JPS5829761A - 置換ピロリジン化合物 - Google Patents

置換ピロリジン化合物

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JPS5829761A
JPS5829761A JP57126841A JP12684182A JPS5829761A JP S5829761 A JPS5829761 A JP S5829761A JP 57126841 A JP57126841 A JP 57126841A JP 12684182 A JP12684182 A JP 12684182A JP S5829761 A JPS5829761 A JP S5829761A
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ツン−テイ−・リ
ジユ−グ・ロ−ランド・プフイスタ−
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、末梢神経系受容体・に影響を及ぼして心臓血
管系を調節し、且つ気管支拡張剤でもある分子アグメン
トを結合することが知られている化合物の環式同族体に
関する。 上述の受容体に影響を及ぼす薬剤の投与に基づいて、種
々の生理学的応答、例えば血管拡張又は収縮、心臓の刺
激又は遅延、及び史に副次的効果例えば気管支拡張又は
収縮が起こる。この応答は薬剤の正確な性質に依存する
。それ故に、高血圧、心臓不整脈、及び脈管うっ血のよ
うな病気障害の処置に対口て、同じ一般群の化合物のい
ろいろな物質を使用することができる。 次の概要は、分子構造において本発明の化合物に最も良
く類似しており且つ心臓血管系に関する一般的な障害の
処置及び他の治療−Fの用途にいろいろと有用である種
々の公知の化合物を表わす。 アミノアルコールアリールエーテルであるブラクトry
−ル(practoloり  及びプレナルテロ−/l
/ (prenalteroりは周知であり、末梢系の
β。 アドレナリン受容体に影響する市販の化合物である。 更に、β、影響剤(affector)を、血管拡張剤
例えばナフタレノンフタラジニルヒドラゾンであり且つ
体内で加水分解されてヒドララジンを生成する化合物、
周知の末梢血管拡張剤、及びプノロール、一般的なβア
ドレナリン遮断剤ト結合させるいくつかの入念な試みが
なされてきた(米国特許第4.061.636号参照)
。史に、スルフィノロール(英国特許第1.544.8
72号、1979年4月25日発行)及びその誘導体は
公知の抗高血圧性/抗不整脈性薬剤である。 ヒドロキシメチル基を介して芳香族核に結合した5又は
6員の飽和含窒素環を含む環式化合物及び1980年4
月30日発行のヨーロッパ特許第10.460号に開示
されている他の化合物は、公知の生理学的活性を有し、
精神作用性及び低脂肪血症薬剤でちる。リメテロールそ
れ自体は、経口的でなく、注射した時に有効である公知
のβ、アゴニスト(agonisNである。これらの化
合物のいくつかは最近になって低血圧症剤としても開示
されている(ヨーロッパ特許第24408号参照)。 1975年4月30日発行英国特許第1.397゜67
4号は、急性の心臓収縮症の処置に対する薬剤として、
本発明のものと構造的に関連する化合物を開示している
。 本発明は、経口的に活性な、作用持続性の心臓血管調節
剤に関する。本化合物は、類似の活性を示す構造と関連
した2つのセグメント(即ち短鎖を介して窒素に架橋さ
れたアリールヒドロキシメチル又はベンジル残基及び窒
素に結合されてもいる他の芳香族基)が、環化されてピ
ロリジン環を形成する共通の窒素原子を介して結合する
ことによって、立体的に調節された具合に結合している
。 本発明は式 %式%() 〔式中、各Xは−F、−R’ 、 −OR。 −8(0)dR’ 、−CONHR,−NHR,−CH
,OR。 −CN、−NHCONHR,−NHC3N)(R。 −NHCOR’ 、−8o、NH,R,−NH8O,R
’及び−NHCOt Rからなる群から独立に選択され
、ここでRは水素或いは炭素原子数1〜4個の直鎖状又
は分岐鎖状の炭化水素基として定義される低級アルキル
基であり、R1は上記と同義の低級アルキルであり、そ
してdは0,1又は2であり、或いは2個のXは一緒に
なって一0CR,O−であり;各YはXに対して上記し
たと同一の基から独立に選択され; BVi水素又はヒドロキシルであゆ; aはQ、I又は2であり; bは0,1又は2であり; Cは0.1.2又は3である〕 の化合物及びその製薬学的−に許容しうる酸付加塩に関
する。 他の2つの観点によれば、本発明は弐Iの化合物又はそ
の製薬学的に許容しうる塩を用いることによる心臓血管
系を調節する方法及び、この方法に有用な該化合物を含
む組成物に関する。 2つの更なる他の観点によれば、本発明は式Iの化合物
又はその製薬学的に許容しうる塩を用いることたよる気
管支拡張法及びこの方法に有用な核化合物を含む組成物
に関する。 最後に、他の観点において、本発明は式■の化合物及び
その塩の製造法に関する。 定義 本明細書において用いる、 「製薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生
物学的効果及び性質を保持し且つ生物学的に又は他の面
で望ましからぬことのない次の酸で生成される塩に関す
る:無機酸例えば聰酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸
など、及び有機酸例えば酢酸、ブaピオン酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、シュ’7LIJンゴ酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、桂皮酸、マンゾリン酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸など。 「低級アルキル」とは、炭素原子数1〜4個の分岐した
又は分岐してない飽和の炭化水素鎖、例、tJfメチル
、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、
i−ブチル、t−ブチルなどを意味する。 「低級アIレコキシ」とは、Rが上記の如きアルキルで
あるときの基−ORを意味する。 本発明の化合物は、2つの「随時」置換されていてもよ
いフェニル環を含有し、「随時」ある種の反応に供する
ことができる。 本明細書において用いる、 「随時」とは、続く記述の事象又は環境が起こっても起
こら“なくてもよいこと、及び記述が該事象又は環境の
起こるか或いは起こらない場合を包含することを意味す
る。例えば「随時置換されていてもよいフェニル」とは
、フェニルが置換されていてもいなくてもよいこと、及
び該記述が未置換のフェニル及び置換されたフェニルを
包含することを意味する。本発明において、このフェニ
ル置換の随時の性質は、aもしくはb又はその両方がO
であってもよ伝という可能性によって示される。 「随時続いて遊離塩基を酸付加塩に転化する」とは、該
転化が本発明に包含される方法に対する順序において行
なっても行なわなくてもよいことを意味し、そして本発
明が遊離塩基を酸付加塩へ転化する工程を含むが又は含
まない方法を包含することを意味する。 本発明の化合物は、少くとも2つの及びいくつかの具体
例では3つの不斉中心を有する。側鎖の置換されたピロ
リジン環の2−及び5−位は常に不斉である。 2−及び5−環水素の両方がピロリジン環の同一側に存
在する具体例は「シス」として表示され;反対側に存在
するものは「トランス」である。 [エリトロ/トリオJ  (Erythro/1hre
o)CD命名法は、この炭素Cヒドロキシル置換基を含
む)とこれが結合するピロリジン環の番号2の炭素との
間の配座の関係を示すために使用される。炭水化物化合
物と同様に、環窒素はヒドロキシル基に相当するものと
見做され、「エリトロ」とFi環炭素の水素とヒドロキ
シル化された炭素の水素とが適当なフィンシャー投影式
(Fischer proje−ctionlにおいて
同一の側にあるという具体例を示す。 従って本発明の化合物は、8つ程の多くの可能な立体異
性体の形で製造されてよく、且つこれらの立体化学的に
純粋な形のいずれかとして、4組の対掌体対の全体から
1組の対の両化合物を含むラセミ混合物として、或いは
ジアステレオマーのいくつかの又はすべての混合物とし
て存在することができる。C勿論、2つの不斉中心しか
存在(−ない場合には、立体異性体の全数は4つに、対
掌体対の数は2つに減る)。本発明はこれらの可能性の
すべてを包含することが意図され、特に断らない限り式
■の化合物はラセミ混合物又はジアステレオマー混合物
として製造される。しかしながら、本発明は上述の可能
性のすべてを含むものとして理解すべきである。 勿論ジアステレオマーの分離は、標準的な分離法、例え
ば薄l−又は高速液体クロマトグラフィー或いは分別結
晶によって行なうことができる。 各々のラセミジアステレオマーC又は対掌体対)は、所
望により通常の分割手段、例えばこれらの化合物と光学
的に活性な酸との反応によって生成するジアステレオマ
ー塩の分離(例えば分別結晶)によってその光学的対掌
体に分割することができる。そのような光学活性の酸の
例は、カンファー−10−スルホンfL2−7”ロム−
カンファー−π−スルホン酸、ショウノウ酸、メントキ
シ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸、ピロリ
ジン−5−カルボン酸などの光学活性形である。次いで
分離された純粋なジアステレオマー塩を標準的な手段で
開裂して、式■の化合物の各光学異性体を得ることがで
きる。 本明細書に記述される化合物及び中間体の分離及び精製
は、所望により適当な分離又は精製法、例えば濾過、抽
出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー又は厚層クロマトグラフィー、或いはこれら
の組合せによって行なうことができる。適当な分離法の
特別な例は、後述する実施例を参考にするとよい。しか
しながら、他の同等の分離法も使用しうる。 塩の生成物も常法に従って分離される。例えば、反応混
合物は乾固するまで蒸発させ、得られる塩を常法で(に
精製することができる。 本発明の化合物は、反応式1又は2のいずれかに従って
製造することがでへる。反応式1においては、式(■o
H)の化合物が製造され、次いで還元によりBc式Iの
)が水素である式(IH)の化合物へ転化される: “反応式1 この経路において、Y′及びY′は、X又はYがヒドロ
キシである本発明の化合物の場合、そのようなY′又は
Y′が特別な場合、即ちX又はYの少くとも1つがアル
キルチオ(−8R’)又はアルキルスルフィニル(−8
OR’)である場合を除いてベンジロキシであるという
例外を含めて、上述のX及びYと同義である。 この特別な場合、硫黄はベンジロキシ基の還元に使用さ
れる触媒を被毒し、従ってベンジロキシ基は保護基とし
て使用することができない。それ故にアセチル保護基が
用いられる。これらは、工程1−2の条件下に加水分解
によって除去され、この結果のヒドロキシ基は残りの工
程を通して保持せしめられる;次いで工程1−5は必ず
しも必要なり0 式(A)の出発物質は、当業者には公知の方法に従い、
ギ酸酢酸無水物との反応により、対応するα−アミノア
セトフェノン化合物から製造される。参照、例えばKi
nder、 K、ら、Arch。 Pharm、、269,581 (1931)。 式(B)の出発物質は、Drake、 N、 Tr、ら
、Qrg、 5ynth、、 coil、 vol、 
1. 77頁に記述されている合成法に従って対応する
アリールメチルケトンから製造される。この製造はC)
rgan i C9eact’1ons、1,303(
1942)に記述されている如きマンニンヒの反応に従
って行なわれる。 上述の反応式の工程1−1は、式(Alの化合物及び式
(B)の化合物の凡そ等モルtを、凡そ化学量論量の塩
基、例えば水酸化す) IJウム、炭酸カリウム、又は
他の水溶性強塩基、好ましくは炭酸カリウムと一緒に混
合するととによって行なわれる。反応は3級アミド溶媒
、例えばN−メチル−2−ピロリドンの存在下に行なわ
れる。反応溶液を、約1〜10時間、好ましくは3〜5
時間、室温で、好ましくは約10〜40 tl:、更に
好ましくは15〜25℃で攪拌し、次いで式(C)の生
成物を常法で得る。 工程1−2では、式(C)の化合物を、極性溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、ジメトキシエタン、好まし
くはジメトキシエタン/メタノールの混合物に溶解して
環化させ、濃酸例えば塩酸、硫酸又は硝酸、好ましくは
塩酸で処理する。環化は凡そ室温、好ましくは10〜5
0℃、l!に好ましくは約15〜25℃において1〜8
日、好ましくは3〜5日間かかる。関連するアニオンと
結合した式(D)の固体化合物、付加した酸の塩を常法
により分離する。 工程]−3,1−4,1−s及び】−6は異なる条件下
に起こる還元反応である。式■の最終化合物において、
X及びY或いはそのいずれかがヒドロキシル基でない場
合、工程1−5は必ずしも必要ナイ。一方最終化合物の
2つのフェニル環のいずれかにおいて、ヒドロキシが置
換基である場合、それはヒドロキシ基よりむしろベンジ
ロキシとして全反応式中に導入される。この場合には、
保護ヘンシロキシ基を除去しそしてこれをヒドロキシル
に転化するために工程】−5が必要である。 この保護基の除去は、工程1−3及び1−4で行なう反
応と同様の条件下に、但しパラジウムを触媒として用い
る還元によって行なうことができる。 工程1−3及び1−4は、式(E)の化合物を分離しな
い場合には、通常同時に行なわれる。環△1は好ましく
は水素を式rD)の化合物と同モル蓋に制限しそして白
金を触媒として用いることによシ還元することができる
。得られる式fE)の化合物は常法によって分離しうる
。 概述すると、式(D)の化合物を、極性の溶媒例えばエ
タノール、メタノール、又はこれらと水の混合物、好ま
しくはエタノール中において、水素化触媒、例え−ば5
係パラジウム担持活性炭又は5qIb白金担持活性炭で
処理し、凡そ1気圧及び20〜100℃、好ましくは室
温下に水素で処理する。 ■程1−3だけを行なう場合には、白金触媒、例えば5
チ白金担持活性炭を、適当な量で、即ち基質の量の約1
0〜20重tチで用いる。 工程1−3及び1−4を行なう場合、白金触媒での処理
に続いて、化学量論的に過剰量のヒドリド、例えばLi
AIHいNaBH4など、好ましくはNa BH,で処
理する;或いは大過剰の、例えば工程1−3に対してだ
け使用した5チ白金担持活性炭の甘に凡そ相当する量の
白金触媒、例えば白金触媒を使用する。 工程1−3.1−4及び1−5を行なう場合には、ハイ
ドライドの添加後にパラジウム触媒も添加され、或いは
ハイドライドの添加を省略してパラジウムによる水素化
を水素の吸収が終るまで継続する。 水素化は水素の吸収が終るまで行なわれるが、これは選
択する条件及び触媒に依存して2〜約72時間を要する
。 工程1−5(又は1−4)に由来する式’ rot□)
の化合物を式(■H)の化合物へ転化する場合、還元反
応は前述の水素化の時間及び温度を増加させて或いは好
ましくは強酸を添加して行なわれる(工程1−6)。ア
ルコールの還元はペンシロキシ基の還元よりも非常に遅
い。従って工程1−6は反応時間を調節することによっ
て工程1−5を行なう際に防止しつる。しかしながら、
ヒドロキシルの還元は、強酸例えば硫酸、過塩素酸又は
塩酸を混合物に添加して促進することができる。 勿論、式(I ou I又は(IH)の本発明の生成物
は遊離の塩基形で又は塩として分離することができる;
分離される化合物は、随時遊離の塩基から塩へ、塩から
遊離塩基へ、或いは直接的な相互変換により塩から塩へ
転化することができる。すべてのこれらの方法は技術的
に公知である。 他に、本発明の化合物は反応式2で示される反応順序に
従って製造することができる:反応式2 (I、′は離脱性(leaving)基、例えばハO又
はアルキル又はアリールスルホノキシ基である)。 X′及びY′は、X又はYがアルキルチオ又はアルキル
スルフィニルである特別な場合に対してを除いて上述し
た通りである。特別な場合、反応式1に対して概述した
ように改変が必要である。 反応式2は式(■oH)の生成物化合物の立体化学をあ
