aroylyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen/nitropyridin 6 aus der Verbindung der Formel 9 durch 5-Acylierung unter Anwendung der in Schritt 1 des Schemas A beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt.
  • In Schritt 4 wird ein Anilin/Pyridinamin Ia durch Reduktion der Nitrogruppe in Verbindung 6 unter Anwendung der in Schritt 4 des Schemas A beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt.
  • Obwohl das Schema B generell zur Synthese von Verbindungen der Formel I im Rahmen der Erfindung geeignet ist, ist es besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1;&sub4; eine Aminogruppe oder ein Alkylaminorest ist, geeignet. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese einer Verbindung der Formel Ia nach diesem Verfahren wird in Beispiel 7 gegeben.
    • Schema C
  • Anilin/Pyridinamin der Formel Ia, wobei R&sub1; H oder Alkyl ist und R&sub5; Wasserstoff ist, kann auch ausgehend von einem Pyrrol, wie in Schema C gezeigt, hergestellt werden.
  • In Schritt 1 wird ein 2-(Nitroaroyl)pyrrol 12 wie in Schritt 1 des Schemas A hergestellt, statt der Verbindungen der Formeln 1 bzw. 2 werden jedoch ein Acylierungsmittel der Formel 10 und ein Pyrrol der Formel 11 verwendet.
  • In Schritt 2 wird ein (Pyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen/nitropyridin 13 durch Reduktion der Ketogruppe in Verbindung 15 mit einem für die Ketogruppe selektiv wirkendem Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart eines Katalysators wie Zinkiodid hergestellt. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel beinhalten dihalogenierte Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan oder Dichlorethan).
  • Eine Verbindung der Formel Ia wird anschließend aus der Verbindung der Formel 13 durch 5-Acylierung mit nachfolgender Reduktion der Nitrogruppe in den Schritten 3 und 4 unter Anwendung der in den Schritten 1 und 4 des Schemas A beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt.
  • Dieser Weg eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (U) ist, in dem R&sub2;&sub3; oder R&sub2;&sub5; R&sub3;&sub0; ist. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese einer Verbindung der Formel Ia nach diesem Verfahren wird in Beispiel 8 gegeben.
    • Schema D
  • Das Anilin/Pyridinamin der Formel Ia kann auch nach dem im Schema D gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • In Schritt 1 wird ein 2-(5-Aroylpyrrol-2-yl)-2-(cyanophenyl/cyanopyridyl)acetat 15 wie in Schritt 2 des Schemas A hergestellt, statt einer Nitroverbindung der Formel 4 wird jedoch ein Nitril der Formel 15 verwendet.
  • In Schritt 2 wird eine (5-Aroylpyrrol-2-ylmethyl)benzoesäure/nicotinsäure 17 wie in Schritt 3 des Schemas A hergestellt, statt einer Verbindung der Formel 5 wird jedoch eine Verbindung der Formel 16 verwendet. Die Bedingungen der Hydrolyse-/Decarboxylierungsreaktion bewirken auch die Hydrolyse der Nitrilgruppe.
  • In Schritt 3 wird anschließend eine Verbindung der Formel Ia aus einer Verbindung der Formel 17 unter Anwendung des Curtius-Abbaus hergestellt. Geeignete Bedingungen werden von F. Yamada et al., J. Am. Chem. Soc. 1974, 6203 und von F. Yamada et al., Tetrahedron 1974, 30, 2151 beschrieben. Die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia nach diesem Verfahren wird in Beispiel 9 beschrieben.
  • Die Schemen E-I beschreiben V erfahren zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel Ia.
    • Schema E
  • Schema E beschreibt die Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; OH ist:
  • Eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -OH ist, kann durch Umwandlung eines Anilins/- Pyridinamins der Formel Ia in ein Diazoniumsalz, welches bei Hydrolyse zu einer wässrigen Säure die Hydroxygruppe liefert, hergestellt werden. Das Diazoniumsalz wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einem Nitritsalz (z. B. NaNO&sub2;, KNO&sub2; und dergleichen) in einem wässrigen Lösungsmittel (z. B. Wasser, Essigsäure, wässrige organische Gemische wie Essigsäure/Aceton) oder einem Alkylnitrit wie z. B. Isoamylnitrit in einem nichtwässrigen Lösungsmittel wie Eisessig, Aceton oder einem Gemisch davon hergestellt. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia in eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub2;&sub4; = R&sub3;&sub0; wird in Beispiel 10 detailliert beschrieben.
    • Schema F
  • Schema F beschreibt die Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -NHC(O)R&sub3;&sub1; ist:
  • Eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; eine Amidgruppe ist, kann hergestellt werden entweder:
  • (a) durch Umsetzung eines Anilin/Pyridinamins der Formel Ia mit einem Acylierungsmittel R&sub3;&sub1;COL, wobei L unter Acylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen (insbesondere Cl oder Br) oder Imidazolid ist. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel schließen aprotische polare Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, THF, Dioxan und dergleichen) ein. Wenn ein Acylhalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer nicht nukleophilen organischen Base (z. B. Triethylamin oder Pyridin, vorzugsweise Pyridin) durchgeführt.
  • oder
  • (b) durch Erwärmung einer Verbindung der Formel Ia mit einem Säureanhydrid. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind THF, Dioxan und dergleichen. Detaillierte Beschreibungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia in Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub1; -NHC(O)CH&sub3; oder -NHCHO ist, werden in den Beispielen 11 und 12 gegeben.
    • Schema G
  • Schema G beschreibt die Synthese voh Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -NHC(X)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3; ist:
  • Eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; eine Harnstoff-/Thioharnstoffgruppe ist, kann hergestellt werden entweder:
  • (a) durch Umsetzung eines Anilins/Pyridinamins der Formel Ia mit einem Aktivator wie z. B. Carbonyldiimidazol/Thiocarbonyldiimidazol mit anschließendem nukleophilem Verdrängen der Imidazolgruppe durch ein primäres oder sekundäres Amin. Die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur ab. Geeignete Lösungsmittel schließen polare organische Lösungsmittel (z. B. THF, Dioxan und dergleichen) ein,
  • (b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einem Carbamoyl-/ Thiocarbamoylhalogenid. Die Reaktion wird in Gegenwart einer nichtnukleophilen organischen Base durchgeführt. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel schließen Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, THF oder Pyridin ein,
  • oder
  • (c) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einem Isocyanat/Isothiocyanat in einem aprotischen organischen Lösungsmittel (z. B. Benzen, THF, DMF und dergleichen). Detaillierte Beschreibungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia in Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -NHC(O)NHCH&sub2;CH&sub2;OH, -NHC(O)NMe&sub2;, -NHC(O)NHMe oder-NHC(S)NHEMe ist, werden in den Beispielen 13-16 gegeben.
    • Schema H
  • Schema H wird verwendet, um Verbindungen der Formel I; wobei R&sub3;&sub0; -NHSO&sub2;R&sub3;&sub1; ist, zu synthetisieren.
  • Eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; eine Sulfonamidgruppe ist, kann hergestellt werden entweder:
  • (a) durch Umsetzung eines Anilins/Pyridinamins der Formel Ia mit einem Sulfonylhalogenid unter Anwendung der im Verfähren (b) des Schemas G beschriebenen Reaktionsbedingungen. Sulfonylhalogenide sind im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. beschrieben sind in (1) R. F. Langer. Can. J. Chem. 1983, 61,1583-1592; (2) R. Aveta et al.; Gazetta Chimica Italiana 1986, 116, 649-652; (3) J. F. hina und J. H. Hillhouse, Can. J. Chem. 1976, 54, 498 und (4) M. J. Szymonifka und J. V. Heck, Tet. Lett. 1989, 30, 2869-1872. Detaillierte Beschreibungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia in Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -NHSO&sub2;Me, -NHSO&sub2;(CH&sub2;)&sub2;OH, -NHSO&sub2;CH=CH&sub2; oder -NHSO&sub2;(CH&sub2;)&sub2;NMe&sub2; ist, werden in den Beispielen 17-20 gegeben.
  • oder
  • (b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 9 mit zwei Äquivalenten eines Sulfonylhalogenids in Gegenwart einer nichtnukleophilen organischen Base unter Bildung eines Bissulfonamids. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind halogenierte organische Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan. Dichlorethan, CCl&sub4; und dergleichen). Das so erhaltene Bissulfonamid wird unter den im Schritt 1 des Schemas A beschriebenen Reaktionsbedingungen 5-acyliert. Die Hydrolyse einer der Sulfonylgruppen in Gegenwart einer anorganischen Base (z. B. LiOH, KOH und dergleichen) liefert eine Verbindung der Formel I. Für die Hydrolyse geeignete Lösungsmittel schließen THF, Dioxan, DMF und dergleichen ein. Eine detaillierte Beschreibung der Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia in eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -NHSO&sub2;Me ist, nach diesem Verfahren wird in Beispiel 21 gegeben.
    • Schema I
  • Schema I wurde zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -NHSO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; ist, verwendet:
  • Eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; eine Sulfamidgruppe ist kann hergestellt werden entweder:
  • (a) durch Umsetzung eines Anilins/Pyridinamins der Formel Ia mit einem Sulfamoylhalogenid unter Anwendung der in Verfahren (b) des Schemas G beschriebenen Reaktionsbedingungen. Sulfamoylhalogenide sind im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. von R. Graf, German Patent 931225, 1952 und von J. D. Catt und W. L. Matter, J. Org. Chem. 1974, 39, 566-568 beschrieben sind.
