NO822514L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 2,5-substituerte pyrrolidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 2,5-substituerte pyrrolidinderivater

Info

Publication number
NO822514L
NO822514L NO822514A NO822514A NO822514L NO 822514 L NO822514 L NO 822514L NO 822514 A NO822514 A NO 822514A NO 822514 A NO822514 A NO 822514A NO 822514 L NO822514 L NO 822514L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
hydrogen
pyrrolidine
Prior art date
Application number
NO822514A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Martin Muchowski
Jack Ackrell
Tsung-Tee Li
Jurg Roland Pfister
Robert James Greenhouse
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO822514L publication Critical patent/NO822514L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår cykliske analoge av forbindelser som er kjent for å kombinere molekylsegmenter som påvirker reseptorer i det perifere nervesystem med regule-rende virkning på det kardiovaskulære system, og som også
er bronchodilatorer.
Det oppnås en rekke forskjellige fysiologiske responser ved administrering av farmasøytiske midler som påvirker disse reseptorer, såsom karutvidelse eller- inn-snevring, hjertestimulering eller hjerteretardasjon, og sogar sekundære effekter, såsom utvidelse eller konstriksjon av bronkiene. Responsen avhenger av det enkelte legemiddel. Derfor kan forskjellige representanter for den samme
generelle klasse av forbindelser anvendes ved behandling av slike sykdomstilstander som forhøyet blodtrykk, hjerte-arrythmia og vasal kongestion.
Det følgende resymé gir en sammenfatning av de
kjente forbindelser som med hensyn til molekylstruktur ligner mest på de foreliggende, nye forbindelser, og som er bredt anvendelige ved behandling av generelle forstyrrelser som har sammenheng med det kardiovaskulære system, og for andre terapeutiske applikasjoner.
Practolol og prenalterol, som er aminoalkoholaryl-ethere, er velkjente og i handelen forekommende forbindelser som påvirker det perifere systems 3^-adrenergiske reseptorer.
Det har dessuten vært gjort flere veloverveiede forsøk på å kombinere f}| -påvirkende midler med karutvidende midler, såsom f.eks. forbindelser som er naftalenon-fthala-zinylhydrazoner, og som kan hydrolyseres i legemet under dannelse av hydralazin, som er et velkjent perifert vasodila-torisk middel, og bunolol, som er et generelt (3-adrenergisk blokkerende middel, jfr. US Patentskrift nr. 4.061.636. Dessuten er sulfinolol, som er omtalt i Britisk Patentskrift nr. 1.544.872, og beslektede forbindelser kjente antihyper-tensive/antiarrythmiske midler.
Ringforbindelser som inneholder en 5- eller 6-leddet, mettet nitrogenholdig ring, som er bundet gjennom en hydroxy-methylgruppe til en aromatisk kjerne, såsom f.eks. rimeterol
(Pinder, R.M. et al, Drugs, 14: 81 (1 977)) og andre forbindelser som er beskrevet i Europeisk Patentskrift nr. 10.460, har kjente fysiologiske virkninger og er psykotropiske og hypoli-paemiske midler. Rimeterol er selv en kjent 32~a9on:i-st'som er effektiv når den injiseres, men ikke oralt. Noen av disse forbindelser er nylig også angitt å ha hypotensiv aktivitet, jfr. Europeisk Patentskrift nr. 22.408.
I Britisk Patentskrift nr. 1.392.674 beskrives også, som middel for behandling av akutt nedsatt sammentrekningsevne av hjertet, forbindelser som strukturelt er beslektet med de foreliggende forbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstillingen av oralt aktive kardiovaskulære regulatorer med lang tids virkning. Forbindelsene kombinerer, på en sterisk regulert måte, to deler som er beslektet med strukturer som oppviser analoge virkninger (nemlig en arylhydroxymethyl-
eller benzylgruppe som gjennom en kort kjede er bundet til nitrogen og en annen aromatisk gruppe som likeledes er bundet, til et nitrogenatom), ved at disse knyttes sammen gjennom et felles nitrogenatom som ved ringdannelse inngår i en pyrrolidin-ring.
De nye forbindelser som tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen, er forbindelser av formelen
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av disse, hvor: hver X uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av -F, -R<1>, -OR, -S(0)dR<1>, -CONHR, -NHR, -CH2OR, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR<1>, -SC^NHR, -NHSC^R<1>, og -NHCC^R,
hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, idet lavere
alkyl er definert som en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede med 1-4 carbonatomer, R 1 er lavere alkyl (som ovenfor definert), og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper X sammen representerer -OCr^O-;
hver Y uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X er valgt fra;
B er hydrogen eller hydroxyl;
a er 0, 1 eller 2;
b er 0, 1 eller 2; og
c er 0, 1, 2 eller 3.
De nye forbindelser er anvendelige for regulering
av det kardiovaskulære system og som bronkieutvidende midler.
Uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter" som her anvendes, refererer seg til de salter som bibeholder den biologiske virkning og de biologiske egenskaper av de frie baser, og som ikke i biologisk henseende eller på annen måte er uønskede, og som er dannet med uorga-niske syrer, såsom saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l., og organiske syrer, såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrovinsyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre o.l.
Slik uttrykket "laver alkyl" her er brukt, betyr
det en forgrenet eller uforgrenet mettet hydrocarbonkjede med 1-4 carbonatomer, såsom f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og lignende.
Med betegnelsen "lavere alkoxy" menes gruppen -OR, hvor R er alkyl som her definert.
De nye forbindelser inneholder to eventuelt substi- i tuerte fenylringer, og de kan eventuelt underkastes visse prosesser.
Med uttrykket "eventuelt" menes at den handling eller omstendighet som deretter omtales, kan forekomme eller ikke, og at beskrivelsen innbefatter tilfeller hvor nevnte handling eller omstendighet forekommer og tilfeller hvor så ikke er tilfelle. Eksempelvis betyr "eventuelt substituert fenyl" at fenylgruppen kan være substituert eller ikke substituert, og at beskrivelsen innbefatter såvel usubsti-tuert fenyl som substituert fenyl. Den valgfrie art av denne substituering av fenylgruppen er indikert ved at a og/eller b kan være 0.
Med formuleringen "eventuelt etterfulgt av over-føring av den frie base til syreaddisjonssaltet" menes at uansett hvorvidt denne overføring utføres eller ikke, så faller den beskrevne fremgangsmåte innenfor rammen av oppfinnelsen, og oppfinnelsen innbefatter de prosesser i henhold til hvilke den frie base overføres til syreaddisjonssaltet og de prosesser ved hvilke den ikke overføres.
De nye forbindelser som her beskrives, har minst
to og, i enkelte varianter,tre chiral-sentere. Chiralsentrene er alltid 2- og 5-stillingene, hvortil sidekjedene er bundet.
De forbindelser i hvilke både 2- og 5-ringhydrogen-atomet befinner seg på den samme side av pyrrolidinringen, betegnes "cis", mens de i hvilke de befinner seg på motsatt side, betegnes "trans".
I de forbindelser hvor B er hydroxyl, er det også til stede et tredje chiralsenter.
"Erythro/threo"-terminologi benyttes for å betegne forholdet mellom konfigurasjonene av dette carbonatom (til hvilket hydroxylsubstituenten er bundet) og carbonatom nr. 2
i pyrrolidinringen, til hvilket det er bundet. På tilsvarende måte som for carbohydratforbindelser anses ringnitrogenatomet å tilsvare hydroxylgruppen, og "erythro" betegner de forbindelser i hvilke ringcarbonatomets hydrogenatom og det hydroxylerte carbonatoms hydrogenatom befinner seg på den samme side av en egnet Fischer-projeksjon.
Følgelig kan disse nye forbindelser fremstilles i
så mange som åtte mulige stereoisomere former, og de kan eksistere enten i disse stereokjemisk rene former, som racemiske blandinger inneholdende begge komponenter av ett enantomert par av de fire eksisterende slike par, eller som blandinger av enkelte eller av samtlige diastereomere former.
(Når det kun finnes to chiral-sentere, vil naturligvis det
totale antall stereoisomerer reduseres til fire og antallet enantiornere par til to.) Oppfinnelsen er ment å skulle omfatte alle disse muligheter, og såfremt ikke annet er angitt, er forbindelsene av formel I blitt fremstilt enten som racemiske blandinger eller som blandinger av diastereomerer. Det er imidlertid å merke at oppfinnelsen innbefatter alle
de ovennevnte muligheter.
Separasjon av diastereomerer kan selvfølgelig
utføres ved hjelp av en hvilken som helst standard separa-sjonsteknikk, såsom ved tynnskiktkromatografering eller ved høytrykksvæskekromatografering eller sogar ved fraksjonert krystallisasjon.
Hver racemisk diastereomer (eller hvert enantiornere par) kan, om ønskes, spaltes i dens optiske antipoder ved hjelp av konvensjonelle spaltningsmetoder, f.eks. ved separasjon (f.eks. fraksjonert krystallisasjon) av de diastereomere salter som dannes ved omsetning av disse forbindelser med optisk aktive syrer. Eksempler på slike optisk aktive syrer er de optisk aktive former av kamfer-10-sulfonsyre, 1 -brom-kamfer-TT-sulfonsyre, kamfersyre, menthoxyeddiksyre, vinsyre, eplesyre, diacetylvinsyre, pyrrolidin-5-carboxylsyre og lignende. De utskilte rene diastereomere salter kan så spaltes ved hjelp av standard metoder for dannelse av de respektive optiske isomerer av forbindelsene av formel I.
Isolasjon og rensning av de her beskrevne forbindelser og mellomprodukter kan, om ønskes, foretas ved hjelp av hvilke som helst egnede separasjons- eller rensningsmetoder såsom f.eks. ved filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, søyle-kromatografering, tynnskiktkromatografering og tykkskikt-kromatografering, eller ved hjelp av en kombinasjon av disse metoder. De nedenstående eksempler illustrerer egnede separasjons- og isolasjonsteknikker som kan benyttes. Imidlertid kan også andre ekvivalente separasjons- eller isolasjons-metoder benyttes.
Også saltproduktene isoleres ved hjelp av konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan reaksjonsblandingene inndampes til tørrhet og saltene renses ytterligere ved hjelp av konvensjonelle metoder.
De nye forbindelser kan fremstilles enten etter reaksjonsskjerna 1 eller reaksjonsskjerna 2. I henhold til reaksjonsskjerna 1 fremstilles forbindelser av formel (Iq^)'hvilke deretter overføres ved reduksjon til forbindelser av formel (I„ri)i hvilke B (i formel I) er hydrogen: I dette skjema er X<1>og Y<1>de samme som de tidligere defi-nerte X og Y, bortsett fra at i de av de nye forbindelser hvor en X eller Y er hydroxy, er X' eller Y' benzyloxy, unntatt i det spesielle tilfelle hvor minst én X eller Y er alkylthio (-SR<1>) eller alkylsulfinyl (-SOR<1>).
I dette spesielle tilfelle kan svovelet forgifte
katalysatoren som anvendes for reduksjon av benzyloxygruppene, og således kan benzyloxygruppene ikke anvendes som beskyttende middel. Derfor benyttes det i stedet acetylmidler som beskyttende midler. Disse vil fjernes ved hydrolyse under betingelsene ved trinn 1-2, og hydroxygruppene som derved erholdes, føres så gjennom resten av prosedyren. Trinn 1-5 er da ikke nødvendig.
Utgangsmaterialene av formel (A) fremstilles ut fra de tilsvarende a-aminoacetofenon-forbindelser ved omsetning med et anhydrid av maursyre og eddiksyre, etter metoder som vil være velkjente for fagmannen, se f.eks. Kinder, K. et al, Arch. Pharm., 269: 581 (1931).
Utgangsmaterialene av formel (B) fremstilles ut
fra de tilsvarende arylmethylketoner etter en syntese som er beskrevet av Drake, N.L., et al, Org. Synth., collective vol. 1: 77. Denne fremstilling utføres via en Mannich-reaksjon, som beskrevet i Organic Reactions, Vol. 1: 303 (1 942) .
Trinn 1-1 i det viste reaksjonsskjema utføres ved
at omtrent like store molare mengder av en forbindelse av formel (A) og en forbindelse av formel (B) blandes med en omtrent støkiometrisk mengde base, såsom f.eks. natriumhydroxyd, kaliumcarbonat eller en annen sterk, vannoppløselig base, fortrinnsvis kaliumcarbonat. Reaksjonen utføres i nærvær av et tert-amid-oppløsningsmiddel, såsom f.eks. N-methyl-2-pyrrolidon. Oppløsningen omrøres i omtrent fra 1 time til 10 timer, fortrinnsvis i fra 3 til 5 timer, ved omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved temperatur 10° - 40°C,-og aller helst ved temperatur 15° - 25°C. Produktet av formel (C) utvinnes så på konvensjonell måte. I trinn 1-2 ringslutt.es forbindelsen av formel (C) ved at den oppløses i et polart oppløsningsmiddel, såsom f.eks. methanol, ethanol eller dimethoxyethan, fortrinnsvis en blanding av dimethoxyethan og methanol, og behandles med konsentrert syre, såsom f.eks. saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre, fortrinnsvis saltsyre. Ringslutningen finner sted i løpet av fra 1 til 8 dager, fortrinnsvis 3-5 dager, ved omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved temperatur 10° - 50°C og aller helst ved temperatur 15° - 25°C. Et fast stoff, som er saltet med den tilsatte syre, og som har formel (D) med det angjeldende anion tilbundet, isoleres så ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Trinnene 1-3, 1-4, 1-5 og 1-6 er alle reduksjoner som finner sted under forskjellige betingelser. Dersom hverken X eller Y eller noen X eller Y er hydroxyl i sluttforbindelsen av formel I, er trinnet 1-5 unødvendig. Dersom på den annen side sluttforbindelsen har hydroxyl som substituent på den ene eller den andre av de to fenylringer, blir denne substituent innført i det totale reaksjonsskjema som en benzyloxygruppe og ikke som en hydroxylgruppe. I dette tilfelle er trinn 1-5 nødvendig for å fjerne de beskyttende benzyloxygrupper og å overføre dem til hydroxylgrupper. Denne fjerning av beskyttelsen kan utføres ved å foreta en reduksjon, under betingelser som tilsvarer betingelsene ved de reduksjoner som finner sted i trinnene 1-3 og 1-4, men under anvendelse av palladium som katalysator.
Trinnene 1-3 og 1-4 utføres vanligvis samtidig, med mindre forbindelsen av formel (E) skal isoleres. Ringen A 5 kan fortrinnsvis reduseres ved å begrense hydrogenmengden til en mengde som er ekvimolar med forbindelsen av formel (D) og ved å anvende platina som katalysator. Forbindelsen av formel (E) som erholdes, kan isoleres etter konvensjonelle metoder.
