KR20010093087A - 신규한 아가로퓨란 유도체, 그 제조 방법, 이를 포함하는약제학적 조성물 및 이들의 의약으로서의 용도 - Google Patents

신규한 아가로퓨란 유도체, 그 제조 방법, 이를 포함하는약제학적 조성물 및 이들의 의약으로서의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 I에 의해 표시되는 화합물(여기서, 치환기는 상세한 설명 및 특허청구범위와 같이 정의됨), 그 입체이성질체, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약학적 조성물, 및 의약으로서의 그 용도.

Description

신규한 아가로퓨란 유도체, 그 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 의약으로서의 용도{Novel agarofuran derivatives, their preparation, pharmaceutical composition containing them and their use as medicine}
불안증은 인간의 중추신경계(CNS)의 질환이며, 사회의 경쟁이 치열해짐에 따라서 그 발생이 증가하고 있다. 불안치료제는, 벤자디아제핀 화합물(디아제팜 등), 부스피론 및 플루옥세틴을 포함하는 CNS 약물 중에서 최고의 판매를 기록하였다. 하지만 내성, 중독성, 재발 또는 느린 효과와 같은 몇몇 부작용 및 결함이 관찰되었다. 따라서 더 나은 치료 효과와 적은 부작용을 갖는 새로운 항-불안 약물의 개발이 필요한 실정이다.
아가로퓨란 화합물은 Aquillaria agallocha Roxb에 포함되어 있으며, 여기에는 다음과 같은 9개의 화합물이 하기하는 문헌에 기재되어 있다.
상기한 모든 기록들은 화합물의 생리활성에 관해서는 전혀 언급하거나 설명하지 않고 그 화합물들의 화학적 성질들에 관해서만 기록하고 있다.
본 발명은, 특히 불안증 및/또는 우울증의 치료를 위한, 새로운 일련의 아가로퓨란 유도체, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물과 그것의 약제학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 더 나은 효능 및 보다 낮은 독성을 갖는 새로운 불안치료제를 찾고자 하는 것이다.
본 발명은 치료적 효과, 특히 항-불안 효과와 함께 보다 나은 안전성 프로파일을 갖는, 하기의 새로운 아가로퓨란 화합물을 발견하였다.
본 발명의 첫 번째 태양은, 화학식 I의 화합물 및/또는 그 입체이성질체에 관한 것이다.
상기 식에서, A 고리 내에 2-3 위치 또는 3-4 위치에 이중 결합이 존재할 수도 또는 존재하지 않을 수도 있으며; R1, R2및 R3는 각각 2, 3 또는 4번 위치에 존재한다. R1및 R2또는 R2및 R3는 독립적으로 2, 3 또는 4번 위치에 존재한다.
R1는 H, 포화 또는 불포화된 C2-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬인데, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)로 치환될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
R2는 H, 옥소, 히드록실, 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬인데, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)로 치환될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
R3는 H, 옥소, 히드록실 또는 할로겐이다.
단, R1, R2및 R3가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 빠른 작용, 오랜 지속력, 낮은 복용량, 높은 안전 계수로 특징지워지는 탁월한 항-불안 활성과 항-우울 효과를 함께 나타낸다.
본 발명의 또다른 태양은, 활성 성분으로서 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그 입체이성질체와, 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 더 나아가, 불안증 및/또는 우울증의 치료 및 예방에 유용한, 화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명은 더 나아가, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을, 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 주체에 투여하는 것을 포함하는, 불안-우울증의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 불안치료제에 대한 전형적인 약리학적 모델인 랫트에 대해 고소 플러스 메이즈 테스트(elevated plus maze test) 및 사회적 상호작용 테스트(social interaction test)를 행한 결과 항-불안 활성을 나타내었다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은, 항-우울제에 대한 전형적인 약리학적 모델인 마우스의 강제 유영 테스트에서 항우울 활성을 나타내었다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 화학식 I의 아가로퓨란 유도체 및 그 입체이성질체에 관한 것이다.
상기 식에서, A 고리 내에 2-3 위치 또는 3-4 위치에 이중 결합이 존재할 수도 또는 존재하지 않을 수도 있으며; R1, R2및 R3는 각각 2, 3 또는 4번 위치에 존재한다. R1및 R2또는 R2및 R3는 독립적으로 2, 3 또는 4번 위치에 존재한다.
R1는 H, 포화 또는 불포화된 C2-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬인데, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)로 치환될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
R2는 H, 옥소, 히드록실, 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬인데, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)로 치환될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
R3는 H, 옥소, 히드록실 또는 할로겐이다.
단, R1, R2및 R3가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 바람직한 한 그룹은, 화학식 Ia로 표시하는데, 이 식에서는 A 고리 내에 2-3 위치에 이중 결합이 있고; R1은 상기한 바와 같이 정의되고 2번 위치에 존재하며; R2및 R3는 H이고, 단 R1이 H인 경우는 제외한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 바람직한 한 그룹은, 화학식 Ib로 표시하는데, 이 식에서는 A 고리 내에 이중 결합이 없고; R1및 R2는 모두 2 번 위치에 존재하며 이 때 R1은 앞서 정의한 바와 같고; R2는 H이거나 OH이고, R3는 H이고, 단 R1이 H인 경우는 제외한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 바람직한 한 그룹은, 화학식 Ic로 표시하는데, 이 식에서는 A 고리 내에 이중 결합이 없고; R1은 2번 위치에 존재하고; R2및 R3는 모두 A 고리 내 3 번 위치에 존재하며; R1, R2및 R3는 앞서 정의한바와 같고, 단, R1및 R2가 동시에 H인 경우는 제외한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 바람직한 한 그룹은, 화학식 Id로 표시하는데, 이 식에서는 A 고리 내에 3-4 위치에 하나의 이중 결합이 존재하고; R2은 2번 위치에 존재하되 R2는 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬이며, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)와 결합될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
R1및 R3는 H이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 바람직한 한 그룹은, 화학식 Ie로 표시하는데, 이 식에서는 A 고리 내에 2-3 위치에 하나의 이중 결합이 존재하고, R2은 3번 위치에 존재하고; 이 때, R2는 포화 또는 불포화된 C2-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬이며, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)에 결합될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
R1및 R3는 H이다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 그룹은 다음과 같다.
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-프로필-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-헥실-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-이소펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-벤질-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-엔;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(4-플루오로벤질)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 ;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
(1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1R,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1R,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸리덴-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1S,2R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-3-엔;
(1S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
(1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
(1R,1'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
2-부티릴(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
메틸(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔-2-에틸 케톤;
(1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
본 발명에 있어서, 화학식 Ia 내지 Ie의 화합물은 반응식I-V에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1은 앞에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 식에서, 화학식 Ib-1의 화합물은 화학식 Ib의 구체적 종류이며, 이 때, R1은 앞서 정의한 바와 같고, R2는 β-OH이다. 또는,
상기 식에서, 화학식 Ib-2의 화합물은 화학식 Ib의 구체적 종류이며, 이 때, R1은 앞서 정의한 바와 같고, R2는 α-OH이다. 또는
상기 식에서, 화학식 Ib-3의 화합물은 화학식 Ib의 구체적 종류이며, 이때, R1은 앞서 정의한 바와 같고 α-위치에 존재하며, R2는 H이다. 또는
상기 식에서, 화학식 Ib-4의 화합물은 화학식 Ib의 구체적 종류이며, 이 때, R1은 앞서 정의한 바와 같고 β-위치에 존재하며, R2는 H이다.
상기 식에서, 화학식 Ic-1의 화합물은 화학식 Ic의 구체적 종류이며, 이 때, R1은 앞서 정의한 바와 같고, R2는 H이고, R3는 OH이다. 또는
상기 식에서, 화학식 Ic-2의 화합물은 화학식 Ic의 구체적 종류이며, 이 때,R1은 앞서 정의한 바와 같고, R2및 R3는 산소이다. 또는
상기 식에서, 화학식 Ic-3의 화합물은 화학식 Ic의 구체적 종류이며, 이 때, R2은 앞서 정의한 바와 같고, R1은 H이고, R3는 OH이다. 또는
상기 식에서, 화학식 Ic-4의 화합물은 화학식 Ic의 구체적 종류이며, 이 때, R1및 R2는 H이고, R3는 할로겐이다.
또는
상기 식에서, R2는 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬이며, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)와 결합될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다. R2는 화학식 Id-1의 α위치 및 화학식 Id-2의 β위치에 존재한다.
