CN1322525A - 去氢白木香醇衍生物作为治疗或预防脑退行性病变的药物 - Google Patents

去氢白木香醇衍生物作为治疗或预防脑退行性病变的药物 Download PDF

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CN1322525A
CN1322525A CN00108338A CN00108338A CN1322525A CN 1322525 A CN1322525 A CN 1322525A CN 00108338 A CN00108338 A CN 00108338A CN 00108338 A CN00108338 A CN 00108338A CN 1322525 A CN1322525 A CN 1322525A
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王维君
方洪矩
尹大力
李春
刘瑞武
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Abstract

本发明涉及去氢白木香醇衍生物或其药用盐作为治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物,含它们的药物组合物及它们在制备用于治疗或预防脑退行性疾病或症状药物中的用途。

Description

去氢白木香醇衍生物作为治疗或预防脑退行性病变的药物
本发明涉及去氢白木香醇衍生物或其药用盐作为治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物，含它们的药物组合物及它们在制备用于治疗或预防脑退行性疾病或症状药物中的用途。
随着人类社会的进步及社会节奏的加快，脑退行性病变或症状在人类中的发生率也呈日益增加的趋势。脑退行性病变或症状包括例如阿尔茨海默症，多梗塞性痴呆，亨廷顿氏症，匹克症，脑硬化症，巴金森氏症，酒精或药物性痴呆等。脑退行性病变或症状主要表现为学习、记忆障碍，患者认知能力大大下降。目前脑退行性病变或症状的治疗主要靠药物治疗，如血管扩张药，促进脑代谢药，神经肽类药，影响神经递质类药，神经营养因子等。但从治疗效果看这些药物的作用极其有限。
去氢白木香醇是1986年从中国沉香(A.Sinensis(Loar)Gily)中分离出的天然产物(见杨峻山等，药学学报，1986,21,516)并于1991年完成其全合成(见刘倩等，中国化学快报，1991,2,245)。但有关白木香醇的医药用途未见报道。
本发明的目的是寻找去氢白木香醇衍生物的医药用途。
本发明人经研究现已发现通式Ⅰ的去氢白木香醇衍生物或立体异构体或其药用盐在增强包括人的哺乳动物学习，记忆方面显示出优良的活性，且副作用很小，因此通式Ⅰ的去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐可作为治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物。
本发明第一方面涉及作为治疗或预防脑退行性病变或症状的药物的至少一种通式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，
Figure A0010833800111
其中， …为双键，
      R1为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6
      链烷酰氧基甲基，
      R2不存在，
      R3为氢，R4不存在，
      R5为氢，羟基，苯甲酰氧基，苯基C1-6烷基，C1-6烷基，C2-4
        链烯基，
     R6为氢，羟基，C1-6烷基，=O，苯基C1-6烷基，
     条件是R5和R6除为氢外，不能为相同基团，进一步条件是R6
     为=O时，R5不存在；或
…为单键，
  R1为氢，C1-6烷基，羟基C1-6基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰
     氧基CH3，或=O，
  R2为氢且当R1为=O时R2不存在，
  R3为氢，=O，羟基，羟基C1-6烷基，
  R4为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧基甲基，
     条件是除R3和R4为氢，C1-6链烷酰氧基甲基或羟基C1-6烷基外，
     R3和R4不同，且进一步条件是R3为=O时R4不存在，
  R5和R6皆为氢。
本发明再一方面涉及用于治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物组合物，其包括至少一种通式Ⅰ的去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐
Figure A0010833800121
其中， …为双键，
      R1为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6
      链烷酰氧基甲基，
      R2不存在，
      R3为氢，R4不存在，
      R5为氢，羟基，苯甲酰氧基，苯基C1-6烷基，C1-6烷基，C2-4
        链烯基，
      R6为氢，羟基，C1-6烷基，=O，苯基C1-6烷基，
      条件是R5和R6除为氢外，不能为相同基团，进一步条件是R6
      为=O时，R5不存在；或
…为单键，
  R1为氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷
      酰氧基CH3，或=O，
  R2为氢且当R1为=O时R2不存在，
  R3为氢，=O，羟基，羟基C1-6烷基，
  R4为氢，羟基C1-6烷基，条件是除R3和R4为氢，C1-6链烷酰氧基
      甲基或羟基C1-6烷基外，R3和R4不同，且进一步条件是R3为=O时R4不存在，
  R5和R6皆为氢，及药用载体或赋形剂。
本发明再一方面涉及至少一种通式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐或含它们的药物组合物在制备用于治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物中用途，
Figure A0010833800124
其中， …为双键，
      R1为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6
      链烷酰氧基甲基，
      R2不存在，
      R3为氢，R4不存在，
      R5为氢，羟基，苯甲酰氧基，苯基C1-6烷基，C1-6烷基，C2-4
        链烯基，
      R6为氢，羟基，C1-6烷基，=O，苯基C1-6烷基，
      条件是R5和R6除为氢外，不能为相同基团，进一步条件是R6
      为=O时，R5不存在；或
…为单键，
  R1为氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷
    酰氧基CH3，或=O，
  R2为氢且当R1为=O时R2不存在，
  R3为氢，=O，羟基，羟基C1-6烷基，
  R4为氢，羟基C1-6烷基，条件是除R3和R4为氢，C1-6链烷酰氧基
    甲基或羟基C1-8烷基外，R3和R4不同，且进一步条件是R3为
    =O时R4不存在，
  R5和R6皆为氢。
本发明还涉及治疗或预防脑退行性疾病或症状的方法，其包括给患有脑退行性疾病或症状的包括人的哺乳动物服用治疗或预防有效量的至少一种通式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐或含有式Ⅰ化合物的药物组合物
Figure A0010833800132
其中， …为双键，
      R1为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6
      链烷酰氧基甲基，
      R2不存在，
      R3为氢，R4不存在，
      R5为氢，羟基，苯甲酰氧基，苯基C1-6烷基，C1-6烷基，C2-4
        链烯基，
      R6为氢，羟基，C1-6烷基，=O，苯基C1-6烷基，
      条件是R5和R6除为氢外，不能为相同基团，进一步条件是R6
      为=O时，R5不存在；或
…为单键，
  R1为氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷
    酰氧基CH3，或=O，
  R2为氢且当R1为=O时R2不存在，
  R3为氢，=O，羟基，羟基C1-6烷基，
  R4为氢，羟基C1-6烷基，条件是除R3和R4为氢，C1-6链烷酰氧基
    甲基或羟基C1-6烷基外，R3和R4不同，且进一步条件是R3为
    =O时R4不存在，
  R5和R6皆为氢。
根据本发明，本发明中所用术语“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，举例讲有：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，戊基，新戊基，己基等。
本发明中术语“C2-4链烯基”指含2-4个碳原子且有一个双键的直链或支链烯基，举例如：乙烯基，烯丙基，丙烯基或丁烯基。
本发明中所用术语“脑退行性疾病或症状”举例有：阿尔茨海默症，学习、记忆、认知障碍，多梗塞性痴呆，享廷顿氏症，匹克症，脑硬化症，巴金森氏症，酒精性或药物性疾痴等。
根据本发明，本发明涉及用于预防或治疗脑退性性疾病的通式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，
Figure A0010833800142
其中， …为双键，
      R1为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6
      链烷酰氧基甲基，
      R2不存在，
      R3为氢，R4不存在，
      R5为氢，羟基，苯甲酰氧基，苯基C1-6烷基，C1-6烷基，C2-4
        链烯基，
      R6为氢，羟基，C1-6烷基，=O，苯基C1-6烷基，
      条件是R5和R6除为氢外，不能为相同基团，进一步条件是R6
      为=O时，R5不存在；或
…为单键，
  R1为氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷
    酰氧基CH3，或=O，
  R2为氢且当R1为=O时R2不存在，
  R3为氢，=O，羟基，羟基C1-6烷基，
  R4为氢，羟基C1-6烷基，条件是除R3和R4为氢，C1-6链烷酰氧基
    甲基，或羟基C1-6烷基外，R3和R4不同，且进一步条件是R3
    为=O时R4不存在，
R5和R6皆为氢。
根据本发明，优选 …为双键，R1为羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基或C1-6链烷酰氧基甲基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5和R6皆为氢的下面所示式Ⅰa化合物。
根据本发明，优选 …为双键，R1为氢，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为羟基或苯甲酰基，R6为C1-6烷基或苯甲基的下面所示式Ⅰb化合物
Figure A0010833800155
根据本发明，优选 …为双键，R1为C1-6烷基或羟基C1-6烷基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为氢，C1-6烷基，C2-4链烯基或苯甲基，R6为=O或羟基，条件是R6为=O时，R5不存在的式Ⅰc化合物
根据本发明，优选 …为单键，R1为羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧基-甲基，R2,R3,R4,R5和R6皆为氢的式Ⅰd化合物
Figure A0010833800164
根据本发明，优选 …为单键，R1为C1-6烷基，R2,R4,R5,R6皆为氢，R3为=O或-OH，条件是R3为=O时R4不存在的式Ⅰe化合物
Figure A0010833800166