  • oder
  • (b) durch eine Aminaustauschreaktion, bei welcher ein Dimethylsulfamid (hergestellt nach dem oben beschriebenen Verfahren) mit einem Amin NHR&sub2;&sub2;R&sub3;&sub4; in einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Überschusses einer nichtnukleophilen organischen Base erwärmt wird. Detaillierte Beschreibungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia in eine Verbindung der Formel I, wobei R&sub3;&sub0; -NHSO&sub2;NMe, -NHSO&sub2;NH&sub2; oder -NHSO&sub2;-morpholin ist, werden in den Beispielen 22-24 gegeben.
  • Verbindungen der Formeln I und Ia, die einen Rest haben, der unter den in den Schemen A-I angewandten Reaktionsbedingungen unstabil wäre, können durch die Modifizierung eines anderen Restes, der an einer entsprechenden Verbindung der Formeln I und Ia vorliegt, hergestellt werden; z. B. können Verbindungen der Formel I mit einer Hydroxygruppe durch Dealkylierung/Benzylierung eines Alkyloxy-/Benzyloxysubstituenten, die mit einem Säurerest durch Hydrolyse eines Esterrestes und die mit einer Cyanogruppe durch Ersetzen eines Bromatoms an den entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Ähnlich kann eine Verbindung der Formel Ia, die einen Alkenyl- oder Alkinylrest hat, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel Ia, die ein Brom- oder Iodatom enthält, mit Trimethylsilylacetylen unter Bedingungen der Castro-Stephens-Reaktion hergestellt werden. Eine detaillierte Beschreibung der Umwandlung einer Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe, eines Esterrestes in einen Säurerest und eines Bromatoms in eine Cyanogruppe wird in den Beispielen 25-27 gegeben. Außerdem kann eine Verbindung der Formel I und Ia durch Substitution eines Restes an einer entsprechenden Verbindung der Formel I und Ia erhalten werden, z. B. kann eine Verbindung der Formel Ia, wobei R&sub1;&sub4; H oder Alkylthio ist, durch Dehalogenierung/Substitution eines Chloratoms an einer entsprechenden Verbindung der Formel Ia einfach hergestellt werden. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia, wobei R&sub1;&sub4; Chlor ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel Ia, wobei R&sub1;&sub4; H oder Methylthio ist, wird in den Beispielen 28 bzw. 29 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der Prostaglandin-G/H-Synthase I und II (COX I und COX II), insbesondere COX II in vitro, und besitzen als solche sowohl entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung in vivo, s. z. B. Goodman und Gilmans: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ninth Edition, McGraw Hill, New York, 1996, Chapter 27. Die Verbindungen und Zusammensetzungen, die diese enthalten, sind deshalb als entzündungshemmende und schmerzstillende Mittel für Säugetiere, speziell den Menschen, bei der Behandlung von Entzündungen und Schmerzen, die durch Krankheiten wie Arthritis, Gicht und Autoimmunstörungen (wie z. B. Systemischer Lupus erythematodes, chronischer Gelenkrheumatismus und Diabetes Typ I) hervorgerufen werden, nützlich.
  • Als Inhibitoren der Prostaglandin-G/H-Synthase erwartet man von der Verbindungen dieser Erfindung auch, dass sie bei der Vorbeugung und Behandlung von Krebs, speziell Colonkrebs, nützlich sind. Es hat sich gezeigt, das die COX-II-Genexpression bei Kolorektalkrebs beim Menschen hochreguliert wird und dass Arzneimittel, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, bei Tiermodellen mit Krebs wirksam sind (C. E. Eberhart et al., Gastroenterolgy 1994, 107, 1183-1188 und G. Ara und B. A. Teicher, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 1996, 54, 3-16). Zusätzlich gibt es eine epidemiologische Studie, die eine Wechselbeziehung zwischen der Anwendung von Arzneimitteln zur Hemmung der Prostaglandin-G/H-Synthase und einem verringertem Risiko, an Kolorektalkrebs zu erkranken, aufzeigt (C. W. Heath jr., Cancer 1994, 74, No. 10, 288-8).
  • Man erwartet außerdem, dass die Verbindungen der Erfindung bei der Vorbeugung und Behandlung der Alzheimer-Krankheit nützlich sind. Es hat sich gezeigt, dass Indomethacin, ein Inhibitor der Prostaglandin-G/H-Synthase, den kognitiven Verfall von Patienten mit Alzheimer verzögert (J. Rogers et al., Neurology 1993, 43, 1609). Außerdem wurde die Anwendung von Arzneimitteln, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, epidemiologisch mit einem verzögerten Angriff der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht (J. C. S. Breitner et al.. Neurobiology of Aging 1995, 16, No. 4, 523 und Neurology 1994, 44, 2073).
  • Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung kann durch Messung der Fähigkeit der Verbindungen, COX I und COX II, insbesondere COX II, zu hemmen, in vitro unter Verwendung eines radiometrischen Tests, wie detailliert im Beispiel 31 beschrieben, bestimmt werden. Sie kann auch durch Untersuchungen in vivo wie Carrageenan-Rattenpfoten- und "Air Pouch"-Test, wie detailliert in den Beispielen 32 und 33 beschrieben, geprüft werden. Die schmerzstillende Wirkung der Verbindungen der Erfindung kann durch Untersuchungen in vivo wie den Essigsäureinduzierten "Writhing-Test" in der Ratte und das Ratten- Arthritsschmerz-Modell geprüft werden, wie detailliert im Beispiel 34 beschrieben.
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge in jeder üblichen Art der Verabreichung von Arzneimitteln, die eine ähnliche Funktion haben, verabreicht werden. Die tatsächliche Menge der Verbindung dieser Erfindung, d. h. des Wirkstoffs, wird von zahlreichen Faktoren wie z. B. dem Ausmaß der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und relativen Gesundheitszustand der Person, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung und anderen Faktoren abhängen.
  • Therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel I können sich ungefähr zwischen 0,1-75 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag bewegen, vorzugweise etwa 5-20 mg/kg/d. Somit wäre zur Verabreichung an eine Person mit 70 kg der Dosierungsbereich zwischen ca. 350 mg bis 1,4 g pro Tag am meisten bevorzugt.
  • Im Allgemeinen werden Verbindungen der Erfindung als Arzneimittel auf einem der folgenden Wege verabreicht: oral, systemisch (z. B. transdermal, intranasal oder als Zäpfchen oder parenteral (z. B. intramuskulär, intravenös oder subkutan) Verabreichung. Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale unter Anwendung eines einfachen täglichen Dosierungsregimes, was dem Grad der Erkrankung angepasst werden kann. Die Mittel können als Tabletten, Pillen, Kapseln, halbfeste Formen. Pulver, Rezepturen mit verlängerter Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixiere, Aerosole oder in anderen geeigneten Zubereitungen vorliegen und bestehen im Allgemeinen aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Verträgliche Exzipizienten sind ungiftig, unterstützen die Verabreichung und haben keine nachteilige Auswirkung auf den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel I. Solch ein Exzipient kann jeder feste, flüssige, halbfeste oder, im Fall einer Aerosolzusammensetzung, gasförmige Exzipient sein, der für den Fachmann allgemein erhältlich ist.
  • Feste pharmazeutische Exzipienten schließen Stärke, Cellulose, Talk, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Weizenmehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Natriumchlorid, Magermilchpulver und dergleichen ein. Flüssige und halbfeste Exzipienten können aus Glycerol, Propylenglycol, Wasser. Ethanol und verschiedenen Ölen, die Öle auf Petroleumbasis, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., umfassen, ausgewählt werden. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, schließen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glycole ein.
  • Komprimierte Gase können verwendet werden, um eine Verbindung dieser Erfindung in Aerosolform fein zu verteilen. Für diesen Zweck geeignete Inertgase sind Stickstoff, Kohlendioxid usw.
  • Andere geeignete pharmazeutische Exzipienten und deren Zusammensetzungen sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences", herausgegeben durch E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990), beschrieben.
  • Die Menge einer Verbindung in einer Zubereitung kann innerhalb des gesamten Bereiches, der von den Fachleuten angewandt wird, unterschiedlich sein. Typischerweise wird die Rezeptur, bezogen auf Gewichtsprozent (Gew.-%), etwa 0,01-99,99 Gew.-% einer Verbindung der Formel I, bezogen auf die gesamte Zubereitung, enthalten, mit der Maßgabe, dass mindestens ein geeigneter pharmazeutischer Exzipient vorhanden ist. Vorzugsweise liegt die Verbindung in einer Menge von etwa 1-80 Gew.-% vor. Repräsentative Rezepturen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, sind im Beispiel 30 beschrieben.
  • Die folgenden Darstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung näher.
    • Beispiel 1 Synthese von 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • a) Ethyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat (37,0 g; 0,19 mol), Benzoylchlorid (54,3 g; 0,38 mol) und Triethylamin (52,9 ml; 0,38 mol) wurden in Xylen (750 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde über 18 h unter Argon unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung über eine Florisil®-Säule (Hexan, anschließend Hexan- Ethylacetat 4 : 1) lieferte Ethyl-5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat (30,45 g, 57%) als Feststoff.
  • b) Ethyl-5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat (5,0 g; 17,5 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 1, Schritt a)] wurde in DMF (50 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad unter Argonatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Natriumhydrid, 50% in Mineralöl, (1,3 g; 27,1 mmol) wurde zugesetzt, und nach 5 min wurde 3,4-Difluornitrobenzen (3,36 g; 21,1 mmol) zum Reaktionsgemisch hinzugefügt. Nach 1 h wurde das das Reaktionsgemisch in % HCl/Eis gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Reinigung über eine Florisil®-Säule (Hexan-Ethylacetat. 9 : 1) lieferte Ethyl-2-(5-benzoyl- 1,4-dimethylpyrrol-2-yl)-2-(2-fluor-4-nitrophenyl)acetat (6,22 g, 84%) als Feststoff.