R2는 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬이며, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 또는 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)에 결합될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
반응식 I에서, (6R/S, 9R)6-메틸-9-(1-메틸비닐)-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온(화학식 1)은, 벤젠, t-부탄올과 같은 유기 용매 또는 반응을 방해하지않는 기타 유기 용매 내에서 알칼리 매질의 존재하에 알킬 할라이드 R1X(R1은 앞서 정의한 바와 같으나 H인 경우는 제외하며, X는 할로겐이다)와 반응하여, (6R/S, 9R)2-R1-6-메틸-9-(1-메틸비닐)-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온(화학식 2)를 형성한다. 반응은 통상적으로 사용 용매의 환류 온도에서 수행하며, 바람직한 알칼리 시약은 수소화 나트륨 및 t-부톡시화 칼륨과 같은 금속 알콕시화물 또는 수소화물이다. 화학식 2의 화합물은, 유기 과산화물, 바람직하게는 메타-클로로-퍼벤조산과 반응하여, (6R/S, 9R)2-R1-6-메틸-9-(1-메틸-에폭시에틸)-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온(3)을 형성한다. 반응은 통상적으로 염화 메틸렌, 클로로포름, 디에틸에테르와 같은 유기 용매 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서, 실온 또는 더 낮은 온도하에서 수행한다. 화합물 (3)은 금속 수소화물 착물, 바람직하게는 수소화 알루미늄 리튬과 같은 환원제로 환원되어 화학식 (4)의 화합물을 형성한다. 이 반응은 통상적으로 실온 또는 더 낮은 온도에서, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠과 같은 유기 용매, 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 수행한다. 화합물 (4)는, 산, 바람직하게는 염산, 황산, 또는 인산과 같은 무기산으로 처리함으로써 화학식 Ia의 화합물로 전환되며, 상기 반응은 통상적으로 물, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 염화 메틸렌, 클로로포름, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란과 같은 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 벤젠-물, 디에틸에테르-물계 내에서, 실온에서 또는 보다 낮은 온도에서 수행한다.
반응식 II에서, 화학식 Ia의 화합물은, 디에틸에테르, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠과 같은 유기 용매 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서, 실온 또는 보다 낮은 온도에서, 유기 과산화물, 바람직하게는 메타-클로로퍼벤조산과 반응하여, 화학식 (5)의 화합물을 형성한다. 이와 같이 형성된 화합물 (5)은, LiAlH4/루이스 산, 바람직하게는 LiAlH4또는 LiAlH4/AlCl3과 같은 금속 수소화물 착물 또는 보란에 의해 환원되어 화학식 Ib-1의 화합물을 형성한다. 이 반응은, 실온에서 또는 얼음욕으로 냉각시킨 온도에서, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란과 같은 유기 용매, 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 수행한다. (1R, 6R, 9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리시클로 [7.2.1.0]도데센-2-온(화학식 6)은 그리그나르드(Grignard) 시약 또는 유기리튬 시약과 같은 유기금속 시약과 반응하여 화학식 Ib-2의 화합물을 형성한다. 반응은 디에틸에티르, 테트라히드로퓨란과 같은 유기 용매 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서, 실온에서 또는 얼음욕이나 얼음-소금 혼합물로 냉각된 상태에서 수행될 수 있다. 화학식 Ib-1의 화합물은, 실온에서 또는 얼음욕이나 얼음-소금 혼합물로 냉각한 상태에서, 염화 티오닐, 포스포러스 옥시클로라이드, 피리딘 내의 포스포러스 펜톡사이드, 또는 트리에틸아민로 처리하면 화학식 7의 화합물로 전환될 수 있다. (7)의 촉매 수소화를 통해 화학식 Ib-3의 화합물이 형성된다. 수소화는, 실온에서, 산화 백금, 라니 Ni(Raney Ni), 팔라듐 온 카본, 또는 로듐 온 카본 등의 통상적으로 사용되는 촉매에 의해, 에탄올, 메탄올, 아세트산과 같은 유기 용매 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매내에서 촉매된다. 유사하게, 화학식 Ia의 화합물은 촉매 수소화되어 화학식 Ib-4의 화합물을 형성하며, 상기 반응은 실온에서, 산화 팔라듐, 라니 Ni, 팔라듐 온 카본, 또는 로듐 온 카본 등과 같은 통상적으로 사용되는 촉매에 의해, 에탄올, 메탄올, 아세트산과 같은 유기 용매 내에서 또는 반응을 방해하지 않는 기타 유기 용매 내에서 촉매된다.
반응식 III에서, 화학식 (5)의 화합물은, 실온에서, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄과 같은 유기 용매내에서 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서, 금속 수소화물 착물, 바람직하게는 LiAlH4에 의해 환원되어, 화학식 Ic-1의 화합물을 형성한다. 화학식 Ic-1의 화합물은 CrO3/피리딘, 클로로크롬산 피리디늄(PCC) 또는 존스(Jones) 시약, 바람직하게는 PCC에 의해 산화되어, 화학식 Ic-2의 화합물을 생성하며, 상기 반응은 통상적으로, 실온에서 또는 가열된 온도에서 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠과 같은 유기 용매 내에서 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 행한다. (1S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔(화학식 8)은, 유기 과산화물, 바람직하게는 메타-클로로퍼벤조산에 의해 산화되어 (1S,2S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2,3-에폭시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸(화학식 9)을 형성하며, 상기 반응은, 실온에서 또는 냉각한 상태에서, 디에틸에테르, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠과 같은 유기 용매 내에서 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 행한다. 이렇게 생성된화합물 (9)는 금속 수소화물 착물, 바람직하게는 LiAlH4에 의해 환원되어, (1S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸-3-온(화학식 10)을 형성하며, 상기 반응은 실온에서 또는 얼음욕으로 냉각한 온도에서, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄과 같은 유기 용매 내에서 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 행한다. 화학식 (10)의 화합물은 CrO3/피리딘, PCC 또는 존스 시약, 바람직하게는 PCC에 의해 산화되어 (1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸-3-온(화학식 11)을 형성하며, 상기 반응은 실온에서 또는 가열된 온도에서, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠과 같은 유기 용매 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 행한다. 화합물 (11)은 그리그나르드 시약 또는 유기리튬 시약과 같은 유기금속 시약과 반응하여, 화학식 Ic-3의 화합물을 형성하며, 상기 반응은 실온에서 또는 얼음욕으로 냉각한 온도에서, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란과 같은 유기 용매 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 행한다. 화학식 (10)의 화합물은 트리페닐포스핀의 존재하에 포스포러스 트리할라이드와 반응하여 (1S,3R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-할로-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸을 형성하며, 상기 반응은 얼음욕 또는 얼음-소금 혼합물로 냉각한 온도에서 무수 디에틸에테르 내에서 행한다.
반응식 IV에서, 화합물 (9)는 그리그나르드 시약과 반응하여 화학식 (12)의 화합물을 형성하며, 상기 반응은 일반적으로 실온 또는 얼음욕으로 냉각한 온도에서, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 행한다. 화학식 (12)의 화합물을 피리딘/염화 티오닐로 처리하면, 물 분자가 제거되어 화학식 Id-1 및 Id-2의 화합물을 생성되고, 상기 반응은 실온에서 또는 얼음욕이나 얼음-소금 혼합물로 냉각한 온도에서 행한다.
화학식 (13)의 화합물은 화학식 Ic-1의 화합물의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 V에서, (6R/S,9R)-6-메틸-9-(1-메틸비닐)-바이사이클로[4,4,0]데스-1-엔-3-온(1)를 실온에서 황산 및 포름산의 혼합물로 처리하면, (6R/S,9R)-6-메틸-9-(1-히드록시이소프로필)-바이사이클로[4,4,0]-데스-1-엔-3-온(14)이 생성된다. 화합물 (14)는 그리그나르드 시약 또는 유기리튬 시약과 같은 유기 금속 시약과 반응하여 화학식 (15)의 화합물을 형성하며, 상기 반응은, 실온에서 또는 얼음욕이나 얼음-소금 혼합물로 냉각한 온도에서, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란 또는 반응을 방해하지 않는 기타 용매 내에서 행한다. 화학식 (15)의 화합물의 고리화반응을 통해 화학식 Ie의 화합물이 형성되는데, 이는 산성 매질 내에서, 선택적으로는 염산, 황산, 또는 인산과 같은 무기산과 함께, 물, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 또는 이들의 혼합물, 특히 벤젠-물, 디에틸에테르-물 혼합물과 같이 반응을 방해하지 않는 어떠한 용매 내에서 수행된다. 반응온도는 통상적으로 실온 또는 그보다 낮은 온도로 한다.
