JPS5829761A - 置換ピロリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、末梢神経系受容体・に影響を及ぼして心臓血
管系を調節し、且つ気管支拡張剤でもある分子アグメン
トを結合することが知られている化合物の環式同族体に
関する。 上述の受容体に影響を及ぼす薬剤の投与に基づいて、種
々の生理学的応答、例えば血管拡張又は収縮、心臓の刺
激又は遅延、及び史に副次的効果例えば気管支拡張又は
収縮が起こる。この応答は薬剤の正確な性質に依存する
。それ故に、高血圧、心臓不整脈、及び脈管うっ血のよ
うな病気障害の処置に対口て、同じ一般群の化合物のい
ろいろな物質を使用することができる。 次の概要は、分子構造において本発明の化合物に最も良
く類似しており且つ心臓血管系に関する一般的な障害の
処置及び他の治療−Ｆの用途にいろいろと有用である種
々の公知の化合物を表わす。 アミノアルコールアリールエーテルであるブラクトｒｙ
−ル（ｐｒａｃｔｏｌｏり 及びプレナルテロ−／ｌ
／ （ｐｒｅｎａｌｔｅｒｏりは周知であり、末梢系の
β。 アドレナリン受容体に影響する市販の化合物である。 更に、β、影響剤（ａｆｆｅｃｔｏｒ）を、血管拡張剤
例えばナフタレノンフタラジニルヒドラゾンであり且つ
体内で加水分解されてヒドララジンを生成する化合物、
周知の末梢血管拡張剤、及びプノロール、一般的なβア
ドレナリン遮断剤ト結合させるいくつかの入念な試みが
なされてきた（米国特許第４．０６１．６３６号参照）
。史に、スルフィノロール（英国特許第１．５４４．８
７２号、１９７９年４月２５日発行）及びその誘導体は
公知の抗高血圧性／抗不整脈性薬剤である。 ヒドロキシメチル基を介して芳香族核に結合した５又は
６員の飽和含窒素環を含む環式化合物及び１９８０年４
月３０日発行のヨーロッパ特許第１０．４６０号に開示
されている他の化合物は、公知の生理学的活性を有し、
精神作用性及び低脂肪血症薬剤でちる。リメテロールそ
れ自体は、経口的でなく、注射した時に有効である公知
のβ、アゴニスト（ａｇｏｎｉｓＮである。これらの化
合物のいくつかは最近になって低血圧症剤としても開示
されている（ヨーロッパ特許第２４４０８号参照）。 １９７５年４月３０日発行英国特許第１．３９７゜６７
４号は、急性の心臓収縮症の処置に対する薬剤として、
本発明のものと構造的に関連する化合物を開示している
。 本発明は、経口的に活性な、作用持続性の心臓血管調節
剤に関する。本化合物は、類似の活性を示す構造と関連
した２つのセグメント（即ち短鎖を介して窒素に架橋さ
れたアリールヒドロキシメチル又はベンジル残基及び窒
素に結合されてもいる他の芳香族基）が、環化されてピ
ロリジン環を形成する共通の窒素原子を介して結合する
ことによって、立体的に調節された具合に結合している
。 本発明は式 ％式％（） 〔式中、各Ｘは−Ｆ、−Ｒ’ 、 −ＯＲ。 −８（０）ｄＲ’ 、−ＣＯＮＨＲ，−ＮＨＲ，−ＣＨ
，ＯＲ。 −ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＨＲ，−ＮＨＣ３Ｎ）（Ｒ。 −ＮＨＣＯＲ’ 、−８ｏ、ＮＨ，Ｒ，−ＮＨ８Ｏ，Ｒ
’及び−ＮＨＣＯｔ Ｒからなる群から独立に選択され
、ここでＲは水素或いは炭素原子数１〜４個の直鎖状又
は分岐鎖状の炭化水素基として定義される低級アルキル
基であり、Ｒ１は上記と同義の低級アルキルであり、そ
してｄは０，１又は２であり、或いは２個のＸは一緒に
なって一０ＣＲ，Ｏ−であり；各ＹはＸに対して上記し
たと同一の基から独立に選択され； ＢＶｉ水素又はヒドロキシルであゆ； ａはＱ、Ｉ又は２であり； ｂは０，１又は２であり； Ｃは０．１．２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的−に許容しうる酸付加塩に関
する。 他の２つの観点によれば、本発明は弐Ｉの化合物又はそ
の製薬学的に許容しうる塩を用いることによる心臓血管
系を調節する方法及び、この方法に有用な該化合物を含
む組成物に関する。 ２つの更なる他の観点によれば、本発明は式Ｉの化合物
又はその製薬学的に許容しうる塩を用いることたよる気
管支拡張法及びこの方法に有用な核化合物を含む組成物
に関する。 最後に、他の観点において、本発明は式■の化合物及び
その塩の製造法に関する。 定義 本明細書において用いる、 「製薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生
物学的効果及び性質を保持し且つ生物学的に又は他の面
で望ましからぬことのない次の酸で生成される塩に関す
る：無機酸例えば聰酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸
など、及び有機酸例えば酢酸、ブａピオン酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、シュ’７ＬＩＪンゴ酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、桂皮酸、マンゾリン酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸など。 「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜４個の分岐した
又は分岐してない飽和の炭化水素鎖、例、ｔＪｆメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。 「低級アＩレコキシ」とは、Ｒが上記の如きアルキルで
あるときの基−ＯＲを意味する。 本発明の化合物は、２つの「随時」置換されていてもよ
いフェニル環を含有し、「随時」ある種の反応に供する
ことができる。 本明細書において用いる、 「随時」とは、続く記述の事象又は環境が起こっても起
こら“なくてもよいこと、及び記述が該事象又は環境の
起こるか或いは起こらない場合を包含することを意味す
る。例えば「随時置換されていてもよいフェニル」とは
、フェニルが置換されていてもいなくてもよいこと、及
び該記述が未置換のフェニル及び置換されたフェニルを
包含することを意味する。本発明において、このフェニ
ル置換の随時の性質は、ａもしくはｂ又はその両方がＯ
であってもよ伝という可能性によって示される。 「随時続いて遊離塩基を酸付加塩に転化する」とは、該
転化が本発明に包含される方法に対する順序において行
なっても行なわなくてもよいことを意味し、そして本発
明が遊離塩基を酸付加塩へ転化する工程を含むが又は含
まない方法を包含することを意味する。 本発明の化合物は、少くとも２つの及びいくつかの具体
例では３つの不斉中心を有する。側鎖の置換されたピロ
リジン環の２−及び５−位は常に不斉である。 ２−及び５−環水素の両方がピロリジン環の同一側に存
在する具体例は「シス」として表示され；反対側に存在
するものは「トランス」である。 ［エリトロ／トリオＪ （Ｅｒｙｔｈｒｏ／１ｈｒｅ
ｏ）ＣＤ命名法は、この炭素Ｃヒドロキシル置換基を含
む）とこれが結合するピロリジン環の番号２の炭素との
間の配座の関係を示すために使用される。炭水化物化合
物と同様に、環窒素はヒドロキシル基に相当するものと
見做され、「エリトロ」とＦｉ環炭素の水素とヒドロキ
シル化された炭素の水素とが適当なフィンシャー投影式
（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｐｒｏｊｅ−ｃｔｉｏｎｌにおいて
同一の側にあるという具体例を示す。 従って本発明の化合物は、８つ程の多くの可能な立体異
性体の形で製造されてよく、且つこれらの立体化学的に
純粋な形のいずれかとして、４組の対掌体対の全体から
１組の対の両化合物を含むラセミ混合物として、或いは
ジアステレオマーのいくつかの又はすべての混合物とし
て存在することができる。Ｃ勿論、２つの不斉中心しか
存在（−ない場合には、立体異性体の全数は４つに、対
掌体対の数は２つに減る）。本発明はこれらの可能性の
すべてを包含することが意図され、特に断らない限り式
■の化合物はラセミ混合物又はジアステレオマー混合物
として製造される。しかしながら、本発明は上述の可能
性のすべてを含むものとして理解すべきである。 勿論ジアステレオマーの分離は、標準的な分離法、例え
ば薄ｌ−又は高速液体クロマトグラフィー或いは分別結
晶によって行なうことができる。 各々のラセミジアステレオマーＣ又は対掌体対）は、所
望により通常の分割手段、例えばこれらの化合物と光学
的に活性な酸との反応によって生成するジアステレオマ
ー塩の分離（例えば分別結晶）によってその光学的対掌
体に分割することができる。そのような光学活性の酸の
例は、カンファー−１０−スルホンｆＬ２−７”ロム−
カンファー−π−スルホン酸、ショウノウ酸、メントキ
シ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸、ピロリ
ジン−５−カルボン酸などの光学活性形である。次いで
分離された純粋なジアステレオマー塩を標準的な手段で
開裂して、式■の化合物の各光学異性体を得ることがで
きる。 本明細書に記述される化合物及び中間体の分離及び精製
は、所望により適当な分離又は精製法、例えば濾過、抽
出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー又は厚層クロマトグラフィー、或いはこれら
の組合せによって行なうことができる。適当な分離法の
特別な例は、後述する実施例を参考にするとよい。しか
しながら、他の同等の分離法も使用しうる。 塩の生成物も常法に従って分離される。例えば、反応混
合物は乾固するまで蒸発させ、得られる塩を常法で（に
精製することができる。 本発明の化合物は、反応式１又は２のいずれかに従って
製造することがでへる。反応式１においては、式（■ｏ
Ｈ）の化合物が製造され、次いで還元によりＢｃ式Ｉの
）が水素である式（ＩＨ）の化合物へ転化される： “反応式１ この経路において、Ｙ′及びＹ′は、Ｘ又はＹがヒドロ
キシである本発明の化合物の場合、そのようなＹ′又は
Ｙ′が特別な場合、即ちＸ又はＹの少くとも１つがアル
キルチオ（−８Ｒ’）又はアルキルスルフィニル（−８
ＯＲ’）である場合を除いてベンジロキシであるという
例外を含めて、上述のＸ及びＹと同義である。 この特別な場合、硫黄はベンジロキシ基の還元に使用さ
れる触媒を被毒し、従ってベンジロキシ基は保護基とし
て使用することができない。それ故にアセチル保護基が
用いられる。これらは、工程１−２の条件下に加水分解
によって除去され、この結果のヒドロキシ基は残りの工
程を通して保持せしめられる；次いで工程１−５は必ず
しも必要なり０ 式（Ａ）の出発物質は、当業者には公知の方法に従い、
ギ酸酢酸無水物との反応により、対応するα−アミノア
セトフェノン化合物から製造される。参照、例えばＫｉ
ｎｄｅｒ、 Ｋ、ら、Ａｒｃｈ。 Ｐｈａｒｍ、、２６９，５８１ （１９３１）。 式（Ｂ）の出発物質は、Ｄｒａｋｅ、 Ｎ、 Ｔｒ、ら
、Ｑｒｇ、 ５ｙｎｔｈ、、 ｃｏｉｌ、 ｖｏｌ、
１． ７７頁に記述されている合成法に従って対応する
アリールメチルケトンから製造される。この製造はＣ）
ｒｇａｎ ｉ Ｃ９ｅａｃｔ’１ｏｎｓ、１，３０３（
１９４２）に記述されている如きマンニンヒの反応に従
って行なわれる。 上述の反応式の工程１−１は、式（Ａｌの化合物及び式
（Ｂ）の化合物の凡そ等モルｔを、凡そ化学量論量の塩
基、例えば水酸化す） ＩＪウム、炭酸カリウム、又は
他の水溶性強塩基、好ましくは炭酸カリウムと一緒に混
合するととによって行なわれる。反応は３級アミド溶媒
、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下に行なわ
れる。反応溶液を、約１〜１０時間、好ましくは３〜５
時間、室温で、好ましくは約１０〜４０ ｔｌ：、更に
好ましくは１５〜２５℃で攪拌し、次いで式（Ｃ）の生
成物を常法で得る。 工程１−２では、式（Ｃ）の化合物を、極性溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、ジメトキシエタン、好まし
くはジメトキシエタン／メタノールの混合物に溶解して
環化させ、濃酸例えば塩酸、硫酸又は硝酸、好ましくは
塩酸で処理する。環化は凡そ室温、好ましくは１０〜５
０℃、ｌ！に好ましくは約１５〜２５℃において１〜８
日、好ましくは３〜５日間かかる。関連するアニオンと
結合した式（Ｄ）の固体化合物、付加した酸の塩を常法
により分離する。 工程］−３，１−４，１−ｓ及び】−６は異なる条件下
に起こる還元反応である。式■の最終化合物において、
Ｘ及びＹ或いはそのいずれかがヒドロキシル基でない場
合、工程１−５は必ずしも必要ナイ。一方最終化合物の
２つのフェニル環のいずれかにおいて、ヒドロキシが置
換基である場合、それはヒドロキシ基よりむしろベンジ
ロキシとして全反応式中に導入される。この場合には、
保護ヘンシロキシ基を除去しそしてこれをヒドロキシル
に転化するために工程】−５が必要である。 この保護基の除去は、工程１−３及び１−４で行なう反
応と同様の条件下に、但しパラジウムを触媒として用い
る還元によって行なうことができる。 工程１−３及び１−４は、式（Ｅ）の化合物を分離しな
い場合には、通常同時に行なわれる。環△１は好ましく
は水素を式ｒＤ）の化合物と同モル蓋に制限しそして白
金を触媒として用いることによシ還元することができる
。得られる式ｆＥ）の化合物は常法によって分離しうる
。 概述すると、式（Ｄ）の化合物を、極性の溶媒例えばエ
タノール、メタノール、又はこれらと水の混合物、好ま
しくはエタノール中において、水素化触媒、例え−ば５
係パラジウム担持活性炭又は５ｑＩｂ白金担持活性炭で
処理し、凡そ１気圧及び２０〜１００℃、好ましくは室
温下に水素で処理する。 ■程１−３だけを行なう場合には、白金触媒、例えば５
チ白金担持活性炭を、適当な量で、即ち基質の量の約１
０〜２０重ｔチで用いる。 工程１−３及び１−４を行なう場合、白金触媒での処理
に続いて、化学量論的に過剰量のヒドリド、例えばＬｉ
ＡＩＨいＮａＢＨ４など、好ましくはＮａ ＢＨ，で処
理する；或いは大過剰の、例えば工程１−３に対してだ
け使用した５チ白金担持活性炭の甘に凡そ相当する量の
白金触媒、例えば白金触媒を使用する。 工程１−３．１−４及び１−５を行なう場合には、ハイ
ドライドの添加後にパラジウム触媒も添加され、或いは
ハイドライドの添加を省略してパラジウムによる水素化
を水素の吸収が終るまで継続する。 水素化は水素の吸収が終るまで行なわれるが、これは選
択する条件及び触媒に依存して２〜約７２時間を要する
。 工程１−５（又は１−４）に由来する式’ ｒｏｔ□）
の化合物を式（■Ｈ）の化合物へ転化する場合、還元反
応は前述の水素化の時間及び温度を増加させて或いは好
ましくは強酸を添加して行なわれる（工程１−６）。ア
ルコールの還元はペンシロキシ基の還元よりも非常に遅
い。従って工程１−６は反応時間を調節することによっ
て工程１−５を行なう際に防止しつる。しかしながら、
ヒドロキシルの還元は、強酸例えば硫酸、過塩素酸又は
塩酸を混合物に添加して促進することができる。 勿論、式（Ｉ ｏｕ Ｉ又は（ＩＨ）の本発明の生成物
は遊離の塩基形で又は塩として分離することができる；
分離される化合物は、随時遊離の塩基から塩へ、塩から
遊離塩基へ、或いは直接的な相互変換により塩から塩へ
転化することができる。すべてのこれらの方法は技術的
に公知である。 他に、本発明の化合物は反応式２で示される反応順序に
従って製造することができる：反応式２ （Ｉ、′は離脱性（ｌｅａｖｉｎｇ）基、例えばハＯ又
はアルキル又はアリールスルホノキシ基である）。 Ｘ′及びＹ′は、Ｘ又はＹがアルキルチオ又はアルキル
スルフィニルである特別な場合に対してを除いて上述し
た通りである。特別な場合、反応式１に対して概述した
ように改変が必要である。 反応式２は式（■ｏＨ）の生成物化合物の立体化学をあ
る程度まで制御する。ヒドロキシメチルの′ ヒドロ
キシル及びヒドロキシメチル基が置換されている番号２
の環炭素の相対的立体化学は、■程２−１及び２−２の
転化反応を通して立体化学を保持しそして式（０）のエ
ポキシドの立体化学を決定する式（Ｋ）、（Ｍ）及び（
Ｎ）のアルケンの立体化学によって制御される。例えば
式（Ｋ）におけるアルケンのトランス配座から始めると
、掛られる式ＣＰ）の化合物は、ヒドロキシメチルが置
換されている環炭素とヒドロキシメチルのヒドロキシル
基に関してエリトロ配座を有するであろう。これと同様
の化合物の立体化学に対する多様な議論は、Ｄｉｒｋｘ
ら、Ｒｅｃｕｐｉｌ、 ８３．５３５（１９６４）に見
出される。 反応式２に対する式（Ｋ）及び（Ｌ）の出発化合物は、
式（Ｌ）の化合物に対して）（ｕｃｋｉｎ、 Ｓ。 Ｎ、らがＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９６．８２（
１９７’４）に開示している公知の方法により、及びシ
ンナミルアルコール及びブロマイド（式（Ｋ）の化合物
）の生成に対する標準的な転化法によって製造される。 上記反応式の工程２−１における式ＩＫ）及び（Ｌ）の
化合物の縮合は、シンナミルアル：１−ルを用いそして
これを対応するクロライドにその場で転化することによ
り、或いはシンナミルブロマイドを用いることにより行
なわれる。最初の方法では、適当なシンナミルアルコー
ルを無水の極性中性溶媒、例えばエーテル又はテトラヒ
ドロフラン、好ましくはエーテル中に懸濁させ、ノ＼ロ
ゲン化剤、好ましくは塩化チオニルをモル過剰量（１〜
３倍、好ましくは約１．５倍のモル過剰ｆ）で用いるこ
とによってクロライドに転化する。所望により更なる中
性溶解剤を添加しつるが、反応混合物を無水の状態に及
び不活ｔ！Ｅカ雰囲気例えば窒素又はアルゴン化に維持
しなければならない。反応は約５分〜２時間に亘り又は
反応が完結するまで５〜５０℃、好ましくは凡そ室温、
即ち１５〜２５℃で行なわれる。得られるシンナミルク
ロライドは、所望により分離することができる力；、精
製せずに粗生成物として縮合反応に使用してよい。 同時に、式ｆＬ）の適当な化合物は、無水の中性、無極
性溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はシクロヘキサン
、好捷しくはベン−ビン中に不活性な雰囲気で溶解せし
められる。次いでこの、溶液を、鉱油に溶解したアルカ
リ金属ヒドリド、好まし７〈はナトリウムヒドリドのモ
ル過剰量（１〜３倍、好ましくは１〜１６５モル過剰ｉ
！′）で、水素の発生が止むまで約５分〜１時間、好ま
しくけ約１０〜１５分間処理する。次いでこの溶液に相
聞移動剤としての有機アンモニウムクロライド塩、例乏
げメｆルトリアセキルＣＣ８〜Ｃ１゜）アンモニウムク
ロライドを添加する。これは式ＩＬ）の化合物のアンモ
ニウムエルレートを生成する。これを不活性な有機中性
溶媒、好ましくはベンビンの溶液中で７５〜１２０℃、
好捷
管系を調節し、且つ気管支拡張剤でもある分子アグメン
トを結合することが知られている化合物の環式同族体に
関する。 上述の受容体に影響を及ぼす薬剤の投与に基づいて、種
々の生理学的応答、例えば血管拡張又は収縮、心臓の刺
激又は遅延、及び史に副次的効果例えば気管支拡張又は
収縮が起こる。この応答は薬剤の正確な性質に依存する
。それ故に、高血圧、心臓不整脈、及び脈管うっ血のよ
うな病気障害の処置に対口て、同じ一般群の化合物のい
ろいろな物質を使用することができる。 次の概要は、分子構造において本発明の化合物に最も良
く類似しており且つ心臓血管系に関する一般的な障害の
処置及び他の治療−Ｆの用途にいろいろと有用である種
々の公知の化合物を表わす。 アミノアルコールアリールエーテルであるブラクトｒｙ
−ル（ｐｒａｃｔｏｌｏり 及びプレナルテロ−／ｌ
／ （ｐｒｅｎａｌｔｅｒｏりは周知であり、末梢系の
β。 アドレナリン受容体に影響する市販の化合物である。 更に、β、影響剤（ａｆｆｅｃｔｏｒ）を、血管拡張剤
例えばナフタレノンフタラジニルヒドラゾンであり且つ
体内で加水分解されてヒドララジンを生成する化合物、
周知の末梢血管拡張剤、及びプノロール、一般的なβア
ドレナリン遮断剤ト結合させるいくつかの入念な試みが
なされてきた（米国特許第４．０６１．６３６号参照）
。史に、スルフィノロール（英国特許第１．５４４．８
７２号、１９７９年４月２５日発行）及びその誘導体は
公知の抗高血圧性／抗不整脈性薬剤である。 ヒドロキシメチル基を介して芳香族核に結合した５又は
６員の飽和含窒素環を含む環式化合物及び１９８０年４
月３０日発行のヨーロッパ特許第１０．４６０号に開示
されている他の化合物は、公知の生理学的活性を有し、
精神作用性及び低脂肪血症薬剤でちる。リメテロールそ
れ自体は、経口的でなく、注射した時に有効である公知
のβ、アゴニスト（ａｇｏｎｉｓＮである。これらの化
合物のいくつかは最近になって低血圧症剤としても開示
されている（ヨーロッパ特許第２４４０８号参照）。 １９７５年４月３０日発行英国特許第１．３９７゜６７
４号は、急性の心臓収縮症の処置に対する薬剤として、
本発明のものと構造的に関連する化合物を開示している
。 本発明は、経口的に活性な、作用持続性の心臓血管調節
剤に関する。本化合物は、類似の活性を示す構造と関連
した２つのセグメント（即ち短鎖を介して窒素に架橋さ
れたアリールヒドロキシメチル又はベンジル残基及び窒
素に結合されてもいる他の芳香族基）が、環化されてピ
ロリジン環を形成する共通の窒素原子を介して結合する
ことによって、立体的に調節された具合に結合している
。 本発明は式 ％式％（） 〔式中、各Ｘは−Ｆ、−Ｒ’ 、 −ＯＲ。 −８（０）ｄＲ’ 、−ＣＯＮＨＲ，−ＮＨＲ，−ＣＨ
，ＯＲ。 −ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＨＲ，−ＮＨＣ３Ｎ）（Ｒ。 −ＮＨＣＯＲ’ 、−８ｏ、ＮＨ，Ｒ，−ＮＨ８Ｏ，Ｒ
’及び−ＮＨＣＯｔ Ｒからなる群から独立に選択され
、ここでＲは水素或いは炭素原子数１〜４個の直鎖状又
は分岐鎖状の炭化水素基として定義される低級アルキル
基であり、Ｒ１は上記と同義の低級アルキルであり、そ
してｄは０，１又は２であり、或いは２個のＸは一緒に
なって一０ＣＲ，Ｏ−であり；各ＹはＸに対して上記し
たと同一の基から独立に選択され； ＢＶｉ水素又はヒドロキシルであゆ； ａはＱ、Ｉ又は２であり； ｂは０，１又は２であり； Ｃは０．１．２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的−に許容しうる酸付加塩に関
する。 他の２つの観点によれば、本発明は弐Ｉの化合物又はそ
の製薬学的に許容しうる塩を用いることによる心臓血管
系を調節する方法及び、この方法に有用な該化合物を含
む組成物に関する。 ２つの更なる他の観点によれば、本発明は式Ｉの化合物
又はその製薬学的に許容しうる塩を用いることたよる気
管支拡張法及びこの方法に有用な核化合物を含む組成物
に関する。 最後に、他の観点において、本発明は式■の化合物及び
その塩の製造法に関する。 定義 本明細書において用いる、 「製薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生
物学的効果及び性質を保持し且つ生物学的に又は他の面
で望ましからぬことのない次の酸で生成される塩に関す
る：無機酸例えば聰酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸
など、及び有機酸例えば酢酸、ブａピオン酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、シュ’７ＬＩＪンゴ酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、桂皮酸、マンゾリン酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸など。 「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜４個の分岐した
又は分岐してない飽和の炭化水素鎖、例、ｔＪｆメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。 「低級アＩレコキシ」とは、Ｒが上記の如きアルキルで
あるときの基−ＯＲを意味する。 本発明の化合物は、２つの「随時」置換されていてもよ
いフェニル環を含有し、「随時」ある種の反応に供する
ことができる。 本明細書において用いる、 「随時」とは、続く記述の事象又は環境が起こっても起
こら“なくてもよいこと、及び記述が該事象又は環境の
起こるか或いは起こらない場合を包含することを意味す
る。例えば「随時置換されていてもよいフェニル」とは
、フェニルが置換されていてもいなくてもよいこと、及
び該記述が未置換のフェニル及び置換されたフェニルを
包含することを意味する。本発明において、このフェニ
ル置換の随時の性質は、ａもしくはｂ又はその両方がＯ
であってもよ伝という可能性によって示される。 「随時続いて遊離塩基を酸付加塩に転化する」とは、該
転化が本発明に包含される方法に対する順序において行
なっても行なわなくてもよいことを意味し、そして本発
明が遊離塩基を酸付加塩へ転化する工程を含むが又は含
まない方法を包含することを意味する。 本発明の化合物は、少くとも２つの及びいくつかの具体
例では３つの不斉中心を有する。側鎖の置換されたピロ
リジン環の２−及び５−位は常に不斉である。 ２−及び５−環水素の両方がピロリジン環の同一側に存
在する具体例は「シス」として表示され；反対側に存在
するものは「トランス」である。 ［エリトロ／トリオＪ （Ｅｒｙｔｈｒｏ／１ｈｒｅ
ｏ）ＣＤ命名法は、この炭素Ｃヒドロキシル置換基を含
む）とこれが結合するピロリジン環の番号２の炭素との
間の配座の関係を示すために使用される。炭水化物化合
物と同様に、環窒素はヒドロキシル基に相当するものと
見做され、「エリトロ」とＦｉ環炭素の水素とヒドロキ
シル化された炭素の水素とが適当なフィンシャー投影式
（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｐｒｏｊｅ−ｃｔｉｏｎｌにおいて
同一の側にあるという具体例を示す。 従って本発明の化合物は、８つ程の多くの可能な立体異
性体の形で製造されてよく、且つこれらの立体化学的に
純粋な形のいずれかとして、４組の対掌体対の全体から
１組の対の両化合物を含むラセミ混合物として、或いは
ジアステレオマーのいくつかの又はすべての混合物とし
て存在することができる。Ｃ勿論、２つの不斉中心しか
存在（−ない場合には、立体異性体の全数は４つに、対
掌体対の数は２つに減る）。本発明はこれらの可能性の
すべてを包含することが意図され、特に断らない限り式
■の化合物はラセミ混合物又はジアステレオマー混合物
として製造される。しかしながら、本発明は上述の可能
性のすべてを含むものとして理解すべきである。 勿論ジアステレオマーの分離は、標準的な分離法、例え
ば薄ｌ−又は高速液体クロマトグラフィー或いは分別結
晶によって行なうことができる。 各々のラセミジアステレオマーＣ又は対掌体対）は、所
望により通常の分割手段、例えばこれらの化合物と光学
的に活性な酸との反応によって生成するジアステレオマ
ー塩の分離（例えば分別結晶）によってその光学的対掌
体に分割することができる。そのような光学活性の酸の
例は、カンファー−１０−スルホンｆＬ２−７”ロム−
カンファー−π−スルホン酸、ショウノウ酸、メントキ
シ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸、ピロリ
ジン−５−カルボン酸などの光学活性形である。次いで
分離された純粋なジアステレオマー塩を標準的な手段で
開裂して、式■の化合物の各光学異性体を得ることがで
きる。 本明細書に記述される化合物及び中間体の分離及び精製
は、所望により適当な分離又は精製法、例えば濾過、抽
出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー又は厚層クロマトグラフィー、或いはこれら
の組合せによって行なうことができる。適当な分離法の
特別な例は、後述する実施例を参考にするとよい。しか
しながら、他の同等の分離法も使用しうる。 塩の生成物も常法に従って分離される。例えば、反応混
合物は乾固するまで蒸発させ、得られる塩を常法で（に
精製することができる。 本発明の化合物は、反応式１又は２のいずれかに従って
製造することがでへる。反応式１においては、式（■ｏ
Ｈ）の化合物が製造され、次いで還元によりＢｃ式Ｉの
）が水素である式（ＩＨ）の化合物へ転化される： “反応式１ この経路において、Ｙ′及びＹ′は、Ｘ又はＹがヒドロ
キシである本発明の化合物の場合、そのようなＹ′又は
Ｙ′が特別な場合、即ちＸ又はＹの少くとも１つがアル
キルチオ（−８Ｒ’）又はアルキルスルフィニル（−８
ＯＲ’）である場合を除いてベンジロキシであるという
例外を含めて、上述のＸ及びＹと同義である。 この特別な場合、硫黄はベンジロキシ基の還元に使用さ
れる触媒を被毒し、従ってベンジロキシ基は保護基とし
て使用することができない。それ故にアセチル保護基が
用いられる。これらは、工程１−２の条件下に加水分解
によって除去され、この結果のヒドロキシ基は残りの工
程を通して保持せしめられる；次いで工程１−５は必ず
しも必要なり０ 式（Ａ）の出発物質は、当業者には公知の方法に従い、
ギ酸酢酸無水物との反応により、対応するα−アミノア
