【発明の詳細な説明】
新規ピロール誘導体
本発明は、抗−炎症及びアレルギー化合物;特にある種の5−アロイルピロー
ル−2−イルメチルアレン誘導体、それらを含む製薬学的製剤、それらの使用の
方法及びそれらの化合物を製造するための方法に関する。
第一の特徴として、本発明は、式(I):
(式中、
R1及びR5は、独立して、H又はアルキルであるか、又はR1とR5は、一緒に
なって、−(CH2)2−又は−(CH2)3−であり;
R3及びR4は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、又はアルキ
ルチオであり;
R10は、式(A)、(B)又は(C):
(式中、
Xは、O又はSであり;
R12及びR16は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、アルキル
チオ、シアノ、又はヒドロキシであり;
R13及びR15は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、又はアル
キルチオであり;そして
R14は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルケニル、ア
ルキニル、シアノ、−SO2R17(ここで、R17は、アルキルである)、又はSO2
NR18R19(ここで、R18及びR19は、独立して、H又はアルキルである)であ
るが;但し
R12、R13、R14、R15及びR16の少なくとも二つは、Hであり、そして、も
しR12、R13、R14、R15及びR16の二つのみが、Hであるならば、Hでない置
換基は、すべてが隣接してはいないか;又はR12、R15及びR16は、Hであり、
そしてR13とR14は、一緒になって、−OCH2O−である)で表わされる基で
あり;
R20は、式(U)、(V)又は(W):
(式中、
R22は、H、ハロ、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ルキルオキシ、又は−CO2R27(ここで、R27は、H又はアルキルである)で
あり;
R23、R24、及びR25の一つは、R30であり;そして
残りのR23、R24、R25及びR26のすべては、Hであるか、又は残りのR23、
R24、R25及びR26の一つは、ハロ、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、又はアルキルオキシであり;そして
R30は、−OH*、−NHH*、−NH*CHO、−NH*C(X)R31、−NH*
SO2R31、−NH*C(X)NR32R33、又は−NH*SO2R32R34(ここで
、H*は、水素(これは、場合により、生体内で加水分解し得る保護基により置
換されている)であり;
R31は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、ベンジ
ル、アリール、シクロアミノ、−CH2SO2Me、又は−(CH2)nR35(こ
こで、nは、2〜5の整数であり、そしてR35は、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、シクロアミノ、アルキルオキシ、アシルオキシ、又は−CO2R27であ
る)であり;
R32は、H、アルキル、又は−(CH2)nOR27であり;
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、テト
ラヒドロフラン−2−イルメチル、−CH2CO2R27、又は−(CH2)nR35であ
り;そして
R34は、H、アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、又は−(CH2)nR35
である)である)で表わされる基である)で示される化合物、及び製薬学的に許
容し得る塩を提供する。
別の特徴において、本発明は、医薬として式(I)の化合物の用途に関する。
更に別の特徴において、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬学的に許容
し得る塩の治療的有効量及び製薬学的に許容し得る賦形剤を含む、製薬学的製剤
を提供する。
まだ更に別の特徴において、本発明は、抗炎症又は自己免疫疾患の治療のため
の製薬学的製剤の製造での式(I)の化合物の用途に関する。
別に断らないかぎり、明細書及び請求項で用いられている用語は、下記の意味
を有する。
「アルキル」は、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖一価炭化水素基、又は3〜6個
の炭素原子を有する、分岐若しくは環式飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、2−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ペン
チルなどを意味する。
「アルコキシ」は、Rがアルキルである−OR基、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、2−プロポキシ、などを意味する。
「アルキルチオ」は、Rがアルキルである−SR基、例えばメチルチオ、ブチ
ルチオ、などを意味する。
「アシルオキシ」は、Rがアルキルである−OC(O)R基、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、などを意味する。
「アルケニル」は、二重結合を含む、2〜6個の炭素原子を有する直鎖一価炭
化水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する分岐一価炭化水素基、例えばエテニ
ル、プロペニルなどを意味する。
「アルキニル」は、三重結合を含む、2〜6個の炭素原子を有する直鎖一価炭
化水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する分岐一価炭化水素基、例えばエチニ
ル、プロピニル、ブチニルなどを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びヨード、好適にはフルオロ及び
クロロを意味する。
「ハロアルキル」は、1〜3個のフルオロ又はクロロ原子で置換されたアルキ
ル、例えば−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3などを意味す
る。
「アルキルアミノ」は、Rが、アルキルである−NHRの基、例えばメチルア
ミノ、(1−メチルエチル)アミノなどを意味する。
「ジアルキルアミノ」は、R及びR’が、独立して、アルキルである−NRR
’の基、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ(1−メチルエチル)
アミノなどを意味する。
「シクロアミノ」は、結合環原子がNであり;1個の非−隣接の他の環原子が
、NR(ここで、Rは、水素又はアルキルである)、O、又はCであり;そして残
りの環原子がCである5〜6個の環原子の飽和一価環式基を意味する。例は、1
−ピロリジノ、1−ピペリジノ、1−ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、4−
モルホリノなどを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、1又は2個のヒドロキシ基を有する、2〜4個の
炭素原子の直鎖1価炭化水素基又は3〜4個の炭素原子の分岐1価炭化水素基を
意味するが、但し(1)結合炭素は、非置換であり、そして(2)もし2個のヒ
ドロキシ基が存在すれば、それらは、同じ炭素原子に両方が存在しない。例は、
2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2
−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−
ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,
3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−(ヒドロキシメ
チル)−3−ヒドロキシプロピル、好適には2−ヒドロキシエチル、2,3−ジ
ヒドロキ
シプロピル、及び1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチルを含む。
「アリール」は、場合により、NR(ここで、Rは、H又はアルキルである)、
O又はSから選択される1個の環原子を含み、かつ場合により、−OH、−CO
OH、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、フルオロ、クロロ、−CF3
、及びシアノで、独立して、モノ−又はジ−置換されている、5〜6個の環原子
の一価芳香族炭化水素基、例えばフェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、3
−クロロフェニル、4−(メチルチオ)フェニルなどを意味する。
「生体内で加水分解し得る保護基」は、すなわち、生体内で式(I)の非保護
(プロトン含有)化合物を形成させるために、生体器官内で酵素的加水分解する
ことができる、(I)の化合物中の(フェノール性又はアミノプロトンのような)
酸性プロトンを置き換えている基を意味する。好適な生体内で加水分解し得る保
護基は、Rが、アルキルである−C(O)R、又は−C(O)CH(NH2)R”
(ここで、R”は、D又はL天然アミノ酸の側鎖である)[例えば、アラニンの
ためには、R”は、メチルであり;リシンのためには、R”は、−(CH2)4NH2
である]である。好適なR”基は、メチル、イソプロピル、及びベンジルであ
る。
「場合の」又は「場合による」は、続いて記載された出来事又は環境が、起こ
るかも知れないし、又は起る必要がないこと、かつその記載が、出来事又は環境
が起こる例及びそれが起こらない例を含むことを意味する。例えば、「H*が、
場合により生体内で加水分解し得る保護基により置き換えられているOH*」は
、生体内で加水分解し得る保護基が、存在するかも知れないし、又は存在する必
要がないことを意味し、その記載は、−OH*が、−OH、−OC(O)R、又
は−OC(O)CH(NH2)R”(ここで、−C(O)R及び−C(O)CH(N
H2)R”は、上述のように生体内で加水分解し得る保護基である)として存在状
況を含む。
「製薬学的に許容し得る賦形剤」は、一般的に、安全で、非−毒性で、生物学
的に望ましくないものでなく、獣医学的用途及びヒトの製薬学的用途に許容し得
る製薬学的製剤の製造に有用である賦形剤を意味する。本発明の明細書及び請求
項で用いられている「製薬学的に許容し得る賦形剤」は、そのような賦形剤の一
つ及び二つ以上の両方を含む。
化合物の「製薬学的に許容し得る塩」は、すなわち製薬学的に許容し得、かつ
親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は:
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成される
か、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安
息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2
−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−
2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3
−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリ
メチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリルスルフリル酸、グルコン酸、グルタミ
ン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サルチル酸、ムコン酸などのような有機酸で形成
される酸付加塩、又は
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イ
オン、又はアルミニウムイオンにより置き換えられているか、又はエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチル
グルカミンなどとの配位するときに形成される塩を含む。
病気の「治療する」又は「治療」は:病気を
(1)予防すること、
(2)阻害すること又は
(3)回復させることを含む。
「治療的有効量」は、病気の治療のために哺乳動物へ投与したとき、その病気
のための治療を実施するに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」
は、化合物、治療されるべき哺乳動物の病気及びその重篤度及び年齢などにより
変わるだろう。
「Me」は、メチルを意味する。
本発明の化合物の命名及び番号付けは、以下に示されている。式(I)の化合
物のピロール及びR20核の側鎖は、以下のように番号付けされる。
R10置換基の側鎖は、以下のように番号付けされる。
ピリジン、チオフェン、及びフラン環は、1位以外の環のいかなる位置でもピ
ロールカルボニル基に結合することができる。したがって、ピリジン環は、2−
、3−又は4−ピリジルであることができ、チオフェン環は、2−又は3−チエ
ニルであることができ、そしてフラン環は2−又は3−フラニルであることがで
きる。
本出願での命名法は、IUPACの推奨に基づいている。しかしながら、それ
らの推奨への厳密な遵守は、単に1個の置換基が変化したとき相当に変化した名
前となるので、化合物は、分子の基本構造のための命名の一貫性を維持する形で
命名されている。本発明の代表的化合物は以下のものである:
以下のように命名されている;
1.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
2.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}トリフルオロメタンスルホンアミド
3.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
4.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ジメチルアミノ)−エタンスルホ