본 발명에 있어서, "알킬"이라는 용어는, 다른 지시가 없는 한, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸, n-헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 또는 데실과 같은 탄소원자 2 내지 12의 직쇄상 또는 분지상의 탄소 사슬을 말하며, 이러한 알킬은 사슬 상에서 치환되지 않거나, 또는 히드록실이나 카르보닐에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로겐"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 것을 말한다.
"불포화된 알킬"이라는 용어는, 다른 지시가 없는 한, 2 내지 12개의 탄소원자와 그 안에 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지상의 탄소 사슬, 예를 들면, 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐을 말한다. 상기 불포화된 알킬은 히드록실 또는 옥소에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 S 또는 R 배치의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 입체이성질체를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 양쪽의 혼합물 및 분리된 각각의 이성질체를 포함한다. 레보 및 덱스트로 두 가지 거울상 이성질체의 혼합물은 상이한 비율로 존재할 수 있다. 만약 시스, 트랜스 이성질체가 존재하면, 본 발명은 시스, 트랜스 이성질체 또는 그 혼합물을 포함한다. 개개의 입체이성질체는 통상의 분할법에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 제조될 수 있다. 만약 활성 H가 존재한다면, 본 발명은 또한 토토머를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그 입체이성질체는, 항-불안 실험 테스트에서 활성을 나타내었으므로, 생물, 특히 포유동물, 특별하게는 인간에 있어서 불안치료제로 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 적어도 하나의 활성 화합물 및/또는 그 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그 염을, 통상의 약학적 부형제 또는 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그 염을 0.1-90 중량% 갖는 조성물은 당해 분야의 공지의 방법에 의해 제조한다. 상기의 목적을 위해, 화학식 I의 화합물을 하나 또는 그 이상의 고체 또는 액체 부형제 및/또는 보조제와 조합하여, 의약 또는 동물 의약에 사용될 수 있는 적절한 투여 또는 복용 형태로 만들 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물은 단독으로 또는 이를 포함하는 약학 조성물 형태로 투여되며, 투여 경로는, 경구, 근육내, 피하, 경피, 비강내, 복강내, 직장내, 국소 투여 등과 같이 장관 투여 또는 비경구 투여일 수 있다. 상기한 약학 제제는, 충전제, 부피확장 충전제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제와 같은 일반적으로 사용되는 희석제; 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 약학 제제는 치료 목적에 따라 다양한 투여 형태로부터 선택될 수 있다. 국소 투여 형태에 대하여는, 정제, 환약, 분말, 액상, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약, 주사 제제(액체, 현탁액 등), 서방성 제제, 방출 조절 제제 형태 등을 예로 들 수 있다. 투여 단위 형태를 정제로 형태를 만들기 위하여, 당해 분야에서 주지된 다양한 담체들이 광범위하게 사용될 수 있다. 담체의 예로서는, 락토스, 백설탕, 염화 나트륨, 글루코스, 우레아, 녹말, 탄산 칼슘, 카올린, 결정-계 셀룰로스, 규산 알루미늄 등과 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코스 용액, 녹말 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락(shellac), 메틸 셀룰로스, 인산 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제; 건조 녹말, 알긴산 나트륨, 아가-아가 분말, 라미나린 분말, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산 나트륨, 스테아르 산의 모노글리세라이드, 녹말, 락토스 등과 같은 붕괴제; 백설탕, 스테아린, 카카오 버터, 수소화된 오일 등과 같은 붕괴 억제제; 4차 암모늄 염, 소듐 라우릴설페이트 등과 같은 흡수 촉진제; 글리세린, 녹말 등과 같은 습윤제; 녹말, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 규산 콜로이드 등과 같은 흡수제; 정제된 탈크, 스테아레이트, 붕산 파우더, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제가 언급될 수 있다. 정제 제제의 경우에는 더 나아가 통상의 정제 코팅으로 코팅된 정제, 예를 들어 당 코팅된 정제, 젤라틴 필름 코팅된 정제, 장용제피로 코팅된 정제, 필름 코팅으로 코팅된 정제, 또는 이중층 정제 및 다중층 정제 등으로 만들 수 있다. 투여 단위를 환약으로 만들기 위하여는, 당해 분야에서 주지된 다양한 담체를 광범위하게 사용할 수 있다. 그 담체의 예로서는, 글루코스, 락토스, 녹말, 카카오 버터, 수소화된 야채유, 카올린, 탈크 등과 같은 부형제; 분말 아카시아, 분말 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴, 에탄올 등과 같은 결합제를 예로 들 수 있다. 투여 단위를 좌약으로 만들기 위하여는, 당해 분야에서 주지된 다양한 담체를 광범위하게 사용할 수 있다. 그 담체의 예로서는, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴, 반-합성된 글리세라이드 등을 들 수 있다. 투여 단위를 캡슐로 만들기 위하여는, 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 상기 언급한 다양한 담체와 혼합하고, 이렇게 얻어진 혼합물을 딱딱한 젤라틴 캡슐 또는 말랑말랑한 캡슐에 넣는다. 투여 단위를 주사 제제로 만들기 위하여는, 바람직하게는 혈액과 등장성인 액상 제제, 에멀젼 제제 및 현탁액 제제를 살균하고, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 희석제, 예를 들어 물, 에틸 알콜, 매크로골, 프로필렌 글리콜, 에틸옥실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 사용할 수 있다. 덧붙여, 등장성 주사 용액을 제조하기 위하여는, 적당한 양의 염화 나트륨, 글루코스 또는 글리세린을 주사 제제에 첨가할 수 있으며, 더 나아가 통상의 용해 첨가제, 완충제, 국소 마취제 등을 첨가할 수 있다. 게다가, 필요한 경우, 착색제, 보존제, 조미료, 향신료, 감미제 및 기타의 물질을 약학 제제에 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학 제제의 복용량은 용도, 환자의 연령, 성별 및 기타의 구별, 그리고 증상의 정도에 따라서 적절히 선택되며, 일반적으로 화학식 I의 화합물의 일일 유효량은 하루 당 약 0.001 내지 100mg/약 75kg 체중이며, 바람직하게는 약 0.01 내지 20mg이다. 상기 제제는 1회 복용으로 투여될 수도 있고, 두 번, 세 번, 또는 네 번 등 수 차례의 복용으로 나누어서 투여될 수도 있다.
하기하는 실시예 및 생물학적 활성 시험은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 의도가 아니다.
사용되는 출발 물질은 공지의 화합물이며, 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제법 A
(6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸피닐)-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온
단계 A: 디하이드로카본의 제조
J.Chem.Soc.Perkin I 1973, 19-23, 2109-2112에 기재된 과정에 따라 디하이드로카본을 제조한다.
단계 B: (1R/S,6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸비닐)-1-히드록시-바이사이클로 [4.4.0]데칸-3-온
본 화합물은 J.Am.Chem.Soc. 1974, 96(26), 8102-8106에 기재된 과정에 따라서 제조한다.
단계 C: (6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸비닐)-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온
B의 과정으로부터 생성된 화합물 30g(0.135mol)을 90mL의 메탄올에 용해시킨 용액에, 10% NaOH을 질소 보호 하에서 가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류될 때까지 가열하고, 그리고 나서 실온으로 냉각하고, 다시 3N HCl로 중화한다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층은 살린으로 세척하고 건조한다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 진공 크로마토그래피(VLC)에 의해 분리하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(40/1-10/1)로 세척하고, 오일 생성물을 얻는다. MS:204(M+).1H NMR(CDCl3,δ) : 1.30(s,3H,6-CH3), 1.74(s,3H,10-CH3), 4.76(br.S, 1H, 10-CH2), 5.77(d,J=3.6Hz,1H,2-H)
제법 B
3-브로모프로필 테트라히드로피라닐 에테르
단계 A: 3-브로모프로판올
-70℃로 냉각된 무수 디에틸에테르 100mL 내의 LiAlH41.5g(39mmol)의 현탁액에, 브로모프로피온산 에틸 에스테르 11.45g(63mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 30분 후에 -10℃까지 가온한다. 상기 반응물을 물 포화된 디에틸에테르로 소광(quenching)하고, 그리고 나서 10%의 NaOH를 가한다. 여과한 후, 여액을 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜서 6.8g의 생성물을 70%의 수율로 얻는다.
단계 B: 3-브로모프로필 테트라히드로피라닐 에테르
단계 B에서 제조된 3-브로모프로판올 5.8g(42mmol)과 디히드로피란 3.5g(42mmol)을 15mL의 염화 메틸렌에 용해시킨 용액에, p-톨루엔술폰산 20mg(0.116mmol)을 가하고, 그리고 상기 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 그리고 나서 10%의 NaOH 용액 및 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 그리고건조될 때까지 증발시켜서 8.7g의 표제 생성물을 96%의 수율로 얻는다.