る程度まで制御する。ヒドロキシメチルの′  ヒドロ
キシル及びヒドロキシメチル基が置換されている番号2
の環炭素の相対的立体化学は、■程2−1及び2−2の
転化反応を通して立体化学を保持しそして式(0)のエ
ポキシドの立体化学を決定する式(K)、(M)及び(
N)のアルケンの立体化学によって制御される。例えば
式(K)におけるアルケンのトランス配座から始めると
、掛られる式CP)の化合物は、ヒドロキシメチルが置
換されている環炭素とヒドロキシメチルのヒドロキシル
基に関してエリトロ配座を有するであろう。これと同様
の化合物の立体化学に対する多様な議論は、Dirkx
ら、Recupil、 83.535(1964)に見
出される。 反応式2に対する式(K)及び(L)の出発化合物は、
式(L)の化合物に対して)(uckin、 S。 N、らがJ、Am、Chem、Soc、、96.82(
197’4)に開示している公知の方法により、及びシ
ンナミルアルコール及びブロマイド(式(K)の化合物
)の生成に対する標準的な転化法によって製造される。 上記反応式の工程2−1における式IK)及び(L)の
化合物の縮合は、シンナミルアル:1−ルを用いそして
これを対応するクロライドにその場で転化することによ
り、或いはシンナミルブロマイドを用いることにより行
なわれる。最初の方法では、適当なシンナミルアルコー
ルを無水の極性中性溶媒、例えばエーテル又はテトラヒ
ドロフラン、好ましくはエーテル中に懸濁させ、ノ\ロ
ゲン化剤、好ましくは塩化チオニルをモル過剰量(1〜
3倍、好ましくは約1.5倍のモル過剰f)で用いるこ
とによってクロライドに転化する。所望により更なる中
性溶解剤を添加しつるが、反応混合物を無水の状態に及
び不活t!Eカ雰囲気例えば窒素又はアルゴン化に維持
しなければならない。反応は約5分〜2時間に亘り又は
反応が完結するまで5〜50℃、好ましくは凡そ室温、
即ち15〜25℃で行なわれる。得られるシンナミルク
ロライドは、所望により分離することができる力;、精
製せずに粗生成物として縮合反応に使用してよい。 同時に、式fL)の適当な化合物は、無水の中性、無極
性溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はシクロヘキサン
、好捷しくはベン−ビン中に不活性な雰囲気で溶解せし
められる。次いでこの、溶液を、鉱油に溶解したアルカ
リ金属ヒドリド、好まし7〈はナトリウムヒドリドのモ
ル過剰量(1〜3倍、好ましくは1〜165モル過剰i
!′)で、水素の発生が止むまで約5分〜1時間、好ま
しくけ約10〜15分間処理する。次いでこの溶液に相
聞移動剤としての有機アンモニウムクロライド塩、例乏
げメfルトリアセキルCC8〜C1゜)アンモニウムク
ロライドを添加する。これは式IL)の化合物のアンモ
ニウムエルレートを生成する。これを不活性な有機中性
溶媒、好ましくはベンビンの溶液中で75〜120℃、
好捷
【7くは溶媒の還に温度まで加熱し、これに同一の
溶媒に溶解した上述のシンナミルノ・ライドの溶液を添
加する。この添加は15分〜約3時間、好ましくは30
〜45分間を要する。この期間中、反応混合物全上述の
1昌度、好ましくは還流温度に維持し、この温度を約6
〜36時IJ好ましくは10〜18時間維持し続ける。 次いで常法により式(M)の縮合生成物C依然結合する
カルボキシメチル基によって改変されている)を分離す
る。 他に工程2−1は、OnOら、Bul 1. Cbem
。 Soc、Jpn、、52.1716(19791に記述
されているものと同様の方法で行なうことができる。こ
の別法を行なう場合、式(K)の化合物はシンナミルブ
ロマイドであるいこれを無水の中性無極性有機溶媒、例
えばベンゼン、トルエン又はシクロヘキサン、好ましく
はベンゼンに溶解スル。 これを、式(L)の化合物の溶液に、凡そ等モル量のD
f−SU〔1,5−ジアザビシクロ(5,4゜0)ウン
デセン−5〕の同様の溶液と一緒にゆっくす添加する。 シンナミルブロマイド及び式(L)の化合物も凡そ等モ
ル量で存在する。この添加は00〜50℃、好ましくは
凡そ室温で行なわれ、混合物を約捧〜3時間、好ましく
は1〜2時1ti1反応させる。縮合生成物、即ちケト
基に対I7てαの炭素に依然結合しているカルボキシメ
チル基を有することを除すて式rM)の化合物は所望に
よね分離することができる。 上述の別法の両方において、カルボキシメチJし基は、
アセト酢酸エステル化合物のマロン酸エステルの脱カル
ボキシル化に通常使用される方法に従い、水性又は極性
有機溶媒溶液中において塩基で処理することにより除去
することができる。、トの時塩基は強無機塩基、例えば
炭酸す) +1ウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは
水酸化ナトリウムである。続いてこれも水性溶媒中にお
いて、約70〜120℃の昇温下に、好ましくは溶媒の
洲点下に酸で処理する。次いで得られた弐I M 1の
化合物を、常法によシ分離する。 工程2−2を行なう場合、即ちゲトンを対応するアミン
へ転化する場合には、式(〜1)の化合物ヲ、適当な溶
媒例えばベンゼン:メタノールC1:2)に溶解し、凡
そ等モル計のアンモニウム塩、例えばアンモニウムクロ
ライド、ブロマイド又はアセテート、好ましくはアンモ
ニウムアセテートを、2〜3培モル過剰量の強塩基例え
ば水酸化ナトリウム又はカリウム、好ま[7くけ水酸化
カリウムと一緒に及び2〜3倍キル過剰量のシアノ水素
化ホウ素す) IJウムと一緒に導入する。次いで得ら
れた混合物を、反応が完結するまで4〜10時間、好ま
しくけ約6時間、約70〜150℃、好ましくは還流温
度に加熱する。次いで得られた式(N)の化合物を分離
する。 続いて式(Nlの化合物は、■程2−3において式10
)の化合物に転化される。即ち式(Nlの化合物を不活
性な中性有機溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム又はジクロルエタン、好ましくはジクロルメタンに溶
解し、同一の溶媒に溶解した保護剤の反応性形、例えば
アセチルクロライド、無水トリフルオル酢酸、又は無水
酢酸、好ましくは無水トリフルオル酢酸と一緒に約9〜
11倍、好棟しくは10倍モル過剰針の塩基、例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、
好ましくは炭酸ナトリウムを用いて処理する。アミノ基
の保護に至る反応は0〜50℃、好ましくは室温におい
て短朋間、晋曲約5〜20分間で進行する。次いで保護
されたアミ/化合物を精製し、次のエポキシ化工程に使
用する。 即ち式(Nlの化合物の保護形を有機溶媒、好捷しくは
ジクロルエタンに溶解し、強塩基、好ま17〈は炭酸ナ
トリウムの水溶液で処理L 、次いで過酸又はバー51
〜髪・サイド、好ましくはm−クロル過安息香酸で酸化
する。このとき酸化剤は凡そ2倍モル過剰蓄で添加され
、反応は1〜5時間、最も普ll1lには約2〜3時間
に亘って進行する。過剰の過酸を除去した後、式(0)
の化合物を分離することができる。 式(0)の化合物の、式(■oH)のピロリジンへの環
化は工程2−4で起こる。式(0)のエポキシドの、水
性アルコール、例えばエタノール−水又はメタノール−
水、好ましくはメタノール−水中の溶液を、適温下、好
ましくは還流温朋下に棒〜3時間、好ましくは約1時間
、過剰量の強塩基、例えば好ましくは水酸化す) IJ
ウム又はカリウムで処理する。得られる環化生成物はク
ロマトグラフィー法金用いて分離される。 式t r ’on )の法化生成物は、ヒドロキシルと
して示されるX又はYが存在しない場合には式’TOH
’ の化合物と同一である。それ故に、X及びYの両方
がヒドロキシルでない及びB=OHである具体例では、
この時点で工程が終了する。 しかしながら、フェニル環のいずれかにヒドロキシル基
が存在するならば、工程を通し、保護されたベンジロキ
シ化合物として反応が行なわれる。 この具体例では、ベンジロキシ保護基を除去するために
工程2〜5が必要である。この工程2−5は、反応式1
と関連して工程1−5に対して前述したものと同一の条
件で、即ちパラジウム触媒の存在下に大気温度及び大気
水素圧で行なわれる。 また反応式1と同様に、■Hへの更なる還元は、水素化
を長時間するとと又は強酸を添加するとと或いはその両
方によって行なうことができる。 (工程1−6と2−6は同一)。 本化合物の好適な具体例は次のものである。すべての場
合、遊離塩基の形態及び製薬学的に許容しうる塩の両方
が記述に包含される。 好適な化合物群は、Cが0.1又は2であり、BがOH
であり、Xが存在しないか又は少くとも1つのp−又は
m−ヒドロキシを含むものである。 この群の中で炉に好適なものは、bがO又は1であり、
Yがb=1のときヒドロキシ又はメトキシであるもので
ある。特に好適なものは以下の化合物からなる群から選
択される化合物である:2−(3,4−ジヒドロキシフ
ェニル)ヒドロキシメチル−5−フェニルピロリジン;
2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチ
ル−5−C(2−フェニル)−エチル〕ピロリジン; 2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチ
ル−5−C2−(4−メトキシフェニル)エチル〕ピロ
リジン; 2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチ
ル−5−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル〕ピ
ロリジン; 2−フェニルヒドロキシメチル−s−[2−(4−メト
キシフェニル)エチル〕ピロ1ノジン;2−フェニルヒ
ドロキシメチル−5−フェニルピロリジン; 2−(:(3−カルボキサミド−4−ヒドロキシフェニ
ル)ヒドロキシメチル]−5−C2−(4−メトキシフ
ェニル)エチル〕ピロ1)ジン;2−[(4−ヒドロキ
シフェニル)ヒト10キシメチル]5[2−(4−メト
キシフェニル)エチル〕ピロリジン。 用途及び投与法 本発明の化合物は心臓血管の調節に有用である。 これらの化合物は、経口的に又は皮下的に投与【7たと
きに自発性高血圧症のラットの高血圧を軽減しそして心
臓の脈はく速度及び力に影響するということが判明した
。従って、本発明の他の2つの観点は、本発明の化合物
を含有する製薬学的組成物及び核化合物及び該組成物を
用いる6朦血管系の調節法に関する。本明細書に記述さ
れる活性化合物及び塩の投与は、心臓調節剤に対して許
容された投与法のいずれかによって行なうことができる
。これらの方法は経口及び静脈内、好ましくは経口投与
を含む。静脈内投与は好オしくけ危急の状態、即ち患者
が薬剤を飲みこめない又は自分で投与することのできな
い状態に対して使用される。 組成物は、意図する投与法に依存して、固体、半固体又
は液体投与形態、例えば好ましくは正確な投薬量の1回
の投与に適する単位投薬形態の錠剤、火剤、カプセル剤
、粉末剤、液剤、懸濁剤などであってよい。組成物は、
通常の製薬学的担体又は賦形剤及び式■の活性化合物又
はその製薬学的に許容しつる塩を含有するであろうし、
更に他の薬剤、製薬学的試剤、担体、助剤などを含むこ
とができる。 投与される活性化合物の量は、勿論処置する患者、苦痛
の度合、投与方法及び医師の判断に依存しよう。しかし
ながら、効果的な投薬量は0.001〜101IP/に
97日、好ましくは0.01〜1〜/KgZ日の範囲で
ある。これは、平均的な70Kgの人間の場合、0.0
7〜700′HiZ日、好ましくは0.7〜70q7日
に相当する。 固体の組成物に対する通常の無毒性固体担体は、例えば
製薬学的純度のマンニトール、ラクトース、殿粉、ステ
アリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、
セルロース、グリコース、スクロース、炭酸マグネシウ
ムなどを含む。上述の如き活性化合物は、例えばポリア
ルキレングリコール例えばプロピレングリコールを担体
として用いることによね生薬として処方することもでき
る。 液体の、製薬学的に投与しうる組成物は、例えば上述の
如き活性化合物及び随時製薬学的助剤を、担体例えば水
、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノ
ールなどに溶解、分散などして溶液又は懸濁液とするこ
とによって製造することができる。所望によね、投与し
つる製薬学的組成物は、少量の無毒性の補助物質、例え
ば湿潤又は乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸す) 
IJウム、ソルビタンモノラウレー)、) ’) :r
−タ)−”ルアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールア
ミンオレエートなどを含有していてもよい。そのような
投薬形態の実際の製造法は公知であり、或いは当業者に
とって明らかである;例えばRemington’sP
harmaceu目cal 5cience、 Mac
k Publi−shing Company、 Ea
ston、 Penn5ylvania。 第15版、1975年を参照。投与しうる組成物又は処
方物は、いずれの場合においそも、処置する患者の徴候
を軽減するに有効な量で活性化合物(単数又は複数)を
含有するであろう。 経口投与に対する製薬学的に許容しつる無毒性の組成物
は、通常使用される賦形剤、例えば製薬学的純度のマン
ニトール、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、ゲルコ
ール、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを
混入することによって製造される。そのような組成物は
、液剤、懸濁剤、錠剤、火剤、カプセル剤、粉末剤、徐
1に性処方物゛などの形をとる。そのような組成物は活
性成分を0.1〜95チ、好ましくは1〜70チで含有
する。 静脈内注射に対しては、本化合物を、適当なpHに緩衝
した水性媒体に溶解し、注射のための血液等張性を調節
する。 本発明の化合物は気管支を拡張することも示されている
。従ってこれらの化合物は気管支系を含む変調の処置に
有用であり、本発明の2つの東なる観点は本発明の化合
物をそのような処置に用いるための組成物及びその使用
法を含む。 上述の処置に用いる場合、投与される活性化合物の葉は
、勿論処置する対象、苦痛の度合、投与方法及び医師の
判断に依存しよう。しかしながら、効果的な投薬葉は0
.001〜100Wli/Kg/日、好ましくは0.0
1〜1′IIg/Kf/日の範囲である。 これは、平均的な70Kgの人間の場合、0.07〜7
000Mq/日、好ましくは0.7〜70■7日に相当
する。 これらの化合物の投薬形及び組成物は、心臓調節剤とし
ての使用に関して上述したものと同一であってよい。し
かしながら、更に、気管支系への効果を期待するが故に
、これらの化合物はエーロゾルによって投与してもよい
。 エーロゾルでの投与に対する活性成分は、好ましくは表
面活性剤及び噴射剤と一緒に微分割形で投与される。代
表的な活性成分の百分率は0.01〜20重iチ、好ま
しくは0.04〜1.0係である。 表面活性剤は勿論無毒性で、好ましくは噴射剤に溶解し
なければならない。そのような活性剤の代表例は、炭素
数6〜22の脂肪酸、例えばカプロン酸、オクタン酸、
ラウリン酸、ノくルミチン酸、ステアリン酸、リノール
酸、リルン酸、オレステアリン酸及びオレイン酸の、脂
・肪族多価アルコール又はその環状無水物、例えばエチ
レングリコール、グリセロール、エリスリトール、アラ
ビトール、マンニトール、ソルビトール、ソルビトール
に由来するヘキシトール無水物(商品名@5pans’
として市販されるソルビタンエステル)とのエステル又
は部分エステル及びこれらのエステルのポリオキシエチ
レン及びポリオキシプロピレン誘導体である。混合エス
テル、例えば混合又は天然グリセリドも使用できる。好
適な表面活性剤はオレエート又はソルビタン、例えば商
品名−Arlacel C” (ソルビタンセスキオレ
エート)、”5pan  80”  (ソルビタンモノ
オレエート)及(F”5pan85” (ソルビタント
リオレエート)として市販されているものである。表面
活性剤は組成物の0.1〜20市量チ、好ましくは0.