  • c) Ein Gemisch von Ethyl-2-(5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-yl)-2-(2-fluor-4-nitrophenyl)- acetat (6,0 g; 14,1 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 1, Schritt b)], Nickelborid (8,0 g; 62,4 mmol), Salzsäure (50 ml, 1 M) und Methanol (150 ml) wurde 1 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch Celite® filtriert. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum wurde das so erhaltene wässrige Gemisch mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der organischen Schicht ergab Ethyl-2-(5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-yl)-2-(2-fluor-4- aminophenyl)acetat (5,3 g, 95%).
  • d) Ethyl-2-(5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-yl)-2-(2-fluor-4-aminophenyl)-acetat (5,3 g; 14, mmol) [hergestellt wie in Beispiel 1, Schritt c)] und 50%ige wässrige NaOH (5 ml) wurden 1 : 1 in einem Gemisch von Metanol/THF (100 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in DMF (200-ml) wieder gelöst und 30 min unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser/Eis gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (3,12 g, 69%) als Feststoff.
    • Beispiel 2 Synthese von 4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • a) Ethyl-2-(5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)acetat (8,2 g; 20,2 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 1, Schritte a) und b)] wurde in 1 : 1 in einem Gemisch von Methanol/THF (200 ml) gelöst. Eine wässrige Lösung von LiOH (250 ml; 0,4 M; 100,9 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch über 2 h bei 60ºC gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, der wässrige Rückstand wurde mit 10%iger HCl angesäuert, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung über eine Florisil®-Säule (Hexan-Ethylacetat 4 : 1) lieferte 4-[5-Benzoyl-1,4- dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]nitrobenzen (6,68 g, 99%) als gelben Feststoff.
  • b) Zu einer Aufschlämmung von 4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]nitrobenzen (3,55 g; 10,6 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 2, Schritt a)] in Methanol (170 ml) und Salzsäure (50 ml, 1 M) wurde Nickelborid (3,41 g; 26,6 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 75ºC über 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels lieferte 4-[5-Benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (3,11 g, 96%) als blassgelben Feststoff.
    • Beispiel 3 Synthese von 4-{1-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]ethyl} anilin
  • a) Der Methylester von Zomepirac (6,12 g; 20,0 mmol) und 4-Fluornitrobenzen (2,65 ml; 25,0 mmol) wurden in DMF (65 ml) gelöst, und Natriumhydrid, 60% in Mineralöl (1,68 g; 42 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 30 min wurde Methyliodid (3,12 ml; 50 mmol) zum Reaktionsgemisch hinzugefügt und weitere 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 1 N Natriumhydrogensulfat (20 ml) und Eis- Wasser gegossen und über Nacht gerührt. Die so erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan lieferte 2-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]-2-(4-nitrophenyl)-2-methylacetat (7,85 g, 89 89%) als Feststoff, F. 180,9-181,7ºC.
  • b) 4-{1-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]ethyl}anilin kann aus 2-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]-2-(4-nitrophenyl)-2-methylacetat nach dem Ablauf wie in Beispiel 1, Schritte c) und d) oder Beispiel 2, Schritte a) und b) hergestellt werden.
    • Beispiel 4 Synthese von 3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]methyl]anilin
  • a) Das Natriumsalz von Tolmetin (15,0 g; 47,6 mmol) und Allylbromid (4,3 ml; 49,9 mmol) wurde in DMF (50 ml) gelöst und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Veresterung abgeschlossen war (ca. 30 h). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, 1 M Natronlauge und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen ergab Allyl-5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-pyrrol-2-acetat (11,97 g, 85%) als Feststoff.
  • b) Allyl-5-(4-methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat (11,83 g; 39,8 mmol)[hergestellt wie in Beispiel 4, Schritt a)] und 3,4-Dichlornitrobenzen (7,64 g; 39,8 mmol) wurden in trockenem DMF (50 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt, und Natriumhydridpulver (2,01 g; 83,5 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Nach dem Rühren bei 0ºC über 30 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 1 M HCl abgeschreckt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen lieferte Allyl-2-[(5-(4-methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2- yl]-2-(2-chlor-4-nitrophenyl)acetat (17,15 g, 98%) als Schaum.
  • c) Allyl-2-[(5-(4-methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl]-2-(2-chlor-4-nitrophenyl)acetat (17,15 g; 39,2 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 4, Schritt b)] wurde unter Stickstoff in THF (100 ml) gelöst. Morpholin(34,2 ml; 391,7 mmol) und Pd(PPh&sub3;)&sub4; (45 mg; 0,04 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch, in welchem ein weißer Niederschlag ausfiel, wurde über 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ether gelöst. Die Etherschicht wurde abgetrennt mit 1 M Natriumhydrogensulfat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen lieferte 3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-)-yl-methyl]- nitrobenzen (14,38 g, 99%) als gelbes Öl.
  • d) 3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]nitrobenzen (14,38 g; 39,0 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 4, Schritt c)] wurde in Ethanol (300 ml) und einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (14,0 g in 150 ml) gelöst, und Eisenpulver (14,0 g) wurde der Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rückfluss gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ether und Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen ergab 3-Chlor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]methyl]anilin (12,09 g, 92%) als gelben Feststoff.
    • Beispiel 5 Synthese von {2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin
  • a) Eine Lösung von Tolmetinmethylester (30,0 g; 0,11 mol) und 2-Chlor-5-nitropyridin (21,9 g; 0,138 mol) in DMF (350 ml) wurde auf 4ºC abgekühlt und Natriumhydridpulver (5,87 g; 0,23 mol) portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h gerührt und anschließend in eine kalte wässrige Lösung von Kaliumhydrogensulfat (31,0 g in 1500 ml Wasser) gegossen. Der so erhaltene orange Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und dann mit Ethylacetat (500 ml) gerührt. Die Filtration ergab Methyl-2-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl]-2-(5-nitropyridin-2- yl)acetat (23a) als orangen Feststoff, F. 162,5-163,8ºC.
  • b) Methyl-2-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl]-2-(5-nitropyridin-2-yl]acetat (34,0 g; 86,4 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 5, Schritt a) beschrieben] wurde in einem Gemisch von Ethanol/THF (600 ml/200 ml) gelöst und der katalytischen Hydrierung über PtO&sub2; (0,7 g) in einem Parr-Schüttelapparrat bei 30 psi über 4 h unterzogen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® filtriiert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie (Hexan-Ethylacetat) lieferte Methyl-2-[5-(4- methyl-benzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl]-2-{5-(5-aminopyridin-2-yl]atacet (22,0 g, 70%) als dunkeloranges Harz.
  • c) Zu einer Lösung von Methyl-2-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-9-yl]-2-(5-aminopyridin-2-yl)acetat (22,0 g; 60,5 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 5, Schritt b)] in Methanol (400 ml) wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (5,8 g, 145,0 mmol) in 60 ml Wasser gegeben. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Argon gerührt, anschließend mit 3 N HCl bis pH 2,5 angesäuert und weitere 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung bis pH 7,5 neutralisiert. Der so erhaltene braune Niederschlag wurde abfiltriert und mit Flash-Chromatographie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, um die Festsubstanz zu erhalten. Das Umkristallisieren aus Hexan-Ethylacetat lieferte {2-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl- 1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin (10,2 g, 55%) als hellbraunen Feststoff, F. 104,0 -106,6ºC.
    • Beispiel 6 Synthese von 4-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • a) Zu einer Suspension von 2,4-Dimethylbenzoesäure (10 g, 66,59 mmol) in Ethylacetat (100 ml) wurde Oxalylchlorid (5,81 ml, 66,59 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde langsam auf 40ºC erwärmt. Nach 1,5 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Produkt 2,4-Dimethylbenzoylchlorid wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • b) Zu einer Lösung von 2,4-Dimethylbenzoyl-chlorid (66,59 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 6, Schritt a) beschrieben] in Isopropylbenzen (150 ml) wurden Methyl-1- methylpyrrol-2-acetat (8 ml; 53,56 mmol) und Lithiumcarbonat (6,16 g; 3334 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss gekocht. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan) lieferte Methyl-2-[5-(2,4-dimethylbenzoy)-1-methylpyrrol-2-acetat (4,03 g, 25%) als wachsartigen Feststoff
  • c) Methyl-2-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat (2,75 g; 9,64 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 6, Schritt b) beschrieben] und 3,4-Difluornitrobenzen (1,28 ml; 11,6 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst, und NaH (486 mg; 20,24 mmol) wurde bei 0ºC portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 2 h gerührt, anschließend mit 1 N NaHSO&sub4; abgeschreckt und zwischen Ether und 1 N NaHSO&sub4; verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan) lieferte Methyl-2-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl)-2-(2-fluor-4-nitro-phenyl)acetat (3,56 g, 87%) als blassgelbes Öl.
  • d) Zu einer Lösung von Methyl-2-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl)-2-(2-fluor- 4-nitrophenyl)acetat (3,51 g; 8,27 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 6, Schritt c) beschrieben] in 75 ml Allylalkohol wurde Titaniumtetraisopropoxid (0,244 ml, 0,827 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss gekocht. Nach 36 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei Allyl-2-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl)-2-(2- fluor-4-nitrophenyl)acetat (3,60 g; 97%) als blassgelbes Öl erhalten wurde.
  • e) Zu einer Lösung von Allyl-2-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl)-2-(2-fluor-4- nitrophenyl)acetat (3,6 g; 7,99 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 6, Schritt d) beschrieben] in wasserfreiem THF (40 ml) wurden Morpholin (6,99 ml; 79,90 mmol) und Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium (9 mg; 0,008 mmol) gegeben. Nach 1,5 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Ether und 1 N NaHSO&sub4; verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan) lieferte 4-[5- (2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-ylmethyl]nitrobenzen (2,73 g, 93%) als blassgelbes Öl.