제법 C
(1R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A: (6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸에폭시에틸)바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온
제법 A로부터 얻은 (6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸비닐)바이사이클로 [4.4.0]데스-1-엔-3-온 8g(0.039mol), m-클로로퍼벤조산(55% 함량) 23g(0.0416mol), 및 염화메틸렌 100mL의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 1N의 NaOH 용액과 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜서 9g의 조생성물을 얻는다.
단계 B: (3R/S,6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸-1-히드록시에틸)바이사이클로 [4.4.0]데스-1-엔-3-올
얼음욕으로 냉각한 무수 디에틸에테르 150mL 내의 LiAlH44g(0.150mol) 혼합물에, 단계 A로부터 얻은 생성물의 무수 디에틸에테르 용액을 가한 후, 이 반응 혼합물을 같은 온도에서 30분간, 그리고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 반응물을 물 포화된 디에틸에테르로 소광하고, 그리고 나서 10%의 NaOH 용액을 가한다. 여과한 후, 여액을 건조시키고, 증발시켜서 9g의 조생성물을 얻는다.
단계 C: (1R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 B로부터 얻어진 화합물, 200mL의 메탄올, 및 0.15mL의 염산의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 그리고 나서 3N NaOH 용액으로 중화한다. 메탄올을 제거한 후, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 단계 A로부터 계산한 45%의 수율로 생성물 3.6g을 얻는다.
오일, [α]D 20+ 55.6°(C=1.5, 아세톤)
제법 D
(1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2,3-에폭시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
m-클로로퍼벤조산 6.4g(0.0204mol)을 염화 메틸렌 80mL 내의 (1R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 4g(0.0194mol) 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고 여과한다. 여액을 1N NaOH 용액 10mL로 세척하고, 건조하고, 그리고 증발시킨다. 잔여물은 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1)로 용리되는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 3.2g을 74% 수율로 얻는다. mp 45-46℃, [α]D 20- 40.7°, (C=1.4, 아세톤)
실시예 1
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-프로필-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A: (6R/S,9R)6-메틸-2-프로필-9-(1-메틸비닐)바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온
질소하에서 칼륨 0.22g(5.63mmol)을 8mL의 t-부탄올에 가열하면서 용해시켰다. 이 용액에 t-부탄올 내의 제법 A 단계 C로부터 얻어진 화합물을 가하고, 그리고 나서 t-부탄올 40mL 내의 요오드화 메틸 0.69g(3.75mmol)의 혼합물을 환류하면서 가하였다. 50분간 환류한 후, 상기 반응물을 냉각하고 10% HCl로 중화하고, 그리고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 50mL의 에테르 내로 취하여 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물은 석유 에테르/에틸 아세테이트(100/1)로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.592g의 생성물을 57%의 수율로 얻었다.
단계 B: (6R/S,9R)6-메틸-2-프로필-9-(1-메틸에폭시에틸)바이사이클로 [4.4.0]데스-1-엔-3-온
단계 A로부터 얻어진 화합물 1.68g(6.83mmol), m-클로로퍼벤조산 1.24g(7.17mmol)의 혼합물을 염화 메틸렌 100mL 내에 용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여액을 1N NaOH 용액 10mL와 브라인으로 세척하고,건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 얻었다.
단계 C: (3R/S,6R/S,9R)6-메틸-2-프로필-9-(1-히드록시-이소프로필)-3-히드록시-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔
얼음욕으로 냉각된 무수 에테르 150mL 내의 LiAlH40.69g(18.3mmol)의 현탁액에, 단계 B로부터 얻어진 화합물의 무수 에테르 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하면서 30분간 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고 난 후, 물 포화된 에테르와 10% NaOH 용액 2mL로 소광하였다. 여과한 후, 용매는 증발시켜 제거하고 표제 생성물을 얻었다.
단계 D: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-프로필-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데스-2-엔
메탄올 30mL 내에 진한 HCl 50mL를 용해시킨 용액을 단계 C에서 제조한 화합물에 가하고, 이 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 3N NaOH 용액으로 중화한 후, 용매는 제거하고, 잔여물은 석유 에테르/에틸 아세테이트(100/1)로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.525g의 생성물을 31%의 수율로 얻었다(3단계).
오일, [α]D 17+ 17.4°(C=0.73, 에탄올)
실시예 2
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 브롬화부틸을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
흰색 고체, mp 24℃, [α]D 20= 16.8°, (C=1.3, 아세톤);
실시예 3
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 브롬화펜틸을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
오일, [α]D 17= 19.2°, (C=0.53, 아세톤);
실시예 4
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-헥실-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 브롬화헥실을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
오일;
실시예 5
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-이소펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 1-이소브롬화펜틸을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
흰색 고체, mp 38-39℃.
실시예 6
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-데실-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 브롬화데실을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
실시예 7
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-벤질-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 브롬화벤질을 사용하여, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
흰색 고체, mp 49-50℃.
실시예 8
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(4-플루오로벤질)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 4-플루오로브롬화벤질을 사용하여, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
흰색 고체, mp 131-133℃.
실시예 9
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(4-메톡시벤질)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 브롬화벤질을 사용하여, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
흰색 고체.
실시예 10
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(4-클로로벤질)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
흰색 고체, mp 87-88.
실시예 11
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(2-히드록시에틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A: 에틸(6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸비닐)바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온-2-아세테이트
질소 보호하에서 칼륨 1g(25.6mmol)을 25mL의 t-부탄올에 용해시키고, 그리고 나서 t-부탄올 15mL를 증류시켜 제거하였다. 이 남은 용액에 무수 벤젠 40mL 내의 제법 A 단계 C로부터 얻어진 화합물 용액을 가하고, 벤젠의 일부를 증류로써 제거하여 반응 용액을 약 30-40mL로 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 5g(32.7mmol)을 가하고, 그리고 이 혼합물을 7시간 동안 교반하고, 그리고 나서 에테르 100ml로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 10/1, 8/1, 5/1)로 정제하여, 1.9g의 생성물을 45%의 수율로 얻었다.
단계 B: 에틸(6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸에폭시에틸)바이사이클로[4.4.0] 데스-1-엔-3-온-2-아세테이트
실시예 1의 단계 B에 기재된 과정에 따라, 상기 단계 A에서 제조된 화합물로부터 본 화합물을 제조하였다.
단계 C: (3R/S,6R/S,9R)6-메틸-3-히드록시-2-(2-히드록시에틸)-9-(1-히드록시이소프로필)바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔
실시예 1의 단계 C에 기재된 과정에 따라, 상기 단계 B에서 제조된 화합물로부터 본 화합물을 제조하였다.
단계 D: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(2-히드록시에틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
실시예 1의 단계 D에 기재된 과정에 따라, 상기 단계 C에서 제조된 화합물로부터 본 화합물을 제조하여, 31%의 수율로써 0.5g의 생성물을 얻었다(3단계).
흰색 고체, mp 34-36℃, [α]D 17+ 31.6°, (C=0.75, 에탄올);
실시예 12
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
브롬화프로필 대신 제법 B의 단계 B로부터 얻어진 3-브로모프로필 테트라히드로피라닐 에테르를 이용하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
오일, [α]D 10+ 24.6°, (C=0.62, 클로로포름);
실시예 13
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-[2-(N,N-디에틸아미노-)에틸]-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(2-p-톨루엔술포닐)에틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
실시예 11의 단계 D로부터 얻은 화합물 300mg(1.2mmol)과 p-톨루엔술포닐 클로라이드 300mg(1.57mmol)을 3mL의 피리딘에 용해시키고, 얼음욕에서 12시간 동안 방치하였다. 에테르 50mL를 첨가하고, 이 용액을 황산 구리 및 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실라카겔의 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 흰색 고체 생성물 390mg을 80%의 수율로 얻었다. mp 108-109℃.
단계 B: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-[2-(N,N-디에틸아미노-)에틸]-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A로부터 얻어진 화합물 150mg(0.97mmol)을 2mL의 디에틸아민에 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 에테르 50mL를 첨가하고, 물, 10% NaOH 용액 및 브라인으로 순서대로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔의 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올 10/5/1)에 의해 정제하여, 97%의 수율로 생성물 110mg을 얻었다.
오일, [α]D 20+ 32.6°, (C=0.34, 클로로포름);
실시예 14
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-[2-(N-사이클로헥실아미노-)에틸]-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
디에틸 아민 대신에 사이클로헥실 아민을 이용하여, 실시예 13의 단계 B에 기재된 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다.