25〜5チを構成することができる。 この組成物の残りは普通噴射剤である。液化噴射剤は典
型的には大気条件に気体であり、加圧下に凝縮する。適
当な電化噴射剤には、炭素原子数5個までの低級アルカ
ン、例えばブタン及びプロパ/;及び好ましくはフルオ
ル化又はフルオルクロル化されたアルカン、例えば商品
名”’Freon”として市販されているものがある。 これらの混合物も使用できる。 エーロゾルの製造においては、適当なノ(ルフ゛を備え
た容器に、微分割された活性成分及び表面活性剤を含む
適当な噴射剤で満す。このようVCして、パルプの作動
によって放出されるまで、成分を昇圧下に維持する。 次の実施例は本発明を例示するのに役立つ。それらは本
発明を狭くし或いはその範囲を制限するものと見做すべ
きでない。 B11cke、 F、 F、 、 Organic R
eaction、 T。 303 (194S2)に記述されている女口きマンニ
ツヒノ反応を用いて、1−(4−ヘy0oキ’/フェニ
ル)−3−オキソ−7”)−1−エン−/)−ラ’N 
−C5−(4−ベンジロキシフェニル)−3−オキソ−
ベント−4−エン−】−イル〕ヒペ1)ジンを製造した
。 このN−(s〜(4−ベンジロキシフェニル)−3−オ
キソ−ベント−4−エン−1−イルコピペリジン(7f
)を、被毒した5%パラジウム担持炭酸カルシウム触媒
(Engelhard製)2.4Mを含有する酢酸エチ
ル5o@lに溶解した。この混合物lを室温で24時間
、大気圧の水素下に攪拌した。次いで溶液を濾過し、蒸
発させ、残渣を、1チのトリエチルアミンを含む酢酸エ
チル:ヘキサン(]:2)を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィーで処理した。得られた遊離の塩基を塩酸で
中和り、、、N −〔5−(4−ベンジロキシフェニル
)−3−オキソ−ペンチルコピペリジニウムクロライド
をメタノールから結晶化させた。融点183℃。 上記塩酸塩(4f)の水溶液を過剰の炭酸ナトリウム溶
液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
水洗し、乾燥した(K、Co、)。酢酸エチル溶液をヨ
ウ化メチル10a/で処理し、0℃で18時間攪拌した
。生成物N−メチル−N−(s−(4−ベンジロキシフ
ェニル)−3−オキソペンチルコピペリジニウムヨーダ
イトを沖過し、エーテルで洗浄し、乾燥して4.77f
を得た。 同様の方法により、式Bの他の化合物、例えばN−メチ
ル−N−[:5−(4−メトキシフェニル)−3−オキ
ソペンチルコピペリジニウムヨーダイトも製造した。 工程は、本質的にKinder、 K、ら、Arch。 Pharm、、 269. 581 (1931)、f
4i11sてRupe、 H,、F(erichte、
  28. 254 (+89slに記述されている通
りであった。3.4−ジベンジロキシーα−アミノアセ
トフェノン塩酸塩(7,5F)の塩化メチレン(1so
sv)中懸濁液を水中で冷却し、無水ぎ酸酢酸4.5を
及びジエチルイノプロピルアミ76、Ofで処理した。 30分後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を
涙別し、酢酸エチルから再結晶して3,4−ジベンジロ
キシーα−ホルマミドアセトフエノン3.6tを得た。 融点117〜118℃。 A、  N−メチル−N −Cs −(4−メトキシフ
ェニル)−3−オキソペンチルコピペリジニウムヨーダ
イト2.00f、3.4−ジベンジロキシーα−ホルマ
ミドアセトフエノン1.44f及び炭酸カリウム0−6
69の混合物を、室温で4時間、N−メチル−2−ピロ
リドン4−と共に攪拌した。 この反応物を水で希釈し、得られた沈殿をi濾過し7、
水洗し、乾燥した。この沈殿した生成物を、ヘキサン:
酢酸エチルの1:】混合物を展開剤とするシリカゲル3
0fでのクロマトグラフィーによりN製シ、1  (3
、40ベンジロキシ)フェニル−2−ホルマj ト’−
7−(4−メトキシフェニル)−n−へブタン−1+ 
4−シ*71.6ff得た。アセトン/エーテルから再
結晶したとき融点は105〜107℃ B、 同様に、Aの工程のN−メチル−N−[5−(4
−メトキシフェニル)−3,−オキノーn−ペンチル〕
−N−メチル−ピペリジニウムヨーダイトの代りに、 N−メチル−N−[3−(4−ベンジロキシフェニル)
−3−オキソ−n−プロピル〕−ピペリジニウムアイオ
ダイド; N−メチル−N−(4−フェニル−3−オキノ−n−メ
チル)ピペリジニウムヨーダイト;N−メチル−N−(
5−(3−エトキシフェニル)−3−オキソ−n−ペン
チルツーピペリジニウムアイオダイド;又は N−メチル−N−[6−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)−3−オキソ−n−ヘキシルツーピペリジニル
アイオダイド; 及び3.4−ジペンジロキシーα−ポルマミトアセトフ
エノンの代りに、 3.4−ジメトキシ−α−ホルマミドアセトフエノン; 3−メタンスルホニル−4−ベンジロキシ−α−ホルマ
ミドアセトフェノン; 3−メチルアミノ−4−ベンジロキシ−α−ボルマミド
アセトフェノン;又は 3−アセトアミド−4−ベンジロキシ−α−ホルマミド
アセドフェノン; を用いることにより、それぞれ 1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ポルマミド
−5−(4−ベンジロキシフェニル)−n−ペンタン−
1,5−ジオン; 1−(3−メタンスルホニル−4−ベンジロキシフェニ
ル]−2−ホルマミド−6−フェニル−n−ヘキサン−
1,5−ジオン; 1−(3−メチルアミノ−4−ベンジロキシフェニル゛
)−2−ホルマミド−7−(3−エトキシフェニル)−
n−へブタン−1,5−ジオン;又は 1−(3−アセトアミド−4−ベンジロキシフェニル)
−2−ホルマミド−8−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)−〇−オクタンー1,5−ジオン、 を製造した。 2−(3,4−ベンジロキシベンゾイル)−5−一ビロ
リニウムクロライド(工程1−2)A、  ジメトキシ
エタンjQd中1−(3,4−ジベンジロキシ)フェニ
ル−2−ホルマミトー7−p−メトキシフェニル−〇−
へブタン−1,4−シオン1.6tを、メタノール40
d/濃塩酸]Qmjの混合物に添加した。次いでこの溶
液を室温で4日間放置し、固体を涙過し、洗浄し、乾燥
して2−(3,4−ベンジロキシベンソイル)=5−C
2−(4−メトキシフェニル)エチル〕−△1−ピロリ
ニウムクロライド1.35tを得た。 融点165〜168℃(分解)。 B、 同様に、上記Aの工程において実施例】の8に示
した生成物化合物を用いることにより、2−(3,4−
ジメトキシベンゾイル)−5−(4−ベンジロキシフェ
ニル)−△1−ピロリニウムクロライド; 2−(3−メタンスルホニル−4−ペンツキシベンゾイ
ル)−5−ベンジル−△1−ピロリニウムクロライド; 2−(3−メチルアミノ−4−ベンジロキシベンソイル
)−5−[2−(3−エトキシフェニル)−エチル〕−
△5−ピロリニウムクロライド;2−(3−アセトアミ
ド−4−ペンツキシベンゾイル キシフェニル) −n −7’ロビル〕−△1−ピロリ
ニウムクロライド、 全製造した。 1−4及び1−5) A、エチルアルコール1001中2−(3,4−ベンジ
ロキシベンゾイル) −5−(: 2− (4−メトキ
シフェニル)エチル〕−Δ1−ピロリニウムクロライド
2.Ol及び5チ白金担持活性炭触媒200■を、1気
圧の水素下に、室温で攪拌した。 18時間後、5憾パラジウム担持活性炭100η全添加
し、水素化を36時間継続した。次いで反応混合物を濾
過し及び蒸発させ、残渣をメタノールから2回再結晶す
ることにより、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
ヒドロキシメチル−5−[2−(4−メトキシフェニル
)エチル〕ピロリジン塩酸塩1fを得た。融点231〜
232℃0B2 同様に、上記Aの工程において2−(
3,4−−)ベンジロキシフェニル)ヒドロキシメチル
−5−C2−(4−メトキシフェニル)エチル〕−△1
−ピロリニウムクロライドの代りに、実施例2のBに示
した化合物を用いることにより、2− (3、4−ジメ
トキシフェニル)ヒドロキシメチル−5−(4−ヒドロ
キシフェニル)−ピロリジン塩酸塩; 2−(3−メタンスルホニル−4−ヒドロキシフェニル
)ヒドロキシメチル−5−ベンジルピロリジン塩酸塩; 2−(3−1チルアミノ−4−ヒドロキンフェニル)ヒ
ドロキシメチル−5−C2−(3−エトキシフェニル)
エチル〕ピロリジン塩酸塩;及び2−(3−アセトアミ
ド−4−ヒドロキシフェニル)−s−[3−(3,4−
メチレンジオキシフェニル)−n−プロピル〕ヒロリジ
ン塩酸塩、を製造した。 −3,1−4及び1−5) メタノール200d中2−(3,4−ジヒドロキシ)ベ
ンゾイル−5−[2−(4−ベンジロキシフェニル)エ
チル〕−Δ6−ビロリジニウムクロライド1.22を0
℃まで冷却し、1気圧の水素雰囲気下に5チ白金相持活
性炭触媒60vと一緒に攪拌した。1時間後に反応混合
物を一20℃−まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム2
0ON9で処理した。次いで反応混合物を蒸発によって
濃縮し、水を添加した。次いで混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、洗浄し、蒸発させて中1=’
1 体の2−(3,4−ジベンジロキシフェニル)−ヒ
ドロキシメチル−5−(2−p−ベンジロキシフェニル
)エチル−ピロリジン(1,Or)を得た。この融点は
エタノールからの再結晶後133〜134℃であった。 −上記2−(3,4−ジベンジロキシフェニル)−ヒド
ロキシメチル−5−[2−(4−ベンジロキシフェニル
)エチル〕ヒロリジン300■をメタノール2OEj中
で攪拌した。次いで溶液が13 )マスで丁度酸性にな
るまで濃MCIを滴々に添加した。続いてこの溶液を、
水素雰囲気下に5チノ(ラジウム担持活性炭と一緒に攪
拌した。1時間後に溶液を濾過し、蒸発させ及び残渣を
アセトニトリルから結晶化して2−+3゜4−ジヒドロ
キシフェニル)ヒドロキシメチ/L・−s−[2−、(
4−ヒドロキシフェニル)エチル〕ピロリジン塩酸塩1
5019を得た。融点217〜218℃。 酸塩の製造(工程1−3及び1−4) 2−ベンゾイル−5−[2−(4−メトA・−7ノエニ
ル)−エチル]−△1−ピロリニウムクロライド1.O
Fを、酸化白金80■を含むメタノール3511K溶解
した。この溶液を水素雰囲気下に1時間攪拌した。次い
で溶液を沖過し、蒸発させ、残渣をアセトニトリルから
再結晶して2−(フェニルヒドロキシメチル)−5−C
2−(4−メトキシフェニル)−エチル〕ヒロリジン塩
酸塩880In9を得た。融点187℃。 1−3) エタノール25117中2−ベンゾイル−5−〔2−(
4−メトキシフェニル)エチル〕−△1−ピロリニウム
クロライド870■を、水素の1当量(56ml )が
吸収されるまで、水素雰囲気下に5チ白金担持触媒10
0■と共に攪拌した。溶液を濾過し、蒸発させ、残渣を
メタノールから再結晶して2−ベンゾイル−5−C2−
(4−メトギンフェニル)エチル〕ピロリジン塩酸塩を
得た。融点184〜185℃。 (工程1−6) この工程は、Augustine、 R,、Catal
yticHydrogenation  I 1965
 >、  Marcelr)pkker、 Inc、、
 New York、  135頁に示される工程に従
った。 2−[(3,4=)ヒドロキシフェニル)ヒト0−¥−
’/ l チル’]−5−(2−フェニルエチル)−ピ
ロリジン塩酸塩102を、水素の吸収が終る壕で、エタ
ノール75〜100真!及び濃HC12ag中において
5チパラジウム担持活性炭1.5vの存在下に、室温及
び大気圧でH,ガスにより処理しした。触媒の除去後、
生成物の2−C3,4−ジヒドロキシベンジル)−5−
(2−フェニルエチル)ピロリジン塩酸塩を溶媒の蒸発
によって回収し、メタノール/アセトンから再結晶させ
た。 実施例】−8 同様に、実施例1−1〜1−5に概述した方法を用いる
ことにより(X又はYのいずれかがアルキルチオ又はア
ルキルスルフィニルである化合物の場合、上述の改変を
行なうことにより、本発明の次の化合物をその塩として
製造した。これは実施例3−2の方法により遊離の塩基
に転化できた:2−[(3,4−ジヒドロキシフェニル
)ヒドロキシメチル〕−5−フェニル−ピロリジン塩酸
塩、融点193〜195℃(分解); 2−13,4−ジヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチ
ル]−5−(2−フェニルエチル)ピロリジン塩酸塩、
融点230〜231℃C分解);2−(フェニルヒドロ
キシメチル)−5−フェニルピロリジン、融点214〜
215℃;2−[(4−エチルチオウレイドフェニル)
ヒドロキシメチル〕−5−フェニルピロリジン;2−[
(3−イソプロピルスルホンアミドフェニル)ヒドロキ
シメチル] −5−C2−(3、4−ジメトキ7フェニ
ル)エチル〕ピロリジン;2[(3−n−ブチルアミノ
−4−ヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチル〕−5−
C3−(4−エトキシフェニル)プロピル〕ヒロリジン
;2−(4−ヒドロキシメチルフェニルヒドロキシメチ
ル)−5−(3,4−メチレンジオAジベンジル)ピロ
リジン; 2[C3−i−プロピルウレイド−4−工・トキシフェ
ニル)ヒドロキシメチルl−5−C2−(4−i−7’
ロポキシフエニル)エチル〕ピロリジン; 2−[(3−エチルチオフェニル)ヒドロキシメチル]
=5−[3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピル〕ピ
ロリジン; 2−(4−ヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチル−5
−(2−(4−メトキシフェニル)−エチル〕ピロリジ