根据本发明，优选 …为单键，R1为=O,R2不存在，R3为羟甲基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧基-甲基，R4为氢或羟甲基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧基-甲基，R5和R6皆为氢的式Ⅰf化合物
Figure A0010833800168
应理解，式Ⅰa-Ⅰf化合物均在本发明式Ⅰ化合物范围内且分别是式Ⅰ化合物的特例或亚类。
更具体讲，本发明式Ⅰ化合物优选下面具体的式Ⅰ化合物(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800171
(1S,2R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(1S,2S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(1S,2R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-甲氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800174
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-甲氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800175
(1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800181
(1S,2R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-3-酮
Figure A0010833800182
(1R,3R,6R,9R)6,10,10-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮(1R,3S,6R,9R)6,10,10-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-3,3-二羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-3-羟甲基-3-戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800186
(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-3,3-二戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800191
(1R,3S,6R,9R)6,10,10-三甲基-3-甲氧基甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800192
(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-3-羟甲基-3-甲氧基甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮(1R,4R,6R,9R)6,10,10-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800194
(1R,4R,6R,9R)6,10,10-三甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800195
(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮(1R,4S,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯(1R,4R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800202
(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮
Figure A0010833800203
(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮(1R,4S,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800205
(1R,4R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-羟甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯(1R,4R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-羟甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800211
(1R,4R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-羟甲基-4-烯丙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800212
(1R,4S,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-羟甲基-4-苄基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800213
根据本发明，本发明的式Ⅰ化合物可按本领域已知方法或文献中方法或下面反应路线制备：
反应路线1式Ⅰa和Ⅰd化合物的制备
Figure A0010833800221
或在反应路线Ⅰ中，化合物(1)与化合物(2)(其制备见New Synthesis ofb-Agarofuran and of Dihydroagafuran,Greorge Büchi and HansWüest.J.Org.Chem.Vol.44.NO.4,1979,p546)进行缩合生成化合物(3)，化合物(3)脱水生成化合物(4)，化合物(4)与式XROP化合物(其中X为卤素；R为C1-6烷基，P为羟基保护基，如二氢吡喃基，C2-6链烷酰氧基，等)反应生成化合物(5)，化合物(5)经还原生成化合物(6)，化合物(6)经环合生成化合物(7)，化合物(7)进一步水解生成化合物(8)(其中R1为羟基C1-6烷基)，化合物(8)经氢化生成其中 …为单键，R1为羟基C1-6烷基的式Ⅰd化合物，或化合物(8)经醚化/酯化生成其中 …为双键，R1为C1-6烷基-O-甲基或C1-6链烷酰氧基甲基的化合物(Ⅰa)，该Ⅰa化合物经进一步氢化，生成其中 …为单键，R1为C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧基甲基的化合物(Ⅰd)。
或者，式(4)化合物在碱催化下与多聚甲醛反应，得到式(9)化合物。所用溶剂为甲醇。所用碱可以是无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾。反应温度一般是在冰盐浴，冰浴至室温下进行。式(9)化合物进行还原反应生成式(10)化合物，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如乙醇，乙醚，四氢呋喃，或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。所得式(9)化合物在酸性介质，优选无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸中进行环合反应生成式Ⅰa化合物(其中R1为羟甲基， …为双键)。反应一般在不干扰反应的溶剂中进行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，石油醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，或它们的混合物，优选石油醚-甲醇-水，苯-水等。反应一般在0-5℃或室温条件下进行。 …为双键，R1为羟甲基的式Ⅰa化合物可在催化剂如PtO2,Pd/C,Rh/C存在下，于0.1-0.5MPa压力下氢化，生成 …为单键，R1为羟甲基的式Ⅰd化合物。 …为双键，R1为羟甲基的式Ⅰa化合物在醇溶液中及酸催化下醚化或在碱性介质中与酸酐进行酯化，生成 …为双键，R1为C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧基-甲基的式Ⅰa化合物，该式Ⅰa经上述还原，生成 …为单键，R1为C1-6烷基-O-甲基或C1-6链烷酰氧基甲基的式Ⅰa化合物。醚化反应中无机酸，优选盐酸，反应一般在0℃至室温条件下进行。
酯化反应一般在不干扰反应的溶剂中进行，如二氯甲烷，氯仿等，与有机碱的混合溶剂系统。优选吡啶-酸酐混合溶剂系统，反应一般在O-5℃或室温条件下进行。反应路线2：式Ⅰe的制备
式(ⅰ)化合物经环氧化反应得到式(ⅱ)化合物。反应可以在二氯甲烷，氯仿或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。氧化剂通常使用有机过氧酸，如间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧甲酸，过氧苯甲酸，优选间氯过氧苯甲酸。反应一般是在20℃-40℃下进行。式(ⅱ)化合物经还原反应得到式(Ⅰe)化合物(其中R1为C1-6烷基，R2,R4,R5,R6为氢。R3为羟基3)。反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选氢化铝锂。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在室温或回流条件下进行。
上面得到的式(Ⅰe)化合物经氧化反应得到另一式(Ⅰe)化合物(其中，R1为C1-6烷基，R3为=O,R2,R5,R6为氢，R4不存在)。反应可以在二氯甲烷，氯仿，苯或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。反应中所用氧化剂可以是铬酐/吡啶，氯铬酸吡啶盐(PCC),Jones试剂等，优选PCC。反应一般在室温或回流条件下进行。
上面经氧化得到的式(Ⅰe)化合物经还原反应得到另一式(Ⅰe)化合物[其中，R1为C1-6烷基，R2,R4,R5,R6为氢，R3为羟基，需说明，此羟基的立体构型与上面得到的式Ⅰe(R3为羟基)的羟基构型是相反的]。反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠或硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在室温或回流条件下进行。
式(ⅰ)化合物如下所示路线制备
其中R1为C1-6烷基，X为卤素；
在该反应路线中，化合物(ⅰ)的制备是将化合物(1)与化合物(2)(其制备见New Synthesis of β-Agarofuran and of Dihydroagafuran,GeorgeBüchi and Hans Wüest J.Org.Chem.,Vol.44,No.4,1979,p546.)在碱性条件下进行缩合生成化合物(3)，所用的碱可以是无机碱，优选氢氧化钾。反应溶剂可以是乙醚，异丙醚，乙醇或它们的混合物或其它任何不干扰反应的有机溶剂。该反应一般是在冰浴至室温条件下进行。化合物(3)在碱条件下脱水生成化合物(4)，所用碱可以是无机碱，优选氢氧化钠，氢氧化钾。化合物(4)与式XR化合物(其中X为卤素；R为C1-6烷基)在碱性介质存在下生成化合物(12)，有机溶剂可以是苯，叔丁醇或不干扰反应的任何其它有机溶剂。尽管反应温度不是关键，但该反应一般是在回流温度下进行。碱性介质优选有机碱，如氢钠或叔丁醇钾等碱金属醇化物。式(12)化合物进行还原反应生成式(13)化合物，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如乙醇，乙醚，四氢呋喃，或不干扰反应当其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。所得式(13)化合物在酸性介质，优选无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸中进行环合反应生成式(ⅰ)化合物(其中R为C1-6烷基， …为双键)。反应一般在不干扰反应当溶剂中进行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，石油醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，或它们的混合物，优选石油醚-甲醇-水，苯-水等。反应一般在0℃至室温条件下进行。