セトフェノン化合物から製造される。参照、例えばＫｉ
ｎｄｅｒ、 Ｋ、ら、Ａｒｃｈ。 Ｐｈａｒｍ、、２６９，５８１ （１９３１）。 式（Ｂ）の出発物質は、Ｄｒａｋｅ、 Ｎ、 Ｔｒ、ら
、Ｑｒｇ、 ５ｙｎｔｈ、、 ｃｏｉｌ、 ｖｏｌ、
１． ７７頁に記述されている合成法に従って対応する
アリールメチルケトンから製造される。この製造はＣ）
ｒｇａｎ ｉ Ｃ９ｅａｃｔ’１ｏｎｓ、１，３０３（
１９４２）に記述されている如きマンニンヒの反応に従
って行なわれる。 上述の反応式の工程１−１は、式（Ａｌの化合物及び式
（Ｂ）の化合物の凡そ等モルｔを、凡そ化学量論量の塩
基、例えば水酸化す） ＩＪウム、炭酸カリウム、又は
他の水溶性強塩基、好ましくは炭酸カリウムと一緒に混
合するととによって行なわれる。反応は３級アミド溶媒
、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下に行なわ
れる。反応溶液を、約１〜１０時間、好ましくは３〜５
時間、室温で、好ましくは約１０〜４０ ｔｌ：、更に
好ましくは１５〜２５℃で攪拌し、次いで式（Ｃ）の生
成物を常法で得る。 工程１−２では、式（Ｃ）の化合物を、極性溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、ジメトキシエタン、好まし
くはジメトキシエタン／メタノールの混合物に溶解して
環化させ、濃酸例えば塩酸、硫酸又は硝酸、好ましくは
塩酸で処理する。環化は凡そ室温、好ましくは１０〜５
０℃、ｌ！に好ましくは約１５〜２５℃において１〜８
日、好ましくは３〜５日間かかる。関連するアニオンと
結合した式（Ｄ）の固体化合物、付加した酸の塩を常法
により分離する。 工程］−３，１−４，１−ｓ及び】−６は異なる条件下
に起こる還元反応である。式■の最終化合物において、
Ｘ及びＹ或いはそのいずれかがヒドロキシル基でない場
合、工程１−５は必ずしも必要ナイ。一方最終化合物の
２つのフェニル環のいずれかにおいて、ヒドロキシが置
換基である場合、それはヒドロキシ基よりむしろベンジ
ロキシとして全反応式中に導入される。この場合には、
保護ヘンシロキシ基を除去しそしてこれをヒドロキシル
に転化するために工程】−５が必要である。 この保護基の除去は、工程１−３及び１−４で行なう反
応と同様の条件下に、但しパラジウムを触媒として用い
る還元によって行なうことができる。 工程１−３及び１−４は、式（Ｅ）の化合物を分離しな
い場合には、通常同時に行なわれる。環△１は好ましく
は水素を式ｒＤ）の化合物と同モル蓋に制限しそして白
金を触媒として用いることによシ還元することができる
。得られる式ｆＥ）の化合物は常法によって分離しうる
。 概述すると、式（Ｄ）の化合物を、極性の溶媒例えばエ
タノール、メタノール、又はこれらと水の混合物、好ま
しくはエタノール中において、水素化触媒、例え−ば５
係パラジウム担持活性炭又は５ｑＩｂ白金担持活性炭で
処理し、凡そ１気圧及び２０〜１００℃、好ましくは室
温下に水素で処理する。 ■程１−３だけを行なう場合には、白金触媒、例えば５
チ白金担持活性炭を、適当な量で、即ち基質の量の約１
０〜２０重ｔチで用いる。 工程１−３及び１−４を行なう場合、白金触媒での処理
に続いて、化学量論的に過剰量のヒドリド、例えばＬｉ
ＡＩＨいＮａＢＨ４など、好ましくはＮａ ＢＨ，で処
理する；或いは大過剰の、例えば工程１−３に対してだ
け使用した５チ白金担持活性炭の甘に凡そ相当する量の
白金触媒、例えば白金触媒を使用する。 工程１−３．１−４及び１−５を行なう場合には、ハイ
ドライドの添加後にパラジウム触媒も添加され、或いは
ハイドライドの添加を省略してパラジウムによる水素化
を水素の吸収が終るまで継続する。 水素化は水素の吸収が終るまで行なわれるが、これは選
択する条件及び触媒に依存して２〜約７２時間を要する
。 工程１−５（又は１−４）に由来する式’ ｒｏｔ□）
の化合物を式（■Ｈ）の化合物へ転化する場合、還元反
応は前述の水素化の時間及び温度を増加させて或いは好
ましくは強酸を添加して行なわれる（工程１−６）。ア
ルコールの還元はペンシロキシ基の還元よりも非常に遅
い。従って工程１−６は反応時間を調節することによっ
て工程１−５を行なう際に防止しつる。しかしながら、
ヒドロキシルの還元は、強酸例えば硫酸、過塩素酸又は
塩酸を混合物に添加して促進することができる。 勿論、式（Ｉ ｏｕ Ｉ又は（ＩＨ）の本発明の生成物
は遊離の塩基形で又は塩として分離することができる；
分離される化合物は、随時遊離の塩基から塩へ、塩から
遊離塩基へ、或いは直接的な相互変換により塩から塩へ
転化することができる。すべてのこれらの方法は技術的
に公知である。 他に、本発明の化合物は反応式２で示される反応順序に
従って製造することができる：反応式２ （Ｉ、′は離脱性（ｌｅａｖｉｎｇ）基、例えばハＯ又
はアルキル又はアリールスルホノキシ基である）。 Ｘ′及びＹ′は、Ｘ又はＹがアルキルチオ又はアルキル
スルフィニルである特別な場合に対してを除いて上述し
た通りである。特別な場合、反応式１に対して概述した
ように改変が必要である。 反応式２は式（■ｏＨ）の生成物化合物の立体化学をあ
る程度まで制御する。ヒドロキシメチルの′ ヒドロ
キシル及びヒドロキシメチル基が置換されている番号２
の環炭素の相対的立体化学は、■程２−１及び２−２の
転化反応を通して立体化学を保持しそして式（０）のエ
ポキシドの立体化学を決定する式（Ｋ）、（Ｍ）及び（
Ｎ）のアルケンの立体化学によって制御される。例えば
式（Ｋ）におけるアルケンのトランス配座から始めると
、掛られる式ＣＰ）の化合物は、ヒドロキシメチルが置
換されている環炭素とヒドロキシメチルのヒドロキシル
基に関してエリトロ配座を有するであろう。これと同様
の化合物の立体化学に対する多様な議論は、Ｄｉｒｋｘ
ら、Ｒｅｃｕｐｉｌ、 ８３．５３５（１９６４）に見
出される。 反応式２に対する式（Ｋ）及び（Ｌ）の出発化合物は、
式（Ｌ）の化合物に対して）（ｕｃｋｉｎ、 Ｓ。 Ｎ、らがＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９６．８２（
１９７’４）に開示している公知の方法により、及びシ
ンナミルアルコール及びブロマイド（式（Ｋ）の化合物
）の生成に対する標準的な転化法によって製造される。 上記反応式の工程２−１における式ＩＫ）及び（Ｌ）の
化合物の縮合は、シンナミルアル：１−ルを用いそして
これを対応するクロライドにその場で転化することによ
り、或いはシンナミルブロマイドを用いることにより行
なわれる。最初の方法では、適当なシンナミルアルコー
ルを無水の極性中性溶媒、例えばエーテル又はテトラヒ
ドロフラン、好ましくはエーテル中に懸濁させ、ノ＼ロ
ゲン化剤、好ましくは塩化チオニルをモル過剰量（１〜
３倍、好ましくは約１．５倍のモル過剰ｆ）で用いるこ
とによってクロライドに転化する。所望により更なる中
性溶解剤を添加しつるが、反応混合物を無水の状態に及
び不活ｔ！Ｅカ雰囲気例えば窒素又はアルゴン化に維持
しなければならない。反応は約５分〜２時間に亘り又は
反応が完結するまで５〜５０℃、好ましくは凡そ室温、
即ち１５〜２５℃で行なわれる。得られるシンナミルク
ロライドは、所望により分離することができる力；、精
製せずに粗生成物として縮合反応に使用してよい。 同時に、式ｆＬ）の適当な化合物は、無水の中性、無極
性溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はシクロヘキサン
、好捷しくはベン−ビン中に不活性な雰囲気で溶解せし
められる。次いでこの、溶液を、鉱油に溶解したアルカ
リ金属ヒドリド、好まし７〈はナトリウムヒドリドのモ
ル過剰量（１〜３倍、好ましくは１〜１６５モル過剰ｉ
！′）で、水素の発生が止むまで約５分〜１時間、好ま
しくけ約１０〜１５分間処理する。次いでこの溶液に相
聞移動剤としての有機アンモニウムクロライド塩、例乏
げメｆルトリアセキルＣＣ８〜Ｃ１゜）アンモニウムク
ロライドを添加する。これは式ＩＬ）の化合物のアンモ
ニウムエルレートを生成する。これを不活性な有機中性
溶媒、好ましくはベンビンの溶液中で７５〜１２０℃、
好捷
【７くは溶媒の還に温度まで加熱し、これに同一の
溶媒に溶解した上述のシンナミルノ・ライドの溶液を添
加する。この添加は１５分〜約３時間、好ましくは３０
〜４５分間を要する。この期間中、反応混合物全上述の
１昌度、好ましくは還流温度に維持し、この温度を約６
〜３６時ＩＪ好ましくは１０〜１８時間維持し続ける。 次いで常法により式（Ｍ）の縮合生成物Ｃ依然結合する
カルボキシメチル基によって改変されている）を分離す
る。 他に工程２−１は、ＯｎＯら、Ｂｕｌ １． Ｃｂｅｍ
。 Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、５２．１７１６（１９７９１に記述
されているものと同様の方法で行なうことができる。こ
の別法を行なう場合、式（Ｋ）の化合物はシンナミルブ
ロマイドであるいこれを無水の中性無極性有機溶媒、例
えばベンゼン、トルエン又はシクロヘキサン、好ましく
はベンゼンに溶解スル。 これを、式（Ｌ）の化合物の溶液に、凡そ等モル量のＤ
ｆ−ＳＵ〔１，５−ジアザビシクロ（５，４゜０）ウン
デセン−５〕の同様の溶液と一緒にゆっくす添加する。 シンナミルブロマイド及び式（Ｌ）の化合物も凡そ等モ
ル量で存在する。この添加は００〜５０℃、好ましくは
凡そ室温で行なわれ、混合物を約捧〜３時間、好ましく
は１〜２時１ｔｉ１反応させる。縮合生成物、即ちケト
基に対Ｉ７てαの炭素に依然結合しているカルボキシメ
チル基を有することを除すて式ｒＭ）の化合物は所望に
よね分離することができる。 上述の別法の両方において、カルボキシメチＪし基は、
アセト酢酸エステル化合物のマロン酸エステルの脱カル
ボキシル化に通常使用される方法に従い、水性又は極性
有機溶媒溶液中において塩基で処理することにより除去
することができる。、トの時塩基は強無機塩基、例えば
炭酸す） ＋１ウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは
水酸化ナトリウムである。続いてこれも水性溶媒中にお
いて、約７０〜１２０℃の昇温下に、好ましくは溶媒の
洲点下に酸で処理する。次いで得られた弐Ｉ Ｍ １の
化合物を、常法によシ分離する。 工程２−２を行なう場合、即ちゲトンを対応するアミン
へ転化する場合には、式（〜１）の化合物ヲ、適当な溶
媒例えばベンゼン：メタノールＣ１：２）に溶解し、凡
そ等モル計のアンモニウム塩、例えばアンモニウムクロ
ライド、ブロマイド又はアセテート、好ましくはアンモ
ニウムアセテートを、２〜３培モル過剰量の強塩基例え
ば水酸化ナトリウム又はカリウム、好ま［７くけ水酸化
カリウムと一緒に及び２〜３倍キル過剰量のシアノ水素
化ホウ素す） ＩＪウムと一緒に導入する。次いで得ら
れた混合物を、反応が完結するまで４〜１０時間、好ま
しくけ約６時間、約７０〜１５０℃、好ましくは還流温
度に加熱する。次いで得られた式（Ｎ）の化合物を分離
する。 続いて式（Ｎｌの化合物は、■程２−３において式１０
）の化合物に転化される。即ち式（Ｎｌの化合物を不活
性な中性有機溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム又はジクロルエタン、好ましくはジクロルメタンに溶
解し、同一の溶媒に溶解した保護剤の反応性形、例えば
アセチルクロライド、無水トリフルオル酢酸、又は無水
酢酸、好ましくは無水トリフルオル酢酸と一緒に約９〜
１１倍、好棟しくは１０倍モル過剰針の塩基、例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、
好ましくは炭酸ナトリウムを用いて処理する。アミノ基
の保護に至る反応は０〜５０℃、好ましくは室温におい
て短朋間、晋曲約５〜２０分間で進行する。次いで保護
されたアミ／化合物を精製し、次のエポキシ化工程に使
用する。 即ち式（Ｎｌの化合物の保護形を有機溶媒、好捷しくは
ジクロルエタンに溶解し、強塩基、好ま１７〈は炭酸ナ
トリウムの水溶液で処理Ｌ 、次いで過酸又はバー５１
〜髪・サイド、好ましくはｍ−クロル過安息香酸で酸化
する。このとき酸化剤は凡そ２倍モル過剰蓄で添加され
、反応は１〜５時間、最も普ｌｌ１ｌには約２〜３時間
に亘って進行する。過剰の過酸を除去した後、式（０）
の化合物を分離することができる。 式（０）の化合物の、式（■ｏＨ）のピロリジンへの環
化は工程２−４で起こる。式（０）のエポキシドの、水
性アルコール、例えばエタノール−水又はメタノール−
水、好ましくはメタノール−水中の溶液を、適温下、好
ましくは還流温朋下に棒〜３時間、好ましくは約１時間
、過剰量の強塩基、例えば好ましくは水酸化す） ＩＪ
ウム又はカリウムで処理する。得られる環化生成物はク
ロマトグラフィー法金用いて分離される。 式ｔ ｒ ’ｏｎ ）の法化生成物は、ヒドロキシルと
して示されるＸ又はＹが存在しない場合には式’ＴＯＨ
’ の化合物と同一である。それ故に、Ｘ及びＹの両方
がヒドロキシルでない及びＢ＝ＯＨである具体例では、
この時点で工程が終了する。 しかしながら、フェニル環のいずれかにヒドロキシル基
が存在するならば、工程を通し、保護されたベンジロキ
シ化合物として反応が行なわれる。 この具体例では、ベンジロキシ保護基を除去するために
工程２〜５が必要である。この工程２−５は、反応式１
と関連して工程１−５に対して前述したものと同一の条
件で、即ちパラジウム触媒の存在下に大気温度及び大気
水素圧で行なわれる。 また反応式１と同様に、■Ｈへの更なる還元は、水素化
を長時間するとと又は強酸を添加するとと或いはその両
方によって行なうことができる。 （工程１−６と２−６は同一）。 本化合物の好適な具体例は次のものである。すべての場
合、遊離塩基の形態及び製薬学的に許容しうる塩の両方
が記述に包含される。 好適な化合物群は、Ｃが０．１又は２であり、ＢがＯＨ
であり、Ｘが存在しないか又は少くとも１つのｐ−又は
ｍ−ヒドロキシを含むものである。 この群の中で炉に好適なものは、ｂがＯ又は１であり、
Ｙがｂ＝１のときヒドロキシ又はメトキシであるもので
ある。特に好適なものは以下の化合物からなる群から選
択される化合物である：２−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）ヒドロキシメチル−５−フェニルピロリジン；
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル−５−Ｃ（２−フェニル）−エチル〕ピロリジン； ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル−５−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピロ
リジン； ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル−５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ピ
ロリジン； ２−フェニルヒドロキシメチル−ｓ−［２−（４−メト
キシフェニル）エチル〕ピロ１ノジン；２−フェニルヒ
ドロキシメチル−５−フェニルピロリジン； ２−（：（３−カルボキサミド−４−ヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル］−５−Ｃ２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル〕ピロ１）ジン；２−［（４−ヒドロキ
シフェニル）ヒト１０キシメチル］５［２−（４−メト
キシフェニル）エチル〕ピロリジン。 用途及び投与法 本発明の化合物は心臓血管の調節に有用である。 これらの化合物は、経口的に又は皮下的に投与【７たと
きに自発性高血圧症のラットの高血圧を軽減しそして心
臓の脈はく速度及び力に影響するということが判明した
。従って、本発明の他の２つの観点は、本発明の化合物
を含有する製薬学的組成物及び核化合物及び該組成物を
用いる６朦血管系の調節法に関する。本明細書に記述さ
れる活性化合物及び塩の投与は、心臓調節剤に対して許
容された投与法のいずれかによって行なうことができる
。これらの方法は経口及び静脈内、好ましくは経口投与
を含む。静脈内投与は好オしくけ危急の状態、即ち患者
が薬剤を飲みこめない又は自分で投与することのできな
い状態に対して使用される。 組成物は、意図する投与法に依存して、固体、半固体又
は液体投与形態、例えば好ましくは正確な投薬量の１回
の投与に適する単位投薬形態の錠剤、火剤、カプセル剤
、粉末剤、液剤、懸濁剤などであってよい。組成物は、
通常の製薬学的担体又は賦形剤及び式■の活性化合物又
はその製薬学的に許容しつる塩を含有するであろうし、
更に他の薬剤、製薬学的試剤、担体、助剤などを含むこ
とができる。 投与される活性化合物の量は、勿論処置する患者、苦痛
の度合、投与方法及び医師の判断に依存しよう。しかし
ながら、効果的な投薬量は０．００１〜１０１ＩＰ／に
９７日、好ましくは０．０１〜１〜／ＫｇＺ日の範囲で
ある。これは、平均的な７０Ｋｇの人間の場合、０．０
７〜７００′ＨｉＺ日、好ましくは０．７〜７０ｑ７日
に相当する。 固体の組成物に対する通常の無毒性固体担体は、例えば
製薬学的純度のマンニトール、ラクトース、殿粉、ステ
アリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、
セルロース、グリコース、スクロース、炭酸マグネシウ
ムなどを含む。上述の如き活性化合物は、例えばポリア
ルキレングリコール例えばプロピレングリコールを担体
として用いることによね生薬として処方することもでき
る。 液体の、製薬学的に投与しうる組成物は、例えば上述の
如き活性化合物及び随時製薬学的助剤を、担体例えば水
、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノ
ールなどに溶解、分散などして溶液又は懸濁液とするこ
とによって製造することができる。所望によね、投与し
つる製薬学的組成物は、少量の無毒性の補助物質、例え
ば湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸す）
ＩＪウム、ソルビタンモノラウレー）、） ’） ：ｒ
−タ）−”ルアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールア
ミンオレエートなどを含有していてもよい。そのような
投薬形態の実際の製造法は公知であり、或いは当業者に
とって明らかである；例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰ
ｈａｒｍａｃｅｕ目ｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ、 Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉ−ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ｅａ
ｓｔｏｎ、 Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ。 第１５版、１９７５年を参照。投与しうる組成物又は処
方物は、いずれの場合においそも、処置する患者の徴候
を軽減するに有効な量で活性化合物（単数又は複数）を
含有するであろう。 経口投与に対する製薬学的に許容しつる無毒性の組成物
は、通常使用される賦形剤、例えば製薬学的純度のマン
ニトール、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、ゲルコ
ール、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを
混入することによって製造される。そのような組成物は
、液剤、懸濁剤、錠剤、火剤、カプセル剤、粉末剤、徐
１に性処方物゛などの形をとる。そのような組成物は活
性成分を０．１〜９５チ、好ましくは１〜７０チで含有
する。 静脈内注射に対しては、本化合物を、適当なｐＨに緩衝
した水性媒体に溶解し、注射のための血液等張性を調節
する。 本発明の化合物は気管支を拡張することも示されている
。従ってこれらの化合物は気管支系を含む変調の処置に
有用であり、本発明の２つの東なる観点は本発明の化合
物をそのような処置に用いるための組成物及びその使用
法を含む。 上述の処置に用いる場合、投与される活性化合物の葉は
、勿論処置する対象、苦痛の度合、投与方法及び医師の
判断に依存しよう。しかしながら、効果的な投薬葉は０
．００１〜１００Ｗｌｉ／Ｋｇ／日、好ましくは０．０
１〜１′ＩＩｇ／Ｋｆ／日の範囲である。 これは、平均的な７０Ｋｇの人間の場合、０．０７〜７
０００Ｍｑ／日、好ましくは０．７〜７０■７日に相当
する。 これらの化合物の投薬形及び組成物は、心臓調節剤とし
ての使用に関して上述したものと同一であってよい。し
かしながら、更に、気管支系への効果を期待するが故に
、これらの化合物はエーロゾルによって投与してもよい
。 エーロゾルでの投与に対する活性成分は、好ましくは表
面活性剤及び噴射剤と一緒に微分割形で投与される。代
表的な活性成分の百分率は０．０１〜２０重ｉチ、好ま
しくは０．０４〜１．０係である。 表面活性剤は勿論無毒性で、好ましくは噴射剤に溶解し
なければならない。そのような活性剤の代表例は、炭素
数６〜２２の脂肪酸、例えばカプロン酸、オクタン酸、
ラウリン酸、ノくルミチン酸、ステアリン酸、リノール
酸、リルン酸、オレステアリン酸及びオレイン酸の、脂
・肪族多価アルコール又はその環状無水物、例えばエチ
レングリコール、グリセロール、エリスリトール、アラ
ビトール、マンニトール、ソルビトール、ソルビトール
に由来するヘキシトール無水物（商品名＠５ｐａｎｓ’
として市販されるソルビタンエステル）とのエステル又
は部分エステル及びこれらのエステルのポリオキシエチ
レン及びポリオキシプロピレン誘導体である。混合エス
テル、例えば混合又は天然グリセリドも使用できる。好
適な表面活性剤はオレエート又はソルビタン、例えば商
品名−Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ” （ソルビタンセスキオレ
エート）、”５ｐａｎ ８０” （ソルビタンモノ
オレエート）及（Ｆ”５ｐａｎ８５” （ソルビタント
リオレエート）として市販されているものである。表面
活性剤は組成物の０．１〜２０市量チ、好ましくは０．
２５〜５チを構成することができる。 この組成物の残りは普通噴射剤である。液化噴射剤は典
型的には大気条件に気体であり、加圧下に凝縮する。適
当な電化噴射剤には、炭素原子数５個までの低級アルカ
ン、例えばブタン及びプロパ／；及び好ましくはフルオ
ル化又はフルオルクロル化されたアルカン、例えば商品
名”’Ｆｒｅｏｎ”として市販されているものがある。 これらの混合物も使用できる。 エーロゾルの製造においては、適当なノ（ルフ゛を備え
た容器に、微分割された活性成分及び表面活性剤を含む
適当な噴射剤で満す。このようＶＣして、パルプの作動
によって放出されるまで、成分を昇圧下に維持する。 次の実施例は本発明を例示するのに役立つ。それらは本
発明を狭くし或いはその範囲を制限するものと見做すべ
きでない。 Ｂ１１ｃｋｅ、 Ｆ、 Ｆ、 、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ、 Ｔ。 ３０３ （１９４Ｓ２）に記述されている女口きマンニ
ツヒノ反応を用いて、１−（４−ヘｙ０ｏキ’／フェニ
ル）−３−オキソ−７”）−１−エン−／）−ラ’Ｎ
−Ｃ５−（４−ベンジロキシフェニル）−３−オキソ−
ベント−４−エン−】−イル〕ヒペ１）ジンを製造した
。 このＮ−（ｓ〜（４−ベンジロキシフェニル）−３−オ
キソ−ベント−４−エン−１−イルコピペリジン（７ｆ
）を、被毒した５％パラジウム担持炭酸カルシウム触媒
（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ製）２．４Ｍを含有する酢酸エチ
ル５ｏ＠ｌに溶解した。この混合物ｌを室温で２４時間
、大気圧の水素下に攪拌した。次いで溶液を濾過し、蒸
発させ、残渣を、１チのトリエチルアミンを含む酢酸エ
チル：ヘキサン（］：２）を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィーで処理した。得られた遊離の塩基を塩酸で
中和り、、、Ｎ −〔５−（４−ベンジロキシフェニル
）−３−オキソ−ペンチルコピペリジニウムクロライド
をメタノールから結晶化させた。融点１８３℃。 上記塩酸塩（４ｆ）の水溶液を過剰の炭酸ナトリウム溶
液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
水洗し、乾燥した（Ｋ、Ｃｏ、）。酢酸エチル溶液をヨ
ウ化メチル１０ａ／で処理し、０℃で１８時間攪拌した
。生成物Ｎ−メチル−Ｎ−（ｓ−（４−ベンジロキシフ
ェニル）−３−オキソペンチルコピペリジニウムヨーダ
イトを沖過し、エーテルで洗浄し、乾燥して４．７７ｆ
を得た。 同様の方法により、式Ｂの他の化合物、例えばＮ−メチ
ル−Ｎ−［：５−（４−メトキシフェニル）−３−オキ
ソペンチルコピペリジニウムヨーダイトも製造した。 工程は、本質的にＫｉｎｄｅｒ、 Ｋ、ら、Ａｒｃｈ。 Ｐｈａｒｍ、、 ２６９． ５８１ （１９３１）、ｆ
４ｉ１１ｓてＲｕｐｅ、 Ｈ，、Ｆ（ｅｒｉｃｈｔｅ、
２８． ２５４ （＋８９ｓｌに記述されている通
りであった。３．４−ジベンジロキシーα−アミノアセ
トフェノン塩酸塩（７，５Ｆ）の塩化メチレン（１ｓｏ
ｓｖ）中懸濁液を水中で冷却し、無水ぎ酸酢酸４．５を
及びジエチルイノプロピルアミ７６、Ｏｆで処理した。 ３０分後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を
涙別し、酢酸エチルから再結晶して３，４−ジベンジロ
キシーα−ホルマミドアセトフエノン３．６ｔを得た。 融点１１７〜１１８℃。 Ａ、 Ｎ−メチル−Ｎ −Ｃｓ −（４−メトキシフ
ェニル）−３−オキソペンチルコピペリジニウムヨーダ
イト２．００ｆ、３．４−ジベンジロキシーα−ホルマ
ミドアセトフエノン１．４４ｆ及び炭酸カリウム０−６
６９の混合物を、室温で４時間、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン４−と共に攪拌した。 この反応物を水で希釈し、得られた沈殿をｉ濾過し７、
水洗し、乾燥した。この沈殿した生成物を、ヘキサン：
酢酸エチルの１：】混合物を展開剤とするシリカゲル３
０ｆでのクロマトグラフィーによりＮ製シ、１ （３
、４０ベンジロキシ）フェニル−２−ホルマｊ ト’−
７−（４−メトキシフェニル）−ｎ−へブタン−１＋
４−シ＊７１．６ｆｆ得た。アセトン／エーテルから再
結晶したとき融点は１０５〜１０７℃ Ｂ、 同様に、Ａの工程のＮ−メチル−Ｎ−［５−（４
−メトキシフェニル）−３，−オキノーｎ−ペンチル〕
−Ｎ−メチル−ピペリジニウムヨーダイトの代りに、 Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−ベンジロキシフェニル）
−３−オキソ−ｎ−プロピル〕−ピペリジニウムアイオ
ダイド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−オキノ−ｎ−メ
チル）ピペリジニウムヨーダイト；Ｎ−メチル−Ｎ−（
５−（３−エトキシフェニル）−３−オキソ−ｎ−ペン
チルツーピペリジニウムアイオダイド；又は Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−オキソ−ｎ−ヘキシルツーピペリジニル
アイオダイド； 及び３．４−ジペンジロキシーα−ポルマミトアセトフ
エノンの代りに、 ３．４−ジメトキシ−α−ホルマミドアセトフエノン； ３−メタンスルホニル−４−ベンジロキシ−α−ホルマ
ミドアセトフェノン； ３−メチルアミノ−４−ベンジロキシ−α−ボルマミド
アセトフェノン；又は ３−アセトアミド−４−ベンジロキシ−α−ホルマミド
アセドフェノン； を用いることにより、それぞれ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ポルマミド
−５−（４−ベンジロキシフェニル）−ｎ−ペンタン−
１，５−ジオン； １−（３−メタンスルホニル−４−ベンジロキシフェニ
ル］−２−ホルマミド−６−フェニル−ｎ−ヘキサン−
１，５−ジオン； １−（３−メチルアミノ−４−ベンジロキシフェニル゛
）−２−ホルマミド−７−（３−エトキシフェニル）−
ｎ−へブタン−１，５−ジオン；又は １−（３−アセトアミド−４−ベンジロキシフェニル）
−２−ホルマミド−８−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−〇−オクタンー１，５−ジオン、 を製造した。 ２−（３，４−ベンジロキシベンゾイル）−５−一ビロ
リニウムクロライド（工程１−２）Ａ、 ジメトキシ
エタンｊＱｄ中１−（３，４−ジベンジロキシ）フェニ
ル−２−ホルマミトー７−ｐ−メトキシフェニル−〇−
へブタン−１，４−シオン１．６ｔを、メタノール４０
ｄ／濃塩酸］Ｑｍｊの混合物に添加した。次いでこの溶
液を室温で４日間放置し、固体を涙過し、洗浄し、乾燥
して２−（３，４−ベンジロキシベンソイル）＝５−Ｃ
２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−△１−ピロリ