ンアミド塩酸塩
5.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(メトキシ−カルボニル)エタンス
ルホンアミド
6.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(カルボキシ)エタンスルホンアミ
ド
7.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミ
ド
8.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(モルホリン−4−イル)エタンス
ルホンアミド塩酸塩
9.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
10.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−C−(メチルスルホニル)メタンスル
ホンアミド
11.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルエタン−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、m/e
= 430(M+)
12.N−{3−メチル−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
13.N−{3−トリフルオロメチル−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−
1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホ
ンアミド
14.N−{3−クロロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
15.N−{3−カルボキシメチル−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1
,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホン
アミド
16.N−{3−カルボキシ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
17.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
18.N−{3−メトキシ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
19.N−{3−シアノ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
20.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
21.N−{2−メチル−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
22.N−{2−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
23.N−{2−ヒドロキシ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
24.N−{2−シアノ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
25.N−{3−クロロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタ
ンスルホンアミド
26.N−メトキシカルボニル−N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−
1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホ
ンアミド
27.N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンア
ミド
以下のように命名されている:
28.N−{4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
29.N−{4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミド、
m/e = 412(M+)
30.N−{4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルエタン−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
31.N−{3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
32.N−{3−トリフルオロメチル−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミ
ド
33.N−{3−ブロモ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
34.N−{3−シアノ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
35.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
36.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンス
ルホンアミド、m/e = 430(M+)
37.N−{3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスル
ホンアミド
38.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
39.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
40.N−{3−シアノ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
41.N−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
42.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−1−(ヒドロキシメチ
ル)−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミド
43.N−{3−クロロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミ
ド
44.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(ヒドロキシ)プロパン
スルホンアミド
45.N−{3−シアノ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミ
ド
46.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エ
タンスルホンアミド
47.N−{3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
48.N−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エ
タンスルホンアミド
49.N−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンア
ミド
50.N−{4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンア
ミド
51.N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エ
タンスルホンアミド
52.N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
53.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシ−4−メチルベンゾイル
)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロ
キシ)
エタンスルホンアミド
以下のように命名されている:
54.N−{4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
55.N−{4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル]フェニル}−2−(メトキシカルボニル)エタンスルホンアミド
56.N−{4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル]フェニル}−2−(カルボキシ)エタンスルホンアミド
57.N−{4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミド
58.N−{4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
59.N−{3−クロロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
60.N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
61.N−{3−メトキシ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
62.N−{3−トリフルオロメチル−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
63.N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンア
ミド
64.N−{4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメ
チル]フェニル}メタンスルホンアミド
65.N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
66.N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)メタンスルホンアミド、
m/e = 416(M+)
67.N−アセチル−N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
68.N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
69.N−{3−クロロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール
−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミド
70.N−{3−クロロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール
−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
71.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
72.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
73.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタン
スルホンアミド、m/e = 446(M+)
74.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−フルオロベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
75.N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
76.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−クロロベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンス
ルホンアミド
77.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−フルオロベンゾイル−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンス
ルホンアミド
78.N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
79.N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスル
ホンアミド
80.N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンア
ミド
以下のように命名されている:
81.N−{4−[5−(ジメチルアミノベンゾイル)−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
82.N−{4−[5−(クロロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
83.N−{4−[5−(ブロモベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
84.N−{4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
85.N−{4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
86.N−{4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
87.N−{4−[5−(4−アミノベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
88.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−ジメチルアミノベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