反应路线3，式Ⅰf的制备
在反应路线3中，将式(11)化合物(见Chinese ChemicalLetters,1997,8167,491-492)与C1-6烷基醛在碱性水溶液或碱性C1-6醇溶液中反应，生成式Ⅰf化合物(其中R1,R2,R5,R6如Ⅰf中定义，R3为羟甲基，C1-6烷基-O-甲基，R4为氢，羟甲基)。反应可以在C1-6烷基醇如甲醇或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。碱优选无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠等。该反应一般是在室温下进行。
或将式(11)化合物与多聚甲醛在碱性水溶液进行缩合反应得到化合物Ⅰf(R3为羟甲基，R4为羟甲基)，然后该化合物Ⅰf与C1-6链烷酸酐在碱性催化剂作用下生成式Ⅰf化合物。(其中R3为羟甲基，或C1-6链烷酰氧基甲基，R4为C1-6链烷酰氧基甲基)。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的其它溶剂中进行。催化剂可以是对二甲氨基吡啶。该反应一般是在室温下进行。反应路线4式Ⅰb和式Ⅰc的制备4-1    Ⅰb的制备在反应路线4-1中，将式(ⅲ)化合物(见实施例20步骤D)经氧化反应生成式(ⅳ)化合物。氧化剂可以用铬酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅胶，优选铬酐/吡啶。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。反应温度通常为0℃至室温。生成的式(ⅳ)化合物与金属有机物反应生成(Ⅰb)化合物(其中R5为OH,R6为C1-6烷基，苯甲基或C2-4链烯基)，金属有机物可以是格氏试剂、有机锂化合物等。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰浴至室温。4-2，式Ⅰc的制备
在路线4-2中，将式(ⅰ)化合物经氧化反应生成式(Ⅰc)化合物(其中R1为烷基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5不存在，R6为=O)。氧化剂可以用铬酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅胶，优选铬酐/吡啶。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。由上面式(Ⅰc)化合物进行还原反应生成另一式Ⅰc化合物(其中，R1为C1-6烷基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为H,R6为羟基)，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。4-3，式Ⅰc的制备
Figure A0010833800281
式(Ⅴ)化合物(其中R1为羟甲基)在碱性溶液中，与C1-6链烷酸酐反应生成式(Ⅴ-1)化合物(R1为C1-6烷酰氧甲基)。反应一般在室温下进行。碱性溶液优选有机碱，如吡啶等。然后式(V-1)化合物经氧化反应生成式(Ⅰc)化合物(其中R1为C1-6烷酰氧甲基，R6为=O,R5不存在)。氧化剂可以用铬酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅胶，优选铬酐/吡啶。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。反应温度通常为0℃至室温。上述式(Ⅰc)化合物在碱性试剂下水解脱保护生成另一式(Ⅰc)化合物(其中R1为羟甲基，R6为=O,R5不存在)，碱性试剂可以是无机碱或有机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，或不干扰反应的其它溶剂中进行。或上面氧化得到的式(Ⅰc)(其中R1为C1-6烷酰氧甲基，R6为=O,R5不存在)化合物进行还原反应生成另一式Ⅰc化合物(其中R1为C1-6烷酰氧甲基，R6为OH,R5为H)，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。或上面氧化生成的式(Ⅰc)化合物(其中R1为C1-6烷酰氧基，R6为=O,R5不存在)与金属有机物加成生成另一(Ⅰc)化合物(其中R1为C1-6烷酰氧甲基，R5为C1-6烷基，C2-4链烯基或苯甲基，R6为羟基)，金属有机物可以是格氏试剂、有机锂化合物等。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为0℃至室温。上面还原得到的式(Ⅰc)化合物在碱性试剂下水解脱保护生成另一式(Ⅰc)化合物(其中R1为羟甲基，R6为OH,R5为H)，碱性试剂可以是无机碱或有机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，或不干扰反应的其它溶剂中进行。
根据本发明，式(Ⅰ)化合物可以立体异构体形式存在。式(Ⅰ)化合物中存在的不对称中心可具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式(Ⅰ)化合物的互变异构形式。
根据本发明，式(Ⅰ)化合物及其立体异构体在动物学习、认知模型中显示出优良效果，因此可作为抗脑退行性疾病或症状药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式(Ⅰ)化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式(Ⅰ)化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式(Ⅰ)化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式(Ⅰ)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式(Ⅰ)化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式(Ⅰ)化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式(Ⅰ)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
下面的实施例及生物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。实施例1．去氢白木香醇(AF-4)(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800311
A．按照文献方法(Chinese Chemical Letter,1991,2(6),425-42)制备。
白色针状结晶，mp.142-143℃。[α]D 22=+22.1·(CHCl3,c=1.18)。
MS(EI)m/z(100％):236(M+,90.7),221(100),203(76.5),185(11.5),175(23.2),145(41.5)。
IR(KBr):3380,1452,1382,1365,1145,1080,1063,1000,960,870cm-1。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ)0.93(s,3H,6-CH3),1.28(s,3H,10-CH3),1.38(s,3H,10-CH3),4.10(d,1H,JAB=12.3Hz,14-H),4.20(d,1H,JAB=12.3Hz,14-H),5.96(t,1H,J=2.4Hz,3-H)。B．按下列新法制备
步骤A：BO-04的制备：
将10g(59mmol)化合物6-甲基-3-(1-甲基-1-羟基乙基)环己酮溶于乙醚/异丙醚(80m1/30ml)混合溶剂中，加入氢氧化钾/乙醇(1g/7ml)，冰浴下滴加5.8ml(71mmol)甲基乙烯基酮，1.5小时滴完。冰浴下继续反应1.5小时。后处理，加水100ml，用3N盐酸中和。分液，有机相用水(30ml×5)洗，水层用乙酸乙酯(10ml×5)反提。合并有机相，用饱和氯化钠10ml洗，干燥(无水硫酸钠)。过滤，浓缩，经柱层析纯化，得到BO-04约1.5g，收率10.6％。
步骤B：BO-05的制备：
向1.6g(607mmol)BO-04中加入17ml 10％(25mmol)氢氧化钾水溶液，搅拌下回流1小时。冷却，用乙酸乙酯20ml提取。有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml)洗，干燥(无水硫酸钠)。过滤，浓缩，经柱层析纯化，得到BO-05约0.7g，收率47％。
步骤C：BO-06的制备：
氮气下，将0.44g(2mmol)BO-05溶于8ml甲醇中，冰盐浴使内温降至-5℃时，加入0.34g(5mmol)氢氧化钾的2ml甲醇溶液，5分钟后加入0.15g(5mmol)多聚甲醛。搅拌2小时后，放置室温搅拌0.5小时。后处理，粗品经柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1到1∶1)梯度洗脱，得到BO-06，收率23.8％。
步骤D：BO-09的制备：
将115mg(0.456mmol)BO-06溶于10ml甲醇，加入87mg(2.289mmol)硼氢化钠，室温搅拌0.5小时。后处理，粗品未经分离，直接进行下步反应。
步骤E：将步骤D得到的粗品溶于20ml乙醚中，加入5ml 1NHCl，放置12小时。后处理，粗品经柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到预期的产物，收率25％。
实施例2．(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(2-羟基乙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800331
步骤A：(6R/S,9R)6-甲基-9(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3酮
Figure A0010833800332
参照文献方法制备(Journal of Organic Chemistry,1965,31,1016)
步骤B：(6R/S,9R)6-甲基-9(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3酮-2-乙酸乙酯
在氮气保护下，1g(25.6mmol)金属钾溶于25ml叔丁醇中，蒸除约15ml叔丁醇后，滴加3g(14.7mmol)步骤A中制得的化合物与40ml无水苯的溶液，边加入苯溶液边蒸除苯至约剩30-40ml苯，冷却至室温后，加入5g(32.7mmol)溴乙酸乙酯及20ml无水苯的混合溶液，搅拌7小时。加入100ml乙醚，有机层用饱和氯化钠(20ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，蒸除溶剂后，残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1,8/1,5/1)混合溶剂洗脱，得产品1.9g。
步骤C：(6R/S,9R)6-甲基-9(1-甲基环氧乙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3酮-2-乙酸乙酯
1.9g(6.83mmol)步骤B中制得到化合物，1.24g(7.17mmol)间氯过氧苯甲酸和100ml二氯甲烷，在室温搅拌4小时。过滤，二氯甲烷溶液用10ml1N氢氧化钠洗，饱和氯化钠洗，干燥(无水硫酸钠)，蒸除溶剂，得期待的产物。
步骤D：(3R/S,6R/S,9R)6-甲基-3-羟基-2-(2-羟基乙基)-9-(1-羟基异丙基)二环[4.4.0]癸-1-烯
Figure A0010833800342
冰浴下，往含0.69g(18.3mmol)氢化铝锂和150ml无水乙醚的悬浮液中，滴加步骤C中制得的化合物的无水乙醚溶液，混合物在冰浴下搅拌半小时后，再在室温下搅拌3小时，然后滴加用水饱和的乙醚和2ml 10％氢氧化钠水溶液，滤去生成的沉淀，滤液干燥，蒸除溶剂，得期待的产物。