I korte trekk blir forbindelsen av formel (D) behandlet i et polart oppløsningsmiddel såsom f.eks. ethanol, methanol eller en blanding av disse med vann, fortrinnsvis ethanol, med en hydrogeneringskatalysator, f.eks. 5% platina på trekull, eller 5% palladium på trekull, og behandlet med hydrogen ved ca. 1 atmosfæres trykk og ved temperatur fra 20° til 100°C, fortrinnsvis ved omgivelsenes temperatur.
Dersom bare trinn 1-3 skal utføres, benyttes en moderat mengde platinakatalysator, såsom 5% platina på trekull, i en mengde av 10-20 vektprosent av substratmengden.
Dersom trinnene 1-3 og 1-4 skal utføres, etter-følges behandlingen med platinakatalysatoren med behandling med et støkiometrisk overskudd av et hydrid, såsom LiAlH^, NaBH^og lignende, fortrinnsvis NaBH^, eller det anvendes
et stort overskudd av platinakatalysator, f.eks. en mengde platinaoxyd som grovt sett er ekvivalent med mengden av 5% platina på trekull som benyttes for trinn 1-3 alene.
Dersom trinnene 1-3, 1-4 og 1-5 skal utføres, tilsettes en palladiumkatalysator også etter tilsetningen av hydridet, eller hydridtilsetningen kan utelates, idet det settes lit til palladiumet, og hydrogeneringen fortsettes inntil opptaket opphører.
Hydrogeneringen eller hydrogeneringene utføres
inntil opptaket av hydrogen opphører, hvilket kan ta fra 2 timer til ca. 72 timer, avhengig av de valgte betingelser og katalysatorer.
Dersom forbindelsene av formel (I~„) , som fås i
un
trinn 1-5 (eller 1-4), skal overføres til forbindelser av formel (IH), utføres reduksjonen (trinn 1-6) ved å øke varigheten av og temperaturen ved den forutgående hydroge-nering eller, fortrinnsvis, ved tilsetning av sterk syre. Reduksjonen av alkoholen er meget langsommere enn reduksjonen av benzyloxygruppene, og følgelig kan trinn 1-6
hindres i å forløpe under utførelsen av trinn 1-5 ved å regulere reaksjonstiden. Imidlertid kan reduksjonen av hydroxylgruppen aksellereres ved tilsetning av sterk syre, f.eks. svovelsyre, perklorsyre eller saltsyre, til blandingen.
De nye produktforbindelser av formel (I„„) eller (I^)
Url ri kan selvfølgelig isoleres i den frie baseform eller som salter. De isolerte forbindelser kan eventuelt overføres fra den
frie base til et salt eller fra saltet til en fri base,
eller salter kan omdannes ved direkte innbyrdes utveksling, det hele ved hjelp av i faget velkjente metoder.
Alternativt kan de nye forbindelser fremstilles
ved hjelp av den sekvens av reaksjoner som er vist i reaksjonsskjema 2 nedenfor.
(L<1>er en uttredende gruppe, såsom en halogen-, alkyl-eller arylsulfonoxygruppe.)
X' og Y' er som ovenfor definert, bortsett fra
det spesielle tilfelle hvor én eller flere av X eller Y er alkylthio eller alkylsulfinyl. I det spesielle tilfelle kan det være nødvendig med en modifikasjon, slik det er angitt ovenfor i forbindelse med raksjonsskjerna 1. Også
i dette tilfelle forsvinner den beskyttende acetylgruppe ved hydrolyse, slik at trinn 2-5 ikke vil være nødvendig i dette tilfelle.
Reaksjonsskjema 2 muliggjør regulering, i noen grad, av stereokjemien av produktforbindelsen av formel (I-..,).
Ori
Den relative stereokjemi av hydroxylgruppen i hydroxymethylgruppen og ringcarbonatom nr. 2, til hvilket hydroxymethylgruppen er bundet, reguleres av stereokjemien av alkenet i formler (K), (M) og (N), som bibeholder sin integritet gjennom omdannelsene i trinn 2-1 og 2-2 og bestemmer stereokjemien av epoxydet av formel (0). Hvis man f.eks. begynner med trans-konfigurasjonen av alkenet i formel (K), vil den erholdte forbindelse av formel (P) ha erythrokonfigurasjon i forhold til ringcarbonatomet til hvilket hydroxymethylgruppen er bundet, og hydroxylgruppen i hydroxymethylgruppen. En inngående redegjørelse for stereokjemien av analoge forbindelser er gitt av Dirkx, et al,.i Recueil 83: 535 (1964).
Utgangsforbindelsene av formler (K) og (L) som anvendes i reaksjonsskjerna 2, fremstilles etter kjente metoder, som hva forbindelsene av formel (L) angår, er blitt beskrevet av Huckin, S.N. et al, J. Am. Chem. Soc, 96: 82
(1974), og etter standard overføringsmetoder for dannelse
av cinnamylalkoholer og -bromider (forbindelser av formel (K)).
Kondenseringen av forbindelser av formler (K) og (L) i trinn 2-1 i det ovenstående reaksjonsskjerna, utføres enten ved anvendelse av cinnamylalkoholen og overføring av denne til det tilsvarende klorid in situ, eller ved anvendelse av cinnamylbromid. I det første alternativ oppslemmes den passende cinnamylalkohol (kanelalkohol) i et tørt, polart, aprotisk oppløsningsmiddel, såsom ether eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis ether, hvoretter den overføres til kloridet under anvendelse av et. halogeneringsmiddel, fortrinnsvis thionylklorid i molart overskudd (et molart overskudd på 1-3, fortrinnsvis ca. 1,5). Det kan tilsettes ytterligere aprotiske oppløsliggjørende midler, om såønskes, men reaksjonsblandingen må holdes tørr og under en inert atmosfære, såsom under nitrogen eller argon. Reaksjonen utføres ved temperatur mellom 5° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, dvs. ved temperatur mellom 15° og 25°C, i løpet av fra 5 minutter til 10 timer, eller inntil reaksjonen er fullført. Det erholdte cinnamylklorid kan isoleres, om så ønskes, men det kan også anvendes uten rensning som et råprodukt ved kondensasjonen. Samtidig oppløses den utvalgte forbindelse av formel (L) i et tørt, aprotisk, upolart oppløsningsmiddel, såsom f.eks. benzen, toluen eller cyclohexan, fortrinnsvis benzen, under inert atmosfære. Denne oppløsning behandles så med et molart overskudd (et molart overskudd på 1-3, fortrinnsvis 1-1,5) av et alkali-metallhydrid oppløst i mineralolje, fortrinnsvis natriumhydrid, i et tidsrom av fra 5 minutter til 1 time, fortrinnsvis fra 10 til 15 minutter, inntil utviklingen av hydrogen er opphørt. Det tilsettes så til oppløsningen et organisk ammoniumkloridsalt, som et faseoverføringsmiddel, f.eks. methyl-trialkyl(Cg til q)-ammoniumklorid. Derved dannes ammoniumenolatet av forbindelsen av formel (L), som oppvarmes i en oppløsning av et inert, organisk, aprotisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis benzen, til en temperatur fra 75° til 120°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for oppløs-ningsmiddelet, og til denne oppløsning tilsettes det en oppløsning av det ovennevnte cinnamylhalogenid, likeledes oppløst i det samme oppløsningsmiddel. Tilsetningen foretas i løpet av fra 15 minutter til ca. 3 timer, fortrinnsvis i løpet av fra 30 til 45 minutter. I løpet av denne tid holdes reaksjonsblandingen ved ovennevnte temperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, og denne temperatur opprettholdes i et tidsrom av fra ca. 6 timer til 3 6 timer, fortrinnsvis i 10-18 timer. Kondensasjonsproduktet av formel (M) (skjønt avvikende ved at carboxylethylgruppen fortsatt er tilbundet) isoleres så på konvensjonell måte.
Alternativt kan trinn 2-1 utføres analogt med
den metode som beskrives av Ono et al, Bull. Chem. Soc. Japan 52: 1716 (1979). Ved utførelsen av dette alternativ er forbindelsen av formel (K) et cinnamylbromid, som oppløses i et tørt, aprotisk, upolart, organisk oppløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller cyclohexan, fortrinnsvis benzen. Denne oppløsning tilsettes langsomt til en oppløsning av forbindelsen av formel (L) sammen med en omtrent ekvimolar mengdeDBO^1 ,5-diazabicyclo-(5,4,0)-undec-5-enj i en tilsvarende oppløsning. Cinnamylbromidet og forbindelsen av formel (L) foreligger også i omtrent ekvimolare mengder. Tilsetningen finner sted ved temperatur mellom 0° og 50°C, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, og blandingen tillates å reagere i et tidsrom av omtrent fra 1/2 time til 3 timer, fortrinnsvis i 1-2 timer. Kondensasjonsproduktet, som er forbindelsen av formel (M), men med carboxymethylgruppen fortsatt bundet til carbonatomet i ct-stilling til keto-gruppen, kan isoleres, om så ønskes.
Ved begge de to ovenfor beskrevne alternative metoder fjernes carboxymethylgruppen ved hjelp av metoder som konvensjonelt benyttes for decarboxylering av malonsyre-esteren av acetoeddiksyreesterforbindelser, ved behandling med base oppløst i vandig eller polart organisk oppløsnings-middel, idet basen er en sterk uorganisk base, såsom f.eks. natriumcarbonat eller natriumhydroxyd, fortrinnsvis natriumhydroxyd, med påfølgende behandling med syre, likeledes i et vandig oppløsningsmiddel, ved forhøyede temperaturer fra ca. 70°C til 120°C, fortrinnsvis ved oppløsningsmiddelets kokepunkt. Den erholdte forbindelse av formel (M) isoleres så etter konvensjonelle metoder.
Ved utførelsen av trinn 2-2, dvs. for overføring
av ketonet til det tilsvarende amin, oppløses forbindelsen av formel (M) i et egnet oppløsningsmiddel, såsom f.eks. benzen:methanol (1:2) sammen med en stort sett ekvivalent molar mengde av et ammoniumsalt, såsom f.eks. ammoniumklorid,
-bromid eller -acetat, fortrinnsvis ammoniumacetat, og en sterk base, såsom natrium- eller kaliumhydroxyd, fortrinnsvis
kaliumhydroxyd, i et molart overskudd på 2-3, og natriumcyanoborhydrid i et molart overskudd på 2-3. Den erholdte blanding oppvarmes så ved en temperatur på ca. 70° - 150°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, i 4-10 timer, fortrinnsvis i ca. 6 timer, inntil reaksjonen er fullført. Den erholdte forbindelse av formel (N) kan så isoleres.
Forbindelsen av formel (N) overføres deretter til forbindelsen av formel (O) i trinn 2-3. Forbindelsen av formel (N) oppløses i et inert, aprotisk, organisk oppløs-ningsmiddel, såsom f.eks. diklormethan, kloroform eller . diklorethan, fortrinnsvis diklormethan, og behandles med en base, såsom natriumhydroxyd, natriumcarbonat eller kaliumhydroxyd, fortrinnsvis natriumcarbonat, i et molart overskudd på 9-11, fortrinnsvis 10, sammen med den reaktive form av et beskyttende middel, såsom f.eks. acetylklorid, trifluoreddiksyreanhydrid eller eddiksyreanhydrid, fortrinnsvis trifluoreddiksyreanhydrid, oppløst i det samme oppløsnings-middel. Reaksjonen som resulterer i beskyttelsen av amino-gruppen, finner sted i løpet av kort tid, vanligvis i løpet av fra 5 til 20 minutter, ved 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Den beskyttede aminoforbindelse blir så renset og anvendt i det følgende epoxyderingstrinn, i hvilket den beskyttede form av forbindelsen av formel (N) oppløses i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormethan, og behandles med en vandig oppløsning av sterk base, fortrinnsvis natriumcarbonat, og deretter oxyderes med en persyre eller et peroxyd, fortrinnsvis methaklorperbenzoesyre. Oxydasjonsmiddelet tilsettes i et molart overskudd på ca. 2, og reaksjonen finner sted i løpet av 1-5 timer, vanligvis i løpet av 2-3 timer. Etter fjerning av overskuddet av persyre kan forbindelsen av formel (0) isoleres.
Ringslutningen av forbindelsen av formel (O) til pyrrolidinet av formel (IQH) finner sted 2-4. En oppløsning av epoxydet av formel (O) i vandig alkohol, såsom ethanol-vann eller methanol-vann, fortrinnsvis methanol-vann, behandles med et overskudd av sterk base, såsom fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroxyd, ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i et tidsrom av fra 30 minutter til 3 timer, fortrinnsvis i ca. 1 time. Ringslutningsproduktet som erholdes, isoleres så under anvendelse av kromatograferingsprosedyrer.
Det ringsluttede produkt av formel ^'qh^ er
identisk med forbindelsen av formel (I,™) , dersom ingen X
Url
eller Y er hydroxyl. I de utførelser hvor ingen X og ingen Y er hydroxyl, og B=OH, er således fremstillingen avsluttet på dette punkt.
Dersom det imidlertid skal være en eller flere hydroxylgrupper til stede på den ene eller den andre av fenylringene, vil denne eller disse være blitt ført gjennom prosessen som den beskyttende benzyloxygruppe. I disse tilfeller vil trinn 2-5 være nødvendig for å fjerne de beskyttende benzyloxygrupper. Dette trinn, nemlig trinn 2-5, utføres på samme måte som ovenfor beskrevet i tilknyt-ning til reaksjonsskjema 1, hva trinn 1-5 angår, dvs. ved omgivelsenes temperatur og trykk, under hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator.
På tilsvarende måte som i reaksjonsskjema 1 kan
også ytterligere reduksjon til IHforetas ved å forlenge hydrogeneringen og/eller ved å tilsette sterk syre.
(Trinnene 1-6 og 2-6 er identiske).
De foretrukne blant de nye forbindelser er de følgende. I samtlige tilfeller er såvel de frie baser som de i farmasøytisk henseende aksepterbare .salter inkludert.
Et sett av foretrukne forbindelser er de hvor c er 0, 1 eller 2, B er OH og X enten ikke er til stede eller betegner minst en hydroxylgruppe i para- eller meta-stilling. Enda mer foretrukne forbindelser i denne gruppe er de forbindelser hvor b er enten 0 eller 1 og Y er enten hydroxy eller methoxy når b er 1. Særlig foretrukne er de følgende forbindelser: 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-fenyl-pyrrolidin, 2-( 3 , 4-dihydroxyf enyl)-hydroxymethyl-5- [(2-f enyl) -ethylj - pyrrolidin, 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-£ 2-(4-methoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin, 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin,
2-fenylhydroxymethyl-5-[2-(4-methoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin, 2-fenylhydroxymethyl-5-fenylpyrrolidin,
2-[(3-carboxamido-4-hydroxyfenyl)-hydroxymethylj-5- [2-(4-methoxy f enyl) -ethylj -pyrrolidin,
2- [(4-hydroxyfenyl)-hydroxymethylj-5- \ l-(4-methoxyfenyl)-ethylj -pyrrolidin.