ニウムクロライド１．３５ｔを得た。 融点１６５〜１６８℃（分解）。 Ｂ、 同様に、上記Ａの工程において実施例】の８に示
した生成物化合物を用いることにより、２−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）−５−（４−ベンジロキシフェ
ニル）−△１−ピロリニウムクロライド； ２−（３−メタンスルホニル−４−ペンツキシベンゾイ
ル）−５−ベンジル−△１−ピロリニウムクロライド； ２−（３−メチルアミノ−４−ベンジロキシベンソイル
）−５−［２−（３−エトキシフェニル）−エチル〕−
△５−ピロリニウムクロライド；２−（３−アセトアミ
ド−４−ペンツキシベンゾイル キシフェニル） −ｎ −７’ロビル〕−△１−ピロリ
ニウムクロライド、 全製造した。 １−４及び１−５） Ａ、エチルアルコール１００１中２−（３，４−ベンジ
ロキシベンゾイル） −５−（： ２− （４−メトキ
シフェニル）エチル〕−Δ１−ピロリニウムクロライド
２．Ｏｌ及び５チ白金担持活性炭触媒２００■を、１気
圧の水素下に、室温で攪拌した。 １８時間後、５憾パラジウム担持活性炭１００η全添加
し、水素化を３６時間継続した。次いで反応混合物を濾
過し及び蒸発させ、残渣をメタノールから２回再結晶す
ることにより、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
ヒドロキシメチル−５−［２−（４−メトキシフェニル
）エチル〕ピロリジン塩酸塩１ｆを得た。融点２３１〜
２３２℃０Ｂ２ 同様に、上記Ａの工程において２−（
３，４−−）ベンジロキシフェニル）ヒドロキシメチル
−５−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−△１
−ピロリニウムクロライドの代りに、実施例２のＢに示
した化合物を用いることにより、２− （３、４−ジメ
トキシフェニル）ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロ
キシフェニル）−ピロリジン塩酸塩； ２−（３−メタンスルホニル−４−ヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル−５−ベンジルピロリジン塩酸塩； ２−（３−１チルアミノ−４−ヒドロキンフェニル）ヒ
ドロキシメチル−５−Ｃ２−（３−エトキシフェニル）
エチル〕ピロリジン塩酸塩；及び２−（３−アセトアミ
ド−４−ヒドロキシフェニル）−ｓ−［３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−ｎ−プロピル〕ヒロリジ
ン塩酸塩、を製造した。 −３，１−４及び１−５） メタノール２００ｄ中２−（３，４−ジヒドロキシ）ベ
ンゾイル−５−［２−（４−ベンジロキシフェニル）エ
チル〕−Δ６−ビロリジニウムクロライド１．２２を０
℃まで冷却し、１気圧の水素雰囲気下に５チ白金相持活
性炭触媒６０ｖと一緒に攪拌した。１時間後に反応混合
物を一２０℃−まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２
０ＯＮ９で処理した。次いで反応混合物を蒸発によって
濃縮し、水を添加した。次いで混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、洗浄し、蒸発させて中１＝’
１ 体の２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−ヒ
ドロキシメチル−５−（２−ｐ−ベンジロキシフェニル
）エチル−ピロリジン（１，Ｏｒ）を得た。この融点は
エタノールからの再結晶後１３３〜１３４℃であった。 −上記２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−ヒド
ロキシメチル−５−［２−（４−ベンジロキシフェニル
）エチル〕ヒロリジン３００■をメタノール２ＯＥｊ中
で攪拌した。次いで溶液が１３ ）マスで丁度酸性にな
るまで濃ＭＣＩを滴々に添加した。続いてこの溶液を、
水素雰囲気下に５チノ（ラジウム担持活性炭と一緒に攪
拌した。１時間後に溶液を濾過し、蒸発させ及び残渣を
アセトニトリルから結晶化して２−＋３゜４−ジヒドロ
キシフェニル）ヒドロキシメチ／Ｌ・−ｓ−［２−、（
４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩１
５０１９を得た。融点２１７〜２１８℃。 酸塩の製造（工程１−３及び１−４） ２−ベンゾイル−５−［２−（４−メトＡ・−７ノエニ
ル）−エチル］−△１−ピロリニウムクロライド１．Ｏ
Ｆを、酸化白金８０■を含むメタノール３５１１Ｋ溶解
した。この溶液を水素雰囲気下に１時間攪拌した。次い
で溶液を沖過し、蒸発させ、残渣をアセトニトリルから
再結晶して２−（フェニルヒドロキシメチル）−５−Ｃ
２−（４−メトキシフェニル）−エチル〕ヒロリジン塩
酸塩８８０Ｉｎ９を得た。融点１８７℃。 １−３） エタノール２５１１７中２−ベンゾイル−５−〔２−（
４−メトキシフェニル）エチル〕−△１−ピロリニウム
クロライド８７０■を、水素の１当量（５６ｍｌ ）が
吸収されるまで、水素雰囲気下に５チ白金担持触媒１０
０■と共に攪拌した。溶液を濾過し、蒸発させ、残渣を
メタノールから再結晶して２−ベンゾイル−５−Ｃ２−
（４−メトギンフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩を
得た。融点１８４〜１８５℃。 （工程１−６） この工程は、Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ、 Ｒ，、Ｃａｔａｌ
ｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｉ １９６５
＞、 Ｍａｒｃｅｌｒ）ｐｋｋｅｒ、 Ｉｎｃ、、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １３５頁に示される工程に従
った。 ２−［（３，４＝）ヒドロキシフェニル）ヒト０−￥−
’／ ｌ チル’］−５−（２−フェニルエチル）−ピ
ロリジン塩酸塩１０２を、水素の吸収が終る壕で、エタ
ノール７５〜１００真！及び濃ＨＣ１２ａｇ中において
５チパラジウム担持活性炭１．５ｖの存在下に、室温及
び大気圧でＨ，ガスにより処理しした。触媒の除去後、
生成物の２−Ｃ３，４−ジヒドロキシベンジル）−５−
（２−フェニルエチル）ピロリジン塩酸塩を溶媒の蒸発
によって回収し、メタノール／アセトンから再結晶させ
た。 実施例】−８ 同様に、実施例１−１〜１−５に概述した方法を用いる
ことにより（Ｘ又はＹのいずれかがアルキルチオ又はア
ルキルスルフィニルである化合物の場合、上述の改変を
行なうことにより、本発明の次の化合物をその塩として
製造した。これは実施例３−２の方法により遊離の塩基
に転化できた：２−［（３，４−ジヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル〕−５−フェニル−ピロリジン塩酸
塩、融点１９３〜１９５℃（分解）； ２−１３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−５−（２−フェニルエチル）ピロリジン塩酸塩、
融点２３０〜２３１℃Ｃ分解）；２−（フェニルヒドロ
キシメチル）−５−フェニルピロリジン、融点２１４〜
２１５℃；２−［（４−エチルチオウレイドフェニル）
ヒドロキシメチル〕−５−フェニルピロリジン；２−［
（３−イソプロピルスルホンアミドフェニル）ヒドロキ
シメチル］ −５−Ｃ２−（３、４−ジメトキ７フェニ
ル）エチル〕ピロリジン；２［（３−ｎ−ブチルアミノ
−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル〕−５−
Ｃ３−（４−エトキシフェニル）プロピル〕ヒロリジン
；２−（４−ヒドロキシメチルフェニルヒドロキシメチ
ル）−５−（３，４−メチレンジオＡジベンジル）ピロ
リジン； ２［Ｃ３−ｉ−プロピルウレイド−４−工・トキシフェ
ニル）ヒドロキシメチルｌ−５−Ｃ２−（４−ｉ−７’
ロポキシフエニル）エチル〕ピロリジン； ２−［（３−エチルチオフェニル）ヒドロキシメチル］
＝５−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ピ
ロリジン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル−５
−（２−（４−メトキシフェニル）−エチル〕ピロリジ
ン塩酸塩、融点１９０℃；２−［”（３−カルボキサミ
ド−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル］−５
−［２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピロリジン
塩酸塩、融点２０９〜２１０℃； ２−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−５−（フエニ、ル）−ピロリジン塩酸塩： ２−Ｃ（４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル）
−ｓ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル〕ピロリ
ジン塩酸塩； ２−４：（３−メチルスルフィニル−４−ヒドロキシフ
ェニル）ヒドロキシメチル］−５−（２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩： ２−Ｃ（３−メタンスルホニル−４−ヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル］−５−Ｃ２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩； ２−ｒ（３−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）ヒ
ドロキシメチル’：ｌ−５−（２−フェニルエチル）ピ
ロリジン塩酸塩； ２−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル’］−５−（３−メタンスルホニル−４−ヒドロキシ
フェニル）ピロリジン塩酸塩；２−［（３，４−ジメト
キシフェニル）ヒドロキシメチル］−５−Ｃ，２−（３
−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］ヒロ
リジン塩酸塩、及び ２−Ｃ（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルアミ
ノフェニル）ヒドロキシメチル］−Ｓ−［２−（４−メ
チルスルファミドフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩
。 実施例 １−９ 同様に、実施例１−１〜１−３及び１−７又は２−６に
概述した方法を用いることにより、次の本発明の化合物
をその塩として製造し、実施例３−２の方法によって遊
離の塩基形に転化した：２−（４−メチルベンジル）−
５−Ｃ３−（４−スルファミドフェニル）プロピル〕−
ピロリジン； ２−（２，６−メチルスルホニルアミノベンジル）−５
−（３，５−ジフルオルフェニル）−ピロリジン； ２−（３−フルオロベンジル）−５−［２−（４−エチ
ルカルボニルアミノフェニル）エチル〕ピロリジン； ２−（３−ヒドロキシベンジル）−５−［２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−エチル〕ピロリジン； シス−２−ベンジル−５−フェニルエチル−ピロリジン
塩酸塩、融点１９３〜１９４℃；及びトランス−２−ベ
ンジル−５−フェニルエチルピロリジン塩酸塩、融点１
９５〜１９６℃。 （式にの化合物） ４−ベンジロキシベンズアルデヒド（１８，４ｆ、０．
０８６８モル）、マロン酸−ノエチルニス（２２，９ｔ
、０．１７３６モル）、ピリジンＣ４３ｄ）及びピロリ
ジン（２ＩＩｔ）の混合物を、窒素雰囲気下に４時間還
流濡度に加熱した。このＭ合物をエーテル及び水量に分
配し、有機相をＩＮ塩酸及び５チ炭酸水素す） ＩＪウ
ム溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
し７た。溶媒を真空下に除去して固体のエチル−４−ベ
ンジロキシシンナメート（２３，１？、９４憾）をヘキ
サ／からの結晶化によって得た。融点６１．５〜６２．
５℃。 ＩＲ： （Ｃ）ＴＣＩ、）：１７１０１１６４０，１
６０５３−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣＩ、） １．３０ （ｔ、 ３Ｂ、 Ｊ＝７．２Ｈ２）４．２５
（ｑ、 ２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ２）５．０８ （ｓ、
２Ｆ（） ６．３２ （ｄ、 ］ Ｈ，Ｊ＝ １６．２Ｈｚ ）７
．２ ’ｊ （ｑ、 ４Ｈ，Ｊ ＝８．８Ｈｚ ）７．
４２ （ｓ、 ５Ｈ） ７．６０ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）ＭＳ：
２０２（Ｍ＋） 計算値、Ｃ，、Ｈｌ、０． ： Ｃ，７６，ｓ ７ ；
Ｈ，６，４３実験値： Ｃ，７６，６３；Ｈ，６，３
８上記シンナメートエステル（１，４１ｆ）の、無水エ
ーテル（２５１１７）中溶液を、窒素雰囲気下に維持し
たリチウムアルミニウムヒドリド（０，１９０？）の、
同一の溶液（２５１１１）中懸濁液に、攪拌しなから滴
々に添加した。この添加中、二（結合の還元を避けるた
めに、内部温度を−１５〜−２０℃に保った。添加が完
了したとき、混合物をゆっくりと室温にもっていき、次
いで硫酸六トリウム・１０水和物（１１）を注意深く少
蒙ずつ添加した１、室温で１０分間攪拌した後、混合物
を沖過し、沈殿を塩化メチレンで良く洗浄し、ν液を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して結
晶残渣（１，０４９）を得た。これを塩化メチレン−エ
ーテルから再結晶させて生成物を２つの両分（０，６５
？及びｏ、２２ｒ）で得た。 反応を大規模（エステル２３．５Ｆ）で行ない、融臓１
１４．５〜１１５．５℃の４−ベンジロキシシンナミル
アルコールを得た： ＩＲ： （ＣＨＣＩ、）：３６３０．３４５５．
１６６７、】６１２．１５８４．９５５備−１ ＮＭＲ： （ＣＤＣＩ、） ４．２７ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．０７ （
Ｓ、 ２Ｈ） ６．２５−７．１０ （ｍ、 １１ Ｈ）計算値、Ｃｌ
６ＨＩ＠Ｏｔ ：Ｃ，７９，９７； Ｈ，６，７１実験
値： Ｃ，７９，７０；Ｈ，６，６７製造例９Ｊ、−Ｂ この化合物は、Ｈｕｃｋｉｔｓ、Ｓ、 Ｎ、ら、 Ｊ、
Ａｍ、 Ｃ五−ｍ。 Ｓｏ ｃ−＋ ９６−１８２ （１９？ ４ ） Ｋｓ
ｃＥ述さ１している方法によって製造した。 ９６％フル：７−ル（１０ｏａ／）中４− ヘア ’ｙ
’ ０キシベンズアルデヒド（ＬＯＰ）の攪拌溶液Ｖこ
水素化ホウ素ナトリウム（ＬＯＰ）ｔ−添加した。室温
でα５時間後、溶媒を真空下に絞去し、残渣を水及び塩
化メチレン関に分配させた。この水性相を同一の溶媒で
更に抽出し、有機相を併せ、ｌＮ塩酸で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。番線を真空下に除去して融点７８
５〜７９．５℃の結晶の４−ペンジロキシベンジルアル
コールヲ得た。 この反応を上述の２倍の規模で繰返し、２つの反応から
の生成′４ｒＪ１に一緒にした後、次の工程で直接使用
−を乙のに十分な純度を有するアルコール１５．Ｏｆ勿
全緻で得た。 上記アルコール（ｓ、ｏｒ）の、無水エーテル（１５０
ｓ／）中ｍｙｖｃ、三臭化燐（ｏ、７５ｄ）ｋ２〜３分
間に亘って滴々に添加した。この浩〃日中、エーテルは
穂やカ・な還流下に肺とうした。次いでこのｄ液を室温
で１時間攪拌し、次いで５％炭酸水素す） ＩＪウム浴
欣中へ注いだ。更にエーテル（１００ｓ／）を添〃口し
、相を分離させ、有慎相を再び炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄した。溶媒を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空
下に蒸発させて結晶の４−ベンジロキシペンゾルブロマ
イド（６，３２，９５％）金１樟だ。これを分析のため
にエーテル−ヘキサンから再結晶させた（融点８１〜８
２℃）二 ｔＬｓ、値Ｃ’ 、、／／、１Ｂｒ（Ｊ ： Ｃ＊ ６
０−６７ ＨＮ ＋ ４７ Ｌ央部ｉつき１直 二
Ｃ，６０，８４；＃、４７ｆｉ
。 無水テトラヒドロフラン（１００ｓ／）に懸１＠すせた
鉱油（１，７６ｔ ｌ中６０−ナトリウムヒドリドの攪
拌Ｍ？’１ｉｉｉに、アセト酢酸メチル（４５４ｆ）を
滴々に添加した。１０分汝に、ヘキサン（２９ｍｇ）中
Ｌ４Ａ（プナルリチウムを０℃で滴々に添加した。１０
分後に、前節において製造した如き４−ペンソロキシベ
ンジルブロマイド（ＩＬ７５１の無水テトラヒドロフラ
ン（Ｌｏｏｍ）中％／Ｎ’ｋＯ℃で滴々Ｖｃ添加した。 温度をゆつく９と￥謳にもって行き、４５分後に濃塩酸
（８ｄ）の水（２０ｍ７り溶液を添加して反応を停止さ
せた。生成物をエーテル中に抽出し、抽出物を中性にな
るまで水洗し、次いで健酸マダネンウムで乾燥した。溶
媒を真空下に除去して油（ｔｔｔｒ）を侍た。これを７
リカｒル（３５０ｆ）でのカラムクロマトグラフィーで
処理した。生成物（ｌａ、ｏａｒ）を塩化メチレンで抽
出した。このようにして得た油は放置時に結晶化した（
融点４５〜４７℃）。エーテル−ヘキサンからの再結晶
後、融点５２〜５３℃のメチル３−オキソ−５−（４−
ベンジロキシフェニル）ペンタノンヲ得り。 反応を大規模（アセト酢酸メチ、ルア、７７Ｆ及び４−
ベンジロキシペンゾルブロマイド２０９）で行ない、所
望の生成物ｔ−８３チの収率で得九。 表記の化合物の性質： （／Ｖ：２１６．２２８，２５４，２５９，２６６゜ｚ
ｓｅ、＋ｒｅ、２ｓｓｓｍ（（ｔｚｏｏｏ、１２．６０
０．１４８０．１４１０．１４１０．１４８０．１６６
０．１３８０ ） ＩＲ：（Ｃ’／／ＣＬ、）：１７５２．１？２５，１６
１５＊１５８８＋ｃｓｃ−’。 ＮＭＲ： （ＣｕＣ１，） ２．８５（Ｊ、４／／） ｈ４０（ａ、２１１）。 ＆７２（ｇ、３／／） ｓ、Ｑｏ （ａ 、 ２Ｈ） ７．００ＩＱ、’４１１．Ｊ＝９．１ ノＩｔ ）
７．３７（Ｊ、５／／） 製造例２−Ｃ ３，４−ソペンノロキシシンナミルアルコールの製造（
弐にの化合物） ３．４−ジペンジロキシベンズアルデヒド（１１、ｏｆ
、 α０３４５モル）、マロン酸モノメチルエステル（
９，１ｆ、α０６９モル）、ビロリソン（ａ、ｓｉ）及
びピリジン（１７，５ｗＬｔ）の混合物ヲ、油浴中にお
いて８時間、還流温度で加熱した。この混合物を真空−
ドに乾固するまで蒸発させ、残渣ヲ、ヘキサンｌ’ｌｌ
ｆエチル（４：１）ｔ−＃−コレークヨン溶媒として用
いるシリカグル（２００９１カラムでの）々−コレージ
ョン（ｐｅｒｃｏｌａｔｉｏｎ ）処理に供した。この
結果、エチル３．４−ジペンノ口中シンナメート（＆１
５１Ｆ、６１％）ｔ−得た。 これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。 融点８０〜８１’Ｃ０ 上記シンナメートエステル（５，０ｒ）ｔ、無水エーテ
ル中リチウムアルミニウムヒドリド（α６７３１）の懸
濁液に一３０℃で滴々に添加し之。 次イで温Ｉｆをゆっくりと室温にもっていき、この時点
で硫酸ナトリウム・ｌＯ永和物を非常に注意深＜＃／Ｊ
口して過剰のヒドリド試薬を分解した。エーテル相を硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させて白色の
固体を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
ることにより、融点７６℃の・３．４−ソペンジロキ７
シンナミルアルコール（ｚｅｒ、ａｓチ）を得た。 ＵＶ：２２１．２６４．３００＊ｍ（＜２５．７００；
１７．００ＯＳ５６２０） ＩＲ： （ＣＨＣＩ、）：３６３０，３４６０，１６０
７．１５８７．９５３ｚ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） ｔ７ｓ（ｓ、ｔ＃、Ｄ、０で交換） ４．２２ （ｄ 、 ２／／） ！ｉｉ−１２（ｓ ＋ ４ ／／ ）＆８０−７．５
３（ｍ、１５／／） Ａｆｔ：３４６（Ａｆ＋） 計算値Ｃ１，Ｈ□０．二Ｃ，？Ｑ、７４１／／、［４０
実験櫨 Ｃ，？９Ｌ８７；／／、６．６５実
施例２−１ （工程２−１） Ａ、４−ベンジロキシシンナミルアルコール（Ｌ２０ｔ
）を無水エーテル（１５ｏｙ、硫酸カルシウムを充填し
た乾様管で湿気から保繰）に懸濁させ、塩化チオニル（
Ｑ、６０り）を添加した。この混合物を、固体の溶解が
起こるまで（１０分以内）攪拌した。アルコールが１０
分以内で完全に溶解しない場合には、数ｄの塩化メチレ
ンを添加して均一な溶液とした。（しかしながら、反応
は、結晶化できない赤色の油が生成するから純粋な塩化
メチレン中で行なってはならなかった）。シンナミルア
ルコールの溶液が生成したとき、溶媒を窒素流下に室温
で除去した。この残液を真空下に乾燥して桃色の固体を
得た。これを精製せずに次に使用した。 Ｂ、上記Ａでエーテルを蒸発させている最中に、メチル
３−オキソ−ｓ−（４−ペンシロキシフェニル）−ヘン
タノエート＜Ｌ５６ｆ）を、窒素雰吐気に保った乾燥ベ
ンゼン（５０ｓｌ）に溶解した。 鉱油中ナトリウムヒドリド（ｏ、２ｏｏｒ１ｇｏ％）を
、攪拌しなからすべて１度に添加した。ｌＯ〜１５分鏝
、水Ｉの発生が止んだ時に、Ａｄｏｇａｎ ４６４（２
−４４１、予じめベンゼンにエリ水倉共那で除去して乾
燥し、次いで真空下に乾燥したもの）の乾燥ベンゼン（
２５ｍｌ）中溶液を添加した。 （Ａｄｏｇａ％４６４１ｉ、メチルトリアルキル（Ｃｓ
−Ｃ１，）アンモニウムクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃ，ｈｍｍ社）であり、非常に吸湿性で、使用前Ｖこ乾
燥しなければならない〕。混合物全攪拌して、β−ケト
エステルアニオンｆ（Ａｄｏｇｇ舅エル−トとして溶解
した。これに付随して塩化ナトリウムの微粒子が生成し
た。 Ｃ，Ａｄｏσ−覚エル−ト溶液を攪拌しながら還流温度
まで加熱し、本実施例のＡで製造したシンナミルクロラ
イドの乾燥ベンゼン（ｓｏｄ）中浴液を３０〜４５分間
に亘って添加した。この混合物を還流温度に約１２時間
加熱した。この時点でＴＬＣ（シリカグル、塩化メチレ
ン）により分析すると、アルキル化されていないβ−ケ
トエステル約１０％、モノアルキル化β−ケトエステル
６０〜７０％、及びＶアルキル化β−ケトエステル２０
〜３０％が極性の小さくなる順序で混合物中に存在した
。 溶媒を真空下に除去して黄色の油（＆！４Ｆ）を得た。 こｎを、塩化メチレンで７０リシル（Ｆｌｏｒｉａｉｌ
） （Ｄ短い力９Ａ中を通過させ、Ａｄｏ−ｇ＃πを
除去した。得られた油（１４３Ｆ）を、ベンゼンで流出
させるシリカグル（ｘｓＯｆ）でのカラムクロマトグラ
フィーＶＣ供し、七ノー及びジ−アルキル化β−ケトエ
ステルを得た。 上記混合物を、塩化メチレンを展開剤として用いるシリ
カグルでのＴＬＣＩＣより分離した。この方法にエリ、
純粋なシアルキル化化合物（α９゜ｆ）及び所望のモノ
アルキル化化合物、１．７−ジー（４−ベンジロキシフ
ェニル）−４−カルがメトキンヘプト−１−（）ランス
）−エン−５−オン（１，０３Ｆ）を得た。これを塩化
メチレン−エーテルから結晶化した。融点８α０〜８α
５℃。 ＩＲ： （Ｃ’＃Ｃｌ１）：１７１７−ｉ６０９．１５
８５ ＊ ９４９ｃｘ−’ ＮＭＲ： （ＣＤＣ１１） １４０−ＳＬ５ｇ（ｍ、８／／） ＆０７ （ｊ、４／／） Ｌ０７−７．５７ （ｍ、１Ｇ／／） ’７．４７（ｇ、１０／／） 実施例２−２ （工程２−２） 実施例２−１で製造したケトン（０，８３０ｆ ）を無
水ベンゼン（４５１１ｊＨＣ溶解し、無水メタノール（
９０ｄ）ｔ−添加した。この攪拌溶液に、酢酸アンモニ
ウム（１５ｔ）、シアノ水素化ポウ素ナトリウム（α１
１０Ｆ）及び粉末水酸化カリウム（ｏ、、１ｔｓｐ）′
ｆｔ連続的に添加した。この混合物ケ攪拌しながら５時
間、還流温度に加熱した（大気の湿気から保ｉ！り。こ
の溶液を冷却し、！！Ｉ塩酸を注意深く添加してｐＨ２
以下まで酸性にし、全体を真空下に乾固するまで蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレンで数回抽出し、抽出＊Ｊを水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この溶液を乾燥し
、真空下に蒸発させ、結晶の残渣（０，６５０ｆ ）を
−化メチレン−ヘキサンから再結晶させることにより融
点８＆５〜ａａｓ℃の１．７−ノー（４−ペンゾロキシ
フェニル）−３−アミノヘア’）−６−（トランス）エ
ン（ｏ、 ａ ｓ ｓ ｔ ） ′ｔ−得た。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３４４０．１６０７．１５９２ｃ
ＩＲ−’ ＮＭＲ： （ＣＤＣＬ、 ） １．３１ （ａ、２Ｈ，Ｄ、ｅで父換）Ｌ３７−Ｚ９７
（ｍ、９＃） ＆０５ （＃ 、４＃） ｔｓ ２−ａａｓ （ｍ、２．＃） ４Ｌ６ｇ−７，５１（ｍ、８＃） ７．４１１ｍ、１Ｇ＃） 実施例２−３ １．７−ノー（４−ペンシロキンフェニル）−３−アミ
ノヘグトー６−（トランス）エン（（Ｌ２００ｆ）ｔ−
乾燥塩化メチレン（５ｄ）に溶解し、及び炭酸す） Ｉ
Ｊウム（α４４４ｆ）＝ｉ添加した。この攪拌混合物に
、塩化メチレン（４１）に溶解した無水トリフルオル酢
酸（α０７５Ｗｌ）ｉ添加した。 １０分間攪拌した後、混合＃ｌＪ會ｐ遇し、固体を塩化
メチレンで抗沖し、溶媒を真９下に除去した。 この結晶残渣（α２３０Ｆ）は融点１３９〜１４１℃を
有した。種化メチレンーヘキサンから再結晶することに
より、融点１４５．５〜１４ＬＳ℃のＮ−トリフルオル
アセチル−１、’ｌ−ｆ／（４−ペンソロキシフェニル
）−３−アミノヘグトー６−（トランス）エンを得九゛
。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３４４０，３３１５．１７１＆１
６１２．１１５２ｃｓ＋−烏 。 上記の粗トリフルオルアセトアンド化合物（α２２５ｆ
）の塩化メチレン（５−）中溶液に、１０チ炭酸水素ナ
トリウム溶欣（５ｄ）及びｍ−クロル過安息香酸（α１
００ｒ）ｔ−添加した。この混合物を１６時間激しく攪
拌し、次いで飽和亜硫酸す） ＩＪウム溶液を数滴添加
した。有機相を乾燥し、真空ＦＫ蒸発させて固体を得、
これを塩化メチレン−エーテルから結晶化させて融点１
３８〜１４１℃Ｃ１１、７−＆−（４−ヘアｔ／ａ＊Ｖ
７エール）−トランス−１，２−エフキン−５−トリフ
ルオルアセトアミドヘプタンα１００９ｆ４た。 Ｉ Ｒ： （ＫＢｒ ） ： ３４１０ ａｈ ｅ
３３１０−１７０２．１６１８ｃｍ−”。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ、３１（８，２Ｈ，Ｄ、０で交換） Ｌ３７−１９７（ｍ、９＃） ＆０５（ａ、４Ｂ） ＆９２−＆３Ｂ （ｍ、２Ｈ） ’６．６２−７．５１ （ｙｎ、８／／）７．４１ （
ｍ、 １０Ｈ） 実施例２−４ 塩化メチレン（１５ｍ）中１．７−ノー（４−ペンソロ
キシフェニル）−３−アミノへ７”）−６−（トランス
）エン（Ｌ４０Ｆ）の攪拌溶液に。 固体の無水炭酸ナトリウム（５，３２Ｆ）を添加した。 無水トリフルオル酢酸（１ｍ１）を室温で滴々に添加し
、１５分後に混合物を濾過し、固体を液化メチン／で洗
浄し、Ｐ＊ｆ：真空下に蒸発させた。 残渣倉、塩化メチレンを用いるシリカグルの短いカラム
を通過させ、トリフルオルアセドアきド全除去した。こ
の結Ｊ＄、ＴＬＣで均一な固体（１，Ｓ Ｓｔ）を得た
。塩化メチレン−ヘキサンからの結晶後、融点１４＆５
〜１４６．５℃のＮ−トリフルオルアセチル−１，７−
ゾー（４−ペンゾロキンフ工）ニル）−３−アミンへブ
ト−６−（）ランス）エンの針状結晶を得た。 塩化メチレン（６０ＩＬ／）中トリフルオルアセドアミ
ド（０，５１５ｆ ）の溶液に、飽和炭酸水素ナトリウ
ム浴ｆＬ（６０ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却
し、８５％ｍ−クロル過安息香酸（０，３６０ｆ ＞’
に＊Ｌ、＜攪拌した混合物にｔ ＝ｖｃ象）Ｊ＋＋ し
た。氷浴温度で１５時間後、飽和亜硫酸す） ＩＪウム
溶液（５ｄ）を添加し、激しく攪拌した後、有機相を分
離し、水性相の塩化メチレン抽出物と併せた。併せた塩
化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ドに蒸
発略せて融点１２７〜１４１℃の粗エポキシド（α５ｏ
４ｒ）ｒ得た。次いで塩化メチレン−エーテルから結晶
化することりこより、融点１３８〜１４１℃の固体の１
．？−シー（４−ペンソロキシフェニル）−）＝ｌｙン
スー１゜２−エポキシ−５−トリフルオルアセトアミド
ヘプタンを得た。 実施例２−５ フェニル）−ヒドロキシメチル〕ピロリノン及びトラン
ス−５−［２−（４−ペンソロキシフェニル造（工程２