89.N−{3−シアノ−4−[5−(4−ジメチルアミノベンゾイル)−1−
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
90.N−{4−[5−(4−エチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
91.N−{4−[5−(4−シクロプロピルベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
92.N−{4−[5−(2−メチルベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
93.N−{4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
94.N−{4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
95.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
96.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
97.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
98.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)
エタンスルホンアミド
99.N−{3−シアノ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
100.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,
4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
101.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミ
ド
102.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミ
ド
103.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンア
ミド
104.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ
)エタンスルホンアミド
105.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミ
ド
106.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタ
ンスルホンアミド
107.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(アセトキ
シ)エタンスルホンアミド
108.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキ
シ)エタンスルホンアミド
109.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−トリフルオロメチルベンゾイル
)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンス
ルホンアミド
110.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−トリフルオロメチルベンゾイル
)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンス
ルホンアミド
111.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−シクロプロピルベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミ
ド
112.N−{3−クロロ−4−[5−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)
−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスル
ホンアミド
113.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−クロロ−4−メトキシベンゾイ
ル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホ
ンアミド
114.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−クロロ−4−メトキシベンゾイ
ル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒド
ロキシ)エタンスルホンアミド、m/e = 481(M+H)
115.N−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジフルオロルベンゾイル)
−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンア
ミド
116.N−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ
)エタンスルホンアミド
117.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−エトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
118.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−2−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスル
ホンアミド
119.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−エトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミド
120.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−2−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒ
ドロキシ)エタンスルホンアミド
121.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−エトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタ
ンスルホンアミド
122.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシ−2−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスル
ホンアミド
123.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシ−2−メチルベンゾイ
ル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒド
ロキシ)エタンスルホンアミド
124.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル
)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホン
アミド
125.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル
)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロ
キシ)エタンスルホンアミド
126.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−フルオロ−4−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスル
ホンアミド
127.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−ブロモベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
128.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−ブロモベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタン
スルホンアミド
129.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
130.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタン
スルホンアミド
以下のように命名されている:
131.N−{3−クロロ−4−[5−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−
ピロリジン−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
132.N−{3−クロロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,2−
ジヒドロ−3H−ピロリジン−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
133.N−{3−クロロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,2−
ジヒドロ−3H−ピロリジン−1−イル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタ
ンスルホンアミド
134.N−{3−クロロ−4−[5−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−
ピロリジン−1−イル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミド
135.N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロリジン−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
136.N−{4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,2−ジヒドロ−3
H−ピロリジン−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
137.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,2
−ジヒドロ−3H−ピロリジン−1−イル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エ
タンスルホンアミド
138.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,2
−ジヒドロ−3H−ピロリジン−1−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
139.N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロリジン−1−イル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミ
ド
以下のように命名されている:
140.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
141.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
142.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−アセチルスルファミド
143.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ビス−(2−ヒドロキシエ
チル)スルファミド
144.1−{3−クロロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスル
ファミド
145.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルス
ルファミド
146.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
147.1−{3シアノ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
148.1−{3−クロロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
以下のように命名されている:
149.1−{4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
150.1−{4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル})スルファミド
151.1−{3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジ−メチルスルファ
ミド
152.1−{3−トリフルオロメチル−4−[5−(4−メチルベンゾイル)
−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチ
ルスルファミド
153.1−{3−ブロモ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミ
ド
154.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
155.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファ
ミド
156.1−{3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