De nye forbindelser er anvendelige ved kardiovaskulær regulering. Forbindelsene har vist seg å lindre hypertensio hos spontant hypertensive rotter (SHR) når de administreres oralt eller subcutant, og å oppvise virkning på hastigheten og styrken av hjerteslagene.
Administreringen av de aktive forbindelser og salter som her er beskrevet, kan foretas på en hvilken som helst av _ de måter som er akseptert for hjerteregulerende midler.
Disse metoder innbefatter oral og intravenøs administrering, fortrinnsvis oral administrering. Intravenøs administrering vil fortrinnsvis forbeholdes krisesituasjoner, i hvilke pasienten er ute av stand til å svelge eller ta medikamentet selv.
Alt etter administreringsmetoden kan preparatene foreligge i faste, halvfaste eller væskeformige doseringsformer, såsom f.eks. i form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner o.l., fortrinnsvis i enhetsdose-former som egner seg for administrering av nøyaktige enhets-doser.Preparatene vil inneholde en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse av formel I eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt av en slik forbindelse, og de kan i tillegg inneholde andre medi-sinske virkestoffer, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, osv.
Mengden av aktiv forbindelse som administreres, vil selvfølgelig være avhengig av pasienten som behandles, graden av tilstanden som behandles, administreringsmetoden og legens bedømmelse av tilfellet. Imidlertid vil en effektiv dose ligge i området fra 0,001 til 10 mg/kg/dag, fortrinnsvis i området 0,01-1 mg/kg/dag. For et menneske med gjennomsnittsvekt 70 kg vil dette innebære en dose på fra 0,07 til 700 mg per dag, fortrinnsvis fra 0,7 til 70 mg per dag.
For faste preparater innbefatter konvensjonelle, ikke-toksiske, faste bærere f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat o.l. Den ovenfor beskrevne aktive forbindelse kan inngå i stikkpiller under anvendelse av f.eks. polyalkylen-glycoler, såsom polypropylenglycol, som bærer. Væskeformige farmasøytiske preparater kan f.eks. fremstilles ved oppløs-ning, dispergering, osv. av en aktiv forbindelse som ovenfor angitt og eventuelt farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer, såsom f.eks. vann, saltoppløsning, vandig dextrose, glycerol, ethanol, o.l., for dannelse av en oppløsning eller suspensjon. Om ønskes, kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer,
såsom fukte- eller emulgeringsmidler, pH-pufrende midler o.l., f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolamin-natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolaminoleat osv.
De aktuelle metoder for fremstilling av slike doseringsformer vil være kjent eller nærliggende for fagmannen på området.
Det kan henvises for eksempel til Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. Preparatet som skal administreres, vil i et hvert tilfelle inneholde den eller de aktive forbindelser i en mengde som er effektiv med hensyn til å lindre pasientens symptomer.
For oral administrering fremstilles et i farmasøytisk henseende aksepterbart ikke-toksisk preparat ved anvendelse av hvilke som helst av de vanligvis benyttede eksipienter,
såsom f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat o.l. Slike preparater
kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter,
piller, kapsler, pulvere, preparater for frigjøring av den aktive bestanddel over tid, og lignende. Slike preparater kan inneholde 0,1-95% aktiv bestanddel, fortrinnsvis 1-70%.
For intravenøs injeksjon oppløses forbindelsen i
et vandig medium, hvoretter oppløsningen pufres til passende pH-verdi og gis en avpasset isotonisitet for injeksjon.
De nye forbindelser har også vist seg å bevirke utvidelse av bronkiene, og de er følgelig anvendelige for behandling av forstyrrelser som involverer bronkiesystemet.
For anvendelse for slike formål vil mengden av
aktiv forbindelse som administreres, selvfølgelig være avhengig av pasienten som behandles, graden av tilstanden, administreringsmåten og legens bedømmelse av situasjonen. Imidlertid vil en effektiv dose ligge i området fra 0,001
til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra 0,01 til 1 mg/kg/dag.
For et menneske med gjennomsnittsvekt 70 kg vil dette tilsvare en mengde av fra 0,07 til 7.000 mg pr. dag, fortrinns-, vis en mengde av fra 0,7 til 7 0 mg per dag.
Doseringsformer og -preparater for disse forbindelser kan være identiske med dem som ovenfor er beskrevet for anvendelse som hjerteregulerende midler. Imidlertid kan disse forbindelser i tillegg, fordi det skal utøves en virkning på bronkiesystemet, administreres i form av aerosolpreparater.
For administrering gjennom aerosolpreparater tilføres den aktive bestanddel fortrinnsvis i findelt form sammen med et overflateaktivt middel og et drivmiddel. Typiske mengder av de aktive bestanddeler er fra 0,01 til 20 vektprosent, fortrinnsvis fra 0,04 til 1,0 vektprosent.
De overflateaktive midler må selvfølgelig være ikke-toksiske og fortrinnsvis oppløselige i drivmidlet. Representative for slike midler er esterne eller partialesterne
av fettsyrer som inneholder fra 6 til 22 carbonatomer, såsom capronsyre, octansyre, laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, linolsyre, linolensyre, oleostearinsyre og oljesyre, med en alifatisk flerverdig alkohol eller et
cyklisk anhydrid av en slik alkohol, såsom f.eks. ethylen-glycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, hexitolanhydridene avledet fra sorbitol (sorbitanesterne som markedsføres under varemerket "Span") og polyoxyethylen-
og polyoxypropylenderivatene av disse estere. Blandede estere, såsom blandede glycerider eller naturlig forekommende glycerider, kan også anvendes. De foretrukne overflateaktive midler er oleatene eller sorbitan, f.eks. de som markedsføres under varemerkene "Arlacel C" (sorbitansekvioleat), "Span 80"
(sorbitanmonooleat) og "Span 85" (sorbitantrioleat). Det overflateaktive middel kan utgjøre mellom 0,1 og 20 vektprosent av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,25 og 5 vektprosent .
Resten av preparatet utgjøres vanligvis av driv-middelet. -Flytendegjorte drivmidler er vanligvis gasser ved vanlige omgivelsesbetingelser, og de kondenseres under trykk. Blant egnede kondenserte drivmidler skal nevnes de lavere alkaner inneholdende inntil 5 carbonatomer, såsom butan og propan, samt, fortrinnsvis, fluorerte eller fluor-klorerte alkaner, såsom de som markedsføres under varemerket "Freon". Også blandinger av disse kan anvendes.
For fremstilling av aerosolen blir en beholder
som er utstyrt med en egnet ventil, fylt med det valgte drivmiddel, inneholdende den findelte aktive bestanddel og overflateaktivt middel. Bestanddelene holdes således ved forhøyet trykk, inntil de frigjøres ved aktivering av ventilen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
FREMSTILLING 1- A
Fremstilling av N- methyl- N-[ 5-( 4- benzyloxyf enyl)- 3- oxopentylJ -
piperidiniumklorid.
(Forbindelse av formel B)
N-£5-(4-benzyloxyfenyl)-3-oxo-pent-4-en-1-yl] -piperi-din ble fremstilt ut fra 1-(4-benzyloxyfenyl)-3-oxo-but-1-en under anvendelse av en Mannich-reaksjon som beskrevet i Blicke, F.F., Organic Reactions, I: 303 (1942). 7 g av N-^5-(4-benzyloxyfenyl)-3-oxo-pent-4-en-1-yl]-piperidinet ble oppløst i 50 ml ethylacetat inneholdende 2,5 g av en forgiftet katalysator bestående av 5% palladium på calciumcarbonat (Engelhard) . Blandingen ble ornrørt under hydrogen ved atmosfæretrykk i 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble filtrert og inndampet, og residuet ble kromatografert gjennom silicagel ved eluering med ethylacetat: hexan (1:2) inneholdende 1% triethylamin. Den resulterende frie base ble nøytralisért med saltsyre, og N-[5-(4-benzyloxy-fenyl)-3-oxo-pentylJ-piperidiniumklorid ble krystallisert fra methanol. Smeltepunkt 183 C.
En oppløsning av 4 g av ovennevnte hydrokloridsalt
i vann ble behandlet med et overskudd av natriumcarbonatopp-løsning og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann og tørket (I^CO^). Ethyl-acetatoppløsningen ble behandlet med 10 ml methyljodid og ornrørt ved 0°C i 18 timer. Produktet, som var N-methyl-N-|*5-( 4-benzyloxyf enyl)-3-oxopentylJ-piperidiniumjodid, ble frafiltrert, vasket med ether og tørret, hvorved det ble erholdt 4,77 g. ;På tilsvarende måte kan andre forbindelser av;formel B, såsom f.eks. N-methyl-N-(5-(4-methoxyfenyl)-3-oxo-pentyl)-piperidiniumjodid, fremstilles. ;FREMSTILLING 1- B;Fremstilling av 3, 4- dibenzyloxy- a- formamido- acetofenon ;(Forbindelse av formel A);Fremgangsmåten er hovedsakelig den som beskrives;av Kinder, K. , et al, i Arch. Pharm., 269: 581 (1931 ), idet man følger Rupe, H., Berichte, 28: 254 (1895). En suspensjon av 7,5 g 3,4-dibenzyloxy-a-aminoacetofenon-hydroklorid i 150 ml methylenklorid ble kjølt i is og behandlet med 4,5 ;g maursyre-eddiksyre-anhydrid og 6,0 g diethylisopropylamin. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Den erholdte utfelning ble frafiltrert og omkrystallisert ;fra ethylacetat, hvorved det ble erholdt 3,6 g 3,4-dibenzyloxy- a-formamidoacetofenon med smeltepunkt 117-118°C. ;EKSEMPEL 1- 1;Fremstilling av 1-( 3, 4- dibenzyloxy)- fenyl- 2- formamido- 7-( 4- methoxyfenyl)- n- heptan- 1, 5- dion ;(Trinn 1-1);A. En blanding av 2,00 g N-methyl-N-(5-(4-methoxy-fenyl)-3-oxopentylpiperidiniumjodid, 1,44 g 3,4-dibenzy-loxv-a-f ormamidoacetof enon, og . 0 ,.6.6 g. kaliumcarbonat bl e ornrørt med 4 ml N-methyl-2-pyrrolidon i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den erholdte utfelning ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det utfelte produkt ble renset ved kromatografering på 30 g silicagel, under anvendelse som elueringsmiddel av en blanding av hexan og ethylacetat i blandingsforholdet 1:1, hvorved det ble erholdt 1,6 g 1-(3,4-dibenzyloxy)-fenyl-2-formamido-7-(4-methoxyfenyl)-n-heptan-1,4-dion med smeltepunkt 105-107°C etter omkrystallisering fra aceton/ether. ;B. På tilsvarende måte vil man ved i del A ovenfor istedenfor N-methyl-N-(5-(4-methoxyfenyl)-3-oxo-n-pentyl) - N-methyl-piperidiniumjodid å anvende: N-methyl-N-f3-(4-benzyloxyfenyl)-3-oxo-n-propylJ-piperidinium-jodid, N-methyl-N-(4-fenyl-3-oxo-n-butyl)-piperidiniumj odid. N-methyl-N-[5-(3-ethoxyfeny1)-3-oxo-n-pentylJ-piperidinium-jodid, eller N-methyl-N-[6- (3 , 4-methylendioxyf enyl) -3-oxo-n-hexyl] -piperdi-niumjodid, og istedenfor 3,4-dibenzyloxy-a-formamidoacetofenon å anvende: 3,4-dimethoxy- a-formamidoacetofenon, 3-methansulfonyl-4-benzyloxy- a-formamidoacetofenon, 3-methylamino-4-benzyloxy- a-formamidoacetofenon, eller 3-acetamido-4-benzyloxy-a-formamidoacetofenon, ;få dannet henholdsvis ;1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-formamido-5-(4-benzyloxyfenyl)-n-pentan-1,5-dion, ;1-(3-methansulfonyl-4-benzyloxyfenyl)-2-formamido-6-fenyl-n-hexan-1,5-dion, ;1- (3-methylamino-4-benzyloxyfenyl)-2-formamido-7-(3-ethoxy-fenyl)-n-heptan-1,5-dion, 1 -(3-acetamido-4-benzyloxyfenyl)-2-formamido-8-(3,4-methylen-dioxyfenyl)-n-octan-1,5-dion. ;EKSEMPEL 1- 2;Fremstilling av 2-( 3, 4- benzyloxybenzoyl)- 5-[ 2-( 4- methoxyfenyl)-ethyl_ - a ^- pyrroliniumklorid ;(Trinn 1-2);A. 1,6 g 1 -(3,4-dibenzyloxy)-fenyl-2-formamido-7-p-methoxyfenyl-n-heptan-1,4-dion i 10 ml dimethoxyethan ble satt til en blanding av 40 ml methanol og 10 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble så tillatt å stå i 4 dager ved romtemperatur, hvoretter det faste stoff ble frafiltrert, vasket og tørket. Det ble erholdt 1,35 g 2-(3,4-benzyloxy-benzoyl) -5-[2-(4-methoxyfenyl)-ethylj- & ^-pyrroliniumklorid med smeltepunkt 165-168 C (spaltes). ;B. På tilsvarende måte får man ved å anvende de forbindelser som er oppført under del B av eksempel 1, i del A ovenfor, de følgende forbindelser: 2- (3,4-dimethoxybenzoyl)-5-(4-benzyloxyfenyl)- O -pyrroliniumklorid, ;2-(3-methansulfonyl-4-benzoxybenzoyl)-5-benzyl-ZJ -pyrroliniumklorid, ;2-(3-methylamino-4-benzyloxybenzoyl)-5-^2-(3-ethoxyfenyl)-ethylj-^^-pyrroliniumklorid, ;2-(3-acetamido-4-benzyloxybenzoyl)-5-^3-(3,4-methylendioxy-fenyl)-n-propylj-<4>^-pyrroliniumklorid. ;EKSEMPEL 1-3;Fremstilling av 2-( 3 , 4- dihydroxyf enyl)- hydroxy- methyl- 5-[ 2-( 4-methoxyf enyl)-ethylj -pyrrolidin-hydroklorid ;(Trinn 1-3, 1-4 og 1-5);A. 2,0 g 2-(3,4-benzyloxybenzoyl)-5-[2-(4-methoxyfenyl)- ethylJ-Æ^-pyrroliniumklorid i 100 ml ethylalkohol og 200 mg 5% platina på carbon som katalysator ble ornrørt under hydrogen ved 1 atmosfære og romtemperatur. Etter 18 timer ble 100 mg 5% palladium på carbon tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og inndampet, og residuet ble omkrystallisert to ganger fra methanol, hvorved det ble erholdt 1 g 2-(3,4-dihydroxy-fenyl)-hydroxymethyl-5-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl] -pyrrolidin-hydroklorid med smeltepunkt 231-232°C. ;B. Ved å anvende de forbindelser som er oppført under del B av eksempel 2 istedenfor 2-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-hydroxymethyl-5- ^2-(4-methoxyf enyl) -ethylj ^-pyrroliniumklorid i del A ovenfor, får man på tilsvarende måte 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-hydroxymethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-pyrrolidin-hydroklorid, ;2-(3-methylamino-4-hydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid, og 2-(3-acetamido-4-hydroxyfenyl)-5-[3-(3,4-methylendioxyfenyl)-n-propylj-pyrrolidin-hydroklorid. ;EKSEMPEL 1- 4;Fremstilling av 2-[ 3 , 4- dihydroxyf enyl] - hydroxymethyl- 5-[ 2-( 4-hydroxyfenyl)- ethyl] - pyrrolidin- hydroklorid ;(Trinn 1-3, 1-4 og 1-5);1,2 g 2-(3,4-dibenzyloxy)-benzoyl-5-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-ethyl<j>- A ^-pyrroliniumklorid i 200 ml methanol ble kjølt til 0°C og ornrørt under hydrogenatmosfære ved 1 atm med 60 mg 5% platina på carbon som katalysator. Etter en time ble reaksjonsblandingen kjølt til -20°C og behandlet med 200 mg natrium borhydrid. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved inndampning og vann tilsatt. Blandingen ble så ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket, tørket og inndampet, hvorved man fikk mellomproduktet, 2-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-hydroxymethyl-5-(2-p-benzyloxyfenyl)-ethyl-pyrrolidin, i en mengde av 1,0 g ;etter omkrystallisering av ethanol. Smeltepunkt 133-134°C. 300 mg av dette 2-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-hydroxymethyl-5-(2-p-benzyloxyfenyl)-ethyl-pyrrolidin ble ornrørt i 20 ml methanol. Konsentrert HCl ble tilsatt dråpevis, inntil oppløsningen såvidt viste sur reaksjon ved anvendelse av lakmus. Oppløsningen ble så ornrørt under hydrogenatmosfære med 20 mg 5% palladium på carbon. Etter en time ble oppløs-ningen filtrert og inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvorved det ble erholdt 150 mg 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl] - pyrrolidin-hydroklorid med smeltepunkt 217-218°C. ;EKSEMPEL 1- 5;Fremstilling av 2-( fenylhydroxymethyl)- 5-[ 2-( 4- methoxyfenyl)-ethyl - pyrrolidin- hydroklorid ;(Trinn 1-3 og 1-4);1,0 g 2-(benzoyl)-5-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl] - A 5-pyrroliniumklorid ble oppløst i 35 ml methanol inneholdende 80 mg platinaoxyd. Oppløsningen ble ornrørt under hydrogenatmosfære i ca. 1 time. Oppløsningen ble filtrert og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved det ble erholdt 880 mg 2- (f enylhydroxymethyl) - 5-[_ 2-(4-methoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid med smeltepunkt 187°C. ;EKSEMPEL 1- 6;Fremstilling av 2- benzoyl- 5-[ 2-( 4- methoxyfenyl)- ethylj- pyrrolidin- hydroklorid ;(Trinn 1-3);870 mg 2-benzoyl-5-1^2-( 4-methoxyf enyl)-ethylj - å ~<*->pyrroliniumklorid i 25 ml ethanol ble 'ornrørt under hydrogenatmosfære med 100 mg 5% platina på carbon som katalysator, inntil en ekvivalent (56 ml) hydrogen var blitt absorbert. Oppløsningen ble filtrert og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra methanol, hvorved man fikk 2-benzoyl-5-
J^2-( 4-methoxyf enyl) -ethylj -pyrrolidin-hydroklorid med smeltepunkt 184-185°C.