−４） 実施例２−４からの粗エポキシド（０，６０４ｆ）の、
７０チエタノール（６（１／）中溶液に水酸化ナトリウ
ム（０，６００ｆ ）を添加し、混合物を還流温度で１
．２５時間攪拌した。エタノールを真空下に除去し、残
渣ｔエーテル（いくらかの不溶性固体）及び塩化メチレ
ン（上記固体を溶解）で抽出（−た。併せた抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空下Ｖこ乾固するまで蒸発さ
せた。シス及びトランス異性体の＠１混合１１！ｌ（０
，４２８Ｐ）をクロロホルム中に入れ、ヘキサン：酢酸
エチル：ｔ−ブチルアミン（ｓ７：３３：１”）を、流
出剤として１３００ ｐｓｉｇ下に１ｔ４ｗｌ／分の速
度で流すことしでより、藁速ｄ体りロマトグラフィー又
ＦｉＬｉａｈ−ｒｏｓｏｒｂカラム（ａ／’ｓｊｌ Ｘ
５０ｃｍ）で分離した。 慣性の低いシスエリトロ異性体（α０７０ｔ１及び極性
の高いトランス・エリトロ異性体を結晶固体として得た
： シスー５．−（２−（４−ベンジロキシフェニル）エチ
ル）−２−エリトロ−Ｃ（４−ベンジロキシフェニル）
ヒドロキシメチル〕ビロリソン、酢ｔｆエチル／ヘキサ
ンから再結晶後の融点１５４．５〜１５五６℃；及び トランス−５−［２−（４−ベンジロキシフェニル）エ
チルツー２−エリトロ−〔（４−ペンソロキシフェニル
）ヒドロキシメチル〕ビロリソン、エーテルから再結晶
後の融点１６６〜１６ａ５“Ｃ０上述の２つの異性体の
混合物の融点ｒｒｉ１４８〜１５６℃。 実施例２−６ チル〕−２−エリトロ−（（４−ヒドロキシフエ造（工
程２−５） Ａ、実施例２−５で製造したシス−５−Ｃ２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチル）−２−工９ドロー［（４−
ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリｖンα
０３９ｆｔ塩化メチレンに浴解し、塩化水素／メタノー
ル溶液を数−添カロすることＶこより、遊離の塩基ｆ！
：４酸塩に転化した。 溶媒會無空下に除去して固体残渣を得た。この塩酸塩を
メタノール２５−中に懸濁させ、１０チノタラジウム担
持活性炭α０３０ｔを添加し、混合物會室湛及び水素の
僅かに加圧下に水素化を行なった。１． ｓ時間後に水
素化分解が完了した。混合物全セライトを通して濾過し
、固体をメタノールで洗沖し、Ｆ？％ｌＡ空下に蒸発さ
せて固体残渣（０，０２８ｆ、 ｉ’Ｌｃで均一）を得
た。これをメタノール−アセトニトリルから結晶化させ
、融点２０＆５〜２０’７’Ｃ（分解）の無色の結晶固
体シス−５−（ｚ−（４−ヒドロキンフェニル）エチル
）−２−エリトロ−［（４−ヒドロキンフェニル）ヒド
ロキシメチル〕ピロリジン塩酸塩を得た。 この融点は加熱速度にいくらか依存した。 Ｂ６上記ＡＶＣ示した方法と同様に、実施例２−５に製
造したトランス異性体を融点２３２〜２３ ？−５℃の
トランス−５−［２−（４−ヒドロキンフェニル）エチ
ル］−２−エリトロ−〔（４−ヒドロヤシフェニル）ヒ
ドロキンメチル〕ピロリソン塩酸塩に転化した。 実施例２−７ （４−ベンジロキシフェニル）へ７”ト−１＝（実施。 爽施例２−１のＡにおいて４−ペンノロキシンンナミル
クロライドの製造に関して記述したものと同一の方法に
より、３．４−ゾペンノロキ７７ンナミルアルコールｌ
ｉ３．４−Ｃ／ペンゾロキシノンナミルクロライドに転
化した。粗生成物（＆６６ｔ、０．０２４１モル）を続
いて直接使用した。 Ｂ、実施例２−１のＢに示した方法と園様にして、乾燥
ベンゼン（７５１１７）中メチル３−オキンー５−（３
，４−ペンノロキシフェニル）ペンタノエート７．７６
ｆ、０．０２４９モルを、氷水で冷却したベンゼン（７
ｓｄ）中５０％ナトリウムヒドリド懸濁液（１，３０ｙ
、α０２７モル）に添加した。 ナトリウム塩が生成したと外、乾燥ベンゼン（７５ｆｆ
ｉ／）に溶解したＡｄｏｇ−πの溶液（ＩＬｌｆ。 １０２４９モル）をナトリウム塩！＠濁液Ｋ ＩＩｓ加
し、ナトリウム塩を溶解させ且つＡｄ ｏ Ｃ１＃ ｎ
エルレート全生成させるために良く攪拌した。 Ｃ，Ａｄａｇｅ外エル−ト浴ｇを攪拌しながら還流温度
まで加熱し、乾燥ベンゼン（７５ｔ／）中３゜４−ゾペ
ンノロキ７クンナミルクロライドの浴液ｔ−滴々に象カ
ロした。この姉加が完了した後、混合物’に、Ｉｔ流温
度に５時間加熱した。冷却した混合物金１５チ塩酸浴液
で酸性にし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
に蒸発させた。この残渣油倉、塩化メチレンを流出剤と
するシリカゲル（８００ｔ）でのカラムクロマトグラフ
ィーｅこ供した。この結果１−（３，４−ソペンヅロキ
ンフェニルｌ−７−（４−ベンジロキシフェニル）−４
−カル〆メトキシヘグト−１−（トランス）エン−５−
オン（１α０２．６６チ）を固体として得り。コｔＬ’
ｉ（エーテル−へキサンρ・ら再結晶し友。 一点７５〜７６℃。 特性二 ＵＶ： ２１９．２６６ｅ：ｌｏＯＲｍ（（３＆３０Ｊ
１亀ｚｏｏ；ｓｏ ３ｏ） ＩＲ： （Ｃ１ＪＣＬｓ）：１７５２．１７２２．１６
１０’、１５８８．９５２α−１。 Ｎ）ｄＲ： （ＣＤＣＬ、） Ｚ７ ｇ （ｔｎ 、 ＴＨ） ａ、６ａ（ａ、３＃） ＆００（＃、２Ｂ＞ ５．１７（＃、４Ｈ） ５．５０−７．５７（慣、 ２４１１ ）、ＭＳ：６
４０（Ｍ＋） 計算値：Ｃニア＆７２％ ／／：ａ２９％ラー（験１
直：（１：：７Ｑ、０２ タレ ７−／：６．２１
％Ｄ、上ｔｉβ−ケトエステル（ＬＳＩ）の、水酸化ナ
ト’Ｊ ラム（ｃｐｓ ６ ｔ） （Ｉｌ−含むエタノ
ール（ｓ。 ｉ）及び水（５１）中浴液を、２４時間還流占籐に加熱
した。エタノールを真空下に除去し、残渣を２５％塩虐
浴液で酸性にし、生成蜀を塩化メチレンで抽出した。抽
出物全水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発
させた。この結果固体残渣（３，８１４，９３％）ｅ得
、こｎｔ−熱メタノールから再結晶して融点９６〜９７
℃の１−（ミ４−ソペンソロキノ−７−（４−ベンジロ
キシフェニル）−ヘゾトー１−（トランス）エン−５−
オン’ｔ４た。 ＵＶ：２１６．２２７．２６５．２７０，２８６゜３０
２ｆＬｍ（＜４５，７００：３＆０００ｓ２Ｇ、９００
ｇ２０，４００：８９１０）ＩＲ：（ＣＨＣＬｓ）：１
？１８．１６０９．１５８７ ＋ ９４８ｔｘ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣＬ、） ！４０−＆０２（ｍ、８＃） ５．１”１（＃、２＃） ｓ、２４（ａ、４／／） ｓ、ａ２−ｙ、７ｓ（慴、２４Ｈ） 計算値：Ｃ：８２．４４９６ ／／：６．５７％実験
値：Ｃ：８Ｚ４６％ ／／：＆５７％実施例２−８ ヘンセン（２ｃ） ｍｔ ）及びｆｉｆｉ／−ｋ（４０
ｍｌ＞（Ｄ混合物中１−（３，４−ゾペンゾロキシフェ
ニル−７−（４−ペンソロキシフェニル）へグ）−１−
（トランス）エン−５−オン（１，１６４Ｆ、２ｊ Ｉ
Ｊモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（Ｌ５４２．２０
ミリモル）、粉末水酸化カリウム（０，２８９，５ミｌ
Ｊモル）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，２５
２ｆ、４＃リモル）ｔ″県加た。 この攪拌混合物を還流温度に６時間加熱し、肩愼溶媒を
真空下に蒸発させ、１０％水酸化ナトリウム溶液を添加
した。生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。この
残渣を、中性アルミナ（，４ｃ＋ｌｌ）を用いるカラム
クロマトグラフィーに供し７ヒ。カラムｔ−塩化メチレ
ンで流出させて連性の低い物質０．０８１Ｆを除去し、
次いで１−（４−ペンソロキシフェニル）−７−（３，
４−ノペンジロキシフェニル）−３−アミノヘットー６
一（トランス］エン６８％を、酢酸エチルにより無色の
油として流出させた。これは次の注ｊｆを有した。 ＩＮ： （ＣＨＣｌ、）：３３００．１６１２．１５８
９．９４００ＩＦ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ２＠−１９７（ｍ、９／／） ｓ、ｏ３（ｓ、ｚ／／） ａｌｓ（ｓ、４／／） ６．０３−７．６０ （ｔｎ、２４Ｈ）ＭＳ： ５
８３ （Ａ７＋） 実施例２−９ ブタン（工Ｑ２−３） 実施ｆＩＩ２−８で製造したアミン（α０７５ ｆ、ｔ
２ｇ３２ｃ＋ｌｌの、無水ソクロルメタン（１ｏｄ）中
溶液に、無水炭酸ナトリウム（Ｌ、３６９、ＩＺ８４ミ
！Ｊモル）′ｔ−添加した。この混合物に、乾燥塩化メ
チレン（１０ｇ＋／）に溶解した無水トリフルオル酢酸
（０，２ＮＺ、１．４１ミリモル）全攪拌しなから滴々
に添加した。ざ５加が完結してから１０分後に、混合物
をＰ遇し、固体を塩化メチレンで洗浄し、有機相を硫酸
す） ＩＪウムで乾燥し、溶媒を真空ドＶこ除去した。 この決？］１？ｆ−エーテルでそしゃくしたが、固体α
１２７ｆｔ−除いてすべてが溶解した。エーテル相をシ
リカグル（１００ｆ）でのカラムクロマトグラフィー＆
Ｃ供し、生成４吻をヘキサン：酢酸エチル（４： １
）で流出させ、固体の生成物（０，７０ｆ、８０チ）を
得た。これｔｍ化メチレン−エーテルから結晶化させて
、融点１３４℃の純粋な＃−）！Ｊフルオルアセテルー
１−（４−ペンソロキシフェニル）−７−（３゜４−ゾ
ペンゾロキシフェニル）−３−アミノヘット−６−（ト
ランス）エンを得た。 ＩＲ：（ＣＨＣｌ、）：３４５０．１７２Ｂ、１６０９
．９４９α−１゜ ＮＭＲ： （ＣＤＣＩｓ） １．４８−２７８ （ｔｎ、 ９Ｈ） ＆０３（ｊ、２＃） ｓ、ｘ６（ｓ、４／／） ５．６３−７．５５ （ｍ、２４＃）塩化メチレン（
１０ｏａｋ）及び飽和炭酸水嵩ナトリウム水浴液（１０
０ｍ）の激しく攪拌した混合物ＶＣ１ｍ−クロル過安息
香酸（α８Ｂ２１゜４４８ ミ！ｊモル）ｉ１５分間に
亘って添加した。 更に１５分間攪拌した後、Ｎ−）＋７フルオルアセチル
ー１− （４−ペンノロキシフェニル）−７−（３，４
−ゾペンゾロキシフェニル）−３−アミンヘグトー６−
（トランス）エン（ｔｓｓｓｒ。 Ｚ ２ ｓ ミＩＪモル）ｔ−添加し、２時間攪拌を続
けた。 次いでこの混合物に１５チ炭酸ナトリウム溶液を添加し
て過剰の過酸を完全に除去した。有機相を分離し、これ
を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。 この残渣はエーテルでそしゃくした時固体（１，ｏｏｒ
）を与えた。これを、塩化メルンーエーテルから再結晶
して、融点１３７〜１３８℃の純粋な１−（３，４−ソ
ペｙシロキシフェニル）−７−（４−ペンシロキンフェ
ニル）−トランス−１，２−主ポキシー５−トリフルオ
ルアセトアミドヘプタンを得た。 ＵＶ：２１６．２３０．２８０．２８５ｓｍ（（３＆９
００＋２５．７００；４４７０：４３７０） ＩＲ”、（ＣＨＣｌ、）：３４５０．３３４０．１７３
０．１６１３ｃｘ−’。 実施例２−１０ ８５チ水酸化カリウム（α２００ｆｌｆ含有するメタノ
ール（ｔｓｓｇ）及び水（２１）中エポキシド（０，２
４０ｆ、α３４５ミリモル）の溶液を還流温度に１時間
加熱した。メタノールｆ：Ｘ空下に除去し、残渣を塩化
メチレンで抽出した。この抽出物全硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下に蒸発させて混合物金得た。この混合物を
、クロロホルム及びメタノール：クロロホルム：水酸化
アンモニウム（１０：６０：１）からなる溶媒系の１＝
１混合物を用いる７リカｒル（５０ｆ）でのカラムクロ
マトグラフィーに供して異性体を流出させた。最小の極
性の異性体（ｏ、 ｏ ｓ ｓ ｔ ）に続いて２つの
異性体の混合物（０，０５２ｆ ）、次いで最大の慣性
のトランス異性体（α０６８２）？得た。 他の実験ｌこおいて、混合物の収率は７５〜９０チで変
化した。 次いで分離し九結晶異性体を種化メチレンーエーテルか
ら再結晶させた。 極性の小さい異性体、シス−５−（２−（４−ベンジロ
キシフェニル）エチル〕−２−エリトロ−（（３，４−
ソペ／ゾロキ／フェニル）ヒドロキシメチル〕ピロリソ
ンは次の吻理足ｅを翁゛した：融点：１３４〜１３５℃
（塩化メチレン−エーテル） ＵＶ：２１６．２２８．２８０％青（（３Ｑ、９００蟇
２５．１００；４２７０） 極性の大きい異性体トランス−５−（ｚ−（４−ペンゾ
ロキシフェニル）−エチル〕−２−エリトロ−（（３，
４−ジペンゾロキシフェニル）ヒドロキ７メチル〕−ピ
ロリジンは次の物理性を有し友： 融点：１３７．５℃（塩化メチレン−エーテル夏ＵＶ：
２１６．２２７．２８０ｓｙｎ（（３６，３００Ｂ２６
．３００；４４７０） 実施例２−１１ 実施例２−１Ｏからのシス異性体の塩酸塩（０，２０Ｏ
ｆ、異性体の遊離塩基形のエーテル溶液に塩化水素ガス
を通過させることＫよって製造）、メタノール（８０ｍ
）及び１０％ノ々ラジウム担持活性炭（０，０４０ｆ）
の混合物を室温及び常圧で１２時間水素化した。この混
合物をテ遇し、ｐ液を真空下に蒸発させた。固体残渣を
メタノ−ルーア七ト二トリルから再結晶させて、融点２
１５〜２１６℃のシス−５−（２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−エチル〕−２−二リドロー（（３，４−ジヒ
ドロキンフェニル）ヒドロキシメチル〕−ヒロリゾン塩
酸４を得た。メタノール／酢酸エチルから更に再結晶す
ることにより、融点２１７℃の上述の化合物を得た。 実施例２−９で製造したトランス異性体の４酸塩α２０
０ｆを、シス異性体に対して上述したものと同様に、１
０％、ｅラジウム−活性炭住０３５ｆｔ：用いて還元し
た。 粗固体水素化生成物をメタノール−アセトニトリルから
結晶化させることにより、固体の融点２１２℃のトラン
ス−５−（２−（４−ヒドロキ７％ フェニル）エチルツー２−エリトロ−〔（３，４−ジヒ
ドロキンフェニル）ヒドロキシメチル〕ピロリジン塩酸
塩を得た。上記シス異性体との混合物の融点は２０７℃
であった。 実施例２−１２ １．７−Ｎフェニルヘプ）−１−（）ランス）工Ａ１次
の工ｍｕ、Ｏｎｏ、Ｎ、ら、 Ｂｓｔｌ １． Ｃｈｕ
ｒｎ、 ＳｏＣ，。 Ｊｐ覧、１２．１７１６（１９７９）に６己述されてい
る通りであった。ベンゼン（６２５ｄ）中メチルー５−
フェニルー３−オキンベンタノエート（２５，Ｏｆ、０
１２０モル）及びＤＢＵ［：（１゜５−ジアザビシクロ
（５，４，０〕ウンデク−５−エン）、１＆４２、α１
２１モル〕の攪拌溶液に、乾燥ベンゼン（ｔ２ｓｄ）中
シンナミルブロマイド（２＆９Ｆ、α１２１モル）の溶
液をゆっくり添加した。添加が完結したとき、更にＬ５
時間攪拌を続けた。水（５００ｔ／）全添加し、有機相
を分離し、水性相のベンゼン抽出物（２Ｘ ３００１）
と併せた。抽出物を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空
下に蒸発させ、所望のモノアルキル化合物及び少数のノ
アル中ル化１質から主になる油を得九。 この物質の純度はＢの工程で直接使用するのｖＣ十分で
あった。ヘキサン：酢酸エチル（９：１１流出溶媒とし
て用いるンリカｒルでのカラムクロマトグラフィーによ
り、１．７−ジフェニル−４−カルｌメドキ／−へブト
−１−（トランス）エン−５−オンの油を収率４４チと
して得た。これは次の性質をＭした： ＵＶ：２１５，２１８．２４８ｓＡ、２ｓ４，２８４
、２９ ｓｕｍ （＜１ ｓ、ｓ ｏ Ｏ； Ｉｓ、５
００；１７．４００；１＆２０Ｊ ｔｓｓｏ； ｔｔ５
０） ＪＲ＝（ＣＨＣＬ、）：１７３８．１７．２０．１６０
３’、 ９５０α−１゜ ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） １６３−１９１ （ｍ、６／−／１ λ４３−１６７（濯、ＩＨ） ＆７０ （ａ 、 ３Ｈ） ５．７Ｏ−ａ６４ （ｍ、２／／） ７．２８（ｔｙｔ、１０＃） Ｂ、上記Ａに記述した粗混合物（３張５ｆ、α１２３モ
ル）をメタノール（ｓｏｏ＋ａｇ）に溶解し、これに水
酸化ナトリウム（９，８Ｆ、α２４４モル）の水（４ｏ
ｏ）＠＊に添加した。この溶液をα５時１…、還流ｍｌ
Ｗに加熱し、室温まで冷却した後メタノールを真空下に
除去した。残渣を２０チ塩酸で６Ｒ注にし、混合物を酢
酸エチル（４ｘ：５ｏｏｙ）で抽出した。抽出物を飽和
塩化す） ＩＪウム溶液で中性になる゛まで洗浄し、硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。この
残渣（３α４２）會シリカｒル（４ｏｒ／吻買ｔ）での
カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成−（２５
，９ｆ、収率７８％、純度約９０チ）をヘキサン：酢酸
エチル（９：１）で流出させた。この、結果の油は実施
例２−１３の方法に用いるのに十分純粋であシ、次の性
質を有した。 Ｕ＄／：２１７．２５２．２８４．２９３ｎｍ（（ｘｙ
、ｏｏｏＨ１９，ｓｏｏ；ｔｓｓｏＨｌ。 ５０） ＩＲ：（Ｃ＃ＣＪａ）：１７２０．１６０４−９５０Ｃ
１１””。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） ２．５０−’２．９’ｌ ＜ｍ、８Ｈ＞６：１３−６．
４０ （ｍ、 ２＃） ７．３４（電、 ｌＯ＃） 実施例２−１３ １．７−ジフェニル−３−アミノヘプト−６−（トラン
ス）エンの製造（１楊２−２）実残例２−１２Ｅ−らの
油（ｌ＆０°ｆ、０．０５６７モル）を、メタノール（
ｔ２ｏｏｘｌ）及びベンゼン（６ｏｏ肩ｔ）からなる１
ｇ液に溶解した。激しく攪拌しであるこの溶液に、酢酸
アンモニウム（４３，７？、α５６７モル）、粉末の８
５％水酸化カリウム（９，３１ｆ、０．１４１モル）、
及び最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７，ｔｇｒ
。 ０．１ｔ３モル）を添加した。このようにして得之溶液
ｔ４流漏度に６時間加熱し、この終りにこｎｔ室温まで
冷却し、濃塩酸で注意深くｐＨ２まで酸性にした。この
溶液を真空ＦＶこ乾固するまで蒸発させ、固体残渣を塩
化メチレン（３Ｘ５００１１／）で抽出し、抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空下に＃発させた。残存した
アンンの塩酸塩ｒ。 シリカダルカラムに塩化メチレンで適用することに工っ
てＮＩＩ製した。最初ンζカラムを塩化メチレン（１０
００ｓｌ）で、次いで他性の小さい不純物が最早や得ら
れなくなるまでエーテルで流出させた。 次いで生成物全クロロホルム：メタノール：酢酸＋６０
：１０：１）で流出させた。塩酸塩を含む両分ｋｍ水酸
化アンモニウムで塩基性にし１次いで真空下蒸発させた
。この残渣を塩化メチレン中ＶＣ入れ、溶液をｌ＋和塩
化す） ＩＪウム溶液で洗浄した。このようにして得た
結晶生成物（ｌα６ｔ、７８チ寥純度約９０チ）をヘキ
サンから結晶化させて融点１３７−Ｃの１．７−ジフェ
ニル−３−アミノヘット−６−（トランス）エンを得た
。これは次の性質を狗した： ＵＶ：２１６．２５４．２Ｂ５，２９３駕濯（〈１２．
３００；１へ８００；１１８０；８３１） Ｉ Ｒ： （ＣＨＣＬ ３ ン ：３３４０，３２３
０．１６１８．９５２傷−１。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） １．７８−１４４ （ｍ、９＃） Ｎｇ３−ａ７２（η１ 、２ ツノ ）７．２７ （ｍ
、 １０＃） ＆３７（ｍ、２＃） 実施例２−１４ １（工程２−３） 上述のアミン（１６５Ｆ、α０１モル）ｆｔ含有する乾
１ｉ＃塩化メチレン（ｓＯｄ）中無水炭酸ナトリウム（
ｚ１２ｆ、０．０２モル）の攪拌溶液ニ、乾燥塩化メチ
レン（２０ｓｌ）中無水トリフルオル酢酸（２＋ｌ／）
の溶液をゆっくりと添加した。この添加が完結したと籾
、攪拌全１５分間継続し、混合物をＰ遇し、固体を塩化
メチレンで洗浄し、アミドの塩化メチレン浴液を真空下
に蒸発させた。 残渣をヘキサン−エーテルから結晶化させ、融点１０＆
５〜１０９℃の＃−）リプルオルアセチル−１，フーゾ
フエニルー３−アミノヘプト−６一（トランス）エン（
１４２９，９５チ）を得た。 これｅま矢の性誓？有し友。 （／Ｔ／：２１５，２５４．２８５．２９４ｍｍ（＜２
１、４００ ｉ １ 甑ＬＯＪ１３８０ｉ９３３
） ＩＲ’、（（：’＃ＣＬ、）：３４２０．３２９０．１
７２１．９６１ｃｍ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ５０−１００ （渭、９Ｈ） ！７８−４３７ （ｍ、 １ ）！ ）’＆７０
−６．６５ （ｍ、２／／）７．３０（ｒｎ、１０＃
） 計算値Ｃ１，Ｈ□Ｆ、Ｎｏ ：Ｃ，６’１７８ ；Ｈ
、６，１３；Ｎ、λ８７；Ｆ、１＆７？ 実験値：（：’、６９．８８ ；／／、ａｔ １ ｉＡ
＋、３．９２ｉＦ、１１６１ 塩化メチレン（１７０ｍ）中の上記トリフルオルアセト
アミド（λｓｏｙ、ｓ、７ミリモル）の攪拌溶液に、飽
和炭酸水素ナトリウム浴液（８５ｍｌ）及び水（８５１
１ｆ／）ｅ添加した。この混合物ｔ−ｏ℃−まで冷却し
、ｍ−クロル過安、は査＃（Ｚ５２Ｆ）？すべて１度ｖ
ｃ添加した。この混合物き室温でいくらか放置し、次い
で１５時間激しく攪拌した。 亜硫酸水素す） ＩＪウムの飽和溶液を、反応が継竿や
観察さ！しなくなるまで注、を深く添加した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた
。この粗生成４！Ｊ（１２ｆ ）を、ヘキサン：酢准エ
チル（９：ｔ）ｆｔ流出剤として用いるカラムクロマト
グラフィーに供した。このようにして侍だ均一の固体（
Ｌ７ｔ１にエーテル−ヘキサンから再結晶して融点８９
Ｃの１．７−ジフェニル−トランス−１，２−エポキシ
−５−トリフルオルアセトアミド−へブタン１．４３ｆ
ｋ得たＯＵＶ：２１９，２５５．２６２，２６５．２６
＆２７２九ｍ（＜１３，２００；５１２．５２５．４４
７．３９８．２５１） ＩＲ： （ＣＨＣＩ、） ：３４２５ 。３３１０
．１７２３ａ１１−’ ・ ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） １．４９−１２２（渭、６Ｈ） Ｚ５６−＆１２ （ｍ、３／／） ＆６５ （ｍ、１＃） ４０８ （ｔｒｒ ｒ Ｉ Ｈ） ７．３０（ｙｙｌ、１０／／） 実施例２−１５ シンの製造（工程２−４） 実施例２−１４からの粗結晶エポキシド（Ｌ９７ｆ）を
７０チエタノール（１２５ｉ１７）に溶解し、水酸化す
） ＩＪウム（ｚｏｒ）τ添加した。この浴ｆｌ、を還
流＠度に１２５時間加熱し、エタノールを真空下に除去
し、水性残渣をエーテルで２回抽出した。抽出ｖ！Ｊを
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてアミンの結晶混合
樽（ｔ４ｏｒ、収率９５％）１に得た。この固体ｔエー
テル刀為ら結晶化することりこより、無色の針状結晶（
（Ｌ１６６ｆ）を得た。 これはＴＬＣ（ｔ−ブチルアミン：酢酸エチル、１：１
）により明らかに混合物であった。この物質を、７リカ
ｒルの短いカラムを通して、塩化メチレン、エーテル及
び最後にｔ−ブチルアミン：酢酸エチル（２：９８）で
流した。少量の、極性の小さい切質を塩化メチレン並び
にエーテルで除去した。次いで生成物ｒエーテルによっ
てカラムから流出させ始め、ｔ−ブチルアミン−酢酸エ
チル溶媒系で完全に除去した。 次いで流速９． ｅ ＩＬ／／分及び圧力１１００ｐｓ
ｉで６７：３３：１のヘキサン：酢酸エチル＝ｔ−グチ
ルアミン溶媒系を用いる５０ｍＸ３／８“のＬｉｃｈｒ
ｏａｏｒｂカラムでの高速液体クロマトグラフィーによ
り、上述のヒドロキシルアミンの混合物を分離した。極
性の小さい異性体をエーテル−ヘキサンから結晶化して
、純粋なシス−５−（２−フェニルエチルｉ２−エリト
ロ−（フェニルヒドロキシメチル）ピロリジンアルコー
ルにイまた。 極性の大きい異性体のトランス−５−（２−）工二ルエ
チル）−２−エリトロ−（フェニルヒドロキシメチル）
−ピロリシン０．５０７ ｆ を同一４Ｊａ媒系から結
晶化させた。 シス−５−（２−フェニルエチル）−２−エリトロ−（
フェニルヒドロキシメチル）−ピロリノンは次の物理定
数を有した： 融点：９７−ｍ９℃（エーテル−ヘキサン）ＮＭＲ：
（ＣＩ）ＣＬ、 ） １１７−１．４０ （ｔｙｔ、２Ｈ） １、６ ｔ −１，２６（京、４Ｈ） １５Ｂ−Ｌ７５（京、２Ｈ） １１４ （ｑ 、 １＃ 、 Ｊ＝’１．ＯＨＫ ）１
４６ （ｄ ｏｆ ｔ ＝ １ ＃ ＊ Ｊ ＝４０
’Ｉ−８Ｈｇ＞４７０ （ｄ 、１／／ 、 Ｊ＝４
０／／ｇ ）７．１６−７．３８（ｔｎ、ＩＱ＃） ｌ参ＣＮＭＲ： （ＣＤＣＩ、） ２３．７２ （（：’−３） １５６ ３＆８７（フェニルＣＢ、 ） ５＆１ ２ （Ｃ−５） ６＆７３（Ｃ−２） ７１６６（ＣＨＯＨ） 計算値、Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ：Ｃ，８Ｌ１０；Ｈ，ｈ２４
１／１１１，４９８ 実験値：Ｃ’、８１．３０薯Ｈ，ｆＬ３１；Ｎ、Ｅｈ２
３トランス−５−（２−フェニルエチル）−２−エリト
ロ−（フェニルヒドロキシメチル）−ピロリシンは次の
物理定数を有した： 融点：ｔｔｔ、５−ｘｘｚｓ℃（エーテル−ヘキサン） ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ２４−１．３７（青、１．＃） １．４３−１．５３（ｍ、１＃） １、 ｓ ｌ−１，８４（情、３Ｈ） １．８８−１．９８ （ｍ、ｔ／／） ２．５−２７３ ＜ｒｎ、２／／） １１ ７ （ｑ 、 １／／ 、 Ｊ＝７．０Ｈ
ｇ １＆５２−＆５９ （ＯＣｔ、ＩＨ，Ｊ＝ｔ６．６
．９゜８、．７Ｈｚ １ ４．６８ （ｄ 、 １１１ 、 Ｊ＝４．６Ｈｚ
）７．１６−７．３６（ｆｉ、１０Ｈ） １１ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣ１，） ２ ５．４９ （Ｃ−ｓ ） ３ＳＬ６９ （Ｃ−４） ３３．５６（フェニルＣｔｌ、Ｃ１ｌ、 ）３ａｓ３（
フェニルＣＨ，） ｓｔｓ９ （Ｃ−５） ６１１８（（、’−２） ７４．４０ （ＣＨＯＨ） ７ａ、６６ （ＣＨＯＩり 計算値、Ｃ，＠＃、、＃（Ｊ：（ＩＩ’、８１．１０；
／／、＆２４；Ｎ、、４９Ｂ 実験値：（：’、８１．２０：／／、＆３４Ｂ＃、未９
４実施例２−１６ ２−６及びｌ−６） ７０ｓ過塩ＪＡ酢（５滴）及び５％パラジウム担持硫酸
バリウム＜ｏ、ｏ７ｓｆ）ｋ＠阿°する、実施例２−１
５で製造した異性体混合物（０，ｔｓｏｒ）の面識（５
ａｔ ）中溶液を、大気圧及び８０〜９０℃で水素化し
几。６時間後にＴＬＣはほとんど出発物質のないことを
示した。混合物をセライトを通して濾過し、ｐ液を水性
アンモニア溶液の添加によって塩基性にした。生成物ｆ
ｔ堰化メチレンで袖出し、抽出＊會飽和塩溶液で良く洗
浄し、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させ
た。この残渣ヲ、クロロホルム：メタノール：水酸化ア
ンモニウム（６０：１０：１）及びクロロホルムのｌ：
ｌ混合−ｖＪを展開溶媒として用いるシリカでのＴＬＣ
に供［、ｆｔ、この方法により、シス−２−ベンジル−
５−フェニルエチルピロＩＪ ｐン塩酸塩及ヒトランス
−２−ベンゾルー５−フェニルエチルピロリシン塩虜ｊ
亀の混合物（αｏ４ｓｒ）、純粋な欅件の小さい７ス異
性体（０，０１８ｆ）、純粋な極性の大きいトランス異
性体（０，０２１ｆｌ及び出発物質（α０２ＧＰ）ｔ−
得た。純粋な遊離の塩基、シス−２−ペンツルー５−フ
ェニルエチルピロリシン塩酸塩及びトランス−２−ペン
ノル−５−フェニルエチルピロリジン塩酸塩をエーテル
中に入れ、エーテル性塩化水素溶液の添加によって塩酸
塩に転化した。次いでこの塩を適当な磐媒系から結晶化
した。 ｍ 性（７）小すいジス−２−ベンゾルー５−フエニル
エチルピロリソン塩酸塩は次の物理定数で有（。 た： 融点：１９３−１９４℃（分解：塩化メチレン）［１’
１１７．２４３，２５１，２５５．２６Ｑ。 ２６ｇ、２６５ｓｍ（（８５１０；５１＆５３７．６０
３，６３１，５５０）−遊離Ｃ１Ｋ−’。 ＝性の大きいトランス−２−ベンツルー５−フェニルエ
チル−ピロリノン塩酸塩異性体は次の物理定数を有した
： 融点：１９５−１９ε℃（塩化メチレン）［／Ｖ：２１
７．２５１．２５５．２６３．２６＆２６９＊ｍ（＜１
０．２３０ ６４６．７２４．７５９，７５９，６３１
．６６１）−遊離塩基 ＪＲ： （ＣＨＣＩｓ）（遊離塩基）３３５０．３１８
０ 、１６０５ス″″１゜ 実施例２−１７ Ａ、同僚に、実施例２−１〜２−６．２−７〜２−１１
又は２−１２〜２−１５に概述した方法を用いることに
よシ、実施例１−８に示した化合物のすべてｔＩ＆造す
ることができた。 Ｂ、実施例１−７又は２−１４１（［；述した方法に従
い、本★施例のＡで製造した化合物は式（１／／）の対
応する化合吻父はその塩に転化することができ、及び実
施例１−９の化合物を製造することができた。 実施例３−１ 遊離の塩基の塩への転化 メタノール２０ｗＬｌ中２−（（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）ヒドロキシメチル］−５−７エ二ルピロリソ
ン１．０２の溶液に、過剰なメタノール中３チ塩化水素
を添加した。沈殿が完結するｒＬでジエチルエーテルを
添加した。次いで２−（（３゜４−ジヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル〕−５−フェニルピロリシン・＃