  • f) 4-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl-methyl]nitrobenzen (923 mg; 2,52 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 6, Schritt e) beschrieben] wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst. 10% Pd/C (92 mg) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 h kräftig gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite® und das Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei 4-[5-(2,4- Dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl-methyl]anilin (718 mg, 85%) in Form blassgelber Kristalle, F. 107,6-108,5ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 7 Synthese von 4-[5-2,4-Dimethylbenzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • a) Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat (5,0 g; 32,0 mmol) und 4-Chlornitrobenzen (10,3 g; 65,0 mmol) wurden in DMF (30 ml) gelöst, und das Gemisch wurde in einem Eisbad unter Argon gekühlt. Natriumhydrid, 50% in Mineralöl, (3,1 g; 64,0 mmol) wurde portionsweise zugesetzt. Nach Rühren über 1 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 1 M HCl/Eis gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die Reinigung über eine Florisil®-Säule (Methylenchlorid) lieferte Methyl-2-(1- methylpyrrol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)acetat (4,13 g; 46%) als Festsubstanz.
  • b) Methyl-2-(1-methylpyrrol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)acetat (3,8 g; 14,0 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 7, Schritt a)] wurde 1 : 1 in einem Gemisch von MeOH-THF (100 ml) gelöst und in einem Eisbad unter Argon gekühlt. Eine Lösung von 0,4 M Lithiumhydroxid (69 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in 1 M HCl/Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in DMF (40 ml) wieder gelöst und unter Rückfluss gekocht. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die Reinigung über eine Florisil®-Säule (Hexan-Ethylacetat 9 : 1) lieferte 4-(1-Methylpyrrol-2-yl-methyl)nitrobenzen (2,53 g, 82%) als Feststoff.
  • c) 4-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen (1,2 g; 5,5 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 7, Schritt b)], 2,4-Dimethylbenzoylchlorid (1,6 g; 9,5 mmol) und Triethylamin (1,3 ml; 9,3 mmol) wurden in Xylen (50 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde unter Argon im Rückfluss gekocht. Nach 48 h wurde das Reaktionsgemisch über eine Florisil®-Säule (Hexan, nachfolgend Hexan-Ethylacetat 9 : 51 geleitet, wobei 4-{5-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen (0,81 g, 142%) als Festsubstanz erhalten wurde.
  • d) Ein Gemisch aus 4-{5-[5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}nitrobenzen (0,81 g; 2,3 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 7, Schritt c)], Nickelborid (1,6 g), 1 M HCl (30 ml) und Methanol (30 ml) wurden 30 min unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Einlage von Celite® filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde gekühlt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4-{5-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}anilin (760 mg, 100%) als Öl erhalten wurde.
    • Beispiel 8 Synthese von 3-{5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}anilin
  • a) Eine Lösung von 1-Methylpyrrol (10,0 g; 123,0 mmol), 3-Nitrobenzoylchlorid (68,47 g; 369 mmol) und Triethylamin (17,14 ml; 123 mmol) in Xylen (150 ml) wurde über 40 h unter Rückfluss gekocht. Die Reinigung des Reaktionsgemisches über eine Florisil®-Säule (Hexan-Aceton 85 : 15) lieferte 2-(3-Nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol (13,0 g, 46%) als Feststoff.
  • b) Ein Gemisch von 2-(3-Nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol (5,0 g; 21,7 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 8, Schritt a)], Zinkiodid (10,38 g; 32,5 mmol), Natriumcyanoborhydrid (10,22 g; 162,7 mmol) und 1,2-Dichlorethan (300 ml) wurde 16 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite® filtriert und dann zur Trockne eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes über eine Florisil® -Säule (Hexan- Aceton 98 : 1) lieferte 3-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen (3,55 g, 75%)als Feststoff.
  • c) 3-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen (2,0 g; 9,2 mmol)[hergestellt wie in Beispiel 8, Schritt b)], 4-Methylbenzoylchlorid (2,84 g 18,4 mmol) und Triethylamin (2,0 ml; 14,3 mmol) wurden in Xylen (80 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde über 36 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reinigung des Rückstandes über eine Florisil®-Säule (Hexan- Ethylacetat 95 : 5) lieferte 3-{5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}nitrobenzen (0,86 g, 28%) als Festsubstanz.
  • d) Ein Gemisch aus 3-{5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}nitrobenzen (0,86 g; 2,6 mmol)[hergestellt wie in Beispiel 8, Schritt c)], Nickelborid (1,0 g), 10% HCl (13 ml) und Methanol (35 ml) wurde 40 min bei 65ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht Lind durch Celite® filtriert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen lieferte 3-{5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2- ylmethyl}anilin (0,73 g, 99%) als Feststoff.
    • Beispiel 9 Synthese von 3,5-Difluor-4{5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}anilin
  • a) Der Ethylester von Zomepirac (4,66 g; 15,2 mmol) und 3,4,5-Trifluorbenzonitril (3,23 g; 20,6 mmol) wurden in DMF (75 ml) gelöst, und NaH (60% in Mineralöl; 1,28 g, 32,0 mmol) wurde unter Argonatmosphäre portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über 2,5 h bei 60ºC erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam zu einem Gemisch von Eis/Wasser (600 ml), das 6 N HCl (7,5 ml) enthielt, hinzugegeben. Das Produkt wurde unter Vakuum filtriert und getrocknet. Das Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergab Ethyl-2-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-pyrrol-2-yl]-2-{2,6- difluor-4-cyanophenyl)acetat (5,67 g, 84%) in Form gelber Kristalle, F. 155,0-155,5ºC.
  • b) Zu einer Aufschlämmung von Ethyl-2-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]-2- (2,6-difluor-4-cyanophenyl)acetat (0,05 g; 0,11 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 9, Schritt a) beschrieben] in Methoxyethanol (4 ml) wurde eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,02a in 0,5 ml H&sub2;O) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Argonatmosphäre im Rückfluss gekocht. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch von Eis/Wasser (40 ml), das 1 N HCl (1 ml) enthielt, gegossen. Die Festsubstanz wurde abfiltriert, wobei rohe {4-5 (4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]benzoesäure (0,037 g) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. Flash-Chromatographie über eine Kieselgelsäule (0,5%ige Essigsäure-30%iges Aceton) mit anschließendem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton lieferte reine {4-5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]benzoesäure (0,032 g, 70,2% Ausbeute) als weiße Festsubstanz, F. 245-246,8ºC.
  • c) Phosphorylazid (1,0 ml; 4,61 mmol) wurde zu einem Gemisch aus {4-5-(4-Chlorbenzoyl)- 1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]benzoesäure (1,49 g, 3,69 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 9, Schritt b) beschrieben] und Triethylamin (0,77 ml; 5,54 mmol) in Toluen bei ºC unter Stickstoffatmosphäre hinzugezeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 10 min wurde das Reaktionsgemisch innerhalb 1 h auf 100ºC erhitzt. Nach dem Erhitzen bei 100ºC über 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Trimethylsilylethanol (1,06 ml, 7,38 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre wieder erwärmt und über 1 h auf 50ºC gehalten, anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Das so erhaltene gelbe Öl wurde in THF (100 ml) wieder gelöst, und Tetrabutylammoniumfluorid (10 ml, 1 M in THF) wurde zugegeben. Nach dem Kochen des Reaktionsgemisches im Rückfluss über 3 h, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Reinigung mit Chromatographie über eine Kieselgelsäule (25% Ethylacetat : Hexan) mit anschließendem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan lieferte 3,5- Difluor-4{5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}anilin (0,64 g, 64,4,% Ausbeute) in Form weißer Kristalle, F. 208,2-210,0ºC.
    • Beispiel 10 Synthese von 4{5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}phenol
  • 4{5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}anilin (1,36 g; 4,0 mmol)[hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung von Zomepiracmethylester und 4-Fluornitrobenzen statt Ethyl-5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat bzw. 3,4- Difluornitrobenzen in Schritt b)] wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst, und eine Lösung von 1 N Schwefelsäure in Essigsäure (4,4 ml) und anschließend Aceton (12,5 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 6ºC abgekühlt und Isoamylnitrit (0,65 ml; 4,8 mmol) hinzugefügt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch in Ether gegossen und über 6 h bei 2ºC belassen. Der violette Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und dann in Aceton (50 ml) aufgeschlämmt. Nach dem Zusatz von Schwefelsäure (20 ml; 0,1 N) wurde das Reaktionsgemisch über 3 h bei 60ºC gerührt und anschließend mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein tiefroter Rückstand (0,8 g) erhalten wurde. Das Reinigen mit Flash-Chromatographie (Hexan-Ether 6 : 4) mit nachfolgendem Umkristallisieren aus Hexan- Aceton lieferte 4{5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl}phenol (213 mg, 16%) als Festsubstanz, F. 183,4-18,1 3C.