步骤E：(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(2-羟基乙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
将含50ml浓盐酸的30ml甲醇溶液加到步骤D制备的化合物中，室温搅拌半小时，以3N氢氧化钠水溶液中和到中性，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)混合溶剂洗脱，得到产品0.5g。
mp:34-36℃。[α]D 17=+31.6·(乙醇，c=0.75)。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):0.94(s,3H,6-CH3),1.28(s,3H,10-CH3),1.39(s,3H,10-CH3),3.6-3.8(m,2H,2’-CH2),5.7(t,1H,J=3.6Hz,3-H)
MS(EI)m/z(100％):250(M+,24),136(100)实施例3．(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
步骤A：3-溴丙醇
在-70℃下，往含1.5g(39mmol)氢化铝锂的100ml无水乙醚悬浮液中滴加11.45g(63mmol)溴丙酸乙酯，在-60℃搅拌2小时后，半小时升温至-10℃，用水饱和的乙醚破坏氢化铝锂，加入10％氢氧化钠水溶液，过滤，滤液干燥(无水硫酸钠)，蒸除乙醚，得到预期产物6.8g。
步骤B：3-溴丙醇四氢吡喃醚
往含5.8g(42mmol)步骤A中制得到3-溴丙醇，3.5g(42mmol)二氢吡喃和15ml二氯甲烷溶液中加入20g(116mmol)对甲苯磺酸，室温搅拌7小时后，依次用10％氢氧化钠洗，饱和氯化钠洗，过滤，滤液干燥(无水硫酸钠)，蒸除溶剂和剩下的二氢吡喃，得到期待的产物8.7g。
步骤C：按实施例2描述的方法，用步骤B中制得到3-溴丙醇四氢吡喃醚代替溴乙酸乙酯得到期待的产物。
[α]D 10=+24.6·(CHCl3,c=0.62)。
MS(EI)m/z(100％):264(M+,85),249(7),246(15),231(8),41(100)
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):0.89(s,3H,6-CH3),1.23(s,3H,10-CH3),1.34(s,3H,10-CH3),3.64(t,2H,J=7Hz,3’-CH2),5.58(br,1H,3-H)实施例4．(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-甲氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800361
按照文献方法(Chinese Chemical Letter,1991,2(6),425-42)制备。
油状液体，[α]D 15=+16.0·(CHCl3,c=1.89)。
MS(EI)m/z(100％):250(M+,8.26),235(100),203(66.8),175(20.8),159(47.8),145(56.2)。HRMS:m/z250.1905(C16H26O2，计算值：250.3844)。
IR(液膜)：1455,1380,1360,1300,1195,1145,1090,1005,960,882 cm-1。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):0.92(s,3H,6-CH3),1.24(s,3H,10-CH3),1.34(s,3H,10-CH3),3.24(s,3H,OCH3),3.67(d,1H,JAB=11.7Hz,14-H),4.09(d,1H,JAB=11.7Hz,14-H),5.85(t,1H,J=4.1Hz,3-H)。实施例5．(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-乙酰氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
按照文献方法(Chinese Chemical Letter,1992,3(7),495-498)，将AF-4 150mg(0.64mmol)溶于醋酐3ml及吡啶3ml的混合液中，室温放置过夜。TLC监测反应完全。减压蒸除吡啶，醋酐。得到预期产物，177mg,收率近定量。
MS(EI)m/z(100％):278(M+,33.4),203(16.3),159(10.6),145(17.6),43(100)。实施例6．(1S,2R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(异白木香醇)
(1S,2S,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(白木香醇)
Figure A0010833800372
按照文献方法(Chinese Chemical Letter,1992,3(7),495-498)制备。
异白木香醇：
mp:86-89℃。[α]D 16=-64·(CHCl3,c=0.095)。
MS(EI)m/z(100％)：238(M+,6.3),223(100),205(61),193(65.5),162(39),153(55.6),149(65),147(45),96(46)。
IR(KBr):3440,1460,1385,1370,1300,1130,1030,1010cm-1。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):δ0.96(s,3H,6-CH3),1.23(s,3H,10-CH3),1.34(s,3H,10-CH3),2.66(br.,1H,OH),3.53(dd,1H,J=3.65,10.7Hz,14-H),4.04(dd,1H,J=2.63,10.7Hz,14-H)。
白木香醇：
mp:120-122℃。[α]D 20=-76·(CHCl3,c=0.20)。
MS(EI)m/z(100％):238(M+,9.5),223(100),205(56),187(32),162(36),149(71)。
IR(KBr):3400,1456,1382,1366,1306,1240,1145,1135,1114,1065,1045,1035,1008,955,935,870,810cm-1。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):0.88(s,3H,6-CH3),1.17(s,3H,10-CH3),1.34(s,3H,10-CH3),3.53(ddd,1H,J=10.2,2.75,1.42Hz,14-H),4.04(t,1H,J=10.2Hz,14-H)。
实施例7．(1S,2R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800382
步骤A：500mg(1.880mmol)实施例3中制得的化合物溶于5ml吡啶中，加入1.5ml醋酐，5℃放置过夜，减压蒸除吡啶，加入50ml乙醚，有机层依次用盐酸(10ml×2)，饱和氯化钠(10ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，蒸除溶剂，得粗品600mg。过一闪柱，得到纯的中间体，即(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(3-乙酰氧基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯的乙酯化合物。
Figure A0010833800383
步骤B：将560mg(1.818mmol)步骤A中制得到中间体溶于3ml冰醋酸中，加入400mg Rh/C，30℃常压氢化6小时。过滤，减压蒸除醋酸。粗产物溶于10ml甲醇中，加入3ml 10％氢氧化钠水溶液，5℃搅拌3小时。减压蒸除甲醇，50ml乙醚提取，干燥(无水硫酸钠)，蒸除乙醚。粗品经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得到预期产物(1R,2R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷的油状液体83mg。
[α]D 19=-95.3·(CHCl3,c=0.22)
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ)1.02(s,3H,6-CH3),1.16(s,3H,10-CH3),1.34(s,3H,10-CH3),3.65(t,2H,J=7.8Hz,3’-CH2)
MS(EI)m/z(100％):266(M+,38),251(100),233(30),149(58)得到预期产物(1R,2S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷的油状液体110mg。
[α]D 19=-25.4·(CHCl3,c=0.26)
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):0.99(s,3H,6-CH3),1.15(s,3H,10-CH3),1.36(s,3H,10-CH3),3.64(t,2H,J=6.6Hz,3’-CH2)
MS(EI)m/z(100％):266(M+,50),251(100),233(30)149(50)实施例8．(1S,2R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-甲氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(异白木香醇甲醚化合物)
(1S,2S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-(1-甲氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(白木香醇甲醚化合物)
按照文献方法(Chinese Chemical Letter,1992,3(7),495-498)，将去氢白木香醇甲醚(0.86mmol)溶于醋酸7ml中，加入Rh/C(360mg)，常压氢化8小时。后处理，加入10ml乙酸乙酯提取，有机相依次用饱和碳酸氢钠(5ml×2)，饱和氯化钠(10ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化，石油醚/乙醚(20∶1)洗脱，得到异白木香醇甲醚化合物54mg，收率25％。
[α]D 20=-47·(丙酮，c=0.90)。
MS(EI)m/z(100％):252(M+,21.7),237(33),205(54),187(34),162(48),149(93)。
IR(KBr):1460,1384,1304,1155,1140,1118,990,960,890,872cm-1。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ)0.98(s,3H,6-CH3),1.15(s,3H,10-CH3),1.35(s,3H,10-CH3),3.05(,dd,1H J=5.4,9Hz,14-H),3.28(s,3H,OCH3),3.66(dd,1H,J=5.4,9Hz,14-H)。得到白木香醇甲醚化合物3mg,收率1.4％。
MS(EI)m/z(100％):252(M+,22.5),237(70),205(73),187(50),162(55),81(64),55(100)。实施例9．(1S,2R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-乙酰氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(14-乙酰基-4β-二氢沉香呋喃)
Figure A0010833800401
(1S,2S,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-乙酰氧氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(14-乙酰基-4α-二氢沉香呋喃)
Figure A0010833800402