ン塩酸塩、融点190℃;2−[”(3−カルボキサミ
ド−4−ヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチル]−5
−[2−(4−メトキシフェニル)エチル〕ピロリジン
塩酸塩、融点209〜210℃; 2−C(3,4−ジメトキシフェニル)ヒドロキシメチ
ル]−5−(フエニ、ル)−ピロリジン塩酸塩: 2−C(4−ヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチル)
−s−[2−(3−エトキシフェニル)エチル〕ピロリ
ジン塩酸塩; 2−4:(3−メチルスルフィニル−4−ヒドロキシフ
ェニル)ヒドロキシメチル]−5−(2−(4−ヒドロ
キシフェニル)エチル〕ピロリジン塩酸塩: 2−C(3−メタンスルホニル−4−ヒドロキシフェニ
ル)ヒドロキシメチル]−5−C2−(3,4−メチレ
ンジオキシフェニル)エチル〕ピロリジン塩酸塩; 2−r(3−メチルチオ−4−ヒドロキシフェニル)ヒ
ドロキシメチル’:l−5−(2−フェニルエチル)ピ
ロリジン塩酸塩; 2−C(3,4−ジメトキシフェニル)ヒドロキシメチ
ル’]−5−(3−メタンスルホニル−4−ヒドロキシ
フェニル)ピロリジン塩酸塩;2−[(3,4−ジメト
キシフェニル)ヒドロキシメチル]−5−C,2−(3
−メチルチオ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]ヒロ
リジン塩酸塩、及び 2−C(3−ヒドロキシ−4−メトキシカルボニルアミ
ノフェニル)ヒドロキシメチル]−S−[2−(4−メ
チルスルファミドフェニル)エチル〕ピロリジン塩酸塩
。 実施例 1−9 同様に、実施例1−1〜1−3及び1−7又は2−6に
概述した方法を用いることにより、次の本発明の化合物
をその塩として製造し、実施例3−2の方法によって遊
離の塩基形に転化した:2−(4−メチルベンジル)−
5−C3−(4−スルファミドフェニル)プロピル〕−
ピロリジン; 2−(2,6−メチルスルホニルアミノベンジル)−5
−(3,5−ジフルオルフェニル)−ピロリジン; 2−(3−フルオロベンジル)−5−[2−(4−エチ
ルカルボニルアミノフェニル)エチル〕ピロリジン; 2−(3−ヒドロキシベンジル)−5−[2−(3,4
−メチレンジオキシフェニル)−エチル〕ピロリジン; シス−2−ベンジル−5−フェニルエチル−ピロリジン
塩酸塩、融点193〜194℃;及びトランス−2−ベ
ンジル−5−フェニルエチルピロリジン塩酸塩、融点1
95〜196℃。 (式にの化合物) 4−ベンジロキシベンズアルデヒド(18,4f、0.
0868モル)、マロン酸−ノエチルニス(22,9t
、0.1736モル)、ピリジンC43d)及びピロリ
ジン(2IIt)の混合物を、窒素雰囲気下に4時間還
流濡度に加熱した。このM合物をエーテル及び水量に分
配し、有機相をIN塩酸及び5チ炭酸水素す) IJウ
ム溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
し7た。溶媒を真空下に除去して固体のエチル−4−ベ
ンジロキシシンナメート(23,1?、94憾)をヘキ
サ/からの結晶化によって得た。融点61.5〜62.
5℃。 IR:  (C)TCI、):171011640,1
6053−’。 NMR: (CDCI、) 1.30 (t、 3B、 J=7.2H2)4.25
 (q、 2H,J=7.2H2)5.08 (s、 
2F() 6.32 (d、 ] H,J= 16.2Hz )7
.2 ’j (q、 4H,J =8.8Hz )7.
42 (s、 5H) 7.60 (d、 IH,J=16.2Hz)MS: 
 202(M+) 計算値、C,、Hl、0. : C,76,s 7 ;
 H,6,43実験値: C,76,63;H,6,3
8上記シンナメートエステル(1,41f)の、無水エ
ーテル(25117)中溶液を、窒素雰囲気下に維持し
たリチウムアルミニウムヒドリド(0,190?)の、
同一の溶液(25111)中懸濁液に、攪拌しなから滴
々に添加した。この添加中、二(結合の還元を避けるた
めに、内部温度を−15〜−20℃に保った。添加が完
了したとき、混合物をゆっくりと室温にもっていき、次
いで硫酸六トリウム・10水和物(11)を注意深く少
蒙ずつ添加した1、室温で10分間攪拌した後、混合物
を沖過し、沈殿を塩化メチレンで良く洗浄し、ν液を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して結
晶残渣(1,049)を得た。これを塩化メチレン−エ
ーテルから再結晶させて生成物を2つの両分(0,65
?及びo、22r)で得た。 反応を大規模(エステル23.5F)で行ない、融臓1
14.5〜115.5℃の4−ベンジロキシシンナミル
アルコールを得た: IR:    (CHCI、):3630.3455.
1667、】612.1584.955備−1 NMR:   (CDCI、) 4.27 (d、2H,J=4.8Hz)5.07 (
S、 2H) 6.25−7.10 (m、 11 H)計算値、Cl
6HI@Ot :C,79,97; H,6,71実験
値: C,79,70;H,6,67製造例9J、−B この化合物は、Huckits、S、 N、ら、 J、
Am、 C五−m。 So c−+ 96−182 (19? 4 ) Ks
cE述さ1している方法によって製造した。 96%フル:7−ル(10oa/)中4− ヘア ’y
’ 0キシベンズアルデヒド(LOP)の攪拌溶液Vこ
水素化ホウ素ナトリウム(LOP)t−添加した。室温
でα5時間後、溶媒を真空下に絞去し、残渣を水及び塩
化メチレン関に分配させた。この水性相を同一の溶媒で
更に抽出し、有機相を併せ、lN塩酸で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。番線を真空下に除去して融点78
5〜79.5℃の結晶の4−ペンジロキシベンジルアル
コールヲ得た。 この反応を上述の2倍の規模で繰返し、2つの反応から
の生成′4rJ1に一緒にした後、次の工程で直接使用
−を乙のに十分な純度を有するアルコール15.Of勿
全緻で得た。 上記アルコール(s、or)の、無水エーテル(150
s/)中myvc、三臭化燐(o、75d)k2〜3分
間に亘って滴々に添加した。この浩〃日中、エーテルは
穂やカ・な還流下に肺とうした。次いでこのd液を室温
で1時間攪拌し、次いで5%炭酸水素す) IJウム浴
欣中へ注いだ。更にエーテル(100s/)を添〃口し
、相を分離させ、有慎相を再び炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄した。溶媒を硫酸す) IJウムで乾燥し、真空
下に蒸発させて結晶の4−ベンジロキシペンゾルブロマ
イド(6,32,95%)金1樟だ。これを分析のため
にエーテル−ヘキサンから再結晶させた(融点81〜8
2℃)二 tLs、値C’ 、、//、1Br(J : C* 6
0−67 HN + 47 L央部iつき1直 二  
           C,60,84;#、47fi
。 無水テトラヒドロフラン(100s/)に懸1@すせた
鉱油(1,76t l中60−ナトリウムヒドリドの攪
拌M?’1iiiに、アセト酢酸メチル(454f)を
滴々に添加した。10分汝に、ヘキサン(29mg)中
L4A(プナルリチウムを0℃で滴々に添加した。10
分後に、前節において製造した如き4−ペンソロキシベ
ンジルブロマイド(IL751の無水テトラヒドロフラ
ン(Loom)中%/N’kO℃で滴々Vc添加した。 温度をゆつく9と¥謳にもって行き、45分後に濃塩酸
(8d)の水(20m7り溶液を添加して反応を停止さ
せた。生成物をエーテル中に抽出し、抽出物を中性にな
るまで水洗し、次いで健酸マダネンウムで乾燥した。溶
媒を真空下に除去して油(tttr)を侍た。これを7
リカrル(350f)でのカラムクロマトグラフィーで
処理した。生成物(la、oar)を塩化メチレンで抽
出した。このようにして得た油は放置時に結晶化した(
融点45〜47℃)。エーテル−ヘキサンからの再結晶
後、融点52〜53℃のメチル3−オキソ−5−(4−
ベンジロキシフェニル)ペンタノンヲ得り。 反応を大規模(アセト酢酸メチ、ルア、77F及び4−
ベンジロキシペンゾルブロマイド209)で行ない、所
望の生成物t−83チの収率で得九。 表記の化合物の性質: (/V:216.228,254,259,266゜z
se、+re、2sssm((tzooo、12.60
0.1480.1410.1410.1480.166
0.1380 ) IR:(C’//CL、):1752.1?25,16
15*1588+csc−’。 NMR: (CuC1,) 2.85(J、4//) h40(a、211)。 &72(g、3//) s、Qo  (a  、  2H) 7.00IQ、’411.J=9.1  ノIt  )
7.37(J、5//) 製造例2−C 3,4−ソペンノロキシシンナミルアルコールの製造(
弐にの化合物) 3.4−ジペンジロキシベンズアルデヒド(11、of
、 α0345モル)、マロン酸モノメチルエステル(
9,1f、α069モル)、ビロリソン(a、si)及
びピリジン(17,5wLt)の混合物ヲ、油浴中にお
いて8時間、還流温度で加熱した。この混合物を真空−
ドに乾固するまで蒸発させ、残渣ヲ、ヘキサンl’ll
fエチル(4:1)t−#−コレークヨン溶媒として用
いるシリカグル(20091カラムでの)々−コレージ
ョン(percolation )処理に供した。この
結果、エチル3.4−ジペンノ口中シンナメート(&1
51F、61%)t−得た。 これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。 融点80〜81’C0 上記シンナメートエステル(5,0r)t、無水エーテ
ル中リチウムアルミニウムヒドリド(α6731)の懸
濁液に一30℃で滴々に添加し之。 次イで温Ifをゆっくりと室温にもっていき、この時点
で硫酸ナトリウム・lO永和物を非常に注意深<#/J
口して過剰のヒドリド試薬を分解した。エーテル相を硫
酸す) IJウムで乾燥し、真空下に蒸発させて白色の
固体を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
ることにより、融点76℃の・3.4−ソペンジロキ7
シンナミルアルコール(zer、asチ)を得た。 UV:221.264.300*m(<25.700;
17.00OS5620) IR: (CHCI、):3630,3460,160
7.1587.953z−’。 NMR:  (CDC1,) t7s(s、t#、D、0で交換) 4.22  (d 、 2//) !ii−12(s  + 4 // )&80−7.5
3(m、15//) Aft:346(Af+) 計算値C1,H□0.二C,?Q、741//、[40
実験櫨      C,?9L87;//、6.65実
施例2−1 (工程2−1) A、4−ベンジロキシシンナミルアルコール(L20t
)を無水エーテル(15oy、硫酸カルシウムを充填し
た乾様管で湿気から保繰)に懸濁させ、塩化チオニル(
Q、60り)を添加した。この混合物を、固体の溶解が
起こるまで(10分以内)攪拌した。アルコールが10
分以内で完全に溶解しない場合には、数dの塩化メチレ
ンを添加して均一な溶液とした。(しかしながら、反応
は、結晶化できない赤色の油が生成するから純粋な塩化
メチレン中で行なってはならなかった)。シンナミルア
ルコールの溶液が生成したとき、溶媒を窒素流下に室温
で除去した。この残液を真空下に乾燥して桃色の固体を
得た。これを精製せずに次に使用した。 B、上記Aでエーテルを蒸発させている最中に、メチル
3−オキソ−s−(4−ペンシロキシフェニル)−ヘン
タノエート<L56f)を、窒素雰吐気に保った乾燥ベ
ンゼン(50sl)に溶解した。 鉱油中ナトリウムヒドリド(o、2oor1go%)を
、攪拌しなからすべて1度に添加した。lO〜15分鏝
、水Iの発生が止んだ時に、Adogan 464(2
−441、予じめベンゼンにエリ水倉共那で除去して乾
燥し、次いで真空下に乾燥したもの)の乾燥ベンゼン(
25ml)中溶液を添加した。 (Adoga%4641i、メチルトリアルキル(Cs
−C1,)アンモニウムクロライド(Aldrich 
C,hmm社)であり、非常に吸湿性で、使用前Vこ乾
燥しなければならない〕。混合物全攪拌して、β−ケト
エステルアニオンf(Adogg舅エル−トとして溶解
した。これに付随して塩化ナトリウムの微粒子が生成し
た。 C,Adoσ−覚エル−ト溶液を攪拌しながら還流温度
まで加熱し、本実施例のAで製造したシンナミルクロラ
イドの乾燥ベンゼン(sod)中浴液を30〜45分間
に亘って添加した。この混合物を還流温度に約12時間
加熱した。この時点でTLC(シリカグル、塩化メチレ
ン)により分析すると、アルキル化されていないβ−ケ
トエステル約10%、モノアルキル化β−ケトエステル
60〜70%、及びVアルキル化β−ケトエステル20
〜30%が極性の小さくなる順序で混合物中に存在した
。 溶媒を真空下に除去して黄色の油(&!4F)を得た。 こnを、塩化メチレンで70リシル(Floriail
 ) (D短い力9A中を通過させ、Ado−g#πを
除去した。得られた油(143F)を、ベンゼンで流出
させるシリカグル(xsOf)でのカラムクロマトグラ
フィーVC供し、七ノー及びジ−アルキル化β−ケトエ
ステルを得た。 上記混合物を、塩化メチレンを展開剤として用いるシリ
カグルでのTLCICより分離した。この方法にエリ、
純粋なシアルキル化化合物(α9゜f)及び所望のモノ
アルキル化化合物、1.7−ジー(4−ベンジロキシフ
ェニル)−4−カルがメトキンヘプト−1−()ランス
)−エン−5−オン(1,03F)を得た。これを塩化
メチレン−エーテルから結晶化した。融点8α0〜8α
5℃。 IR: (C’#Cl1):1717−i609.15
85  * 949cx−’ NMR: (CDC11) 140−SL5g(m、8//) &07 (j、4//) L07−7.57 (m、1G//) ’7.47(g、10//) 実施例2−2 (工程2−2) 実施例2−1で製造したケトン(0,830f )を無
水ベンゼン(4511jHC溶解し、無水メタノール(
