WO2002020505A1 - Medicaments permettant de prevenir ou de traiter la maladie d'alzheimer contenant un derive de dihydroagafuran - Google Patents

Medicaments permettant de prevenir ou de traiter la maladie d'alzheimer contenant un derive de dihydroagafuran Download PDF

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WO2002020505A1
WO2002020505A1 PCT/CN2001/000737 CN0100737W WO0220505A1 WO 2002020505 A1 WO2002020505 A1 WO 2002020505A1 CN 0100737 W CN0100737 W CN 0100737W WO 0220505 A1 WO0220505 A1 WO 0220505A1
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WO
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trimethyl
alkyl
formula
oxatricyclo
hydrogen
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PCT/CN2001/000737
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Jiyu Guo
Weijun Wang
Hongju Fang
Dali Yin
Chun Li
Ruiwu Liu
Original Assignee
Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a dehydrobaimuol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament for treating or preventing cerebral degenerative diseases or symptoms, a pharmaceutical composition containing them and their use in preparing a medicament for treating or preventing cerebral degenerative diseases or symptoms the use of.
  • Brain degenerative diseases or symptoms include, for example, Alzheimer's disease, multi-infarct dementia, Huntington's disease, Pick's disease, sclerosis, Parkinson's disease, alcohol or drug dementia, and the like. Cerebral degenerative lesions or symptoms are mainly manifested as learning and memory disorders, and patients' cognitive ability is greatly reduced.
  • the treatment of brain degenerative diseases or symptoms mainly depends on medications, such as vasodilators, brain metabolism promoting drugs, neuropeptide drugs, neurotransmitter drugs, and neurotrophic factors.
  • medications such as vasodilators, brain metabolism promoting drugs, neuropeptide drugs, neurotransmitter drugs, and neurotrophic factors.
  • the effects of these drugs are extremely limited in terms of therapeutic effects.
  • Dehydrobaimuol is a natural product isolated from Chinese Agarwood (A. Sinensis (Loar) Gily) in 1986 (see Yang Junshan et al., Chinese Journal of Pharmacy, 1986, 21, 516) and completed its full synthesis in 1991 (see Liu Qian et al., Chinese Chemical Letters, 1991, 2, 245). However, no medicinal use of Baimuol has been reported.
  • the object of the present invention is to find the medicinal use of dehydrobaimudol derivatives.
  • the dehydrobailenol derivatives of formula I or their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicine for treating or preventing brain degenerative diseases or symptoms.
  • the first aspect of the present invention relates to at least one dehydrobaimuol derivative of the general formula I or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicine for treating or preventing cerebral degenerative lesions or symptoms,
  • R 3 is hydrogen, ⁇ does not exist
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, benzyloxy, phenyl ( 6- alkyl, ( 6- alkyl,
  • R 6 are both hydrogen.
  • a further aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing a brain degenerative disease or symptom, which comprises at least one dehydrobaimucol derivative of the general formula I or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is hydrogen, R 4 is absent,
  • ⁇ And ⁇ are both tinctures, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • Another aspect of the present invention relates to at least one dehydrobaimucol derivative of the general formula I or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same in the preparation of Use in medicine,
  • R 3 is hydrogen, 1 to 4 is absent,
  • R 3 is hydrogen, -0, hydroxyl, hydroxyl d- 6 alkyl
  • R 5 and R 6 are both hydrogen.
  • the present invention also relates to a method for treating or preventing a brain degenerative disease or symptom, which comprises administering to a mammal including a human having a brain degenerative disease or symptom, a therapeutically or prophylactically effective amount of at least one dehydrowhitewood of formula I Aroma derivative or stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing a compound of formula I
  • R 3 is hydrogen, 1 ⁇ is absent,
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, benzyloxy, phenyl ( 6- alkyl, alkyl,
  • R 5 and ⁇ are both hydrogen.
  • (C6-alkyl) refers to straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, say for example are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec- or t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • C 2 - 4 alkenyl means having 2-4 carbon atoms and one double bond, straight-chain or branched alkenyl groups, such as for example: vinyl, allyl, propenyl or butenyl base.
  • brain degenerative disease or symptom examples include: Alzheimer's disease, learning, memory, cognitive impairment, multi-infarct dementia, Huntington's disease, Pick's disease, cerebral sclerosis, Parkinson's 'S disease, alcoholic or drug disorders.
  • the present invention relates to a general formula I dehydrobaimudol derivative or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of a degenerative brain disease,
  • R 3 is hydrogen and R 4 is absent
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, benzoyloxy, phenyl ( 6- alkyl, d- 6 alkyl,
  • Is hydrogen, hydroxyalkyl, provided that 1 to 3 and R 4 are hydrogen or hydroxyalkyl, which is different from 1 to 4 , and further provided that R 4 does not exist when R 3 is 0, and RPR 6 is hydrogen .
  • the two are a double bond, which is a hydroxyl group ( -6 alkyl, alkyl-0-methyl or alkanoyloxymethyl, R 2 is absent, R 3 is hydrogen, R 4 is absent, R 5 and R 6 are both hydrogen compounds of the formula la shown below.
  • ⁇ is a double bond, is hydrogen, 1 2 is absent, R 3 is hydrogen, and R 4 is absent! ⁇ Is a hydroxyl group, and 1 to 6 is 6 alkyl or benzyl compounds of the formula lb shown below
  • Youyi II is a double bond! ⁇ Is 6 alkyl or hydroxy 6 alkyl
  • a hydroxyl group (6, alkyl - O-methyl, alkanoyloxy - methyl, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are both Formula of hydrogen Compound
  • two preferably a single bond is 1 ⁇ d- 6 alkyl group
  • R 2, R 4, R 5, R 6 are hydrogen
  • the compound of formula I of the present invention is preferably a compound of formula I (1R, 6S, 9R) 6, 10, 10-trimethyl-2- (1-hydroxymethyl) -11-oxatricyclo [ 7. 2. 1. 0 " 6 ] dodec-2-ene
  • the compound of formula I of the present invention can be prepared according to a method known in the art or in the literature or the following reaction scheme:
  • the compound of formula (4) is reacted with paraformaldehyde under base catalysis to obtain a compound of formula (9).
  • the solvent used was methanol.
  • the base used may be an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide.
  • the reaction temperature is generally carried out in a water-salt bath and an ice bath to room temperature.
  • the compound of formula (9) is subjected to a reduction reaction to generate a compound of formula (10).
  • the reducing agent used in the reaction may be, for example, a metal dihydride, preferably sodium borohydride or potassium borohydride.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, or other solvents which do not interfere with the reaction.
  • the reaction is generally carried out at 0 to room temperature.
  • the obtained compound of formula (9) is subjected to a cyclization reaction in an acidic medium, preferably an inorganic acid, such as hydrochloric acid, phosphatic acid, and phosphoric acid to form a compound of formula la (wherein methylol and two are double bonds).
  • the reaction is generally performed in a solvent that does not interfere with the reaction, such as water, methanol, ethanol, acetyl, petroleum ether, benzyl, methylbenzyl, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, preferably petroleum ether-methanol- Water, wrong-water, etc.
  • the reaction is generally carried out at 0-5 ° C or room temperature.
  • the two compounds are methacid bonds, and the compounds of formula la which are methylol groups can be hydrogenated in the presence of catalysts such as Pt0 2 , Pd / C, Rh / C at a pressure of 0.1 to 0.5 MPa to form two single bonds, R t Compound of formula Id which is methylol.
  • the compound of formula la whose bond is two, which is methylol, is etherified in an alcohol solution and under acid catalysis or esterified with an acid anhydride in a basic medium to form a double bond, 1 ⁇ is ( -6 alkyl-0 -Methyl, alkanoyloxy-methyl compounds of formula la, where the formula la is reduced as described above to form two single bonds, 1 ⁇ is alkyl-0-methyl or d-6 alkanoyloxymethyl
  • the inorganic acid in the etherification reaction preferably hydrochloric acid, is generally carried out at room temperature.
  • the esterification reaction is generally performed in a solvent that does not interfere with the reaction, such as dichloromethane, chloroform, etc., and a mixed solvent system with an organic base.
  • a pyridine-anhydride mixed solvent system is preferred, and the reaction is generally carried out at 0-5 ° C or room temperature.
  • the compound of formula (i) is subjected to an epoxidation reaction to obtain a compound of formula (ii).
  • the reaction can be carried out in dichloromethane, chloroform or any organic solvent which does not interfere with the reaction.
  • the oxidant is usually an organic peroxyacid, such as m-chloroperoxybenzoic acid, peroxyacetic acid, peroxyformic acid, peroxymonocarboxylic acid, preferably m-chloroperoxymonocarboxylic acid.
  • the reaction is generally carried out at 20 "-40" C.
  • a compound of formula (ii) by the reduction reaction of formula (Ie) (wherein ⁇ is ⁇ -! 6 alkyl, R 2, R 4, R 5, R 6 is hydrogen, R 3 is hydroxy 3).
  • the reducing agent used in the reaction may be, for example, a metal double hydride, preferably lithium aluminum hydride.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or other solvents which do not interfere with the reaction.
  • the reaction is generally carried out at room temperature or under reflux.
  • the reaction can be performed in dichloromethane, chloroform, benzene or any organic solvent which does not interfere with the reaction.
  • the oxidant used in the reaction may be chromic anhydride / pyridine, pyridinium chlorochromate (PCC), Jones reagent, etc., preferably PCC.
  • the reaction is generally carried out at room temperature or under reflux.
  • the compound of formula (Ie) obtained by the above oxidation is reduced to obtain another compound of formula (Ie) [wherein! ⁇ Is a 6- alkyl group, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 is hydrogen, R 3 is a hydroxyl group. It should be noted that the stereo configuration of the hydroxyl group is the same as that of the formula Ie (R 3 is a hydroxyl group) obtained above. Type is the opposite].
  • the reducing agent used in the reaction may be, for example, a metal dihydride, preferably sodium borohydride or potassium borohydride.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran or other solvents which do not interfere with the reaction. The reaction is generally carried out at room temperature or under reflux.
  • R t is -6 alkyl, and X is halogen
  • compound (i) is prepared by compound (1) and compound (2) (for the preparation, see New Synthesis of ⁇ -Agarofuran and of Dihydroagafuran, George B ifchi and Hans W ifest J. Org. Chem. , Vol. 44, No. 4, 1979, p546.) Condensation under basic conditions to form compounds (3)
  • the base used may be an inorganic base, preferably potassium hydroxide.
  • the reaction solvent may be diethyl ether, isopropyl ether, ethanol or a mixture thereof or any other organic solvent which does not interfere with the reaction.
  • the reaction is generally carried out under an ice bath to room temperature.
  • Compound (3) is dehydrated under alkaline conditions to form compound (4).
  • the base used may be an inorganic base, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Compound (4) and compound of formula XR (where X is halogen; R is ( ⁇ -6 alkyl)) form compound (12) in the presence of a basic medium.
  • the organic solvent may be wrong, tert-butanol or any compound that does not interfere with the reaction. Other organic solvents.
  • the reaction temperature is not critical, the reaction is generally carried out at reflux temperature.
  • the basic medium is preferably an organic base, such as an alkali metal alcoholate such as sodium hydrogen or potassium tert-butoxide.
  • the compound of formula (12) undergoes a reduction reaction.
  • the compound of formula (13) is formed, and the reducing agent used in the reaction may be, for example, a metal dehydride, preferably sodium borohydride or potassium borohydride.
  • the reaction may be performed in an organic solvent such as ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, or does not disturb the reaction when The reaction is generally carried out in a solvent; to room temperature.
  • the obtained compound of formula (13) is subjected to a cyclization reaction in an acidic medium, preferably an inorganic acid, such as hydrochloric acid, oleic acid, and osmic acid to form a compound of formula (i) ( (Where R is 6 alkyl groups, and two are double bonds).
  • the reaction is generally performed in a solvent that does not interfere with the reaction, such as water, methanol, ethanol, ether, petroleum ether, benzyl, methylbenzyl, Dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, preferably petroleum ether-methanol-water, benzene-water, etc.
  • a solvent that does not interfere with the reaction such as water, methanol, ethanol, ether, petroleum ether, benzyl, methylbenzyl, Dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, preferably petroleum ether-methanol-water, benzene-water, etc.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ° C to room temperature.-Scheme 3, if preparation
  • a compound If (R 3 is methylol, R 4 is methylol) is subjected to a condensation reaction between a compound of formula (11) and paraformaldehyde in an alkaline aqueous solution, and then the compound If and alkanoic anhydride are reacted in a basic catalyst.
  • a compound of formula If is formed.
  • R 3 is hydroxymethyl, or ( ⁇ -6 alkanoyloxymethyl, ⁇ is ( 6 alkanoyloxymethyl).
  • the reaction can be performed in an organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, The reaction is carried out in chloroform, benzene or other solvents which do not interfere with the reaction.
  • the catalyst may be p-dimethylaminopyridine. The reaction is generally performed at room temperature.
  • a compound of formula (iii) (see step D of Example 20) is subjected to an oxidation reaction to produce a compound of formula (iv).
  • the oxidizing agent may be chromic anhydride / pyridine, selenium dioxide, selenium dioxide / silica gel, preferably chromic anhydride / pyridine.
  • the reaction is generally carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform or any organic solvent which does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to room temperature.
  • Resulting formula (iv) the reaction of a metal organic compound (LB) (wherein 011 as ( ⁇ - 6 alkyl, benzyl or C 2 - 4 alkenyl), metal-organic reagent may be a Grignard, Organic compounds, etc.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or any other solvent which does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature is generally from a water bath to room temperature.
  • the oxidizing agent may be chromic anhydride / pyridine, selenium dioxide, selenium dioxide / silica gel, preferably chromic anhydride / pyridine.
  • the reaction is generally carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform or any organic solvent which does not interfere with the reaction.
  • the compound of formula (Ic) is reduced to produce another compound of formula Ic (where ⁇ is ( ⁇ -6 alkyl, R 2 is absent, R 3 is hydrogen, R 4 is absent, R 5 is H, and R 6 is Hydroxyl), for example, the reducing agent used in the reaction may be a metal hydride, preferably sodium borohydride, potassium borohydride.
  • the reaction may be carried out in an organic solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, acetic acid, dichloromethane or not interfere.
  • the reaction is performed in other solvents.
  • the reaction is generally performed at a temperature of 0 ° C to room temperature.
  • (V) (v-1) bonus A compound of formula (V) (wherein methylol) is in a basic solution with ( ⁇ 6 chain
  • the reaction of alkanoic anhydride to produce a compound of formula (v-1) is ( ⁇ -6 alkanoyloxymethyl).
  • the reaction is generally carried out at room temperature.
  • the alkaline solution is preferably an organic base such as pyridine and the like.
  • Compound - (1 V) by oxidation reaction of a compound of formula (Ic) (wherein 1 ⁇ is d- 6 alkanoyloxymethyl, R 6 is 0, R 5 does not exist) then the formula.
  • the oxidizing agent may be chromic anhydride / pyridine, selenium dioxide, selenium dioxide / silica gel, preferably chromic anhydride / pyridine.
  • the reaction is generally carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform or any organic solvent which does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to room temperature.
  • Fans compounds of formula (Ic) water in an alkaline deprotection agent to generate another compound of formula (Ic) (wherein is hydroxymethyl, R 6 is 0, R 5 is not present)
  • the alkaline reagent may be inorganic or organic bases , Preferably potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • the reaction can be performed in an organic solvent such as methanol, ethanol, or other solvents that do not interfere with the reaction.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, or other solvents that do not interfere with the reaction.
  • the compound is subjected to reduction reaction to generate another compound of formula Ic (where 1 ⁇ is ( -6 Alkanoyloxymethyl, R 6 is OH, R 5 is H).
  • the reducing agent used in the reaction can be, for example, a metal hydride, preferably sodium borohydride or potassium borohydride.
  • the reaction can be performed in an organic solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane or other solvents that do not interfere with the reaction.
  • the reaction is generally carried out at 0 C to room temperature.