EKSEMPEL 1- 7
Fremstilling av 2-( 3, 4- dihydroxybenzyl)- 5-( 2- fenylethyl)-pyrrolidin- hydroklorid
(Trinn 1-6)
Fremgangsmåten var den som er beskrevet av Augustine, R., i Catalytic Hydrogenation (1965) Marcel Dekker, Inc., New York, s. 135. 10 g 2- [(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl]-5-(2-fenylethyl)-pyrrolidin-hydroklorid ble behandlet med r^-gass ved romtemperatur og atmosfæretrykk, over 1,5 g 5% palladium på trekull, i 75-100 ml ethanol og 2 ml konsentrert HCl, inntil opptaket av hydrogen var opphørt. Produktet, 2-(3,4-dihydroxybenzyl)-5-(2-fenylethyl)-pyrrolidin-hydroklorid, ble utvunnet ved fordampning av oppløsningsmiddelet etter fjerning av katalysatoren, og ble omkrystallisert fra methanol/aceton.
EKSEMPEL 1- 8
På tilsvarende måte kan man under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksemplene fra og med 1-1 til og med 1- 5 (med den modifikasjon som ovenfor er angitt for de forbindelser der en eller flere av X og/eller Y er alkylthio eller alkylsulfinyl) fremstille de følgende forbindelser i form av deres salter, hvilke salter kan overføres til den frie base etter fremgangsmåten ifølge eksempel 3-2.
2- [(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl)] -5-fenyl-pyrrolidin-hydroklorid, sm.p. 193-195°C (spaltes);
2-[(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl]-5-(2-fenylethyl)-pyrrolidin-hydroklorid, sm.p. 230-231°C (spaltes);
2-(fenylhydroxymethyl)-5-fenylpyrrolidin, sm.p. 214-215°C;
2-[(4-ethylthioureidofenyl)-hydroxymethyl] -5-fenylpyrrolidin;
2- [(3-isopropylsulfonamidofenyl)-hydroxymethyl] -5-£2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin;
2- jj 3-n-butylamino-4-hydroxyf enyl) -hydroxymethyl] -5- £3- (4-ethoxyfenyl)-propyl] -pyrrolidin;
2-(4-hydroxymethylfenylhydroxymethyl)-5-(3,4-methylendioxy-benzyl)-pyrrolidin;
2- 3-i-pro<p>ylureido-4-ethox<y>fen<y>l)-h<y>drox<y>meth<y>l] -5-^2-(4-i-propoxyfenyl)-ethyl] -pyrrolidin;
2- [(3-ethylthiof enyl) -hydroxymethyl] -5- [3- (3-hydroxyf enyl) - propyl]-pyrrolidin;
2-(4-hydroxyfenyl)-hydroxymethyl)-5-^2-(4-methoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid, sm.p. 19 0°C;
2- |j3-carboxamido-4-hydroxyf enyl) -hydroxymethyl] -5-jj2- (4-methoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid, sm.p. 209-21 0°C; 2- [(3,4-dimethoxyfenyl)-hydroxymethyl] -5-(fenyl)-pyrrolidin-hydroklorid ;
2- £( 41-hydroxyf enyl) -hydroxymethyl] -5- [2- (3-ethoxyf enyl) -ethyij-pyrrolidin-hydroklorid;
2-£(3-methylsulfinyl-4-hydroxyfenyl)-hydroxymethyl] -5-^2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl] -pyrrolidin-hydroklorid;
2- [_(3-methansulf onyl-4-hydroxyf enyl) -hydroxymethyl] -5-^2- (3,4-methylendioxyfenyl)-ethylj -pyrrolidin-hydroklorid; 2- [(3-methylthio-4-hydroxyfenyl)-hydroxymethyl]-5-(2-fenylethyl) -pyrrolidin-hydroklorid;
2-[(3,4-dimethoxyfenyl)-hydroxymethyl]-5-(3-methansulfonyl-4-hydroxyfeny1)-pyrrolidin-hydroklorid;
2-[(3,4-dimethoxyfenyl)-hydroxymethyl] -5- [2-(3-methylthio-4-hydroxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid, og 2- ^(3-hydroxy-4-methoxycarbonylaminofenyl)-hydroxymethyl] -5-[ 2-(4-methylsulfamidofenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid.
EKSEMPEL 1- 9
På tilsvarende måte kan man under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksemplene fra 1-1 og 1-3 og 1-7 eller 2-16, fremstille de følgende forbindelser i form av deres salter og overføre disse salter etter fremgangsmåten ifølge eksempel 3-2 til den frie baseform:.
2-(4-methylbenzyl)-5-[3-(4-sulfamidofenyl)-propyl]-pyrrolidin; 2-(2,6-methylsulfonylaminobenzyl)-5-(3,5-difluorfenyl)-pyrrolidin;
2-(3-fluorbenzyl)-5-^2-(4-ethylcarbonylaminofenyl)-ethyl] - pyrrolidin;
2- (3-hydroxybenzyl) -5- j^2- (3 , 4-methylendioxyf enyl) -ethylj - pyrrolidin;
cis-2-benzyl-5-fenylethyl-pyrrolidin-hydroklorid; sm.p. 193-19 4°C; og
trans-2-benzyl-5-fenylethyl-pyrrolidin-hydroklorid; sm.p. 195-196°C.
FREMSTILLING 2- A
Fremstilling av 4- benzyloxy- kanelalkohol
(Forbindelse av formel K)
En blanding av 18,4 g (0,0868 mol) 4-benzyloxybenzaldehyd, 22,9 g (0,1736 mol) malonsyremonoethylester, 43 ml pyridin og 2 ml pyrrolidin ble oppvarmet ved tilbakeløps-temperatur i 4 timer under nitrogenatmosfære. Denne blanding ble fordelt mellom ether og vann, og den organiske fase ble vasket suksessivt med 1 N saltsyre og 5%-ig natriumbicarbonat-oppløsning og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløs-ningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvorved det ble erholdt 23,1 g fast ethyl-4-benzyloxy-cinnamat (utbytte 94%) som ble krystallisert fra hexan. Smeltepunkt 61,5-62,5°C.
IR: (CHC13): 1710, 1640, 1605 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz)
5.08 (s, 2H)
6.32 (d, 1H, J = 16.2 Hz)
7.22 (q, 4H, J = 8.8 Hz)
7.42 (s, 5H9
7.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz)
FREMSTILLING 2- B
Fremstilling av methyl- 3- oxo- 5-( 4- benzyloxyfenyl)- pentanoat
(Forbindelse av formel L)
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet av Huckin, S.N. et al, J. Am. Chem. Soc., 96: 182 (1 974) .
1,0 g natriumborhydrid ble tilsatt til en ornrørt oppløsning av 5,0 g 4-benzyloxybenzaldehyd i 100 ml 96%-ig alkohol. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble oppløsnings-middelet fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og diklormethan. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med det samme oppløsningsmiddel, hvoretter de organiske faser ble slått sammen, vasket med 1 N saltsyre og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvorved man fikk den krystallinske 4-benzy-loxybenzylalkohol med smeltepunkt 78,5-79,5°C.
Reaksjonen ble gjentatt med dobbelt så store mengder som ovenfor, og ved å slå sammen produktene fra de to reaksjoner fikk man 15,0 g av alkoholen, som var tilstrekkelig ren til å kunne anvendes direkte i det trinn.
0,75 ml fosfortribromid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 5,0 g av den ovenfor angitte alkohol i 150 ml tørr ether i løpet av 2-3 minutter. Etheren ble kokt med rolig tilbakeløp under tilsetningen. Oppløsningen ble så ornrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter hellet over i 5%-ig natriumbicarbonatoppløsning. Det ble tilsatt ytterligere 100 ml ether, hvoretter fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase på ny ble vasket med natriumbicarbonat-oppløsning. Oppløsningsmiddelet ble tørket over natrium-sulf at og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 6,3 g krystallinsk 4-benzyloxybenzylbromid (utbytte 95%) som ble omkrystallisert fra ether-hexan for analyse (smeltepunkt 81-82°C)
Beregnet for C^H^BrO: C, 60.67; H, 4.73.
Funnet: C, 60.84; H, 4.76.
4,54 g methylacetoacetat ble tilsatt dråpevis til
en ornrørt suspensjon av 60% natriumhydrid i mineralolje
(1,76 g) oppslemmet i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ved
0°C under nitrogenatmosfære. Etter 10 minutter ble 1,4 M butyllithium i 29 ml hexan tilsatt dråpevis ved 0°C. Etter 10 minutter ble 11,75 g 4-benzyloxybenzylbromid, fremstilt i henhold til avsnittet ovenfor, i 100 ml vannfritt tetra-hydrof uran tilsatt dråpevis ved 0°C. Temperaturen ble tillatt å stige langsomt til omgivelsenes temperatur, og etter 45 minutter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 8 ml konsentrert saltsyre i 20 ml vann. Produktet ble ekstrahert i ether, og ekstrakten ble vasket til nøytral reaksjon med vann, hvoretter den ble tørket over magnesium-sulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvorved det erholdes 14,1 g av en olje som ble underkastet søyle-kromatografering på 350 g silicagel. Produktet, som ble erholdt i en mengde av 10,04 g, ble eluert med diklormethan. Det ble således erholdt en olje som krystalliserte ved henstand. Smeltepunkt 45-47°C. Etter omkrystallisering fra ether-hexan hadde det erholdte methyl-3-oxo-5-(4-benzyloxy-fenyl)-pentanoat et smeltepunkt på 52-53°C.
En reaksjon som ble utført i større målestokk
(under anvendelse av 7,77 g methylacetoacetat og 20 g 4-benzyloxybenzylbromid) ga det ønskede produkt i 83% utbytte.
Den ønskede forbindelse viste de følgende egenskaper: UV: 216, 228, 254, 259, 266, 269, 279, 285 nm
(< 12,000, 12,600, 1480, 1410, 1410, 1480,
1660, 1380)
IR: (CHC13): 1752, 1725, 1615, 1588, cm"<1>.
NMR: C(DC13)
2.85 (s, 4H)
3.40 (s, 2H)
3.72 (s, 3H)
5.00 (s, 2H)
7.00 (q, 4H, J = 9.1 Hz)
7.37 (s, 5H)
FREMSTILLING 2- C
Fremstilling av 3, 4- dibenzyloxy- kanelalkohol
(Forbindelse av formelK)
En blanding av 11,0 g (0,0345 mol) 3,4-dibenzyloxy-benzaldehyd, 9,1 g (0,069 mol) malonsyremonoethylester, 3,5 ml pyrrolidin og 17,5 ml pyridin ble oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i et oljebad i 8 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble perkolert gjennom en søyle av 200 g silicagel under anvendelse av hexan:ethylacetat (4:1) som perkoleringsoppløsningsmiddel. Det ble således erholdt 8,15 g ethyl-3,4-dibenzyloxy-cinnamat (utbytte 61%) som ble krystallisert fra ethylacetat-hexan. Smeltepunkt 80-81°C.