157.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ビス−(2−ヒド
ロキシエチル)スルファミド
158.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルファミド、
m/e = 415(M+)
159.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−エチルスルファミド、
m/e = 429(M+)
160.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(2−メトキシエチル
)スルファミド、m/e = 459(M+)
161.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルファ
ミド
162.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
163.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルス
ルファミド
164.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチ
ル)スルファミド
165.1−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
166.1−{3−クロロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチ
ルスルファミド
167.1−{3−クロロ−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
168.1−{4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−エチルスルファミド
169.1−{4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H
−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
170.1−{4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルファミド
171.1−{3−シアノ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
172.1−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルファ
ミド
173.1−{3−シアノ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチ
ルスルファミド
174.1−{3,5−ジフルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
175.1−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−アセチルスルフ
ァミド
以下のように命名されている:
176.1−{4−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル
メチル]フェニル}3,3−ジメチルスルファミド
177.1−{4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェニル}スルファミド
178.1−{3−クロロ−4−[5−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
179.1−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
180.1−{3−メトキシ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
181.1−{3−トリフルオロメチル−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルフ
ァミド
182.1−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
183.1−{3−シアノ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
184.1−{3−クロロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
185.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−クロロベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルファミド
186.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−クロロベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファ
ミド
187.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−クロロベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
188.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−フルオロベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルフ
ァミド
189.1−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
190.1−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルファミド
191.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
192.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
193.1−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
194.1−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
以下のように命名されている:
195.1−{4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
196.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
197.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
198.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチル
スルファミド
199.1−{4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1−メチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
200.1−{4−[5−(4−メチルチオシベンゾイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミ
ド
201.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−ジメチルアミノベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
202.1−{3−シアノ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
203.1−{3−シアノ−4−[5−(4−ジメチルアミノベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
204.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
205.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}3,3−ジメチルス
ルファミド
206.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルフ
ァミド
207.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチ
ルスルファミド
208.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−トリフルオロメチルベンゾイル
)−
1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジ
メチルスルファミド
209.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−シクロプロピルベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチル
スルファミド
210.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−トリフルオロメチルベンゾイル
)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メ
チルスルファミド
211.1−{3−クロロ−4−[5−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)
−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミ
ド
212.1−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチルスルフ
ァミド
213.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−エトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルフ
ァミド
214.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−2−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−
ジメチルスルファミド
215.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−2−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチ
ルスルファミド
216.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−エトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
217.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシ−2−メチルベンゾイ
ル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
218.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル
)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
219.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−2−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミ
ド
220.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−フルオロ−4−メトキシベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミ
ド
221.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
以下のように命名されている:
222.1−{3−クロロ−4−[5−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−
ピロリジン−1−イル]フェニル}スルファミド
223.1−{3−クロロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,2−
ジヒドロ−3H−ピロリジン−1−イル]フェニル}スルファミド
224.1−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロリジン−1−イル]フェニル}スルファミド
225.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,2
−ジヒドロ−3H−ピロリジン−1−イル]フェニル}スルファミド
以下のように命名されている:
226.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルウレア
227.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−フェニルウレア
228.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(3−クロロフェニル)ウレア
229.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−カルボキシメチルウレア
230.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレ
ア
231.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}ウレア
以下のように命名されている:
232.1−{4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルウレア
233.1−{4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}ウレア