  • the metal organic substance may be Grignard reagent, organolithium compound, etc.
  • the reaction may be performed in an organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or any other solvent which does not interfere with the reaction. Reaction The temperature is generally 0 ° C to room temperature.
  • the compound of formula (Ic) obtained by the above reduction The compound is hydrolyzed and deprotected under a basic reagent to form another compound of the formula (Ic) (wherein methylol is 011, which is 10, and the basic reagent may be an inorganic or organic base, preferably potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • This reaction It can be carried out in an organic solvent such as methanol, ethanol, or other solvents which do not interfere with the reaction.
  • the compounds of formula (I) may exist in stereoisomeric forms.
  • Formula (I) The asymmetric center present in the compound may have an S configuration or an R configuration.
  • the invention includes all possible stereoisomers such as enantiomers or diastereomers, as well as mixtures of two or more stereoisomers, such as enantiomers and / or diastereomers in any desired proportion mixture.
  • the present invention therefore relates to enantiomers, such as the left- and right-enantiomers in the enantiomerically pure form, and mixtures or racemates of the two enantiomers in different ratios. If cis / trans isomers are present, the invention relates to cis and trans forms and mixtures of these forms.
  • the preparation of a single stereoisomer may be carried out by resolving the mixture according to a conventional method, or by, for example, stereoselective synthesis. If a mobile hydrogen atom is present, the invention also relates to tautomeric forms of the compounds of formula (I).
  • the compound of formula (I) and its stereoisomers show excellent effects in animal learning and cognition models, so they can be used as anti-degenerative disease or symptom drugs in animals, preferably in mammals, especially It's human.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient an effective dose of at least one compound of the formula (I) and / or a stereoisomer thereof and a conventional pharmaceutical excipient or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.1 to 90% by weight of a compound of formula (I) and / or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared according to methods known in the art. For this purpose, if necessary, the compound of formula (I) and / or stereoisomers can be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and / or adjuvants to make them human-friendly Appropriate application form or dosage form.
  • the compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same can be administered in unit dosage form, and the route of administration can be intestinal or parenteral, such as oral, intramuscular, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or Rectum and so on.
  • Dosage forms such as tablets, capsules, dripping pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, liposomes, transdermal formulations, buccal tablets, suppositories, lyophilized powder Injections, etc. It can be common preparations, sustained-release preparations, controlled-release preparations and various microparticle delivery systems.
  • carriers in order to form a unit dosage form into tablets, various carriers known in the art can be widely used.
  • carriers are, for example, diluents and absorbents such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, cane Sugar, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, white clay, microcrystalline cellulose, aluminum silicate, etc .; wetting agents and binders, such as water, glycerol, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch slurry, Dextrin, syrup, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; disintegrants, such as dry starch, alginic acid Salt, agar powder, alginate, sodium bicarbonate and citric acid, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, sodium dodecy
  • the tablets can also be further formed into coated tablets, such as sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • coated tablets such as sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • various carriers known in the art can be widely used.
  • Examples of carriers are, for example, diluents and absorbents, such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc .; binders such as gum arabic, tragacanth , Gelatin, ethanol, honey, liquid sugar, rice cereal or batter, etc .; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecylsulfonate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • various carriers known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, polyethylene glycol, lecithin, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like.
  • the active ingredient of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof is mixed with the above-mentioned various carriers, and the resulting mixture is placed in a hard gelatin capsule or a soft capsule.
  • the active ingredient of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof can also be made into a microelixir, suspended in an aqueous medium to form a suspension, and can also be filled into a hard gelatin tincture or used as an injection.
  • diluents commonly used in the art can be used, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3 -Propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxidized isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, and the like.
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose, or glycerol may be added to the preparation for injection, and conventional co-solvents, buffers, pH adjusters, and the like may also be added.
  • a colorant if necessary, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetener, or other materials may be added to the pharmaceutical preparation.
  • the dosage of the compound of formula (I) or its stereoisomers of the present invention depends on many factors, such as the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the sex, age, weight and individual response of the patient or animal, and the specifics used Compounds, routes of administration and number of administrations.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example, two, three or four dosage forms.
  • IR (KBr): 3380, 1452, 1382, 1365, 1145, 1080, 1063, 1000, 960, 870cm— L .
  • Step B Preparation of B0-05:
  • Step E Dissolve the crude product obtained in step D in 20 ml of ether, add 5 ml of 1NHC1, and leave for 12 hours. After processing, the crude product was purified by column chromatography and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (10: 1) to obtain the expected product in a yield of 25%.
  • Example 2. (1R, 6S, 9R) 6, 10, 10-trimethyl- 2- (2-hydroxyethyl)-11- oxatricyclo [7.2.1.0 1 ' 6 ] twelve-2- Ene
  • Step A (6R / S, 9R) 6-methyl-9 (1-methylvinyl) bicyclo [4.4.0] dec-1-ene-3
  • Step B (6R / S, 9R) 6-methyl-9 (1-methylvinyl) bicyclo [4.4.0] dec-1-ene-3one-2-ethyl acetate
  • lg (25.6 mmol) of potassium metal was dissolved in 25 ml of tert-butanol.
  • a solution of 3 g (14.7 inmol) of the compound prepared in step A and 40 ml of anhydrous benzene was added dropwise. After adding benzene solution, distill off benzene to about 30-40 ml of benzene.
  • Step C (6 / S, 9R) 6-methyl-9 (1-methylepoxyethyl) bicyclo [4.4.0] decane
  • Step D (3R / S, 6R / S, 9R) 6-methyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) -9- (1-hydroxyisopropyl) bicyclo [4.4.0] Dec-1ene ; Under a water bath, to a suspension containing 0.69 g (18.3 mmol) of lithium aluminum hydride and 150 ml of anhydrous ether, an anhydrous ether solution of the compound prepared in step C was added dropwise, and the mixture was stirred in the water bath for half an hour After that, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then diethyl ether saturated with water and 2 ml of a 10% sodium hydroxide aqueous solution were added dropwise, the formed precipitate was filtered off, the filtrate was dried, and the solvent was distilled off to obtain the desired product.
  • Step E (1, 6S, 9R) 6, 10, 10, -trimethyl- 2- (2-hydroxyethyl) -11-oxatricyclo [7. 2. 1. 0 1
  • step D 30 ml of a methanol solution containing 50 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the compound prepared in step D, and the mixture was stirred at room temperature for half an hour, neutralized with 3N sodium hydroxide aqueous solution to neutrality, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and petroleum 5g ⁇ Ether / ethyl acetate (10/1) mixed solvent eluted to give the product 0.5g.
  • Step A To a solution containing 5.8 g (42 mmol) of Step A obtained in step A, 3.5 g (42 mmol) of dihydropyran and 15 ml of dichloromethane were added 20 g (116 mmol) of p-toluenesulfonic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. It was washed with 10% sodium hydroxide, saturated sodium chloride in order, filtered, and the filtrate was dried (anhydrous sodium sulfate). The solvent and the remaining dihydropyran were evaporated to obtain 8.7 g of the expected product.
  • Step C According to the method described in Example 2, the 3-bromopropanol tetrahydropyranyl ether obtained in step B was used instead of ethyl bromoacetate to obtain the desired product.
  • IR liquid film: 1455, 1380, 1360, 1300, 1195, 1145, 1090, 1005, 960,
  • IO-CH3 1.34 (s, 3H, IO-CH3), 3.53 (ddd, IH, /-10.2, 2.75,
  • Step A 500 mg (l. 880 mmol) of the compound prepared in Example 3 was dissolved in 5 ml of pyridine, 1.5 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was left at 5 ° C overnight. The pyridine was distilled off under reduced pressure. Wash with hydrochloric acid (10ml X 2), saturated sodium chloride (10ml ⁇ 2), dry (anhydrous sodium sulfate), and evaporate the solvent to obtain 600 mg of crude product. After a flash column, the pure intermediate was obtained, namely (1R, 6S, 9R) 6,10,10, -trimethyl-2- (3-acetoxypropyl) -11-oxatricyclo [7 . 2. 1. 0 1 ' 6 ] Dodec-2-ene ethyl compound.
  • Step B Dissolve 560 mg (1.818 inmol) of the intermediate prepared in Step A in 3 ml of water acetic acid, add 400 nig Rh / C, 30 "C hydrogenation at normal pressure for 6 hours. Filter, and evaporate the acetic acid under reduced pressure. In 10 ml of methanol, 3 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at 5 ° C for 3 hours. The methanol was distilled off under reduced pressure, extracted with 50 ml of ether, dried (anhydrous sodium sulphate), and the ether was distilled off. The crude product was purified by column chromatography.
  • dodecane 14-acetyl-4 ⁇ -dihydroaroma furan
  • (IS, 2S, 6S, 9R) 6 10, 10, -trimethyl-2- (1-acetoxyoxy Methyl) -11-oxatricyclo [7. 2.
  • 0 1 ' 6 dodecane (14-acetyl-4 ⁇ -dihydroalanfuran)
  • Step A ( 6, 10, 10-trimethyl-2-butyl-: U-oxatricyclo [7. 2. 1. 0 1 ' 6 ] dodecyl 2-ene
  • This method uses bromobutane instead of ethyl bromoacetate to prepare the desired product.
  • Step B (1, 2S, 6S, 9R) 6, 10, 10-trimethyl-2-butyl-2, 3-epoxy-11-oxatricyclo [7. 2. 1. 0 1 ' 6 ] Dodecane
  • Step A (1R, 3R, 6R, 9R) 6,10,10, -trimethyl-11-oxatricyclo [7.2.1.0 1 ' 6 ] dodec-2-one
  • Step B (1R, 3R, 6R, 9R) 6, 10, 10, -trimethyl-3-hydroxymethyl-11— Oxatricyclo [7.2.1. O 1 ' 6 ] dodec-2-one
  • the expected product (1R, 6R, 9R) was obtained as 6, 10, 10, -trimethyl-3,3-divalanoyloxymethyl-11-oxatricyclo [7.2.1.0 1 ' 6 ] dodec-2-one,
  • Step A (1R, 6S, 9R) 6, 10, 10, -trimethyl-11-oxatricyclo [7.2.1.0 1 ' 6 ] Dodec-2-ene
  • Step B (1R, 6R, 9R) 6, 10, 10, -trimethyl-11-oxatricyclo
  • Step C (1R, 4R, 6R, 9R) 6, 10, 10, -trimethyl- 4-ethyl-4 -hydroxy-11 -oxatricyclo [7.2.1.0 1 ' 6 ] dodec-2 -Ene
  • bromobenzyl was used instead of bromoethane to obtain the expected yield.
  • Step A (1R, 4R, 6R, 9R) 4, 6, 10, 10, -tetramethyl-4 -hydroxy-11-oxatricyclo [7. 2. 1. 0 1 ' 6 ] 2-return
  • Step B Under the protection of nitrogen, dissolve 24 mg (0.11 mmol) of the intermediate prepared in step A in 2 ml of THF, add 0.2 ml of a 6 M butyllithium cyclohexane solution, stir for half an hour, and add 1 ml of THF dissolved in 70 mg (0.5 mmol) of benzoyl chloride. Reflux for 3.5 hours, cool to room temperature, add water, and stir for half an hour. The THF was distilled off under reduced pressure, extracted with 20 ml of ether, washed with saturated sodium chloride (5 ml), dried (anhydrous sodium sulfate), filtered, concentrated, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 12 mg of the expected product. Yield 34. 5%.
  • IR 2969, 2930, 1711 (ester), 1603, 1451, 1285, 1211, 1111, 1092, 1064, 711cm- 1 .
  • Step A (1R, 6S, 9R) 6,10,10-trimethyl- 2-butyl-11-oxatricyclo
  • Step B (1, 6R, 9R) 6, 10, 10, -trimethyl-2-butyl-1oxoxatricyclo
  • Step A 1.05 g (4.44 mmol) of the compound AF-4 obtained in Example 1 was dissolved in 25 ml of dichloromethane, 1.26 ml of acetic anhydride (13.33% ol) and p-dimethylaminopyridine (DMAP) were added. ) 543mg (4.44mmol). The reaction was carried out at room temperature, and the starting material disappeared after 1 hour. After treatment, add 1 ml of methanol to destroy excess acetic anhydride.
  • DMAP p-dimethylaminopyridine
  • reaction solution was sequentially washed with 1N hydrochloric acid (10ml), IN sodium hydroxide (10ml), saturated sodium chloride (10ml), dried (anhydrous sodium sulfate), filtered, and concentrated to obtain white crystals as acetylated AF-4.
  • the yield is 95%.
  • Step B Dissolve 232 mg (0.898 mmol) of freshly prepared chromic anhydride / pyridine in 2 ml of dichloromethane, add the above acetylated AF-4 25 mg (0.0898 mmol), and stir at room temperature for one day. Add 232 mg (0. 898 mmol) of chromic anhydride / pyridine, and stir at room temperature for one day. On the third day, 232 mg (0. 898 mmol) of chromic anhydride / pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After processing, filtering, and concentrating the filtrate to obtain a crude product, which was purified by column chromatography and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (4/1) to obtain the desired product.
  • Example 31 (1R, 4R, 6R, 9R) 6, 10, 10, -trimethyl-2-hydroxymethyl-4-allyl-4-hydroxy-11-oxatricyclo [7.2.1.0 1 ' 6 ] dodec-2-ene 0% ⁇ According to the method described in Example 30, using bromopropene instead of bromoethane to obtain the desired product, yield 40. 0%.
  • bromobenzyl was used instead of bromoethane to obtain the desired product in a yield of 76.8%.
  • mice were randomly divided into groups of 10 mice. After grouping, dehydrobaimuol (intraperitoneal cavity, 5 minutes) and vehicle blank control (ip, 5 minutes). After administration, the mice were placed in the dark room with their backs to the dark room on time. When the mice entered the dark room, they were exposed to the plantar floor. Copper grid 36v electric shock and escaped, no longer entered the dark room. Observation time: 5 minutes. After 24 hours, the mice were again placed in the bright room, and the incidence of re-entry into the dark room within 5 minutes (affected memory acquisition) and the change of the incubation period were observed, and compared with the blank control group 2% ovalbumin group.
  • Apparatus 5-room lighting-jump box made by our firm.
  • Methods Mice, males, a group of 10, training red light (10 seconds) daily combined with 60V foot electric shocks for a total of 10 times, forming a stable platform avoidance conditioned reflex behavior (a total of 20 days).
  • the positive rate of conditioned reflex of light-jump avoidance behavior was 99-100%.
  • CONCLUSION In the mouse light and dark box acquired memory experiment, dehydrobaimucol at 5. 0 mg / kg (ip) has a significant effect on enhancing memory in mice.
  • mice perform platform jumping learning once a day and do ten platform jumping training each time.
  • the incubation period is 10 seconds, and the foot voltage stimulation is 50v (AC) electricity.