5,0 g av den ovenfor angitte cinnamatester ble tilsatt porsjonsvis ved -30°C til en suspensjon av 0,673 g lithiumaluminiumhydrid i tørr ether. Temperaturen ble så tillatt å stige langsomt til omgivelsenes temperatur, på hvilket tidspunkt natriumsulfat-de.cahydrat ble tilsatt meget forsiktig for å destruere overskuddet av hydridreagens. Etherfasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra ethylacetat-hexan. Det ble erholdt 2,9 g 3,4-dibenzyloxy-kanelalkohol (utbytte 65%) med smeltepunkt 7 6°C.
UV: 221, 264, 300 nm (< 25,700; 17,000; 5620)
IR: (CHC13): 3630, 3460, 1607, 1587, 953 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.75 (s, 1H, ombyttet med D20)
4.22 (d, 2H)
5.12 (s, 4H)
5.80-7.53 (m, 15H)
MS: 346 (M+)
Beregnet for C23H2203: -C, 79.74; H, 6.40.
Funnet: C, 79.87; H, 6.65.
EKSEMPEL 2- 1
Fremstilling av 1, 7- di-( 4- benzyloxyfenyl)- hept- 1-( trans)- en- 5- on
(Tinn 2-1)
A. 1,20 g 4-benzyloxykanelalkohol ble suspendert i 150
ml tørr ether (beskyttet mot fuktighet ved hjelp av et tørke-rør fylt med calciumsulfat) og 0,60 g thionylklorid ble tilsatt. Blandingen ble ornrørt inntil det faste stoff var blitt oppløst (mindre enn 10 minutter). Dersom alkoholen ikke oppløstes fullstendig i løpet av mindre enn 10 minutter, ble noen få milliliter diklormethan tilsatt for å gi en homogen oppløsning. (Reaksjonen må imidlertid ikke utføres i rent diklormethan, fordi det da dannes en rød olje som ikke lar seg krystallisere.) Da oppløsning av cinnamylalko-. holen hadde funnet sted, ble oppløsningsmiddelet fjernet ved romtemperatur ved hjelp av en strøm av nitrogen. Residuet ble tørket i vakuum, hvorved det ble erholdt et lyserødt fast stoff som ble anvendt uten å renses.
B. Mens etheren ble inndampet i henhold til del A ovenfor, ble 1,56 g av methyl-3-oxo-5-(4-benzyloxyfenyl)-pentanoatet oppløst i 50 ml tørt benzen, som ble holdt under nitrogenatmosfære. 60% natriumhydrid i mineralolje (0,200 g) ble tilsatt i en porsjon under omrøring. Etter 10-15 minutter, da utviklingen av hydrogen hadde opphørt, ble 2,44 g "Adogen 464" (som på forhånd var blitt tørket ved azeotropisk fjerning av vann med benzen og påfølgende tørking i vakuum)
i 25 ml benzen tilsatt. ("Adogen 464" er et methyl-trialkyl-(Cg-Cj q)-ammoniumklorid (Aldrich Chem. Co. som er ekstremt hygroskopisk og må tørkes før bruk.) Omrøring av blandingen forårsaket oppløsning av (3-keto-esteranion som "Adogen"-enolatet under samtidig dannelse av en fin utfelning av natriumklorid. C. "Adogen"-enolat-oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur under omrøring, og en oppløsning av det i del A av dette eksempel fremstilte cinnamylklorid i 50 ml tørt benzen ble tilsatt i løpet av 30-45 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i ca. 12 timer, på hvilket tidspunkt undersøkelse ved tynnskikt-kromatograf ering (silicagel, diklormethan) indikerte en blanding av ca. 10% ikke-alkylert 3-keto-ester, 60-70% monoalkylert 3-keto-ester og 20-30% dialkylert 3-keto-ester i rekkefølge ordnet etter avtagende polaritet.
Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvorved
det ble erholdt 6,24 g av en gul olje som ble ført gjennom en kort søyle av "Florisil", under eluering med diklormethan, for å fjerne innholdet av "Adogen". Den resulterende olje, som ble erholdt i en mengde av 2,43 g, ble underkastet søyle-kromatografering på 150 g silicagel, idet elueringen ble foretatt med benzen, hvorved det ble erholdt en blanding av de mono- og dialkylerte 3-keto-estere.
Den ovenfor angitte blanding ble separert ved tynnskiktkromatografering på silicagel under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. På denne måte ble det erholdt 0,90 g av den rene dialkylerte forbindelse og 1,03 g av denønskede monoalkylerte forbindelse, 1 ,7-di-(4-benzyloxy-fenyl)-4-carbomethoxyhept-1-(trans)-en-5-on, som ble krystallisert fra diklormethan-ether. Smeltepunkt 80,0-80,5°C.
IR: (CHC13): 1717, 1609, 1585, 949 cm"<1>.
NMR: (CDCL3)
2.40-2.58 (m, 8H)
5.07 (s, 4H)
6.07-7.57 (m, 10H)
7.47 (s, 10H)
EKSEMPEL 2- 2
Fremstilling av 1, 7- di-( 4- benzyloxyfenyl)- 3- aminohept- 6-( trans)- en
(Trinn 1-1)
0,830 g av ketonet fremstilt i eksempel 2-1 ble oppløst i 45 ml vannfritt benzen, og 90 ml vannfri methanol ble tilsatt. Til den omrørte oppløsning ble det så tilsatt 2,5 g ammoniumacetat, 0,110 g natriumcyanoborhydrid og 0,415 g pulverformig kaliumhydroxyd, i denne rekkefølge. Denne blanding ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur og under omrøring i 5 timer (beskyttet mot atmosfærisk fuktighet). Oppløsningen ble avkjølt og surgjort til pH lavere enn 2 ved forsiktig tilsetning av konsentrert saltsyre, og det hele ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble ekstrahert flere ganger med diklormethan, og ekstrakten ble gjort basisk med natriumhydroxydoppløsning. Oppløsningen ble tørket og inndampet i vakuum, og det 0,650 g krystallinske residuum ble omkrystallisert fra diklormethan-hexan, hvorved det ble erholdt 0,383 g 1,7-di-(4-benzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-(trans)-en med smeltepunkt 83,5-86,5°C.
IR: (KBr): 3440, 1607, 1592 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.31 (s, 2H, ombyttet met D2Q)
1.37-2.97 (m, 9H)
5.05 (s, 4H)
5.92-6.38 (m, 2H)
6.62-7.51 (m, 8H) 7.41 (m, 10H)
EKSEMPEL 2- 3
Fremstilling av 1 , 7- di-( 4- benzyloxyf enyl)- trans- 1 , 2- epoxy- 5-trifluoracetamidoheptan
(Trinn 2-3)
0, 200 g 1,7-di-(4-benzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-
(trans)-en ble oppløst i 5 ml tørt diklormethan, og 0,444 g natriumcarbonat ble tilsatt. Til den omrørte blanding ble det tilsatt 0,075 ml trifluoreddiksyreanhydrid oppløst i 4 ml diklormethan. Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen filtrert, hvoretter det faste stoff ble vasket med diklormethan og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Det krystallinske residuum, som ble erholdt i en mengde av 0,230 g, hadde et smeltepunkt på 139-141°C. Ved omkrystallisering fra diklormethan-hexan fikk man N-trifluoracetyl-1,7-di-(4-benzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-(trans)-en med smeltepunkt 145,5-146,5°C (diklormethan-hexan).
IR: (KBr): 3440, 3315, 1712, 1612, 952 cm"<1>.
Til en oppløsning av 0,225 g av den ovenfor angitte, urene trifluoracetamido-forbindelse i 5 ml diklormethan ble det tilsatt 5 ml 10%-ig natriumbicarbonatoppløsning og 0,100 g m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble ornrørt kraftig i 16 timer, hvoretter det ble tilsatt noen' få dråper av en mettet natriumbisulfittoppløsning. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt et fast stoff som ble krystallisert fra diklormethan-ether. Det ble erholdt 0,100 g 1.7-di-(4-benzyloxyfenyl)-trans-1,2-epoxy-5-trifluoracetamidoheptan med smeltepunkt 138-141°C.
IR: (KBr): 3410 sh, 3310, 1702, 1618 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.31 (s, 2H, utvekslet med D20)
1.37-2.97 (m, 9H) v, 5.05 (s, 4H)
5.92-6.38 (rn/ 2H)
6.62-7.51 (m, 8H)
7.41 (m, 10H)
EKSEMPEL 2- 4
Fremstilling av 1 , 7- di-( 4- benzyloxyf enyl)- trans- 1 , 2- epoxy- 5-trifluoracetamidoheptan
(Trinn 2-3)
5,32 g fast, vannfritt natriumcarbonat ble tilsatt til en ornrørt oppløsning av 2,40 g 1,7-di-(4-benzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-(trans)-en i 15 ml diklormethan. 1 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble tildryppet ved romtemperatur, og etter 15 minutter ble blandingen filtrert. Det faste stoff ble vasket med diklormethan, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble ført gjennom en kort søyle av silicagel under anvendelse av diklormethan, for å fjerne trifluoracetamidet. 1,85 g av et fast stoff som oppførte seg homogent ved tynn-skiktkromatograf ering ble erholdt. Etter omkrystallisering fra diklormethan-hexan ble det erholdt nåleformede krystaller av N-trifluoracetyl-1,7-di-(4-benzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-(trans)-en. Smeltepunkt 145,5-146,5°C.
Til en oppløsning av 0,515 g trifluoracetamid i 60
ml diklormethan ble det tilsatt 60 ml av en mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning. Blandingen ble kjølt i et isbad, og 0,360 g 85%-ig m-klorperbenzoesyre ble tilsatt i en porsjon til den kraftig omrørte blanding. Etter 3,5 timer ved isbadtemperatur ble 5 ml mettet natriumbisulfittoppløsning tilsatt, og etter kraftig omrøring ble den organiske fase skilt fra og slått sammen med en diklormethanekstrakt av den vandige fase. De sammenslåtte diklormethanoppløsninger ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 0,604 g av det urene epoxyd med smeltepunkt 127-141°C, hvilket ved krystallisering fra diklormethan-ether ga 1,7-di-(4-benzyloxyfenyl)-trans-1,2-epoxy-5-trifluoracetamidoheptan som et fast stoff med smeltepunkt 138-141°C.
EKSEMPEL 2- 5
Fremstilling av cis- 5-[ 2-( 4- benzyloxyfenyl)- ethylj- 2- erythro-. ( 4- benzyloxyfenyl)- hydroxymethyl - pyrrolidin og trans- 5-[ 2-( 4- benzyloxyfenyl)- ethylj - 2- erythro- j 4- benzyloxyfenyl)-hydroxymethyl] - pyrrolidin
(Trinn 2-4)
0,600 g natriumhydroxyd ble tilsatt til en opp-løsning av 0,604 g av det urene epoxyd fra eksempel 2-4 i 60 ml 70%-ig ethanol, og blandingen ble ornrørt ved tilbake-løpstemperatur i 1,25 timer. Ethanolen ble fjernet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med ether (noe uoppløselig fast stoff) og diklormethan (oppløst over det faste stoff). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Den urene blanding av cis-og trans-isomerer, som ble erholdt i en blanding av 0,428 g, ble tatt opp i kloroform og spaltet ved høytrykks væskekromatografering i en "Lichrosorb" søyle (3/8" x 50 cm) ved anvendelse av hexan:ethylacetat:t-butylamin (67:33:1) som utviklende oppløsningsmiddel, under anvendelse av en strømningshastighet av 11,4 ml/minutt ved 91,4 kg/cm 2.
Den mindre polare cis-erythro-isomer og den mer polare trans-erythro-isomer ble erholdt som krystallinske faste stoffer: cis-5-[2-(4-benzyloxyfenyl)-ethyl]-2-erythro- F(4-benzyloxyfenyl)-hydroxymethyl]-pyrrolidin, omkrystallisert fra ethylacetat/hexan, smeltepunkt 154,5-155,5°C, og trans-5- ^2- (4-benzyloxyf enyl) -ethylj -2-erythro- [( 4-benzyloxyf enyl) - hydroxymethylj-pyrrolidin, omkrystallisert fra ether, smeltepunkt 166-166,5°C. Blandet smeltepunkt for de to ovenfor angitte isomerer: 148-156°C.
EKSEMPEL 2- 6
Fremstilling av cis- 5- 2 -( 4- hydroxyfenyl)- ethylj- 2- erythro-( 4- hydroxyfenyl)- hydroxymethyl] - pyrrolidin- hydroklorid
(Trinn 2-5)
A. 0, 039 g av cis-5-[2-( 4-hydroxyf enyl)-ethyl] -2-erythro- [(4-hydroxyfenyl)-hydroxymethylj-pyrrolidinet fremstilt i eksempel 2-5 ble oppløst i diklormethan, og noen få milliliter hydrogenklorid/methanol-oppløsning ble tilsatt for å overføre den frie base til hydrokloridsaltet. Opp-løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvorved det ble tilbake et fast residuum. Hydrokloridet ble oppslemmet i 25 ml methanol, 0,030 g 10% palladium på trekull ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og under et svakt hydrogentrykk. Hydrogenolysen var fullført etter 1,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", det faste stoff ble vasket med methanol, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk 0,028 g av et fast residuum (som viste seg å være homogent ved tynnskiktkromatografering), som ble krystallisert fra methanol-acetonitril. Det ble erholdt et fargeløst, krystallinsk fast stoff, som var cis-5-[_2- (4-hydroxyf enyl) -ethylj -2-erythro-[ (4-hydroxyfenyl) -
hydroxymethyl]-pyrrolidin-hydroklorid. Smeltepunkt 205,5-
207°C (spaltes). Smeltepunktet var noe avhengig av oppvarm-ningshastigheten.
trans- 5- [ 2- ( 4- hydroxyf enyl) - ethyl] - 2- erythro-[ j 4- hydroxyf enyl) -
hydroxymethyl^ -pyrrolidin-hydroklorid
B. På tilsvarende måte som beskrevet i del A ovenfor
ble den i eksempel 2-5 fremstilte trans-isomer overført til trans-5-^2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl -2-erythro- [(4-hydroxyfenyl)-hydroxymethyl]-pyrrolidin-hydroklorid. Smeltepunkt 232-232,5°C.
EKSEMPEL 2- 7
Fremstilling av 1-( 3, 4- dibenzyloxyfenyl)- 7-( 4- benzyloxyfenyl)-hept- 1-( trans)- en- 5- on
(Trinn 2-1)
A. Overføringen av 3,4-dibenzyloxy-kanelalkohol til 3,4-dibenzyloxycinnamylklorid ble foretatt på samme måte som angitt for fremstillingen av 4-benzyloxycinnamylklorid i eksempel 2-1, del A. Det urene produkt, ble erholdt i en mengde av 8,66 g (0,0249 mol) ble anvendt direkte nedenfor.