234.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチ
ル)ウレア
以下のように命名されている:
235.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,2−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−エチル−2−チオウレア
236.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,2−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−メチル−2−チオウレア
237.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,2−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−フェニル−2−チオウレア
238.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,2−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(2−クロロフェニル)−2−
チオウレア
239.1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,2−ジメチル−1H
−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(4−クロロフェニル)−2−チ
オウレア
240.1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,2−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(テトラヒドロ
フラン−2−イルメチル)−2−チオウレア
以下のように命名されている:
241.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}アセトアミド
242.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}トリフルオロアセトアミド
243.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}フルオロアセトアミド
244.N−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}アセトアミド
245.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}モルホリン−4−イルカルボキサミド
246.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−(4−メチルピペラジン−1−イル)
カルボキサミド
247.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}ピペラジン−1−イル−カルボキサミ
ド
248.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}ピペラジン−1−イル−カルボキサミ
ド塩酸塩
249.N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}ピロリジン−1−イル−カルボキサミ
ド
以下のように命名されている:
250.4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]アニリン
251.3−フルオロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
252.3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
253.3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
254.3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]アニリン
255.3−シアノ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
256.3−クロロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
257.N−(S)−バリル−3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
258.3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン、m/e = 352(M+H)
259.3−クロロ−4−[5−(4−トリフオロメチルベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
260.3−フルオロ−4−[5−(2−クロロベンゾイル)−1−メチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
261.3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシベンゾイル)−1−メチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
262.N−{3−クロロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}アセトアミド
以下のように命名されている:
263.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
264.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド塩酸
塩
265.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド塩酸
塩
266.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}エタンスルホンアミド
267.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−2−(ヒドロキシ)エタ
ンスルホンアミド
268.N−{2−[5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミ
ド
269.N−{2−[5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}エタンスルホンアミ
ド
270.N−{2−[5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}チオフェン−2−イ
ル
スルホンアミド
以下のように命名されている:
271.N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
272.N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−2−(ヒドロキシ)エタ
ンスルホンアミド塩酸塩
273.N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
274.N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}エタンスルホンアミド
275.N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−(2−プロパン)スルホ
ンアミド
276.N−{3−クロロ−2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミ
ド
277.N−{2−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド塩酸
塩
278.N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−4−クロロ
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミ
ド
以下のように命名されている:
279.N−{2−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
280.N−{2−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
281.N−{2−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]ピリジン−5−イル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミ
ド
282.N−{2−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}エタンスルホンアミド
283.N−{2−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
284.N−{3−クロロ−2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスル
ホンアミド
285.N−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}エタンスルホンアミド
286.N−{2−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}エタンスルホンアミド
287.N−{2−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
288.N−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
289.N−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
以下のように命名されている:
290.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3,3−ジメチルスルフ
ァミド
291.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}スルファミド
292.1−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3,3−ジメチルスルファミド
293.1−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}スルファミド
294.1−{2−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3,3−ジメチルスルファミド
295.1−{2−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]ピリジン−5−イル}スルファミド
296.1−{2−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3,3−ジメチルス
ルファミド
297.1−{3−クロロ−2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3,3−
ジメチルスルファミド
298.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチルスルファミド
299.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−エチルスルファミド
300.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−エチルスルファミド
301.1−{2−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}スルファミド
302.1−{2−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−
ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}3,3−メチルスルファミド
303.1−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチルスルファミド
304.1−{2−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチルスルファミ
ド
305.1−{2−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−エチルスルファミ
ド
306.1−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}スルファミド
307.1−{2−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチルスルファミド
以下のように命名されている:
308.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3,3−ジメチルウレア
309.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチルウレア
310.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(2−クロロエチル
)ウレア
311.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−
ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−フェニルウレア
312.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(3−クロロフェニ
ル)ウレア
313.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(2−クロロフェニ
ル)ウレア
以下のように命名されている:
314.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−エチル−2−チオウ