  • P ⁇ 0. 05, 0. 01 compared with corresponding control group

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Description

去氢白木香醇衍生物作为治疗或预防脑
退行性病变的药物 发明领域
本发明涉及去氢白木香醇衍生物或其药用盐作为治疗或预防 脑退行性疾病或症状的药物， 含它们的药物组合物及它们在制备 用于治疗或预防脑退行性疾病或症状药物中的用途。
背景技术
随着人类社会的进步及社会节奏的加快， 脑退行性病变或症 状在人类中的发生率也呈日益增加的趋势。 脑退行性病变或症状 包括例如阿尔茨海默症， 多梗塞性痴呆， 亨廷顿氏症， 匹克症， 脑硬化症， 巴金森氏症， 酒精或药物性痴呆等。 脑退行性病变或 症状主要表现为学习、 记忆障碍， 患者认知能力大大下降。 目前 脑退行性病变或症状的治疗主要靠药物治疗， 如血管扩张药， 促 进脑代谢药， 神经肽类药， 影响神经递质类药， 神经营养因子等。 但从治疗效果看这些药物的作用极其有限。
去氢白木香醇是 1986 年从中 国 沉香 （ A. Sinensis (Loar) Gily )中分离出的天然产物（见杨峻山等，药学学报， 1986, 21, 516 )并于 1991年完成其全合成（见刘倩等， 中国化学快报， 1991, 2, 245 )。 但有关白木香醇的医药用途未见报道。
发明目的
本发明的目的是寻找去氢白木香醇衍生物的医药用途。
发明简述
本发明人经研究现已发现通式 I的去氢白木香醇衍生物或立 体异构
Figure imgf000003_0001
体或其药用盐在增强包括人的哺乳动物学习， 记忆方面显示出优 良的活性， 且副作用很小， 因此通式 I的去氢白木香醇衍生物或 其立体异构体或其药用盐可作为治疗或预防脑退行性疾病或症状 的药物。
本发明第一方面涉及作为治疗或预防脑退行性病变或症状的 药物的至少一种通式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其 药用盐，
Figure imgf000003_0002
其中， 二为 键，
1^为氢， 羟基 d-6烷基， （ 6烷基， Cw烷基- 0 -甲基， R2不存在，
R3为氢, ^不存在,
R5为氢， 羟基， 笨甲酰氧基， 苯基 ( 6烷基， （ 6烷基，
C2— 4链烯基，
R6为氢， 羟基， 烷基， = 0, 苯基（ 6烷基， 条件是！^和 R6除为氢外， 不能为相同基团， 进一步条 件是 R6为 = 0时， R5不存在； 或
二为单键，
¾为氢， （ 6烷基， 羟基 d— 6基， 烷基" · 0—甲基， 链烷酰氧基 CH3, 或 = 0， 为氢且当！^为 =0时 R2不存在，
R3为氢， =0， 羟基， 羟基 烷基，
R4为氢， 羟基 6烷基， d-6烷基- 0-甲基， 链烷酰氧 基甲基， 条件是除 R3和 R4为氢或羟基 d-6烷基外， R3和 R4不同， 且进一步条件是 R3为 = 0时 R4不存在，
和 R6皆为氢。
本发明再一方面涉及用于治疗或预防脑退行性疾病或症状的 药物組合物， 其包括至少一种通式 I的去氢白木香醇衍生物或其 立体异构体或其药用盐
Figure imgf000004_0001
其中， 二为双键，
为氢， 羟基 d— 6烷基， d-6烷基， d-6烷基 -0-甲基， R2不存在，
R3为氢， R4不存在，
为氢， 羟基， 笨甲酰氧基， 笨基 烷基， （ 6烷基，
C2-4链烯基，
R6为氢， 羟基， 6烷基， =0， 苯基（ 6烷基， 条件是 R5和 R6除为氢外， 不能为相同基团， 进一步条 件是 R6为 =0时， ^不存在； 或
为单键，
Rt为氢， （ 6烷基， 羟基 d— 6烷基， d— 6烷基- 0-甲基， 链烷酰氧基 CH3, 或 =0,
1?2为氢且当 为=0时 R2不存在，
R3为氢， =0, 羟基， 羟基 ( -6烷基， R4为氢， 羟基（ 6烷基， 条件是除 1?3和 R4为氢或羟基 ( 6烷基外， R3和 R4不同， 且进一步条件是 R3为 =0时 1?4不存在，
^和 皆为氳， 及药用载体或赋形剂。
本发明再一方面涉及至少一种通式 I去氢白木香醇衍生物或 其立体异构体或其药用盐或含它们的药物组合物在制备用于治疗 或预防脑退行性疾病或症状的药物中用途，
Figure imgf000005_0001
其中， ：:：为双键，
为氢， 羟基（ 6烷基， d-6烷基， （ 6烷基- 0-甲基， R2不存在，
R3为氢， 1?4不存在，
为氢， 羟基， 苯甲酰氧基， 苯基 ( 6烷基， d-6烷基，
(2—4链烯基，
R6为氢， 羟基， （ 6烷基， =0, 苯基 6烷基， 条件是 R5和 R6除为氢外， 不能为相同基团， 进一步条 件是 R6为 =0时， 1?5不存在； 或
二为单键，
为氢， 烷基， 羟基 d-6烷基， 烷基- 0-甲基， d— 6链烷酰氧基 CH3, 或 =0，
R2为氢且当 ^为 =0时 1^不存在，
R3为氢， -0, 羟基， 羟基 d— 6烷基，
R4为氢, 羟基（ 6烷基， 条件是除 1^和 R4为氢或羟基 CM烷基外， 1^和 不同， 且进一步条件是 R3为 =0时 ^不存在，
R5和 R6皆为氢。 本发明还涉及治疗或预防脑退行性疾病或症状的方法， 其包 括给患有脑退行性疾病或症状的包括人的哺乳动物良用治疗或预 防有效量的至少一种通式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构体 或其药用盐或含有式 I化合物的药物组合物
Figure imgf000006_0001
其中， 二为双键，
为氢， 羟基 烷基， 6烷基， 烷基- 0-甲基， R2不存在，
R3为氢， 1^不存在，
R5为氢， 羟基， 笨甲酰氧基， 苯基 ( 6烷基， 烷基，
C2— 4链烯基，
R6为氢， 羟基， （ 6烷基， =0, 苯基 d-6烷基， 条件是 和 除为氢外， 不能为相同基团， 进一步条件是 为= 0时， ！^不存在； 或
二为单键，
为氢， d— 6烷基， 羟基 d— 6烷基， （ -6烷基- 0-甲基， 链 烷酰氧基 CH3， 或 =0，
为氢且当 ^为 =0时 1?2不存在，
R3为氢, =0, 羟基， 羟基（ 6烷基，
¾为氢， 羟基 烷基， 条件是除 ^和^为氢或羟基（ 6烷基 外， R3和 R4不同， 且进一步条件是 R3为 =0时 R4不存在，
R5和 ^皆为氢。
发明详述 根据本发明， 本发明中所用术语 "( 6烷基" 是指含 1-6个 碳原子的直链或支链烷基， 举例讲有： 甲基， 乙基， 丙基， 异丙 基， 丁基， 异丁基， 仲丁基或叔丁基， 戊基， 新戊基， 己基等。
本发明中术语 "C2-4链烯基" 指含 2- 4个碳原子且有一个双 键的直链或支链烯基， 举例如： 乙烯基， 烯丙基， 丙烯基或丁烯 基。
本发明中所用术语 "脑退行性疾病或症状 " 举例有： 阿尔茨 海默症， 学习、 记忆、 认知障碍， 多梗塞性痴呆， 享廷顿氏症， 匹克症， 脑硬化症， 巴金森氏症， 酒精性或药物性疾痴等。
根据本发明， 本发明涉及用于预防或治疗脑退性性疾病的通 式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，
Figure imgf000007_0001
其中， 二为双键，
为氢， 羟基 d— 6烷基， d— 6烷基， （ 6烷基- 0-甲基， R2不存在，
R3为氢， R4不存在,
R5为氢， 羟基， 苯甲酰氧基， 苯基（ 6烷基， d-6烷基，
C2-4链烯基，
R6为氢， 羟基， d-6烷基， =0, 苯基 烷基， 条件是 1?5和 除为氢外， 不能为相同基团， 进一步条 件是 R6为 =0时， 1^不存在； 或
二为单键，
为氢， （ 6烷基， 羟基 6烷基， （ 6烷基 -0-甲基， Ct— 6链烷酰氧基 CH3, 或 = 0.，
^为氢且当！^为 == 0时 R2不存在，
R3为氢， = 0, 羟基， 羟基 烷基，
为氢， 羟基 烷基， 条件是除 1?3和 R4为氢或羟基 烷基外， 和1?4不同， 且进一步条件是 R3为 = 0时 R4不存在， R P R6皆为氢。
根据本发明， 优选二为双键， 为羟基（ -6烷基， 烷基 -0- 甲基或 链烷酰氧基甲基， R2不存在， R3为氢， R4不存在， R5和 R6皆为氢的下面所示式 la化合物。
Figure imgf000008_0001
根据本发明， 优选: ^为双键， 为氢， 1?2不存在， R3为氢， R4不存在， ！^为羟基， 1?6为 6烷基或苯甲基的下面所示式 lb化 合物
Figure imgf000008_0002
根据本发明， 优逸二为双键， ！^为 6烷基或羟基 6烷基，
R2不存在， R3为氢， R4不存在， R5为氢， （ 6烷基， C2-4链烯基或苯 甲基， R6为 = 0或羟基， 条件是 为= 0时， R5不存在的式 Ic化 合物
Figure imgf000008_0003
Ic
根据本发明， 优选二为单键， 为羟基（ 6烷基， 烷基- 0- 甲基， 链烷酰氧基-甲基， R2， R3, R4, R5和 R6皆为氢的式 Id 化合物
Figure imgf000009_0001
根据本发明， 优选二为单键， 1^为 d-6烷基， R2, R4, R5, R6 皆为氢， R3为 = 0或- OH, 条件是 R3为 = 0时 R4不存在的式 Ie化 合物
Figure imgf000009_0002
根据本发明， 优选二为单键， 为= 0， R2不存在， R3为羟甲 基， （ 6烷基- 0-甲基， 链烷酰氧基-甲基， 1?4为氢或羟甲基，（ 6 烷基- 0-甲基， 链烷酰氧基-甲基， R5和 R6皆为氢的式 If 化合 物
Figure imgf000009_0003
应理解， 式 la-If 化合物均在本发明式 I化合物范围内且分 别是式 I化合物的特例或亚类。
更具体讲， 本发明式 I化合物优选下面具体的式 I化合物 (1R, 6S, 9R) 6， 10, 10-三甲基 -2- (1-羟基甲基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 0"6]十二— 2 -烯
Figure imgf000010_0001
(IS, 2R, 6S， 9R) 6， 10, 10-三甲基- 2- (1-羟基甲基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
Figure imgf000010_0002
(IS, 2S, 6S, 9R) 6, 10， 10-三甲基 -2- (1-羟基甲基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
Figure imgf000010_0003
(IS, 2R, 6S, 9R) 6, 10， 10-三甲基- 2- (1-甲氧基甲基） -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
Figure imgf000010_0004
(IS, 2S，6S， 9R) 6, 10， 10-三甲基- 2- (1-甲氧基甲基) -11-氧杂三环 [7. 2. 1， O1'6]十二烷
Figure imgf000010_0005
(IS, 2S， 3S， 6R, 9R) 6, 10， 10-三甲基 -2-丁基- 3-羟基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 0"6]十二烷
Figure imgf000011_0001
(IS, 2R, 6R, 9R)6， 10, 10-三 甲 基 -2-丁 基 - 1卜氧杂 三 [7.2.1.01'6]十二一 3 -酮
Figure imgf000011_0002
(1R, 3R, 6R, 9R)6, 10, 10-三甲基 -3-羟甲基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二一 2 -酮
Figure imgf000011_0003
(1R， 3S， 6R, 9R)6, 10， 10-三甲基 -3-羟甲基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二一 2 -酮
Figure imgf000011_0004
(1R, 6R, 9R)6, 10， 10-三甲基- 3， 3-二羟甲基- 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二— 2 -酮
Figure imgf000011_0005
(1R, 6R, 9R)6, 10, 10-三甲基 -3-羟甲基 -3-戊酰氧甲基- 11-氧杂 环 [7.2.1.01'6]十二— 2 -酮
Figure imgf000011_0006
(1R， 6 , 9R) 6, 10， 10-三甲基 -3， 3-二戊酰氧甲基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二一 2 -酮
Figure imgf000012_0001
(1R, 3S, 6R, 9R) 6， 10， 10-三甲基 -3-甲氧基甲基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二一 2 -酮
Figure imgf000012_0002
(1R, 6R, 9R) 6, 10, 10-三甲基 -3-羟甲基 -3-甲氧基甲基 -1卜氧杂 三环 [7. 2. 1. 0L'6]十二— 2 -酮
Figure imgf000012_0003
(1R, 4R, 6R, 9R) 6, 10， 10 -三甲基- 4-乙基 -4-羟基 -11 -氧杂
Figure imgf000012_0004
[7. 2. 1. 01'6]十二— 2—烯
Figure imgf000012_0005
(1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10-三甲基- 4-丁基- 4-羟基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 0"6]十二— 2 -歸
Figure imgf000012_0006
(1R, 6R， 9R) 6， 10， 10-三甲基 -2 -丁基 -11 -氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]
- II - 十二- 2 -烯 -4-酮
Figure imgf000013_0001
(1R， 4S, 6R， 9R) 6， 10, 10-三甲基 -2-丁基- 4-羟基- 11 -氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二 -2-烯
Figure imgf000013_0002
(1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10-三甲基 -2-丁基- 4-羟基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01' 6]十二- 2-烯
Figure imgf000013_0003
(1R, 6R, 9R) 6， 10， 10-三甲基 -2-乙酰氧甲基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01' 6]十二- 2-烯- 4 -酮
Figure imgf000013_0004
(1R, 6R, 9R) 6, 10， 10-三甲基 -2-羟甲基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6] 十二- 2-烯- 4 -酮
Figure imgf000013_0005
(1R, 4S, 6R, 9R) 6， 10， 10-三甲基 -2 -乙酰氧甲基 -4 -羟基 -1卜氧杂 三环 [7. 2. 1. 01'6]十二一 2 -烯
Figure imgf000014_0001
(1R, 4R, 6R, 9 ) 6， 10， 10-三甲基 -2-羟甲基 -4-乙基- 4-羟基- 11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000014_0002
(1R, 4R, 6R, 9R) 6, 10, 10-三甲基 -2-羟甲基 -4-丁基- 4-羟基- 11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二 -2—烯
Figure imgf000014_0003
(1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10, 10 -三甲基- 2-羟甲基 -4-烯丙基- 4-羟基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000014_0004
(1R, 4S, 6R, 9R) 6， 10， 10-三甲基 -2-羟甲基 -4-苄基- 4-羟基- 11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二 -2-烯 、
Figure imgf000014_0005
根据本发明， 本发明的式 I化合物可按本领域已知方法或文 献中方法或下面反应路线制备：
反应路线 1 式 la和 Id化合物的制备
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
在反应路线 I 中， 化合物 （ 1) 与化合物（2) (其制备见 New Synthesis of b-Agarofuran and of Dihydroagafuran, Greorge B ¾hi and Hans W¾st. J. Org. Chem. Vol.44. NO.4, 1979， p546 )进 行缩合生成化合物（3)， 化合物（3)脱水生成化合物（4), 化合 物（4)与式 XR0P化合物（其中 X为卤素； R为 d 6烷基， P为羟 基保护基， 如二氢吡喃基， （ 6链烷酰氧基， 等）反应生成化合物 ( 5 ), 化合物 （5 ) 经还原生成化合物 （6 ), 化合物（6 ) 经环合 生成化合物（7 ), 化合物（7 )进一步水解生成化合物（8 ) (其中 为羟基 烷基）， 化合物（8 ) 经氢化生成其中二为单键， 为羟基 ( 6烷基的式 Id化合物， 或化合物（8 )经醚化 /酯化生成 其中二为双键， ！^为 d-6烷基- 0 -甲基或 d 6链烷酰氧基甲基的 化合物 （la ), 该 la化合物经进一步氢化， 生成其中二为单键， ^为 d 6烷基- 0 -甲基， 链烷酰氧基甲基的化合物 （Id )。