B. På tilsvarende måte som i eksempel 2-1, del B, ble 7,76 g (0,0249 mol) methyl-3-oxo-5-(3,4-benzyloxyfenyl)-pentanoat i 75 ml tørt benzen tilsatt til den 50%-ige natriumhydridsuspensjon (1,30 g, 0,027 mol) i 75 ml benzen,
som ble kjølt i isvann. Da natriumsaltet var blitt dannet,
ble en oppløsning av 11,1 g (0,0249 mol) "Adogen" oppløst i 75 ml tørt benzen tilsatt til natriumsaltsuspensjonen, og
god omrøring ble opprettholdt for å avstedkomme oppløsning av natriumsaltet og dannelse av "Adogen"-enolatet. C. "Adogen"-enolat-oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur under omrøring, og en oppløsning av 3,4-dibenzyloxycinnamylklorid i 75 ml tørt benzen ble tildryppet. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Den avkjølte blanding ble surgjort med 15%-ig saltsyreoppløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum.
Den som residuum erholdte olje ble underkastet søylekromato-grafering på 800 g silicagel under anvendelse av diklormethan som elueringsoppløsningsmiddel. Det ble erholdt 10,0 g 1 -(3,4-dibenzyloxyfenyl)-7-(4-benzyloxyfenyl)-4-carbomethoxy-hept-1-(trans)-en-5-on (utbytte 66%) i form av et fast stoff som ble omkrystallisert fra ether-hexan. Smeltepunkt 75-76°C.
Karakteristika:
UV: 219, 266, 300 nm (< 36,300; 18,200; 6030)
IR: (CHC13): 1752, 1722, 1610, 1588, 952 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
2.78 (m, 7H)
3.63 (s, 3H)
5.00 (s, 2H)
5.17 (s, 4H)
5.50-7.57 (m, 24H)
MS: 64 0 (M+)
Beregnet: C. 78.72% H: 6.29%
Funnet: C. 79.02% H: 6.21%
D. En oppløsning av 4,5 g av den ovenfor angitte 3-keto-ester i 50 ml ethanol og 5 ml vann inneholdende 0,56 g natriumhydroxyd ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Ethanolen ble fjernet i vakuum, residuet ble surgjort med 25%-ig saltsyreoppløsning og produktet ble ekstrahert i diklormethan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 3,81 g av et fast residuum (93% utbytte), som ble omkrystallisert fra varm methanol, hvorved man fikk 1-(3,4-dibenzyloxyfenyl-7-(4-benzyloxyfenyl)-hept-1-(trans)-en-5-on. Smeltepunkt 96-97°C.
UV: 216, 227, 265, 270, 286, 302 nm (< 45,700; 38,000;
20,900; 20,400; 8910
IR: (CHC13): 1718, 1609, 1587, 948 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
2.40-302 (m, 8H)
5.11 (s, 2H)
5.24 (s, 4H)
5.62-7.75 (m, 24H)
Beregnet: C: 82.44% H: 6.57%
Funnet: C: 82.46% H: 6.57%
EKSEMPEL 2- 8
Fremstilling av 1-( 4- benzyloxyfenyl)- 7-( 3, 4- dibenzyloxyfenyl)-3- aminohept- 6-( trans)- en
(Trinn 2-2)
Til en oppløsning av 1,164 g (2 mmol) 1 -(3,4-dibenzy-loxyf enyl-7-( 4-benzyloxyf enyl)-hept-1-(trans)-en-5-on i en blanding av 20 ml benzen og 4 0 ml methanol ble det suksessivt tilsatt 1,54 g (20 mmol) ammoniumacetat, 0,28 g (5 mmol) kaliumhydroxyd og 0,252 g (4 mmol) natriumcyanoborhydrid.
Den omrørte blanding ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur
i 6 timer, det organiske oppløsningsmiddel ble avdampet i vakuum, og en 10%-ig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt.
Produktet ble ekstrahert i diklormethan, og ekstrakten ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble underkastet søylekromatografering på nøytralt aluminiumoksyd (Act II) og søylen ble utviklet med diklormethan for å fjerne mindre polare materialer.
0,08 g 1 -(4-benzyloxyfenyl)-7-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-(trans)-en (utbytte 68%) ble eluert med ethylacetat i form av en fargeløs olje. Denne hadde de følgende egenskaper: IR: (CHC13): 3300, 1612, 1589, 940 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.26-2.97 (m, 9H)
5.03 (s, 2H)
5.15 (s, 4H)
6.03-7.60 (m, 14H)
MS: 583 (M+)
EKSEMPEL 2- 9
Fremstilling av 1 -( 3, 4- dibenzyloxyfenyl)- 7-( 4- benzyloxyfenyl)-trans- 1, 2- epoxy- 5- trifluoracetamidoheptan
(Trinn 2-3)
Til en oppløsning av 0,075 g (1,283 mmol) av aminet fremstilt i eksempel 2-8 i 10 ml tørt diklormethan ble det tilsatt 1,36 g (12,84 mmol) vannfritt natriumcarbonat. Til denne blanding ble det dråpevis og under omrøring tilsatt 0,2 ml (1,41 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid oppløst i 10 ml' tørt diklormethan. 10 minutter etter fullført tilsetning ble blandingen filtrert hvorved alt ble oppløst, unntatt 0,127 g av et fast stoff. Etherfasen ble underkastet søyle-kromatograf ering på 100 g silicagel, og produktet ble eluert med hexan:ethylacetat (4:1), hvorved det ble erholdt 0,70 g (80% utbytte) av et fast produkt som ble krystallisert fra diklormethan-ether. Det ble erholdt rent N-trifluoracetyl-1-(4-benzyloxyfenyl)-7-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-(trans)-en med smeltepunkt 134°C.
IR: (CHC13): 3450, 1728, 1609, 949 cm 1.
NMR: (CDC13)
1.48-2.78 (m, 9H)
5.03 (s, 2H)
5.16 (s, 4H)
5.63-7.55 (m, 24H)
Til en kraftig ornrørt blanding av 100 ml diklormethan og 100 ml av en mettet vannfri natriumbicarbonatoppløsning ble det tilsatt 0,862 g (4,48 mmol) m-klorperbenzoesyre i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble det tilsatt 1,535 g (2,25 mmol) N-trifluoracetyl-1-(4-benzyloxyfenyl)-7-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-3-aminohept-6-(trans)-en og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Til blandingen ble det så tilsatt 15%-ig kaliumcarbonatoppløsning for fullstendig å fjerne overskuddet av persyre. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Ved triturering med ether ga residuet 1,00 g av et fast stoff som ble omkrystallisert fra diklormethan-ether, hvorved man fikk rent 1 -(3,4-dibenzyloxyfenyl)-7-(4-benzyloxyfenyl)-trans-1,2-epoxy-5-trifluoracetamidoheptan med smeltepunkt 137-138°C.
UV: 216, 230, 280, 285 nm (< 38,900; 25,700; 4470;
4370)
IR: (CHC13): 3450, 3340, 1730, 1613 cm"<1>.
EKSEMPEL 2- 10
Fremstilling av cis- 5-[ 2-( 4- benzyloxyfenyl)- ethyl]- 2- erythro-Q( 3, 4- dibenzyloxyfenyl)- hydroxymethyll- pyrrolidin og trans- 5-[ 2- ( 4- benzyloxyfenyl) - ethyl] - 2- erythro- .( 3 , 4- dibenzyloxyf enyl) -
hydroxymethyl] - pyrrolidin
(Trinn 2-4)
En oppløsning av 0,24 0 g (0,345 mmol) av epoxydet i
15 ml methanol og 2 ml vann inneholdende 85%-ig kaliumhydroxyd (0,200 g) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1 time.
Methanolen ble fjernet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med diklormethan. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk blandingen, som ble underkastet søylekromatografering på 50 g silicagel under anvendelse av en blanding i mengdeforholdet 1:1 av kloroform og et oppløsningsmiddelsystem bestående av methanol:kloroform: ammoniumhydroxyd (10:60:1) for å eluere isomerene. Den minst
polare isomer (0,068 g) ble etterfulgt av en blanding av de
to isomerer (0,052 g) og deretter av den mest polare trans-isomer (0,068 g). I andre forsøk varierte utbyttet av blandingen mellom 75 og 90%.
De utskilte krystallinske isomerer ble så omkrystallisert fra diklormethan-ether.
Den minst polare isomer, cis-5-^2-(4-benzyloxyfenyl)-ethylj-2-erythro- ["(3 ,4-dibenzyloxyfenyl)-hydroxymethyl] -pyrrolidin, hadde de følgende fysikalske konstanter:
MP: 134-135°C (diklormethan-ether)
UV: 216, 228, 280 nm (< 30,900; 25,100; 4270)
Den mer polare isomer, trans-5-\_ 2-(4-benzyloxyf enyl) - ethylj -2-erythro- [ (3 , 4-dibenzyloxyf enyl) -hydroxymethyl] - pyrrolidin, hadde de følgende fysikalske konstanter:
MP: 13 7,5°C (diklormethan-ether)
UV: 216, 227, 280 nm (< 36,300; 26,300; 4470)
EKSEMPEL 2- 11
Fremstilling av cis- S- Q?- ( 4- hydroxyf enyl) - ethylj- 2- erythro-[( 3, 4- dihydroxyfenyl)- hydroxymethyl^ - pyrrolidinhydroklorid og trans- 5- 2- ( 4- hydroxyf enyl) - ethyl_ - 2- erythro- [( 3 , 4- dihydroxy-fenyl)-hydroxymethyl_-pyrrolidin-hydroklorid
(Trinn 2-5)
En blanding av 0,200 g av hydrokloridsaltet av cis-isomeren fra eksempel 2-10 (fremstilt ved å lede hydrogen- kloridgass gjennom en etheroppløsning av den frie base) 80 ml methanol og 0,040 g 10% palladium på trekull ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 12 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Det faste residuum ble omkrystallisert fra methanol-acetonitril, hvorved man fikk cis-5-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-2-erythro-[(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl]-pyrrolidin-hydroklorid med smeltepunkt 215-216 C.Ytterligere omkrystallisering fra methanol/ethylacetat ga smeltepunkt 217°C.
0,200 g av hydrokloridet av trans-isomeren fremstilt i eksempel 2-9 ble redusert på tilsvarende måte som angitt ovenfor for cis-isomeren, under anvendelse av 0,035 g 10% palladium på trekull.
Krystallisering av det urene, faste hydrogenerings-produkt fra methanol-acetonitril ga som produkt fast trans-5-[2-(4-hydroxyf enyl)-ethyl] -2-erythro- [(3 , 4-dihydroxyf enyl) - hydroxymethyl]-pyrrolidin-hydroklorid, med smeltepunkt 212°C. Smeltepunktet for en blanding med den ovenfor angitt cis-isomer er 207°C.
EKSEMPEL 2- 12
Fremstilling av . 1, 7- difenylhept- 1-( trans)- en- 5- on
(Trinn 2-1)
A. Den følgende fremgangsmåte er som beskrevet av Ono, N., et al, i Bull. Chem. Soc., Japan, 52: 1716 (1979. En oppløsning av 23,9 g (0,121 mol) cinnamylbromid i 125 ml tørt benzen ble tilsatt langsomt til en ornrørt oppløsning av 25,0, g (0,120 mol) methyl-5-fenyl-3-oxopentanoat og 18,4 g (0,121 mol) DBU (1 , 5-diazabicyclo- [5 . 4 . o] -undec-5-en i 625 ml benzen. Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i ytterligere 1,5 timer. Det ble tilsatt 500 ml vann, og den organiske fase ble fraskilt og slått sammen med benzenekstrakter (2 x 300 ml) av den vandige fase. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt en olje som hovedsakelig besto av den ønskede monoalkylerte forbindelse og en liten mengde av den dialkylerte forbindelse. Renheten av dette materiale var tilstrekkelig til å muliggjøre direkte anvendelse ved fremgangsmåten ifølge del B. Søylekromatogra-fering på silicagel under anvendelse av hexan:ethylacetat (9:1) som elueringsoppløsningsmiddel ga 1,7-difenyl-4-carbo-methoxy-hept-1-(trans)-en-5-on (utbytte 44%) i form av en olje. Produktet hadde de følgende egenskaper: UV: 215, 218, 248 sh, 254 , 284, 293 nm < 1.5 , 500 ; 15,500;
17,400; 18,200; 1660; 1150)
IR: (CHC13): 1738, 1720, 1603, 950 cm"1.