90d)t−添加した。この攪拌溶液に、酢酸アンモニ
ウム(15t)、シアノ水素化ポウ素ナトリウム(α1
10F)及び粉末水酸化カリウム(o、、1tsp)′
ft連続的に添加した。この混合物ケ攪拌しながら5時
間、還流温度に加熱した(大気の湿気から保i!り。こ
の溶液を冷却し、!!I塩酸を注意深く添加してpH2
以下まで酸性にし、全体を真空下に乾固するまで蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレンで数回抽出し、抽出*Jを水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この溶液を乾燥し
、真空下に蒸発させ、結晶の残渣(0,650f )を
−化メチレン−ヘキサンから再結晶させることにより融
点8&5〜aas℃の1.7−ノー(4−ペンゾロキシ
フェニル)−3−アミノヘア’)−6−(トランス)エ
ン(o、 a s s t ) ′t−得た。 IR: (KBr):3440.1607.1592c
IR−’ NMR: (CDCL、 ) 1.31 (a、2H,D、eで父換)L37−Z97
(m、9#) &05  (#  、4#) ts 2−aas  (m、2.#) 4L6g−7,51(m、8#) 7.411m、1G#) 実施例2−3 1.7−ノー(4−ペンシロキンフェニル)−3−アミ
ノヘグトー6−(トランス)エン((L200f)t−
乾燥塩化メチレン(5d)に溶解し、及び炭酸す) I
Jウム(α444f)=i添加した。この攪拌混合物に
、塩化メチレン(41)に溶解した無水トリフルオル酢
酸(α075Wl)i添加した。 10分間攪拌した後、混合#lJ會p遇し、固体を塩化
メチレンで抗沖し、溶媒を真9下に除去した。 この結晶残渣(α230F)は融点139〜141℃を
有した。種化メチレンーヘキサンから再結晶することに
より、融点145.5〜14LS℃のN−トリフルオル
アセチル−1、’l−f/(4−ペンソロキシフェニル
)−3−アミノヘグトー6−(トランス)エンを得九゛
。 IR: (KBr):3440,3315.171&1
612.1152cs+−烏  。 上記の粗トリフルオルアセトアンド化合物(α225f
)の塩化メチレン(5−)中溶液に、10チ炭酸水素ナ
トリウム溶欣(5d)及びm−クロル過安息香酸(α1
00r)t−添加した。この混合物を16時間激しく攪
拌し、次いで飽和亜硫酸す) IJウム溶液を数滴添加
した。有機相を乾燥し、真空FK蒸発させて固体を得、
これを塩化メチレン−エーテルから結晶化させて融点1
38〜141℃C11、7−&−(4−ヘアt/a*V
7エール)−トランス−1,2−エフキン−5−トリフ
ルオルアセトアミドヘプタンα1009f4た。 I R:  (KBr ) : 3410 ah e 
3310−1702.1618cm−”。 NMR: (CDC1,) L、31(8,2H,D、0で交換) L37−197(m、9#) &05(a、4B) &92−&3B (m、2H) ’6.62−7.51 (yn、8//)7.41 (
m、 10H) 実施例2−4 塩化メチレン(15m)中1.7−ノー(4−ペンソロ
キシフェニル)−3−アミノへ7”)−6−(トランス
)エン(L40F)の攪拌溶液に。 固体の無水炭酸ナトリウム(5,32F)を添加した。 無水トリフルオル酢酸(1m1)を室温で滴々に添加し
、15分後に混合物を濾過し、固体を液化メチン/で洗
浄し、P*f:真空下に蒸発させた。 残渣倉、塩化メチレンを用いるシリカグルの短いカラム
を通過させ、トリフルオルアセドアきド全除去した。こ
の結J$、TLCで均一な固体(1,S St)を得た
。塩化メチレン−ヘキサンからの結晶後、融点14&5
〜146.5℃のN−トリフルオルアセチル−1,7−
ゾー(4−ペンゾロキンフ工)ニル)−3−アミンへブ
ト−6−()ランス)エンの針状結晶を得た。 塩化メチレン(60IL/)中トリフルオルアセドアミ
ド(0,515f )の溶液に、飽和炭酸水素ナトリウ
ム浴fL(60m)を添加した。混合物を氷浴中で冷却
し、85%m−クロル過安息香酸(0,360f >’
に*L、<攪拌した混合物にt =vc象)J++ し
た。氷浴温度で15時間後、飽和亜硫酸す) IJウム
溶液(5d)を添加し、激しく攪拌した後、有機相を分
離し、水性相の塩化メチレン抽出物と併せた。併せた塩
化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ドに蒸
発略せて融点127〜141℃の粗エポキシド(α5o
4r)r得た。次いで塩化メチレン−エーテルから結晶
化することりこより、融点138〜141℃の固体の1
.?−シー(4−ペンソロキシフェニル)−)=lyン
スー1゜2−エポキシ−5−トリフルオルアセトアミド
ヘプタンを得た。 実施例2−5 フェニル)−ヒドロキシメチル〕ピロリノン及びトラン
ス−5−[2−(4−ペンソロキシフェニル造(工程2
−4) 実施例2−4からの粗エポキシド(0,604f)の、
70チエタノール(6(1/)中溶液に水酸化ナトリウ
ム(0,600f )を添加し、混合物を還流温度で1
.25時間攪拌した。エタノールを真空下に除去し、残
渣tエーテル(いくらかの不溶性固体)及び塩化メチレ
ン(上記固体を溶解)で抽出(−た。併せた抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空下Vこ乾固するまで蒸発さ
せた。シス及びトランス異性体の@1混合11!l(0
,428P)をクロロホルム中に入れ、ヘキサン:酢酸
エチル:t−ブチルアミン(s7:33:1”)を、流
出剤として1300 psig下に1t4wl/分の速
度で流すことしでより、藁速d体りロマトグラフィー又
FiLiah−rosorbカラム(a/’sjl X
50cm)で分離した。 慣性の低いシスエリトロ異性体(α070t1及び極性
の高いトランス・エリトロ異性体を結晶固体として得た
: シスー5.−(2−(4−ベンジロキシフェニル)エチ
ル)−2−エリトロ−C(4−ベンジロキシフェニル)
ヒドロキシメチル〕ビロリソン、酢tfエチル/ヘキサ
ンから再結晶後の融点154.5〜15五6℃;及び トランス−5−[2−(4−ベンジロキシフェニル)エ
チルツー2−エリトロ−〔(4−ペンソロキシフェニル
)ヒドロキシメチル〕ビロリソン、エーテルから再結晶
後の融点166〜16a5“C0上述の2つの異性体の
混合物の融点rri148〜156℃。 実施例2−6 チル〕−2−エリトロ−((4−ヒドロキシフエ造(工
程2−5) A、実施例2−5で製造したシス−5−C2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)エチル)−2−工9ドロー[(4−
ヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチル]ピロリvンα
039ft塩化メチレンに浴解し、塩化水素/メタノー
ル溶液を数−添カロすることVこより、遊離の塩基f!
:4酸塩に転化した。 溶媒會無空下に除去して固体残渣を得た。この塩酸塩を
メタノール25−中に懸濁させ、10チノタラジウム担
持活性炭α030tを添加し、混合物會室湛及び水素の
僅かに加圧下に水素化を行なった。1. s時間後に水
素化分解が完了した。混合物全セライトを通して濾過し
、固体をメタノールで洗沖し、F?%lA空下に蒸発さ
せて固体残渣(0,028f、 i’Lcで均一)を得
た。これをメタノール−アセトニトリルから結晶化させ
、融点20&5〜20’7’C(分解)の無色の結晶固
体シス−5−(z−(4−ヒドロキンフェニル)エチル
)−2−エリトロ−[(4−ヒドロキンフェニル)ヒド
ロキシメチル〕ピロリジン塩酸塩を得た。 この融点は加熱速度にいくらか依存した。 B6上記AVC示した方法と同様に、実施例2−5に製
造したトランス異性体を融点232〜23 ?−5℃の
トランス−5−[2−(4−ヒドロキンフェニル)エチ
ル]−2−エリトロ−〔(4−ヒドロヤシフェニル)ヒ
ドロキンメチル〕ピロリソン塩酸塩に転化した。 実施例2−7 (4−ベンジロキシフェニル)へ7”ト−1=(実施。 爽施例2−1のAにおいて4−ペンノロキシンンナミル
クロライドの製造に関して記述したものと同一の方法に
より、3.4−ゾペンノロキ77ンナミルアルコールl
i3.4−C/ペンゾロキシノンナミルクロライドに転
化した。粗生成物(&66t、0.0241モル)を続
いて直接使用した。 B、実施例2−1のBに示した方法と園様にして、乾燥
ベンゼン(75117)中メチル3−オキンー5−(3
,4−ペンノロキシフェニル)ペンタノエート7.76
f、0.0249モルを、氷水で冷却したベンゼン(7
sd)中50%ナトリウムヒドリド懸濁液(1,30y
、α027モル)に添加した。 ナトリウム塩が生成したと外、乾燥ベンゼン(75ff
i/)に溶解したAdog−πの溶液(ILlf。 10249モル)をナトリウム塩!@濁液K IIs加
し、ナトリウム塩を溶解させ且つAd o C1# n
エルレート全生成させるために良く攪拌した。 C,Adage外エル−ト浴gを攪拌しながら還流温度
まで加熱し、乾燥ベンゼン(75t/)中3゜4−ゾペ
ンノロキ7クンナミルクロライドの浴液t−滴々に象カ
ロした。この姉加が完了した後、混合物’に、It流温
度に5時間加熱した。冷却した混合物金15チ塩酸浴液
で酸性にし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
に蒸発させた。この残渣油倉、塩化メチレンを流出剤と
するシリカゲル(800t)でのカラムクロマトグラフ
ィーeこ供した。この結果1−(3,4−ソペンヅロキ
ンフェニルl−7−(4−ベンジロキシフェニル)−4
−カル〆メトキシヘグト−1−(トランス)エン−5−
オン(1α02.66チ)を固体として得り。コtL’
i(エーテル−へキサンρ・ら再結晶し友。 一点75〜76℃。 特性二 UV: 219.266e:loORm((3&30J
1亀zoo;so  3o) IR: (C1JCLs):1752.1722.16
10’、1588.952α−1。 N)dR:  (CDCL、) Z7 g  (tn 、  TH) a、6a(a、3#) &00(#、2B> 5.17(#、4H) 5.50−7.57(慣、  2411 )、MS:6
40(M+) 計算値:Cニア&72%  //:a29%ラー(験1
直:(1::7Q、02  タレ  7−/:6.21
%D、上tiβ−ケトエステル(LSI)の、水酸化ナ
ト’J ラム(cps 6 t) (Il−含むエタノ
ール(s。 i)及び水(51)中浴液を、24時間還流占籐に加熱
した。エタノールを真空下に除去し、残渣を25%塩虐
浴液で酸性にし、生成蜀を塩化メチレンで抽出した。抽
出物全水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発
させた。この結果固体残渣(3,814,93%)e得
、こnt−熱メタノールから再結晶して融点96〜97
℃の1−(ミ4−ソペンソロキノ−7−(4−ベンジロ
キシフェニル)−ヘゾトー1−(トランス)エン−5−
オン’t4た。 UV:216.227.265.270,286゜30
2fLm(<45,700:3&000s2G、900
g20,400:8910)IR:(CHCLs):1
?18.1609.1587 + 948tx−’。 NMR: (CDCL、) !40−&02(m、8#) 5.1”1(#、2#) s、24(a、4//) s、a2−y、7s(慴、24H) 計算値:C:82.4496  //:6.57%実験
値:C:8Z46%  //:&57%実施例2−8 ヘンセン(2c) mt )及びfifi/−k(40
ml>(D混合物中1−(3,4−ゾペンゾロキシフェ
ニル−7−(4−ペンソロキシフェニル)へグ)−1−
(トランス)エン−5−オン(1,164F、2j I
Jモル)の溶液に、酢酸アンモニウム(L542.20
ミリモル)、粉末水酸化カリウム(0,289,5ミl
Jモル)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0,25
2f、4#リモル)t″県加た。 この攪拌混合物を還流温度に6時間加熱し、肩愼溶媒を
真空下に蒸発させ、10%水酸化ナトリウム溶液を添加
した。生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。この
残渣を、中性アルミナ(,4c+ll)を用いるカラム
クロマトグラフィーに供し7ヒ。カラムt−塩化メチレ
ンで流出させて連性の低い物質0.081Fを除去し、
次いで1−(4−ペンソロキシフェニル)−7−(3,
4−ノペンジロキシフェニル)−3−アミノヘットー6
一(トランス]エン68%を、酢酸エチルにより無色の
油として流出させた。これは次の注jfを有した。 IN: (CHCl、):3300.1612.158
9.9400IF−’。 NMR: (CDC1,) L2@−197(m、9//) s、o3(s、z//) als(s、4//) 6.03−7.60  (tn、24H)MS:  5
83  (A7+) 実施例2−9 ブタン(工Q2−3) 実施fII2−8で製造したアミン(α075 f、t
2g32c+llの、無水ソクロルメタン(1od)中
溶液に、無水炭酸ナトリウム(L、369、IZ84ミ
!Jモル)′t−添加した。この混合物に、乾燥塩化メ
チレン(10g+/)に溶解した無水トリフルオル酢酸
(0,2NZ、1.41ミリモル)全攪拌しなから滴々
に添加した。ざ5加が完結してから10分後に、混合物
をP遇し、固体を塩化メチレンで洗浄し、有機相を硫酸
す) IJウムで乾燥し、溶媒を真空ドVこ除去した。 この決?]1?f−エーテルでそしゃくしたが、固体α
127ft−除いてすべてが溶解した。エーテル相をシ
リカグル(100f)でのカラムクロマトグラフィー&
C供し、生成4吻をヘキサン:酢酸エチル(4: 1 
)で流出させ、固体の生成物(0,70f、80チ)を
得た。これtm化メチレン−エーテルから結晶化させて
、融点134℃の純粋な#−)!Jフルオルアセテルー
1−(4−ペンソロキシフェニル)−7−(3゜4−ゾ
ペンゾロキシフェニル)−3−アミノヘット−6−(ト
ランス)エンを得た。 IR:(CHCl、):3450.172B、1609