或者， 式（4)化合物在碱催化下与多聚甲醛反应， 得到式（9) 化合物。 所用溶剂为甲醇。 所用碱可以是无机碱如氢氧化钠， 氢 氧化钾。 反应温度一般是在水盐浴， 冰浴至室温下进行。 式（9) 化合物进行还原反应生成式（10)化合物， 反应中所用还原剂举例 讲， 可以是金属复氢化物， 优选硼氢化钠， 硼氢化钾。 该反应可 在有机溶剂如乙醇， 乙醚， 四氢呋喃， 或不干扰反应的其它溶剂 中进行。 反应一般在 0 至室温条件下进行。 所得式（9)化合物在 酸性介质， 优选无机酸， 如盐酸， 疏酸， 磷酸中进行环合反应生 成式 la化合物 （其中 为羟甲基， 二为双键）。 反应一般在不干 扰反应的溶剂中进行， 如水， 甲醇， 乙醇， 乙酰， 石油醚， 笨， 甲笨， 二氯甲烷， 氯仿， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 或它们的混合物， 优选石油醚-甲醇-水， 笨-水等。 反应一般在 0 - 5°C或室温条 件下进行。 二为默键， 为羟甲基的式 la 化合物可在催化剂如 Pt02, Pd/C, Rh/C存在下， 于 0. 1- 0. 5MPa压力下氢化， 生成二为 单鍵， Rt为羟甲基的式 Id化合物。 二为 键， 为羟甲基的式 la 化合物在醇溶液中及酸催化下醚化或在碱性介质中与酸酐进行酯 化， 生成二为双键， 1^为 （ -6烷基- 0 -甲基， 链烷酰氧基- 甲基的式 la化合物， 该式 la经上述还原， 生成二为单键， 1^为 烷基 - 0 -甲基或 d- 6链烷酰氧基甲基的式 la化合物。醚化反 应中无机酸， 优选盐酸， 反应一般在 至室温条件下进行。 酯化反应一般在不干扰反应的溶剂中进行， 如二氯甲烷， 氯仿 等， 与有机碱的混合溶剂系统。 优选吡啶-酸酐混合溶剂系统， 反应一般在 0 - 5°C或室温条件下进行。 反应路线 2: 式 Ie的制备
Figure imgf000017_0001
式（ i )化合物经环氧化反应得到式（ii )化合物。 反应可以 在二氯甲烷， 氯仿或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。 氧化剂 通常使用有机过氧酸， 如间氯过氧苯甲酸， 过氧乙酸， 过氧甲酸， 过氧笨甲酸， 优选间氯过氧笨甲酸。 反应一般是在 20 " - 40 "C下 进行。 式（ii)化合物经还原反应得到式（Ie)化合物 （其中！^为 ^ -6烷基， R2， R4, R5, R6为氢， R3为羟基 3 )。 反应中所用还原剂举 例讲， 可以是金属复氢化物， 优选氢化铝锂。 该反应可在有机溶 剂如乙醚， 四氢呋喃或不干扰反应的其它溶剂中进行。 反应一般 在室温或回流条件下进行。 上面得到的式（Ie)化合物经氧化反应得到另一式（Ie)化合物 (其中, ！^为 ^烷基, R3为 = 0， R2, R5， R6为氢， R4不存在）。 反应可以在二氯甲烷， 氯仿， 苯或任何不干扰反应的有机溶剂中 进行。 反应中所用氧化剂可以是铬酐 /吡咤， 氯铬酸吡啶盐（PCC) , Jones试剂等， 优选 PCC。 反应一般在室温或回流条件下进行。
上面经氧化得到的式（Ie)化合物经还原反应得到另一式（Ie) 化合物 [其中， ！^为 ― 6烷基， R2, R4, R5, R6为氢， R3为羟基， 需 说明， 此羟基的立体构型与上面得到的式 Ie (R3为羟基）的羟基构 型是相反的]。 反应中所用还原剂举例讲， 可以是金属复氢化物， 优选硼氢化钠或硼氢化钾。 该反应可在有机溶剂如甲醇， 乙醇， 乙醚， 四氢呋喃或不干扰反应的其它溶剂中进行。 反应一般在室 温或回流条件下进行。
式（ i ) 化合物如下所示路线制备
Figure imgf000018_0001
其中 Rt为 ― 6烷基， X为卤素；
在该反应路线中， 化合物（i)的制备是将化合物（1)与化合物 (2) (其制 备见 New Synthesis of β-Agarofuran and of Dihydroagafuran, George B ifchi and Hans W ifest J. Org. Chem. , Vol. 44, No. 4, 1979， p546. )在碱性条件下进行缩合生成化合物 (3) , 所用的碱可以是无机碱， 优选氢氧化钾。 反应溶剂可以是乙 醚， 异丙醚， 乙醇或它们的混合物或其它任何不干扰反应的有机 溶剂。 该反应一般是在冰浴至室温条件下进行。 化合物（3)在碱条 件下脱水生成化合物（4) , 所用碱可以是无机碱， 优选氢氧化钠， 氢氧化鉀。 化合物（4)与式 XR化合物（其中 X为卤素； R为（^-6烷 基）在碱性介质存在下生成化合物（12)， 有机溶剂可以是笨， 叔丁 醇或不干扰反应的任何其它有机溶剂。 尽管反应温度不是关键， 但该反应一般是在回流温度下进行。 碱性介质优选有机碱， 如氢 钠或叔丁醇钾等碱金属醇化物。 式（12)化合物进行还原反应生成 式（13)化合物， 反应中所用还原剂举例讲， 可以是金属复氢化物， 优选硼氢化钠， 硼氢化钾。 该反应可在有机溶剂如乙醇， 乙醚， 四氢呋喃， 或不干扰反应当其它溶剂中进行。 反应一般在 or;至 室温条件下进行。 所得式（13)化合物在酸性介庸， 优选无机酸， 如盐酸， 疏酸， 璘酸中进行环合反应生成式（i)化合物（其中 R为 6烷基， 二为双键）。 反应一般在不干扰反应当溶剂中进行， 如 水， 甲醇， 乙醇， 乙醚， 石油醚， 笨， 甲笨， 二氯甲烷， 氯仿， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 或它们的混合物， 优选石油醚-甲醇-水， 苯-水等。 反应一般在 0°C至室温条件下进行。 - 反应路线 3, 式 If 的制备
Figure imgf000019_0001
( 11) (if) (If) 在反应路线 3 中， 将式（11)化合物 （见 Chinese Chemical Letters, 1997, 8167, 491- 492 )与 d 6烷基醛在碱性水溶液或碱性 d - s醇溶液中反应， 生成式 If 化合物（其中 2, R5, R6如 If 中定义， R3为羟甲基， d- 6烷基 - 0 -甲基， R4为氢， 羟甲基）。 反 应可以在 烷基醇如甲醇或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。 碱优选无机碱如氢氧化钾， 氢氧化钠等。 该反应一般是在室温下 进行。
或将式 （ 11 ) 化合物与多聚甲醛在碱性水溶液进行缩合反应 得到化合物 If ( R3为羟甲基， R4为羟甲基）， 然后该化合物 If 与 链烷酸酐在碱性催化剂作用下生成式 If 化合物。 （其中 R3为 羟甲基， 或（^-6链烷酰氧基甲基， ^为（ 6链烷酰氧基甲基）。 该 反应可在有机溶剂如乙醚， 四氢呋喃， 二氯甲烷， 氯仿， 苯或不 干扰反应的其它溶剂中进行。 催化剂可以是对二甲氨基吡啶。 该 反应一般是在室温下进行。
反应路线 4 式 lb和式 Ic的制备
4 - 1 lb的制备
Figure imgf000020_0001
(iii) (iv) (lb) 在反应路线 4 - 1中， 将式（iii)化合物（见实施例 20步骤 D ) 经 氧化反应生成式（iv)化合物。氧化剂可以用铬酐 /吡啶，二氧化硒， 二氧化硒 /硅胶， 优选铬酐 /吡啶。 该反应一般在情性有机溶剂如 二氯甲烷， 氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。 反应温度 通常为 0°C至室温。 生成的式（iv)化合物与金属有机物反应生成 (lb)化合物（其中 为 011， 为（^— 6烷基， 苯甲基或 C2— 4链烯基）， 金属有机物可以是格氏试剂、 有机裡化合物等。 该反应可在有机 溶剂如乙醚， 四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。 反 应温度一般为水浴至室温。
4 - 2, 式 Ic的制备
Figure imgf000021_0001
( i ) (Ic) (Ic)
在路线 4 - 2 中， 将式（i )化合物经氧化反应生成式（Ic)化 合物 （其中 1^为烷基， R2不存在， R3为氢， ^不存在， R5不存在， 为=0 )。 氧化剂可以用铬酐 /吡啶， 二氧化硒， 二氧化硒 /硅胶， 优选铬酐 /吡啶。 该反应一般在情性有机溶剂如二氯甲烷， 氯仿或 不干扰反应的任何有机溶剂中进行。 由上面式（Ic)化合物进行还 原反应生成另一式 Ic化合物（其中， ^为（^-6烷基， R2不存在， R3为氢， R4不存在， R5为 H, R6为羟基）， 反应中所用还原剂举例 讲， 可以是金属复氢化物， 优选硼氢化钠， 硼氢化钾。 该反应可 在有机溶剂如甲醇， 乙醇， 乙酸乙酯， 乙酸， 二氯甲烷或不干扰 反应的其它溶剂中进行。 反应一般在 0°C至室温条件下进行。
4 - 3, 式 Ic的制备
Figure imgf000021_0002
(V) (v-1) 加成
Figure imgf000021_0003
式（V)化合物（其中 为羟甲基）在碱性溶液中， 与（^6链 烷酸酐反应生成式（v - 1)化合物 为（^-6烷酰氧甲基）。 反应一 般在室温下进行。 碱性溶液优选有机碱， 如吡啶等。 然后式（V - 1)化合物经氧化反应生成式（Ic)化合物 （其中 1^为 d-6烷酰氧甲 基， R6为 =0, R5不存在）。 氧化剂可以用铬酐 /吡啶， 二氧化硒， 二氧化硒 /硅胶， 优选铬酐 /吡啶。 该反应一般在情性有机溶剂如 二氯甲烷， 氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。 反应温度 通常为 0 °C至室温。 上迷式（Ic)化合物在碱性试剂下水解脱保护 生成另一式（Ic)化合物（其中 为羟甲基， R6为 =0, R5不存在）， 碱性试剂可以是无机碱或有机碱， 优选氢氧化钾或氢氧化钠。 该 反应可在有机溶剂如甲醇， 乙醇， 或不干扰反应的其它溶剂中进 行。 或上面氧化得到的式（Ic) (其中 1^为 d 6烷酰氧甲基， R6为 = 0, R5不存在） 化合物进行还原反应生成另一式 Ic 化合物 （其 中 1^为（ - 6烷酰氧甲基， R6为 OH, R5为 H ), 反应中所用还原剂举 例讲， 可以是金属复氢化物， 优选硼氢化钠， 硼氢化钾。 该反应 可在有机溶剂如甲醇， 乙醇， 乙酸乙酯， 乙醚， 二氯甲烷或不干 扰反应的其它溶剂中进行。 反应一般在 0 C至室温条件下进行。 或上面氧化生成的式（Ic)化合物（其中 ^为 d— 6烷酰氧基， 1 6为 = 0, R5不存在） 与金属有机物加成生成另一（Ic)化合物（其中 为 d -6烷酰氧甲基， ！^为 ^^烷基， C2-4链烯基或苯甲基， R6为羟 基）， 金属有机物可以是格氏试剂、 有机锂化合物等。 该反应可在 有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。 反应温度一般为 0 °C至室温。 上面还原得到的式（Ic)化合物在碱 性试剂下水解脱保护生成另一式（Ic)化合物（其中 为羟甲基， 为 011, 为10, 碱性试剂可以是无机碱或有机碱， 优选氢氧化 钾或氢氧化钠。 该反应可在有机溶剂如甲醇， 乙醇， 或不干扰反 应的其它溶剂中进行。
根据本发明， 式（I )化合物可以立体异构体形式存在。 式（I ) 化合物中存在的不对称中心可具有 S构型或 R构型。 本发明包括所 有可能的立体异构体如对映体或非对映体， 以及两种或多种立体异 构体的混合物， 例如对映体和 /或非对映体的任何所需比例的混合 物。 因此， 本发明涉及对映体， 例如以对映体纯形式存在的左旋- 和右旋 -对映体， 和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋 物。 如果存在顺 /反异构体， 本发明涉及顺式形式和反式形式以及 这些形式的混合物。 如果需要， 单一立体异构体的制备可根据常规 方法拆分混合物， 或通过例如立体选择合成制备。 如果存在机动的 氢原子， 本发明也涉及式（I )化合物的互变异构形式。
根据本发明， 式（I )化合物及其立体异构体在动物学习、 认 知模型中显示出优良效果， 因此可作为抗脑退行性疾病或症状药 用于动物， 优选用于哺乳动物， 特別是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种 式 （I ) 化合物和 /或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的 药物组合物。通常本发明药物组合物含有 0. 1 - 90重量％的式（ I ) 化合物和 /或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知 的方法制备。 用于此目的时， 如果需要， 可将式（I )化合物和 / 或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结 合， 制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式（I )化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量 形式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻 腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、 胶嚢、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂 质体、 透皮剂、 口含片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制剂、 緩释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。 为了将单位给药剂型制 成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘露醇、 蔗 糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶纤维素、 硅酸 铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀 粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧 甲基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠 与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘 油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进剂， 例如季铵盐、 十二烷基硫 酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层片。 为 了将给药单元制成丸剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关 于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire、 高呤土、 滑石 粉等； 粘合剂如阿拉伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米 糊或面糊等； 崩解剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二烷基 磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是，例如聚 乙二醇、 卵磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘 油酯等。 为了将给药单元制成胶嚢， 将有效成分式（I )化合物或 其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于 硬的明明胶嚢或软胶嚢中。 也可将有效成分式（I ) 化合物或其立 体异构体制成微嚢剂， 混悬于水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬 胶嚢中或制成注射剂应用。 为了将给药单元制成注射用制剂， 如溶 液剂、 乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂， 可以使用本领域常用的所有稀 释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1, 3 -丙二醇、 乙氧基化的异 硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。 另外， 为了制备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、 葡 萄糖或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、 緩冲剂、 pH调节 剂等。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味剂或其它材料。
本发明式（ I )化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多 因素， 例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物 的性别、 年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径 及给药次数等。 上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三或四个剂量形式给药。
下面的实施例及生物活性实验用来进一步说明本发明， 但这 并不意味着对本发明的任何限制。
下面的实施例用来解释本发明， 但对本发明无任何限制。
实施例 1. 去氢白木香醇（AF- 4) (1R, 6S, 9R) 6, 10, 10-三甲基 -2 -（1-羟基甲基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000025_0001
A. 按照文献方法（ Chinese Chemical Letter, 1991， 2 (6) , 425-42 ) 制备。
白色针状结晶， mp. 142-143°C。 [α]。 22=+22. 1·
(CHC13, c=l. 18)。
MS (EI) m/z (100%)： 236 (M+， 90. 7)， 221 (100)， 203 (76. 5) , 185 (11. 5)， 175 (23. 2) , 145 (41. 5)。
IR (KBr) : 3380, 1452, 1382, 1365, 1145, 1080， 1063, 1000， 960， 870cm— L。