Ｃｌ ｔ−ｆＪ、 Ｌ、エーテルで洗浄し、空気乾燥
し、再結晶させた；融点１９３〜１９５℃（分解）。 同様の方法ｖｃより、式ｌのすべての化合物の遊離の塩
基形は、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、＠
酸、燐酸、酢酸、グロビオン酸、グリコール酸、ヒルビ
ン酸、ンユウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレ
イン虐、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンゾリン酸、ｌｌ’ｌメンホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などでの処理により酸付
刀口塩に転化することができた。 実施例３−２ 塩の遊離塩基への転化 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニルヒドロキシメチル
）−５−フェニルピロリジン・ＨＣＬｌ、Ｏｆ’ｉ水５
０ＷＬｌ［溶解した。この溶液に少くとも１当癒の酢酸
ナトリウムを添加し、アＨｆ酢酸で約５にした。得られ
た遊離塩基を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を分離
し、水で２回洗浄し、硫酸マダネ７クムで乾燥し及び蒸
発させて、２−（３，４−ジヒドロキシフェニルヒドロ
キシメチル）−５−フェニルピロリジンを遊Ｍ塩基とじ
て得た。 実施例３−４ ２−（３，４〜ジヒドロキシフエニルヒドロキシメチル
）−５−フェニルピロリジンアセテート（Ｌ Ｏｆ ）
を、Ｈｔｏｌｌ １０ ＩＩ７中５０チ水性硫啼ｌ−の
溶解に溶解し、得られた沈殿を回収した。生成吻をエタ
ノール中に懸濁させ、濾過し、空気乾燥し、メタノール
／アセトンから再結晶して２−（（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）ヒドロキ７メチル〕−５−フェニルビロリ
ノンビサルフエートを得た。 実施例３−５〜３−１８において、活性成分は塩酸塩と
しての２− （３，４−ノヒドローＰ／フェニルヒドロ
キシメチル）−５−フェニルビロリソンであった。他の
式１の化合物及びその製薬学的に軒容しうる塩も代替す
ることができた。 実施例３−５ 成分 錠剤当りの量、ダ活性成
分 ２５コーンスターチ
２０ラクトース、噴霧乾燥
１５３ステアリン酸マグネ７ウム
２上記成分を完全に混合し、単一の割線入り錠
剤に成形した。 実施例３−６ 成分 錠剤当りの葉、ダ活性成
分 １０Ｇラクトース、噴霧
乾燥 １４Ｂステアリン酸マグネシウム
２上記成分を混甘し、硬殻のゼラチン
カプセル中に入れた。 実施例３−７ 活性成分 ２００コーンスタ
ーチ ５０ラクトース
１４５ステアリン鹸マグネシウム
５上記成分を良く混合し、単一の割線入
り錠剤に成形した。 実施例３−８ 一収号一 刑■ｊ」 活性成分 １０８ラクトース
１５コーンスターチ
２５ステアリン酸マグネシウム
２上記成分を混合し、硬殻ゼラチンカ
プセル中に導入した。 実施例３−９ 成分 錠剤当りの蝋、ダ粘性成
分 １５０ラクトース
９１１上記成分ヶ混合し、
硬殻ゼラチンカプセル中に導入した。 夾紬例３−１Ｏ 次の組成を封する、ｐＨ７に緩衝した注射調製剤を製造
した： 成分 活性成分 α２ｆＫＨ，Ｐ
Ｏ，緩衝剤（α４Ｍ溶液） ２′ＫＯＨ（Ｉ
Ｎ） ｐＨ７にするのに十分な皺 水（蒸留、無哨） ２０−にするのに十分な
普 実施例３−１２ 区の組成を有する経ロＷ！６濁液を製造した：成分 活性成分 ０．１ｆフマル
酸 ０，５ｆ塩化ナトリウ
ム ｚｏｒメチルノリＡン
０．１？グラニユー糖
２＆５ｆソルビトール！７０チ溶液）
ＩＺ８５ｆピーガＡ （Ｖａｅｇｕｍ）Ｋ （
Ｖａｎｄｇｒｂｉｌｔ社１１． Ｏｆ風味剤
α０３５１層色剤
０．５〜蒸留水 １００ｄ
にするのに十分な曾実施例３−１３ 活性成分 １０％エート
） フレオン１１（トリクロルモノフルオルエタン）
３α０チフレオン１１４（
ソクロルテトラフルオルエタン）
４１．０優実施例３−目 活性成分 α５チＸ７９
７■８５ ．５％ 膚射剤娼 ＃Ｉ９．０チ１噴射
剤Ｂは１０ ％ノ；ｙｔ、’オン４１ 、５０．４ ％
（Ｄ７レオン１１４．３１６％のフレオン１２．及び１
０％のブタンからなる。 実施例３−１５ 活性Ｊ成分 ＬＯＯチス・
母ン■８５ α２５チフレ
オン１１ ５．０％クレオ
ン１９１ ９λ７５チ１フレ
オンＷＶ′ｉ６１．５チの７Ｖオン１１４及び３＆５％
の７レオンＩ２からなる。 実施例３−１６ 活性成分 α５ｏ％ス／す
１０ α５ｏ囁噴射剤”’
ｓ、ｏ％１噴射剤Ｃは３
０．０％のフレオン１１及び７αθチのフレオンＷから
なる。 実施例３−１７ 活性成分 α８８％硫酸す
） ＩＪウム（無水）、微粉砕 ０．８８％スパン
■８５ １．００チ実施例３
−１８ 活性成分 ０．６％８パ、
■８５ Ｑ、 ５チ７レオン１１．
２αθ係フレオン１２／フレ
オン１１４ ７＆９チ（２０／８０） 実施例４ 同様Ｋ、実施例ｌ−１−１−５ＶＣ概述した方法（Ｘ又
はＹのいずれかがアルキルチオ又はアルキルスルフィニ
ルである化合物に対しては先に概述したように改変）ｔ
ｌ−用いることにより、次の化合物を塩として製造した
。これは実施例３−２によって遊離の塩＆にすることが
できた。 ２−（（ａ−カルボキサミド−４−ヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル）−５−（２−（フェニル）エチル
〕ピロリソン＃ｉ酸塩、融点２１３〜２１４℃； ２−（（３−カルボキサミド−４−ヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル）−ｓ−［ｚ−（ｐ−メトキシフェ
ニル）エチル〕ピロリシン塩酸塩。 融点は発泡； ２−［（フェニル）ヒドロキシメチル）−５−Ｃ２−＜
３．４−メチＶンヅオキシフェニル）−エチル〕ビロリ
ソン塩醒塩、融点１７７〜１７９℃； ２−（（３−メチルチオ−４−メトキシフェニル）ヒド
ロキシメチル］−５−（２−（ｐ−メトキシフェニル）
エチル〕ヒロリジン塩ＭＮ、ＭＡ２０５〜２０６℃； ２−（（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル）−５−（２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕ピ
ロリジン塩酸塩、融点２０２〜２０５℃ｔ ２−（（３−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）ヒ
ドロキシメチル）−ｓ−（２−（ｐ−メトキシフェニル
）エチル〕ピロリシン塩酸−１融点１８８〜１８９℃； ２−（（３−、＋’チルスルフィニルー４−ヒドロキシ
フェニル）ヒドロキシメチル）−５−（２−（ｐ−メト
キシフェニル）エチル〕ピロリノン塩＃塩、融点２２２
〜２２４℃ｔ ２−（（３−メチルスルホニル−４−ヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル）−５−（２−（ｐ−メトキンフ
ェニル）エチル〕ピロリノン塩酸場、融点１５０−１６
０℃； ２−［（ａ−フルオル−４−ヒドロキシフェニル）ヒド
ロキシメチル）−ｓ−［２−（ｐ−メトキンフェニル）
エチル〕ピロリジン塩酸塩、 融点１９９〜２００℃。 実施例５ 自発性高血圧ラットの収縮期血圧に対する化合物の活性 化合物の効力のある抗高血圧活性を自発性高血圧ラット
（ＳＨＲ）における慣例のアッセイにより調べた。 材料及び方法 同等の収縮期血圧に予め適合させ九３５０ｆ乃至４５０
ｔの４匹の雄のＳ ＲＨ（Ｔａｃ：ＮＢＲ） ノｌｊＷ
に逐続した２日間に午前９：００に化合物又はベヒクル
を経口にて投与した。しかしそれらの血圧は特記しない
限り２日目にのみ記録した。薬剤又はベヒクルの投与水
準は所定の群Ｖこ無作為に割当てた。 血圧測定の日に投与し九直後、５ＨＲｔ−拘束装ｙｊｌ
（ｒａａｔｒａｉｎｇｒ ） ＩｔＣ入れそして吸熱
された至（３αＯ℃±１．０℃）に４時装置いた。収締
期血圧は光電子変換器を使用して記録した。３匹のラッ
トの尾骨部の動脈（ｃｏａｃｙ（Ｂａｇ ａｒｔｅｒｉ
ｅｓ ）を、ポンダによって３００鱈Ｒｆに自動的に！
＃張され次いで収縮されるティルヵッフ（ｔａｉｌ ｃ
ｕｆｆｓ）によって同時的に閉塞した（ ｏｃｔｌｕｄ
ａｔ ）。快定された（ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ）圧
力曲線及び尾部脈搏（ｔａｉｌ ｐｕｌｓｇ ）はＭ
Ｆ Ｅ ｖ コー〆で同時に監視した収縮期血圧は戚初
の脈搏の出現における圧力であることが考察された。４
つの連続的トレースＦｉ（３０秒同一での）投薬後１．
２．３及び４時目又は注に記載された如き他の指示され
だ時１ｉＪ５に各ラットに対して記録された。 各観測時間における各ラットの平均収縮期血圧ｔｉｔ算
した。次いで所定の薬剤投与群における４匹の動物の平
均収縮期血力を各観測時間にｒｉｇし、そしてワンテイ
ルドスチューデントテイテスト（ｏｎｅ−ｔａｉｌａｄ
ａｔｓｔｄａｎｔ″ｔ ’ ｔｅｘｔ ） ｆ使用し
て対照（ベヒクルのみ）群の平均収縮期血圧に対して比
較した。化合物の投与はＰ＜０．０５のと睡所定の観測
時間において有義な抗高血圧活性を示すことが考察され
た。 薬剤 ４つのＳＨＨの１つの群はベヒクル（水及びα４チのポ
リソルベー）８０の溶液）を受取った。 池の財の５Ｈｋｔは水／ ｄｉ ！Ｊノルベート２０に
溶解した化合物のイム々の投与水準全５！取った。 表１は指示された期間指示された投与水準で自発性高血
圧ラットにおける収縮期血圧のＣ分率減少を示す。 表１（続き） １８目 ＬＯ２−４ ２日８ １１ −２１エ
チル〕ピロリシン ピロリシン ＊−統計的に有義Ｐくα０５ １１ −２４ １２ −Ｌ６ ６
−１３−６ ＋ＩＱ ｌ −１−１＋
２＊１９ −４１ 率２３ −５１
＊２１ −４２＊３２ −６４ 本２６
−５４ 本２４ −５３＊２９ −６３
本３Ｇ −６６本１？ −３４第１頁の続き ０発 明 者 ジャック・アックレル アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４３０１パロアルト・ウェブス ターストリート１９２ ０発 明 者 ラン−ティー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトスヒルズ。 アナカバドライブ２６４４０ ０発 明 者 ジューグーローランド・プフイスター アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトス・オーク アベニュー１５００
溶媒に溶解した上述のシンナミルノ・ライドの溶液を添
加する。この添加は１５分〜約３時間、好ましくは３０
〜４５分間を要する。この期間中、反応混合物全上述の
１昌度、好ましくは還流温度に維持し、この温度を約６
〜３６時ＩＪ好ましくは１０〜１８時間維持し続ける。 次いで常法により式（Ｍ）の縮合生成物Ｃ依然結合する
カルボキシメチル基によって改変されている）を分離す
る。 他に工程２−１は、ＯｎＯら、Ｂｕｌ １． Ｃｂｅｍ
。 Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、５２．１７１６（１９７９１に記述
されているものと同様の方法で行なうことができる。こ
の別法を行なう場合、式（Ｋ）の化合物はシンナミルブ
ロマイドであるいこれを無水の中性無極性有機溶媒、例
えばベンゼン、トルエン又はシクロヘキサン、好ましく
はベンゼンに溶解スル。 これを、式（Ｌ）の化合物の溶液に、凡そ等モル量のＤ
ｆ−ＳＵ〔１，５−ジアザビシクロ（５，４゜０）ウン
デセン−５〕の同様の溶液と一緒にゆっくす添加する。 シンナミルブロマイド及び式（Ｌ）の化合物も凡そ等モ
ル量で存在する。この添加は００〜５０℃、好ましくは
凡そ室温で行なわれ、混合物を約捧〜３時間、好ましく
は１〜２時１ｔｉ１反応させる。縮合生成物、即ちケト
基に対Ｉ７てαの炭素に依然結合しているカルボキシメ
チル基を有することを除すて式ｒＭ）の化合物は所望に
よね分離することができる。 上述の別法の両方において、カルボキシメチＪし基は、
アセト酢酸エステル化合物のマロン酸エステルの脱カル
ボキシル化に通常使用される方法に従い、水性又は極性
有機溶媒溶液中において塩基で処理することにより除去
することができる。、トの時塩基は強無機塩基、例えば
炭酸す） ＋１ウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは
水酸化ナトリウムである。続いてこれも水性溶媒中にお
いて、約７０〜１２０℃の昇温下に、好ましくは溶媒の
洲点下に酸で処理する。次いで得られた弐Ｉ Ｍ １の
化合物を、常法によシ分離する。 工程２−２を行なう場合、即ちゲトンを対応するアミン
へ転化する場合には、式（〜１）の化合物ヲ、適当な溶
媒例えばベンゼン：メタノールＣ１：２）に溶解し、凡
そ等モル計のアンモニウム塩、例えばアンモニウムクロ
ライド、ブロマイド又はアセテート、好ましくはアンモ
ニウムアセテートを、２〜３培モル過剰量の強塩基例え
ば水酸化ナトリウム又はカリウム、好ま［７くけ水酸化
カリウムと一緒に及び２〜３倍キル過剰量のシアノ水素
化ホウ素す） ＩＪウムと一緒に導入する。次いで得ら
れた混合物を、反応が完結するまで４〜１０時間、好ま
しくけ約６時間、約７０〜１５０℃、好ましくは還流温
度に加熱する。次いで得られた式（Ｎ）の化合物を分離
する。 続いて式（Ｎｌの化合物は、■程２−３において式１０
）の化合物に転化される。即ち式（Ｎｌの化合物を不活
性な中性有機溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム又はジクロルエタン、好ましくはジクロルメタンに溶
解し、同一の溶媒に溶解した保護剤の反応性形、例えば
アセチルクロライド、無水トリフルオル酢酸、又は無水
酢酸、好ましくは無水トリフルオル酢酸と一緒に約９〜
１１倍、好棟しくは１０倍モル過剰針の塩基、例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、
好ましくは炭酸ナトリウムを用いて処理する。アミノ基
の保護に至る反応は０〜５０℃、好ましくは室温におい
て短朋間、晋曲約５〜２０分間で進行する。次いで保護
されたアミ／化合物を精製し、次のエポキシ化工程に使
用する。 即ち式（Ｎｌの化合物の保護形を有機溶媒、好捷しくは
ジクロルエタンに溶解し、強塩基、好ま１７〈は炭酸ナ
トリウムの水溶液で処理Ｌ 、次いで過酸又はバー５１
〜髪・サイド、好ましくはｍ−クロル過安息香酸で酸化
する。このとき酸化剤は凡そ２倍モル過剰蓄で添加され
、反応は１〜５時間、最も普ｌｌ１ｌには約２〜３時間
に亘って進行する。過剰の過酸を除去した後、式（０）
の化合物を分離することができる。 式（０）の化合物の、式（■ｏＨ）のピロリジンへの環
化は工程２−４で起こる。式（０）のエポキシドの、水
性アルコール、例えばエタノール−水又はメタノール−
水、好ましくはメタノール−水中の溶液を、適温下、好
ましくは還流温朋下に棒〜３時間、好ましくは約１時間
、過剰量の強塩基、例えば好ましくは水酸化す） ＩＪ
ウム又はカリウムで処理する。得られる環化生成物はク
ロマトグラフィー法金用いて分離される。 式ｔ ｒ ’ｏｎ ）の法化生成物は、ヒドロキシルと
して示されるＸ又はＹが存在しない場合には式’ＴＯＨ
’ の化合物と同一である。それ故に、Ｘ及びＹの両方
がヒドロキシルでない及びＢ＝ＯＨである具体例では、
この時点で工程が終了する。 しかしながら、フェニル環のいずれかにヒドロキシル基
が存在するならば、工程を通し、保護されたベンジロキ
シ化合物として反応が行なわれる。 この具体例では、ベンジロキシ保護基を除去するために
工程２〜５が必要である。この工程２−５は、反応式１
と関連して工程１−５に対して前述したものと同一の条
件で、即ちパラジウム触媒の存在下に大気温度及び大気
水素圧で行なわれる。 また反応式１と同様に、■Ｈへの更なる還元は、水素化
を長時間するとと又は強酸を添加するとと或いはその両
方によって行なうことができる。 （工程１−６と２−６は同一）。 本化合物の好適な具体例は次のものである。すべての場
合、遊離塩基の形態及び製薬学的に許容しうる塩の両方
が記述に包含される。 好適な化合物群は、Ｃが０．１又は２であり、ＢがＯＨ
であり、Ｘが存在しないか又は少くとも１つのｐ−又は
ｍ−ヒドロキシを含むものである。 この群の中で炉に好適なものは、ｂがＯ又は１であり、
Ｙがｂ＝１のときヒドロキシ又はメトキシであるもので
ある。特に好適なものは以下の化合物からなる群から選
択される化合物である：２−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）ヒドロキシメチル−５−フェニルピロリジン；
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル−５−Ｃ（２−フェニル）−エチル〕ピロリジン； ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル−５−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピロ
リジン； ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル−５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ピ
ロリジン； ２−フェニルヒドロキシメチル−ｓ−［２−（４−メト
キシフェニル）エチル〕ピロ１ノジン；２−フェニルヒ
ドロキシメチル−５−フェニルピロリジン； ２−（：（３−カルボキサミド−４−ヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル］−５−Ｃ２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル〕ピロ１）ジン；２−［（４−ヒドロキ
シフェニル）ヒト１０キシメチル］５［２−（４−メト
キシフェニル）エチル〕ピロリジン。 用途及び投与法 本発明の化合物は心臓血管の調節に有用である。 これらの化合物は、経口的に又は皮下的に投与【７たと
きに自発性高血圧症のラットの高血圧を軽減しそして心
臓の脈はく速度及び力に影響するということが判明した
。従って、本発明の他の２つの観点は、本発明の化合物
を含有する製薬学的組成物及び核化合物及び該組成物を
用いる６朦血管系の調節法に関する。本明細書に記述さ
れる活性化合物及び塩の投与は、心臓調節剤に対して許
容された投与法のいずれかによって行なうことができる
。これらの方法は経口及び静脈内、好ましくは経口投与
を含む。静脈内投与は好オしくけ危急の状態、即ち患者
が薬剤を飲みこめない又は自分で投与することのできな
い状態に対して使用される。 組成物は、意図する投与法に依存して、固体、半固体又
は液体投与形態、例えば好ましくは正確な投薬量の１回
の投与に適する単位投薬形態の錠剤、火剤、カプセル剤
、粉末剤、液剤、懸濁剤などであってよい。組成物は、
通常の製薬学的担体又は賦形剤及び式■の活性化合物又
はその製薬学的に許容しつる塩を含有するであろうし、
更に他の薬剤、製薬学的試剤、担体、助剤などを含むこ
とができる。 投与される活性化合物の量は、勿論処置する患者、苦痛
の度合、投与方法及び医師の判断に依存しよう。しかし
ながら、効果的な投薬量は０．００１〜１０１ＩＰ／に
９７日、好ましくは０．０１〜１〜／ＫｇＺ日の範囲で
ある。これは、平均的な７０Ｋｇの人間の場合、０．０
７〜７００′ＨｉＺ日、好ましくは０．７〜７０ｑ７日
に相当する。 固体の組成物に対する通常の無毒性固体担体は、例えば
製薬学的純度のマンニトール、ラクトース、殿粉、ステ
アリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、
セルロース、グリコース、スクロース、炭酸マグネシウ
ムなどを含む。上述の如き活性化合物は、例えばポリア
ルキレングリコール例えばプロピレングリコールを担体
として用いることによね生薬として処方することもでき
る。 液体の、製薬学的に投与しうる組成物は、例えば上述の
如き活性化合物及び随時製薬学的助剤を、担体例えば水
、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノ
ールなどに溶解、分散などして溶液又は懸濁液とするこ
とによって製造することができる。所望によね、投与し
つる製薬学的組成物は、少量の無毒性の補助物質、例え
ば湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸す）
ＩＪウム、ソルビタンモノラウレー）、） ’） ：ｒ
−タ）−”ルアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールア
ミンオレエートなどを含有していてもよい。そのような
投薬形態の実際の製造法は公知であり、或いは当業者に
とって明らかである；例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰ
ｈａｒｍａｃｅｕ目ｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ、 Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉ−ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ｅａ
ｓｔｏｎ、 Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ。 第１５版、１９７５年を参照。投与しうる組成物又は処
方物は、いずれの場合においそも、処置する患者の徴候
を軽減するに有効な量で活性化合物（単数又は複数）を
含有するであろう。 経口投与に対する製薬学的に許容しつる無毒性の組成物
は、通常使用される賦形剤、例えば製薬学的純度のマン
ニトール、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、ゲルコ
ール、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを
混入することによって製造される。そのような組成物は
、液剤、懸濁剤、錠剤、火剤、カプセル剤、粉末剤、徐
１に性処方物゛などの形をとる。そのような組成物は活
性成分を０．１〜９５チ、好ましくは１〜７０チで含有
する。 静脈内注射に対しては、本化合物を、適当なｐＨに緩衝
した水性媒体に溶解し、注射のための血液等張性を調節
する。 本発明の化合物は気管支を拡張することも示されている
。従ってこれらの化合物は気管支系を含む変調の処置に
有用であり、本発明の２つの東なる観点は本発明の化合
物をそのような処置に用いるための組成物及びその使用
法を含む。 上述の処置に用いる場合、投与される活性化合物の葉は
、勿論処置する対象、苦痛の度合、投与方法及び医師の
判断に依存しよう。しかしながら、効果的な投薬葉は０
．００１〜１００Ｗｌｉ／Ｋｇ／日、好ましくは０．０
１〜１′ＩＩｇ／Ｋｆ／日の範囲である。 これは、平均的な７０Ｋｇの人間の場合、０．０７〜７
０００Ｍｑ／日、好ましくは０．７〜７０■７日に相当
する。 これらの化合物の投薬形及び組成物は、心臓調節剤とし
ての使用に関して上述したものと同一であってよい。し
かしながら、更に、気管支系への効果を期待するが故に
、これらの化合物はエーロゾルによって投与してもよい
。 エーロゾルでの投与に対する活性成分は、好ましくは表
面活性剤及び噴射剤と一緒に微分割形で投与される。代
表的な活性成分の百分率は０．０１〜２０重ｉチ、好ま
しくは０．０４〜１．０係である。 表面活性剤は勿論無毒性で、好ましくは噴射剤に溶解し
なければならない。そのような活性剤の代表例は、炭素
数６〜２２の脂肪酸、例えばカプロン酸、オクタン酸、
ラウリン酸、ノくルミチン酸、ステアリン酸、リノール
酸、リルン酸、オレステアリン酸及びオレイン酸の、脂
・肪族多価アルコール又はその環状無水物、例えばエチ
レングリコール、グリセロール、エリスリトール、アラ
ビトール、マンニトール、ソルビトール、ソルビトール
に由来するヘキシトール無水物（商品名＠５ｐａｎｓ’
として市販されるソルビタンエステル）とのエステル又
は部分エステル及びこれらのエステルのポリオキシエチ
レン及びポリオキシプロピレン誘導体である。混合エス
テル、例えば混合又は天然グリセリドも使用できる。好
適な表面活性剤はオレエート又はソルビタン、例えば商
品名−Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ” （ソルビタンセスキオレ
エート）、”５ｐａｎ ８０” （ソルビタンモノ
オレエート）及（Ｆ”５ｐａｎ８５” （ソルビタント
リオレエート）として市販されているものである。表面
活性剤は組成物の０．１〜２０市量チ、好ましくは０．
２５〜５チを構成することができる。 この組成物の残りは普通噴射剤である。液化噴射剤は典
型的には大気条件に気体であり、加圧下に凝縮する。適
当な電化噴射剤には、炭素原子数５個までの低級アルカ
ン、例えばブタン及びプロパ／；及び好ましくはフルオ
ル化又はフルオルクロル化されたアルカン、例えば商品
名”’Ｆｒｅｏｎ”として市販されているものがある。 これらの混合物も使用できる。 エーロゾルの製造においては、適当なノ（ルフ゛を備え
た容器に、微分割された活性成分及び表面活性剤を含む
適当な噴射剤で満す。このようＶＣして、パルプの作動
によって放出されるまで、成分を昇圧下に維持する。 次の実施例は本発明を例示するのに役立つ。それらは本
発明を狭くし或いはその範囲を制限するものと見做すべ
きでない。 Ｂ１１ｃｋｅ、 Ｆ、 Ｆ、 、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ、 Ｔ。 ３０３ （１９４Ｓ２）に記述されている女口きマンニ
ツヒノ反応を用いて、１−（４−ヘｙ０ｏキ’／フェニ
ル）−３−オキソ−７”）−１−エン−／）−ラ’Ｎ
−Ｃ５−（４−ベンジロキシフェニル）−３−オキソ−
ベント−４−エン−】−イル〕ヒペ１）ジンを製造した
。 このＮ−（ｓ〜（４−ベンジロキシフェニル）−３−オ
キソ−ベント−４−エン−１−イルコピペリジン（７ｆ
）を、被毒した５％パラジウム担持炭酸カルシウム触媒
（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ製）２．４Ｍを含有する酢酸エチ
ル５ｏ＠ｌに溶解した。この混合物ｌを室温で２４時間
、大気圧の水素下に攪拌した。次いで溶液を濾過し、蒸
発させ、残渣を、１チのトリエチルアミンを含む酢酸エ
チル：ヘキサン（］：２）を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィーで処理した。得られた遊離の塩基を塩酸で
中和り、、、Ｎ −〔５−（４−ベンジロキシフェニル
）−３−オキソ−ペンチルコピペリジニウムクロライド
をメタノールから結晶化させた。融点１８３℃。 上記塩酸塩（４ｆ）の水溶液を過剰の炭酸ナトリウム溶
液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
水洗し、乾燥した（Ｋ、Ｃｏ、）。酢酸エチル溶液をヨ
ウ化メチル１０ａ／で処理し、０℃で１８時間攪拌した
。生成物Ｎ−メチル−Ｎ−（ｓ−（４−ベンジロキシフ
ェニル）−３−オキソペンチルコピペリジニウムヨーダ
イトを沖過し、エーテルで洗浄し、乾燥して４．７７ｆ
を得た。 同様の方法により、式Ｂの他の化合物、例えばＮ−メチ
ル−Ｎ−［：５−（４−メトキシフェニル）−３−オキ
ソペンチルコピペリジニウムヨーダイトも製造した。 工程は、本質的にＫｉｎｄｅｒ、 Ｋ、ら、Ａｒｃｈ。 Ｐｈａｒｍ、、 ２６９． ５８１ （１９３１）、ｆ
４ｉ１１ｓてＲｕｐｅ、 Ｈ，、Ｆ（ｅｒｉｃｈｔｅ、
２８． ２５４ （＋８９ｓｌに記述されている通
りであった。３．４−ジベンジロキシーα−アミノアセ
トフェノン塩酸塩（７，５Ｆ）の塩化メチレン（１ｓｏ
ｓｖ）中懸濁液を水中で冷却し、無水ぎ酸酢酸４．５を
及びジエチルイノプロピルアミ７６、Ｏｆで処理した。 ３０分後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を
涙別し、酢酸エチルから再結晶して３，４−ジベンジロ
キシーα−ホルマミドアセトフエノン３．６ｔを得た。 融点１１７〜１１８℃。 Ａ、 Ｎ−メチル−Ｎ −Ｃｓ −（４−メトキシフ
ェニル）−３−オキソペンチルコピペリジニウムヨーダ
イト２．００ｆ、３．４−ジベンジロキシーα−ホルマ
ミドアセトフエノン１．４４ｆ及び炭酸カリウム０−６
６９の混合物を、室温で４時間、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン４−と共に攪拌した。 この反応物を水で希釈し、得られた沈殿をｉ濾過し７、
水洗し、乾燥した。この沈殿した生成物を、ヘキサン：
酢酸エチルの１：】混合物を展開剤とするシリカゲル３
０ｆでのクロマトグラフィーによりＮ製シ、１ （３
、４０ベンジロキシ）フェニル−２−ホルマｊ ト’−
７−（４−メトキシフェニル）−ｎ−へブタン−１＋
４−シ＊７１．６ｆｆ得た。アセトン／エーテルから再
結晶したとき融点は１０５〜１０７℃ Ｂ、 同様に、Ａの工程のＮ−メチル−Ｎ−［５−（４