按照文献方法(Chinese Chemical Letter,1992,3(7),495-498)，往177mg(0.63mmol)实施例5中制得化合物中加冰醋酸2.5ml使其溶解，加入催化剂Rh/C 300mg，常压氢化24小时。后处理，加入10ml乙酸乙酯提取，有机相依次用饱和碳酸氢钠(5ml×2)，饱和氯化钠(10ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到预期产物(1S,2R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-乙酰氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(14-乙酰基-4β-二氢沉香呋喃)和(1S,2S,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-乙酰氧氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(14-乙酰基-4α-二氢沉香呋喃)实施例10．(1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800411
步骤A：(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
按照实施例2描述的方法，用溴丁烷代替溴乙酸乙酯制备期待的产物。
步骤B：(1R,2S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-2,3-环氧-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
将262mg(1mmol)步骤A制得的化合物，330mg(1.05mml)的间氯过氧苯甲酸和10ml二氯甲烷的混合物，在室温搅拌4小时。过滤，二氯甲烷溶液用1N氢氧化钠洗，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，蒸除溶剂，得期待的产物272mg，收率98％。
白色结晶，mp:70-72℃.
步骤C：(1R,2S,3S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
262mg(6.9mmol)氢化铝锂加入到12ml四氢呋喃中，加热至回流。滴加400mg(1.44mmol)步骤B制得到化合物与5ml四氢呋喃溶液，回流3小时，后处理，加入普通四氢呋喃5ml，加入定量的水(28μl)，室温搅拌，过滤，滤液干燥(无水硫酸钠)，浓缩，得粗产品。经柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脱，得期待的产物。
mp:47-48 ℃。[α]17 D=-22.7·(CHCl3,c=0.44)。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):0.89(t,3H,J=7Hz,4’-CH3),0.98(s,3H,6-CH3),1.16(s,3H,10-CH3),1.32(s,3H,10-CH3),3.81(d×br,1H,J=3.7Hz,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):280(M+,40),265(30),247(40),204(90),195(75),167(60),41(100)实施例11．(1S,2R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-3-酮
Figure A0010833800421
130mg(0.46mmol)实施例10制得到化合物溶于2ml二氯甲烷中，加入100mg(0.46mmol)PCC，室温搅拌5小时。放置过夜。第二天补加32mg(0.15mmol)PCC，搅拌5小时后再补加32mg(0.15mmol)PCC，继续搅拌5小时，后处理，过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脱，得期待的产物115mg。
mp:64-66℃。[α]D 10=-10.3·(CHCl3,c=0.58)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.92(t,3H,J=7,4’-CH3),1.19(s,3H,6-CH3),1.29(s,3H,10-CH3),1.32(s,3H,10-CH3)
MS(EI)m/z(100％):278(M+,85),263(55),235(75),164(100)实施例12.(1S,2S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800431
将实施例11中制得的化合物300mg(1.079mmol)溶于甲醇中，加入硼氢化钠61mg(1.619mmol)，室温搅拌0.5小时。后处理，加入350mg氯化铵和1ml饱和氯化铵溶液，搅拌至pH ≈ 7。减压蒸除甲醇，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，石油醚/丙酮(100/1-40/1)梯度洗脱，得到预期产物54mg，收率18％。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.907(t,3H,J=6.9Hz,2-CH2CH2CH2CH3),1.022(s,3H,6-CH3),1.252(s,3H,10-CH3),1.355(s,3H,10-CH3),2.633(s,1H,3-H),3.542(m,1H,3-OH)。
MS(EI)m/z(100％):280(M+,42),265(52),263(60),195(100)。实施例13．(1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
步骤A：(1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
按文献方法制备(Chinese Chemical Letters,1997,8(6),491-492)
步骤B：(1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
444mg(2mmol)步骤A制得的化合物溶解于20mlTHF中，加入280mg(5mmol)氢氧化钾的5ml水溶液，于室温搅拌下加入90mg(3mmol)多聚甲醛，TLC跟踪反应，3h后用1N盐酸中和。减压蒸除THF，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(20ml)，饱和氯化钠(20ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得预期产物70mg，收率13.8％，
白色固体，mp.76.7-77.4℃。[α]15 D=-37.1·(MeOH,c=0.998)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.885(s,3H,6-CH3),1.156(s,3H,10-CH3),1.393(s,3H,10-CH3),3.686(m,1H,3α-H),3.220(dd,J=8.1Hz,5.7Hz,1H,3β-CH2OH),3.819(m,1H,3-β-CH2OH),3.917(m,1H,3β-CH2CH)。
MS(EI)m/z(100％):252(M+,5),237(40),219(25),41(100)。实施例14．(1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800441
1.77g(7.97mol)实施例13步骤A制得的化合物溶于100mlTHF中，加入1.1g(15.95mmol)氢氧化钾的20ml水溶液，搅拌几分钟后加入0.36g(11.96mmol)多聚甲醛，室温搅拌。一天后补加0.36g(11.96mmol)多聚甲醛。第三天用1N盐酸中和，减压蒸除THF，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(20ml)，饱和氯化钠(20ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚∶丙酮=15∶1)，得预期产物(1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮，0.14g，收率6％。
[α]D 15=-128.3·(MeOH,c=1.068)。
NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.838(s,3H,6-CH3),1.125(s,3H,10-CH3),1.386(s,3H,10-CH3),3.012(m,1H,3β-H),3.687(m,2H,3-CH2OH)。
MS:252(M+,5),235(8),219(23),41(100)。实施例15．(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-3,3-二羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
按实施例14描述的方法，得预期产物(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(羟甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮，0.8g，收率35.6％，
mp90-92℃。[α]33 D=-24.6·(MeOH,c=1.018)。
NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.854(s,3H,6-CH3),1.159(s,3H,10-CH3),1.398(s,3H,10-CH3),2.510(br,1H,3-CH2OH),2.937(br,1H,3-CH2OH),3.389(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH),3.544(d,J=11.7Hz,1H,3-CH2OH),3.837(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH),4.119(d,J=11.7Hz,1H,3-CH2OH)。MS(EI)m/z(100％):282(M+,3),252(26),219(100),193(43)。实施例16．(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-3-羟甲基-3-戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
0.7g(2.48mmol)实施例15制得的(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(羟甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮，0.56g(2.48mmol)正戊酸酐和0.3g(2.48mmol)DMAP溶于50ml二氯甲烷，室温搅拌1小时后，加入0.1m1甲醇，搅拌2小时，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化，得预期产物(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-3-丁酰氧基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮,0.24g,收率26.4％。
NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.867(s,3H,6-CH3),0.896(t,3H,J=7.5Hz,7’-CH3),0 1.155(s,3H,10-CH3),1.392(s,3H,10-CH3),2.294(t,2H,J=7.5Hz,4’-CH2),4.072(d,1H,J=11.1Hz,1’-H),4.658(d,1H,J=11.1Hz,1’-H)。实施例17．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
按实施例16描述的方法，得预期产物(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮，0.37g，收率33.2％。
NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.841(s,3H,6-CH3),0.880(t,3H,J=7.2Hz,7’-CH3),0.890(t,3H,J=7.2Hz,7”-CH3),0.992(s,3H,10-CH3),1.322(s,3H,10-CH3),4.121(d,1H,J=11.1Hz,1’-H),4.127(d,1H,J=10.8Hz,1”-H),4.326(d,1H,J=11.1Hz,1’-H),4.844(d,1H,J=10.8Hz,1”-H)。
MS(EI)m/z(100％):451(M++1,2),435(20),333(47),218(50),85(100)。实施例18．(1R,3S,6R,9R)6,10,10-三甲基-3-甲氧基甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮23mg(1mmol)的金属钠加入到10ml无水甲醇中，搅拌至钠完全消失。向上述溶液加入55mg(0.25mmol)实施例13步骤A制得的化合物，于室温搅拌下加入7.5mg(0.25mmol)的多聚甲醛，待其消失后补加同样量的多聚甲醛，如此共补加五次后，原料消失。用1N盐酸中和，减压除去甲醇，残渣用乙酸乙酯提取，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得预期产物，24mg，收率36.1％。
NMR(500MHz,CDCl3,δ):0.836(s,3H,6-CH3),1.122(s,3H,10-CH3),1.380(s,3H,10-CH3),3.085(m,1H,3β-H),3.336(s,3H,3α-CH2OCH3),3.344(dd,J=10.8Hz,9.9Hz,1H,3α-CH2OCH3),3.697(dd,J=9.9Hz,5.1Hz,1H,3α-CH2OCH3)。
MS(EI)m/z(100％):266(M+,30),251(12),219(50),41(100)。实施例19．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-3-甲氧基甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
按实施例18描述的方法，得预期产物13mg，收率17.6％。
NMR(500MHz,CDCl3,δ):0.869(s,3H,6-CH3),1.175(s,3H,10-CH3),1.389(s,3H,10-CH3),3.352(s,3H,3-CH2OCH3),3.468(d,J=9.3Hz,1H,3-CH2OCH3),3.488(d,J=9.3Hz,1H,3-CH2OCH3),3.703(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH),4.025(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH)。
MS(EI)m/z(100％):278(M-18,5),266(20),219(22),41(100)。实施例20．(1R,4R,6R,9R)6,10,10-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
步骤A：(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800481
按照实施例2步骤A,C,D,E制得期待的产物。
步骤B：(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮
在冰浴下，将新鲜制备的铬酐/吡啶10.5g(40.7mmol)溶于60ml二氯甲烷，加入步骤A制得的化合物0.87g(4.2mmol)溶于5ml二氯甲烷的溶液，室温搅拌一天。补加铬酐/吡啶10g(38.7mmol)溶于50ml二氯甲烷的溶液，室温搅拌一天。第三天补加铬酐/吡啶6.5g(25mmol)，室温搅拌6小时。后处理，经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到期待的产物.mp:63-65℃.
步骤C：(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
272.5mg(2.5mmol)溴乙烷和65mg(2.7mmol)金属镁制成10ml格氏试剂的乙醚溶液，95mg(0.43mmol)步骤B制得的化合物溶于5ml无水乙醚后滴入到格氏试剂中，10℃搅拌20分钟，后处理，加入10ml饱和氯化铵溶液，分液，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得预期产物0.25mmol。
白色固体。[α]16 D=+36.06·(CHCl3,c=1.148)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.940(t,3H,J=12.5Hz,4-CH2CH3),1.115(s,3H,6-CH3),1.215(s,3H,10-CH3),1.330(s,3H,10-CH3),5.520(d,1H,J=16.5Hz,2-H),5.732(d,1H,J=16.5Hz,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):250(M+,10),235(8),221(15),147(40),43(100)。实施例21．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800491
按照实施例20描述的方法，用溴丁烷代替溴乙烷，得到期待的产物。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.96(t,3H,J=7.6Hz,4’-CH3),1.08(s,3H,6-CH3),1.18(s,3H,10-CH3),1.30(s,3H,10-CH3),5.44(d,1H,J=9.7Hz,2-H),5.68(d×d,1H,J1=9.7Hz,J2=1Hz,3-H)
IR:3480(OH),2960,2940,2880,1460,1385,1370,1150,875cm-1。
MS(EI)m/z(100％):279(M+1,16),260(2),244(10),221(45),203(70),147(100)。实施例22．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-苄基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
按照实施例20描述的方法，用溴苄代替溴乙烷，得到期待得产物。
[α]D 15=+40.64·(CHCl3,c=0.94)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.067(s,3H,6-CH3),1.255(s,3H,10-CH3),1.375(s,3H,10-CH3),1.5-2.1(m,9H),2.824(dd,2H,J=22Hz,4-苄基氢)，5.562(d,1H,J=16.5Hz,2-H),5.726(d,1H,J=16.5Hz,3-H),7.2-7.4(m,5H,4-苄基芳香氢)。
MS(EI)m/z(100％):312(M+,2),294(1),147(100)。实施例23．(1R,4R,6R,9R)4,6,10,10,-四甲基-4苯甲酰氧基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
步骤A：(1R,4R,6R,9R)4,6,10,10,-四甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
按照实施例16描述的方法，用碘甲烷代替溴乙烷，得到所需中间体。
步骤B：氮气保护下，将步骤A制备的中间体24mg(0.11mmol)溶于2mlTHF中，加入0.2ml1.6M丁基锂的环己烷溶液，搅拌半小时，加入溶于1mlTHF中的苯甲酰氯70mg(0.5mmol)。回流3.5小时，冷至室温，加入水，搅拌半小时。减压蒸除THF,20ml乙醚提取，饱和氯化钠(5ml)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得到期待得产物12mg。收率34.5％。
mp:142-144℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.10(s,3H,6-CH3),1.24(s,3H,10-CH3),1.36(s,3H,10-CH3),1.71(s,2H,1’-CH3),5.63(d,1H,J=9.9Hz,2-H),6.43(dd,1H,J1=9.9Hz,J2=1.5Hz,3-H)7.40(td,2H,J1=7.4Hz,J2=1.6Hz，苯环H),7.51(tt,1H,J1=7.4Hz,J2=1.2Hz，苯环H)，7.96(dd,2H,J1=7.4Hz,J2=1.2Hz，苯环H)
IR:2969,2930,1711(酯基)，1603,1451,1285,1211,1111,1092,1064,711cm-1。
MS(EI)m/z(100％):340(M+,3),323(15)282(25),218(10),159(35),105(100)
UV:227,272nm
CD:220nm(+Cotton)实施例24．(1R,6R,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮
Figure A0010833800511
步骤A：(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
按照实施例2描述的方法，用溴丁烷代替溴乙酸乙酯，制备所需中间体。
步骤B：(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮
将步骤A制得的化合物500mg溶于2ml二氯甲烷中，加入二氧化硒150mg，过氧叔丁醇0.66ml,25℃搅拌10天。加入5ml 10％亚硫酸氢钠，搅拌2小时，分出有机层，用饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂。经柱层析纯化，得到期待的产物140mg，收率26.5％。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.93(t,3H,J=7.2Hz,4’-CH3),1.04(s,3H,6-CH3),1.30(s,3H,10-CH3),1.43(s,3H,10-CH3),1.98(d,1H,JAB=15.5Hz,5-CH),2.76(d,1H,JAB=15.5Hz,5-CH),5.91(br,1H,3-H)
MS(EI)m/z(100％):276(M+,40),153(80),81(100)实施例25．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800513
将实施例24中制得的化合物300mg(1.079mmol)溶于甲醇中，加入硼氢化钠61mg(1.619mmol)，室温搅拌0.5小时。后处理，柱层析纯化，石油醚/丙酮(100/1-40/1)梯度洗脱，得到预期产物54mg，收率18％。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.93(t,3H,J=7.2Hz,4’-CH3),1.09(s,3H,6-CH3),1.26(s,3H,10-CH3),1.36(s,3H,10-CH3),4.22(ddm,J1=5.2Hz,J2=4.7Hz,2α-CH),5.72(dd,1H,J1=4.7Hz,J2=1.4Hz,3-H)
MS(FAB)m/z(100％):278(M+,40),261(100),243(49),203(23),187(72)实施例26．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
按照实施例25描述的方法，得到期待的产物。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.93(t,3H,J=7.1Hz,4’-CH3),0.95(s,3H,6--CH3),1.24(s,3H,10-CH3),1.37(s,3H,10-CH3),4.12(m,1H,2β-CH),5.64(br,1H,3-H)