レア
315.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチル−2−チオウ
レア
316.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−フェニル−2−チオ
ウレア
317.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−シクロヘキシル−2
−チオウレア
318.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(2−メトキシエチ
ル)−2−チオウレア
319.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(テトラヒドロフラ
ン−2−イルメチル)−2−チオウレア
320.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−[(メトキシカルボ
ニル)メチル]−2−チオウレア
321.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−シクロプロピル−2
−チオウレア
322.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−[2−(モルホリン
−4−イル)エチル]−2−チオウレア
323.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−フェニル−2−チオ
ウレア塩酸塩
324.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(4−クロロフェニ
ル)−
2−チオウレア
325.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(3−クロロフェニ
ル)−2−チオウレア
326.1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(4−メチルチオフ
ェニル)−2−チオウレア
327.1−{3−クロロ−2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(2−メトキ
シエチル)−2−チオウレア
328.1−{3−クロロ−2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−(テトラヒド
ロフラン−2−イルメチル)−2−チオウレア
以下のように命名されている:
329.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アセトアミド
330.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}ホルムアミド
331.(R)−N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アラニンアミド
332.N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−
ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}モルホリン−4−イルカルボ
キサミド
以下のように命名されている:
333.{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミン
334.{2−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミン
335.{2−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミン種々の化合物
以下のように命名されている:
336.N−{2−[5−テノイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル]ピリジン−5−イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
337.N−{2−[5−テノイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
以下のように命名されている:
338.N−{3−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
以下のように命名されている:
339.N−{4−[5−(2−テノイル)−1−メチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
340.N−{3−フルオロ−4−[5−(2−テノイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
341.N−{4−[5−(2−ニコチニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
以下のように命名されている:
342.1−{3−フルオロ−4−[5−(2−テノイル)−1,4−ジメチル
−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
以下のように命名されている:
343.4−{5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル}フェノル、m/e = 340(M+)
344.1−N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ−4−[5−(4−クロ
ロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ベンゼ
ン、m/e = 446(M+)
345.N−{4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
本発明の好適な化合物は:
(1)R1、R3、R4及びR5が、独立して、H又はアルキル;更に好適には、H
又はMe;最も好適には、R1が、Meであり;R3が、H又はMeであり;そし
てR4及びR5が、Hであり;
(2)R10が、式(A)で表わされる基であり;
(3)R12及びR16が、独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ
、シアノ、又はハロ;更に好適には、H、Me、OH、OMe、F、又はCl;
最も好適には、H、Me、又はOMeであり;
(4)R13が、H又はアルキル;更に好適には、H又はMe;最も好適にはHで
あり;
(5)R14が、H、ハロ、アルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル
チオ、又はシアノ;更に好適には、H、Me、OMe、F、Cl、NMe2、又
はSMe;最も好適には、H、F、Cl、又はOMeであり;
(6)R15が、H又はハロ;更に好適には、H又はCl;最も好適には、Hであ
り;
(7)R20が、式(U)又は(V)で表わされる基;好適には(U)の基であり
;
(8)R20が、式(U)で表わされる基である場合には、
R22が、H、ハロ、アルキル、シアノ、又は−CF3;更に好適には、H、F
、Cl、又はCN;最も好適には、F、Cl、又はCNであり;
R23及びR25が、Hであり:
R24が、R30であり;そして
R26が、H、アルキル、又はハロ;更に好適には、H、Me、F、又はCl;
最も好適には、H又はFであり;
(9)R20が、式(V)で表わされる基である場合には、
R22が、好適には、R30に対してメタであり、そして好適には、H、F、又は
Cl;更に好適には、H、F、又はCl;最も好適には、Hであり;
(10)R30が、−NHH*、−NH*C(S)R32R33、−NH*SO2R31、又
は−NH*SO2R32R34;更に好適には、−NH*SO2R31、又は−NH*SO2
R32R34;最も好適には、−NH*SO2R31、又は−NH*SO2R32R34であり
;
(11)R31が、アルキル、2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロ
ピル、又は−(CH2)nR35(ここで、nは、2又は3であり、そしてR35は、
OMe、シアノアミノ、−NMe2、又は−CO2R27(ここで、R27は、アルキ
ルである)である);更に好適にはMe又は2−ヒドロキシエチルであり;
(12)R12が、H、又はMe;更に好適にはHであり;
(13)R34が、H、Me、2−ヒドロキシエチル、又はアセチル;更に好適に
は、H又はMe;最も好適にはHであるそれら、及び製薬学的に許容し得るそれ
らのその塩である。
典型的な特に好適な化合物は:
N−{3−シアノ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホン
アミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンス
ルホンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタン
スルホンアミド
1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド
1−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
1−{3−シアノ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}−3−メチル−2−チオウレア
N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
N−{3−クロロ−2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミ
ド
1−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]ピリジン−5−イル}スルファミド
{2−[5−(4−チオメチルベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミン
4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェノール
N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
1−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミド
N−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミド
N−{3,5−ジフルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホ
ンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(2−メチル−4−メトキシベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)
エタンスルホンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(2−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−1
−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシ−4−メチル)−1−メチル−
1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスル
ホンアミド
N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミドである。
本発明の化合物は、以下の反応スキームに記述した方法によって製造される。
これらの化合物の製造に用いた原料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.のよう
な商業的製造業者から入手し得るか、又はFieser and Fieser's Reagnets for O
rganic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley and Sons,1991); Rodd's Chemis
try of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science
Publishers,1989); and Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and So
ns,1991)のような参考文献に記載された製造法により、当業者に既知の方法に
よって製造されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発
明の化合物が合成できるいくつかの方法を単に説明するものであって、本開示を
参考にして、これらのスキームに種々の修正をすることができ、当業者に示唆が
与えるであろう。
この反応の原料及び中間体は、所望により、限定するものではないが、濾過、
蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、通常の技法を用いて単離され、
精製される。このような物質は、物理恒数及びスペクトルデータを含む、通常の
手段を用いて特徴付けられている。
別に記載のない限り、ここに記載した反応は、常圧で約−78℃〜約150℃
の温度範囲、より好適には約0℃〜約125℃、最も好適にはほぼ室(又は環境
)温度、例えば約20℃で実施される。
一般に、式(I)の化合物は、5−アロイルピロール−2−イルメチルアニリ
ン(「アニリン類」)又は5−アロイルピロール−2−イルメチルピリジンアミ
ン(「ピリジンアミン類」)の修飾によって製造される。場合により、以下で式
(Ia)の化合物と称するこれらのアニリン類又はピリジンアミン類は、R30が
−NH2である式(I)の化合物であり;したがって、これらは、本発明の二つ
の化合物であり、本発明の別な化合物への中間体でもある。
便宜上、以下の合成スキームにおいて、R20(それにR30置換基の例外はある
が)は、−Q−によって表される。R20で示される−Q−R30の用途は、R20が
R30によってのみで置換されることを意味せず;R20は、本発明の要約に記載し