NMR: (CDC13)
2.63-2.91 (m, 6H)
3.43-3.67 (m, 1H)
3.70 (s, 3H)
5.70-6.64 (m, 2H)
7.28 (m, 10H)
B. Den urene blanding som er beskrevet i del A ovenfor (39,5 g; 0,123 mol) ble oppløst i 800 ml methanol, og en oppløsning av 9,8 g (0,244 mol) natriumhydroxyd i 400 ml vann ble tilsatt til oppløsningen. Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 0,5 time, og etter avkjøling til romtemperatur ble methanolen fjernet i vakuum. Residuet ble surgjort med 20%-ig saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat (4 x 500 ml). Ekstrakten ble vasket til nøytral reaksjon med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet, som ble erholdt i en mengde av 3 0,4 g, ble underkastet søylekro-matografering på silicagel (40 g/g substrat), og det ønskede produkt, som ble erholdt i en mengde av 25,9 g (utbytte 78%, renhet ca. 90%) ble eluert med hexan:ethylacetat (9:1). Den resulterende olje var tilstrekkelig ren til at den kunne anvendes ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2-13, og den hadde de følgende egenskaper: UV: 217, 252, 284, 293 nm (< 17,000; 19,500; 1590;
1050)
IR: (CHC13): 1720, 1604, 950 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
2.50-2.97 (m, 8H)
6.13-6.40 (m, 2H)
7.34 (m, 10H)
EKSEMPEL 2- 13
Fremstilling av 1, 7- difenyl- 3- aminohept- 6-( trans)- en
(Trinn 2-2)
Oljen fra eksempel 2-12 (15,0 g; 0,0567 mol) ble oppløst i en oppløsning bestående av 1200 ml methanol og 600 ml benzen. Til den kraftig omrørte oppløsning ble det tilsatt 43,7 g (0,567 mol) ammoniumacetat, pulverformig 85% kaliumhydroxyd (9,31 g; 0,141 mol) og til slutt 7,12 g (0,113 mol) natriumcyanoborhydrid. Den således erholdte oppløsning ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur og forsiktig surgjort med konsentrert saltsyre til en pH-vérdi på ca. 2. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum, residuet ble ekstrahert med diklormethan (3 x 500 ml), og ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det som residuum erholdte hydroklorid av aminet ble renset ved hjelp av en søyle av silicagel som var pakket i diklormethan. Søylen ble eluert først med 1000 ml diklormethan og deretter med ether, inntil mindre polare forurensninger ikke lenger ble erholdt. Produktet ble så eluert med kloroform:methanol: eddiksyre (60:10:1). De hydrokloridholdige fraksjoner ble gjort basiske med konsentrert ammoniumhydroxyd og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diklormethan,
og oppløsningen ble vasket med mettede natriumkloridoppløs-ninger. Det derved erholdte krystallinske produkt, som ble erholdt i en mengde av 10,6 g (utbytte 78%, renhet ca. 9 0%)
ble krystallisert fra hexan, hvorved man fikk 1,7-difenyl-3-aminohept-6-(trans)-en med smeltepunkt 137°C og de følgende egenskaper: UV: 216, 254, 285, 293 nm (< 12,300; 15,800; 1180;
831 )
IR: (CHC13): 3340, 3230, 1618, 952 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.78-3.44 (m, 9H)
5.83-6.72 (m, 2H)
7.27 (m, 10H)
8.37 (m, 2H)
EKSEMPEL 2- 14
Fremstilling av 1, 7- difenyl- trans- 1, 2- epoxy- 5- trifluoraceta-midoheptan
(Trinn 2-3)
En oppløsning av 2 ml trifluoreddiksyreanhydrid i
20 ml tørt diklormethan ble langsomt tilsatt til en godt orn-rørt suspensjon av 2,12 g (0,02 mol) vannfritt natriumcarbonat i 80 ml tørt diklormethan inneholdende 2,65 g (0,01 mol) av det ovenfor beskrevne amin. Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i 15 minutter. Blandingen ble så filtrert, hvoretter det faste stoff ble vasket med diklormethan og diklormethanoppløsningen av amidet ble inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra hexan-ether, hvorved man fikk 3,42 g N-trifluoracetyl-1,7-difenyl-3-aminohept-6- , (trans)-en (utbytte 95%) med smeltepunkt 108,5-109°C og med de følgende egenskaper: UV: 215, 254, 285, 294 nm (< 21,400; 19,100; 1380;
933)
IR: (CHC13): 3420, 3290, 1721, 961 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.50-3.00 (m, 9H)
3.78-4.37 (m, 1H)
5.70-6.65 (m, 2H)
7.30 (m, 10H)
Beregnet for C21H22F3NO: C, 69.78; H, 6.13; N, 3.87;
F, 15.77
Funnet: _-Cf 69.88; H, 6.11; N, 3.92; F, 15.61.
85 ml mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning
og 85 ml vann ble tilsatt til en godt ornrørt oppløsning av 3,50 g (9,7 mmol) av det ovenfor angitte difluoracetamid i 170 ml diklormethan. Blandingen ble kjølt til 0°C, og 2,52 g m-klorbenzoesyre ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble tilatt å anta romtemperatur, hvoretter den ble kraftig ornrørt i 15 timer. En mettet oppløsning av natriumbisulfitt ble tilsatt forsiktig, inntil det ikke lenger ble observert noen reaksjon. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt,
som ble erholdt i en mengde av 3,2 g, ble underkastet søyle-kromatografering på 150 g silicagel under anvendelse av
hexan:ethylacetat (9:1) som elueringsoppløsningsmiddel. Det homogene, faste stoff som således ble erholdt i en mengde av 1,7 g, ble omkrystallisert fra ether-hexan, hvorved man fikk 1,43 g 1,7-difenyl-trans-1,2-epoxy-5-trifluoracetamidoheptan, med smeltepunkt 89°C.
UV: 219, 255, 262, 265, 268, 272 nm (< 13,200;
512, 525, 447, 398, 251)
IR: (CHC13): 3425, 3310, 1723 cm"<1>.
NMR: (CDC13)
1.49-2.22 (m, 6H)
2.56-3.12 (m, 3H)
3.65 (m, 1H)
4.08 (m, 1H)
7.30 (m, 10H)
EKSEMPEL 2- 15
Fremstilling av cis- 5-( 2- fenylethyl)- 2- erythro-( fenylhydroxy-methyl) - pyrrolidin og trans- 5-( 2- fenylethyl)- 2- erythro-( fenyl-hydroxymethyl) - pyrrolidin
(Trinn 2-4)
Det urene krystallinske epoxyd fra eksempel 2-14
(1,97 g) ble oppløst i 125 ml 70%-ig ethanol, og 2,0 g natriumhydroxyd ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i 1,25 timer, ethanolen ble fjernet i vakuum,
og det vandige residuum ble ekstrahert 2 ganger med ether. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 1,40 g krystallinsk blanding av aminene (95% utbytte). Krystallisasjon av det faste stoff fra ether ga 0,166 g farge-løse nåleformede krystaller, som ved tynnskiktkromatografering (t-butylamin:ethylacetat, 1:1) klart viste seg å være en blanding. Resten av materialet ble ledet gjennom en kort søyle av silicagel, idet det ble eluert med diklormethan,
ether og til slutt med t-butylamin:ethylacetat (2:98). Mindre polare stoffer ble fjernet med diklormethanet og med etheren. Produktet begynte å komme ut av søylen med ether og ble fullstendig fjernet med oppløsningsmiddelsystemet bestående av t-butylamin og ethylacetat.
Den ovenfor angitte blanding av hydroxyaminer ble så separert ved høytrykks væskekromatografering på en 50 cm x 3/8" Lichrosorb under anvendelse av en strømningshastighet av
9,6 ml/min og et trykk på 77,3 kg/cm 2 og under anvendelse av et oppløsningsmiddelsystem bestående av hexan:ethylacetat:t-butylamin i forholdet 67:33:1. Den mindre polare isomer ble krystallisert fra ether-hexan, hvorved det ble erholdt 0,453 g av den rene cis-5-(2-fenylethyl)-2-erythro-(fenylhydroxymethyl)-pyrrolidin-alkohol. 0,507 g av den mer polare isomer, trans-5-(2-fenylethyl)-2-erythro-(fenylhydroxymethyl)-pyrrolidin,
ble krystallisert fra det samme oppløsningsmiddelsystem.
Cis-5-(2-fenylethyl)-2-erythro-(fenylhydroxymethyl)-pyrrolidin hadde de følgende fysikalske konstanter:
MP: 97-98°C (ether-hexan)
Beregnet for CjgH^NO: C, 81.10; H, 8.24; N, 4.98;
Funnet: C, 81.30; H, 8.31; N, 5.23.
Trans-5-(2-fenylethyl)-2-erythro-(fenylhydroxymethyl)-pyrrolidinet hadde de følgende fysikalske konstanter:
MP: 111.5-112.5°C (ether-hexan)
Beregnet for C19H23NO: C, 81.10; H, 8.24; N, 4.98;
Funnet: C, 81.20; H, 8.34; N, 4.94.
EKSEMPEL 2- 16
Fremstilling av cis- 2- benzy1- 5- fenylethyl- pyrrolidin- hydroklorid og trans- 2- benzyl- 5- fenylethyl- pyrrolidin- hydroklorid
(Trinn 2-6 og 1-6)
En oppløsning av 0,150 g av blandingen av isomerer fremstilt i eksempel 2-15 i 5 ml eddiksyre inneholdende 5 dråper 70%-ig perklorsyre og 0,075 g palladium på barium-sulfat ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og 80-90°C. Etter 6 timer viste det seg ved tynnskiktkromatografering at det nesten ikke var noe utgangsmateriale tilbake. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble gjort basisk ved tilsetning av vandig ammoniakkoppløsning. Produktene ble ekstrahert i diklormethan, og ekstraktet ble vasket godt med mettet saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum.Residuet ble underkastet tynnskikt-kromatograf ering på silica under anvendelse av en blanding i mengdeforholdet 1:1 av kloroform:methanol:ammoniumhydroxyd (60:10:1) og kloroform som utviklende oppløsningsmiddel. På denne måte ble det erholdt 0,043 g av en blanding av cis-2-benzyl-5-fenylethylpyrrolidin-hydroklorid og trans-2-benzyl-5-fenylethylpyrrolidin-hydroklorid, 0,018 g av den mindre polare cis-isomer i ren form, 0,021 g av den mer polare trans-isomer i ren form og 0,020 g utgangsmateriale. Den rene, frie base, cis-2-benzyl-5-fenylethylpyrrolidin-hydroklorid og trans-2-benzyl-5-fenylethylpyrrolidin-hydroklorid ble tatt opp i ether og overført til hydrokloridsaltene ved tilsetning av hydrogenklorid oppløst i ether. Saltene ble så krystallisert fra egnede oppløsningsmiddelsystemer. Det mindre polare hydroklorid, cis-2-benzyl-5-fenylethylpyrrolidin-hydroklorid, • hadde de følgende fysikalske konstanter:
MP: 193-194°C (spaltes: diklormethan)
UV: 217, 243, 251, 255, 260, 262,
265 nm (< 8510; 513, 537, 603, 631, 550) -
fri base
IR: (CHCI3) (fri base) 3340, 3190, 1602 cm 1.
Den mer polare isomer, trans-2-benzyl-5-fenylethy1-pyrrolidin-hydroklorid, hadde de følgende fysikalske konstanter :
MP: 195-196°C (diklormethan)
UV: 217, 251, 255, 263, 266, 269 nm (< 10,230
646, 724, 759, 759, 631, 661) -
fri base
IR: (CHC13) (fri base) 3350, 3180, 1605 cm"<1>.
EKSEMPEL 2- 17
A. På tilsvarende måte kan man ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene fra 2-1 til og med 2-6, eller eksemplene fra 2-7 til og med 2-11 eller eksemplene 2-12 til og med 2-15 fremstille samtlige av de forbindelser som er nevnt i eksempel 1-8.
B. Ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel
1- 7 eller eksempel 2-16 kan forbindelsene fremstilt i henhold til del A av dette eksempel overføres til de tilsvarende forbindelser av formel I„ ri eller deres salter, og likeledes kan forbindelsene ifølge eksempel 1-9 fremstilles.
EKSEMPEL 3- 1
Overføring av fri base til salt
Et overskudd av 3%-ig hydrogenklorid i methanol tilsettes en oppløsning av 1,0 g 2- [(3 , 4-dihydroxyf enyl) - hydroxymethyl]-5-fenylpyrrolidin i 20 ml methanol. Diethyl-ether tilsettes inntil avsluttet utfeining. Det erholdte 2- [(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl]-5-fenylpyrrolidin . HCl frafiltreres, vaskes med ether, lufttørkes og omkrystalliseres. Smeltepunkt 193-195°C (spaltes).
På tilsvarende måte kan alle forbindelser av
formel I som foreligger i baseformen, overføres til syre-addis jonssaltene ved behandling med den utvalgte syre, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrovinsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, og lignende.
EKSEMPEL 3- 2
Overføring av salt til fri base
1,0 g 2-(3,4-dihydroxyfenylhydroxymethyl)-5-fenyl-pyrrolidin . HC1 oppløses i 50 ml vann. Minst én ekvivalent natriumacetat tilsettes til denne oppløsning, og pH-verdien bringes til ca. 5 med eddiksyre. Den resulterende frie base ekstraheres med ethylacetat, hvoretter det organiske skikt fraskilles, vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesium-sulfat og inndampes. Derved erholdes 2-(3,4-dihydroxyfenyl-hydroxymethyl) -5-f enylpyrrolidin som fri base.
EKSEMPEL 3- 4
Direkte innbyrdes utveksling av syreaddisjonssalter 2-( 3, 4-dihydroxyfenylhydroxymethyl)- 5- fenylpyrrolidin
1,0 g 2-(3,4-dihydroxyfenylhydroxymethyl)-5-fenyl-pyrrolidin-acetat oppløses i en oppløsning av 1 ml 50%-ig vandig svovelsyre i 10 ml EtOH, og den resulterende utfeining oppsamles. Produktet oppslemmes i ethanol, frafiltreres, tørkes i luft og omkrystalliseres fra methanol/aceton, hvorved man får 2- \_{ 3 , 4-dihydroxyf enyl) -hydroxymethyl]-5-f enylpyrro-lidin-bisulfat.
I eksempler 3-5 til og med 3-18 er den aktive bestanddel 2-(3,4-dihydroxyfenylhydroxymethyl)-5-fenylpyrrolidin i form av hydrokloridet. Andre forbindelser av formel I og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av slike forbindelser kan benyttes i disse eksempler istedenfor nevnte forbindelse.
EKSEMPEL 3- 5
De ovennevnte bestanddeler blandes grundig, og blandingen presses til tabletter.
EKSEMPEL 3- 6
De ovenstående bestanddeler blandes, og blandingen innføres i en hardvegget gelatinkapsel.
EKSEMPEL 3- 7
EKSEMPEL 3- 8
De ovenstående bestanddeler blandes sammen, og blandingen innføres i en hardvegget gelatinkapsel.
EKSEMPEL 3- 9
De ovenstående bestanddeler blandes sammen, og blandingen innføres i en hardvegget gelatinkapsel.
EKSEMPEL 3- 10
Et injiserbart preparat pufret til en pH-verdi på 7 fremstilles med den følgende sammensetning:
EKSEMPEL 3- 12
En oral suspensjon fremstilles med den følgende sammensetning:
EKSEMPEL 3- 13 EKSEMPEL 3- 14 1 B . 10% ® Drivmiddel B består av 10% /reon 11, 50,4% Freon 11 4 , 31,6% Freon 1 2^ og 8,0% butan. EKSEMPEL 3- 15
<1>Freon W<®>består av 61,5% Freon 1 14 ®og 38,5% Freon 12<®>
EKSEMPEL 3- 16
1 <£) Drivmiddel C består av 30,0% Freon 11^ og 70%Freon W®.
EKSEMPEL 3- 17
EKSEMPEL 3- 18
EKSEMPEL 4
På tilsvarende måte kan man under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempler 1-1 til og med 1-5 (med den modifikasjon som ovenfor er nevnt for de forbindelser i hvilke en eller flere av X og/eller Y er alkylthio eller alkylsulfinyl) fremstille de nye forbindelser i form av deres salter. Disse kan ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 3-2 overføres til den frie base.
2- [(3-carboxamido-4-hydroxyfenyl) -hydroxymethyl] -5-J^2-(f enyl) - ethyl] -pyrrolidin-hydroklorid,
sm.p. 213-214°C;
2- [(3-carboxamido-4-hydroxyfenyl)-hydroxymethyl] -5-^2-(p-methoxyf enyl) -ethylj -pyrrolidin-hydroklorid;
danner et skum ved smeltepunktbestemmelse.