−メトキシフェニル）−３，−オキノーｎ−ペンチル〕
−Ｎ−メチル−ピペリジニウムヨーダイトの代りに、 Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−ベンジロキシフェニル）
−３−オキソ−ｎ−プロピル〕−ピペリジニウムアイオ
ダイド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−オキノ−ｎ−メ
チル）ピペリジニウムヨーダイト；Ｎ−メチル−Ｎ−（
５−（３−エトキシフェニル）−３−オキソ−ｎ−ペン
チルツーピペリジニウムアイオダイド；又は Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−オキソ−ｎ−ヘキシルツーピペリジニル
アイオダイド； 及び３．４−ジペンジロキシーα−ポルマミトアセトフ
エノンの代りに、 ３．４−ジメトキシ−α−ホルマミドアセトフエノン； ３−メタンスルホニル−４−ベンジロキシ−α−ホルマ
ミドアセトフェノン； ３−メチルアミノ−４−ベンジロキシ−α−ボルマミド
アセトフェノン；又は ３−アセトアミド−４−ベンジロキシ−α−ホルマミド
アセドフェノン； を用いることにより、それぞれ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ポルマミド
−５−（４−ベンジロキシフェニル）−ｎ−ペンタン−
１，５−ジオン； １−（３−メタンスルホニル−４−ベンジロキシフェニ
ル］−２−ホルマミド−６−フェニル−ｎ−ヘキサン−
１，５−ジオン； １−（３−メチルアミノ−４−ベンジロキシフェニル゛
）−２−ホルマミド−７−（３−エトキシフェニル）−
ｎ−へブタン−１，５−ジオン；又は １−（３−アセトアミド−４−ベンジロキシフェニル）
−２−ホルマミド−８−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−〇−オクタンー１，５−ジオン、 を製造した。 ２−（３，４−ベンジロキシベンゾイル）−５−一ビロ
リニウムクロライド（工程１−２）Ａ、 ジメトキシ
エタンｊＱｄ中１−（３，４−ジベンジロキシ）フェニ
ル−２−ホルマミトー７−ｐ−メトキシフェニル−〇−
へブタン−１，４−シオン１．６ｔを、メタノール４０
ｄ／濃塩酸］Ｑｍｊの混合物に添加した。次いでこの溶
液を室温で４日間放置し、固体を涙過し、洗浄し、乾燥
して２−（３，４−ベンジロキシベンソイル）＝５−Ｃ
２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−△１−ピロリ
ニウムクロライド１．３５ｔを得た。 融点１６５〜１６８℃（分解）。 Ｂ、 同様に、上記Ａの工程において実施例】の８に示
した生成物化合物を用いることにより、２−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）−５−（４−ベンジロキシフェ
ニル）−△１−ピロリニウムクロライド； ２−（３−メタンスルホニル−４−ペンツキシベンゾイ
ル）−５−ベンジル−△１−ピロリニウムクロライド； ２−（３−メチルアミノ−４−ベンジロキシベンソイル
）−５−［２−（３−エトキシフェニル）−エチル〕−
△５−ピロリニウムクロライド；２−（３−アセトアミ
ド−４−ペンツキシベンゾイル キシフェニル） −ｎ −７’ロビル〕−△１−ピロリ
ニウムクロライド、 全製造した。 １−４及び１−５） Ａ、エチルアルコール１００１中２−（３，４−ベンジ
ロキシベンゾイル） −５−（： ２− （４−メトキ
シフェニル）エチル〕−Δ１−ピロリニウムクロライド
２．Ｏｌ及び５チ白金担持活性炭触媒２００■を、１気
圧の水素下に、室温で攪拌した。 １８時間後、５憾パラジウム担持活性炭１００η全添加
し、水素化を３６時間継続した。次いで反応混合物を濾
過し及び蒸発させ、残渣をメタノールから２回再結晶す
ることにより、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
ヒドロキシメチル−５−［２−（４−メトキシフェニル
）エチル〕ピロリジン塩酸塩１ｆを得た。融点２３１〜
２３２℃０Ｂ２ 同様に、上記Ａの工程において２−（
３，４−−）ベンジロキシフェニル）ヒドロキシメチル
−５−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−△１
−ピロリニウムクロライドの代りに、実施例２のＢに示
した化合物を用いることにより、２− （３、４−ジメ
トキシフェニル）ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロ
キシフェニル）−ピロリジン塩酸塩； ２−（３−メタンスルホニル−４−ヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル−５−ベンジルピロリジン塩酸塩； ２−（３−１チルアミノ−４−ヒドロキンフェニル）ヒ
ドロキシメチル−５−Ｃ２−（３−エトキシフェニル）
エチル〕ピロリジン塩酸塩；及び２−（３−アセトアミ
ド−４−ヒドロキシフェニル）−ｓ−［３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−ｎ−プロピル〕ヒロリジ
ン塩酸塩、を製造した。 −３，１−４及び１−５） メタノール２００ｄ中２−（３，４−ジヒドロキシ）ベ
ンゾイル−５−［２−（４−ベンジロキシフェニル）エ
チル〕−Δ６−ビロリジニウムクロライド１．２２を０
℃まで冷却し、１気圧の水素雰囲気下に５チ白金相持活
性炭触媒６０ｖと一緒に攪拌した。１時間後に反応混合
物を一２０℃−まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２
０ＯＮ９で処理した。次いで反応混合物を蒸発によって
濃縮し、水を添加した。次いで混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、洗浄し、蒸発させて中１＝’
１ 体の２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−ヒ
ドロキシメチル−５−（２−ｐ−ベンジロキシフェニル
）エチル−ピロリジン（１，Ｏｒ）を得た。この融点は
エタノールからの再結晶後１３３〜１３４℃であった。 −上記２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−ヒド
ロキシメチル−５−［２−（４−ベンジロキシフェニル
）エチル〕ヒロリジン３００■をメタノール２ＯＥｊ中
で攪拌した。次いで溶液が１３ ）マスで丁度酸性にな
るまで濃ＭＣＩを滴々に添加した。続いてこの溶液を、
水素雰囲気下に５チノ（ラジウム担持活性炭と一緒に攪
拌した。１時間後に溶液を濾過し、蒸発させ及び残渣を
アセトニトリルから結晶化して２−＋３゜４−ジヒドロ
キシフェニル）ヒドロキシメチ／Ｌ・−ｓ−［２−、（
４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩１
５０１９を得た。融点２１７〜２１８℃。 酸塩の製造（工程１−３及び１−４） ２−ベンゾイル−５−［２−（４−メトＡ・−７ノエニ
ル）−エチル］−△１−ピロリニウムクロライド１．Ｏ
Ｆを、酸化白金８０■を含むメタノール３５１１Ｋ溶解
した。この溶液を水素雰囲気下に１時間攪拌した。次い
で溶液を沖過し、蒸発させ、残渣をアセトニトリルから
再結晶して２−（フェニルヒドロキシメチル）−５−Ｃ
２−（４−メトキシフェニル）−エチル〕ヒロリジン塩
酸塩８８０Ｉｎ９を得た。融点１８７℃。 １−３） エタノール２５１１７中２−ベンゾイル−５−〔２−（
４−メトキシフェニル）エチル〕−△１−ピロリニウム
クロライド８７０■を、水素の１当量（５６ｍｌ ）が
吸収されるまで、水素雰囲気下に５チ白金担持触媒１０
０■と共に攪拌した。溶液を濾過し、蒸発させ、残渣を
メタノールから再結晶して２−ベンゾイル−５−Ｃ２−
（４−メトギンフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩を
得た。融点１８４〜１８５℃。 （工程１−６） この工程は、Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ、 Ｒ，、Ｃａｔａｌ
ｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｉ １９６５
＞、 Ｍａｒｃｅｌｒ）ｐｋｋｅｒ、 Ｉｎｃ、、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １３５頁に示される工程に従
った。 ２−［（３，４＝）ヒドロキシフェニル）ヒト０−￥−
’／ ｌ チル’］−５−（２−フェニルエチル）−ピ
ロリジン塩酸塩１０２を、水素の吸収が終る壕で、エタ
ノール７５〜１００真！及び濃ＨＣ１２ａｇ中において
５チパラジウム担持活性炭１．５ｖの存在下に、室温及
び大気圧でＨ，ガスにより処理しした。触媒の除去後、
生成物の２−Ｃ３，４−ジヒドロキシベンジル）−５−
（２−フェニルエチル）ピロリジン塩酸塩を溶媒の蒸発
によって回収し、メタノール／アセトンから再結晶させ
た。 実施例】−８ 同様に、実施例１−１〜１−５に概述した方法を用いる
ことにより（Ｘ又はＹのいずれかがアルキルチオ又はア
ルキルスルフィニルである化合物の場合、上述の改変を
行なうことにより、本発明の次の化合物をその塩として
製造した。これは実施例３−２の方法により遊離の塩基
に転化できた：２−［（３，４−ジヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル〕−５−フェニル−ピロリジン塩酸
塩、融点１９３〜１９５℃（分解）； ２−１３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−５−（２−フェニルエチル）ピロリジン塩酸塩、
融点２３０〜２３１℃Ｃ分解）；２−（フェニルヒドロ
キシメチル）−５−フェニルピロリジン、融点２１４〜
２１５℃；２−［（４−エチルチオウレイドフェニル）
ヒドロキシメチル〕−５−フェニルピロリジン；２−［
（３−イソプロピルスルホンアミドフェニル）ヒドロキ
シメチル］ −５−Ｃ２−（３、４−ジメトキ７フェニ
ル）エチル〕ピロリジン；２［（３−ｎ−ブチルアミノ
−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル〕−５−
Ｃ３−（４−エトキシフェニル）プロピル〕ヒロリジン
；２−（４−ヒドロキシメチルフェニルヒドロキシメチ
ル）−５−（３，４−メチレンジオＡジベンジル）ピロ
リジン； ２［Ｃ３−ｉ−プロピルウレイド−４−工・トキシフェ
ニル）ヒドロキシメチルｌ−５−Ｃ２−（４−ｉ−７’
ロポキシフエニル）エチル〕ピロリジン； ２−［（３−エチルチオフェニル）ヒドロキシメチル］
＝５−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ピ
ロリジン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル−５
−（２−（４−メトキシフェニル）−エチル〕ピロリジ
ン塩酸塩、融点１９０℃；２−［”（３−カルボキサミ
ド−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル］−５
−［２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピロリジン
塩酸塩、融点２０９〜２１０℃； ２−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−５−（フエニ、ル）−ピロリジン塩酸塩： ２−Ｃ（４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル）
−ｓ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル〕ピロリ
ジン塩酸塩； ２−４：（３−メチルスルフィニル−４−ヒドロキシフ
ェニル）ヒドロキシメチル］−５−（２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩： ２−Ｃ（３−メタンスルホニル−４−ヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル］−５−Ｃ２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩； ２−ｒ（３−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）ヒ
ドロキシメチル’：ｌ−５−（２−フェニルエチル）ピ
ロリジン塩酸塩； ２−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル’］−５−（３−メタンスルホニル−４−ヒドロキシ
フェニル）ピロリジン塩酸塩；２−［（３，４−ジメト
キシフェニル）ヒドロキシメチル］−５−Ｃ，２−（３
−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］ヒロ
リジン塩酸塩、及び ２−Ｃ（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルアミ
ノフェニル）ヒドロキシメチル］−Ｓ−［２−（４−メ
チルスルファミドフェニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩
。 実施例 １−９ 同様に、実施例１−１〜１−３及び１−７又は２−６に
概述した方法を用いることにより、次の本発明の化合物
をその塩として製造し、実施例３−２の方法によって遊
離の塩基形に転化した：２−（４−メチルベンジル）−
５−Ｃ３−（４−スルファミドフェニル）プロピル〕−
ピロリジン； ２−（２，６−メチルスルホニルアミノベンジル）−５
−（３，５−ジフルオルフェニル）−ピロリジン； ２−（３−フルオロベンジル）−５−［２−（４−エチ
ルカルボニルアミノフェニル）エチル〕ピロリジン； ２−（３−ヒドロキシベンジル）−５−［２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−エチル〕ピロリジン； シス−２−ベンジル−５−フェニルエチル−ピロリジン
塩酸塩、融点１９３〜１９４℃；及びトランス−２−ベ
ンジル−５−フェニルエチルピロリジン塩酸塩、融点１
９５〜１９６℃。 （式にの化合物） ４−ベンジロキシベンズアルデヒド（１８，４ｆ、０．
０８６８モル）、マロン酸−ノエチルニス（２２，９ｔ
、０．１７３６モル）、ピリジンＣ４３ｄ）及びピロリ
ジン（２ＩＩｔ）の混合物を、窒素雰囲気下に４時間還
流濡度に加熱した。このＭ合物をエーテル及び水量に分
配し、有機相をＩＮ塩酸及び５チ炭酸水素す） ＩＪウ
ム溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
し７た。溶媒を真空下に除去して固体のエチル−４−ベ
ンジロキシシンナメート（２３，１？、９４憾）をヘキ
サ／からの結晶化によって得た。融点６１．５〜６２．
５℃。 ＩＲ： （Ｃ）ＴＣＩ、）：１７１０１１６４０，１
６０５３−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣＩ、） １．３０ （ｔ、 ３Ｂ、 Ｊ＝７．２Ｈ２）４．２５
（ｑ、 ２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ２）５．０８ （ｓ、
２Ｆ（） ６．３２ （ｄ、 ］ Ｈ，Ｊ＝ １６．２Ｈｚ ）７
．２ ’ｊ （ｑ、 ４Ｈ，Ｊ ＝８．８Ｈｚ ）７．
４２ （ｓ、 ５Ｈ） ７．６０ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）ＭＳ：
２０２（Ｍ＋） 計算値、Ｃ，、Ｈｌ、０． ： Ｃ，７６，ｓ ７ ；
Ｈ，６，４３実験値： Ｃ，７６，６３；Ｈ，６，３
８上記シンナメートエステル（１，４１ｆ）の、無水エ
ーテル（２５１１７）中溶液を、窒素雰囲気下に維持し
たリチウムアルミニウムヒドリド（０，１９０？）の、
同一の溶液（２５１１１）中懸濁液に、攪拌しなから滴
々に添加した。この添加中、二（結合の還元を避けるた
めに、内部温度を−１５〜−２０℃に保った。添加が完
了したとき、混合物をゆっくりと室温にもっていき、次
いで硫酸六トリウム・１０水和物（１１）を注意深く少
蒙ずつ添加した１、室温で１０分間攪拌した後、混合物
を沖過し、沈殿を塩化メチレンで良く洗浄し、ν液を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して結
晶残渣（１，０４９）を得た。これを塩化メチレン−エ
ーテルから再結晶させて生成物を２つの両分（０，６５
？及びｏ、２２ｒ）で得た。 反応を大規模（エステル２３．５Ｆ）で行ない、融臓１
１４．５〜１１５．５℃の４−ベンジロキシシンナミル
アルコールを得た： ＩＲ： （ＣＨＣＩ、）：３６３０．３４５５．
１６６７、】６１２．１５８４．９５５備−１ ＮＭＲ： （ＣＤＣＩ、） ４．２７ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．０７ （
Ｓ、 ２Ｈ） ６．２５−７．１０ （ｍ、 １１ Ｈ）計算値、Ｃｌ
６ＨＩ＠Ｏｔ ：Ｃ，７９，９７； Ｈ，６，７１実験
値： Ｃ，７９，７０；Ｈ，６，６７製造例９Ｊ、−Ｂ この化合物は、Ｈｕｃｋｉｔｓ、Ｓ、 Ｎ、ら、 Ｊ、
Ａｍ、 Ｃ五−ｍ。 Ｓｏ ｃ−＋ ９６−１８２ （１９？ ４ ） Ｋｓ
ｃＥ述さ１している方法によって製造した。 ９６％フル：７−ル（１０ｏａ／）中４− ヘア ’ｙ
’ ０キシベンズアルデヒド（ＬＯＰ）の攪拌溶液Ｖこ
水素化ホウ素ナトリウム（ＬＯＰ）ｔ−添加した。室温
でα５時間後、溶媒を真空下に絞去し、残渣を水及び塩
化メチレン関に分配させた。この水性相を同一の溶媒で
更に抽出し、有機相を併せ、ｌＮ塩酸で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。番線を真空下に除去して融点７８
５〜７９．５℃の結晶の４−ペンジロキシベンジルアル
コールヲ得た。 この反応を上述の２倍の規模で繰返し、２つの反応から
の生成′４ｒＪ１に一緒にした後、次の工程で直接使用
−を乙のに十分な純度を有するアルコール１５．Ｏｆ勿
全緻で得た。 上記アルコール（ｓ、ｏｒ）の、無水エーテル（１５０
ｓ／）中ｍｙｖｃ、三臭化燐（ｏ、７５ｄ）ｋ２〜３分
間に亘って滴々に添加した。この浩〃日中、エーテルは
穂やカ・な還流下に肺とうした。次いでこのｄ液を室温
で１時間攪拌し、次いで５％炭酸水素す） ＩＪウム浴
欣中へ注いだ。更にエーテル（１００ｓ／）を添〃口し
、相を分離させ、有慎相を再び炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄した。溶媒を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空
下に蒸発させて結晶の４−ベンジロキシペンゾルブロマ
イド（６，３２，９５％）金１樟だ。これを分析のため
にエーテル−ヘキサンから再結晶させた（融点８１〜８
２℃）二 ｔＬｓ、値Ｃ’ 、、／／、１Ｂｒ（Ｊ ： Ｃ＊ ６
０−６７ ＨＮ ＋ ４７ Ｌ央部ｉつき１直 二
Ｃ，６０，８４；＃、４７ｆｉ
。 無水テトラヒドロフラン（１００ｓ／）に懸１＠すせた
鉱油（１，７６ｔ ｌ中６０−ナトリウムヒドリドの攪
拌Ｍ？’１ｉｉｉに、アセト酢酸メチル（４５４ｆ）を
滴々に添加した。１０分汝に、ヘキサン（２９ｍｇ）中
Ｌ４Ａ（プナルリチウムを０℃で滴々に添加した。１０
分後に、前節において製造した如き４−ペンソロキシベ
ンジルブロマイド（ＩＬ７５１の無水テトラヒドロフラ
ン（Ｌｏｏｍ）中％／Ｎ’ｋＯ℃で滴々Ｖｃ添加した。 温度をゆつく９と￥謳にもって行き、４５分後に濃塩酸
（８ｄ）の水（２０ｍ７り溶液を添加して反応を停止さ
せた。生成物をエーテル中に抽出し、抽出物を中性にな
るまで水洗し、次いで健酸マダネンウムで乾燥した。溶
媒を真空下に除去して油（ｔｔｔｒ）を侍た。これを７
リカｒル（３５０ｆ）でのカラムクロマトグラフィーで
処理した。生成物（ｌａ、ｏａｒ）を塩化メチレンで抽
出した。このようにして得た油は放置時に結晶化した（
融点４５〜４７℃）。エーテル−ヘキサンからの再結晶
後、融点５２〜５３℃のメチル３−オキソ−５−（４−
ベンジロキシフェニル）ペンタノンヲ得り。 反応を大規模（アセト酢酸メチ、ルア、７７Ｆ及び４−
ベンジロキシペンゾルブロマイド２０９）で行ない、所
望の生成物ｔ−８３チの収率で得九。 表記の化合物の性質： （／Ｖ：２１６．２２８，２５４，２５９，２６６゜ｚ
ｓｅ、＋ｒｅ、２ｓｓｓｍ（（ｔｚｏｏｏ、１２．６０
０．１４８０．１４１０．１４１０．１４８０．１６６
０．１３８０ ） ＩＲ：（Ｃ’／／ＣＬ、）：１７５２．１？２５，１６
１５＊１５８８＋ｃｓｃ−’。 ＮＭＲ： （ＣｕＣ１，） ２．８５（Ｊ、４／／） ｈ４０（ａ、２１１）。 ＆７２（ｇ、３／／） ｓ、Ｑｏ （ａ 、 ２Ｈ） ７．００ＩＱ、’４１１．Ｊ＝９．１ ノＩｔ ）
７．３７（Ｊ、５／／） 製造例２−Ｃ ３，４−ソペンノロキシシンナミルアルコールの製造（
弐にの化合物） ３．４−ジペンジロキシベンズアルデヒド（１１、ｏｆ
、 α０３４５モル）、マロン酸モノメチルエステル（
９，１ｆ、α０６９モル）、ビロリソン（ａ、ｓｉ）及
びピリジン（１７，５ｗＬｔ）の混合物ヲ、油浴中にお
いて８時間、還流温度で加熱した。この混合物を真空−
ドに乾固するまで蒸発させ、残渣ヲ、ヘキサンｌ’ｌｌ
ｆエチル（４：１）ｔ−＃−コレークヨン溶媒として用
いるシリカグル（２００９１カラムでの）々−コレージ
ョン（ｐｅｒｃｏｌａｔｉｏｎ ）処理に供した。この
結果、エチル３．４−ジペンノ口中シンナメート（＆１
５１Ｆ、６１％）ｔ−得た。 これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。 融点８０〜８１’Ｃ０ 上記シンナメートエステル（５，０ｒ）ｔ、無水エーテ
ル中リチウムアルミニウムヒドリド（α６７３１）の懸
濁液に一３０℃で滴々に添加し之。 次イで温Ｉｆをゆっくりと室温にもっていき、この時点
で硫酸ナトリウム・ｌＯ永和物を非常に注意深＜＃／Ｊ
口して過剰のヒドリド試薬を分解した。エーテル相を硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させて白色の
固体を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
ることにより、融点７６℃の・３．４−ソペンジロキ７
シンナミルアルコール（ｚｅｒ、ａｓチ）を得た。 ＵＶ：２２１．２６４．３００＊ｍ（＜２５．７００；
１７．００ＯＳ５６２０） ＩＲ： （ＣＨＣＩ、）：３６３０，３４６０，１６０
７．１５８７．９５３ｚ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） ｔ７ｓ（ｓ、ｔ＃、Ｄ、０で交換） ４．２２ （ｄ 、 ２／／） ！ｉｉ−１２（ｓ ＋ ４ ／／ ）＆８０−７．５
３（ｍ、１５／／） Ａｆｔ：３４６（Ａｆ＋） 計算値Ｃ１，Ｈ□０．二Ｃ，？Ｑ、７４１／／、［４０
実験櫨 Ｃ，？９Ｌ８７；／／、６．６５実
施例２−１ （工程２−１） Ａ、４−ベンジロキシシンナミルアルコール（Ｌ２０ｔ
）を無水エーテル（１５ｏｙ、硫酸カルシウムを充填し
た乾様管で湿気から保繰）に懸濁させ、塩化チオニル（
Ｑ、６０り）を添加した。この混合物を、固体の溶解が
起こるまで（１０分以内）攪拌した。アルコールが１０
分以内で完全に溶解しない場合には、数ｄの塩化メチレ
ンを添加して均一な溶液とした。（しかしながら、反応
は、結晶化できない赤色の油が生成するから純粋な塩化
メチレン中で行なってはならなかった）。シンナミルア
ルコールの溶液が生成したとき、溶媒を窒素流下に室温
で除去した。この残液を真空下に乾燥して桃色の固体を
得た。これを精製せずに次に使用した。 Ｂ、上記Ａでエーテルを蒸発させている最中に、メチル
３−オキソ−ｓ−（４−ペンシロキシフェニル）−ヘン
タノエート＜Ｌ５６ｆ）を、窒素雰吐気に保った乾燥ベ
ンゼン（５０ｓｌ）に溶解した。 鉱油中ナトリウムヒドリド（ｏ、２ｏｏｒ１ｇｏ％）を
、攪拌しなからすべて１度に添加した。ｌＯ〜１５分鏝
、水Ｉの発生が止んだ時に、Ａｄｏｇａｎ ４６４（２
−４４１、予じめベンゼンにエリ水倉共那で除去して乾
燥し、次いで真空下に乾燥したもの）の乾燥ベンゼン（
２５ｍｌ）中溶液を添加した。 （Ａｄｏｇａ％４６４１ｉ、メチルトリアルキル（Ｃｓ
−Ｃ１，）アンモニウムクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃ，ｈｍｍ社）であり、非常に吸湿性で、使用前Ｖこ乾
燥しなければならない〕。混合物全攪拌して、β−ケト
エステルアニオンｆ（Ａｄｏｇｇ舅エル−トとして溶解
した。これに付随して塩化ナトリウムの微粒子が生成し
た。 Ｃ，Ａｄｏσ−覚エル−ト溶液を攪拌しながら還流温度
まで加熱し、本実施例のＡで製造したシンナミルクロラ
イドの乾燥ベンゼン（ｓｏｄ）中浴液を３０〜４５分間
に亘って添加した。この混合物を還流温度に約１２時間
加熱した。この時点でＴＬＣ（シリカグル、塩化メチレ
ン）により分析すると、アルキル化されていないβ−ケ
トエステル約１０％、モノアルキル化β−ケトエステル
６０〜７０％、及びＶアルキル化β−ケトエステル２０
〜３０％が極性の小さくなる順序で混合物中に存在した
。 溶媒を真空下に除去して黄色の油（＆！４Ｆ）を得た。 こｎを、塩化メチレンで７０リシル（Ｆｌｏｒｉａｉｌ
） （Ｄ短い力９Ａ中を通過させ、Ａｄｏ−ｇ＃πを
除去した。得られた油（１４３Ｆ）を、ベンゼンで流出
させるシリカグル（ｘｓＯｆ）でのカラムクロマトグラ
フィーＶＣ供し、七ノー及びジ−アルキル化β−ケトエ
ステルを得た。 上記混合物を、塩化メチレンを展開剤として用いるシリ
カグルでのＴＬＣＩＣより分離した。この方法にエリ、
純粋なシアルキル化化合物（α９゜ｆ）及び所望のモノ
アルキル化化合物、１．７−ジー（４−ベンジロキシフ
ェニル）−４−カルがメトキンヘプト−１−（）ランス
）−エン−５−オン（１，０３Ｆ）を得た。これを塩化
メチレン−エーテルから結晶化した。融点８α０〜８α
５℃。 ＩＲ： （Ｃ’＃Ｃｌ１）：１７１７−ｉ６０９．１５
８５ ＊ ９４９ｃｘ−’ ＮＭＲ： （ＣＤＣ１１） １４０−ＳＬ５ｇ（ｍ、８／／） ＆０７ （ｊ、４／／） Ｌ０７−７．５７ （ｍ、１Ｇ／／） ’７．４７（ｇ、１０／／） 実施例２−２ （工程２−２） 実施例２−１で製造したケトン（０，８３０ｆ ）を無
水ベンゼン（４５１１ｊＨＣ溶解し、無水メタノール（
９０ｄ）ｔ−添加した。この攪拌溶液に、酢酸アンモニ
ウム（１５ｔ）、シアノ水素化ポウ素ナトリウム（α１
１０Ｆ）及び粉末水酸化カリウム（ｏ、、１ｔｓｐ）′
ｆｔ連続的に添加した。この混合物ケ攪拌しながら５時
間、還流温度に加熱した（大気の湿気から保ｉ！り。こ
の溶液を冷却し、！！Ｉ塩酸を注意深く添加してｐＨ２
以下まで酸性にし、全体を真空下に乾固するまで蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレンで数回抽出し、抽出＊Ｊを水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この溶液を乾燥し
、真空下に蒸発させ、結晶の残渣（０，６５０ｆ ）を
−化メチレン−ヘキサンから再結晶させることにより融
点８＆５〜ａａｓ℃の１．７−ノー（４−ペンゾロキシ
フェニル）−３−アミノヘア’）−６−（トランス）エ
ン（ｏ、 ａ ｓ ｓ ｔ ） ′ｔ−得た。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３４４０．１６０７．１５９２ｃ
ＩＲ−’ ＮＭＲ： （ＣＤＣＬ、 ） １．３１ （ａ、２Ｈ，Ｄ、ｅで父換）Ｌ３７−Ｚ９７
（ｍ、９＃） ＆０５ （＃ 、４＃） ｔｓ ２−ａａｓ （ｍ、２．＃） ４Ｌ６ｇ−７，５１（ｍ、８＃） ７．４１１ｍ、１Ｇ＃） 実施例２−３ １．７−ノー（４−ペンシロキンフェニル）−３−アミ
ノヘグトー６−（トランス）エン（（Ｌ２００ｆ）ｔ−
乾燥塩化メチレン（５ｄ）に溶解し、及び炭酸す） Ｉ
Ｊウム（α４４４ｆ）＝ｉ添加した。この攪拌混合物に
、塩化メチレン（４１）に溶解した無水トリフルオル酢
酸（α０７５Ｗｌ）ｉ添加した。 １０分間攪拌した後、混合＃ｌＪ會ｐ遇し、固体を塩化
メチレンで抗沖し、溶媒を真９下に除去した。 この結晶残渣（α２３０Ｆ）は融点１３９〜１４１℃を
有した。種化メチレンーヘキサンから再結晶することに
より、融点１４５．５〜１４ＬＳ℃のＮ−トリフルオル
アセチル−１、’ｌ−ｆ／（４−ペンソロキシフェニル
）−３−アミノヘグトー６−（トランス）エンを得九゛
。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３４４０，３３１５．１７１＆１
６１２．１１５２ｃｓ＋−烏 。 上記の粗トリフルオルアセトアンド化合物（α２２５ｆ
）の塩化メチレン（５−）中溶液に、１０チ炭酸水素ナ
トリウム溶欣（５ｄ）及びｍ−クロル過安息香酸（α１
００ｒ）ｔ−添加した。この混合物を１６時間激しく攪
拌し、次いで飽和亜硫酸す） ＩＪウム溶液を数滴添加
した。有機相を乾燥し、真空ＦＫ蒸発させて固体を得、