た範囲内で(又は特別な反応式に特に限定するように)他の置換基を含むことが
できる。
スキームA、B、C及びDは、式(Ia)の化合物を生成する択一的な方法を
記載している。
スキームA
式(Ia)のアニリン/ピリジンアミンは、スキームAに示す方法によって、
ピロール−2−アセタート2から製造される。工程1:
工程2:
工程3:
工程4:
工程3,4(択一)
工程1において、5−アロイルピロール−2−アセタート3は、R1が水素で
はなく、Zがアルキル(特に、Me又はエチル)であるピロール−2−アセター
ト2を、R10が本発明の要約と同義(R14がアミノ又はアルキルアミノ基ではな
いのを除く)であり、そしてLがアシル化条件下の脱離基[ハロ(特にCl)、
ジアルキルアミノ(特に、−NMe2)又はシクロアミノ(特に、モルホリノ)
のような]である式(1)のアシル化剤で、アシル化することにより製造される
。この反応の適切な溶媒は、ハロゲン化されたもの及び芳香族炭化水素(例えば
、ジクロロメタン、キシレンなど)である。Lがハロであるとき、反応は、加熱
により進行し;Lがジアルキルアミノ又はシクロアミノであるとき、反応は、ホ
スホラスオキシクロリド、チオニルクロリド、ホスゲン、オギザリルクロリドな
どのような酸ハライドの存在下に進行する(Vilsmeier-haack reaction)。
一般に、式(1)の化合物、ピロール−2−アセタート2及び5−アロイルピ
ロール−2−アセタート3は、既知であるか、又は当業者により容易に製造する
ことができる。例えば、R1及びR3がメチルであるピロール−2−アセタート2
の製造は、Stahley G.P.tahley G.P.,Marlett E.M.,and Nelson G.E.,J.Org.
Chem.;48: 4423(1983)に記載されており、そしてR1が水素であり、そして
R5がH又はアルキルであるとき、Schloemer G.C.,et al.,J.Org.Chem.;59,
5230(1994)に記載されている。
また、R5がアルキルであるピロール−2−アセタート2は、R5が水素である
ピロール−2−アセタート2を、Lがハロ、メタンスルホナート、p−トルエン
スルホナートなどのような、アルキル化条件下で脱離基であるアルキル化剤
R5Lと反応させることにより製造することができる。反応は、エーテル、TH
F、ジオキサン、DMFなどのような適切な極性非プロトン性有機溶媒中、塩基
(例えば、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム)の存在下に実施
される。しかしながら、下に記載したように、製造の工程2において、アルキル
基として、R5を導入するのが好適である。
R1がアルキルであり、そしてR3がメチルチオであるか、又はR1とR5が一緒
になって−(CH2)2−を形成する5−アロイルピロール−2−アセタート3及び
それらの製造は、Muchowski,J.M.,;Galaeazzi,E.,et al.,J.Med.Chem.32
,1202-1207,(1989)に記載されている。
ある種の5−アロイルピロール−2−アセタート3は、また商業的に入手し得
る。例えば、Zomepirac、5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチルピ
ロール−2−アセタート及びtolmetin、5−(4−メチル−ベンゾイル)−1−
メチルピロール−2−アセタートのナトリウム塩は、Sigma Chemical Companyか
ら得ることができる。
式(3)の化合物が、酸又は塩として得られるならば、それは、工程2の前に
、アルキル(好適には、Me又はエチル)又はアリルエステルへ変換される。化
合物5の−Q−が、置換基の一つとして、ニトロ基のメタハロ基のような電子吸
引基又はシアノ基のような塩基感受性基を含むとき、アリルエステルが好適であ
る。アルキル又はアリルエステルは、化合物3のアルカリ金属塩を、アルキル(
好適にはMe又はエチル)又はアリルハライド(例えば、Cl又はBr)のよう
なアルキル化剤と反応させることにより製造される。反応の適切な溶媒は、極性
非プロトン有機溶媒である。化合物3が、アルキルエステル(例えば、Z=Me
又はエチル)として得られるが、アリルエステルが好適であるならば、アルキル
エステルは、それをアリルアルコールの過剰と、チタニウムイソプロキシドのよ
うな適切な塩基性触媒の存在下に加熱することにより相当するアリルエステルへ
変換される。
工程2において、2−(5−アロイルピロール−2−イル)−2−(ニトロフ
ェニル/ニトロピリジル)アセタート5は、5−アロイルピロール−2−アセタ
ート3による、X”がアリル化条件下で脱離基(例えば、Cl、F、
−OSO2Me、−OSO2CF3など)である式(4)のニトロ化合物のX”の
親核置換により製造される。反応は、不活性雰囲気下(例えば、アルゴン又は窒
素)で、強塩基(例えば、水素化ナトリウム若しくはカリウム、リチウムジイソ
プロピルアミンなど)の存在下に実施される。適切な溶媒は、非プロトン性有機
溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど)である。更に
、R5がアルキルである式(5)の化合物は、R5が水素である式(3)の化合物
から、Lがアルキル化条件下で脱離基であるアルキル化剤R5Lの存在下に上記
のアリル化方法を実施することにより製造することができる。
式(4)の化合物は、商業的に入手し得るか、又は当業者により製造すること
ができる。
工程3において、ニトロベンゼン/ニトロピリジン6は、式(5)の化合物の
エステル基の加水分解及び脱カルボニルにより製造される。もし式(5)の化合
物が、アルキルエステルならば、加水分解/脱カルボニル化は、適切な塩基(例
えば、LiOH、NaOHなど)の存在下及びメタノール、メトキシエタノール
、DMF、THF、又はそれらの混合物(好適にはメトキシメタノール又はDM
Fのような高沸点溶媒)中での加熱により進行する。もし脱カルボニル化が、加
水分解の間に起こらなければ、反応混合物をHClのような水性酸で酸性化し、
遊離の酸を得ることにより実施され、それは周囲温度又は高沸点有機溶媒中で加
熱することかのどちらかで脱カルボニル化は実施される。
もし化合物5が、アリルエステルならば、脱保護反応は、パラジウム触媒(例
えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)、アリル補足剤(例
えば、モルホリン又はピロリジン)の存在下、かつ不活性雰囲気下で周囲温度で
進行する。反応の適切な溶媒は、極性有機溶媒(例えば、THF、ジオキサン、
又はDMF)である。
工程4において、式(Ia)のアニリン/ピリジンアミンは、ニトロベンゼン/
ニトロピリジン6のニトロ基を、アミノ基へ還元することにより製造される。適
切なニトロ基還元条件は、エタノール/水中の鉄金属と塩化アンモニウム、酸性
メタノール中のニッケルボライド、又はアルコール性溶媒(例えば、メタノール
又はエタノール、好適にはエタノール)中での白金若しくはパラジウム触媒(例
えば、PtO2又はPd/C)を用いる接触水素化を含む。
別の方法として、式(Ia)の化合物は、化合物5のアルキルエステルから、
ニトロ基のアミノ基への還元、続いて上記の工程4及び3で記載した反応条件を
用いて、得られた式(7)のアニリン/ピリジンアミン−アセタートの加水分解
及び脱カルボニル化により製造することができる。一般に、式(Ia)の化合物
の製造のためのこの別のルートは、5がアルキルエステルであるとき、加水分解
/脱カルボニル化、引き続き上記の3及び4で記載した還元ルートによるのが好
適である。
スキームAで記載した反応条件を用いての、(5−アロイルピロール−2−イ
ルメチル)アニリン及び[2−(5−アロイルピロール−2−イルメチル)−ピ
リジン−5−イル]アミンの製造は、実施例1〜6に与えられている。
スキームB
スキームB 工程1:
工程2:
工程3:
工程4:
式(Ia)のアニリン/ピリジンアミンは、スキームBに示す方法によって、
ピロール−2−アセタート2からも製造される。
工程1において、2−ピロール−2−(ニトロフェニル/ニトロピリジル)ア
セタート8は、スキームAの工程2でのように進行させ、しかし5−アロイルピ
ロール−2−アセタート−3のためにピロール−2−アセタート2を置換するこ
とにより製造される。
工程2において、(ピロール−2−イルメチル)ニトロベンゼン/ニトロピリ
ジン9は、スキームAの工程3でのように進行させ、しかし式(5)のために式
(8)の化合物を置換することにより製造される。
工程3において、2−(5−アロイルピロール−2−イルメチル)ニトロベン
ゼン/ニトロピリジン6は、式(9)の化合物から、スキームAの工程1に記載
された反応条件を用いる5−アシル化により製造される。
工程4において、アニリン/ピリジンアミン(Ia)は、スキームAの工程4
に記載された反応条件を用いる化合物6のニトロ基の還元により製造される。
スキームBは、一般に、本発明の範囲内である式(I)の化合物の製造に適切
であるけれども、それは、R14がアミノ又はアルキルアミノ基である式(I)の
化合物の製造に特に適切である。この方法による式(I)の化合物の製造の詳細
な記載は、実施例7に与えられる。
スキームC
R1がH又はアルキルであり、R5が水素である式(Ia)のアニリン/ピリジ
ンアミンは、スキームCに示す方法によって、ピロールから出発しても製造され
る。工程1:
工程2:
工程3:
工程4:
工程1において、2−(ニトロアロイル)ピロール12は、式(1)及び(2
)の化合物を、それぞれ、式(10)のアシル化剤及び式(11)のピロールを
置き換えた以外は、スキームAの工程1に記載の製法によって製造される。
工程2において、(ピロール−2−イルメチル)ニトロベンゼン/ニトロピリ
ジン13は、ケトン基に選択的な還元剤、例えば、沃化亜鉛のような触媒の存在
下、水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、化合物12のケトン基の還元によ
っ
て製造される。この反応のために適切な溶媒は、ジハロゲン化溶媒(例えば、ジ
クロロメタン又はジクロロエタン)である。
次に、式(Ia)の化合物は、式(13)の化合物から5−アシル化し、次い
でスキームAの工程1及び4に記載した条件を用いて、工程(3)及び(4)で
ニトロ基を還元することによって製造される。
この反応経路は、R20が、R23又はR25がR30である式(U)によって表され
る基である式(I)の化合物を製造するのに特に適している。この方法による、
式(Ia)の化合物の合成の詳細な記述は実施例8に与えられる。
スキームD
式(Ia)の化合物のアニリン/ピリジンアミンは、また、スキームDに示す
方法によって製造される。工程1:
工程2:
Step 3:
工程1において、2−(5−アロイルピロール−2−イル)−2−(シアノフ
ェ
ニル/シアノピリジル)アセタート16は、式(4)のニトロ化合物を式(15
)のニトリルに置き換える以外は、スキームAの工程2と同様にして製造される
。
工程2において、5−(アロイルピロール−2−イルメチル)安息香酸/ニコ
チン酸17は、式(5)の化合物を式(16)の化合物に置き換える以外は、ス
キームAの工程3と同様にして製造される。
加水分解/脱カルボキシル化反応条件は、ニトリル基の加水分解をも起こす。
工程3において、式(Ia)の化合物は、次にクルチウス転位反応を用いて、
式(17)の化合物から製造される。適切な条件は、Yamada F.,etal.,;J.Am
.Chem.Soc.,6203(1974)and Yamada F.,et al.;Tetrahedron,30,2151(
1974)に記載されているそれらである。
この方法による、式(Ia)の化合物の製法は、実施例9に記載されている。
スキームE〜Iは、式(Ia)の化合物から式(I)の他の化合物を製造する
方法を記載している。
スキームE
スキームEは、R30がOHである式(I)の化合物の合成を記載している:
R30が−OHである式(I)の化合物は、式(Ia)のアニリン/ピリジンア
ミンをジアゾニウム塩に変換し、水性の酸で加水分解してヒドロキシル基を生成
させることによって製造される。このジアゾニウム塩は、水性溶媒(例えば、水
、酢酸水溶液、酢酸/アセトンのような有機溶媒混合物の水溶液)中で亜硝酸塩
(例えば、NaNO2、KNO2など)、又は氷酢酸、アセトン又はそれらの混合
溶媒のような非水溶媒中で亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキルと、式(I
a)の化合物を反応させることによって製造される。R24=R30が−OHである
式(I)の化合物への式(I)の変換は実施例10に詳細に記載されている。
スキームF
スキームFは、R30が−NHC(O)R31である式(I)の化合物の合成を記
載している:
R30がアミド基である式(I)の化合物は、以下のいずれかによって製造され
る:
(a)式(Ia)のアニリン/ピリジンアミンを、アシル化剤:R31COL[式
中、Lはアシル化条件下での脱離基、例えばハロゲン(特にCl又はBr)又は
イミダゾリドである]と反応させる。この反応ための適切な溶媒は、非プロトン
性極性溶媒(例えば、ジクロロメタン、THF、ジオキサンなど)である。アシ
ル化剤としてアシルハロゲン化物が用いられる場合、反応は、非求核性有機塩基
(例えば、トリエチルアミン又はピリジン、好適にはピリジン)の存在で行なわ
れる;又は
(b)式(Ia)の化合物を酸無水物と加熱する。この反応のための適切な溶媒
は、THF、ジオキサンなどである。R31が−NHC(O)CH3又は−NHC
HOである式(I)の化合物への式(Ia)の化合物の変換の詳細な記載は、実
施例11及び12に与えられる。
スキームG
スキームGは、R30が−NHC(X)NR32R33である式の化合物の合成を記
載している。
R30がウレア/チオウレア基である式(I)の化合物は、以下のいずれかによ
って製造される:
(a)式(Ia)のアニリン/ピリジンアミンを、カルボニルジイミダゾール/
チオカルボニルジイミダゾールのような活性化剤と反応させ、次いで、第一級又
は第二級アミンでイミダゾール基を求核置換する。反応は室温で起こる。適切な
溶媒は、極性の有機溶媒(例えば、THF、ジオキサンなど)である;
(b)式(Ia)の化合物をカルバモイル/チオカルバモイルハロゲン化物と反
応させる。反応は非求核性有機塩基の存在で行なわれる。この反応のための適切