2- [(fenyl) -hydroxymethyl] -5-[2- (3 , 4-methylen-dioxyf enyl) - ethyl]-pyrrolidin-hydroklorid,
sm.p. 177-179°C;
2-[(3-methylthio-4-methoxyf enyl) -hydroxymethyl] -5- [2- (p-methoxy-fenyl)-ethyl] -pyrrolidin-hydroklorid,
sm.p. 205-206°C;
2- [( 3,4-dimethoxyfenyl)-hydroxymethylj-5-^2-(p-methoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid,
sm.p. 202-205°C;
2- [(3-methylthio-4-hydroxyf enyl) -hydroxymethyl] -5-^2- (p-methoxyfenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid,
sm.p. 188-189°C;
2- £(3-methyl sulf inyl-4-hydroxyf enyl) -hydroxymethylj -5- ^2- (p-methoxyfenyl)-ethyl] -pyrrolidin-hydroklorid, sm.p. 222-224°C;
2- [(3-methylsulf onyl-4-hydroxyf enyl) -hydroxymethylj -5- J^2- (p-methoxyfenyl)-ethyl] -pyrrolidin-hydroklorid,
sm.p. 150-160°C;
2- [(3-f luor-4-hydroxyf enyl) -hydroxymethyl] -5- ^2-(p-methoxy-fenyl)-ethylj-pyrrolidin-hydroklorid,
sm.p. 199-200°C.

Claims (23)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 2,5-substituerte pyrrolidinderivater av den generelle formel
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av disse, hvor: hver X uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av -F, -R <1> , -OR, -S(0),R <1> , -CONHR, -NHR, -CH^ OR, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR 1 , -S02 NHR, -NHS02 R <1> og -NHC02 R hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, R <1> er lavere alkyl, og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper X sammen representerer -OCH2 0; hver Y uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X er valgt fra; B er hydrogen eller hydroxyl; a er 0, 1 eller 2; b er 0, 1 eller 2; og c er 0, 1 , 2 eller 3, karakterisert ved at man:a) reduserer med hydrogen en forbindelse av den generelle formel
hvor X' ogY<1> er henholdsvis som ovenfor angitt for X og Y, bortsett fra at i de forbindelser av formel I hvor en eller flere X og/eller Y er hydroxy, er den eller de tilsvarende X' og/eller Y' i formel (D) benzyloxy; a, b og c er som ovenfor angitt; og den stiplede linje mellom ringnitrogenatomet og 5-carbonatomet angir at det kan være en enkeltbinding eller en dobbeltbinding mellom disse to atomer, og deretter b) hydrogenerer den erholdte forbindelse av formel (D) i hvilken X <1> og/eller Y' er benzyloxy, til en forbindelse av formel (I) i hvilken X' og/eller Y <1> er hydroxy; eller c) reduserer den erholdte forbindelse av formel (I) i hvilken B er OH, til en forbindelse av formel (I) i hvilken B er H; eller d) overfører den frie base av forbindelsen av formel (I) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddi-sjonssalt; eller e) overfører et salt av forbindelsen av formel (I) til en fri base, eller f) overfører et salt av forbindelsen av formel (I) til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor c er 0, 1 eller 2, B er OH, og X enten ikke er til stede eller innbefatter minst en para- eller meta-hydroxygruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser hvor b er enten 0 eller 1, og Y er enten hydroxy eller methoxy når b er 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av forbindelser hvor X er hydroxy i 4-stillingen og hydroxy i 3-stillingen (a er 2), b er 0, og c er 0, nemlig 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-fenyl-pyrrolidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor: X er hydroxy i 4-stillingen og hydroxy i 3-stillingen (a er 2), b er 0, og c er 2, nemlig 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-£(2-fenyl)-ethylj -pyrrolidin og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor: X er hydroxy i 4-stillingen og hydroxy i 3-stillingen (a er 2) , Y er methoxy i 4-stillingen (b er 1), og c er 2, nemlig 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl] -pyrrolidin og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor: X er hydroxy i 4-stillingen og hydroxy i 3-stillingen (a er 2) , Y er hydroxy i 4-stillingen (b er 1), og c er 2, nemlig 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-hydroxymethyl-5- [2-(4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-pyrrolidin og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor: a er 0, Y er methoxy i 4-stillingen (b er 1), og c er 2, nemlig 2-fenylhydroxymethyl-5-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-pyrrolidin og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor a, b og c er 0, nemlig 2-fenylhydroxymethyl-S-f enylpyrrolidin og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
10.F remgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor: X er 4-hydroxy og 3-carboxamido (a er 2) , Y er 4-methoxy (b er 1), og c er 2, nemlig 2-[(3-carboxamido-4-hydroxyfenyl)-hydroxymethyl] -5-£ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-pyrrolidin og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor: X er 4-hydroxy (a er 1), Y er 4-methoxy (b er 1), og c er 2, nemlig 2- [(4-hydroxyf enyl)-hydroxymethylj -5-|2-( 4-methoxy-fenyl)-ethyl]-pyrrolidin og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel (D) som er fremstilt ved ringslutning av en forbindelse av den generelle formel
hvor X', Y', a, b og c har de i krav 1 angitte betydninger.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen av formel (C) behandles med hydrogen etter ringslutningen for dannelse av forbindelsen av formel (D). —
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen av formel (C) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av den generelle formel
hvor X <1> og a er som angitt i krav 1, med en forbindelse av den generelle formel
hvor Y', b og c er som angitt i krav 1.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,5-substituerte pyrrolidinderivater av den generelle formel
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av disse, hvor: hver X uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av -F, -R <1> , -OR, -S(0),R1, -CONHR, -NHR, -CH-OR, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR 1 , -S02 NHR, -NHS02R 1 og -NHC02 R, hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, R <1> er lavere alkyl, og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper X sammen representerer -0CH20r; hver Y uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X er valgt fra; B er hydrogen eller hydroxyl; a er 0, 1 eller 2; b er 0, 1 eller 2; og c er 0, 1 , 2 eller 3. karakterisert ved at man:a) behandler med base en forbindelse av den generelle formel
hvorX<1> ogY<1> er som angitt henholdsvis for X og Y, bortsett fra at i de forbindelser av formel I hvor en eller flere av X og/eller Y er hydroxy, er den eller de tilsvarende X' og/eller Y <*> i formel (0) benzyloxy; og a, b og c er som ovenfor angitt, og deretter b) hydrogenerer den erholdte forbindelse av formel (0) hvor X <1> og/eller Y <1> er benzyloxy, til en forbindelse av formel (I) hvor X' og/eller Y <1> er hydroxy, eller c) reduserer den erholdte forbindelse av formel (I) i hvilken B er OH, til en forbindelse av formel (I) i hvilken B er H; eller d) overfører den frie base av forbindelsen av formel (I) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddi-sjonssalt; eller e) overfører et salt av forbindelsen av formel (I) til en fri base, eller f) overfører et salt av forbindelsen av formel (I) til et annet salt.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel (0) som er fremstilt ved behandling av en forbindelse av den generelle formel
hvorX ',Y<1> , a, b og c er som angitt i krav 15, med et amino-beskyttende middel og deretter med et oxydasjonsmiddel.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel (N) som er fremstilt ved behandling av en forbindelse av den generelle formel
hvor X <1> , Y', a, b og c er som angitt i krav 15, med et ammoniumsalt og et reduksjonsmiddel.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel (M) som er fremstilt ved kondensering av en forbindelse av den generelle formel
hvor X' og a er som angitt i krav 15, og L <1> er en uttredende gruppe, med en forbindelse av den generelle formel hvor Y' og b er som angitt i krav 15.
19. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av den generelle formel
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av disse, hvor: hver X uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av -F, -R <1> , -OR, -S(0)-.R1, -CONHR, -NHR, -CH^ OR, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR 1 , -S02 NHR, -NHS02R 1 og -NHC02 R , hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, R <1> er lavere alkyl, og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper X sammen representerer -0CH2 0; hver Y uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X er valgt fra; a er 0, 1 eller 2; b er 0, 1 eller 2; og c er 0, 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man:a) reduserer en forbindelse av den generelle formel
hvor X, Y, a, b og c har de ovenfor angitte betydninger, og deretter b) overfører den frie base av forbindelsen av formel (I) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addis jonssalt, eller c) overfører et salt av forbindelsen av formel (I) til en fri base, eller d) overfører et salt av forbindelsen av formel (I) til et annet salt.
20. Forbindelse av den generelle formel
og de i farmasøytiske henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav, hvor: hver X <r> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av benzyloxy,-F, -R<1> , -OR* , -S (0) ,R1 , -CONHR, -NHR, -CH^ OR, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR 1 , -SC^ NHR, -NHS02R 1 og -NHC02 R , hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, R <1> er lavere alkyl, og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper X* sammen representerer -0CH2 0; hver Yf uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X' er valgt fra; B er hydrogen eller hydroxyl; a er 0, 1 eller 2; b er 0, 1 eller 2; og c er 0, 1, 2 eller 3.
21. Forbindelse av den generelle formel
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav, hvor: hver x'uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av benzyloxy,-F, -R<1> , -OR1 , -S (0) .R1 , -CON HR, -NHR, -CH^ OR, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR 1 , -SC^ NHR, -NHSC^R 1 og -NHC02 R , hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, R <1> er lavere alkyl, og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper x'sammen representerer -0CH2 0; hver y' uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X'er valgt fra; B er hydrogen eller hydroxyl; a er 0, 1 eller 2; b er 0, 1 eller 2; og c er 0, 1, 2 eller 3.
22. Forbindelse av den generelle formel
hvor: hver X*uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av -benzyloxy,-F, -R <1> , -OR* , -S (0) dR1 , -CONHR, -NHR, -CH2 0R, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR <1> , -S02 NHR, -NHS02 R <1> og -NHC02 R , hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, R <1> er lavere alkyl, og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper X* sammen representerer -0CH2 0; hver y'uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X'er valgt fra; B er hydrogen eller hydroxyl; a er 0, 1 eller 2; b er 0, 1 eller 2; og c er 0, 1, 2 eller 3.
23. Forbindelse av den generelle formel
hvor: hver x'uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av benzyloxy,-F, -R1, -OR* , -S (0) .R1 , -CONHR, -NHR, -CH^ OR, -CN, -NHCONHR, -NHCSNHR, -NHCOR 1 , -S02 NHR, -NHS02 R og -NHC02 R , hvor R er enten hydrogen eller lavere alkyl, R <1> er lavere alkyl, og d er 0, 1 eller 2, eller to grupper X* sammen representerer -0CH2 0; hver Yf uavhengig av de øvrige er valgt fra den samme gruppe som X'er valgt fra; B er hydrogen eller hydroxyl; a er 0, 1 eller 2; b er 0, 1 eller 2; og c er 0, 1, 2 eller 3.
NO822514A 1981-07-22 1982-07-21 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 2,5-substituerte pyrrolidinderivater NO822514L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28589281A 1981-07-22 1981-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO822514L true NO822514L (no) 1983-01-24

Family

ID=23096127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822514A NO822514L (no) 1981-07-22 1982-07-21 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 2,5-substituerte pyrrolidinderivater

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0071399A3 (no)
JP (1) JPS5829761A (no)
KR (1) KR840000486A (no)
AU (1) AU8627182A (no)
DK (1) DK328382A (no)
ES (1) ES8702355A1 (no)
FI (1) FI822585L (no)
NO (1) NO822514L (no)
ZA (1) ZA825227B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE840151L (en) * 1983-01-24 1985-02-28 Syntex Inc £(3, 4-methylenedioxy-ó-hydroxybenzyl| pyrrolidine¹antihypertensives
ES529087A0 (es) * 1983-01-24 1985-11-01 Syntex Inc Procedimiento para preparar 2-((3, 4-metilendioxi)-fenetil)-5-((3-carboxamido-4-hidroxi)- -hidroxibencil)-pirrolidina
US4567279A (en) * 1984-12-13 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corp. Diarylhydroxy alkanones and alkenones antiallergy agents
DK22886A (da) * 1985-01-17 1986-07-18 Usv Pharma Corp Arylalkoxyphenyl-allylalkohol til anvendelse mod hypertension
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
JP2861076B2 (ja) * 1988-08-05 1999-02-24 住友化学工業株式会社 殺虫性水性液剤
US5444083A (en) * 1989-02-03 1995-08-22 Eisai Co., Ltd. Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
HUT55358A (en) * 1989-10-30 1991-05-28 Syntex Inc Process for producing benzylpyrrolidine derivatives with dopamin antagonist effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DK0906279T3 (da) * 1996-05-30 2003-02-03 Hoffmann La Roche Pyrrolderivater
US6015824A (en) * 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders
WO2002100341A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP2470021B1 (en) * 2009-08-27 2014-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
MX2012002366A (es) * 2009-08-27 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Agonistas novedosos de receptores beta 3 andrenergicos derivados de pirrolidina.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941796A (en) * 1970-05-21 1976-03-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company α-(Hydroxy and alkoxy substituted)phenyl-α-(2-piperidinyl)-methanols
ZA732136B (en) * 1972-04-12 1974-03-27 Lilly Co Eli Dopamine derivatives
FR2436779A1 (fr) * 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments
FR2460929A1 (fr) * 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4342692A (en) * 1980-10-20 1982-08-03 Usv Pharmaceutical Corporation Pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8702355A1 (es) 1985-07-01
ZA825227B (en) 1984-03-28
EP0071399A3 (en) 1983-12-07
DK328382A (da) 1983-01-23
AU8627182A (en) 1983-01-27
FI822585A0 (fi) 1982-07-21
KR840000486A (ko) 1984-02-22
FI822585L (fi) 1983-01-23
JPS5829761A (ja) 1983-02-22
EP0071399A2 (en) 1983-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5955495A (en) Method of treating diseases of the CNS
NO822514L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 2,5-substituerte pyrrolidinderivater
NO300682B1 (no) (-)-££4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl|-hydrazon|propandinitril
JP2001521926A (ja) 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
JP2009516746A (ja) 化合物
JP4219554B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
NO149660B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (r,r) optisk isomer av labetalol
CZ180898A3 (cs) Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu
EP3564224B1 (en) Crystalline form of vortioxetine hydrobromide as antidepressant drug
JPH04103581A (ja) ５−［１−（イミダゾール）メチル］−３，３−ジ置換−２（３ｈ）フラノン誘導体
CH617697A5 (no)
EP2880023A1 (fr) Derives de griseofulvine
US4889858A (en) Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same
JP5416749B2 (ja) ベンジルピペリジン化合物
SK10002003A3 (sk) 4-aminobenzopyránové deriváty
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2006058993A1 (fr) Derives d’arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine
JP2632877B2 (ja) 置換１ｈ−イミダゾール化合物
JPH0549673B2 (no)
US20070265450A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
US4276299A (en) 1-(3-Bromo-isoxazol-5-yl)-2-tert.butylaminoethanol
DK167063B1 (da) Hidtil ukendte 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)-eddikesyrederivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem
JPS6038377A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体、その製造法および該誘導体を含む医薬組成物