.949α−1゜ NMR: (CDCIs) 1.48−278 (tn、 9H) &03(j、2#) s、x6(s、4//) 5.63−7.55  (m、24#)塩化メチレン(
10oak)及び飽和炭酸水嵩ナトリウム水浴液(10
0m)の激しく攪拌した混合物VC1m−クロル過安息
香酸(α8B21゜448 ミ!jモル)i15分間に
亘って添加した。 更に15分間攪拌した後、N−)+7フルオルアセチル
ー1− (4−ペンノロキシフェニル)−7−(3,4
−ゾペンゾロキシフェニル)−3−アミンヘグトー6−
(トランス)エン(tsssr。 Z 2 s ミIJモル)t−添加し、2時間攪拌を続
けた。 次いでこの混合物に15チ炭酸ナトリウム溶液を添加し
て過剰の過酸を完全に除去した。有機相を分離し、これ
を硫酸す) IJウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。 この残渣はエーテルでそしゃくした時固体(1,oor
)を与えた。これを、塩化メルンーエーテルから再結晶
して、融点137〜138℃の純粋な1−(3,4−ソ
ペyシロキシフェニル)−7−(4−ペンシロキンフェ
ニル)−トランス−1,2−主ポキシー5−トリフルオ
ルアセトアミドヘプタンを得た。 UV:216.230.280.285sm((3&9
00+25.700;4470:4370) IR”、(CHCl、):3450.3340.173
0.1613cx−’。 実施例2−10 85チ水酸化カリウム(α200flf含有するメタノ
ール(tssg)及び水(21)中エポキシド(0,2
40f、α345ミリモル)の溶液を還流温度に1時間
加熱した。メタノールf:X空下に除去し、残渣を塩化
メチレンで抽出した。この抽出物全硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下に蒸発させて混合物金得た。この混合物を
、クロロホルム及びメタノール:クロロホルム:水酸化
アンモニウム(10:60:1)からなる溶媒系の1=
1混合物を用いる7リカrル(50f)でのカラムクロ
マトグラフィーに供して異性体を流出させた。最小の極
性の異性体(o、 o s s t )に続いて2つの
異性体の混合物(0,052f )、次いで最大の慣性
のトランス異性体(α0682)?得た。 他の実験lこおいて、混合物の収率は75〜90チで変
化した。 次いで分離し九結晶異性体を種化メチレンーエーテルか
ら再結晶させた。 極性の小さい異性体、シス−5−(2−(4−ベンジロ
キシフェニル)エチル〕−2−エリトロ−((3,4−
ソペ/ゾロキ/フェニル)ヒドロキシメチル〕ピロリソ
ンは次の吻理足eを翁゛した:融点:134〜135℃
(塩化メチレン−エーテル) UV:216.228.280%青((3Q、900蟇
25.100;4270) 極性の大きい異性体トランス−5−(z−(4−ペンゾ
ロキシフェニル)−エチル〕−2−エリトロ−((3,
4−ジペンゾロキシフェニル)ヒドロキ7メチル〕−ピ
ロリジンは次の物理性を有し友: 融点:137.5℃(塩化メチレン−エーテル夏UV:
216.227.280syn((36,300B26
.300;4470) 実施例2−11 実施例2−1Oからのシス異性体の塩酸塩(0,20O
f、異性体の遊離塩基形のエーテル溶液に塩化水素ガス
を通過させることKよって製造)、メタノール(80m
)及び10%ノ々ラジウム担持活性炭(0,040f)
の混合物を室温及び常圧で12時間水素化した。この混
合物をテ遇し、p液を真空下に蒸発させた。固体残渣を
メタノ−ルーア七ト二トリルから再結晶させて、融点2
15〜216℃のシス−5−(2−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−エチル〕−2−二リドロー((3,4−ジヒ
ドロキンフェニル)ヒドロキシメチル〕−ヒロリゾン塩
酸4を得た。メタノール/酢酸エチルから更に再結晶す
ることにより、融点217℃の上述の化合物を得た。 実施例2−9で製造したトランス異性体の4酸塩α20
0fを、シス異性体に対して上述したものと同様に、1
0%、eラジウム−活性炭住035ft:用いて還元し
た。 粗固体水素化生成物をメタノール−アセトニトリルから
結晶化させることにより、固体の融点212℃のトラン
ス−5−(2−(4−ヒドロキ7% フェニル)エチルツー2−エリトロ−〔(3,4−ジヒ
ドロキンフェニル)ヒドロキシメチル〕ピロリジン塩酸
塩を得た。上記シス異性体との混合物の融点は207℃
であった。 実施例2−12 1.7−Nフェニルヘプ)−1−()ランス)工A1次
の工mu、Ono、N、ら、 Bstl 1. Chu
rn、 SoC,。 Jp覧、12.1716(1979)に6己述されてい
る通りであった。ベンゼン(625d)中メチルー5−
フェニルー3−オキンベンタノエート(25,Of、0
120モル)及びDBU[:(1゜5−ジアザビシクロ
(5,4,0〕ウンデク−5−エン)、1&42、α1
21モル〕の攪拌溶液に、乾燥ベンゼン(t2sd)中
シンナミルブロマイド(2&9F、α121モル)の溶
液をゆっくり添加した。添加が完結したとき、更にL5
時間攪拌を続けた。水(500t/)全添加し、有機相
を分離し、水性相のベンゼン抽出物(2X 3001)
と併せた。抽出物を硫酸す) IJウムで乾燥し、真空
下に蒸発させ、所望のモノアルキル化合物及び少数のノ
アル中ル化1質から主になる油を得九。 この物質の純度はBの工程で直接使用するのvC十分で
あった。ヘキサン:酢酸エチル(9:11流出溶媒とし
て用いるンリカrルでのカラムクロマトグラフィーによ
り、1.7−ジフェニル−4−カルlメドキ/−へブト
−1−(トランス)エン−5−オンの油を収率44チと
して得た。これは次の性質をMした: UV:215,218.248sA、2s4,284 
、29 sum (<1 s、s o O; Is、5
00;17.400;1&20J tsso; tt5
0) JR=(CHCL、):1738.17.20.160
3’、 950α−1゜ NMR: (CDC1,) 163−191 (m、6/−/1 λ43−167(濯、IH) &70 (a 、 3H) 5.7O−a64  (m、2//) 7.28(tyt、10#) B、上記Aに記述した粗混合物(3張5f、α123モ
ル)をメタノール(soo+ag)に溶解し、これに水
酸化ナトリウム(9,8F、α244モル)の水(4o
o)@*に添加した。この溶液をα5時1…、還流ml
Wに加熱し、室温まで冷却した後メタノールを真空下に
除去した。残渣を20チ塩酸で6R注にし、混合物を酢
酸エチル(4x:5ooy)で抽出した。抽出物を飽和
塩化す) IJウム溶液で中性になる゛まで洗浄し、硫
酸す) IJウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。この
残渣(3α42)會シリカrル(4or/吻買t)での
カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成−(25
,9f、収率78%、純度約90チ)をヘキサン:酢酸
エチル(9:1)で流出させた。この、結果の油は実施
例2−13の方法に用いるのに十分純粋であシ、次の性
質を有した。 U$/:217.252.284.293nm((xy
、oooH19,soo;tssoHl。 50) IR:(C#CJa):1720.1604−950C
11””。 NMR: (CDC1,) 2.50−’2.9’l <m、8H>6:13−6.
40 (m、 2#) 7.34(電、 lO#) 実施例2−13 1.7−ジフェニル−3−アミノヘプト−6−(トラン
ス)エンの製造(1楊2−2)実残例2−12E−らの
油(l&0°f、0.0567モル)を、メタノール(
t2ooxl)及びベンゼン(6oo肩t)からなる1
g液に溶解した。激しく攪拌しであるこの溶液に、酢酸
アンモニウム(43,7?、α567モル)、粉末の8
5%水酸化カリウム(9,31f、0.141モル)、
及び最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7,tgr
。 0.1t3モル)を添加した。このようにして得之溶液
t4流漏度に6時間加熱し、この終りにこnt室温まで
冷却し、濃塩酸で注意深くpH2まで酸性にした。この
溶液を真空FVこ乾固するまで蒸発させ、固体残渣を塩
化メチレン(3X50011/)で抽出し、抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空下に#発させた。残存した
アンンの塩酸塩r。 シリカダルカラムに塩化メチレンで適用することに工っ
てNII製した。最初ンζカラムを塩化メチレン(10
00sl)で、次いで他性の小さい不純物が最早や得ら
れなくなるまでエーテルで流出させた。 次いで生成物全クロロホルム:メタノール:酢酸+60
:10:1)で流出させた。塩酸塩を含む両分km水酸
化アンモニウムで塩基性にし1次いで真空下蒸発させた
。この残渣を塩化メチレン中VC入れ、溶液をl+和塩
化す) IJウム溶液で洗浄した。このようにして得た
結晶生成物(lα6t、78チ寥純度約90チ)をヘキ
サンから結晶化させて融点137−Cの1.7−ジフェ
ニル−3−アミノヘット−6−(トランス)エンを得た
。これは次の性質を狗した: UV:216.254.2B5,293駕濯(〈12.
300;1へ800;1180;831) I R:  (CHCL 3 ン :3340,323
0.1618.952傷−1。 NMR: (CDC1,) 1.78−144 (m、9#) Ng3−a72(η1 、2 ツノ )7.27 (m
 、 10#) &37(m、2#) 実施例2−14 1(工程2−3) 上述のアミン(165F、α01モル)ft含有する乾
1i#塩化メチレン(sOd)中無水炭酸ナトリウム(
z12f、0.02モル)の攪拌溶液ニ、乾燥塩化メチ
レン(20sl)中無水トリフルオル酢酸(2+l/)
の溶液をゆっくりと添加した。この添加が完結したと籾
、攪拌全15分間継続し、混合物をP遇し、固体を塩化
メチレンで洗浄し、アミドの塩化メチレン浴液を真空下
に蒸発させた。 残渣をヘキサン−エーテルから結晶化させ、融点10&
5〜109℃の#−)リプルオルアセチル−1,フーゾ
フエニルー3−アミノヘプト−6一(トランス)エン(
1429,95チ)を得た。 これeま矢の性誓?有し友。 (/T/:215,254.285.294mm(<2
1、400  i  1  甑LOJ1380i933
) IR’、((:’#CL、):3420.3290.1
721.961cm−’。 NMR:  (CDC1,) L50−100 (渭、9H) !78−437  (m、  1  )! )’&70
−6.65  (m、2//)7.30(rn、10#
) 計算値C1,H□F、No  :C,6’178 ;H
、6,13;N、λ87;F、1&7? 実験値:(:’、69.88 ;//、at 1 iA
+、3.92iF、1161 塩化メチレン(170m)中の上記トリフルオルアセト
アミド(λsoy、s、7ミリモル)の攪拌溶液に、飽
和炭酸水素ナトリウム浴液(85ml)及び水(851
1f/)e添加した。この混合物t−o℃−まで冷却し
、m−クロル過安、は査#(Z52F)?すべて1度v
c添加した。この混合物き室温でいくらか放置し、次い
で15時間激しく攪拌した。 亜硫酸水素す) IJウムの飽和溶液を、反応が継竿や
観察さ!しなくなるまで注、を深く添加した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた
。この粗生成4!J(12f )を、ヘキサン:酢准エ
チル(9:t)ft流出剤として用いるカラムクロマト
グラフィーに供した。このようにして侍だ均一の固体(
L7t1にエーテル−ヘキサンから再結晶して融点89
Cの1.7−ジフェニル−トランス−1,2−エポキシ
−5−トリフルオルアセトアミド−へブタン1.43f
k得たOUV:219,255.262,265.26
&272九m(<13,200;512.525.44
7.398.251) IR: (CHCI、)  :3425  。3310
.1723a11−’  ・ NMR:  (CDC1,) 1.49−122(渭、6H) Z56−&12  (m、3//) &65 (m、1#) 408  (trr r  I H) 7.30(yyl、10//) 実施例2−15 シンの製造(工程2−4) 実施例2−14からの粗結晶エポキシド(L97f)を
70チエタノール(125i17)に溶解し、水酸化す
) IJウム(zor)τ添加した。この浴fl、を還
流@度に125時間加熱し、エタノールを真空下に除去
し、水性残渣をエーテルで2回抽出した。抽出v!Jを
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてアミンの結晶混合
樽(t4or、収率95%)1に得た。この固体tエー
テル刀為ら結晶化することりこより、無色の針状結晶(
(L166f)を得た。 これはTLC(t−ブチルアミン:酢酸エチル、1:1
)により明らかに混合物であった。この物質を、7リカ
rルの短いカラムを通して、塩化メチレン、エーテル及
び最後にt−ブチルアミン:酢酸エチル(2:98)で
流した。少量の、極性の小さい切質を塩化メチレン並び
にエーテルで除去した。次いで生成物rエーテルによっ
てカラムから流出させ始め、t−ブチルアミン−酢酸エ
チル溶媒系で完全に除去した。 次いで流速9. e IL//分及び圧力1100ps
iで67:33:1のヘキサン:酢酸エチル=t−グチ
ルアミン溶媒系を用いる50mX3/8“のLichr
oaorbカラムでの高速液体クロマトグラフィーによ
り、上述のヒドロキシルアミンの混合物を分離した。極
性の小さい異性体をエーテル−ヘキサンから結晶化して
、純粋なシス−5−(2−フェニルエチルi2−エリト
ロ−(フェニルヒドロキシメチル)ピロリジンアルコー
ルにイまた。 極性の大きい異性体のトランス−5−(2−)工二ルエ
チル)−2−エリトロ−(フェニルヒドロキシメチル)
−ピロリシン0.507 f を同一4Ja媒系から結
晶化させた。 シス−5−(2−フェニルエチル)−2−エリトロ−(
フェニルヒドロキシメチル)−ピロリノンは次の物理定