lHNMR (90MHz, CDC13, δ) 0. 93 (s, 3H, 6-CH3) , 1. 28 (s, 3H, IO-CH3) , 1. 38 (s, 3H, 10-CHs) , 4. 10 (d, 1H， /AB=12. 3Hz, 14— H)， 4. 20 (d， 1H, /ΛΒ-12. 3HZ, 14-H)， 5. 96 (t, 1H, J=2. 4Hz, 3— H)。
B.按下列新法制备
Figure imgf000026_0001
步骤 A: BO- 04的制备：
将 10g (59讓 ol)化合物 6-甲基- 3- (1-甲基- 1-羟基乙基）环己 酮溶于乙醚 /异丙酸 (80ml/30ml)混合溶剂中 ,加入氢氧化钾 /乙醇 (lg/7ml) , 水浴下滴加 5. 8ml (71mmol)甲基乙烯基酮， 1. 5小时滴 完。 ；水浴下继续反应 1. 5小时。 后处理， 加水 100ml， 用 3N盐酸 中和。 分液， 有机相用水（30ml X 5)洗， 水层用乙酸乙酯（10 ml χ 5)反提。 合并有机相， 用饱和氯化钠 10ml洗， 干燥（无水硫酸 钠）。过滤，浓缩，经柱层析纯化，得到 B0- 04约 1. 5g,收率 10. 6%。
步骤 B: B0- 05的制备：
向 1. 6g (607mmol) B0- 04中加入 17mll0% (25mmol)氢氧化钾水 溶液， 搅拌下回流 1小时。 冷却， 用乙酸乙酯 20ml提取。 有机相 依次用水（5ml) , 饱和氯化钠（5ml)洗， 干燥（无水硫酸钠）。 过滤， 浓缩， 经柱层析纯化， 得到 B0- 05约 0.7g, 收率 47%。
步骤 C: B0- 06的制备：
氮气下， 将 0.44g(2mmol)B0-05溶于 8ml 甲醇中， 冰盐浴使 内温降至- 5°C时， 加入 0.34g(5mmol)氢氧化钾的 2ml甲醇溶液， 5分钟后加入 0.15g(5匪 ol)多聚甲醛。 搅拌 2小时后， 放置室温 搅拌 0.5小时。 后处理， 粗品经柱层析纯化， 用石油醚 /乙酸乙酯 (3:1到 1:1)梯度洗脱， 得到 B0- 06, 收率 23.8%。
步驟 D: B0- 09的制备：
将 115mg(0.456mmol) BO- 06 溶于 10ml 甲醇， 加入 87mg (2.289mmol)硼氢化钠， 室温搅拌 0.5小时。 后处理， 粗品未经分 离， 直接进行下步反应。
步骤 E: 将步骤 D 得到的粗品溶于 20ml 乙醚中， 加入 5ml 1NHC1, 放置 12 小时。 后处理， 粗品经柱层析纯化， 用石油醚 / 乙酸乙酯（10:1)洗脱， 得到预期的产物， 收率 25%。 实施例 2. (1R，6S，9R)6, 10, 10-三甲基 - 2- (2-羟基乙基）- 11- 氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000027_0001
步驟 A： (6R/S, 9R) 6-甲基- 9 (1-甲基乙烯基）二环 [4.4.0]癸- 1- 烯- 3酮
Figure imgf000027_0002
参照文献方法制备（ Journal of Organic Chemistry, 1965, 31: 1016)
步驟 B : (6R/S, 9R) 6-甲基- 9 (1-甲基乙烯基）二环 [4.4.0]癸- 1- 烯- 3酮- 2-乙酸乙酯
Figure imgf000028_0001
在氮气保护下， lg(25.6mmol)金属钾溶于 25ml叔丁醇中， 蒸 除约 15ml叔丁醇后， 滴加 3g(14.7inmol) 步骤 A中制得的化合物 与 40ml无水苯的溶液，边加入笨溶液边蒸除苯至约剩 30- 40ml苯， 冷却至室温后， 加入 5g(32.7mmol) 溴乙酸乙酯及 20ml无水苯的 混合溶液， 搅拌 7小时。 加入 100ml乙醚， 有机层用饱和氯化钠 (20ml>< 2)洗， 干燥（无水硫酸钠）， 蒸除溶剂后， 残佘物用硅胶柱 层析纯化， 用石油醚 /乙酸乙酯（10/1， 8/1， 5/1)混合溶剂洗脱， 得 产品 1.9g。
步骤 C: (6 /S, 9R) 6-甲基- 9(1-甲基环氧乙基）二环 [4.4.0]癸
-1 -烯- 3酮- 2-乙酸乙酯
Figure imgf000028_0002
1.9g(6.83龍 ol)步骤 B中制得到化合物， 1.24g(7.17mmol)faJ 氯过氧苯甲酸和 100ml二氯甲烷， 在室温搅拌 4小时。 过滤， 二 氯甲烷溶液用 10ml 1N氢氧化钠洗， 饱和氯化钠洗， 干燥（无水硫 酸钠）， 蒸除溶剂， 得期待的产物。 步驟 D: (3R/S, 6R/S, 9R) 6 -甲基 -3-羟基- 2- (2-羟基乙 基） -9- (1-羟基异丙基)二环 [4.4.0]癸- 1-烯
Figure imgf000028_0003
；水浴下， 往含 0. 69g (18. 3mmol)氢化铝锂和 150ml无水乙醚的 悬浮液中， 滴加步骤 C中制得的化合物的无水乙醚溶液， 混合物 在;水浴下搅拌半小时后， 再在室温下搅拌 3小时， 然后滴加用水 饱和的乙醚和 2mll0%氢氧化钠水溶液， 滤去生成的沉淀， 滤液干 燥， 蒸除溶剂， 得期待的产物。 步驟 E : (1 , 6S， 9R) 6, 10, 10， -三甲基- 2- (2-羟基乙基）- 11 -氧 杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
将含 50ml浓盐酸的 30ml甲醇溶液加到步骤 D制备的化合物中， 室温搅拌半小时， 以 3N氢氧化钠水溶液中和到中性， 蒸除溶剂， 残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚 /乙酸乙酯（10/1)混合溶剂洗 脱， 得到产品 0. 5g。
mp： 34-36 。 [a] D 17二 +31. 6' (乙醇， c=0. 75)。
¾NMR (90MHz, CDC13, δ) ： 0. 94 (s, 3H， 6_CH3)， 1. 28 (s, 3H, 10-CH3) , L 39 (s, 3H, IO-CH3) , 3. 6-3. 8 (m， 2H， 2，—C¾)， 5. 7 (t, 1H， /二 3. 6Hz, 3-H)
MS (EI) m/z (100%)： 250 (M+， 24)， 136 (100) 实施例 3. (1R, 6S, 9R) 6, 10， 10-三甲基 -2- (3-羟基丙基） -11-氧杂 三环 [7. 2. 1. 0 ]十二— 2 -烯
Figure imgf000029_0001
步骤 A: 3-溴丙醇
在- 7CTC下，往含 1. 5g (39mmol)氢化铝锂的 100ml无水乙醚悬 浮液中滴加 11. 45g (63mmol)溴丙酸乙酯， 在 -60°C搅拌 2小时后， 半小时升温至 - 10°C , 用水饱和的乙醚破坏氢化铝锂， 加入 10 % 氢氧化钠水溶液， 过滤， 滤液干燥（无水硫酸钠）， 蒸除乙醚， 得 到预期产物 6.8g。 步骤 B: 3-溴丙醇四氢吡喃醚
往含 5.8g (42mmol)步骤 A中制得到 3 -溴丙醇, 3.5g(42mmol) 二氢吡喃和 15ml二氯甲烷溶液中加入 20g(116mmol)对甲苯磺酸， 室温搅拌 7小时后， 依次用 10%氢氧化钠洗， 饱和氯化钠洗， 过 滤， 滤液干燥（无水硫酸钠）， 蒸除溶剂和剩下的二氢吡喃， 得到 期待的产物 8.7g。 步骤 C:按实施例 2描迷的方法， 用步骤 B中制得到 3-溴丙醇 四氢吡喃醚代替溴乙酸乙酯得到期待的产物。
[a]D 10=+24.6· (CHC13， c=0.62)。
MS (EI) m/z (100%)： 264 (M+， 85)， 249 (7)， 246 (15)， 231 (8)， 41 (100) ^NMROOMHz, CDC13, δ)： 0.89 (s, 3H, 6- C )， 1.23(s, 3H， 10— C¾)， 1.34 (s, 3H, IO-CH3), 3.64 (t, 2H,
Figure imgf000030_0001
3' -CH2) , 5.58(br， 1H, 3-H) 实施例 4. (1R， 6S，9R)6， 10， 10，-三甲基 - 2- (1-甲氧基甲 基）- 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000030_0002
按照文献方法（ Chinese Chemical Letter, 1991， 2(6), 425-42)制备。
油状液体， [a]D 15=+16.0· (CHC13， c=1.89)。 MS (EI) m/z (100%)：
250 (M+， 8. 26)， 235 (100)， 203 (66. 8)， 175 (20. 8)， 159 (47. 8) , 145 (56. 2)。 HRMS : m/z250. 1905 (C16H2602, 计算值： 250. 3844)。
IR (液膜）：1455， 1380， 1360， 1300, 1195, 1145, 1090, 1005， 960，
882 cm—
¾NMR (90MHz, CDC13, δ) :0. 92 (s, 3H， 6-C¾)， 1. 24 (s, 3H， 10- CH3)， 1. 34 (s， 3H, 10-CHs) , 3. 24 (s, 3H, 0CH3) , 3. 67 (d, 1H, /AB=11. 7Hz, 14-H) , 4. 09 (d, 1H,
Figure imgf000031_0001
14-H) , 5. 85 (t, 1H, 4. lHz，
3-H)。 实施例 5. (1R，6S，9R) 6, 10, 10，-三甲基 -2- (1-乙酰氧基甲 基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000031_0002
按照文献方法（Chinese Chemical Letter, 1992, 3 (7) , 495-498 ), 将 AF-4 150mg (0. 64mmol)溶于醋酐 3ml及吡啶 3ml 的混合液中， 室温放置过夜。 TLC监测反应完全。 減压蒸除吡啶， 醋酐。 得到预期产物， 177mg， 收率近定量。
MS (EI) m/z (100%)： 278 (M+， 33. 4)， 203 (16. 3) , 159 (10. 6)， 145 ( 17. 6)，43 (100)。 实施例 6. (1S，2R，6S，9R) 6，10，10，-三甲基 - 2- (1 -羟基甲基）- 11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷（异白木香醇）
Figure imgf000031_0003
(IS, 2S, 6S， 9R)6， 10, 10, -三甲基- 2- (1-羟基甲基） 氧杂三 环 [7.2.1.01'6]十二烷（白木香醇)
Figure imgf000032_0001
按照文献方法（ Chinese Chemical Letter, 1992, 3(7)， 495-498) 制备。
异白木香醇：
mp： 86-89 °C。 [α] D 16=-64' (CHC13， c=0.095)。
MS (EI) m/z (100%)： 238 (M+， 6.3)， 223 (100)， 205 (61)， 193 (65.5) 162(39), 153(55.6), 149 (65)， 147 (45) , 96 (46)。
IR(KBr) :3440, 1460, 1385, 1370， 1300, 1130, 1030, 1010cm"1 0 ¾NMR (90MHz, CDC13 , δ)： δθ.96 (s, 3H, 6-CH3)， 1.23 (s, 3H, 10-CH3) , 1.34 (s， 3H， 10— CH3)， 2.66 (br.， IH, OH)， 3.53 (dd, IH, /=3.65， 10.7Hz, 14-H),4.0 (dd, IH, J=2.63, 10.7Hz, 14—H)。 白木香醇：
mp:120-122*C。 [cc]D 20= - 76· (CHC13, c=0.20)。
MS (EI) m/z (100%)： 238 (M+, 9.5)， 223 (100)， 205 (56)， 187 (32)，
162 (36), 149(71)。
IR(KBr) :3400, 1456, 1382, 1366， 1306, 1240, 1145，
1135, 1114, 1065, 1045, 1035, 1008, 955， 935， 870， 810cm一1。
lHNMR(90MHz, CDC13, δ)： 0.88 (s, 3H, 6-CH3), 1.17 (s, 3H，
IO-CH3), 1.34(s, 3H, IO-CH3), 3.53(ddd, IH, /-10.2, 2.75,
1.42Hz, 14-H), 4.0 (t, 1H， /二 10.2Hz， 14—H)。
(IS, 2R, 6S， 9R)6， 10, 10-三甲基 -2— (3-羟基丙 基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
Figure imgf000033_0001
(IS, 2S, 6S, 9R) 6, 10, 10 -三甲基- 2- (3-羟基丙基） ~U-氧 杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
Figure imgf000033_0002
步骤 A: 500mg (l. 880mmol)实施例 3中制得的化合物溶于 5ml 吡啶中， 加入 1. 5ml醋酐， 5°C放置过夜， 減压蒸除吡啶， 加入 50ml乙醚， 有机层依次用盐酸（10ml X 2) , 饱和氯化钠（10ml χ 2) 洗， 干燥（无水疏酸钠），蒸除溶剂， 得粗品 600mg。 过一闪柱， 得 到纯的中间体， 即（1R，6S, 9R) 6， 10， 10，-三甲基 -2- (3-乙酰氧基 丙基） -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯的乙酯化合物。
Figure imgf000033_0003
步骤 B:将 560mg (1. 818inmol)步骤 A中制得到中间体溶于 3ml 水醋酸中， 加入 400nig Rh/C, 30"C常压氢化 6小时。 过滤， 减压 蒸除醋酸。 粗产物溶于 10ml甲醇中， 加入 3ml 10 % 氢氧化钠水 溶液， 5°C搅拌 3小时。 减压蒸除甲醇， 50ml乙醚提取， 干燥（无 水硌酸钠），蒸除乙醚。粗品经柱层析纯化，石油醚 /乙酸乙酯（15 : 1) 洗脱，得到预期产物（1R， 2R, 6S, 9R) 6, 10, 10-三甲基 -2- (3-羟基丙 基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷的油状液体 83mg。 [a] D 19= -95. 3· (CHCls, c=0. 22)
'H MR (90MHz, CDC13, δ) 1. 02 (s， 3H, 6-CH3)， 1. 16 (s， 3H, 10— C ) 1. 34 (s, 3H, IO-CH3) , 3. 65 (t，2H, /=7. 8Hz， 3， -CH2)
MS (EI) m/z (100%)： 266 (M+, 38)， 251 (100)， 233 (30)， 149 (58) 得到预期产物（1R， 2S, 6S, 9R) 6, 10， 10-三甲基 -2- (3-羟基丙 基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷的油状液体 110mg。
[a] D 19二 -25. 4· (CHC13, c=0. 26)
¾匿 (90MHz, CDCI3, δ)： 0. 99 (s， 3H, 6- C¾)， 1. 15 (s， 3H, 10-CH3 ) 1. 36 (s, 3H, IO-CH3)， 3. 64 (t, 2H, /=6. 6Hz, 3，— CH2)
MS (EI) m/z (100%)： 266 (M+, 50)， 251 (100)， 233 (30) 149 (50) 实施例 8. (1S，2R，6S, 9R) 6，10，10-三甲基 - 2-（卜甲氧基甲 基） -11 -氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷（异白木香醇甲醚化合物）
Figure imgf000034_0001
(IS, 2S, 6S， 9R) 6, 10, 10-三甲基 -2- (1-甲氧基甲基） -11-氧杂 三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷（白木香醇甲醚化合物）
Figure imgf000034_0002
按照文献方法（ Chinese Chemical Letter, 1992, 3 (7)， 495-498 ), 将去氢白木香醇甲醚（0. 86mmol)溶于醋酸 7ml中， 加 入 Rh/C (360mg) , 常压氢化 8小时。 后处理， 加入 10ml乙酸乙酯 提取， 有机相依次用饱和碳酸氢钠（5ml X 2) , 饱和氯化钠（10ml χ 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过滤， 浓缩， 柱层析纯化， 石油醚 / 乙醚（20:1)洗脱， 得到异白木香醇甲醚化合物 54mg, 收率 25%。
[a]D 2。二— 47· (丙酮， c=0.90)。
MS (EI) m/z (100%)： 252 (f, 21.7), 237 (33)， 205 (54)， 187 (34)， 162 (48), 149(93)。
IR(KBr) :1460, 1384, 1304, 1155, 1140， 1118, 990， 960, 890, 872cm—
¾NMR (90MHz, CDC13, δ) 0.98 (s, 3H, 6-CH3) , 1.15 (s, 3H, 10— CH3)， 1.35 (s， 3H， 10-CH3)， 3.05 (， dd， 1H /=5.4, 9Hz, 14—H)， 3.28 (s， 3H， OCH3)， 3.66 (dd, 1H, J=5.4， 9Hz, 14—H)。 得到白木香醇甲醚化合物 3mg, 收率 1.4%。
MS (EI) m/z (100%) :252(M+, 22.5) , 237 (70) , 205 (73) , 187(50), 1 62(55)， 81(64)， 55(100)。 实施例 9. (1S，2R，6S，9R)6，10, 10，-三甲基 - 2- (卜乙酰氧基甲 基）- 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二烷（ 14-乙酰基 -4 β-二氢沉香呋 喃）
Figure imgf000035_0001