これを塩化メチレン−エーテルから結晶化させて融点１
３８〜１４１℃Ｃ１１、７−＆−（４−ヘアｔ／ａ＊Ｖ
７エール）−トランス−１，２−エフキン−５−トリフ
ルオルアセトアミドヘプタンα１００９ｆ４た。 Ｉ Ｒ： （ＫＢｒ ） ： ３４１０ ａｈ ｅ
３３１０−１７０２．１６１８ｃｍ−”。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ、３１（８，２Ｈ，Ｄ、０で交換） Ｌ３７−１９７（ｍ、９＃） ＆０５（ａ、４Ｂ） ＆９２−＆３Ｂ （ｍ、２Ｈ） ’６．６２−７．５１ （ｙｎ、８／／）７．４１ （
ｍ、 １０Ｈ） 実施例２−４ 塩化メチレン（１５ｍ）中１．７−ノー（４−ペンソロ
キシフェニル）−３−アミノへ７”）−６−（トランス
）エン（Ｌ４０Ｆ）の攪拌溶液に。 固体の無水炭酸ナトリウム（５，３２Ｆ）を添加した。 無水トリフルオル酢酸（１ｍ１）を室温で滴々に添加し
、１５分後に混合物を濾過し、固体を液化メチン／で洗
浄し、Ｐ＊ｆ：真空下に蒸発させた。 残渣倉、塩化メチレンを用いるシリカグルの短いカラム
を通過させ、トリフルオルアセドアきド全除去した。こ
の結Ｊ＄、ＴＬＣで均一な固体（１，Ｓ Ｓｔ）を得た
。塩化メチレン−ヘキサンからの結晶後、融点１４＆５
〜１４６．５℃のＮ−トリフルオルアセチル−１，７−
ゾー（４−ペンゾロキンフ工）ニル）−３−アミンへブ
ト−６−（）ランス）エンの針状結晶を得た。 塩化メチレン（６０ＩＬ／）中トリフルオルアセドアミ
ド（０，５１５ｆ ）の溶液に、飽和炭酸水素ナトリウ
ム浴ｆＬ（６０ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却
し、８５％ｍ−クロル過安息香酸（０，３６０ｆ ＞’
に＊Ｌ、＜攪拌した混合物にｔ ＝ｖｃ象）Ｊ＋＋ し
た。氷浴温度で１５時間後、飽和亜硫酸す） ＩＪウム
溶液（５ｄ）を添加し、激しく攪拌した後、有機相を分
離し、水性相の塩化メチレン抽出物と併せた。併せた塩
化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ドに蒸
発略せて融点１２７〜１４１℃の粗エポキシド（α５ｏ
４ｒ）ｒ得た。次いで塩化メチレン−エーテルから結晶
化することりこより、融点１３８〜１４１℃の固体の１
．？−シー（４−ペンソロキシフェニル）−）＝ｌｙン
スー１゜２−エポキシ−５−トリフルオルアセトアミド
ヘプタンを得た。 実施例２−５ フェニル）−ヒドロキシメチル〕ピロリノン及びトラン
ス−５−［２−（４−ペンソロキシフェニル造（工程２
−４） 実施例２−４からの粗エポキシド（０，６０４ｆ）の、
７０チエタノール（６（１／）中溶液に水酸化ナトリウ
ム（０，６００ｆ ）を添加し、混合物を還流温度で１
．２５時間攪拌した。エタノールを真空下に除去し、残
渣ｔエーテル（いくらかの不溶性固体）及び塩化メチレ
ン（上記固体を溶解）で抽出（−た。併せた抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空下Ｖこ乾固するまで蒸発さ
せた。シス及びトランス異性体の＠１混合１１！ｌ（０
，４２８Ｐ）をクロロホルム中に入れ、ヘキサン：酢酸
エチル：ｔ−ブチルアミン（ｓ７：３３：１”）を、流
出剤として１３００ ｐｓｉｇ下に１ｔ４ｗｌ／分の速
度で流すことしでより、藁速ｄ体りロマトグラフィー又
ＦｉＬｉａｈ−ｒｏｓｏｒｂカラム（ａ／’ｓｊｌ Ｘ
５０ｃｍ）で分離した。 慣性の低いシスエリトロ異性体（α０７０ｔ１及び極性
の高いトランス・エリトロ異性体を結晶固体として得た
： シスー５．−（２−（４−ベンジロキシフェニル）エチ
ル）−２−エリトロ−Ｃ（４−ベンジロキシフェニル）
ヒドロキシメチル〕ビロリソン、酢ｔｆエチル／ヘキサ
ンから再結晶後の融点１５４．５〜１５五６℃；及び トランス−５−［２−（４−ベンジロキシフェニル）エ
チルツー２−エリトロ−〔（４−ペンソロキシフェニル
）ヒドロキシメチル〕ビロリソン、エーテルから再結晶
後の融点１６６〜１６ａ５“Ｃ０上述の２つの異性体の
混合物の融点ｒｒｉ１４８〜１５６℃。 実施例２−６ チル〕−２−エリトロ−（（４−ヒドロキシフエ造（工
程２−５） Ａ、実施例２−５で製造したシス−５−Ｃ２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチル）−２−工９ドロー［（４−
ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリｖンα
０３９ｆｔ塩化メチレンに浴解し、塩化水素／メタノー
ル溶液を数−添カロすることＶこより、遊離の塩基ｆ！
：４酸塩に転化した。 溶媒會無空下に除去して固体残渣を得た。この塩酸塩を
メタノール２５−中に懸濁させ、１０チノタラジウム担
持活性炭α０３０ｔを添加し、混合物會室湛及び水素の
僅かに加圧下に水素化を行なった。１． ｓ時間後に水
素化分解が完了した。混合物全セライトを通して濾過し
、固体をメタノールで洗沖し、Ｆ？％ｌＡ空下に蒸発さ
せて固体残渣（０，０２８ｆ、 ｉ’Ｌｃで均一）を得
た。これをメタノール−アセトニトリルから結晶化させ
、融点２０＆５〜２０’７’Ｃ（分解）の無色の結晶固
体シス−５−（ｚ−（４−ヒドロキンフェニル）エチル
）−２−エリトロ−［（４−ヒドロキンフェニル）ヒド
ロキシメチル〕ピロリジン塩酸塩を得た。 この融点は加熱速度にいくらか依存した。 Ｂ６上記ＡＶＣ示した方法と同様に、実施例２−５に製
造したトランス異性体を融点２３２〜２３ ？−５℃の
トランス−５−［２−（４−ヒドロキンフェニル）エチ
ル］−２−エリトロ−〔（４−ヒドロヤシフェニル）ヒ
ドロキンメチル〕ピロリソン塩酸塩に転化した。 実施例２−７ （４−ベンジロキシフェニル）へ７”ト−１＝（実施。 爽施例２−１のＡにおいて４−ペンノロキシンンナミル
クロライドの製造に関して記述したものと同一の方法に
より、３．４−ゾペンノロキ７７ンナミルアルコールｌ
ｉ３．４−Ｃ／ペンゾロキシノンナミルクロライドに転
化した。粗生成物（＆６６ｔ、０．０２４１モル）を続
いて直接使用した。 Ｂ、実施例２−１のＢに示した方法と園様にして、乾燥
ベンゼン（７５１１７）中メチル３−オキンー５−（３
，４−ペンノロキシフェニル）ペンタノエート７．７６
ｆ、０．０２４９モルを、氷水で冷却したベンゼン（７
ｓｄ）中５０％ナトリウムヒドリド懸濁液（１，３０ｙ
、α０２７モル）に添加した。 ナトリウム塩が生成したと外、乾燥ベンゼン（７５ｆｆ
ｉ／）に溶解したＡｄｏｇ−πの溶液（ＩＬｌｆ。 １０２４９モル）をナトリウム塩！＠濁液Ｋ ＩＩｓ加
し、ナトリウム塩を溶解させ且つＡｄ ｏ Ｃ１＃ ｎ
エルレート全生成させるために良く攪拌した。 Ｃ，Ａｄａｇｅ外エル−ト浴ｇを攪拌しながら還流温度
まで加熱し、乾燥ベンゼン（７５ｔ／）中３゜４−ゾペ
ンノロキ７クンナミルクロライドの浴液ｔ−滴々に象カ
ロした。この姉加が完了した後、混合物’に、Ｉｔ流温
度に５時間加熱した。冷却した混合物金１５チ塩酸浴液
で酸性にし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
に蒸発させた。この残渣油倉、塩化メチレンを流出剤と
するシリカゲル（８００ｔ）でのカラムクロマトグラフ
ィーｅこ供した。この結果１−（３，４−ソペンヅロキ
ンフェニルｌ−７−（４−ベンジロキシフェニル）−４
−カル〆メトキシヘグト−１−（トランス）エン−５−
オン（１α０２．６６チ）を固体として得り。コｔＬ’
ｉ（エーテル−へキサンρ・ら再結晶し友。 一点７５〜７６℃。 特性二 ＵＶ： ２１９．２６６ｅ：ｌｏＯＲｍ（（３＆３０Ｊ
１亀ｚｏｏ；ｓｏ ３ｏ） ＩＲ： （Ｃ１ＪＣＬｓ）：１７５２．１７２２．１６
１０’、１５８８．９５２α−１。 Ｎ）ｄＲ： （ＣＤＣＬ、） Ｚ７ ｇ （ｔｎ 、 ＴＨ） ａ、６ａ（ａ、３＃） ＆００（＃、２Ｂ＞ ５．１７（＃、４Ｈ） ５．５０−７．５７（慣、 ２４１１ ）、ＭＳ：６
４０（Ｍ＋） 計算値：Ｃニア＆７２％ ／／：ａ２９％ラー（験１
直：（１：：７Ｑ、０２ タレ ７−／：６．２１
％Ｄ、上ｔｉβ−ケトエステル（ＬＳＩ）の、水酸化ナ
ト’Ｊ ラム（ｃｐｓ ６ ｔ） （Ｉｌ−含むエタノ
ール（ｓ。 ｉ）及び水（５１）中浴液を、２４時間還流占籐に加熱
した。エタノールを真空下に除去し、残渣を２５％塩虐
浴液で酸性にし、生成蜀を塩化メチレンで抽出した。抽
出物全水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発
させた。この結果固体残渣（３，８１４，９３％）ｅ得
、こｎｔ−熱メタノールから再結晶して融点９６〜９７
℃の１−（ミ４−ソペンソロキノ−７−（４−ベンジロ
キシフェニル）−ヘゾトー１−（トランス）エン−５−
オン’ｔ４た。 ＵＶ：２１６．２２７．２６５．２７０，２８６゜３０
２ｆＬｍ（＜４５，７００：３＆０００ｓ２Ｇ、９００
ｇ２０，４００：８９１０）ＩＲ：（ＣＨＣＬｓ）：１
？１８．１６０９．１５８７ ＋ ９４８ｔｘ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣＬ、） ！４０−＆０２（ｍ、８＃） ５．１”１（＃、２＃） ｓ、２４（ａ、４／／） ｓ、ａ２−ｙ、７ｓ（慴、２４Ｈ） 計算値：Ｃ：８２．４４９６ ／／：６．５７％実験
値：Ｃ：８Ｚ４６％ ／／：＆５７％実施例２−８ ヘンセン（２ｃ） ｍｔ ）及びｆｉｆｉ／−ｋ（４０
ｍｌ＞（Ｄ混合物中１−（３，４−ゾペンゾロキシフェ
ニル−７−（４−ペンソロキシフェニル）へグ）−１−
（トランス）エン−５−オン（１，１６４Ｆ、２ｊ Ｉ
Ｊモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（Ｌ５４２．２０
ミリモル）、粉末水酸化カリウム（０，２８９，５ミｌ
Ｊモル）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，２５
２ｆ、４＃リモル）ｔ″県加た。 この攪拌混合物を還流温度に６時間加熱し、肩愼溶媒を
真空下に蒸発させ、１０％水酸化ナトリウム溶液を添加
した。生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。この
残渣を、中性アルミナ（，４ｃ＋ｌｌ）を用いるカラム
クロマトグラフィーに供し７ヒ。カラムｔ−塩化メチレ
ンで流出させて連性の低い物質０．０８１Ｆを除去し、
次いで１−（４−ペンソロキシフェニル）−７−（３，
４−ノペンジロキシフェニル）−３−アミノヘットー６
一（トランス］エン６８％を、酢酸エチルにより無色の
油として流出させた。これは次の注ｊｆを有した。 ＩＮ： （ＣＨＣｌ、）：３３００．１６１２．１５８
９．９４００ＩＦ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ２＠−１９７（ｍ、９／／） ｓ、ｏ３（ｓ、ｚ／／） ａｌｓ（ｓ、４／／） ６．０３−７．６０ （ｔｎ、２４Ｈ）ＭＳ： ５
８３ （Ａ７＋） 実施例２−９ ブタン（工Ｑ２−３） 実施ｆＩＩ２−８で製造したアミン（α０７５ ｆ、ｔ
２ｇ３２ｃ＋ｌｌの、無水ソクロルメタン（１ｏｄ）中
溶液に、無水炭酸ナトリウム（Ｌ、３６９、ＩＺ８４ミ
！Ｊモル）′ｔ−添加した。この混合物に、乾燥塩化メ
チレン（１０ｇ＋／）に溶解した無水トリフルオル酢酸
（０，２ＮＺ、１．４１ミリモル）全攪拌しなから滴々
に添加した。ざ５加が完結してから１０分後に、混合物
をＰ遇し、固体を塩化メチレンで洗浄し、有機相を硫酸
す） ＩＪウムで乾燥し、溶媒を真空ドＶこ除去した。 この決？］１？ｆ−エーテルでそしゃくしたが、固体α
１２７ｆｔ−除いてすべてが溶解した。エーテル相をシ
リカグル（１００ｆ）でのカラムクロマトグラフィー＆
Ｃ供し、生成４吻をヘキサン：酢酸エチル（４： １
）で流出させ、固体の生成物（０，７０ｆ、８０チ）を
得た。これｔｍ化メチレン−エーテルから結晶化させて
、融点１３４℃の純粋な＃−）！Ｊフルオルアセテルー
１−（４−ペンソロキシフェニル）−７−（３゜４−ゾ
ペンゾロキシフェニル）−３−アミノヘット−６−（ト
ランス）エンを得た。 ＩＲ：（ＣＨＣｌ、）：３４５０．１７２Ｂ、１６０９
．９４９α−１゜ ＮＭＲ： （ＣＤＣＩｓ） １．４８−２７８ （ｔｎ、 ９Ｈ） ＆０３（ｊ、２＃） ｓ、ｘ６（ｓ、４／／） ５．６３−７．５５ （ｍ、２４＃）塩化メチレン（
１０ｏａｋ）及び飽和炭酸水嵩ナトリウム水浴液（１０
０ｍ）の激しく攪拌した混合物ＶＣ１ｍ−クロル過安息
香酸（α８Ｂ２１゜４４８ ミ！ｊモル）ｉ１５分間に
亘って添加した。 更に１５分間攪拌した後、Ｎ−）＋７フルオルアセチル
ー１− （４−ペンノロキシフェニル）−７−（３，４
−ゾペンゾロキシフェニル）−３−アミンヘグトー６−
（トランス）エン（ｔｓｓｓｒ。 Ｚ ２ ｓ ミＩＪモル）ｔ−添加し、２時間攪拌を続
けた。 次いでこの混合物に１５チ炭酸ナトリウム溶液を添加し
て過剰の過酸を完全に除去した。有機相を分離し、これ
を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。 この残渣はエーテルでそしゃくした時固体（１，ｏｏｒ
）を与えた。これを、塩化メルンーエーテルから再結晶
して、融点１３７〜１３８℃の純粋な１−（３，４−ソ
ペｙシロキシフェニル）−７−（４−ペンシロキンフェ
ニル）−トランス−１，２−主ポキシー５−トリフルオ
ルアセトアミドヘプタンを得た。 ＵＶ：２１６．２３０．２８０．２８５ｓｍ（（３＆９
００＋２５．７００；４４７０：４３７０） ＩＲ”、（ＣＨＣｌ、）：３４５０．３３４０．１７３
０．１６１３ｃｘ−’。 実施例２−１０ ８５チ水酸化カリウム（α２００ｆｌｆ含有するメタノ
ール（ｔｓｓｇ）及び水（２１）中エポキシド（０，２
４０ｆ、α３４５ミリモル）の溶液を還流温度に１時間
加熱した。メタノールｆ：Ｘ空下に除去し、残渣を塩化
メチレンで抽出した。この抽出物全硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下に蒸発させて混合物金得た。この混合物を
、クロロホルム及びメタノール：クロロホルム：水酸化
アンモニウム（１０：６０：１）からなる溶媒系の１＝
１混合物を用いる７リカｒル（５０ｆ）でのカラムクロ
マトグラフィーに供して異性体を流出させた。最小の極
性の異性体（ｏ、 ｏ ｓ ｓ ｔ ）に続いて２つの
異性体の混合物（０，０５２ｆ ）、次いで最大の慣性
のトランス異性体（α０６８２）？得た。 他の実験ｌこおいて、混合物の収率は７５〜９０チで変
化した。 次いで分離し九結晶異性体を種化メチレンーエーテルか
ら再結晶させた。 極性の小さい異性体、シス−５−（２−（４−ベンジロ
キシフェニル）エチル〕−２−エリトロ−（（３，４−
ソペ／ゾロキ／フェニル）ヒドロキシメチル〕ピロリソ
ンは次の吻理足ｅを翁゛した：融点：１３４〜１３５℃
（塩化メチレン−エーテル） ＵＶ：２１６．２２８．２８０％青（（３Ｑ、９００蟇
２５．１００；４２７０） 極性の大きい異性体トランス−５−（ｚ−（４−ペンゾ
ロキシフェニル）−エチル〕−２−エリトロ−（（３，
４−ジペンゾロキシフェニル）ヒドロキ７メチル〕−ピ
ロリジンは次の物理性を有し友： 融点：１３７．５℃（塩化メチレン−エーテル夏ＵＶ：
２１６．２２７．２８０ｓｙｎ（（３６，３００Ｂ２６
．３００；４４７０） 実施例２−１１ 実施例２−１Ｏからのシス異性体の塩酸塩（０，２０Ｏ
ｆ、異性体の遊離塩基形のエーテル溶液に塩化水素ガス
を通過させることＫよって製造）、メタノール（８０ｍ
）及び１０％ノ々ラジウム担持活性炭（０，０４０ｆ）
の混合物を室温及び常圧で１２時間水素化した。この混
合物をテ遇し、ｐ液を真空下に蒸発させた。固体残渣を
メタノ−ルーア七ト二トリルから再結晶させて、融点２
１５〜２１６℃のシス−５−（２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−エチル〕−２−二リドロー（（３，４−ジヒ
ドロキンフェニル）ヒドロキシメチル〕−ヒロリゾン塩
酸４を得た。メタノール／酢酸エチルから更に再結晶す
ることにより、融点２１７℃の上述の化合物を得た。 実施例２−９で製造したトランス異性体の４酸塩α２０
０ｆを、シス異性体に対して上述したものと同様に、１
０％、ｅラジウム−活性炭住０３５ｆｔ：用いて還元し
た。 粗固体水素化生成物をメタノール−アセトニトリルから
結晶化させることにより、固体の融点２１２℃のトラン
ス−５−（２−（４−ヒドロキ７％ フェニル）エチルツー２−エリトロ−〔（３，４−ジヒ
ドロキンフェニル）ヒドロキシメチル〕ピロリジン塩酸
塩を得た。上記シス異性体との混合物の融点は２０７℃
であった。 実施例２−１２ １．７−Ｎフェニルヘプ）−１−（）ランス）工Ａ１次
の工ｍｕ、Ｏｎｏ、Ｎ、ら、 Ｂｓｔｌ １． Ｃｈｕ
ｒｎ、 ＳｏＣ，。 Ｊｐ覧、１２．１７１６（１９７９）に６己述されてい
る通りであった。ベンゼン（６２５ｄ）中メチルー５−
フェニルー３−オキンベンタノエート（２５，Ｏｆ、０
１２０モル）及びＤＢＵ［：（１゜５−ジアザビシクロ
（５，４，０〕ウンデク−５−エン）、１＆４２、α１
２１モル〕の攪拌溶液に、乾燥ベンゼン（ｔ２ｓｄ）中
シンナミルブロマイド（２＆９Ｆ、α１２１モル）の溶
液をゆっくり添加した。添加が完結したとき、更にＬ５
時間攪拌を続けた。水（５００ｔ／）全添加し、有機相
を分離し、水性相のベンゼン抽出物（２Ｘ ３００１）
と併せた。抽出物を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空
下に蒸発させ、所望のモノアルキル化合物及び少数のノ
アル中ル化１質から主になる油を得九。 この物質の純度はＢの工程で直接使用するのｖＣ十分で
あった。ヘキサン：酢酸エチル（９：１１流出溶媒とし
て用いるンリカｒルでのカラムクロマトグラフィーによ
り、１．７−ジフェニル−４−カルｌメドキ／−へブト
−１−（トランス）エン−５−オンの油を収率４４チと
して得た。これは次の性質をＭした： ＵＶ：２１５，２１８．２４８ｓＡ、２ｓ４，２８４
、２９ ｓｕｍ （＜１ ｓ、ｓ ｏ Ｏ； Ｉｓ、５
００；１７．４００；１＆２０Ｊ ｔｓｓｏ； ｔｔ５
０） ＪＲ＝（ＣＨＣＬ、）：１７３８．１７．２０．１６０
３’、 ９５０α−１゜ ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） １６３−１９１ （ｍ、６／−／１ λ４３−１６７（濯、ＩＨ） ＆７０ （ａ 、 ３Ｈ） ５．７Ｏ−ａ６４ （ｍ、２／／） ７．２８（ｔｙｔ、１０＃） Ｂ、上記Ａに記述した粗混合物（３張５ｆ、α１２３モ
ル）をメタノール（ｓｏｏ＋ａｇ）に溶解し、これに水
酸化ナトリウム（９，８Ｆ、α２４４モル）の水（４ｏ
ｏ）＠＊に添加した。この溶液をα５時１…、還流ｍｌ
Ｗに加熱し、室温まで冷却した後メタノールを真空下に
除去した。残渣を２０チ塩酸で６Ｒ注にし、混合物を酢
酸エチル（４ｘ：５ｏｏｙ）で抽出した。抽出物を飽和
塩化す） ＩＪウム溶液で中性になる゛まで洗浄し、硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。この
残渣（３α４２）會シリカｒル（４ｏｒ／吻買ｔ）での
カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成−（２５
，９ｆ、収率７８％、純度約９０チ）をヘキサン：酢酸
エチル（９：１）で流出させた。この、結果の油は実施
例２−１３の方法に用いるのに十分純粋であシ、次の性
質を有した。 Ｕ＄／：２１７．２５２．２８４．２９３ｎｍ（（ｘｙ
、ｏｏｏＨ１９，ｓｏｏ；ｔｓｓｏＨｌ。 ５０） ＩＲ：（Ｃ＃ＣＪａ）：１７２０．１６０４−９５０Ｃ
１１””。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） ２．５０−’２．９’ｌ ＜ｍ、８Ｈ＞６：１３−６．
４０ （ｍ、 ２＃） ７．３４（電、 ｌＯ＃） 実施例２−１３ １．７−ジフェニル−３−アミノヘプト−６−（トラン
ス）エンの製造（１楊２−２）実残例２−１２Ｅ−らの
油（ｌ＆０°ｆ、０．０５６７モル）を、メタノール（
ｔ２ｏｏｘｌ）及びベンゼン（６ｏｏ肩ｔ）からなる１
ｇ液に溶解した。激しく攪拌しであるこの溶液に、酢酸
アンモニウム（４３，７？、α５６７モル）、粉末の８
５％水酸化カリウム（９，３１ｆ、０．１４１モル）、
及び最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７，ｔｇｒ
。 ０．１ｔ３モル）を添加した。このようにして得之溶液
ｔ４流漏度に６時間加熱し、この終りにこｎｔ室温まで
冷却し、濃塩酸で注意深くｐＨ２まで酸性にした。この
溶液を真空ＦＶこ乾固するまで蒸発させ、固体残渣を塩
化メチレン（３Ｘ５００１１／）で抽出し、抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空下に＃発させた。残存した
アンンの塩酸塩ｒ。 シリカダルカラムに塩化メチレンで適用することに工っ
てＮＩＩ製した。最初ンζカラムを塩化メチレン（１０
００ｓｌ）で、次いで他性の小さい不純物が最早や得ら
れなくなるまでエーテルで流出させた。 次いで生成物全クロロホルム：メタノール：酢酸＋６０
：１０：１）で流出させた。塩酸塩を含む両分ｋｍ水酸
化アンモニウムで塩基性にし１次いで真空下蒸発させた
。この残渣を塩化メチレン中ＶＣ入れ、溶液をｌ＋和塩
化す） ＩＪウム溶液で洗浄した。このようにして得た
結晶生成物（ｌα６ｔ、７８チ寥純度約９０チ）をヘキ
サンから結晶化させて融点１３７−Ｃの１．７−ジフェ
ニル−３−アミノヘット−６−（トランス）エンを得た
。これは次の性質を狗した： ＵＶ：２１６．２５４．２Ｂ５，２９３駕濯（〈１２．
３００；１へ８００；１１８０；８３１） Ｉ Ｒ： （ＣＨＣＬ ３ ン ：３３４０，３２３
０．１６１８．９５２傷−１。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） １．７８−１４４ （ｍ、９＃） Ｎｇ３−ａ７２（η１ 、２ ツノ ）７．２７ （ｍ
、 １０＃） ＆３７（ｍ、２＃） 実施例２−１４ １（工程２−３） 上述のアミン（１６５Ｆ、α０１モル）ｆｔ含有する乾
１ｉ＃塩化メチレン（ｓＯｄ）中無水炭酸ナトリウム（
ｚ１２ｆ、０．０２モル）の攪拌溶液ニ、乾燥塩化メチ
レン（２０ｓｌ）中無水トリフルオル酢酸（２＋ｌ／）
の溶液をゆっくりと添加した。この添加が完結したと籾
、攪拌全１５分間継続し、混合物をＰ遇し、固体を塩化
メチレンで洗浄し、アミドの塩化メチレン浴液を真空下
に蒸発させた。 残渣をヘキサン−エーテルから結晶化させ、融点１０＆
５〜１０９℃の＃−）リプルオルアセチル−１，フーゾ
フエニルー３−アミノヘプト−６一（トランス）エン（
１４２９，９５チ）を得た。 これｅま矢の性誓？有し友。 （／Ｔ／：２１５，２５４．２８５．２９４ｍｍ（＜２
１、４００ ｉ １ 甑ＬＯＪ１３８０ｉ９３３
） ＩＲ’、（（：’＃ＣＬ、）：３４２０．３２９０．１
７２１．９６１ｃｍ−’。 ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ５０−１００ （渭、９Ｈ） ！７８−４３７ （ｍ、 １ ）！ ）’＆７０
−６．６５ （ｍ、２／／）７．３０（ｒｎ、１０＃
） 計算値Ｃ１，Ｈ□Ｆ、Ｎｏ ：Ｃ，６’１７８ ；Ｈ
、６，１３；Ｎ、λ８７；Ｆ、１＆７？ 実験値：（：’、６９．８８ ；／／、ａｔ １ ｉＡ
＋、３．９２ｉＦ、１１６１ 塩化メチレン（１７０ｍ）中の上記トリフルオルアセト
アミド（λｓｏｙ、ｓ、７ミリモル）の攪拌溶液に、飽
和炭酸水素ナトリウム浴液（８５ｍｌ）及び水（８５１
１ｆ／）ｅ添加した。この混合物ｔ−ｏ℃−まで冷却し
、ｍ−クロル過安、は査＃（Ｚ５２Ｆ）？すべて１度ｖ
ｃ添加した。この混合物き室温でいくらか放置し、次い
で１５時間激しく攪拌した。 亜硫酸水素す） ＩＪウムの飽和溶液を、反応が継竿や
観察さ！しなくなるまで注、を深く添加した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた
。この粗生成４！Ｊ（１２ｆ ）を、ヘキサン：酢准エ
チル（９：ｔ）ｆｔ流出剤として用いるカラムクロマト
グラフィーに供した。このようにして侍だ均一の固体（
Ｌ７ｔ１にエーテル−ヘキサンから再結晶して融点８９
Ｃの１．７−ジフェニル−トランス−１，２−エポキシ
−５−トリフルオルアセトアミド−へブタン１．４３ｆ
ｋ得たＯＵＶ：２１９，２５５．２６２，２６５．２６
＆２７２九ｍ（＜１３，２００；５１２．５２５．４４
７．３９８．２５１） ＩＲ： （ＣＨＣＩ、） ：３４２５ 。３３１０
．１７２３ａ１１−’ ・ ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） １．４９−１２２（渭、６Ｈ） Ｚ５６−＆１２ （ｍ、３／／） ＆６５ （ｍ、１＃） ４０８ （ｔｒｒ ｒ Ｉ Ｈ） ７．３０（ｙｙｌ、１０／／） 実施例２−１５ シンの製造（工程２−４） 実施例２−１４からの粗結晶エポキシド（Ｌ９７ｆ）を
７０チエタノール（１２５ｉ１７）に溶解し、水酸化す
） ＩＪウム（ｚｏｒ）τ添加した。この浴ｆｌ、を還
流＠度に１２５時間加熱し、エタノールを真空下に除去
し、水性残渣をエーテルで２回抽出した。抽出ｖ！Ｊを
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてアミンの結晶混合
樽（ｔ４ｏｒ、収率９５％）１に得た。この固体ｔエー
テル刀為ら結晶化することりこより、無色の針状結晶（
（Ｌ１６６ｆ）を得た。 これはＴＬＣ（ｔ−ブチルアミン：酢酸エチル、１：１
）により明らかに混合物であった。この物質を、７リカ
ｒルの短いカラムを通して、塩化メチレン、エーテル及
び最後にｔ−ブチルアミン：酢酸エチル（２：９８）で
流した。少量の、極性の小さい切質を塩化メチレン並び
にエーテルで除去した。次いで生成物ｒエーテルによっ
てカラムから流出させ始め、ｔ−ブチルアミン−酢酸エ
チル溶媒系で完全に除去した。 次いで流速９． ｅ ＩＬ／／分及び圧力１１００ｐｓ
ｉで６７：３３：１のヘキサン：酢酸エチル＝ｔ−グチ
ルアミン溶媒系を用いる５０ｍＸ３／８“のＬｉｃｈｒ
ｏａｏｒｂカラムでの高速液体クロマトグラフィーによ
り、上述のヒドロキシルアミンの混合物を分離した。極
性の小さい異性体をエーテル−ヘキサンから結晶化して
、純粋なシス−５−（２−フェニルエチルｉ２−エリト
ロ−（フェニルヒドロキシメチル）ピロリジンアルコー
ルにイまた。 極性の大きい異性体のトランス−５−（２−）工二ルエ
チル）−２−エリトロ−（フェニルヒドロキシメチル）
−ピロリシン０．５０７ ｆ を同一４Ｊａ媒系から結
晶化させた。 シス−５−（２−フェニルエチル）−２−エリトロ−（
フェニルヒドロキシメチル）−ピロリノンは次の物理定
数を有した： 融点：９７−ｍ９℃（エーテル−ヘキサン）ＮＭＲ：
（ＣＩ）ＣＬ、 ） １１７−１．４０ （ｔｙｔ、２Ｈ） １、６ ｔ −１，２６（京、４Ｈ） １５Ｂ−Ｌ７５（京、２Ｈ） １１４ （ｑ 、 １＃ 、 Ｊ＝’１．ＯＨＫ ）１
４６ （ｄ ｏｆ ｔ ＝ １ ＃ ＊ Ｊ ＝４０
’Ｉ−８Ｈｇ＞４７０ （ｄ 、１／／ 、 Ｊ＝４
０／／ｇ ）７．１６−７．３８（ｔｎ、ＩＱ＃） ｌ参ＣＮＭＲ： （ＣＤＣＩ、） ２３．７２ （（：’−３） １５６ ３＆８７（フェニルＣＢ、 ） ５＆１ ２ （Ｃ−５） ６＆７３（Ｃ−２） ７１６６（ＣＨＯＨ） 計算値、Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ：Ｃ，８Ｌ１０；Ｈ，ｈ２４
１／１１１，４９８ 実験値：Ｃ’、８１．３０薯Ｈ，ｆＬ３１；Ｎ、Ｅｈ２
３トランス−５−（２−フェニルエチル）−２−エリト
ロ−（フェニルヒドロキシメチル）−ピロリシンは次の
物理定数を有した： 融点：ｔｔｔ、５−ｘｘｚｓ℃（エーテル−ヘキサン） ＮＭＲ： （ＣＤＣ１，） Ｌ２４−１．３７（青、１．＃） １．４３−１．５３（ｍ、１＃） １、 ｓ ｌ−１，８４（情、３Ｈ） １．８８−１．９８ （ｍ、ｔ／／） ２．５−２７３ ＜ｒｎ、２／／） １１ ７ （ｑ 、 １／／ 、 Ｊ＝７．０Ｈ
ｇ １＆５２−＆５９ （ＯＣｔ、ＩＨ，Ｊ＝ｔ６．６
．９゜８、．７Ｈｚ １ ４．６８ （ｄ 、 １１１ 、 Ｊ＝４．６Ｈｚ
）７．１６−７．３６（ｆｉ、１０Ｈ） １１ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣ１，） ２ ５．４９ （Ｃ−ｓ ） ３ＳＬ６９ （Ｃ−４） ３３．５６（フェニルＣｔｌ、Ｃ１ｌ、 ）３ａｓ３（
フェニルＣＨ，） ｓｔｓ９ （Ｃ−５） ６１１８（（、’−２） ７４．４０ （ＣＨＯＨ） ７ａ、６６ （ＣＨＯＩり 計算値、Ｃ，＠＃、、＃（Ｊ：（ＩＩ’、８１．１０；
／／、＆２４；Ｎ、、４９Ｂ 実験値：（：’、８１．２０：／／、＆３４Ｂ＃、未９
４実施例２−１６ ２−６及びｌ−６） ７０ｓ過塩ＪＡ酢（５滴）及び５％パラジウム担持硫酸
バリウム＜ｏ、ｏ７ｓｆ）ｋ＠阿°する、実施例２−１
５で製造した異性体混合物（０，ｔｓｏｒ）の面識（５
ａｔ ）中溶液を、大気圧及び８０〜９０℃で水素化し
几。６時間後にＴＬＣはほとんど出発物質のないことを
示した。混合物をセライトを通して濾過し、ｐ液を水性
アンモニア溶液の添加によって塩基性にした。生成物ｆ
ｔ堰化メチレンで袖出し、抽出＊會飽和塩溶液で良く洗
浄し、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空下に蒸発させ