    • Beispiel 11 Synthese von N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}acetamid
  • Eine Lösung von N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}- amin (0,3 g; 0,88 mmol) [hergestellt nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung von Zomepiracmethylester statt Tolmetinmethylester in Schritt a)] und Essigsäureanhydrid (0,375 ml; 3,96 mmol) in THF wurde bei 60ºC über 4 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Hexan- Chloroform auskristallisiert, wobei N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2 - ylmethyl]pyridin-5-yl}acetamid (295 mg, 88%) als Feststoff, F. 194-195ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 12 Synthese von N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}formamid
  • Das Gemisch aus Ameisensäure- und Essigsäureanhydrid wurde durch tropfenweisen Zusatz von Ameisensäure (1 ml, 98%) zu Essigsäureanhydrid (2 ml) und Erwärmen des Gemisches bei 55ºC über 2,5 h hergestellt. Dieses Reagens (27 ml) wurde dann einer Lösung von N-2-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]pyridin-5-yl}amin (0,3 g; 0,88 mmol) in THF (7 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60ºC erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Chloroform-Hexan auskristallisiert, wobei N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5- yl}formamid (175 mg. 54%) als Feststoff, F. 166,6-167,7ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 13 Synthese von 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3-2-hydroxyethyl)harnstoff
  • 4-{5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl}anilin (0,33 g; 0,98 mmol) und 1,1'- Carbonyldiimidazol (0,4 g; 2,46 mmol) wurden in DMF gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Ethanolamin (0,3 ml; 4,91 mmol) wurde hinzugefügt, und nach 1,5 h wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und anschließend unter Vakuum eingeengt. Das Reinigen mit Flash-Chromatographie (Ethylacetat) mit nachfolgendem Umkristallisieren aus Hexan-Chloroform lieferte 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff (239 mg, 57%) als Feststoff, F. 209,6- 210,2ºC.
    • Beispiel 14 Synthese von 1-{2[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3,3-dimethylharnstoff
  • 12-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl} amin [hergestellt nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung des Methylesters von Zomepirac statt des Methylesters von Tolmetin in Schritt a)] und Dimethylcarbamoylchlorid (0,13 ml. 1,46 mmol) wurden in Pyridin (6,6 ml) gelöst, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über 96 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus dem Chloroform-Hexan-Gemisch auskristallisiert, wobei 1-{2-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl- methyl]pyridin-5-yl}-3,3-dimethylharnstoff (0,31 g, 57%) als Feststoff, F. 227,2-230,0ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 15 Synthese von 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methylharnstoff
  • 2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl amin (0,3 g; 0,88 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Metylisocyanat (0,062 ml; 1,06 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Weiteres Methylisocyanat (0,062 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch über weitere 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Hexan-Chloroform auskristallisiert, wobei 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]pyridin-5-yl}-3-methylharnstoff (240 mg, 69 %), F. 234,0- 235,5ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 16 Synthese von 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}-3-methyl-2-thioharnstoff
  • N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin (0,3 g; 0,88 mmol) und Methylisothiocyanat (0,3 ml; 4,4 mmol) wurden in THF gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde bei 60ºC über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, 10% Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde mit Flash- Chromatographie (Ethylacetat-Methanol 97 : 3) gereinigt, wobei 1-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]pyridin-5-yl}-3-methyl-2-thioharnstoff (265 mg, 73%) als Festsubstanz, F. 135ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 17 Synthese von N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • a) 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin (1,0 g; 3,1 mmol) [hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben] wurde in Pyridin (10 ml) gelöst und die Lösung auf -5ºC abgekühlt. Methansulfonylchlorid (0,39 g; 3,4 mmol) wurde zugesetzt, und nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch in 1 M HCl/Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid- Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (775 mg, 62%) als Feststoff, F. 165-167 ºC, erhalten wurde.
  • b) Der wie in Beispiel 17 beschriebene Ablauf jedoch unter Verwendung von 3-Cyano-4-[5- (4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung des Natriumsalzes von Zomepirac statt des Natriumsalzes von Tolmetin in Schritt a) und von 3-Cyano-4-chlornitrobenzen statt 3,4-Dichlornitrobenzen in Schritt b)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte N-{3-Cyano-4[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid.
  • c) Der wie im Beispiel 17 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von {2-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin [hergestellt nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung des Zomepiracmethylesters statt des Tolmetinmethylesters in Schritt a)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte N-{2-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2- yl-methyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid.
  • d) Der wie im Beispiel 17 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von {2-[5-(4- Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin [hergestellt nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte N-{1-[5-(4-Methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid.
  • e) Der wie im Beispiel 17 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von 3-Fluor-4-[5- (2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrern jedoch Verwendung von 2-Methoxybenzoylchlorid und Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat statt Benzoylchlorid bzw. 1,4-Dimethylpyrrol-2-acetat in Schritt a)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte N-{3-Fluor-4-(5-(2-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-pyrrol-methyl]phenyl]phenyl}methansulfonamid.
  • f) Der wie im Beispiel 17 beschriebene Ablauf jedoch unter Verwendung von {3-Chlor-2-[5- (4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin [hergestellt nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung von Methyl-5-(4- methoxybenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat statt des Natriumsalzes von Tolmetin in Schritt a) und von 2,3-Dichlor-4-nitropyridin statt 3,4-Dichlornitrobenzen in Schritt b)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte N-{3-Chlor- 2-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid.
  • g) Der wie im Beispiel 17 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von {2-{5-(4- methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}amin [hergestellt nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung des Methylesters von Tolmetin statt Methyl-5-(4-methoxybenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat in Schritt b)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-2-yl]anilin lieferte N-(4- methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl}methansulfonamid.
    • Beispiel 18 Synthese von N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid
  • a) 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (0,75 g; 2,43 mmol) [hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch Ersetzen von Ethyl-1,4- dimethylpyrrol-2-acetat durch 1-Methylpyrrol-2-acetat in Schritt a)] und Pyridin (0,39 ml; 4,88 mmol) wurden in Methylenchlorid (8 ml) gelöst. 2-Acetoxyethansulfonylchlorid (681 mg; 3,65 mmol) wurde zur Lösung hinzugefügt, und nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes mit Flash-Chromatographie (Hexan-Ethylacetat 3 : 2) lieferte N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl} (acetoxy)ethansulfonamid (643 um, 58%) als Festsubstanz.
  • b) N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-2-(acetoxy)ethansulfonamid (0,415 g; 0,905 mmol) [hergestellt wie im Beispiel 18, Schritt a)] wurde in Methanol (5 ml) gelöst und eine 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol (4,53 ml; 9,05 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über 60 h gerührt und danach zur Trockne eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes mit Flash-Chromatographie lieferte N-{3- Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl)phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid (282 mg, 75%) als Feststoff.
  • c) Der wie im Beispiel 18 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von 3-Fluor-4-[5- (2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl)-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2- ylmethyl]anilin lieferte N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid.
  • d) Der wie im Beispiel 18 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von 3-Fluor-4-[5- (4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung des Methylesters von Tolmetin statt Ethyl-5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat in Schritt b)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl)- 1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin lieferte N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1- methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-2 (hydroxy)ethansulfon amid.
  • e) Der wie im Beispiel 18 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von 3-Fluor-4-[5- (4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung von 4-Methoxybenzoylchlorid statt Benzoylchlorid in Schritt a)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2- ylmethyl]anilin lieferte N-{3-Fluor-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-{hydroxy)ethansulfonamid.
    • Beispiel 19 Synthese von N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}ethensulfonamid
  • 4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (1,1 g; 3,25 mmol) wurde in Pyridin (16,5 ml) gelöst, und 2-Chlorethansulfonylchlorid (1,02 ml; 9,74 mmol) wurde der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt und anschließend zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Lage Kieselgel abfiltriert (Ethylacetat), wobei N-{4-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}ethensulfonamid (1,29 g, 93%) als Festsubstanz erhalten wurden.
    • Beispiel 20 Synthese von N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(dimethylamino)ethansulfonamid-hydrochlorid
  • N-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}ethensulfonamid (250 mg; 0,583 mmol) [hergestellt wie im Beispiel 19] wurde in DMF (1,1 ml) gelöst, Triethylamin (0,11 ml; 0,8 mmol) und nachfolgend Dimethylaminhydrochlorid (36 mg; 0,69 mmol) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Eine zweite Charge Trimethylamin und Dimethylaminhydrochlorid wurde zugefügt und über Nacht weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in Ethylacetat gelöst und danach ethanolische HCl zugesetzt, wobei N-{4-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-2-(dimethylamino)ethanosulfonamid (257 mg, 86%) als Hydrochloridsalz erhalten wurde.
    • Beispiel 21 Synthese von N-{4-[5-(4-Aminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • a) Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat (5,32 g; 34,73 mmol) und 4-Fluornitrobenzen (4,9 g; 34,73 mmol) wurden in trockenem DMF (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. Natriumhydridpulver (1,75 g; 72,93 mmol) wurde portionsweise zugesetzt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl abgeschreckt und das Produkt mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei Methyl-2-(1-methylpyrrol-2-yl)-2-(4- nitrophenyl)acetat (9,20 g, 97%) als rotes Öl erhalten wurde.
  • b) Methyl-2-(1-methylpyrrol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)acetat (9,2 g; 33,54 mmol) [hergestellt wie im Beispiel 21, Schritt a)] wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (3,52 g in 50 ml Wasser) wurde zugesetzt. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand in Wasser (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 6 M HCl auf pH 1 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (Hexan-Ethylacetat 9 : 1) gereinigt, wobei 4-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen (4,8 g, 66%) als gelbes 01 erhalten wurde.