오일, [α]D 20+ 71.7°, (C=0.12, 클로로포름);
실시예 15
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-[2-(1-이미다졸)에틸]-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
실시예 13의 단계 A로부터 얻은 화합물 150mg(0.97mmol)과 이미다졸 150mg(2.2mmol)을 메탄올 5mL에 녹인 용액을 밀폐된 튜브에 넣고 80℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 실리카겔의 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올 10/5/1)로 정제하여, 63%의 수율로 70mg의 생성물을 얻었다.
오일, [α]D 10+ 33.4°, (C=0.63, 클로로포름);
실시예 16
(1R,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
단계 A: (1R,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2,3-에폭시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
실시예 2의 단계 D로부터 얻은 화합물 262mg(1mmol)과 m-클로로퍼벤조산 330mg(1.05mmol)의 혼합물을 10mL의 염화 메틸렌 내에서 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그리고 나서 1N NaOH 용액과 브라인으로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 흰색결정 생성물 272mg을 얻었다. mp 70-72℃, [α]D 10- 27.4°(C=0.95, 에탄올).
단계 B: (1R,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
얼음욕으로 냉각한 15mL의 에테르 내의 AlCl3 180mg(1.39mmol)의 현탁액에, LiAlH4154mg(4.05mmol)을 가하고, 이 혼합물을 5분간 교반하고, 그리고 나서 실온에서 30분간 교반하였다. 그리고 나서, 단계 A로부터 얻어진 화합물 270mg(0.97mmol)을 10mL의 에테르에 녹인 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 물 포화된 에테르와 10% HCl 10mL로 소광하였다. 유기 층은 건조시키고 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 30/1)로 정제하여, 85%의 수율로 230mg의 생성물을 얻었다.
[α]D 17- 57.4°(C=1.7, 에탄올).
실시예 17
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸렌-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
실시예 16의 단계 B로부터 제조된 화합물 120mg(0.429mmol)을 1.5mL의 피리딘에 녹인 용액에, 염화 티오닐 0.4mL를 한방울씩 가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 조생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 71%의 수율로 표제 생성물 80mg을 얻었다.
오일, [α]D 17- 165.8°(C=0.44, 에탄올).
실시예 18
(1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
실시예 17로부터 얻은 화합물 50mg(0.19mmol)을 1mL의 무수 에테르에 녹인 용액에, PtO210mg을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 하에서 35℃에서 7시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 실리카겔의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 95%의 수율로 표제 생성물 48mg을 얻었다.
오일, [α]D 17- 26°(C=0.46, 클로로포름).
실시예 19
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
및 (1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
실시예 12의 단계 D로부터 제조된 화합물 50mg(0.189mmol)을 빙초산 1.5mL에 용해시키고, 8시간 동안 5% Rh/C 50mg 위에서 수소화시켰다. 여과한 후, 아세트산을 제거하고, 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 15/1)로 정제하여 생성물을 얻었다.
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
오일, 2mg, 수율 4%, [α]D 10- 25.4°(C=0.26, 클로로포름).
(1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
오일, 5mg, 수율 10%, [α]D 10- 95.3°(C=0.22, 클로로포름).
실시예 20
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
단계 A: (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-p-톨루엔술포닐옥시)프로필-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
실시예 19로부터 얻어진 (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸 10mg(0.037mmol)을 1mL의 피리딘에 녹인 용액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 10mg(0.0628mmol)을 가하여, 5℃에서 12 시간 동안 방치하였다. 이 반응 혼합물에, 0.1mL의 물을 가하고, 다시 한 시간 더 방치하고, 그리고 나서 20mL의 에테르를 가하고, 3N HCl, 10% NaOH 용액 및 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 조생성물 10mg을 얻었다.
단계 B: (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데칸
상기 단계 A에서 제조된 화합물 10mg을, 마그네슘 50mg(2.08mmol) 및 요오드화메틸 285mg(2.01mmol)로부터 제조된 그리그나르드 시약에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그리고 나서 포화된 염화 암모늄 용액으로 소광하였다. 에틸 층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 잔여물은 얇은 층 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산/에테르 80/1, 3회 전개)로 정제하여 10%의 수율로 표제 생성물 2mg을 얻었다.
실시예 21
(1R,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
단계 A: (1S,2S,3S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2,3-에폭시-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데칸
본 화합물은 문헌(J.W.Huffman and R.C.Desai,J.Org.Chem., 47,3254,1982)에 공지된 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데칸올
및 (1S,3S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸올
LiAlH4950mg(25mmol)을, 얼음욕 내에서, 질소 하에, 에테르 80mL 내의 AlCl34g(31mmol)의 현탁액에 가하였다. 5분 후, 온도를 실온으로 상승시키고, 30분간 교반하고 난 후 다시 얼음욕으로 냉각하였다. 제법 D에서 제조된 화합물 2g(9mmol)을 10mL의 에테르에 녹인 용액을 반응 혼합물에 가하고, 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸 및 (1S,3S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸의 혼합물을 얻었다.
단계 C: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6] 도데칸-2-온
및 (1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸-3-온
단계 B로부터 얻어진 화합물을 5mL의 염화 메틸렌에 녹인 혼합물에, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 1.6g(7.44mmol)(처음에는 700mg, 나머지 900mg은 10시간 간격으로 3번에 나누어서)을 가하고, 6시간 동안 교반하고, 그리고 나서 에테르 30mL를 가하였다. 10분간 교반한 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액은 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 10/1 및 4/1)로 정제하여, 흰색 고체의 (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸-2-온 233mg, 59%의 수율, mp 55-56℃, [α]D 10- 123.8°(C=1.15, 클로로포름); (1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸-3-온 70mg, 수율 18%, mp 60-61℃, [α]D 17- 22.9°(C=0.55, 에탄올)을 얻었다.
단계 D: (1R,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
단계 C로부터 얻은 (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데칸-2-온 400mg(1.82mmol)을 얼음욕에서 3mL의 무수 에테르에 녹인 용액에, 부틸 리튬 용액(2mL, 사이클로 헥산에서 1.6M)을 질소하에서 가하고, 30분 간 교반하였다. 반응이 마무리된 후, 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 4/1)로 정제하여, 83%의 수율로 표제 생성물 420mg을 얻었다.
흰색 고체, mp 90-92℃, [α]D 10- 66.8°(C=0.66, 클로로포름)
실시예 22
(1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
실시예 10 단계 A에서 제조된 화합물 400mg(1.44mol)을 5mL의 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을, 12ml 테트라히드로퓨란 내에 262mg(6.9mmol)의 LiAlH4를 녹인 환류하고 있는 용액에 한방울씩 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 마무리된 후, 생성된 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 40/1)하여서, 표제 생성물 140mg을 35%의 수율로 얻었다.
흰색고체, mp 47-48℃, [α]D 17- 22.7°(C=0.44, 클로로포름)
실시예 23
(1S,2R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸-3-온
실시예 22에서 제조된 화합물 130mg(0.46mmol)을 2mL의 염화 메틸렌에 녹인 용액에, PCC 100mg(0.46mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 2개의 배치(batch) 내의 또다른 PCC 64mg(0.30mmol)을 상기 반응에 5시간 간격으로 가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응이 마무리된 후, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 40/1)하여서, 표제 생성물 115mg을 90%의 수율로 얻었다.
흰색고체, mp 64-66℃, [α]D 17- 10.3°(C=0.58, 클로로포름)
실시예 24
(1S,3S,6R,9R)3,6,10,10-트리메틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
10mL 에테르에 용해된 710mg(5mmol)의 요오드화 메틸과 120mg(5mmol)의 마그네슘으로부터 제조된 그리그나르드 시약을, 실시예 21의 단계 C로부터 제조된 (1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸-3-온 300mg(1.35mmol)을 얼음-소금 혼합물로 냉각한 에테르 5mL에 녹인 용액에 한방울씩 가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 마무리하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 40/1)하여서, 표제 생성물 200mg을 62%의 수율로 얻었다.
흰색 결정, mp 68-70℃, [α]D 17- 62.2°(C=1.8, 에탄올).
실시예 25
(1S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
본 화합물은 실시예 24에 기재된 방법에 따라, 요오드화 메틸 대신 브롬화 부틸을 사용하여 제조하였다.