た。この残渣ヲ、クロロホルム：メタノール：水酸化ア
ンモニウム（６０：１０：１）及びクロロホルムのｌ：
ｌ混合−ｖＪを展開溶媒として用いるシリカでのＴＬＣ
に供［、ｆｔ、この方法により、シス−２−ベンジル−
５−フェニルエチルピロＩＪ ｐン塩酸塩及ヒトランス
−２−ベンゾルー５−フェニルエチルピロリシン塩虜ｊ
亀の混合物（αｏ４ｓｒ）、純粋な欅件の小さい７ス異
性体（０，０１８ｆ）、純粋な極性の大きいトランス異
性体（０，０２１ｆｌ及び出発物質（α０２ＧＰ）ｔ−
得た。純粋な遊離の塩基、シス−２−ペンツルー５−フ
ェニルエチルピロリシン塩酸塩及びトランス−２−ペン
ノル−５−フェニルエチルピロリジン塩酸塩をエーテル
中に入れ、エーテル性塩化水素溶液の添加によって塩酸
塩に転化した。次いでこの塩を適当な磐媒系から結晶化
した。 ｍ 性（７）小すいジス−２−ベンゾルー５−フエニル
エチルピロリソン塩酸塩は次の物理定数で有（。 た： 融点：１９３−１９４℃（分解：塩化メチレン）［１’
１１７．２４３，２５１，２５５．２６Ｑ。 ２６ｇ、２６５ｓｍ（（８５１０；５１＆５３７．６０
３，６３１，５５０）−遊離Ｃ１Ｋ−’。 ＝性の大きいトランス−２−ベンツルー５−フェニルエ
チル−ピロリノン塩酸塩異性体は次の物理定数を有した
： 融点：１９５−１９ε℃（塩化メチレン）［／Ｖ：２１
７．２５１．２５５．２６３．２６＆２６９＊ｍ（＜１
０．２３０ ６４６．７２４．７５９，７５９，６３１
．６６１）−遊離塩基 ＪＲ： （ＣＨＣＩｓ）（遊離塩基）３３５０．３１８
０ 、１６０５ス″″１゜ 実施例２−１７ Ａ、同僚に、実施例２−１〜２−６．２−７〜２−１１
又は２−１２〜２−１５に概述した方法を用いることに
よシ、実施例１−８に示した化合物のすべてｔＩ＆造す
ることができた。 Ｂ、実施例１−７又は２−１４１（［；述した方法に従
い、本★施例のＡで製造した化合物は式（１／／）の対
応する化合吻父はその塩に転化することができ、及び実
施例１−９の化合物を製造することができた。 実施例３−１ 遊離の塩基の塩への転化 メタノール２０ｗＬｌ中２−（（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）ヒドロキシメチル］−５−７エ二ルピロリソ
ン１．０２の溶液に、過剰なメタノール中３チ塩化水素
を添加した。沈殿が完結するｒＬでジエチルエーテルを
添加した。次いで２−（（３゜４−ジヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル〕−５−フェニルピロリシン・＃
Ｃｌ ｔ−ｆＪ、 Ｌ、エーテルで洗浄し、空気乾燥
し、再結晶させた；融点１９３〜１９５℃（分解）。 同様の方法ｖｃより、式ｌのすべての化合物の遊離の塩
基形は、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、＠
酸、燐酸、酢酸、グロビオン酸、グリコール酸、ヒルビ
ン酸、ンユウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレ
イン虐、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンゾリン酸、ｌｌ’ｌメンホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などでの処理により酸付
刀口塩に転化することができた。 実施例３−２ 塩の遊離塩基への転化 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニルヒドロキシメチル
）−５−フェニルピロリジン・ＨＣＬｌ、Ｏｆ’ｉ水５
０ＷＬｌ［溶解した。この溶液に少くとも１当癒の酢酸
ナトリウムを添加し、アＨｆ酢酸で約５にした。得られ
た遊離塩基を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を分離
し、水で２回洗浄し、硫酸マダネ７クムで乾燥し及び蒸
発させて、２−（３，４−ジヒドロキシフェニルヒドロ
キシメチル）−５−フェニルピロリジンを遊Ｍ塩基とじ
て得た。 実施例３−４ ２−（３，４〜ジヒドロキシフエニルヒドロキシメチル
）−５−フェニルピロリジンアセテート（Ｌ Ｏｆ ）
を、Ｈｔｏｌｌ １０ ＩＩ７中５０チ水性硫啼ｌ−の
溶解に溶解し、得られた沈殿を回収した。生成吻をエタ
ノール中に懸濁させ、濾過し、空気乾燥し、メタノール
／アセトンから再結晶して２−（（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）ヒドロキ７メチル〕−５−フェニルビロリ
ノンビサルフエートを得た。 実施例３−５〜３−１８において、活性成分は塩酸塩と
しての２− （３，４−ノヒドローＰ／フェニルヒドロ
キシメチル）−５−フェニルビロリソンであった。他の
式１の化合物及びその製薬学的に軒容しうる塩も代替す
ることができた。 実施例３−５ 成分 錠剤当りの量、ダ活性成
分 ２５コーンスターチ
２０ラクトース、噴霧乾燥
１５３ステアリン酸マグネ７ウム
２上記成分を完全に混合し、単一の割線入り錠
剤に成形した。 実施例３−６ 成分 錠剤当りの葉、ダ活性成
分 １０Ｇラクトース、噴霧
乾燥 １４Ｂステアリン酸マグネシウム
２上記成分を混甘し、硬殻のゼラチン
カプセル中に入れた。 実施例３−７ 活性成分 ２００コーンスタ
ーチ ５０ラクトース
１４５ステアリン鹸マグネシウム
５上記成分を良く混合し、単一の割線入
り錠剤に成形した。 実施例３−８ 一収号一 刑■ｊ」 活性成分 １０８ラクトース
１５コーンスターチ
２５ステアリン酸マグネシウム
２上記成分を混合し、硬殻ゼラチンカ
プセル中に導入した。 実施例３−９ 成分 錠剤当りの蝋、ダ粘性成
分 １５０ラクトース
９１１上記成分ヶ混合し、
硬殻ゼラチンカプセル中に導入した。 夾紬例３−１Ｏ 次の組成を封する、ｐＨ７に緩衝した注射調製剤を製造
した： 成分 活性成分 α２ｆＫＨ，Ｐ
Ｏ，緩衝剤（α４Ｍ溶液） ２′ＫＯＨ（Ｉ
Ｎ） ｐＨ７にするのに十分な皺 水（蒸留、無哨） ２０−にするのに十分な
普 実施例３−１２ 区の組成を有する経ロＷ！６濁液を製造した：成分 活性成分 ０．１ｆフマル
酸 ０，５ｆ塩化ナトリウ
ム ｚｏｒメチルノリＡン
０．１？グラニユー糖
２＆５ｆソルビトール！７０チ溶液）
ＩＺ８５ｆピーガＡ （Ｖａｅｇｕｍ）Ｋ （
Ｖａｎｄｇｒｂｉｌｔ社１１． Ｏｆ風味剤
α０３５１層色剤
０．５〜蒸留水 １００ｄ
にするのに十分な曾実施例３−１３ 活性成分 １０％エート
） フレオン１１（トリクロルモノフルオルエタン）
３α０チフレオン１１４（
ソクロルテトラフルオルエタン）
４１．０優実施例３−目 活性成分 α５チＸ７９
７■８５ ．５％ 膚射剤娼 ＃Ｉ９．０チ１噴射
剤Ｂは１０ ％ノ；ｙｔ、’オン４１ 、５０．４ ％
（Ｄ７レオン１１４．３１６％のフレオン１２．及び１
０％のブタンからなる。 実施例３−１５ 活性Ｊ成分 ＬＯＯチス・
母ン■８５ α２５チフレ
オン１１ ５．０％クレオ
ン１９１ ９λ７５チ１フレ
オンＷＶ′ｉ６１．５チの７Ｖオン１１４及び３＆５％
の７レオンＩ２からなる。 実施例３−１６ 活性成分 α５ｏ％ス／す
１０ α５ｏ囁噴射剤”’
ｓ、ｏ％１噴射剤Ｃは３
０．０％のフレオン１１及び７αθチのフレオンＷから
なる。 実施例３−１７ 活性成分 α８８％硫酸す
） ＩＪウム（無水）、微粉砕 ０．８８％スパン
■８５ １．００チ実施例３
−１８ 活性成分 ０．６％８パ、
■８５ Ｑ、 ５チ７レオン１１．
２αθ係フレオン１２／フレ
オン１１４ ７＆９チ（２０／８０） 実施例４ 同様Ｋ、実施例ｌ−１−１−５ＶＣ概述した方法（Ｘ又
はＹのいずれかがアルキルチオ又はアルキルスルフィニ
ルである化合物に対しては先に概述したように改変）ｔ
ｌ−用いることにより、次の化合物を塩として製造した
。これは実施例３−２によって遊離の塩＆にすることが
できた。 ２−（（ａ−カルボキサミド−４−ヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル）−５−（２−（フェニル）エチル
〕ピロリソン＃ｉ酸塩、融点２１３〜２１４℃； ２−（（３−カルボキサミド−４−ヒドロキシフェニル
）ヒドロキシメチル）−ｓ−［ｚ−（ｐ−メトキシフェ
ニル）エチル〕ピロリシン塩酸塩。 融点は発泡； ２−［（フェニル）ヒドロキシメチル）−５−Ｃ２−＜
３．４−メチＶンヅオキシフェニル）−エチル〕ビロリ
ソン塩醒塩、融点１７７〜１７９℃； ２−（（３−メチルチオ−４−メトキシフェニル）ヒド
ロキシメチル］−５−（２−（ｐ−メトキシフェニル）
エチル〕ヒロリジン塩ＭＮ、ＭＡ２０５〜２０６℃； ２−（（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル）−５−（２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕ピ
ロリジン塩酸塩、融点２０２〜２０５℃ｔ ２−（（３−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）ヒ
ドロキシメチル）−ｓ−（２−（ｐ−メトキシフェニル
）エチル〕ピロリシン塩酸−１融点１８８〜１８９℃； ２−（（３−、＋’チルスルフィニルー４−ヒドロキシ
フェニル）ヒドロキシメチル）−５−（２−（ｐ−メト
キシフェニル）エチル〕ピロリノン塩＃塩、融点２２２
〜２２４℃ｔ ２−（（３−メチルスルホニル−４−ヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル）−５−（２−（ｐ−メトキンフ
ェニル）エチル〕ピロリノン塩酸場、融点１５０−１６
０℃； ２−［（ａ−フルオル−４−ヒドロキシフェニル）ヒド
ロキシメチル）−ｓ−［２−（ｐ−メトキンフェニル）
エチル〕ピロリジン塩酸塩、 融点１９９〜２００℃。 実施例５ 自発性高血圧ラットの収縮期血圧に対する化合物の活性 化合物の効力のある抗高血圧活性を自発性高血圧ラット
（ＳＨＲ）における慣例のアッセイにより調べた。 材料及び方法 同等の収縮期血圧に予め適合させ九３５０ｆ乃至４５０
ｔの４匹の雄のＳ ＲＨ（Ｔａｃ：ＮＢＲ） ノｌｊＷ
に逐続した２日間に午前９：００に化合物又はベヒクル
を経口にて投与した。しかしそれらの血圧は特記しない
限り２日目にのみ記録した。薬剤又はベヒクルの投与水
準は所定の群Ｖこ無作為に割当てた。 血圧測定の日に投与し九直後、５ＨＲｔ−拘束装ｙｊｌ
（ｒａａｔｒａｉｎｇｒ ） ＩｔＣ入れそして吸熱
された至（３αＯ℃±１．０℃）に４時装置いた。収締
期血圧は光電子変換器を使用して記録した。３匹のラッ
トの尾骨部の動脈（ｃｏａｃｙ（Ｂａｇ ａｒｔｅｒｉ
ｅｓ ）を、ポンダによって３００鱈Ｒｆに自動的に！
＃張され次いで収縮されるティルヵッフ（ｔａｉｌ ｃ
ｕｆｆｓ）によって同時的に閉塞した（ ｏｃｔｌｕｄ
ａｔ ）。快定された（ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ）圧
力曲線及び尾部脈搏（ｔａｉｌ ｐｕｌｓｇ ）はＭ
Ｆ Ｅ ｖ コー〆で同時に監視した収縮期血圧は戚初
の脈搏の出現における圧力であることが考察された。４
つの連続的トレースＦｉ（３０秒同一での）投薬後１．
２．３及び４時目又は注に記載された如き他の指示され
だ時１ｉＪ５に各ラットに対して記録された。 各観測時間における各ラットの平均収縮期血圧ｔｉｔ算
した。次いで所定の薬剤投与群における４匹の動物の平
均収縮期血力を各観測時間にｒｉｇし、そしてワンテイ
ルドスチューデントテイテスト（ｏｎｅ−ｔａｉｌａｄ
ａｔｓｔｄａｎｔ″ｔ ’ ｔｅｘｔ ） ｆ使用し
て対照（ベヒクルのみ）群の平均収縮期血圧に対して比
較した。化合物の投与はＰ＜０．０５のと睡所定の観測
時間において有義な抗高血圧活性を示すことが考察され
た。 薬剤 ４つのＳＨＨの１つの群はベヒクル（水及びα４チのポ
リソルベー）８０の溶液）を受取った。 池の財の５Ｈｋｔは水／ ｄｉ ！Ｊノルベート２０に
溶解した化合物のイム々の投与水準全５！取った。 表１は指示された期間指示された投与水準で自発性高血
圧ラットにおける収縮期血圧のＣ分率減少を示す。 表１（続き） １８目 ＬＯ２−４ ２日８ １１ −２１エ
チル〕ピロリシン ピロリシン ＊−統計的に有義Ｐくα０５ １１ −２４ １２ −Ｌ６ ６
−１３−６ ＋ＩＱ ｌ −１−１＋
２＊１９ −４１ 率２３ −５１
＊２１ −４２＊３２ −６４ 本２６
−５４ 本２４ −５３＊２９ −６３
本３Ｇ −６６本１？ −３４第１頁の続き ０発 明 者 ジャック・アックレル アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４３０１パロアルト・ウェブス ターストリート１９２ ０発 明 者 ラン−ティー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトスヒルズ。 アナカバドライブ２６４４０ ０発 明 者 ジューグーローランド・プフイスター アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトス・オーク アベニュー１５００
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、各Ｘは−Ｆ、 −Ｒ、−ＯＲ。 ５（０）Ｒ’ 、Ｃ０ＮＨＲ，ＮＨＲｌＣＨｔＯＲ。 −ＣＮ 、−ＮＨＣＯＮＨＲ，−ＮＨＣ８ＮＨＲ。 −ＭｃＯＲ’、 −８ｏ、ＮＨＲ，−ＮＨ８ＯｔＲ’＆
ヒ−ＮＨＣＯ，Ｒからなる群から独立に選択され、ここ
でＲは水素或いは炭素原子数１〜４個の直鎖状又は分岐
鎖状の炭化水素基として定義される低級アルキル基であ
り、Ｒ’は上記と同義の低級アルキルであり、そしてｄ
は０、】又は２であり、或いは２個のＸは一緒になって
一０ＣＲ，Ｏ−であり；各Ｙ／ｆｉＸに対して上記した
と同一の基から独立に選択され； Ｂは水素又はヒドロキシルであり； ａは０，１又は２であり； ｂは０．１又は２であり； Ｃは０１１．２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２、 ｃが０，１又は２であり、ＢがＯＨであり、Ｘ
が存在しないか或いは少くとも１つのｐ−又はｍ−ヒド
ロキシを含む特許請求の範囲第１項記載の化合物及びそ
の製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ３、 ｂがＯ又はｊであり、そしてＹがｂが１のとき
ヒドロキシ又はメトキシである特許請求の範囲第２項記
載の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩。 ４． Ｘが４−位のヒドロキシ及び３−位のヒドロキ
シであり（ａは２である）； ｂがＯであり； Ｃが０である；即ち２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル−５−７エニルビロリジンである
特許請求の範囲第３項記載の化合物及び千の製薬学的に
許容しうる酸付加塩。 ５、 Ｘが４−位のヒドロキシ及び３−位のヒドロキ
シであり【ａは２である）； ｚｂが０であり； ＣがＯである；即ち２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシメチル−５−Ｃ（２−フェニル）エチル
〕ピロリジンである特許請求の範囲第３項記載の化合物
及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ６、 Ｘが４−位のヒドロキ７及び３−位のヒドロキ
シであり（ａは２である）； Ｙが４−位のメトキシであり（ｂは１である）；Ｃが２
である；即ち２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒ
ドロキシメチル−５−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）
エチル〕ピロリジンである特許請求の範囲第３項記載の
化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ７、 Ｘが４−位のヒドロキシ及び３−位のヒドロキ
シであり（ａは２である）； Ｙが４−位のヒドロキシであり（ｂは］である）；Ｃが
２である；即ち２−（３，４−ジヒドロキシフエニＡ／
）ヒドロキシメチル−５−［２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチル〕ビロリジンテする特許請求の範囲第３
項の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ８、 ａがＯであり； Ｙ ｉｘ ４−位のメトキシであり（ｂは１である）；
Ｃが２である；即ち２−フェニルヒドロキシメチル−５
−Ｃ２−（ａ−メトキシフェニル）エチル〕ピロリジン
である特許請求の範囲第３項記載の化合物及びその製薬
学的に許容しうる酸付加塩。 ９、ａ、ｂ及びＣがＯである；即ち２−フェニルヒドロ
キシメチル−５−フェニルピロリジンである特許請求の
範囲第３項記載の化合物及びその製薬学的に許容しつる
酸付加塩。 １０、 Ｘが４−ヒドロキシ及び３−カルボキサミドで
あり（ａは２である）； Ｙが４−メトキシであり（ｂは１である）；そして Ｃが２である；即ち２−［（３−カルボキサミド−４−
ヒドロキシフェニル）−ヒドロキシメチル］−５−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピロリジンである
特許請求の範囲第３項記載の化合物及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩。 １１、 Ｘが４−ヒドロキシであり（ａは１である）； Ｙが４−メトキシであり（ｂは１である）；そして Ｃが２である；即ち２−Ｃ（４−ヒドロキシフェニル）
ヒドロキシフェニル’） −５−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］ピロリジ／である特許請求の範囲第
３項記載の化合物及びその製薬学的に許容″しつる酸付
加塩。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその製薬
学的に許容Ｕうる酸付加塩の治療学的有効号を、製薬学
的に許容しうる賦形剤との混合物として含んでなる人間
の心臓部管系の調節に有用な製薬学的組成物。 １３、特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその製薬
学的に許容しうる酸付加塩の治療学的有効鎗を、製薬学
的に許容しうる賦形剤との混合物として含もでなる、人
間の気管支拡張に有用な製薬学的組成物。 】４０式 〔式中、各Ｘｆ−１−Ｆ、−Ｒ１、−ＯＲ。 −８（０）ｄＲｌ、 −ＣＯＮＨＲ、−ＮＨＲ。 −ＣＨ，ＯＲ，−ＣＮ、 −ＮＨＣＯＮＴ（Ｒ。 −ＮＨＣ８ＮＨＲ１−ＮＨＣＯＲ’、−８ｏ、ＮＨＲ。 −ＮＨ８Ｏ，Ｒ’及び−ＮＨＣＯ，Ｒからなゐ群から独
立に選択され、とこでＲは水素或いは低級アルキル基で
あり、Ｒ１は低級アノ１キルであり、そしてｄはＯＸ
！又は２であり、或いは２個のＸは一緒になって 一０ＣＲ，Ｏ−であり； 各ＹはＸに対して上貞１したと同一の基から独立に選択
され： Ｂは水素又はヒドロキシルであり； ａは０．１又は２であり； ｂは０． １又は２であり； Ｃ１１ｔＯ１１，２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩を製造
するに当り、 ａ）式 〔式中、Ｙ′及びＹ′は、いずれがのＸ及び／又はＹが
ヒドロキシである式■の化合物において、式（Ｄ）中の
対応するＹ′及び／又はＹ′がベンジロキシであるとい
う゛以外、それぞれ本明細書で定義したＸ及びＹと同義
であり；ａＸｂ及びＣは本明細書で定義した通りであり
：そして環窒素と５−Ｃ間の点線は単結合又は二重結合
がこれら２個の原子間に存在するということを示す〕の
化合物を水素で還元し、続いて ｂ） Ｘ’及び／又はＹ′がベンジロキシである得ら
れる式（Ｄ）の化合物を、Ｘ及びＹがヒドロキシである
式ＴＩ）の化４合物に水素添加し；或いは ｃ） ＢがＯＨである得られる式（Ｔ）の化合物を、
ＢがＨである式（Ｔ）の化合物に還元し；或いは ｄ） 式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を製薬学的に許容し
うる酸付加塩に転化し；或いは ｅ） 式（Ｉｌの化合物の塩を遊離塩基に転化［７；或
いは ｆ） 弐ｍの化合物の塩を他の塩に転化する、ことを特
徴とする前記式ｍの化合物綬びその製薬学的に許容しう
る酸付加塩の製造方法。 １５、弐ｒＴ））の化合物を、式 〔式中、Ｘ’、Ｙ’、ａ、ｂ及びＣは上記と同義である
〕 の化合物を環化することによって製造する特許請求の範
囲第】４項記載の方法。 】６９式（Ｃ）の化合物を、環化後に水素で処理して式
（Ｄ）の化合物を生成せしめる特許請求の範囲第１５項
記載の方法。 １７、式（Ｃ）の化合物を、式 ＮＨ ■ （Ａ） ＣＨＯ 〔式中、Ｘ′及びａけ−Ｆ記と同義である〕の化合物を
式 （） 〔式中、Ｙ′、ｂ及びＣは上記と同義である）の化合物
と反応させることによって製造する特許請求の範囲第１
５項記敞の方法。 １８式 （１ 〔式中、各Ｘは−Ｆ、 −Ｒ’ 、 −ＯＲ。 −ｓ ＜ｏ）、Ｒ″、 −ＣＯＮＨＲ，−ＮＩ（Ｒ，−
ＣＨ，ＯＲ。 −ＣＮ、−Ｎ）ＩＣＯＮＨＲ，−ＮＨＣ８ＮＨＲ。 −ＮＨＣＯＲ’ 、−８Ｏ１ＮＨＲ，−ＮＨ８Ｏ，Ｒ”
及び−ＮＨＣＯ，Ｒからなる群から独立に選択され、こ
こでＲは水素或いは低級アルキル基であり、Ｒ’は低級
アルキルであり、そしてｄは０．１又は２であり、或い
は２個のＸは一緒になって一０ＣＲ，Ｏ−であり；各Ｙ
はＸに対して上記したと同一の基から独立に選択され； Ｂは水素又はヒドロキシルであり； ａは０．１又は２であり； ｂｌｌ−ｉｏ、１又は２であり； Ｃは０．１．２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩を製造
するに当り、 ａ）式 ％式％ 〔式中、Ｘ′及びＹ′は、いずれかのＸ々び／又はＹが
ヒドロキシである弐Ｉの化合物において、式（０）中の
対応するＸ′及び／又はＹ′がペンジロギシであるとい
う以外それぞれ本明細書で定義したＸ及びＹと同義であ
り；ａ、ｂ及びＣは本明細書で定義した通りである〕 の化合物を塩基で処理し；続いて ｈ） Ｘ’及び／又はＹ′がペンジロギシである得られ
る式（０）の化合物を、Ｘ及びＹがヒドロキシである式
（Ｔ）の化合物に水素添加し：或いは Ｃ） ＢがＯＨである得られる式ｍの化合物を、ＢがＨ
である式（１）の化合物に還元し；或いは ｄ） 式（Ｉｌの化合物の遊離塩基を製薬学的に許容し
うる酸付加塩に転化し；或いは ｅ） 式１１）の化合物の塩を遊離塩基に転化１〜；或
いは ｆ） 式ｍの化合物の塩を他の塩に転化する、ことを特
命とする前記式（Ｔ）の化合物及びその製薬学的に許容
しうる塩の製造方法。 １９、式（０）の化合物を、式 〔式中、Ｘ’、Ｙ’、ａ、ｂ及びＣは上記と同義である
〕 の化合物を、アミン保護剤で、練込で酸化剤で処理する
ととによって製造する特許請求の範囲第２０項記載の方
法。 ２０、式（Ｎ）の化合物を、式 （Ｍ） 〔式中、Ｘ′、Ｙ／、ａ、 ｂ及びＣは上記と同義で
ある〕 の化合物をアンモニウム塩及び還元剤で処理することに
よって製造する特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１、式ｒＭ）の化合物を、式 （Ｋ） 〔式中、Ｘ′及びａは上記と同義であり、そ（−でＬ′
は離脱性基である〕 の化合物を式 （） 〔式中、Ｙ′及びｂは上記と同義である〕の化合物と縮
合させることによって製造する特許請求の範囲第２０項
記載の方法。 ２２、式 （） １式中、各Ｘは−Ｆ１〜Ｒ” 、−ＯＲ。 −８（０） Ｒ’ 、 −ＣＯＮＨＲ，−ＮＨＲ，−
ＣＨ，ＯＲ。 −ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＨＲ，−ＮＨＣ８ＮＨＲ。 −ＮＨＣＯＲ’ 、 −８ｏ、ＮＨＲ，−ＮＨ８Ｏ，Ｒ
’及び−ＮＨＣＯ，Ｒからなる群から独立に選択され、
ここでＲは水素或いは低級アルキル基であり、Ｌ′は低
級アルキルであり、そしてｄは０、】又は２であり、或
いは２個のＸＦｉ−緒になって一０ＣＲ１Ｏ−であり；
各ｙＶｉｘに対して上記したと同一の基から独立に選択
され： ａは０，１又は２であり； ｂは０，１又は２であり； Ｃけ０．１．２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩を製造
するに当り、 ａ）式 ） 〔式中、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ及びＣは上記と同義である〕 の化合物を還元し； ｂ） 弐Ｈの化合物の遊離塩基を製薬学的に許容しうる
酸付加塩に転化し；或いは Ｃ） 式（Ｉ）の化合物の塩を遊離塩基に転化し；或い
は ｄ） 式Ｈ）の化合物の塩を他の塩に転化する、ことを
特徴とする前記式（Ｔｌの化合物及びその製薬学的に許
容しうる酸付加塩の製造方法。 ２３式 ） １式中、各Ｘ′はベンジルオキシ、−Ｆｌ−Ｒ’ 、−
ＯＲ’、−３（０’ｌｄＲ’ 、−ＣＯＮＨＲ。 −ＮＨＲ，−ＣＨ，ＯＲ、−ＣＮ、 −ＮＨＣＯＮＨＲ
。 −ＮＨＣ８ＮＨＲ，−ＮＨＣＯＲ” 、−３ｏ！ＮＨＲ
。 −Ｎ）ＩＳＯ，Ｒ’及び−ＮＨＣＯ，Ｒからなる群から
独立に選択され、ここでＲは水素或いは低級アルキル基
であり、Ｒ′は低級アルキル基であり、Ｒ１は低級アル
キルであり、そしてｄは０．１又は２であり、或いは２
個のＸｌは一緒になって−ｏｃＨｔｏ−であり；各Ｙ′
はＸ′に対して上記したと同一の基から独立に選択され
； Ｂは水素又はヒドロキシであり； ａは０，１又は２であゆ； ｂＶｉｏ、］又は２であり； Ｃは０．１．２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩、２４
、式 〔式中、各Ｘ′はベンジルオキシ、Ｆ％−Ｒ’ 、−Ｏ
Ｒ’ 、−８（０）、Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ。 −ＮＨＲ，−ＣＨ，Ｒ，−ＣＮ、 −ＮＨＣＯＮＨＲ。 −ＮＨＣ８ＮＨＲ，−ＮＨＣＯＲ’ 、−８ｏ、ＮＨＲ
。 −ＮＨ８Ｏ，Ｒ’及び−ＮＨＣＯ＊ Ｒからなる群から
独立に選択され、ここでＲは水素或いは低級アルキル基
であ？、Ｒ’は低級アルキル基であり、Ｒ’＃ｉ低級ア
ルキルであり、そしてｄは０，１又は２であり、或いは
２個のＸ′は一緒に慶って−ＯＣＨ，Ｏ−であり；各Ｙ
′はＸ′に対して上記したと同一の基から独立に選択さ
れ； ＢＦ’ｌ水１／を又はヒドロキシルであり；ａはＯ，］
又は２であり； ｂは０、】又は２であり； Ｃけ０、】、２又は３である〕 の化合物及びその製薬学的に許容しつる酸付加塩。 ２５、式 〔式中、各Ｘ′はベンジルオキシ、−Ｆ。 −Ｒ’ 、−ＯＲ’ 、−８（０）ｄＲ’、−ＣＯＮＨ
Ｒ，−ＮＨＲ，−ＣＨ，Ｐ、、−ＣＮ。 −ＮＨＣＯＮＨＲ，−ＮＨＣ８ＮＨＲ，−ＮＨＣＯＲ”
、−８ｏ、ＮＨＲ，−ＮＨ８Ｏ，Ｒ’及び−ＮＨＣＯ，
Ｒからなる群から独立に選択され、ここでＲあり、そし
、てｄは０．１又は２であり、或いは２個のＸ′は一緒
になって−ｏｃ［ｒ、ｏ−であり； 各Ｙ′はＸ′に対して上記したと同一の基から独立に選
択され； Ｂは水素又はヒドロキシルであり； ａは０，１又は２であり； ｂは０．１又は２であり： Ｃは０，１．２又は３である〕 の化合物。 ２６、式 〔式中、各Ｘ′はベンジルオキシ Ｆｌ−Ｒ１、−Ｏ
Ｒ’、−８（０）、 Ｒ” 、−ＣＯＮＨＲ。 −ＮＨＲｌ−ＣＨ，Ｒ，−ＣＮ、 −ＮＨＣＯ血Ｒ１゛
−ＮＨＣ８ＮＨＲ，−ＮＩ（ＣＯＲ’ 、−８ｏ、ＮＨ
Ｒ。 −ＮＨ８Ｏ，Ｒ”及び−ＮＨＣＯ、Ｒから表る群から独
立に選択され、ここでＲは水素或いは低級アルキル基で
あり、Ｒ′は低級アルキル基であり、Ｒ１は低級アルキ
ルであり、そしてｄは０． １又は２であり、或いは２
個のＸ′は一緒になって一０ＣＲ，Ｏ−であり；各Ｙ′
はＸ／に対して上記した′と同一の基から独立に選択さ
れ； Ｂは水素又はヒドロキシルでアリ； ａはＱ、１又は２であり； ｂは０，１又は２であり； Ｃは０，１．２又ｄ３である〕 の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28589281A | 1981-07-22 | 1981-07-22 | |
| US285892 | 1981-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5829761A true JPS5829761A (ja) | 1983-02-22 |
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ID=23096127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57126841A Pending JPS5829761A (ja) | 1981-07-22 | 1982-07-22 | 置換ピロリジン化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
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Cited By (3)
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