  • c) 4-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)nitrobenzen (500 mg; mmol) [hergestellt wie im Beispiel 21, Schritt b) beschrieben] wurde in Ethylacetat gelöst und der Hydrierung über 5% Pd/C (50 mg) bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck unterworfen. Nach 3 h wurde das Gemisch abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei 4-(1)methylpyrrol-2- ylmethyl)-anilin (430 mg, 100%) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • d) Ein Gemisch von 4-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)anilin (3,21 g; 17,23 mmol) [hergestellt wie im Beispiel 2), Schritt c)] und Triethylamin (3,4 ml; 60,27 mmol) wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. Methansulfonylchlorid (4,2 ml; 54,26 mmol) wurde hinzugegeben, und nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit wässriger 1 M Natriumhydrogensulfatlösung und Salzlösung gewaschen anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen lieferte N-{4-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)phenyl}bismethansulfonamid (6,63 g) als orangen Schaum, der in Schritt e) ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • e) N,N-Dimethyl-4-nitrobenzamid (0,65 mg; 3,36 mmol) und Phosphoroxidchlorid wurden zusammen gerührt, bis das Gemisch homogen war. Eine Lösung von N-{4-(1-Methylpyrrol-2-ylmethyl)phenyl}bismethansulfonamid (1,15 g) [hergestellt wie im Beispiel 21, Schritt d) beschrieben] in trockenem Dichlorethan (15 ml) wurde zugegeben und über Nacht weiter gerührt. Natriumhydrogencarbonat (17 ml, 10%ige Lösung in Wasser) wurde zugesetzt, und nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und, über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Flash-Chromatographie (Hexan- Ethylacetat 3 : 2) gereinigt, wobei N-{4-[5-(4-Nitrobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}bismethansulfonamid (0,35 g, 25%) als Öl erhalten wurde.
  • f) N-{4-[5-(4-Nitrobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}bismethansulfonamid (0,35 g; 0,712 mmol) [hergestellt wie im Beispiel 21, Schritt e] wurde in Dioxan (4 ml) gelöst, und eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (60 mg; 1,42 mmol in 1 ml Wasser) wurde zugesetzt. Nach dem Rühren über 60 h wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und 1 M Natriumhydrogensulfatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen lieferte N-{4-[5-(4-Nitrobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (294 mg) als dunkelgelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • g) N-{4-(4-{4-Nitrobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (294 mg) [hergestellt wie im Beispiel 21, Schritt f)] und eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,3 g/2,5 ml Wasser) wurden in Ethanol (5 ml) gelöst. Eisenpulver (0,2 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 20 min unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Flash-Chromatographie (Hexan-Ethylacetat 3 : 2) gereinigt. Das Umkristallisieren des Produktes aus Hexan-Ethylacetat lieferte N-{4-[5-(4-Aminobenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol- 2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (175 mg, 64%) als gelbes Pulver.
    • Beispiel 22 Synthese von 1-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid
  • a) 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin (1,0 g; 3,1 mmol) [hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben] und N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (894 mg; 6,2 mmol) wurden in Pyridin (10 ml) gelöst und bei 50ºC über 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 M HCl/Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben, abfiltriert und anschließend mit präparativer Dünnschichtchromatographie (TLC) (Hexan- Ethylacetat 3 : 2) gereinigt. Das Kristallisieren aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch lieferte 1-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-3,3-dimethyl-sulfamid (343 mg, 26%), F. 182ºC.
  • b) Der wie im Beispiel 22 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von 4-[5-(4- Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin [hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch Verwendung des Methylesters von Zomepirac und von 1-Fluornitrobenzen statt Ethyl-5-benzoyl-1,4-di-methylpyrrol-2-acetat bzw. 3,4-Difluornitrobenzen in Schritt b)] statt 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]-anilin lieferte 1-{4-[5-{4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid.
    • Beispiel 23 Synthese von 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamid
  • a) Eine 1 M Lösung von Aminosulfamoylchlorid wurde durch Hinzufügen einer Lösung von Wasser (114 g; 80,0 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (20 ml) zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (7,0 ml; 80,0 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (60 ml) unter Stickstoff bei - 45ºC bereitet. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Diese Reagenslösung (1,0 ml; 1,0 mmol) wurde einer Lösung von 3-Fluor- 4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (322 mg; 1,0 mmol) und Triethylamin (0,14 ml; 1,2 mmol) in trockenem Methylenchlorid bei 5ºC unter Stickstoff zugesetzt. Nach 35 min wurden weitere Mengen an Triethylamin (0,7 ml; 0,6 mmol) und Aminosulfamoylchloridlösung (0,5 ml; 0,5 mmol) zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 M Natriumhydrogensulfatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der flüssige Rückstand mit Ether verrieben, wobei 1-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}- sulfamid (303 mg, 75%) als gelbbraunes Pulver erhalten wurde.
  • b) Der wie im Beispiel 23 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von 3-Fluor-4-[5- (2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren] statt 3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte 1-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}sulfamid.
  • c) Der wie im Beispiel 23 beschriebene Ablauf, jedoch unter Verwendung von 3-Fluor-4-[5- (4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung des Methylesters von Zomepirac statt Ethyl-5-benzoyl 1,4-dimethyl-pyrrol-2-acetat in Schritt b)] statt 3-Fluor-4-[5-(4- methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte 1-{3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}sulfamid.
  • d) Der wie im Beispiel 23 beschriebene Ablauf jedoch unter Verwendung von 3-Cyano-4-[5- (4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin [hergestellt nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung von 4-Methoxybenzoylchlorid statt 2,4-Dimethylbenzoylchorid in Schritt b) und von 3-Cyano-4-chlornitrobenzen statt 3,4-Difluornitrobenzen in Schritt c)] statt 3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte 1-{3-Cyano-4-[5-(4-methoxybenzoyl)-1-methyl-1H- pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}sulfamid.
  • e) Der wie im Beispiel 23 beschriebene Ablauf jedoch unter Verwendung von {2-[5-(4- methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5-yl]amin [hergestellt nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch Verwendung des Methylesters von Tolmetin statt Methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat in Schritt b)] statt 3- Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin lieferte 1-{2-[5-(4- methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]pyridin-5-yl}sulfamid.
    • Beispiel 24 Synthese von 1-{4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}sulfamorpholid
  • 1-14-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-3,3-dimethylsulfamid (75 mg; 0,188 mmol) und Triethylamin (0,047 ml; 0,376 mmol) wurden in Benzen (0,4 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der gelbe Feststoffrückstand wurde in 1,0 ml Morpholin wieder gelöst und bei 65ºC über 24 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 5%iger wässriger HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Kristallisieren des Rohproduktes aus Hexan-Ethylacetat lieferte 1-4-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl-3-sulfamorpholid (49 mg, 53%) als Festsubstanz, F. 125-127ºC.
    • Beispiel 25 Synthese von N-{2-Hydroxy-4-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • N-{2-Benzyloxy-4-[5-{4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}-methansulfonamid (0,31 g; 0,59 mmol) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. 10% Pd/C (93 mu) wurde zugegeben, und das Gemisch würde unter H-Atmosphäre über 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat unter Bildung eines Feststoffes eingedampft. Das Kristallisieren aus Hexan-Aceton lieferte N-{2-Hydroxy-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (200 mg, 78%) als Festsubstanz, F. 205ºC.
    • Beispiel 26 Synthese von N-{3-Carboxy-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • N-{3-Methoxycarbonyl-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}- methansulfonamid (735 mg; 1,54 mmol) und 2,5 N Natronlauge (2,5 ml) wurden in einem 1 : 1- Gemisch von Methanol-THF (40 ml) gelöst und bei Raumtemperatur über 64 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit 2,0 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Kristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol ergab N-{3-Carboxy-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (500 mg, 70%) als Feststoff, F. 248-250ºC.
    • Beispiel 27 Synthese von N-{3-Cyano-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
  • N- 43-Brom-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (320 mg; 0,69 mmol) wurde in DMF gelöst. CuCN (120 mg; 1,38 mmol) wurde hinzugefügt, und die Suspension über 4 h unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und NaCN (2,0 g in 10 ml Wasser) zugesetzt. Nach 0,5 h wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei N-{3-Cyano-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]phenyl}methansulfonamid (190 mg, 67%) als Festsubstanz, F. 171-172ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 28 Synthese von 3-Fluor-4-[5-benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (5,0 g; 14,0 mmol), Natriumacetat (1,15 g; 14 mmol) und 10% Pd/C (475 mg) wurden in Ethanol (230 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde im Parr-Apparat unter Wasserstoffatmosphäre bei 30 psi über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule (Methylenchlorid-Methanol 99 : 1) gereinigt und anschließend aus Ethylacetat/Hexan/Cyclohexan kristallisiert, wobei 3-Fluor-4-[5- benzoyl-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl-methyl]anilin (2,49 g, 55%) als Feststoff erhalten wurde.
    • Beispiel 29 Synthese von 3-Fluor-4-[5-(4-methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin
  • 3-Fluor-4-[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (2,0 g; 5,6 mmol) wurde in entgastem DMF gelöst. Natriumthiomethoxid (1,5 g; 22,4 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon über 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gegossen, mit Essigsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Methylenchlorid-Methanol-Aceton 96 : 2 : 2) gereinigt, wobei 3-Fluor-4-[5-(4- methylthiobenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]anilin (1,13 g, 55%) als Festsubstanz, F. 199,1-199,7ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 30
  • Die folgenden sind repräsentative pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten.
    • Tablettenrezeptur
  • Die folgenden Bestandteile werden gründlich vermischt und zu einzelnen Tabletten verpresst.
  • Bestandteil Menge pro Tablette in mg
  • Verbindung dieser Erfindung 400
  • Maisstärke 50
  • Croscarmellose-Natrium 25
  • Lactose 120
  • Magnesiumstearat 5
    • Kapselrezeptur
  • Die folgenden Bestandteile werden gründlich vermischt und in eine Hartgelatinekapsel, gefüllt.
  • Bestandteil Menge pro Kapsel in mg
  • Verbindung dieser Erfindung 200
  • Lactose, sprühgetrocknet 143
  • Magnesiumstearat
    • Suspensionszubereitung
  • Die folgenden Bestandteile werden für die orale Verabreichung zu einer Suspension vermischt.