고체, mp 25-26℃, [α]D 17- 30.8°(C=0.61, 에탄올)
실시예 26
(1S,3R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-브로모-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
단계 A: (1S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
방법 1: 본 화합물은 실시예 15 중의 단계 A에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
방법 2: 제법 D로부터 제조된 화합물 1.1g(5mmol)을 무수 에테르 10mL에 녹인 것을, 무수 에테르 50mL 내의 LiAlH4475mg(12.5mmol) 현탁액에 가하고, 이 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 마무리된 후, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 8/1)하여서, 표제 생성물 0.9g을 81%의 수율로 얻었다.
흰색 고체, mp 58-59℃, [α]D 17- 37.7°(C=0.73, 에탄올).
단계 B: (1S,3R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-브로모-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
삼브롬화 인 500mg(1.84mmol), 무수 에테르 10mL, 및 트리페닐 포스핀 370mg(1.41mmol)의 혼합물을, 얼음욕으로 냉각한 단계 A로부터 얻은 화합물 150mg(0.67mmol)에 가하고, 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물 5mL와 에테르 20mL를 가하고, 에테르 층을 NaHCO3포화 용액 및 브라인으로 세척하고, 건조하여 증발시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 80/1)하여서, 표제 생성물 87mg을 36%의 수율로 얻었다.
오일, [α]D 17- 54.6°(C=0.87, 클로로포름).
실시예 27
(1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
및 (1R,1'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-히드록시메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
본 화합물은 Chinese Chem. Lett. 1991, 2(6), 425-428에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
단계 B: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-카르보닐-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A로부터 얻은 화합물 150mg(0.636mmol)을 2mL의 염화메틸렌에 녹인 용액에, PCC 250mg(1.16mmol)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그리고 나서 PCC 50mg(0.23mmol)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 20mL의 에테르를 가하고 여과하였다. 에테르 층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피로(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 5/1)로 정제하여서, 생성물 120mg을 81%의 수율로 얻었다.
단계 C: (1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 및 (1R,1'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 B로부터 얻은 (1R,6S,9R)6,10,10-옥사트리메틸-2-카르보닐-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 100mg을 5mL의 에테르에 녹인 용액을, 질소하에서 에테르 중의 마그네슘 60mg(2.5mmol)과 브롬화 프로필 246mg(2mmol)로부터 제조한 그리그나르드 시약에 한방울씩 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 이 반응물을 염화 암모늄 포화 용액에 의해 소광시키고, 그리고 나서 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서, (1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 18mg과 (1R,1'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 72mg을 각각 15% 및 61%의 수율로 얻었다.
(1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔:오일, [α]D 10- 176.7°(C=0.1, 클로로포름)
(1R,1'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔:오일, [α]D 10- 50°(C=0.05, 클로로포름)
실시예 28
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부타노일-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
PCC 14mg(0.065mmol)을, (1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 9mg(0.032mmol)을 2mL의 염화 메틸렌에 녹인 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 그리고 나서 셀라이트를 통해 여과하고, 5mL의 에테르를 가한 후, 여액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 6mg을 67%의 수율로 얻었다.
실시예 29
(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-옥소부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-옥소프로필)-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데스-2-엔
PCC 300mg(1.39mmol)을, 실시예 12로부터 얻은 (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 100mg(0.38mmol)을 15mL의 염화 메틸렌에 녹인 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그리고 나서 15mL의 에테르를 가하였다. 여과한 후, 여액을 농축하여 90mg의 조생성물을 얻었다.
단계 B: (1R,3'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
및 (1R,3'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
상기 단계 A에서 얻은 미정제 화합물을 5mL의 에테르에 녹인 혼합물을, 10mL 에테르 내의 마그네슘 60mg(2.5mmol) 및 요오드화 메틸 284mg(2mmol)로부터 제조한 그리그나르드 시약에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 그리고 나서 염화 암모늄 포화 용액으로 소광하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 조생성물을 얻었다.
단계 C: (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-옥소부틸)-11-옥사트리사이클로 [7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 B로부터 얻은 조생성물을 염화 메틸렌 12mL 중에 녹인 혼합물에, 250mg(1.16mmol)의 PCC를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그리고 나서 15mL의 에테르를 가하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축한 후, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 40mg의 생성물을 38%의 수율로 얻었다(3단계).
흰색 고체, mp 59-62℃, [α]D 10- 17.1°(C=0.21, 클로로포름)
_
실시예 30
(1S,2R,3S,6R,9R)2,6,10,10-테트라메틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸
(1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2,3-에폭시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸 60mg(0.26mmol)을 5mL의 에테르에 녹인 용액을, 요오드화 메틸 142mg(1mmol)과 마그네슘 26mg(1.1mmol)으로부터 제조한 그리그나르드 시약에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 반응을 마무리하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 27mg의 생성물을 60%의 수율로 얻었다.
흰색 고체, mp 76-77℃, [α]D 10- 86.9°(C=0.16, 클로로포름)
실시예 31
(1S,2R,6R,9R)2,6,10,10-테트라메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-3-엔
염화 티오닐 0.3mL를, 실시예 30으로부터 얻은(1S,2R,3S,6R,9R)2,6,10,10-테트라메틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸 20mg(0.082mmol)을 얼음-소금 혼합물로 냉각한 2mL의 피리딘에 녹인 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 마무리된 후, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 14mg의 생성물을 76%의 수율로 얻었다.
오일, [α]D 10+ 13.8°(C=0.16, 클로로포름)
실시예 32
(1S,6R,9R)3,6,10,10-테트라메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
단계 A: (6R/S,9R)6-메틸-9-(1-히드록시이소프로필)-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔-3-온
제법 A의 단계 C로부터 얻은 (6R/S,9R)6-메틸-9-(1-메틸비닐)-바이사이클로 [4.4.0]데스-1-엔-3-온 1.2g(5.87mmol)을 20mL의 포름산에 용해시키고, 5% 황산 용액 4mL를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안, 냉장고에서 3일 동안 교반하고, 그리고 나서 냉각하면서 K2CO3로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 포화 NaHCO3용액 및 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 5/1)로 정제하여 오일 형태의 생성물 500mg을 얻고 출발물질 620mg을 회수하였다. 수율은 39% 였다.
단계 B: (3R/S,6R/S,9R)3,6-디메틸-9-(1-히드록시이소프로필)-3-히드록시-바이사이클로[4.4.0]데스-1-엔
단계 A의 생성물 74mg(0.333mmol)을 5mL의 에테르에 용해시키고, 10mL 에테르 내의 마그네슘 60mg(2.5mmol) 및 요오드화 메틸 284mg(2mmol)로부터 제조한 그리그나르드 시약에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 염화 암모늄 포화 용액으로 소광하였다. 에테르 층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 조생성물을 얻었다.
단계 C: (1S,6R,9R)3,6,10,10-테트라메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
진한 HCl 25㎕을 25mL의 메탄올에 녹인 혼합물을, 단계 B로부터 얻은 조생성물에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 그리고 나서 10% NaOH 용액으로 중화하였다. 증발시킨 후, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 60/1)로 정제하여, 41mg의 생성물을 56%의 수율로 얻었다(2단계)
흰색 고체, mp 38-39℃, [α]D 1045.8°(C=0.47, 클로로포름)
실시예 33
(1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔
본 화합물을 실시예 32에 기재된 과정에 따라, 요오드화 메틸 대신 브롬화 부틸을 사용하여 제조하였다.
오일, [α]D 17+ 40.18°(C=1.09, 아세톤)
약리학적 실험
화학식 I의 화합물은, 랫트에 대한 고소(高所) 플러스-미로 테스트(elevated plus maze test) 및 사회적 상호작용 테스트(social interaction test)와 같은 불안증 동물 모델에 있어서 우수한 활성을 나타내었다. 마우스에 대한 강제 유영 테스트에서도 역시, 본 화합물은 항-우울 활성을 나타내었다. 하기하는 약리학적 실험에 사용된 화합물은 실시예 2의 화합물, 즉, (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸- 2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔(이하 AF-5라 칭한다)이다.
1. 랫트에 대한 고소 플러스-미로 테스트
고소 플러스-미로 테스트는 랫트에 대한 항-불안증 모델용으로, Pellow,S. 및 File,SE에 의해 사용되었던 것이다. 이것은 불안증에 대하여 가장 널리 이용되는 모델 중 하나이다. 고소 플러스 미로는 두 개의 교차 암(arm)을 갖는데, 하나는 개방된 암(50*10 cm, 길이, 너비)이고, 또다른 하나는 폐쇄된 암(50×10×40 cm, 길이, 너비, 높이)이며, 이 미로는 실험 기간 동안 바닥 위 50cm 되는 곳에 존재하게 된다.