MS(FAB)m/z(100％):279(M+1,22),261(100),243(46),187(87)实施例27．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮步骤A：将1.05g(4.44mmol)实施例1制得的化合物AF-4溶于25ml二氯甲烷，加入醋酐1.26ml(13.33mmol)和对二甲氨基吡啶(DMAP)543mg(4.44mmol)。室温反应，1小时后原料消失。后处理，加1ml甲醇破坏过量醋酐。反应液依次用1N盐酸(10ml)，1N氢氧化钠(10ml)，饱和氯化钠(10ml)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，得白色结晶，为乙酰化的AF-4，收率95％。
[α]16 D=+15.7·(CHCl3,c=1.02)。
步骤B：将新鲜制备的铬酐/吡啶232mg(0.898mmol)溶于2ml二氯甲烷，加入上面乙酰化的AF-4 25mg(0.0898mmol)，室温搅拌一天。补加铬酐/吡啶232mg(0.898mmol)，室温搅拌一天。第三天补加铬酐/吡啶232mg(0.898mmol)，室温搅拌6小时。后处理，过滤，滤液浓缩得粗品，经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到期待的产物。
[α]D 16=-71.56·(CHCl3,c=0.96)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.062(s,3H,6-CH3),1.300(s,3H,10-CH3),1.437(s,3H,10-CH3),2.130(s,3H,CH3COO-),4.700(dd,1H,J=16.0,1.6Hz,2-CH2-),4.892(dd,1H,J=16.0,1.8Hz,2-CH2-),6.114(dd,1H,J=1.8,1.6Hz,3-H)。
MS m/z(100％):250(M+H-CH3CO,40),81(100)。实施例28．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮
Figure A0010833800531
将150mg(0.514mmol)实施例27制得的化合物溶于5ml甲醇中，加入1.23ml 1mol/L碳酸钾的水溶液。20分钟后，后处理，用1N盐酸中和，减压蒸除有机溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，用石油醚/丙酮(6∶1)洗脱，得到期待得产物，收率92％。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.057(s,3H,6-CH3),1.283(s,3H,10-CH3),1.434(s,3H,10-CH3),4.338(d,1H,J=28Hz,2-CH2-),4.437(d,1H,J=28Hz,2-CH2-),6.222(s,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):250(M+,30),235(4),127(40),81(100)。实施例29．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800541
(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800542
200mg(0.685mmol)实施例27制得的化合物，用15ml甲醇溶解，冰水浴下加入28mg(0.740mmol)NaBH4,2h后补加5mg(0.132mmol)NaBH4，又过1h后在冰水浴下，用0.3N HCl中和，减压除去甲醇，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯，47mg，收率23.3％,
白色固体，mp:116-118℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.097(s,3H,6-CH3),1.245(s,3H,10-CH3),1.365(s,3H,10-CH3),2.080(s,3H,2-CH2OOCCH3),4.264(t,J=4.5Hz,1H,4-H),4.554(d,J=13.2Hz,1H,1’-H),4.709(d,J=13.2Hz,1H,1’-H),6.067(d,J=4.5Hz,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):294(M+,35),234(50),217(70),43(100)。
得(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯，60mg，油状液体，收率29.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.975(s,3H,6-CH3),1.254(s,3H,10-CH3),1.382(s,3H,10-CH3),2.077(s,3H,2-CH2OOCCH3),4.185(br,1H,4-H),4.513(d,J=13.2Hz,1H,1’-H),4.715(d,J=13.2Hz,1H,1’-H),6.000(s,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):294(M+,20),250(70),43(100)。实施例30．(1R,4R 6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
氮气保护下，140mg(5.82mmol)镁屑中加入少许碘，加28ml无水乙醚，搅拌下滴加少许溴乙烷，体系变浑浊。加完其余溴乙烷，10min后镁屑几乎完全消失。200mg(0.685mmol)实施例27制得的化合物，用5ml无水乙醚溶解后，滴加至上述制好的格氏试剂中，3min滴完。
2小时后后处理，在冰浴下加入10ml饱和氯化铵溶液，分液，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得预期产物，110mg，收率57.4％，
白色固体，mp.146-148℃。[α]D 33=+27.9·(MeOH,c=1.200)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.939(t,J=7.2Hz,3.0Hz,3H,2’-H3),1.097(s,3H,6-CH3),1.251(s,3H,10-CH3),1.347(s,3H,10-CH3),1.536(q,J=7.2Hz,2H,1’-H2),4.136(d,J=12.6Hz,1H,1”-H),4.249(d,J=12.6Hz,1H,1”-H),5.807(s,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):280(M+,1),119(70),72(100)。实施例31．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-烯丙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800561
按照实施例30描述的方法，用溴丙烯代替溴乙烷，得到期待得产物，收率40.0％。
mp.151-153℃。[α]D 33=+7.6·(MeOH,c=1.160)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.088(s,3H,6-CH3),1.258(s,3H,10-CH3),1.355(s,3H,10-CH3),2.269(d,J=3.9Hz,1H,1’-H),2.294(d,J=3.9Hz,1H,1’-H),4.171(dd,J=129Hz,1.2Hz,1H,1”-H),4.243(dd,J=12.9Hz,1.2Hz,1H,1”-H),5.176(m,2H,3’-H2),5.807(d,J=1.2Hz,1H,3=H),5.928(m,1H,2’-H)。
MS(EI)m/z(100％):292(M+,3),274(8),251(15),203(45),147(100)。实施例32．(1R,4R 6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800562
按照实施例30描述的方法，用溴丁烷代替溴丙烷，得到期待得产物，收率57.3％。
mp.132-134℃。[α]D 33=+7.3·(MeOH,c=1.100)
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.860(t,J=7.5Hz,3.0Hz,3H,4’-CH3),1.091(s,3H,6-CH3),1.253(s,3H,10-CH3),1.350(s,3H,10-CH3),4.136(dd,J=12.6Hz,0.9Hz,1H,1”-H),4.243(dd,J=12.6Hz,0.9Hz,1H,1”-H),5.812(d,J=0.9Hz,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):308(M+,5),272(20),59(100)。实施例33．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-苄基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800571
按照实施例30描述的方法，用溴苄代替溴乙烷，得到期待产物，收率76.8％。
mp.142-144℃。[α]D 33=+24.9·(MeOH,c=1.006)
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.047(s,3H,6-CH3),1.285(s,3H,10-CH3),1.389(s,3H,10-CH3),2.815(d,J=12.9Hz,1H,1’-H),2.821(d,J=12.9Hz,1H,1’-H),4.151(dd,J=12.6Hz,1.2Hz,1H,1”-H),4.257(dd,J=12.6Hz,1.2Hz,1H,1”-H),5.824(d,J=1.2Hz,1H,3-H),7.302(m,5H,Ar-H)。
MS(EI)m/z(100％):342(M+,1),263(10),251(30),203(60),147(85),91(100)。生物活性试验1．小鼠避暗(step through test)记忆获得实验：
仪器：5室避暗箱为日本制造。
方法：小鼠按体重随机分组，每组10只。分组后，去氢白木香醇(腹腔内，5分钟)及赋形剂空白对照(ip,5分钟)给药后按时将小鼠背向暗室放入明室，当小鼠进入暗室即遭足底铜栅36v电击而逃出，不再进暗室。观察时间：5分钟。24小时后小鼠再次放入明室，观察5分钟内小鼠再进暗室的发生率(记忆获得受影响情况)及其潜伏期的变化，与空白对照组2％卵磷脂组进行统计比较。2．小鼠跳台式条件反射行为实验(conditional reflex of step up test)
仪器：5室灯光-跳台箱为本所制造。
方法：小鼠，雄性，10只一组，每日训练红灯(10秒)结合60V足底电击共10次，形成稳固跳台回避性条件反射行为(共20日)。灯光-跳台回避行为条件反射阳性率达99-100％。观察不同剂量去氢白木香醇(腹腔内，5分钟)对小鼠灯光-电击回避条件及非条件反射行为的抑制情况。
实验结果：
1．去氢白木香醇对小鼠明暗箱获得性记忆的影响：
    组别 剂量(mg/kg,ip)  N 第二日进入暗室潜伏期(秒)   潜伏期延长率
卵磷脂对照去氢白木香醇       -5.0  3010        36.7+9.1146.2+40.5*(P＜0.05)       100％278％(延长1.8倍)
*：与相应对照组比较，P＜0.05(双尾法)
结论：在小鼠明暗箱获得性记忆实验中，去氢白木香醇在5.0mg/kg(ip)对小鼠记忆有明显增强作用。
2．去氢白木香醇(ip,5分钟)对小鼠跳台条件反射学习行为的促进效应的观察：
    组别   剂量(mg/kg)    N     跳台反射行为阳性率(％)
 第一次训练阳性动物数/总数(反应阳性率)   第四次训练阳性动物数/总数(反应阳性率)
对照组去氢白木香醇      -0.101.0    101010       0/10(4％)0/10(6％)0/10(2％)        0/10(9％)2/10(26％)4/10*(56％**)
注：小鼠每日进行跳台学习一次，每次做十次跳台训练。潜伏期为10秒，足部电压刺激为50v(交流)电。
*,**：P＜0.05,0.01(与相应对照组比较)