  • Bestandteil Menge
  • Verbindung dieser Erfindung 1,0 g
  • Fumarsäure 0,5 g
  • Natriumchlorid 2,0 g
  • Methylparaben 0,15 g
  • Propylparaben 0,05 g
  • Kristallzucker 25,5 g
  • Sorbit (70%ige Lösung) 12,85 g
  • Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
  • Geschmacksstoffe 0,035 ml
  • Farbstoffe 0,5 mg
  • destilliertes Wasser Auffüllen auf 100 ml
    • Injizierbare Zubereitung
  • Die folgenden Bestandteile werden zu einer injizierbaren Zubereitung vermischt.
  • Bestandteil Menge
  • Verbindung dieser Erfindung 0,2 g
  • Natriumacetatpufferlösung, 0,4 M 2,0 ml
  • HCl (1 N) oder NaOH (1 N) Zusetzen bis zu geeignetem pH
  • Wasser (destilliert, steril) Auffüllen auf 20 ml
    • Topische Zubereitung
  • Eine topische Zubereitung wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt.
  • Bestandteil Menge in g
  • Verbindung dieser Erfindung 10
  • Span 60 2
  • TWEEN®60 2
  • Mineralöl 5
  • Rohvaseline 10
  • Methylparaben 0,15
  • Propylparaben 0,05
  • BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01
  • Wasser Ergänzen zu 100
  • Alle oben erwähnten Bestandteile, außer Wasser, werden vereinigt und unter Rühren auf 60-70ºC erwärmt. Eine ausreichende Menge Wasser wird dann bei 60ºC unter intensivem Rühren zur Emulgierung der Bestandteile zugesetzt und anschließend Wasser zu 100 g ergänzt.
    • Zäpfchenzubereitung
  • Ein Zäpfchen mit 2,5 g Gesamtgewicht wird durch Vermengen der Verbindung der Erfindung mit Wirepsol® H-15 (Triglyceride gesättigter pflanzlicher Fettsäuren; Riches-Nelson, Inc., New York) hergestellt und hat folgende Zusammensetzung:
  • Verbindung dieser Erfindung: 500 mg
  • Witepsol® H-15 Ausgleich
    • Beispiel 31 Hemmung von COX I und COX II in vitro
  • Die COX I- und COX II-hemmende Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung in vivo wurde unter Verwendung teilweise gereinigter COX I und COX II-Enzyme, die wie von J. Barnett et al., Biochim. Biophys. Acta, 1994,1209, 130-139 beschrieben hergestellt wurden, ermittelt.
  • Proben von COX I und COX II wurden mit Tris-HCl-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,9), der 2 mM ETDA und 10% Glycerol enthielt, verdünnt und rekonstituiert gelöst, durch Inkubation zuerst mit 2 mM Phenol über 5 min und anschließend mit 1 uM Hämatin über weitere 5 min. 125 ml der rekonstituierten Enzyme CDX I und COX II wurden wieder geschütteltem in einem Wasserbad bei Raumtemperatur über 10 min mit den Verbindungen der Erfindung inkubiert, die in 2-15 ml DMSO oder den Träger (Kontrollproben) gelöst wurden. Die Enzymreaktion wurde durch Zusatz von 25 ml 1-[14C]Arachidonsäure (80000-100000 cpm; 20 uM Endkonzentration) ausgelöst, und man ließ die Reaktion für weitere 45 s ablaufen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 ml 2 N HCl und 750 ml Wasser beendet. Ein Aliquot (950 ml) des Reaktionsgemisches wurde auf eine C&sub1;&sub8;-Sep-Pak-Säule (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) gegeben, welche vorher mit 2-3 ml Methanol gewaschen und mit 5-6 ml destilliertem Wasser äquilibriert worden war. Mit Sauerstoff angereicherte Produkte wurden quantitativ mit 3 ml Acetonitril/Wasser/Essigsäure (50 : 50 : 0,1, Volumenteile) eluiert und die Radioaktivität im Eluat in einem Szintillationszähler ermittelt.
  • Verbindungen der Erfindung waren in diesem Versuch wirksam.
  • Die COX-hemmende Wirkung (ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;; die Konzentration, die 50% Hemmung des analysierten COX-Enzyms hervorruft) von einigen Verbindungen der Erfindung und Indomethacin als Vergleichssubstanz waren:
    • Beispiel 32 Entzündungshemmende Wirkung
  • Die entzündungshemmende Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung wurde durch Messung der Hemmung des durch Carrageenan-induzierten Rattenpfotenödems unter Verwendung einer Abwandlung des Verfahrens bestimmt, das von C. A. Winter et al. "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat an an Assay for Anti-inflammatory Drugs", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547 beschrieben wird. Dieser Versuch wurde als primäres in vivo Screening für die entzündungshemmende Wirkung der meisten NSAID verwendet und wird als aussagekräftig für die Wirksamkeit beim Menschen betrachtet. Es wurden weiblichen Ratten Testsubstanzen in einem Volumen von 1 ml, zubereitet als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Träger mit 0,9% NaCl, 0,5% Natriumcarboxymethyl-Cellulose, 0,4%, Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% destilliertem Wasser, oral verabreicht. Die Ratten der Kontrollgruppe erhielten den Träger allein. Nach 1 h wurden 0,05 ml einer 0,5%igen Carrageenanlösung (Typ IV Lambda, Sigma Chemical Co.) in 0,9%iger Kochsalzlösung in den subplantaren Bereich der rechten Hinterpfote injiziert. 3 h später wurden die Ratten in Kohlendioxidatmosphäre getötet, die Hinterpfoten wurden durch Durchtrennen des tatso-kruralen Gelenks entfernt und die linken und rechten Pfoten gewogen. Die Gewichtszunahme der rechten Pfote gegenüber der linken Pfote wurde für jedes Tier bestimmt, und die durchschnittlichen Zunahmen wurden für jede Gruppe berechnet. Die entzündungshemmende Wirkung der Testsubstanzen wird ausgedrückt als prozentuale Hemmung der Zunahme des Gewichts der Hinterpfote der Testgruppe im Verhältnis zur Kontrollgruppe, der Bindemittel verabreicht wurde.
  • Verbindungen der Erfindung waren in diesem Versuch wirksam.
  • Die entzündungshemmdende Wirkung (ausgedrückt als % Hemmung) einiger Verbindungen der Erfindung bei 10 mg/kg waren:
    • Beispiel 33 Hemmung der Eicosanoid-Synthese in vivo
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung bei der Hemmung der Synthese von Eicosanoid (Prostaglandin E&sub2;) in entzündeten Geweben in vivo wurde durch die Carrageenan- induzierte Entzündung ("Air-Pouch"-Modell) in Ratten ermitellte, wobei eine Abwandlung des Verfahrens verwendet wird, das von M. Futaki et al., "Selective Inhibition of NS-398 an prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation, J. Pharm. Pharmacol. 1993, 45, 753-755, und von J. L. Masferrer et al., "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo 15 Antiflammatory and Nonulcerogenic", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 3228-3232, beschrieben wird. In diesem Versuch wird eine Lufttasche in der Ratte geschaffen, und die PGE&sub2;-Menge im Exsudat der Lufttasche durch den Enzymimmun-Test gemessen. Es wurden männliche Ratten wurden mit einem CO&sub2;/O&sub2;-Gemisch (60 : 40) narkotisiert, und nachfolgend wurden subkutan unter aseptischen Bedingungen 20 ml sterilisierte Luft in den in den proximalen Bereich des Rückens injiziert. Diese Injektion steriler Luft führt zur Bildung einer subkutanen "Lufttasche". Am nächsten Tag wurden weitere 10 ml steriler Luft in die vorher gebildete. Tasche unter Anwendung derselben Technik injiziert. Die Testsubstanzen wurden in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Träger mit 0,9% NaCl, 0,5% Natriumcarboxymethyl-Cellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% Wasser, oral verabreicht. Die Ratten der Kontrollgruppe erhielten den Träger allein. Nach 30 min wurden 5 ml einer 0,5%igen Carrageenanlösung (Sigma, Lambda Typ IV) in die Lufttasche injiziert. Die Ratten wurden 3 oder 6 h nach dem Verabreichen der Verbindung getötet. 10 ml einer Lösung, die 10 mg/l Indomethacin und 5,4 mM ETDA in 0,9%iger steriler Kochsalzlösung enthielt, wurden in die. Lufttasche injiziert; die Lufttasche wurde aufgeschnitten und das Exsudat gesammelt. Das Gesamtvolumen des Exsudats wurde gemessen, und die Proben wurden auf PGE&sub2; und 6-Keto- PGF&sub1; mit ELISA (Titerzyme PerSeptive Diagnostics) und TxB&sub2; mit dem Radioimmun-Test (New England Nuclear Research, Catalog No. NEK-037) gemäß der Bedienungsanleitung des Herstellers analysiert.
  • Die Durchschnittskonzentrationen an PGE&sub2; wurde für jede Gruppe errechnet. Die entzündungshemmende Wirkung der Testsubstanzen ist als prozentuale Hemmung der PGE&sub2;-Bildung in der Testgruppe im Verhältnis zur Kontrollgruppe ausgedrückt.
  • Verbindungen der Erfindung waren in diesem Versuch wirksam.