数を有した: 融点:97−m9℃(エーテル−ヘキサン)NMR: 
(CI)CL、 ) 117−1.40 (tyt、2H) 1、6 t −1,26(京、4H) 15B−L75(京、2H) 114 (q 、 1# 、 J=’1.OHK )1
46 (d of t = 1 # * J =40 
 ’I−8Hg>470 (d 、1// 、 J=4
0//g )7.16−7.38(tn、IQ#) l参CNMR: (CDCI、) 23.72  ((:’−3) 156 3&87(フェニルCB、 ) 5&1 2  (C−5) 6&73(C−2) 7166(CHOH) 計算値、C,、H,、NO:C,8L10;H,h24
1/111,498 実験値:C’、81.30薯H,fL31;N、Eh2
3トランス−5−(2−フェニルエチル)−2−エリト
ロ−(フェニルヒドロキシメチル)−ピロリシンは次の
物理定数を有した: 融点:ttt、5−xxzs℃(エーテル−ヘキサン) NMR: (CDC1,) L24−1.37(青、1.#) 1.43−1.53(m、1#) 1、 s l−1,84(情、3H) 1.88−1.98 (m、t//) 2.5−273 <rn、2//) 11 7  (q  、  1// 、 J=7.0H
g 1&52−&59 (OCt、IH,J=t6.6
.9゜8、.7Hz 1 4.68  (d 、  111 、 J=4.6Hz
 )7.16−7.36(fi、10H) 11c  NMR:(CDC1,) 2 5.49  (C−s  ) 3SL69  (C−4) 33.56(フェニルCtl、C1l、 )3as3(
フェニルCH,) sts9 (C−5) 6118((、’−2) 74.40  (CHOH) 7a、66 (CHOIり 計算値、C,@#、、#(J:(II’、81.10;
//、&24;N、、49B 実験値:(:’、81.20://、&34B#、未9
4実施例2−16 2−6及びl−6) 70s過塩JA酢(5滴)及び5%パラジウム担持硫酸
バリウム<o、o7sf)k@阿°する、実施例2−1
5で製造した異性体混合物(0,tsor)の面識(5
at )中溶液を、大気圧及び80〜90℃で水素化し
几。6時間後にTLCはほとんど出発物質のないことを
示した。混合物をセライトを通して濾過し、p液を水性
アンモニア溶液の添加によって塩基性にした。生成物f
t堰化メチレンで袖出し、抽出*會飽和塩溶液で良く洗
浄し、硫酸す) IJウムで乾燥し、真空下に蒸発させ
た。この残渣ヲ、クロロホルム:メタノール:水酸化ア
ンモニウム(60:10:1)及びクロロホルムのl:
l混合−vJを展開溶媒として用いるシリカでのTLC
に供[、ft、この方法により、シス−2−ベンジル−
5−フェニルエチルピロIJ pン塩酸塩及ヒトランス
−2−ベンゾルー5−フェニルエチルピロリシン塩虜j
亀の混合物(αo4sr)、純粋な欅件の小さい7ス異
性体(0,018f)、純粋な極性の大きいトランス異
性体(0,021fl及び出発物質(α02GP)t−
得た。純粋な遊離の塩基、シス−2−ペンツルー5−フ
ェニルエチルピロリシン塩酸塩及びトランス−2−ペン
ノル−5−フェニルエチルピロリジン塩酸塩をエーテル
中に入れ、エーテル性塩化水素溶液の添加によって塩酸
塩に転化した。次いでこの塩を適当な磐媒系から結晶化
した。 m 性(7)小すいジス−2−ベンゾルー5−フエニル
エチルピロリソン塩酸塩は次の物理定数で有(。 た: 融点:193−194℃(分解:塩化メチレン)[1’
117.243,251,255.26Q。 26g、265sm((8510;51&537.60
3,631,550)−遊離C1K−’。 =性の大きいトランス−2−ベンツルー5−フェニルエ
チル−ピロリノン塩酸塩異性体は次の物理定数を有した
: 融点:195−19ε℃(塩化メチレン)[/V:21
7.251.255.263.26&269*m(<1
0.230 646.724.759,759,631
.661)−遊離塩基 JR: (CHCIs)(遊離塩基)3350.318
0 、1605ス″″1゜ 実施例2−17 A、同僚に、実施例2−1〜2−6.2−7〜2−11
又は2−12〜2−15に概述した方法を用いることに
よシ、実施例1−8に示した化合物のすべてtI&造す
ることができた。 B、実施例1−7又は2−141([;述した方法に従
い、本★施例のAで製造した化合物は式(1//)の対
応する化合吻父はその塩に転化することができ、及び実
施例1−9の化合物を製造することができた。 実施例3−1 遊離の塩基の塩への転化 メタノール20wLl中2−((3,4−ジヒドロキシ
フェニル)ヒドロキシメチル]−5−7エ二ルピロリソ
ン1.02の溶液に、過剰なメタノール中3チ塩化水素
を添加した。沈殿が完結するrLでジエチルエーテルを
添加した。次いで2−((3゜4−ジヒドロキシフェニ
ル)ヒドロキシメチル〕−5−フェニルピロリシン・#
 Cl t−fJ、 L、エーテルで洗浄し、空気乾燥
し、再結晶させた;融点193〜195℃(分解)。 同様の方法vcより、式lのすべての化合物の遊離の塩
基形は、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、@
酸、燐酸、酢酸、グロビオン酸、グリコール酸、ヒルビ
ン酸、ンユウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレ
イン虐、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンゾリン酸、ll’lメンホン酸、エタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸などでの処理により酸付
刀口塩に転化することができた。 実施例3−2 塩の遊離塩基への転化 2−(3,4−ジヒドロキシフェニルヒドロキシメチル
)−5−フェニルピロリジン・HCLl、Of’i水5
0WLl[溶解した。この溶液に少くとも1当癒の酢酸
ナトリウムを添加し、アHf酢酸で約5にした。得られ
た遊離塩基を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を分離
し、水で2回洗浄し、硫酸マダネ7クムで乾燥し及び蒸
発させて、2−(3,4−ジヒドロキシフェニルヒドロ
キシメチル)−5−フェニルピロリジンを遊M塩基とじ
て得た。 実施例3−4 2−(3,4〜ジヒドロキシフエニルヒドロキシメチル
)−5−フェニルピロリジンアセテート(L Of )
を、Htoll 10 II7中50チ水性硫啼l−の
溶解に溶解し、得られた沈殿を回収した。生成吻をエタ
ノール中に懸濁させ、濾過し、空気乾燥し、メタノール
/アセトンから再結晶して2−((3,4−ジヒドロキ
シフェニル)ヒドロキ7メチル〕−5−フェニルビロリ
ノンビサルフエートを得た。 実施例3−5〜3−18において、活性成分は塩酸塩と
しての2− (3,4−ノヒドローP/フェニルヒドロ
キシメチル)−5−フェニルビロリソンであった。他の
式1の化合物及びその製薬学的に軒容しうる塩も代替す
ることができた。 実施例3−5 成分            錠剤当りの量、ダ活性成
分              25コーンスターチ 
           20ラクトース、噴霧乾燥  
      153ステアリン酸マグネ7ウム    
    2上記成分を完全に混合し、単一の割線入り錠
剤に成形した。 実施例3−6 成分            錠剤当りの葉、ダ活性成
分             10Gラクトース、噴霧
乾燥        14Bステアリン酸マグネシウム
        2上記成分を混甘し、硬殻のゼラチン
カプセル中に入れた。 実施例3−7 活性成分             200コーンスタ
ーチ            50ラクトース    
          145ステアリン鹸マグネシウム
       5上記成分を良く混合し、単一の割線入
り錠剤に成形した。 実施例3−8 一収号一     刑■j」 活性成分             108ラクトース
               15コーンスターチ 
           25ステアリン酸マグネシウム
        2上記成分を混合し、硬殻ゼラチンカ
プセル中に導入した。 実施例3−9 成分            錠剤当りの蝋、ダ粘性成
分              150ラクトース  
             911上記成分ヶ混合し、
硬殻ゼラチンカプセル中に導入した。 夾紬例3−1O 次の組成を封する、pH7に緩衝した注射調製剤を製造
した: 成分 活性成分              α2fKH,P
 O,緩衝剤(α4M溶液)     2′KOH(I
N)        pH7にするのに十分な皺 水(蒸留、無哨)      20−にするのに十分な
普 実施例3−12 区の組成を有する経ロW!6濁液を製造した:成分 活性成分              0.1fフマル
酸              0,5f塩化ナトリウ
ム            zorメチルノリAン  
         0.1?グラニユー糖      
      2&5fソルビトール!70チ溶液)  
    IZ85fピーガA (Vaegum)K (
Vandgrbilt社11. Of風味剤     
          α0351層色剤       
        0.5〜蒸留水      100d
にするのに十分な曾実施例3−13 活性成分               10%エート
) フレオン11(トリクロルモノフルオルエタン)   
             3α0チフレオン114(
ソクロルテトラフルオルエタン)          
    41.0優実施例3−目 活性成分               α5チX79
7■85       .5% 膚射剤娼            #I9.0チ1噴射
剤Bは10 %ノ;yt、’オン41 、50.4 %
(D7レオン114.316%のフレオン12.及び1
0%のブタンからなる。 実施例3−15 活性J成分              LOOチス・
母ン■85              α25チフレ
オン11              5.0%クレオ
ン191             9λ75チ1フレ
オンWV′i61.5チの7Vオン114及び3&5%
の7レオンI2からなる。 実施例3−16 活性成分              α5o%ス/す
10              α5o囁噴射剤”’
              s、o%1噴射剤Cは3
0.0%のフレオン11及び7αθチのフレオンWから
なる。 実施例3−17 活性成分              α88%硫酸す
) IJウム(無水)、微粉砕   0.88%スパン
■85             1.00チ実施例3
−18 活性成分              0.6%8パ、
■85          Q、 5チ7レオン11.
            2αθ係フレオン12/フレ
オン114    7&9チ(20/80) 実施例4 同様K、実施例l−1−1−5VC概述した方法(X又
はYのいずれかがアルキルチオ又はアルキルスルフィニ
ルである化合物に対しては先に概述したように改変)t
l−用いることにより、次の化合物を塩として製造した
。これは実施例3−2によって遊離の塩&にすることが
できた。 2−((a−カルボキサミド−4−ヒドロキシフェニル
)ヒドロキシメチル)−5−(2−(フェニル)エチル
〕ピロリソン#i酸塩、融点213〜214℃; 2−((3−カルボキサミド−4−ヒドロキシフェニル
)ヒドロキシメチル)−s−[z−(p−メトキシフェ
ニル)エチル〕ピロリシン塩酸塩。 融点は発泡; 2−[(フェニル)ヒドロキシメチル)−5−C2−<
3.4−メチVンヅオキシフェニル)−エチル〕ビロリ
ソン塩醒塩、融点177〜179℃; 2−((3−メチルチオ−4−メトキシフェニル)ヒド
ロキシメチル]−5−(2−(p−メトキシフェニル)
エチル〕ヒロリジン塩MN、MA205〜206℃; 2−((3,4−ジメトキシフェニル)ヒドロキシメチ
ル)−5−(2−(p−メトキシフェニル)エチル〕ピ
ロリジン塩酸塩、融点202〜205℃t 2−((3−メチルチオ−4−ヒドロキシフェニル)ヒ
ドロキシメチル)−s−(2−(p−メトキシフェニル
)エチル〕ピロリシン塩酸−1融点188〜189℃; 2−((3−、+’チルスルフィニルー4−ヒドロキシ
フェニル)ヒドロキシメチル)−5−(2−(p−メト
キシフェニル)エチル〕ピロリノン塩#塩、融点222
〜224℃t 2−((3−メチルスルホニル−4−ヒドロキシフェニ
ル)ヒドロキシメチル)−5−(2−(p−メトキンフ
ェニル)エチル〕ピロリノン塩酸場、融点150−16
0℃; 2−[(a−フルオル−4−ヒドロキシフェニル)ヒド
ロキシメチル)−s−[2−(p−メトキンフェニル)
エチル〕ピロリジン塩酸塩、 融点199〜200℃。 実施例5 自発性高血圧ラットの収縮期血圧に対する化合物の活性 化合物の効力のある抗高血圧活性を自発性高血圧ラット
(SHR)における慣例のアッセイにより調べた。 材料及び方法 同等の収縮期血圧に予め適合させ九350f乃至450
tの4匹の雄のS RH(Tac:NBR) ノljW
に逐続した2日間に午前9:00に化合物又はベヒクル
を経口にて投与した。しかしそれらの血圧は特記しない
限り2日目にのみ記録した。薬剤又はベヒクルの投与水
準は所定の群Vこ無作為に割当てた。 血圧測定の日に投与し九直後、5HRt−拘束装yjl
 (raatraingr ) ItC入れそして吸熱
された至(3αO℃±1.0℃)に4時装置いた。収締
期血圧は光電子変換器を使用して記録した。3匹のラッ
トの尾骨部の動脈(coacy(Bag arteri
es )を、ポンダによって300鱈Rfに自動的に!
#張され次いで収縮されるティルヵッフ(tail c
uffs)によって同時的に閉塞した( octlud
at )。快定された( calibrated )圧
力曲線及び尾部脈搏(tail pulsg )はM 
F E v コー〆で同時に監視した収縮期血圧は戚初
の脈搏の出現における圧力であることが考察された。4
つの連続的トレースFi(30秒同一での)投薬後1.