실험용 랫트를 두 개의 암이 교차하는 지점(10×10)의 통로에 놓고, 개방된 암 또는 폐쇄된 암을 자유롭게 선택하도록 한다.
160±20g 체중의 위스터(Wistar) 랫트를 사용하였으며, 매 그룹당 12 마리로 하여 8 그룹으로 무작위로 나누었다. 본 실험하기 일주일 전에 적응성 훈련 조작을 수행하였다. 본 실험에서는, 2% 레시틴 내의 AF-5를 표 1에 나열된 복용량으로, 실험 전 12시간 동안 단식한 랫트에게 주었다. 투여 후, 랫트를 고소 플러스의 중앙 통로에 놓고 개방된 암을 향하도록 하여, 개방된 암으로의 진입 횟수, 개방된 암에 머무는 총 시간, 및 폐쇄된 암 내부에서 왕복하는 횟수를 기록하였다.테스트에 있어서 화합물은, 개방된 암 내에 머무는 시간을 연장시키고, 왕복하는 횟수를 감소시키지 않을 수 있다면, 활성이 있는 것으로 간주한다.
랫트의 고소 플러스-메이즈 테스트에서 AF-5(ip,5분)의 복용량-효과 상관관계(x±SD)
대조구(2% 레시틴) AF-5(mg/kg)
복용량 - 0.5 1 2 4 8 16 32
n 12 12 12 12 12 12 12 4
개방된 암에 머무는 총시간(초.5분동안) 6.4±10 23±21 25±17* 36±28** 30±30* 14±13 9.8±9.0 9.6±11
왕복 횟수 1.2±0.4 2.5±2.4 2.8±2.0* 2.8±2.3* 2.3±1.1 1.3±0.6 4.2±1.8* 3.0±1.6*
대조구와 비교하여 *P<0.05, **P<0.01.
표 1의 데이터는, AF-5가 넓은 복용량 범위에서 항불안 활성을 갖는다는 것을 나타낸다.
랫트의 고소 플러스-메이즈 테스트에서 AF-5(2mg/kg,ip)의 시간-효과 상관관계(x±SE)
대조구(2% 레시틴) AF-5(mg/kg)
시간 5분 5분 15분 30분 60분 90분
N 12 12 12 12 12 12
개방된 암에서의 시간 2.1±0.9 4.4±1.6 6.1±1.5* 7.9±3.4** 20.8±6.7* 12.7±3.6
왕복 횟수 3.4±1.1 3.0±0.8 4.1±0.8* 6.6±2.0* 5.6±1.6 3.7±0.9
대조구와 비교하여 *P<0.05, **P<0.01.
표 2의 데이터는, AF-5가 빠르고 오래 지속되는 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
2. 랫트에 대한 사회적 상호작용 테스트
실험용 랫트(Wistar, 160±20g)를 개개별로 챔버(55×55×40cm) 내에 수용하고, 적응성 및 주사 훈련 조작을 하루에 2회 실험 2주 전에 수행하였다. 실험 하루 전에, 랫트의 무게를 측정하였고, 표지를 하고, 한 쌍씩 무작위로 그룹짓되, 실험 때까지는 여전히 분리시켰다. 실험에서는, 랫트 8쌍에게 2% 레시틴 내의 AF-5(대조실험으로써는 2% 레시틴)을 주고, 냄새 맡기, 핥기, 서로 기대기, 움켜잡기, 따라가기, 물기, 같이 가기, 차기, 때리기 등을 포함하는 상호작용의 총 시간을 기록하였다. 실험 조건은, 친숙하지 않은 환경과 고조도(HU), 친숙하지 않은 환경과 저조도, 친숙한 환경과 고조도, 및 친숙한 환경과 저조도로 하였다. 테스트군과 대조군 사이의 유의성은 T-테스트를 이용하여 결정하였다(표 3,4)
랫트의 사회적 상호작용 테스트에서 AF-5(5mg/kg)의 복용량-효과 상관관계(두번째, 조도, 친숙하지 않은 환경, HU).(x±SD)
대조구(2% 레시틴) AF-5(mg/kg)
복용량 - 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0
n 10 10 10 10 10 10 10
0-9(분) 131±20 116±30 137±24 219±57*** 241±64* 195±52** 194±33
대조구와 비교하여 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.
랫트의 사회적 상호작용 테스트에서 AF-5(2mg/kg,ip)의 시간-효과 상관관계(두번째, 조도, 친숙하지 않은 환경, HU)(x±SD)
대조구(2% 레시틴) AF-5(mg/kg)
시간 5분 5분 15분 30분 60분 90분
N 12 12 12 12 12 12
상호작용 시간(초.9분동안) 103±14 98±11 143±9** 103±14 166±21* 112±8
대조구와 비교하여 *P<0.05, **P<0.01.
AF-5의 항-우울 활성
실험은, 수컷의, 18-21g 체중의 중국의 Kunming 마우스를 사용하였다. 실험을 위하여 3개의 복용 섭생(표 6), 즉 1)일회 복용량 1.5, 5, 15mg/kg, 투여 30 분후에 테스트; 2) 0.5, 1.5, 5mg/kg, 하루에 3회(실험 24시간 전, 5시간 전, 0.5시간 전); 3)5mg/kg 하루에 1회 복용, 21일간 연속하여, 마지막 투여 0.5 시간 후에 테스트를 행하였다.
실험관 내에 물을 12cm 깊이로, 직경 12.5cm로 넣고 26℃로 유지하였다. 각 마우스를 물 내에 넣고, 6분간 강제로 유영하게 하여, 마지막 4분 동안 움직이지 않은 총 시간을 기록하고, 실험군과 대조군 사이의 유의성을 T 값에 의해 테스트하였다(표 5).
마우스의 유영 테스트에서 AF-5의 세가지 섭생의 움직임 증가 결과:1)단일 복용;2)하루에 세번;3)21일간 계속하여 하루에 한 번;대조구로서는 살린, 양성 대조구로서는 플루옥세틴(ip)(x±SD)
그룹 복용 방법 복용량(mg/kg) n 움직임 상태의 시간(초/4분)
(1)AF-5의 단일 복용
대조구 (P.O., 0.5hr) - 10 95±48
AF-5 (P.O., 0.5hr) 1.5 10 93±39
5.0 10 101±52
15.0 10 97±43
(2)하루에 3회 복용
대조구 (P.O.,×3회) - 10 111±46
AF-5 (P.O.,×3회,실험 24, 5, 0.5 시간전) 0.5 10 90±25
1.5 9 60±30*
5.0 10 83±35
15.0 10 74±41
(3)21일 간 계속하여 하루에 한 번 복용
대조구 (P.O., 0.5hr) - 10 150±42
AF-5 (P.O., s.i.d. × 21일) 5.0 10 84±41**
7.5 10 69±45**
15.0 10 92±66**
대조구와 비교하여 *P<0.05, **P<0.01.
표 5로부터의 결과는, AF-5의 단일 복용(1.5, 5, 및 15mg/kg)은 움직임 상태의 시간을 연장하지 못했다는 것을 나타내고(P>0.05 vs 대조군); 하루 3회의 투여는 1.5mg/kg 군에서는 유의성을 보인 반면, 0.5 및 5mg/kg 군은 움직임 시간은 연장시켰지만, 유의성을 보이지는 않았고; 21일 간 계속된 투여는 움직임 시간을 유의성있게 연장시켰다. 따라서 AF-5는 항-우울증 활성을 갖는다.
AF-5의 단일 투여 독성
쥐에게 AF-5 500mg을 정맥 주사하였을 때, 기타의 비정상적인 반응 없이, 진정 효과, 드러눕는 효과, 놀라는 반응의 감소 효과를 보였다. 1주간 생존율은 100%였다. 가능한 지속적인 복용량은 P.O.에 의해 2.4g/kg이었고, 이 복용량에서 2주간 생존율은 100%였다. 그러므로, AF-5는 낮은 독성과 높은 안전 계수를 갖는 항불안제이다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그 입체이성질체.
    상기 식에서, A 고리 내에 2-3 위치 또는 3-4 위치에 이중 결합이 존재할 수도 또는 존재하지 않을 수도 있으며; R1, R2및 R3는 각각 2, 3 또는 4번 위치에 존재한다. R1및 R2또는 R2및 R3는 독립적으로 2, 3 또는 4번 위치에 존재한다.
    R1는 H, 포화 또는 불포화된 C2-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬인데, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)로 치환될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
    R2는 H, 옥소, 히드록실, 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬인데, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)로 치환될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
    R3는 H, 옥소, 히드록실 또는 할로겐이다.