结论：在小鼠跳台条件反射行为实验中，去氢白木香醇对小鼠学习有明显增强作用。

Claims (10)

1．用于预防或治疗脑退行性疾病或症状的通式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，
其中， …为双键，
      R1为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6
      链烷酰氧基甲基，
      R2不存在，
      R3为氢，R4不存在，
      R5为氢，羟基，苯甲酰氧基，苯基C1-5烷基，C1-6烷基，C2-4
        链烯基，
      R6为氢，羟基，C1-6烷基，=O，苯基C1-6烷基，
      条件是R5和R6除为氢外，不能为相同基团，进一步条件是R6
      为=O时，R5不存在；或
…为单键，
  R1为氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷
     酰氧基CH3，或=O，
  R2为氢且当R1为=O时R2不存在，
  R3为氢，=O，羟基，羟基C1-6烷基，
  R4为氢，羟基C1-6烷基，条件是除R3和R4为氢，C1-6链烷酰氧基
     甲基或羟基C1-6烷基外，R3和R4不同，且进一步条件是R3为
     =O时R4不存在，
  R5和R6皆为氢。
2．权利要求1的式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式Ⅰ化合物选自下面化合物，(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯1S,2R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(1S,2S,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-羟基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800033
(1S,2R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-甲氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷
Figure A0010833800034
(1S,2S,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-甲氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(1S,2S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二烷(1S,2R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-3-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-3-酮
Figure A0010833800041
(1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮(1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800043
(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(羟甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-3-戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800045
(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800051
(1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-甲氧基甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800052
(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羟甲基-3-甲氧基甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-酮
Figure A0010833800053
(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800054
(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800055
(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮
Figure A0010833800063
(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800065
(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800071
(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-烯丙基-4-羟基-11-氧杂三环[7,2,1,01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800073
(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羟甲基-4-苄基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯
Figure A0010833800074
3．权利要求1或2的式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式Ⅰ化合物为 …为双键，R1为羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基或C1-6链烷酰氧甲基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5和R6皆为氢的式Ⅰa化合物，
4．权利要求1或2的式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式Ⅰ化合物为 …为双键，R1为氢，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为羟基或苯甲酰基，R6为C1-6烷基或苯甲基的式Ⅰb化合物，
Figure A0010833800082
5．权利要求1或2的式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式Ⅰ化合物为 …为双键，R1为C1-6烷基或羟基C1-6烷基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为氢，C1-6烷基，C2-4链烯基或苯甲基，R6为=O或羟基，条件是R6为=O时，R5不存在的式Ⅰc化合物，
Figure A0010833800084
6．权利要求1或2的式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式Ⅰ化合物为 …为单键，R1为羟基C1-6烷基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧甲基，R2,R3,R4,R5和R6皆为氢的式Ⅰd化合物，
Figure A0010833800086
7．权利要求1或2的式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式Ⅰ化合物为 …为单键，R1为C1-6烷基，R2,R4,R5,R6皆为氢，R3为=O或-OH，条件是R3为=O时R4不存在的式Ⅰe化合物，
Figure A0010833800091
8．权利要求1或2的式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式Ⅰ化合物为 …为单键，R1为=O,R2不存在，R3为羟甲基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧-甲基，R4为氢或羟甲基，C1-6烷基-O-甲基，C1-6链烷酰氧-甲基，R5和R6皆为氢的式Ⅰf化合物，
9．用于预防或治疗脑退行性疾病或症状的药物组合物，其包括权利要求1-8任一要求的至少一个通式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，及药用载体或赋形剂。
10．权利要求1-8任一要求的至少一个通式Ⅰ去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐在制备用于预防或治疗脑退行性疾病或症状的药物中用途。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018209972A1 (zh) * 2017-05-19 2018-11-22 泰州华元医药科技有限公司 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
WO2018214676A1 (zh) * 2017-05-23 2018-11-29 北京元气知药科技有限公司 布格呋喃原料药及其制备方法和应用
WO2022199412A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 北京承颐医药科技有限公司 一种沉香呋喃类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083771A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608187A5 (en) * 1976-03-03 1978-12-29 Firmenich & Cie Perfuming composition
CN1199960C (zh) * 1998-11-19 2005-05-04 中国医学科学院药物研究所 新的沉香呋喃衍生物,它们的制备方法,含它们的药物组合物及它们作为药物的用途

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018209972A1 (zh) * 2017-05-19 2018-11-22 泰州华元医药科技有限公司 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
CN108947949A (zh) * 2017-05-19 2018-12-07 泰州华元医药科技有限公司 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
US11358944B2 (en) 2017-05-19 2022-06-14 Beijing Junke Huayuan Med Tech Co., Ltd. Anxiolytic deuterated compound and medical use thereof
CN108947949B (zh) * 2017-05-19 2022-08-19 泰州华元医药科技有限公司 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
WO2018214676A1 (zh) * 2017-05-23 2018-11-29 北京元气知药科技有限公司 布格呋喃原料药及其制备方法和应用
US10927090B2 (en) 2017-05-23 2021-02-23 Beijing Union Pharmaceutical Factory Buagafuran active pharmaceutical ingredient, preparation method and application thereof
WO2022199412A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 北京承颐医药科技有限公司 一种沉香呋喃类化合物及其制备方法和应用

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