2.3及び4時目又は注に記載された如き他の指示され
だ時1iJ5に各ラットに対して記録された。 各観測時間における各ラットの平均収縮期血圧tit算
した。次いで所定の薬剤投与群における4匹の動物の平
均収縮期血力を各観測時間にrigし、そしてワンテイ
ルドスチューデントテイテスト(one−tailad
 atstdant″t ’ text ) f使用し
て対照(ベヒクルのみ)群の平均収縮期血圧に対して比
較した。化合物の投与はP<0.05のと睡所定の観測
時間において有義な抗高血圧活性を示すことが考察され
た。 薬剤 4つのSHHの1つの群はベヒクル(水及びα4チのポ
リソルベー)80の溶液)を受取った。 池の財の5Hktは水/ di !Jノルベート20に
溶解した化合物のイム々の投与水準全5!取った。 表1は指示された期間指示された投与水準で自発性高血
圧ラットにおける収縮期血圧のC分率減少を示す。 表1(続き) 18目         LO2−4 2日8               11 −21エ
チル〕ピロリシン ピロリシン *−統計的に有義Pくα05 11 −24     12 −L6      6 
−13−6  +IQ       l  −1−1+
2*19 −41     率23 −51     
 *21 −42*32 −64      本26 
−54      本24 −53*29 −63  
   本3G  −66本1?  −34第1頁の続き 0発 明 者 ジャック・アックレル アメリカ合衆国カリフォルニア 州94301パロアルト・ウェブス ターストリート192 0発 明 者 ラン−ティー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア 州940220スアルトスヒルズ。 アナカバドライブ26440 0発 明 者 ジューグーローランド・プフイスター アメリカ合衆国カリフォルニア 州940220スアルトス・オーク アベニュー1500

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 〔式中、各Xは−F、 −R、−OR。 5(0)R’ 、C0NHR,NHRlCHtOR。 −CN 、−NHCONHR,−NHC8NHR。 −McOR’、 −8o、NHR,−NH8OtR’&
    ヒ−NHCO,Rからなる群から独立に選択され、ここ
    でRは水素或いは炭素原子数1〜4個の直鎖状又は分岐
    鎖状の炭化水素基として定義される低級アルキル基であ
    り、R’は上記と同義の低級アルキルであり、そしてd
    は0、】又は2であり、或いは2個のXは一緒になって
    一0CR,O−であり;各Y/fiXに対して上記した
    と同一の基から独立に選択され; Bは水素又はヒドロキシルであり; aは0,1又は2であり; bは0.1又は2であり; Cは011.2又は3である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 2、  cが0,1又は2であり、BがOHであり、X
    が存在しないか或いは少くとも1つのp−又はm−ヒド
    ロキシを含む特許請求の範囲第1項記載の化合物及びそ
    の製薬学的に許容しうる酸付加塩。 3、  bがO又はjであり、そしてYがbが1のとき
    ヒドロキシ又はメトキシである特許請求の範囲第2項記
    載の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩。 4.  Xが4−位のヒドロキシ及び3−位のヒドロキ
    シであり(aは2である); bがOであり; Cが0である;即ち2−(3,4−ジヒドロキシフェニ
    ル)ヒドロキシメチル−5−7エニルビロリジンである
    特許請求の範囲第3項記載の化合物及び千の製薬学的に
    許容しうる酸付加塩。 5、  Xが4−位のヒドロキシ及び3−位のヒドロキ
    シであり【aは2である); zbが0であり; CがOである;即ち2−(3,4−ジヒドロキシフェニ
    ル)ヒドロキシメチル−5−C(2−フェニル)エチル
    〕ピロリジンである特許請求の範囲第3項記載の化合物
    及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 6、  Xが4−位のヒドロキ7及び3−位のヒドロキ
    シであり(aは2である); Yが4−位のメトキシであり(bは1である);Cが2
    である;即ち2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ヒ
    ドロキシメチル−5−C2−(4−メトキシフェニル)
    エチル〕ピロリジンである特許請求の範囲第3項記載の
    化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 7、  Xが4−位のヒドロキシ及び3−位のヒドロキ
    シであり(aは2である); Yが4−位のヒドロキシであり(bは]である);Cが
    2である;即ち2−(3,4−ジヒドロキシフエニA/
     )ヒドロキシメチル−5−[2−(4−ヒドロキシフ
    ェニル)エチル〕ビロリジンテする特許請求の範囲第3
    項の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 8、  aがOであり; Y ix 4−位のメトキシであり(bは1である);
    Cが2である;即ち2−フェニルヒドロキシメチル−5
    −C2−(a−メトキシフェニル)エチル〕ピロリジン
    である特許請求の範囲第3項記載の化合物及びその製薬
    学的に許容しうる酸付加塩。 9、a、b及びCがOである;即ち2−フェニルヒドロ
    キシメチル−5−フェニルピロリジンである特許請求の
    範囲第3項記載の化合物及びその製薬学的に許容しつる
    酸付加塩。 10、 Xが4−ヒドロキシ及び3−カルボキサミドで
    あり(aは2である); Yが4−メトキシであり(bは1である);そして Cが2である;即ち2−[(3−カルボキサミド−4−
    ヒドロキシフェニル)−ヒドロキシメチル]−5−[2
    −(4−メトキシフェニル)エチル〕ピロリジンである
    特許請求の範囲第3項記載の化合物及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩。 11、 Xが4−ヒドロキシであり(aは1である); Yが4−メトキシであり(bは1である);そして Cが2である;即ち2−C(4−ヒドロキシフェニル)
    ヒドロキシフェニル’) −5−[2−(4−メトキシ
    フェニル)エチル]ピロリジ/である特許請求の範囲第
    3項記載の化合物及びその製薬学的に許容″しつる酸付
    加塩。 12、特許請求の範囲第1項記載の化合物又はその製薬
    学的に許容Uうる酸付加塩の治療学的有効号を、製薬学
    的に許容しうる賦形剤との混合物として含んでなる人間
    の心臓部管系の調節に有用な製薬学的組成物。 13、特許請求の範囲第1項記載の化合物又はその製薬
    学的に許容しうる酸付加塩の治療学的有効鎗を、製薬学
    的に許容しうる賦形剤との混合物として含もでなる、人
    間の気管支拡張に有用な製薬学的組成物。 】40式 〔式中、各Xf−1−F、−R1、−OR。 −8(0)dRl、 −CONHR、−NHR。 −CH,OR,−CN、 −NHCONT(R。 −NHC8NHR1−NHCOR’、−8o、NHR。 −NH8O,R’及び−NHCO,Rからなゐ群から独
    立に選択され、とこでRは水素或いは低級アルキル基で
    あり、R1は低級アノ1キルであり、そしてdはOX 
    !又は2であり、或いは2個のXは一緒になって 一0CR,O−であり; 各YはXに対して上貞1したと同一の基から独立に選択
    され: Bは水素又はヒドロキシルであり; aは0.1又は2であり; bは0. 1又は2であり; C11tO11,2又は3である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩を製造
    するに当り、 a)式 〔式中、Y′及びY′は、いずれがのX及び/又はYが
    ヒドロキシである式■の化合物において、式(D)中の
    対応するY′及び/又はY′がベンジロキシであるとい
    う゛以外、それぞれ本明細書で定義したX及びYと同義
    であり;aXb及びCは本明細書で定義した通りであり
    :そして環窒素と5−C間の点線は単結合又は二重結合
    がこれら2個の原子間に存在するということを示す〕の
    化合物を水素で還元し、続いて b)  X’及び/又はY′がベンジロキシである得ら
    れる式(D)の化合物を、X及びYがヒドロキシである
    式TI)の化4合物に水素添加し;或いは c)  BがOHである得られる式(T)の化合物を、
    BがHである式(T)の化合物に還元し;或いは d) 式(I)の化合物の遊離塩基を製薬学的に許容し
    うる酸付加塩に転化し;或いは e) 式(Ilの化合物の塩を遊離塩基に転化[7;或
    いは f) 弐mの化合物の塩を他の塩に転化する、ことを特
    徴とする前記式mの化合物綬びその製薬学的に許容しう
    る酸付加塩の製造方法。 15、弐rT))の化合物を、式 〔式中、X’、Y’、a、b及びCは上記と同義である
    〕 の化合物を環化することによって製造する特許請求の範
    囲第】4項記載の方法。 】69式(C)の化合物を、環化後に水素で処理して式
    (D)の化合物を生成せしめる特許請求の範囲第15項
    記載の方法。 17、式(C)の化合物を、式 NH ■ (A)     CHO 〔式中、X′及びaけ−F記と同義である〕の化合物を
    式 () 〔式中、Y′、b及びCは上記と同義である)の化合物
    と反応させることによって製造する特許請求の範囲第1
    5項記敞の方法。 18式 (1 〔式中、各Xは−F、 −R’ 、 −OR。 −s <o)、R″、 −CONHR,−NI(R,−
    CH,OR。 −CN、−N)ICONHR,−NHC8NHR。 −NHCOR’ 、−8O1NHR,−NH8O,R”
    及び−NHCO,Rからなる群から独立に選択され、こ
    こでRは水素或いは低級アルキル基であり、R’は低級
    アルキルであり、そしてdは0.1又は2であり、或い
    は2個のXは一緒になって一0CR,O−であり;各Y
    はXに対して上記したと同一の基から独立に選択され; Bは水素又はヒドロキシルであり; aは0.1又は2であり; bll−io、1又は2であり; Cは0.1.2又は3である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩を製造
    するに当り、 a)式 %式% 〔式中、X′及びY′は、いずれかのX々び/又はYが
    ヒドロキシである弐Iの化合物において、式(0)中の
    対応するX′及び/又はY′がペンジロギシであるとい
    う以外それぞれ本明細書で定義したX及びYと同義であ
    り;a、b及びCは本明細書で定義した通りである〕 の化合物を塩基で処理し;続いて h) X’及び/又はY′がペンジロギシである得られ
    る式(0)の化合物を、X及びYがヒドロキシである式
    (T)の化合物に水素添加し:或いは C) BがOHである得られる式mの化合物を、BがH
    である式(1)の化合物に還元し;或いは d) 式(Ilの化合物の遊離塩基を製薬学的に許容し
    うる酸付加塩に転化し;或いは e) 式11)の化合物の塩を遊離塩基に転化1〜;或
    いは f) 式mの化合物の塩を他の塩に転化する、ことを特
    命とする前記式(T)の化合物及びその製薬学的に許容
    しうる塩の製造方法。 19、式(0)の化合物を、式 〔式中、X’、Y’、a、b及びCは上記と同義である
    〕 の化合物を、アミン保護剤で、練込で酸化剤で処理する
    ととによって製造する特許請求の範囲第20項記載の方
    法。 20、式(N)の化合物を、式 (M) 〔式中、X′、Y/、a、  b及びCは上記と同義で
    ある〕 の化合物をアンモニウム塩及び還元剤で処理することに
    よって製造する特許請求の範囲第19項記載の方法。 21、式rM)の化合物を、式 (K) 〔式中、X′及びaは上記と同義であり、そ(−でL′
    は離脱性基である〕 の化合物を式 () 〔式中、Y′及びbは上記と同義である〕の化合物と縮
    合させることによって製造する特許請求の範囲第20項
    記載の方法。 22、式 () 1式中、各Xは−F1〜R” 、−OR。 −8(0)  R’ 、 −CONHR,−NHR,−
    CH,OR。 −CN、−NHCONHR,−NHC8NHR。 −NHCOR’ 、 −8o、NHR,−NH8O,R
    ’及び−NHCO,Rからなる群から独立に選択され、
    ここでRは水素或いは低級アルキル基であり、L′は低
    級アルキルであり、そしてdは0、】又は2であり、或
    いは2個のXFi−緒になって一0CR1O−であり;
    各yVixに対して上記したと同一の基から独立に選択
    され: aは0,1又は2であり; bは0,1又は2であり; Cけ0.1.2又は3である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩を製造
    するに当り、 a)式 ) 〔式中、X、Y、a、b及びCは上記と同義である〕 の化合物を還元し; b) 弐Hの化合物の遊離塩基を製薬学的に許容しうる
    酸付加塩に転化し;或いは C) 式(I)の化合物の塩を遊離塩基に転化し;或い
    は d) 式H)の化合物の塩を他の塩に転化する、ことを
    特徴とする前記式(Tlの化合物及びその製薬学的に許
    容しうる酸付加塩の製造方法。 23式 ) 1式中、各X′はベンジルオキシ、−Fl−R’ 、−
    OR’、−3(0’ldR’ 、−CONHR。 −NHR,−CH,OR、−CN、 −NHCONHR
    。 −NHC8NHR,−NHCOR” 、−3o!NHR
    。 −N)ISO,R’及び−NHCO,Rからなる群から
    独立に選択され、ここでRは水素或いは低級アルキル基
    であり、R′は低級アルキル基であり、R1は低級アル
    キルであり、そしてdは0.1又は2であり、或いは2
    個のXlは一緒になって−ocHto−であり;各Y′
    はX′に対して上記したと同一の基から独立に選択され
    ; Bは水素又はヒドロキシであり; aは0,1又は2であゆ; bVio、]又は2であり; Cは0.1.2又は3である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩、24
    、式 〔式中、各X′はベンジルオキシ、F%−R’ 、−O
    R’ 、−8(0)、R’、−CONHR。 −NHR,−CH,R,−CN、 −NHCONHR。 −NHC8NHR,−NHCOR’ 、−8o、NHR
    。 −NH8O,R’及び−NHCO* Rからなる群から
    独立に選択され、ここでRは水素或いは低級アルキル基
    であ?、R’は低級アルキル基であり、R’#i低級ア
    ルキルであり、そしてdは0,1又は2であり、或いは
    2個のX′は一緒に慶って−OCH,O−であり;各Y
    ′はX′に対して上記したと同一の基から独立に選択さ
    れ; BF’l水1/を又はヒドロキシルであり;aはO,]
    又は2であり; bは0、】又は2であり; Cけ0、】、2又は3である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩。 25、式 〔式中、各X′はベンジルオキシ、−F。 −R’ 、−OR’ 、−8(0)dR’、−CONH
    R,−NHR,−CH,P、、−CN。 −NHCONHR,−NHC8NHR,−NHCOR”
    、−8o、NHR,−NH8O,R’及び−NHCO,
    Rからなる群から独立に選択され、ここでRあり、そし
    、てdは0.1又は2であり、或いは2個のX′は一緒
    になって−oc[r、o−であり; 各Y′はX′に対して上記したと同一の基から独立に選
    択され; Bは水素又はヒドロキシルであり; aは0,1又は2であり; bは0.1又は2であり: Cは0,1.2又は3である〕 の化合物。 26、式 〔式中、各X′はベンジルオキシ  Fl−R1、−O
    R’、−8(0)、 R” 、−CONHR。 −NHRl−CH,R,−CN、 −NHCO血R1゛
    −NHC8NHR,−NI(COR’ 、−8o、NH
    R。 −NH8O,R”及び−NHCO、Rから表る群から独
    立に選択され、ここでRは水素或いは低級アルキル基で
    あり、R′は低級アルキル基であり、R1は低級アルキ
    ルであり、そしてdは0. 1又は2であり、或いは2
    個のX′は一緒になって一0CR,O−であり;各Y′
    はX/に対して上記した′と同一の基から独立に選択さ
    れ; Bは水素又はヒドロキシルでアリ; aはQ、1又は2であり; bは0,1又は2であり; Cは0,1.2又d3である〕 の化合物。
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