(IS, 2S, 6S, 9R) 6, 10, 10, -三甲基- 2- (1-乙酰氧氧基甲基） -11- 氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二烷（ 14-乙酰基 -4 a-二氢沉香呋喃）
Figure imgf000035_0002
按照文献方法 （ Chinese Chemical Letter, 1992, 3(7), 495-498 ), 往 177mg ( 0. 63mmol)实施例 5 中制得化合物中加冰 醋酸 2. 5ml使其溶解， 加入催化剂 Rh/C 300mg, 常压氢化 24小 时。 后处理， 加入 10ml 乙酸乙酯提取， 有机相依次用饱和碳酸氢 钠（5ml X 2) , 饱和氯化钠（10ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过滤， 浓缩， 柱层析纯化， 得到预期产物（18，21{，68，91 6，10，10，-三甲 基- 2_ (1-乙酰氧基甲基）-11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷（ 14 -乙 酰基- 4 β-二氢沉香呋喃） 和（IS, 2S, 6S， 9R) 6， 10, 10，-三甲基 -2- (1-乙酰氧氧基甲基） -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷（ 14-乙 酰基- 4 α-二氢沉香呋喃）
实施例 10. (1S，2S，3S，6R，9R) 6，10，10，-三甲基 - 2-丁基 -3-羟 基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
步驟 A : (
Figure imgf000036_0001
6， 10， 10-三甲基 -2-丁基-: U-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二一 2 -烯
按照实
Figure imgf000036_0002
方法， 用溴丁烷代替溴乙酸乙酯制备期 待的产物。
步骤 B : (1 , 2S, 6S, 9R) 6， 10, 10-三甲基 -2-丁基- 2, 3 -环氧 -11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
Figure imgf000036_0003
将 262mg (lmmol)步骤 A制得的化合物， 330mg (1. 05mml)的 间氯过氧苯甲酸和 10ml二氯甲烷的混合物， 在室温搅拌 4小时。 过滤， 二氯甲烷溶液用 1N氢氧化钠洗， 饱和氯化钠水溶液洗， 干 燥， 蒸除溶剂， 得期待的产物 272mg,收率 98 %。
白色结晶， mp: 70-72°C. 步骤 C: (1R, 2S, 3S, 6S, 9R)6， 10， 10 -三甲基- 2-丁基- 3-羟基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二烷
262mg(6.9mmol)氢化铝锂加入到 12ml四氢呋喃中， 加热至回 流。 滴加 400mg(l.44mmol)步骤 B制得到化合物与 5ml四氢呋喃 溶液， 回流 3小时， 后处理， 加入普通四氢呋喃 5ml, 加入定量 的水（28μ1), 室温搅拌，过滤， 滤液干燥（无水硫酸钠），浓缩， 得 粗产品。 经柱层析纯化， 用石油醚 /乙酸乙酯（40八）洗脱， 得期待 的产物。
mp： 47-48。C。 [α] ί7 Β=-22. T (CHC13, c=0.44)。
¾NMR (90MHz, CDC13, δ)： 0.89 (t， 3H， 7Hz， 4，— CH3) , 0.98 (s， 3H:
6-CH3), 1.16 (s, 3H, IO-CH3), 1.32 (s, 3H, 10— CH3), 3.81(d>< br,
1H, /=3.7Hz, 3- H)。
MS (EI) m/z (100%)： 280 (M+, 40)， 265 (30)， 247 (40)， 204 (90)， 19
5(75), 167(60), 1 (100) 实施例 11. (1S，2R，6R, 9R)6， 10， 10，-三甲基 - 2-丁基- 11-氧杂三 环 [7.2. 1.01'6]十二— 3—酮
Figure imgf000037_0001
130mg (0.46mmol)实施例 10制得到化合物溶于 2ml二氯甲烷 加入 100mg(0.46mmol) PCC， 室温搅拌 5小时。 放置过夜。 第二天 ^卜加 32mg(0.15mmol)PCC, 挽摔 5小时后再^卜加 32mg (0.15麵 ol)PCC, 继续搅拌 5小时， 后处理， 过滤， 滤液浓缩， 残 余物用硅胶柱层析纯化， 用石油醚 /乙酸乙酯（40/1)洗脱， 得期待 的产物 115mg。 ，
mp: 64-66 °C。 [cc]D 10二- 10.3· (CHC13， c=0.58)。
NMR (500MHz, CDC13， δ)： 0.92 (t, 3H, J=7， 4， -CH3 )，1.19 (s， 3H, 6-CH3) , 1.29 (s, 3H, IO-CH3 ), 1.32 (s, 3H, 10-CH3 )
MS (EI)m/z (100%)： 278 (M+, 85)， 263 (55)， 235 (75) , 16 (100) 实施例 12. (IS, 2S, 3R, 6R， 9R)6, 10， 10， -三甲基- 2-丁基- 3-羟基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二烷
Figure imgf000038_0001
将实施例 11中制得的化合物 300mg(l.079mmol)溶于甲醇中， 加入硼氢化钠 61mg(l.619画 ol), 室温搅拌 0.5小时。 后处理， 加入 350mg氯化铵和 1ml饱和氯化铵溶液， 搅拌至 pH - 7。 减压 蒸除甲醇， 残余物用乙酸乙酯提取， 有机相依次用水（5ml)， 饱和 氯化钠（5ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过滤， 浓缩， 粗品经柱层 析纯化， 石油醚 /丙酮（100/1- 40 ）梯度洗脱， 得到预期产物 54mg, 收率 18%。
¾NMR (300MHz, CDC13， δ)： 0.907 (t, 3H, 9Hz, 2-CH2CH2CH2CH3)，
1.022 (s， 3H, 6-CH3)， 1.252 (s， 3H, 10- CH3)， 1.355 (s, 3H, 10- C )，
2.633 (s， 1H， 3-H), 3.542 (m, 1H， 3-OH)。
MS (EI)m/z(100%) :280 (IT, 42), 265(52)， 263(60)， 195(100)。 实施例 13. (1R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基 - 3-羟甲基 -11-氧杂 三环 [7.2.1.01'6]十二一 2 -酮
Figure imgf000039_0001
步骤 A: (1R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2-酮
Figure imgf000039_0002
按文献方法制备 ( Chinese Chemical Letters, 1997, 8(6) 491-492 ) 步驟 B: (1R, 3R, 6R， 9R)6， 10， 10， -三甲基 -3-羟甲基 -11—氧杂 三环 [7.2.1. O1'6]十二 -2 -酮
444mg (2mmol) 步骤 A制得的化合物溶解于 20mlTHF中， 加入 280mg (5mmol)氢氧化钾的 5ml水溶液， 于室温搅拌下加入
90ing(3mmol)多聚甲膝， TLC跟踪反应， 3h后用 1N盐酸中和。 减 压蒸除 THF, 残余物用乙酸乙酯提取， 有机相依次用水（20ml), 饱和氯化钠（20ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过滤， 浓缩， 粗品 经柱层析纯化， 得预期产物 70mg, 收率 13.8%,
白色固体， mp. 76.7-77.4。C。 [cc]15 D= -37.1· (MeOH, c=0.998)。
LHNMR (300MHz, CDC13, δ) :0.885 (s, 3H, 6- CH3)， 1.156 (s， 3H， 10- CH3)， 1.393 (s， 3H， 10-CH3)， 3.686 (m, 1H， 3a— H)， 3.220 (dd, 8. IH z, 5.7Hz, 1H， 3β-0Η20Η) ,3.819 (m, IH, 3- β- C脚) , 3.917 (m， IH, 3β -CH20H)。
MS (EI)m/z(100%) ： 252 (IT, 5), 237(40), 219(25), 41(100)。 实施例 14. (1R，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基 - 3-羟甲基 - 11-氧杂 三环 [7.2.1.01'6]十二- 2 -酮
Figure imgf000040_0001
1.77g(7.97mmol)实施例 13 步骤 A 制得的化合物溶于 lOOmlTHF中， 加入 1. lg(15.95mmol)氢氧化钾的 20ml水溶液， 搅 拌几分钟后加入 0.36g(11.96mmol)多聚甲醛， 室温搅拌。 一天后 补加 0.36g(ll.96mmol)多聚甲醛。 第三天用 1N盐酸中和， 減压 蒸除 THF, 残余物用乙酸乙酯提取， 有机相依次用水（20ml)， 饱 和氯化钠（20ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过滤， 浓缩， 粗品经 柱层析纯化 （石 油 醚： 丙 酮 = 15:1) , 得预期产物 (1 , 3S, 6R, 9R) 6, 10, 10， -三甲基 -3-羟甲基 -11-氧杂三环 [7.2.1.0"6]十二—2—酮， 0.14g, 收率 6%。
[a]D 15=-128.3" (MeOH, c=1.068)。
¾NMR (300MHz, CDC13, δ) :0.838 (s, 3H, 6- CH3)， 1.125 (s, 3H, 10- CH3) , 1.386 (s， 3H, 10 - CH3)， 3.012 (m, 1H, 3β-Η)， 3.687 (m， 2H, 3-CH2 0H)。
MS: 252 ( +, 5), 235(8), 219(23), 41(100)。 实施例 15. (1^61，91 6，10，10-三甲基-3，3-二羟甲基-11-氧杂 三环 [7.2.1.01'6]十二一 2—酮
Figure imgf000040_0002
按实施例 14描述的方法， 得预期产物（1^61^，91 6，10，10，- 三甲基 -3, 3 -二 (羟甲基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二 - 2-酮, 0. 8g, 收率 35. 6%,
mp90- 92 °C。 [ot]33 D=-24. 6· (MeOH, c二 1. 018)。
¾NMR (300MHz, CDC13, δ) :0. 854 (s, 3H, 6— CH3)， 1. 159 (s, 3H, 10— CH3) , 1. 398 (s， 3H, 10— CH3)， 2. 510 (br, IH, 3-CH20H)， 2. 937 (br, IH, 3-CH20H)， 3. 389 (d, 11. 4Hz, IH, 3-CH20H) , 3. 54 (d, =ll. 7Hz, IH ， 3-CH20H)， 3. 837 (d, 11. 4Hz, IH, 3-CHz0H) , 4. 119 (d， 11. 7Hz， 1 H， 3-CH20H) 。
MS (EI) m/z (100%)： 282 (¾T, 3) , 252 (26)， 219 (100)， 193 (43)。 实施例 16. (1R， 6R， 9R) 6, 10, 10-三甲基 -3-羟甲基 -3-戊酰氧甲基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-酮
Figure imgf000041_0001
0. 7g (2. 48mmol)实施例 15制得的 (1R, 6R， 9R) 6, 10， 10，—三甲 基- 3， 3-二（羟甲基）- 11 -氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2 -酮， 0. 56g (2. 48画 1)正戊酸酐和 0. 3g (2. 48mmol) DMAP溶于 50ml二 氯甲烷， 室温搅拌 1小时后， 加入 0. 1ml甲醇， 搅拌 2小时， 减 压蒸除溶剂， 残余物经柱层析纯化， 得预期产物
(1R, 6R, 9R) 6， 10， 10, -三甲基- 3-羟甲基 -3-丁酰氧基- 11-氧杂三 环 [7. 2. 1. 01'6]十二— 2-酮， 0. 24g, 收率 26. 4%。
NMR (300MHz, CDC13， δ)： 0. 867 (s， 3H, 6-CH3) , 0. 896 (t， 3H, J 7. 5Hz， 7，_CH3)， 1. 155 (s, 3H， 10-CH3)， 1. 392 (s, 3H， 10- CH3)， 2. 294 (t ，2H， /-7. 5Hz , 4'-CH2) , 4. 072 (d, IH, J^ll. 1Hz, 1，—H)， 4. 658 (d, 1H， /二 11. 1Ηζ， 1， - H)。 实施例 17. (1R， 6R, 9R) 6， 10， 10，
氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2 -酮
Figure imgf000042_0001
按实施例 16描述的方法，得预期产物（1R， 6R, 9R)6, 10, 10， -三 甲基- 3， 3-二戊酰氧甲基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二 -2-酮，
0.37g, 收率 33.2%。。
¾NMR (300MHz, CDC13， δ)： 0.841 (s, 3H, 6- CH3)， 0.880 (t， 3H， J 7.2 Hz, 7'-CH3)， 0.890 (t， 3H， J≡7.2Hz, 7"-CH3)， 0.992 (s, 3H, 10- CH3)，
1.322 (s, 3H, 10-CHs), 4.121 (d, 1H, ^ll.1Hz, Γ— H)， 4.127 (d, 1H，/二 10.8Hz， 1"-H), 4.326 (d, ΙΗ,^ΙΙ.1Hz, 1，-H), 4.844 (d, 1H, 7=10.8Hz, 1，，- H)。
MS (EI)m/z(100%): 451 (M++l, 2), 435(20), 333(47), 218(50) 85(100)。 实施例 18. (1R, 3S， 6R， 9R)6, 10， 10-三甲基 -3-甲氧基甲基 -1卜氧 杂三环 [7.2.1.01'6]十二— 2—酮
Figure imgf000042_0002
23mg(linmol)的金属钠加入到 10ml无水甲醇中， 搅拌至钠完 全消失。 向上述溶液加入 55mg(0.25mmol) 实施例 13步骤 A制得 的化合物， 于室温搅拌下加入 7.5mg(0.25mmol)的多聚甲醛， 待 其消失后补加同样量的多聚甲醛， 如此共补加五次后， 原料消失。 用 1N盐酸中和， 減压除去甲醇， 残渣用乙酸乙酯提取， 干燥（无 水硫酸钠），过滤， 浓缩， 粗品经柱层析纯化， 得预期产物， 24mg， 收率 36.1%。
¾NMR (500MHz, CDC13, δ)： 0.836 (s， 3H, 6- CH3)， 1.122 (s, 3H, 10- CH3)， 1.380 (s, 3H, 10-CH3)， 3.085 (m, 1H， 3β-Η)， 3.336 (s， 3H， 3a—C H20CH3)， 3.344 (dd, /二 10.8Hz， 9.9Hz， IH, 3a-CH2OCH3)， 3.697 (dd, J 二 9.9Hz， 5. lHz， IH, 3a-(¾0CH3)。
MS (EI) m/z (100%) : 266 (IT, 30)， 251(12), 219(50), 41(100)。 实施例 19. (1R, 6R，9R)6， 10， 10，-三甲基 - 3-羟甲基 - 3-甲氧基甲 基- 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二 -2 -酮
Figure imgf000043_0001
按实施例 18描述的方法， 得预期产物 13mg, 收率 17.6%。
¾NMR (500MHz, CDC13, δ) :0.869 (s, 3Η, 6- CH3)， 1.175 (s, 3H, 10- CH3)， 1.389 (s， 3H， 10— CH3)， 3.352 (s, 3H， 3-CH20CH3)， 3.468 (d, J=9.3 Hz, IH, 3-CH20CH3)， 3.488 (d, 9.3Hz， IH, 3-CH20CH3)， 3.703 (d, J: 11.4Hz, 1H， 3-CH2OH) , 4.025 (d, 7=11.4Hz, IH, 3- 0H)。
MS (EI)m/z(100%)： 278 (M-18, 5), 266(20), 219(22), 41 (100)„ 实施例 20. (11^，41?,6 91 6，10，10-三甲基-4-乙基-4-羟基 - 11-氧杂三环 [7.2.1.0"6]十二一 2-烯
Figure imgf000043_0002
步骤 A: (1R，6S，9R)6， 10， 10，-三甲基 - 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000044_0001
按照实施例 2步骤 A， C, D， E制得期待的产物。 步骤 B: (1R，6R，9R)6， 10， 10，-三甲基 -11-氧杂三环
[7.2.1.01'6]十二- 2 -烯- 4-酮
Figure imgf000044_0002
在水浴下，将新鲜制备的铬酐 /吡啶 10.5g(40.7mmol)溶于 60ml二氯甲烷， 加入步骤 A制得的化合物 0.87g(4.2mmol)溶于 5ml二氯甲烷的溶液， 室温搅拌一天。 补加铬酐 /吡啶
10g(38.7mmol)溶于 50ml二氯甲烷的溶液， 室温搅拌一天。 第三 天补加铬酐 /吡啶 6.5g(25mmol), 室温搅拌 6小时。 后处理， 经 柱层析纯化， 石油醚 /乙酸乙酯（3/1)洗脱， 得到期待的产物. mp: 63-65°C.