    상기 정의에서, R1, R2및 R3가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 Ia의 화합물인 것을 특징으로 하는화합물 및 그 입체이성질체.
    상기 식에서, 2-3 위치에 이중 결합이 존재하며,
    R1은 제 1 항에서와 같이 정의되고 H인 경우는 제외하며,
    R2및 R3는 H이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 Ib의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그 입체이성질체.
    상기 식에서, A 고리 내에는 이중 결합이 없고, R1및 R2는 A 고리의 2 번 위치에 존재하며,
    R1은 제 2 항에서와 같이 정의되고,
    R2는 H이거나 히드록실이고,
    R3는 H이다.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 Ic의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그 입체이성질체.
    상기 식에서는 A 고리 내에는 이중 결합이 없고, R1은 A 고리의 2번 위치에 존재하고, R2및 R3는 A 고리의 3 번 위치에 존재하며,
    R1, R2및 R3는 제 1 항과 같이 정의되고, 단, R1및 R2가 동시에 H인 경우는 제외한다.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 Id의 화합물인 것을 특징으로 하는화합물 및 그 입체이성질체.
    상기 식에서, A 고리 내의 3-4 위치에 하나의 이중 결합이 존재하고; R2은 A 고리의 2번 위치에 존재하며,
    R2는 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬이며, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있음)와 결합될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
    R1및 R3는 H이다.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 Ie의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그 입체이성질체.
    상기 식에서, A 고리의 2-3 위치에 하나의 이중 결합이 존재하고, R2은 3번 위치에 존재하며,
    R2는 포화 또는 불포화된 C2-12직쇄상 또는 분지상의 알킬 사슬이며, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않음)에 결합될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
    R1및 R3는 H이다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은,
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-프로필-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-헥실-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-이소펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-벤질-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(4-플루오로벤질)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 ;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸리덴-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-3-엔;
    (1S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,1'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    2-부티릴(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    메틸(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔-2-에틸 케톤;
    (1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의화합물 또는 그 입체이성질체를 한가지 이상 포함하고, 통상의 약학적 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 활성 성분은 제 1 항에 청구된 화합물 또는 그 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 활성 성분은 제 2 항에 청구된 화합물 또는 그 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 활성 성분은 제 3 항에 청구된 화합물 또는 그 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서, 상기 활성 성분은 제 4 항에 청구된 화합물 또는 그 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 활성 성분은 제 5 항에 청구된 화합물 또는 그 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서, 상기 활성 성분은 제 6 항에 청구된 화합물 또는 그 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 환약, 스프레이, 또는 주사로써 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분은,
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-프로필-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-헥실-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-이소펜틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-벤질-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-엔;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(4-플루오로벤질)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔 ;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-2-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸리덴-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(3-히드록시프로필)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1S,2R,6R,9R)6,10,10-트리메틸-2-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-3-엔;
    (1S,3S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-3-히드록시-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데칸;
    (1R,1'R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    (1R,1'S,6S,9R)6,10,10-트리메틸-2-(1-히드록시부틸)-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    2-부티릴(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔;
    메틸(1R,6S,9R)6,10,10-트리메틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔-2-에틸 케톤;
    (1S,6R,9R)6,10,10-트리메틸-3-부틸-11-옥사트리사이클로[7.2.1.01,6]도데스-2-엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안증 및/또는 우울증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안증 및/또는 우울증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안증 및/또는 우울증의 예방 및/또는 치료를 위한 제약의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 청구된 약학적 조성물을, 불안증 및/또는 우울증의 예방 및/또는 치료에 유효한 양으로, 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 불안증 및/또는 우울증의 예방 및/또는 치료 방법.
  21. (i) 화학식 (1)의 화합물이 염기성 매질과 유기 용매 내에서 R1X(이 식에서, R1은 제 1 항에 기재된 바와 같으나, 단 H인 경우는 제외하며, X는 할로겐이다)와 반응하여,
    화학식 (2)의 화합물을 형성하는 단계;
    (ii) 단계 (i)로부터 얻어진 화학식 (2)의 화합물이 유기 과산화물과 반응하여 화학식 (3)의 화합물을 형성하는 단계;
    (iii) 화학식 (3)의 화합물이 환원제로 환원되어 화학식 (4)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (iv) 산성 매질 내에서 화학식 (4)의 화합물이 고리화반응을 하여 화학식 Ia의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 제 2 항에 청구된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  22. (i) 화학식 Ia의 화합물을 에폭시화하여 화학식 (5)의 화합물을 얻은 후,
    이 화학식 (5)의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 Ib-1의 화합물을 형성하는 단계(여기서, R1은 제 1 항에 기재된 바와 같으며, R2는 β-OH이다), 또는,
    (ii) 화학식 (6)의 화합물을 유기금속 시약과 반응시켜,
    화학식 Ib-2의 화합물을 형성하는 단계(여기서, R1은 제 1 항에 기재된 바와 같으며, R2는 α-OH이다), 또는,
    (iii) 화학식 (7)의 화합물을 촉매 수소화반응을 시켜,
    화학식 Ib-3의 화합물을 형성하는 단계(여기서, R1은 제 1 항에 기재된 바와같고 α위치에 존재하고, R2는 수소이다), 또는,
    (iv) 화학식 Ia의 화합물을 촉매 수소화반응 시켜, 화학식 Ib-4의 화합물을 형성하는 단계(여기서, R1은 제 1 항에 기재된 바와 같고 β위치에 존재하고, R2는 H이다)를 포함하는, 제 3 항에 청구된 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
  23. (i) 화학식 (5)의 화합물을 환원시켜,
    화학식 Ic-1의 화합물을 형성하는 단계(R1은 제 1 항에 기재된 바와 같으며,R2는 H이고, R3는 OH이다), 또는
    (ii) 화학식 Ic-1의 화합물을 산화시켜 화학식 Ic-2의 화합물을 형성하는 단계(여기서, R1은 제 1 항에 기재된 바와 같으며, R2는 H이고, R3는 옥소이다), 또는
    (iii) 화학식 (8)의 화합물을 에폭시화하여,
    화학식 (9)의 화합물을 형성하고,
    그리고 나서, 화학식 (9)의 화합물을 환원제로 환원시켜 화학식 (10)의 화합물을 형성하고,
    그리고 나서 화학식 (10)의 화합물을 산화제로 산화시켜 화학식 (11)의 화합물을 형성하고,
    그리고 나서 화학식 (11)의 화합물을 유기금속 시약과 반응시켜 화학식 Ic-3의 화합물을 얻는 단계(여기서, R1은 H이고, R2는 제 1 항에 기재된 바와 같으며, R3는 OH이다), 또는
    (iv) 화학식 (10)의 화합물을 할로겐화하여 화학식 Ic-4의 화합물을 얻는 단계(여기서, R1및 R2는 H이고, R3는 할로겐이다)를 포함하는, 제 4 항에 청구된 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법.
  24. (i)화학식 (9)의 화합물을 유기금속 시약과 반응시켜,
    화학식 (12)의 화합물을 형성하고,
    그리고 나서, 화학식 (12)의 화합물을 탈수반응시켜서, 화학식 Id-1의 화합물을 형성하는 단계, 또는
    상기 식에서, R2는 α위치에 존재하며, 포화 또는 불포화된 C1-12직쇄상 또는분지상의 알킬 사슬이며, 불포화 사슬의 경우에는 1-3 이중 결합을 포함할 수 있고; 상기 정의된 알킬은, 히드록실 또는 카르보닐과 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 상기 알킬은 또한 사이클로알킬, 하나 또는 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 아릴기(여기서 아릴은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C4알킬, 알콕실, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 히드록실, 니트로 또는 N,N-디알킬아미노와 같은 치환기 하나 또는 둘 이상에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있음)와 결합될 수 있고; 상기 정의에서, 헤테로사이클은, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 단일-고리 또는 다중-고리이고; 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 치환기는 알킬의 어떠한 가능한 위치에도 올 수 있다.
    (ii)화학식 (13)의 화합물을 탈수반응시켜,
    화학식 Id-2의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 Id의 화합물의 제조 방법.
  25. 화합물 (1)을 황산으로 탈수반응시켜,
    화합물 (14)를 형성하는 단계,
    화합물 (14)를 유기금속 시약과 반응시켜서 화학식 (15)의 화합물을 형성하는 단계, 및
    화학식 (15)의 화합물을 산성 매질 내에서 고리화반응시켜서, 화학식 Ie의 화합물(여기서, R2는 제 24 항에 기재된 바와 같다)을 형성하는 단계를 포함하는, 제 6 항에 청구된 화합물 (Ie)의 제조 방법.
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