  • Die entzündungshemmdende Wirkung (ausgedrückt als % Hemmung der Bildung von PGE&sub2; in der Lufttasche) von einigen Verbindungen der Erfindung und Indomethacin als Vergleichssubstanz waren:
    • Beispiel 34 Schmerzstillende Wirkung
  • Die schmerzstillende Wirkung der Verbindungen der Erfindung kann durch den Essigsäureinduzierten "Writhing"-Test in der Ratte unter Verwendung einer Modifikation der Methode, die von J. W. Berkenkopf und B. M. Weichmann, "Production of Prostacyclin in Mice following Intraperitoneal Injection of Acetic Acid, Phenylbenzoquinone and Zymosan: Its Role in the Writhing Response", Prostaglandins 1988, 36, 693-70 beschrieben wird, ermittelt werden. Dieser Test ist einer von mehreren akuten Tests, die zur Beurteilung der schmerzstillenden Wirkung der NSAID herangezogen werden, und wird als aussagekräftig für die Wirksamkeit beim Menschen betrachtet. Die Testsubstanzen wurden männlichen Sprague-Dawley-Ratten in einem Volumen von 1ml/100 g Körpergewicht als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Träger mit 0,9% NaCl, 0,5% Natriumcarboxymethyl-Cellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% Wasser, oral verabreicht. Die Ratten der Kontrollgruppe erhielten den Träger allein. 1 h nach Verabreichung der Verbindung wurden 0,3m/100 g Körpergewicht einer 0,75%igen Essigsäurelösung intraperitonal injiziert. Die Essigsäureinjektion ruft eine Serie charakteristischer Krümmungsreaktionen hervor, welche über eine Zeitspanne von 15 bis 30 min nach der Injektion gezählt wurden. Die schmerzstillende Wirkung der Testsubstanzen wird als prozentuale Hemmung des Krümmens in der Testgruppe im Verhältnis zur Kontrollgruppe ausgedrückt.
  • Verbindungen der Erfindung waren in diesem Versuch wirksam.
  • Die entzündungshemmende Wirkung (ausgedrückt als % Hemmung der Krümmungsreaktionen) einiger Verbindungen der Erfindung bei 10 mg/kg waren:
  • Die schmerzstillende Wirkung der Verbindungen der Erfindung kann auch unter Verwendung eines Adjuvans-induzierten Arthritisschmerzen-Modells in der Ratte bestimmt werden, wobei Schmerzen anhand der Lautäußerung der Tiere nach dem Drücken oder Beugen eines entzündeten Fußgelenks beurteilt werden, wie es von C. A. Winter und G. W. Nuss, "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthritis Rheum. 1966, 9, 394-403, und von C. A. Winter, P. J. Kling, D. J. Tocco und K. Tanabe, "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 678-685 beschrieben wurde.

Claims (33)

1. Verbindung der Formel I:
wobei:
R&sub1; und R&sub5; unabhängig H oder Alkyl sind, oder R&sub1; und R&sub5; zusammen -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- sind;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig H, Halogen, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio sind;
R&sub1;&sub0; ein Rest der Formel (A), (B) oder (C) ist:
wobei:
X O oder S ist;
R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub6; unabhängig H, Halogen, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Cyano oder Hydroxy sind;
R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub5; unabhängig H, Halogen, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio sind; und
R&sub1;&sub4; H, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyloxy, Hydroxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Cyano, -SO&sub2;R&sub1;&sub7;, wobei R&sub1;&sub7; Alkyl ist; oder -SO&sub2;NR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9; ist, wobei R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig H oder Alkyl sind;
mit der Maßgabe, daß mindestens zwei von R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; H sind, und daß, wenn nur zwei von R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; H sind, die nicht-Wasserstoff- Substituenten nicht alle benachbart sind; oder R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; Wasserstoff sind und R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; zusammen -OCH&sub2;O- sind;
R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (U), (V) oder (W) ist:
wobei:
R&sub2;&sub2; H, Halogen, Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyloxy oder -CO&sub2;R&sub2;&sub7; ist, wobei R&sub2;&sub7; H oder Alkyl ist;
einer von R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4; und R&sub2;&sub5; R&sub3;&sub0; ist; und
entweder alle restlichen R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5; und R&sub2;&sub6; H sind; oder einer der restlichen R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5; und R&sub2;&sub6; Halogen, Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy oder Alkyloxy ist;
und
R&sub3;&sub0; -OH*, -NHH*, -NH*CHO, -NH*C(X)R&sub3;&sub1;, -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1;, -NH*C(X)NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub3; oder -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; ist,
wobei:
H* Wasserstoff ist, gegebenenfalls ersetzt durch eine in vivo hydrolisierbare Schutzgruppe, wie -C(O)R, wobei R Alkyl ist, oder -C(O)CH(NH&sub2;)R", wobei R" die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-Aminosäure ist;
R&sub3;&sub1; Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Benzyl, Aryl, Cycloamino, -CH&sub2;SO&sub2;Me oder -(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und R&sub3;&sub5; Alkylamino, Dialkylamino, Cycloamino, Alkyloxy, Acyloxy oder -CO&sub2;R&sub2;&sub7; ist;
R&sub3;&sub2; H, Alkyl oder -(CH&sub2;)nOR&sub2;&sub7; ist;
R&sub3;&sub3; H, Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, -CH&sub2;CO&sub2;R&sub2;&sub7; oder -(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist; und
R&sub3;&sub4; H, Alkyl, Acetyl, Hydroxyalkyl oder -(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (U) oder (V) ist und R&sub2;&sub4; R&sub3;&sub0; ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1;&sub0; ein Rest der Formel (A) ist und R&sub1; Alkyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub3; H oder Alkyl ist; R&sub4;, R&sub5;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; H sind; und R&sub1;&sub3; H, Halogen oder Alkyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R&sub3;&sub0; -NHH*, -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1; oder -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub1; Me ist; R&sub3; H oder Me ist; R&sub1;&sub3; H ist; und R&sub1;&sub4; H, Halogen, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R&sub1;&sub2; H, F, Cl, Me, OMe oder OH ist; und R&sub1;&sub4; H, F, Cl, Me, OMe oder Sme ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (U) ist; R&sub2;&sub3; und R&sub2;&sub5; H sind; und R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub6; unabhängig H, Halogen oder Cyano sind.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R&sub1;&sub4; H, Me, Cl oder OMe ist; und R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub6; unabhängig H, F, Cl oder CN sind.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R&sub2;&sub6; H ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R&sub3;&sub0; -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1; ist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R&sub3;&sub1; Alkyl, Hydroxyalkyl oder-(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R&sub3;&sub1; Me oder 2-Hydroxyethyl ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R&sub3; H ist; R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; Me sind; R&sub2;&sub2; F ist; und R&sub3;&sub1; 2-Hydroxyethyl ist, nämlich N-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl- 1H-pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid.
15. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R&sub3; H ist; R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; H sind; R&sub2;&sub2; F ist; und R&sub3;&sub1; 2-Hydroxyethyl ist, nämlich N-{3-Fluor-4-[5-benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-2- ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid.
16. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R&sub3; H ist; R&sub1;&sub2; H ist; R&sub1;&sub4; Me ist; R&sub2;&sub2; F ist; und R&sub3;&sub1; 2-Hydroxyethyl ist, nämlich N-{3-Fluor-4-[5-(4-methylbenzoyl)-1-methyl-1H- pyrrol-2-ylmethyl]phenyl}-2-(hydroxy)ethansulfonamid.
17. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R&sub3;&sub0; -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; ist.
18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R&sub3;&sub2; H ist; und R&sub3;&sub4; H oder Acetyl ist.
19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei R&sub3; H ist; R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; Me sind; R&sub2;&sub2; F ist; und R&sub3;&sub4; H ist, nämlich 1-{3-Fluor-4-[5-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2 - ylmethyl] phenyl}sulfamid.
20. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R&sub3;&sub0; -NHH* ist.
21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R&sub3; H ist; R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; Me sind; und R&sub2;&sub2; F ist.
22. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R&sub2;&sub0; ein Rest der Formel (V) ist; R&sub1;&sub4; Me, Cl oder OMe ist; und R&sub2;&sub2; H, F oder Cl ist.
23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei R&sub3;&sub0; -NH*SO&sub2;R&sub3;&sub1; ist.
24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei R&sub3;&sub1; Alkyl, Hydroxyalkyl oder -(CH&sub2;)nR&sub3;&sub5; ist.
25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei R&sub3;&sub1; Me ist.
26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei R&sub3;, R&sub1;&sub2; und R&sub2;&sub2; H sind; und R&sub1;&sub4; OMe ist, nämlich N-{2-[5-(4-Methoxybenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl]pyridin-5- yl}-methansulfonamid.
27. Verbindung nach Anspruch 22, wobei R&sub3;&sub0; -NH*SO&sub2;NR&sub3;&sub2;R&sub3;&sub4; ist.
28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R&sub3;&sub2; H ist; und R&sub3;&sub4; H oder Acetyl ist.
29. Verbindung nach Anspruch 22, wobei R&sub3;&sub0; -NHH* ist.
30. Verbindung nach Anspruch 29, wobei R&sub3;, R&sub1;&sub2; und R&sub2;&sub2; H sind; und R&sub1;&sub4; OMe ist.
31. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 30 als Arzneistoffe.
32. Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung einer entzündlichen Erkrankung oder einer Autoimmunerkrankung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer entzündlichen Erkrankung oder einer Autoimmunerkrankung.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1476425A4 (de) * 2002-01-30 2010-05-05 Amgen Inc Heterocyclische arylsulfonamidobenzyl verbindungen
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005123671A1 (ja) * 2004-06-22 2005-12-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピロール誘導体
RU2416610C2 (ru) 2004-12-30 2011-04-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Фармацевтические соединения
JP5474354B2 (ja) * 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP2049119A2 (de) * 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmazeutische kombinationen von 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-harnstoff
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US10358408B2 (en) * 2017-12-22 2019-07-23 Polycarbon Industries, Inc. Synthesis of azelaic acid
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3752826A (en) * 1970-01-26 1973-08-14 Mcneilab Inc Aroyl substituted pyrroles
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
ES8702355A1 (es) * 1981-07-22 1985-07-01 Syntex Inc Procedimiento para la preparacion de antidepresivos reguladores del sistema cardiovascular a base de pirrolidina sustituida
IL86462A (en) * 1987-05-29 1992-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents

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