步驟 C: (1R，4R，6R，9R)6， 10， 10，-三甲基 - 4-乙基- 4-羟基 - 11 -氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2-烯
272.5mg(2.5mmol) 溴乙烷和 65mg(2.7mmol)金属镁制成 10ml 格氏试剂的乙醚溶液， 95mg(0.43mmol) 步骤 B制得的化合物溶 于 5ml无水乙醚后滴入到格氏试剂中， 10 搅拌 20分钟， 后处 理，加入 10ml饱和氯化铵溶液， 分液， 有机相依次用水（5ml)， 饱 和氯化钠（5ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过滤， 浓缩， 粗品经柱 层析纯化， 得预期产物 0.25mmol。 白色固体。 [a]16 D-+36.06· (CHCI3, c=l.148)„
1匪 R (500MHz, CDCI3, δ)： 0.940 (t, 3H, 12.5Hz, 4- CH2C ) , 1.115 (s, 3H, 6-CH3), 1.215 (s, 3H, 10— CH3)， 1.330 (s， 3H， 10-CH3), 5.520 (d, 1H， 7=16.5Hz， 2-H) , 5.732 (d, 1H, J=16.5Hz, 3-H)。
MS (EI) m/z (100%)： 250 ( , 10), 235(8)， 221(15), 147(40), 43(100)。 实施例 21. (1R, 4R, 6 , 9R)6， 10， 10， -三甲基- 4-丁基 - 4_羟基- 1卜 氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000045_0001
按照实施例 20描述的方法， 用溴丁烷代替溴乙烷， 得到期待 的产物。
¾NMR (500MHz, CDC13, δ)： 0.96 (t， 3H， J=7.6Hz， 4， - CH3)， 1.08 (s ， 3H, 6-CH3)，1.18 (s, 3H, IO-CH3) ,1-30 (s, 3H, 10- CH3)， 5.44 (d, 1H, /=9.7Hz, 2-H), 5.68 (d χ d, 1H, J,=9.7Hz, /2=lHz, 3-H)
IR: 3480 (OH), 2960, 2940, 2880， 1460, 1385, 1370, 1150, 875cm— MS (EI) m/z (100%)： 279 (M+l， 16)， 260 (2)， 244 (10)， 221 (45)， 2 03(70), 147(100)。 实施例 22. (1R,4S，6R,9R)6，10，10，-三甲基 - 4-苄基- 4-羟基 - 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二— 2 烯
Figure imgf000045_0002
按照实施例 20描述的方法， 用溴苄代替溴乙烷， 得到期待得 产物。
[a]D 15二 +40. 64· (CHC13, c = 0. 94)。
LHNMR (500MHz, CDC13， δ)： 1. 067 (s, 3H， 6—CH3) , 1. 255 (s, 3H, 10— CH3) , 1. 375 (s, 3H, 10-CH3)， 1. 5-2. 1 (m, 9H) , 2. 824 (dd， 2H, 22Hz， 4-苄基氢）, 5. 562 (d, IH, 16. 5Hz， 2- H)， 5. 726 (d, IH, 16. 5Hz: 3-H) , 7. 2-7. 4 (πι, 5H, 4-苄基芳香氢）。
MS (EI) m/z (100%) : 312 (M+, 2) , 294 (1) , 147 (100)。 实施例 23. (1R， 4R, 6R， 9R) 4, 6， 10， 10，一四甲基- 4苯甲酰氧基- 11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000046_0001
步骤 A : (1R, 4R, 6R, 9R) 4, 6, 10， 10, -四甲基- 4 -羟基 -11-氧 杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二— 2 -歸
按照实施例 16描述的方法， 用碘甲烷代替溴乙烷， 得到所需 中间体。
步驟 B :氮气保护下， 将步骤 A制备的中间体 24mg (0. llmmol) 溶于 2mlTHF中， 加入 0. 2mll. 6M丁基锂的环己烷溶液， 搅拌半小 时， 加入溶于 lmlTHF 中的苯甲酰氯 70mg (0. 5mmol)。 回流 3. 5 小时， 冷至室温， 加入水， 搅拌半小时。 減压蒸除 THF, 20ml 乙 醚提取， 饱和氯化钠（5ml)洗， 干燥（无水硫酸钠）， 过滤， 浓缩， 粗品经柱层析纯化， 得到期待得产物 12mg。 收率 34. 5%。
mp: 142 - 144 。
1丽 MR (500MHz, CDC13, δ)： 1. 10 (s, 3H, 6-CH3) , 1. 24 (s, 3Η, 10-CH ,) , 1. 36 (s, 3H, IO-CH3)， 1. 71 (s， 2H, 1， - CH3) , 5. 63 (d, 1H， J=9. 9Hz, - H)， 6. 43 (dd， IH, 7i=9. 9Hz, J2=l. 5Hz, 3-H) 7. 40 (td， 2H， J^l. 4Hz, /2=1.6Hz， 苯环 H), 7.51 (tt， 1H， J飞.4Hz, J2=l.2Hz, 苯环 H), 7.96 (dd， 2H， Ji=7.4Hz, J2=l.2Hz,苯环 H)
IR:2969, 2930, 1711 ( 酯 基 ), 1603, 1451, 1285, 1211, 1111, 1092, 1064, 711cm一1。
MS (EI)m/z(100%)： 340 (M+, 3) , 323 (15) 282 (25) , 218 (10) , 159 ( 35), 105(100)
UV:227, 272nm
CD :220腹 (+Cotton) 实施例 24. (1R, 6R, 9R) 6， 10， 10-三甲基 -2-丁基- 11-氧杂三环
[7.2.1.01'6]十二- 2-烯- 4 -酮
Figure imgf000047_0001
步骤 A: (1R，6S，9R)6，10，10-三甲基 - 2-丁基- 11-氧杂三环
[7.2.1.0 6]十二— 2—
Figure imgf000047_0002
按照实施例 2描述的方法，用溴丁烷代替溴乙酸乙酯，制备 所需中间体。
步骤 B: (1 , 6R, 9R) 6， 10， 10, -三甲基 -2-丁基 -1卜氧杂三环
[7.2.1.01'6]十二 -2-烯 -4 -酮
将步骤 A制得的化合物 500mg溶于 2ml二氯甲烷中， 加入 二氧化硒 150mg，过氧叔丁醇 0.66ml, 25Ό搅拌 10天。加入 5ml 10 %亚硫酸氢钠， 搅拌 2小时， 分出有机层， 用饱和氯化钠洗，， 干 燥，蒸除溶剂。经柱层析纯化，得到期待的产物 140mg，收率 26.5%. ¾NMR (500MHz, CDC13， δ)： 0. 93 (t, 3H， J≡7. 2Hz， 4， - CH3)， 1. 04 (s ， 3H, 6-CH3)， 1. 30 (s， 3H, IO-CH3) , 1. 43 (s， 3H, 10-CH3)， 1. 98 (d， 1H,
Figure imgf000048_0001
5Hz， 5-CH)， 5. 91 (br， 1H, 3— H)
MS (EI) m/z (100%)： 276 (M+, 40)， 153 (80)， 81 (100) 实施例 25. (1R, 4S, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-丁基- 4-羟基 -11 -氧杂三环 [7. 2. 1. 01' 6]十二- 2-烯
Figure imgf000048_0002
将实施例 24中制得的化合物 300mg (l. 079mmol)溶于甲醇中， 加入硼氢化钠 61mg (l. 619mmol)， 室温搅拌 0. 5小时。 后处理， 柱层析纯化， 石油酸 /丙酮（100/1 - 40/1)梯度洗脱， 得到预期产 物 54mg, 收率 18 %。
¾NMR (500MHz, CDC13, δ)： 0. 93 (t， 3H， J≡7. 2Hz, 4， -CH3)， 1. 09 (s ， 3H, 6-CH3) , 1. 26 (s， 3H, 10 - CH3 ) , 1. 36 (s, 3H, 10— CH3)， 4. 22 (ddm: _/；二 5. 2Hz, 2=4. 7Hz, 2a~CH) , 5. 72 (dd, 1H, J^ . 7Hz, J2=l. 4Hz,
3-H)
MS (FAB) m/z (100%)： 278 (IT, 40) , 261 (100)， 243 (49)， 203 (23)， 187 (72)
实施例 26. (1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10, -三甲基 -2-丁基- 4-羟基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000048_0003
按照实施例 25描述的方法， 得到期待的产物。
lHNMR (500MHz, CDC13， δ)： 0. 93 (t, 3H, J≡7. 1Hz, 4，—CH3)， 0. 95 (s
， 3H， 6-CH3) , 1. 24 (s， 3H， 10— CH3) , 1. 37 (s, 3H, 10-CH3)， 4. 12 (m, IE
2β— CH)， 5. 64 (br， 1H， 3—H)
MS (FAB) m/z (100%)： 279 (M+l, 22)， 261 (100)， 243 (46)， 187 (87) 实施例 27. (1R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-乙酰氧甲基- 11-氧 杂三环 [7. 2. 1. 01' 6]十二- 2—烯— 4一酮
Figure imgf000049_0001
步骤 A :将 1. 05g (4. 44mmol)实施例 1制得的化合物 AF-4 溶于 25ml二氯甲烷， 加入醋酐 1. 26ml (13. 33讓 ol)和对二甲氨基 吡啶（DMAP) 543mg (4. 44mmol)。 室温反应， 1小时后原料消失。 后处理，加 lml甲醇破坏过量醋酐。反应液依次用 1N盐酸（10ml) , IN氢氧化钠（10ml) ,饱和氯化钠（10ml)洗，干燥（无水硫酸钠）， 过 滤， 浓缩， 得白色结晶， 为乙酰化的 AF-4， 收率 95%。
[a]V+15. 7· (CHC13, c = 1. 02)。
步驟 B: 将新鲜制备的铬酐 /吡啶 232mg (0. 898mmol)溶于 2ml 二氯甲烷， 加入上面乙酰化的 AF— 4 25mg (0. 0898mmol) , 室温搅 拌一天。 补加铬酐 /吡啶 232mg (0. 898mmol)， 室温搅拌一天。 第 三天补加铬酐 /吡啶 232mg (0. 898mmol) , 室温搅拌 6小时。 后处 理，过滤，滤液浓缩得粗品，经柱层析纯化，石油醚 /乙酸乙酯（4/1) 洗脱， 得到期待的产物。
[a]D 16二- 71. 56· (CHC13, c = 0. 96)。
¾NMR (500MHz, CDC13， δ) : 1. 062 (s， 3H, 6- CH3)， 1. 300 (s, 3H， 10- CH3) , 1. 437 (s， 3H, 10- CH3)， 2. 130 (s, 3H, CH3C00— )， 4. 700 (dd, IH, J =16. 0， 1. 6Hz， 2-CH2-)， 4. 892 (dd, IH, 16. 0, 1. 8Hz, 2— CH2— ) , 6. 11 4 (dd, 1H， J=l. 8, 1. 6Hz, 3-H)。
MS m/z (100%)： 250 (M+H-CH3C0, 40) , 81 (100)。 实施例 28. (1R, 6R， 9R) 6, 10， 10， -三甲基- 2-羟甲基 -11-氧杂三 环 [7. 2. 1. 01'6]十二一2 -烯一4一酮
Figure imgf000050_0001
将 150mg (0. 514mmol)实施例 27制得的化合物溶于 5ml甲醇中， 加入 1. 23ml lmol/L碳酸 4甲的水溶液。 20分钟后， 后处理， 用 1N 盐酸中和， 减压蒸除有机溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 有机相 依次用水（5ml) , 饱和氯化钠（5ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过 滤， 浓缩， 粗品经柱层析纯化， 用石油酸 /丙酮（6: 1)洗脱， 得到 期待得产物， 收率 92 % 。
【HNMR (500MHz, CDC13, δ)： 1. 057 (s, 3H, 6— CH3) , 1. 283 (s， 3H， 10- CH3) , 1. 434 (s， 3H, 10- CH3)， 4. 338 (d, IH, 28Hz， 2- CH2-)， 4. 437 (d ， 1H， /=28Hz, 2-CH2_) , 6. 222 (s, IH, 3-H)。
MS (EI)m/z (100%)： 250 (WT, 30) , 235 (4)， 127 (40) , 81 (100)。 实施例 29. (1R, 4S, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-乙酰氧甲基 -4- 羟基- 11 -氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000050_0002
(1R， 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基- 2-乙酰氧甲基- 4-羟基 - 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二— 2—烯
Figure imgf000051_0001
200mg(0.685mmol)实施例 27制得的化合物，用 15ml甲醇溶 解， 水水浴下加入 28mg(0.740mmol) NaBH4, 2h后补加
5mg (0.132mmol) NaBH4, 又过 lh后在冰水浴下，用 0.3N HC1中和， 减压除去甲醇， 残余物用乙酸乙酯提取， 有机相依次用水（5ml), 饱和氯化钠（5ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸钠），过滤， 浓缩， 粗品经 柱层析纯化， 得（1R，4S，6R，9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-乙酰氧甲基 - 4 -羟基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二 -2 -烯， 47mg, 收率 23.3%, 白色固体， mp:116— 118" 。
NMR (500MHz, CDC13， δ) : 1.097 (s, 3H, 6- CH3) , 1.245 (s， 3H, 10-CH3)： 1.365 (s, 3H, 10-CH3)， 2.080 (s, 3H, 2-CH200CCH3) , 4.264 (t, 4.5H z， 1H, 4-H)， 4.554 (d, /=13.2Hz, 1H, 1，- H)， 4.709 (d, J=12>.2Hz, 1H, l'-H), 6.067 (d，/=4.5Hz， 1H， 3—H)。
MS (EI)m/z(100%)： 29 (M+, 35), 234(50), 217(70), 43(100)。 得（1R， 4R， 6R， 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-乙酰氧甲基- 4-羟基 -11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2-烯， 60mg, 油状液体， 收率 29.8%。
lHNMR (500MHz, CDC13, δ) :0.975 (s, 3Η， 6—CH3)， 1.254 (s, 3H, 10 - CH3) , 1.382 (s, 3H, 10-CH3)， 2.077 (s, 3H, 2-CH200CCH3)， 4.185 (br， 1 H, 4-H) ,4.513 (d， ^13.2Hz, 1H, l'-H) ,4.715 (d, ^13.2Hz, 1H, 1，— H), 6.000 (s, 1H, 3_H)。 MS (EI)m/z(100%)： 294 (M+, 20) , 250(70), 43(100)。 实施例 30. (1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-羟甲基 -4-乙基 - 4_羟基- 11-氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000052_0001
氮气保护下， 140mg(5.82mmol)镁屑中加入少许碘， 加 28ml 无水乙醚， 搅拌下滴加少许溴乙烷， 体系变浑浊。 加完其余溴乙 烷， lOmin后镁屑几乎完全消失。 200mg (0.685mmol) 实施例 27 制得的化合物， 用 5ml无水乙醚溶解后， 滴加至上述制好的格氏 试剂中， 3min滴完。
2小时后后处理， 在冰浴下加入 10ml饱和氯化铵溶液， 分液， 有机相依次用水（5ml), 饱和氯化钠（5ml X 2)洗， 干燥（无水硫酸 钠），过滤， 浓缩， 粗品经柱层析纯化， 得预期产物， llOmg, 收率 57.4%,
白色固体， mp.146— 148Ό。 [a]D 33=+27.9' (MeOH， c=l.200)。 ¾NMR (500MHz, CDC13， δ)： 0.939 (t, J T.2Hz, 3.0Hz, 3H, 2，— H3)， 1.097(s, 3H, 6-CH3), 1.251 (s， 3H， 10- CH3)， 1.347(s, 3H, 10-CH3), 1.536 (q, J=7.2Hz, 2H, 1，— H2)， 4.136 (d, 12.6Hz， 1H, 1，，— H) , 4.249 (d， J=12.6Hz， 1H, 1"-H)， 5.807 (s， 1H, 3— H)。
MS (EI)m/z(100%)： 280 (M+, 1), 119(70), 72(100)。
实施例 31. (1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-羟甲基 -4-烯丙 基- 4-羟基- 11 -氧杂三环 [7.2.1.01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000052_0002
按照实施例 30描述的方法， 用溴丙烯代替溴乙烷， 得到期待 得产物， 收率 40. 0%。
mp. 151- 153 。 [a]D 33二 +7. 6· (MeOH， c二 1. 160)。
¾NMR (500MHz, CDC13, δ) : 1. 088 (s, 3H, 6- CH3) , 1. 258 (s, 3H, 10- CH3) , 1. 355 (s, 3H， 10- CH3)， 2. 269 (d, ^3. 9Hz, 1H， 1，— H)， 2. 294 (d, /二 3. 9Hz， 1H, l'-H) , 4. 171 (dd， 12. 9Hz， 1. 2Hz, 1H，1，，-H)，
4. 243 (dd, 7=12. 9Hz, 1. 2Hz, 1H， 1，，- H)， 5. 176 (m， 2H, 3，- H2)，
5. 807 (d, 2Hz, 1H，3=H)， 5. 928 (m, 1H，2，-H)。
MS (EI) m/z (100%)： 292 (M", 3) , 274 (8) , 251 (15) , 203 (45) , 147 (100)。 实施例 32. (1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-羟甲基 -4-丁基 _4 -羟基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01' 6]十二- 2-烯
Figure imgf000053_0001
按照实施例 30描述的方法， 用溴丁烷代替溴丙烷， 得到期待 得产物， 收率 57. 3%。
mp. 132-134°C。 [a]D 33=+7. 3· (MeOH， c=l. 100)
^NMR (500MHz, CDC13, δ) : 0. 860 (t， 7. 5Hz, 3. 0Hz, 3H, 4，-CH3)， 1. 091 (s， 3H, 6-CH3)， 1. 253 (s, 3H， 10-CH3) , 1. 350 (s， 3H， 10- CH3)， 4. 136 (dd, J=12. 6Hz, 0. 9Hz, 1H， 1"-H) , 4. 243 (dd, 12. 6Hz, 0. 9H z, 1H, 1，，-H) , 5. 812 (d, J=0. 9Hz， 1H, 3-H)。
MS (EI) m/z (100%)： 308 (M+, 5) , 272 (20) , 59 (100)。 实施例 33. (1R, 4S, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基- 2-羟甲基 -4-苄基 _4 -羟基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2 -烯
Figure imgf000054_0001
按照实施例 30描述的方法， 用溴苄代替溴乙烷， 得到期待产 物， 收率 76.8%。
mp.142-144。C。 [a]D 33=+24.9· (MeOH, c=l.006)
¾NMR (500MHz, CDC13， δ)： 1.047 (s， 3H， 6- CH3)， 1.285 (s， 3H, 10- CH3) , 1.389 (s， 3H， 10_CH3) , 2.815 (d, J 12.9Hz， 1H， l'-H) ,2.821 (d ， /=12.9Hz, 1H, l'-H), 4.151 (dd, 12.6Hz, 1.2Hz, 1H， 1，，— H)， 4.25 7(dd, J=12.6Hz, 1.2Hz, 1H, 1，，- H)， 5.824 (d, J=l.2Hz, 1H, 3— H)， 7.302 (m， 5H， Ar-H)。
MS (EI)m/z(100%)： 342 (IT, 1), 263(10), 251(30), 203(60), 147(85), 91 (100)。 生物活性试验
1.小鼠避暗 ( step through test)记忆获得实验：
仪器： 5室避暗箱为日本制造。
方法： 小鼠按体重随机分组， 每组 10只。 分组后， 去氢白木 香醇（腹腔内， 5分钟） 及赋形剂空白对照（ ip，5分钟） 给药后 按时将小鼠背向暗室放入明室，当小鼠进入暗室即遭足底铜栅 36v 电击而逃出， 不再进暗室。 观察时间： 5分钟。 24小时后小鼠再 次放入明室， 观察 5分钟内小鼠再进暗室的发生率（记忆获得受 影响情况） 及其潜伏期的变化， 与空白对照组 2%卵嶙脂组进行 统计比较。
2.小鼠
test )
仪器： 5室灯光-跳台箱为本所制造。 方法： 小鼠， 雄性， 10只一组， 每日训练红灯（10秒） 结合 60V足底电击共 10次， 形成稳固跳台回避性条件反射行为（共 20 曰）。 灯光-跳台回避行为条件反射阳性率达 99 - 100 %。 观察不 同剂量去氢白木香醇（腹腔内， 5 分钟） 对小鼠灯光-电击回避 条件及非条件反射行为的抑制情况。
实验结果：
1.去氢白木香醇对小鼠明暗箱获得性记忆的影响:
Figure imgf000055_0001
： 与相应对照组比较， P<0. 05 (双尾法)
结论： 在小鼠明暗箱获得性记忆实验中， 去氢白木香醇在 5. Omg/kg (ip)对小鼠记忆有明显增强作用。
2.去氢白木香醇（ip, 5分钟）对小鼠跳台条件反射学习行为 的促进效应的观察：
Figure imgf000055_0002
注： 小鼠每日进行跳台学习一次， 每次做十次跳台训练。 潜 伏期为 10秒， 足部电压刺激为 50v (交流） 电。 P〈0. 05， 0. 01 (与相应对照組比较)
结论： 在小鼠跳台条件反射行为实验中， 去氢白木香醇对小 鼠学习有明显增强作用。

Claims

权 利 要 求
1. 用于预防或治疗脑退行性疾病或症状的通式 I去氢白木香 醇衍生物或其立体异构体或其药用盐，
Figure imgf000057_0001
其中， 二为双键，
^为氢， 羟基 6烷基， （ 6烷基， 6烷基- 0-甲基，
R2不存在，
R3为氢, R4不存在,
R5为氢， 羟基， 苯甲酰氧基， 苯基 CM烷基， （ 6烷基，
C2— 4链烯基，
R6为氢， 羟基， d— 6烷基, = 0, 笨基 6烷基， 条件是 R5和 R6除为氢外， 不能为相同基团， 进一步条 件是 R6为 = 0时， R5不存在； 或
二为单键，
^为氢， （ 6烷基， 羟基 烷基， 6烷基- 0-甲基， d— 6链烷酰氧基 CH3, 或 = 0，
1^为氢且当 ^为 = 0时 R2不存在，
R3为氢， = 0, 羟基， 羟基 ( 6烷基，
R4为氢， 羟基（ 6烷基， 条件是除 R3和 R4为氢或羟基 d— 6烷基外， R3和 R4不同， 且进一步条件是 R3为 =0时 1^不存在， 和1?6皆为氢。
2. 权利要求 1的式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构体或 其药用盐， 其中式 I化合物选自下面化合物，
(1R, 6S, 9R) 6， 10, 10， -三甲基 -2- (1-羟基甲基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01' 6]十二— 2 -浠
Figure imgf000058_0001
IS, 2R, 6S, 9R) 6， 10， 10， -三甲基- 2- (1-羟基甲基）- 1卜氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二烷
Figure imgf000058_0002
(IS, 2S, 6S, 9R) 6, 10, 10, -三甲基- 2- (1-羟基甲基）- 11-氧杂三 环 [7. 2. 1. 01' 6]十二烷
H。Z
(IS, 2R, 6S， 9R) 6, 10， 10， -三甲基- 2- (1-甲氧基甲基） -11-氧杂 三环 [7. 2. 1, 01'6]十二烷
CH
Figure imgf000058_0003
(IS, 2S, 6S， 9R) 6, 10, 10， -三甲基- 2- (1_甲氧基甲基） -11-氧杂三 环 [7. 2. 1. 01' 6]十二烷
CH3。Z :
(IS, 2S, 3S, 6R, 9R) 6， 10, 10, -三甲基- 2-丁基- 3-羟基 -11-氧杂三 环 [7· 2. 1. O1'6]十二烷
Figure imgf000059_0001
(IS, 2R, 6R， 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-丁基 -3-11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二— 3 -酮
Figure imgf000059_0002
(1R， 3R， 6R, 9R) 6, 10, 10, -三甲基- 3-羟甲基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二—2—酮
Figure imgf000059_0003
(1R, 3S, 6R, 9R) 6, 10, 10， -三甲基 -3-羟甲基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二 _2 -酮
Figure imgf000059_0004
(1R， 6R， 9R) 6, 10， 10， -三甲基 -3, 3 -二（羟甲基）- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二— 2 -酮
Figure imgf000059_0005
(1R, 6R, 9R) 6， 10, 10， -三甲基 -3-羟甲基 -3-戊跣氧甲基- 11-氧杂 三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2 -酮
Figure imgf000060_0001
(1R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基- 3， 3-二戊酰氧甲基 -11 -氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二— 2—酮
Figure imgf000060_0002
(1R, 3S, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -3-甲氧基甲基 -11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-酮
Figure imgf000060_0003
(1R, 6R, 9R) 6, 10， 10， -三甲基- 3-羟甲基 -3-甲氧基甲基 -11-氧 杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二一 2—酮
Figure imgf000060_0004
(1R, 4R, 6R, 9R) 6, 10， 10, -三甲基- 4-乙基- 4-羟基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2—烯
Figure imgf000060_0005
(1R, 4R, 6R， 9R) 6, 10, 10, -三甲基- 4-丁基- 4-羟基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
CH 3 (CH 2) 3、
HO
o
(1R, 6R, 9 ) 6, 10, 10 三甲基 丁基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 0 十二- 2-烯- 4—
Figure imgf000061_0001
(1R, 4S, 6R, 9R) 6， 10, 10， -三甲基- 2-丁基 -4-羟基 -11-氧杂
Figure imgf000061_0002
[7. 2. 1. 01'6]十二— 2 -烯
Figure imgf000061_0003
(1R, 4R, 6R, 9R) 6, 10， 10， -三甲基 -2-丁基- 4-羟基- 11-氧杂
Figure imgf000061_0004
[7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000061_0005
(1R， 6R， 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-乙酰氧甲基- 11-氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯- 4-酮
Figure imgf000061_0006
(1R， 6R， 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-羟甲基 -11-氧杂三环
[7. 2. 1. 01'6]十二
Figure imgf000062_0001
(1R， 4S, 6R, 9R) 6， 10， 10, -三甲基- 2-乙酰氧甲基- 4-羟基- 11 -氧 杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二 -2 -烯
Figure imgf000062_0002
(1R， 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基- 2 -羟甲基- 4-乙基- 4-羟基- 1卜 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000062_0003
(1R, 4R, 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2-羟甲基- 4-丁基 -4-羟基- 11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二—2-烯
Figure imgf000062_0004
(1R， 4R， 6R, 9R) 6， 10， 10， -三甲基 -2 羟甲基- 4-烯丙基 -4-羟基 一 1：!—氧杂三环 [7· 2. 1. 01'6]十二一2 -烯
Figure imgf000062_0005
(1R, 4S, 6R， 9R) 6， 10, 10, -三甲基- 2-羟甲基 -4-苄基- 4-羟基- 11- 氧杂三环 [7. 2. 1. 01'6]十二- 2-烯
Figure imgf000063_0001
3. 权利要求 1或 2的式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构 体或其药用盐， 其中式 I化合物为二为 键， 为羟基 ( 6烷基， ( 6烷基- 0-甲基或 C 6链烷酰氧甲基， 1^不存在， R3为氢， R4不存 在， 和1?6皆为氢的式 la化合物，
Figure imgf000063_0002
4. 权利要求 1或 2的式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构 体或其药用盐， 其中式 I化合物为二为 键， 为氢， R2不存在， 为氢， R4不存在， 1?5为羟基， R6为 d-6烷基或苯甲基的式 lb化 合物，
Figure imgf000063_0003
5. 权利要求 1或 2的式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构 体或其药用盐， 其中式 I化合物为二为 键， 为（^6烷基或羟基 烷基， R2不存在， R3为氢， R4不存在， 为氢， d-6烷基， C2-4 链烯基或苯甲基， R6为 = 0或羟基， 条件是 R6为 = 0时， R5不存在 的式 Ic化合物，
Figure imgf000064_0001
6. 权利要求 1或 2的式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构 体或其药用盐， 其中式 I化合物为二为单键， 为羟基 烷基， 6烷基- 0-甲基， 链烷酰氧甲基， R2， R3, R4} R5和 R6皆为氢的 式 Id化合物，
Figure imgf000064_0002
7. 权利要求 1或 2的式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构 体或其药用盐， 其中式 I化合物为二为单键， ^为 ― 6烷基， R2， R4, R5， R6皆为氢， R3为 = 0或- 0H， 条件是 R3为 = 0时 R4不存在 的式 Ie化合物，
Figure imgf000064_0003
8. 权利要求 1或 2的式 I去氢白木香醇衍生物或其立体异构 体或其药用盐， 其中式 I化合物为:^为单键， 为= 0, R2不存在， R3为羟甲基， （ 6烷基- 0-甲基， d-6链烷酰氧-甲基， R4为氢或羟甲 基， （ 6烷基- 0-甲基， （V6链烷酰氧-甲基， R5和 R6皆为氢的式 If 化合物，
Figure imgf000065_0001
9. 用于预防或治疗脑退行性疾病或症状的药物组合物， 其包 括权利要求 1 - 8任一要求的至少一个通式 I去氢白木香醇衍生物 或其立体异构体或其药用盐， 及药用载体或赋形剂。
10. 权利要求 1― 8任一要求的至少一个通式 I去氢白木香醇 衍生物或其立体异构体或其药用盐在制备用于预防或治疗脑退行 性疾病或症状的药物中用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017215676A1 (zh) * 2016-06-13 2017-12-21 赵吉永 卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途
JP2020520942A (ja) * 2017-05-19 2020-07-16 経路緯帯信息咨詢（北京）有限公司Ｊｉｎｇｌｕｗｅｉｄａｉ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ （Ｂｅｉｊｉｎｇ） Ｃｏ Ｌｔｄ 抗不安重水素化合物及びその医薬的用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108929299A (zh) 2017-05-23 2018-12-04 北京元气知药科技有限公司 布格呋喃原料药及其制备方法和应用
CN114560833B (zh) * 2021-03-23 2022-10-18 北京承颐医药科技有限公司 一种沉香呋喃类化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608187A5 (en) * 1976-03-03 1978-12-29 Firmenich & Cie Perfuming composition
CN1254713A (zh) * 1998-11-19 2000-05-31 中国医学科学院药物研究所 新的沉香呋喃衍生物,它们的制备方法,含它们的药物组合物及它们作为药物的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608187A5 (en) * 1976-03-03 1978-12-29 Firmenich & Cie Perfuming composition
CN1254713A (zh) * 1998-11-19 2000-05-31 中国医学科学院药物研究所 新的沉香呋喃衍生物,它们的制备方法,含它们的药物组合物及它们作为药物的用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHINESE CHEMICAL LETTERS, vol. 3, no. 7, 1992, pages 495 - 498 *
J. AM. CHEM. SOC., vol. 89, no. 22, 1967, pages 5665 - 5667 *
PLANTA MED., vol. 59, no. 1, 1993, pages 68 - 70 *
TETRAHEDRON, vol. 19, 1963, pages 1079 - 1090 *
YAOXUE XUEBAO, vol. 21, no. 7, 1986, pages 516 - 520 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017215676A1 (zh) * 2016-06-13 2017-12-21 赵吉永 卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途
JP2020520942A (ja) * 2017-05-19 2020-07-16 経路緯帯信息咨詢（北京）有限公司Ｊｉｎｇｌｕｗｅｉｄａｉ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ （Ｂｅｉｊｉｎｇ） Ｃｏ Ｌｔｄ 抗不安重水素化合物及びその医薬的用途
JP7123417B2 (ja) 2017-05-19 2022-08-23 泰州華元医薬科技有限公司 抗不安重水素化合物及びその医薬的用途

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