な溶媒は、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、THF、又はピリジンで
ある;又は
(c)式(Ia)の化合物を、非プロトン性有機溶媒(例えば、ベンゼン、TH
F、DMFなど)中で、イソシアナート/イソチオシアナートと反応させる。R30
が−NHC(O)NHCH2CH2OH、−NHC(O)NMe2、−NHC(
O)NHMe又は−NHC(S)NHMeである式(I)の化合物への式(Ia
)の化合物の変換の詳細な記載は、実施例13〜16に与えられる。
スキームH
スキームHは、R30が−NHSO2R31である式(I)の化合物を合成するの
に用いられる。
工程1:
工程2:
工程3:
R30がスルホンアミド基である式(I)の化合物は、以下のいずれかによって
製造される:
(a)式(Ia)のアニリン/ピリジンアミンを、スキームGの方法(b)に記
載した反応条件を用いて、スルホニルハロゲン化物と反応させる。スルホニルハ
ロゲン化物は、商業的に入手し得るか、又は(1)Langer,R.F.;Can.J.Che
m.,
61,1583-1592(1983);(2)Aveta,R.,et al.;Gazetta Chimica Italiana,
116,649-652(1986);(3)King,J.F.and Hillhouse,J.H.;Can.J.Chem
.,54,498(1976);and(4)Szymonifka,M.J.and Heck,J.V.;Tet.Lett.
,30,2869-2872(1989)に記載されたそれらのような方法によって製造される。
R30が−NHSO2Me、−NHSO2(CH2)2OH、−NHSO2CH=CH2
又は−NHSO2(CH2)2NMe2である式(I)の化合物への式(Ia)の化
合物の変換の詳細な記載は、実施例17〜20に与えられる;
(b)式(9)の化合物を、非求核性有機塩基の存在下、2当量のスルホニルハ
ロゲン化物と反応させてビス−スルホンアミドを生成させる。この反応のための
適切な溶媒は、ハロゲン化有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、CCl4など)である。生成したビス−スルホンアミドは、スキームAの工程
1に記載した反応条件下で5−アシル化される。無機塩基(例えば、LiOH、
KOHなど)の存在下でのスルホニル基の一つの加水分解は、式(I)の化合物
を生成させる。加水分解のための適切な溶媒は、THF、ジオキサン、DMFな
どである。R30が−NHSO2Meである式(I)の化合物への式(Ia)の化
合物の変換の詳細な記載は実施例21に与えられる。
スキームI
スキームIは、R30が−NHSO2NR32R34である式(I)の化合物を製造
するのに用いられる:
R30がスルファミド基である式(I)の化合物は、以下のいずれかによって
製造される:
(a)スキームGの方法(b)に記載した反応条件を用いて、式(Ia)のアニ
リン/ピリジンアミンをスルファモイルハロゲン化物と反応させる。スルファモ
イルハロゲン化物は、商業的に入手し得るか、又はGraf,R.;German Patent,93
1,225(1952)and Catt,J.D.and Matler,W.L.;J.Org.Chem.,39,566-
568(1974)に記載されたそれらのような方法によって製造することができる;又
は
(b)ジメチルスルファミド(上記の方法によって製造された)を、過剰量の非
求核性有機塩基の存在下、芳香族炭化水素中でアミン:NHR32R34と加熱して
アミン交換反応させる。R30が−NHSO2NMe2、−NHSO2NH2又は−N
HSO2-モルホリンである式(I)の化合物への式(Ia)の化合物の変換の詳
細な記載は実施例22〜24に与えられる。
スーキムA〜Iに用いた反応条件下で不安定な基を有する式(I)及び(Ia
)の化合物は、式(I)及び(Ia)の相当する化合物に存在する他の基を修飾
することによって製造される、例えば、ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物は
、アルキルオキシ/ベンジルオキシ置換基の脱アルキル化/ベンジル化によって
;酸基を含む化合物は、エステルの加水分解によって;そして、シアノを含む化
合物は、式(I)の相当する化合物にある臭素原子を置換することによって製造
される。同様に、アルケニル又はアルキニル基を有する式(Ia)の化合物は、
臭素又は沃素原子を含む式(Ia)の相当する化合物を、カストロ−ステフェン
ス反応条件下に、トリメチルシリルアセチレンと反応させることによって製造さ
れる。ヒドロキシ基へのベンジルオキシ基;酸へのエステル基及びシアノ基への
臭素原子の変換の詳細な記述は、それぞれ、実施例25〜27に与えられる。
更に、式(I)及び(Ia)の化合物は、式(I)及び(Ia)の相当する化
合物に存在する基の置換によって製造することができる、例えば、R14がH又は
アルキルチオである式(Ia)の化合物は、(Ia)の相当する化合物の塩素原
子の脱ハロゲン化/置換によって好都合に製造される。R14がH又はメチルチオ
である式(Ia)の相当する化合物への、R14がクロロである式(Ia)の化合
物の変換は、それぞれ、実施例28及び29に記載されている。
本発明の化合物は、試験管内で、プロスタグランジンG/HシンセターゼI及
びII(COXI及びII)、特にCOXIIの阻害剤であり、それ自体、抗炎症及び
鎮痛の両方の性質を生体内で有している。例えば、Goodman and Gilman's ″The
Pharmacological Basis of Therapeutics″,Ninth Edition,McGraw Hill,Ne
w York,1996,Chapter 27参照。それ故に、これらの化合物及びそれらを含む組
成物は、関節炎、痛風、及び自己免疫障害(例えば、全身性の紅斑性狼瘡、リュ
ーマチ性関節炎及びI型糖尿病)のような疾患で起こる炎症及び疼痛の治療で、
哺乳動物、特にヒトにおいて、抗炎症剤及び鎮痛剤として有用である。
プロスタグランジンG/Hシンセターゼの阻害剤として、本発明の化合物は、
また、癌、特に結腸癌の予防及び治療に有用であることが期待される。COX−
2遺伝子発現は、ヒトの結腸直腸癌において規制され、プロスタグランジンG/
Hシンセターゼを阻害する薬剤は、癌の動物モデルにおいて有効であることが示
されている[Eberhart,C.E.,et.al.;Gastroenterology,(1994)107,1183-1
188 and Ara,G.,and Teicher,B.A.,Prostaglandins,Leukotrienes and Ess
ential Fatty Acids,(1996)54,3-16]。更に、プロスタグランジンG/Hシ
ンセターゼを阻害する薬剤の使用と、結腸直腸癌発症の危険性減少との間の相関
性を示す疫学の証拠がある[Heath,C.W.Jr.,et.al.;Cancer,(1994)74
,No.10,2885-8]。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び治療に有用であることも期待
される。プロスタグランジンG/Hシンセターゼの阻害剤であるインドメタシン
は、アルツハイマー病患者の認識減退を阻止することが示されている[Rogers,J
.,et.al.;Neurology,(1993)43,1609]。同様に、プロスタグランジンG
/Hシンセターゼを阻害する薬剤の使用は、アルツハイマー病発症の遅延と疫学
的に関連している[Breitner,J.C.S.,et.al.,Neurobiology of Aging,(19
95)16,No.4,523 and Neurology,(1994)44,2073]。
本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例31で比較的詳細に記載するように、
放射分析アッセイを用いて、試験管内で、COXI及びCOXII、特にCOXII
を阻害する化合物の効力を測定することによって評価することができる。抗炎症
活性は、実施例32及び33で比較的詳細に記載するように、ラットカラゲーニ
ン足、及びラットエアポーチアッセイのような生体内でのアッセイによって評価
される。本発明の化合物の鎮痛活性は、実施例34で比較的詳細に記載するよう
に、酢酸誘導のラット苦悩アッセイのような生体内でのアッセイ、及びラット関
節炎疼痛モデルによって評価される。
一般に、本発明の化合物は、同様な効用に有用である薬剤に許容される投与法
のいずれかによって治療的に有効な量が投与される。本発明の化合物、すなわち
活性成分の実際の量は、治療される疾患の重篤度、患者の年令及び相対的健康状
態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、及びその他の因子のような
多くの要因によって異なる。
式(I)の化合物の治療的に有効な量は、1日につき患者の体重kg当り約0.
1〜75mg;好適には約5〜20mg/kg/dayの範囲である。かくして、70kgの
ヒトに投与する用量範囲は、最も好適に、1日当り約350mg〜1.4gである
。
一般に、本発明の化合物は、製薬学的組成物として以下の経路のいずれか一つ
によって投与される:経口、全身性(例えば、経皮、鼻腔内又は坐剤による)、
又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内又は皮下)投与。
好ましい投与法は、苦痛の程度によって調整される好都合な毎日の投薬規制を
用いる経口法である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、半固体、粉剤、徐放
性製剤、液剤、乳剤、エリキシル、エアゾル、又はいずれかの他の適当な組成物
の形態を取り、一般に、式(I)の化合物を、製薬学的に許容し得る賦形剤の少
なくとも1種と一緒に含んでいる。許容し得る賦形剤は、非毒性で、投与を助け
、式(I)の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさないものである。このような賦
形剤は、固体、液体、半固体、又はエアゾル組成物の場合には、当業者が一般に
使用し得るガス状の賦形剤のいずれかである。
固体の製薬学的賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトー
ス、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート
、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどである。液体及び半固体の賦形剤は、
グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は
合成起源の油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む各種の油から
選
ばれる。特に注射液に好ましい液体の担体は、水、生理食塩水、右旋糖水溶液、
及びグリコールである。
圧搾ガスは、本発明の化合物をエアゾルの形態で分散するのに用いられる。こ
の目的に適している不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
その他の適切な製薬学的賦形剤及びそれらの製剤は、E.W.Martinによって監
修されたRemlngton's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,18
th ed.,1990)に記載されている。
製剤中の化合物レベルは、当業者によって用いられる最大限の範囲内で異なり
得る。典型的には、製剤は、重量パーセント(wt%)基準で、全製剤に基づいて
、式(I)の化合物の約0.01〜99.99wt%を含み、この均衡状態で、一
つ以上の適切な製薬学的賦形剤が存在する。好適には、化合物は、約1〜80wt
%のレベルである。式(I)の化合物を含む代表的な製薬学的製剤は実施例30
に記載されている。
本発明を、以下の製造法及び実施例によりさらに説明する。
実施例1:3−フルオロ−4−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2 −イルメチル)アニリンの合成
a)エチル 1,4−ジメチルピロール−2−アセタート(37.0g、0.1
9mol)、ベンゾイルクロリド(54.3g、0.38mol)、及びトリエチルア
ミン(54.3g、0.38mol)をキシレン750mlに溶解し、アルゴンガス
の雰囲気下、反応混合物を18時間還流した。反応混合物を室温に冷やし、溶媒
を減圧下に留去した。フロリシル(商標)カラム[ヘキサン、次いでヘキサン−
酢酸エチル(4:1)で溶出]に付して精製し、エチル 5−ベンゾイル−1,
4−ジメチルピロール−2−アセタート(30.45g、57%)を固体として
得た。
b)[実施例1、工程(a)で製造した]エチル 5−ベンゾイル−1,4−ジ
メチルピロール−2−アセタート(5.0g、17.5mmol)を、DMF50ml
に溶解し、アルゴンガスの雰囲気下、この溶液を氷浴中で0℃に冷却した。水素
化ナトリウム(50%鉱油分散剤、1.3g、27.1mmol)を加え、5分後、
この反応混合物に3,4−ジフルオロニトロベンゼン(3.36g、21.1mm
ol)を加えた。1時間後、反応混合物を10%HCl/氷水中に注加し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固
した。フロリシルカラム[ヘキサン−酢酸エチル(9:1)で溶出]に付して精
製し、エチル 2−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチルピロール−2−イル)
−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)アセタート(6.22g、84%
)を固体として得た。
c)[実施例1、工程(b)で製造した]エチル 2−(5−ベンゾイル−1,
4−ジメチルピロール−2−イル)−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル
)アセタート(6.0g、14.1mmol)、ホウ化ニッケル(8.0g、62.
4mmol)、塩酸(50ml、1M)及びメタノール150mlの混合物を、1時間還
流加熱した。反応混合物を冷やしてからセライトを濾過助剤として用いて濾過し
た。メタノールを減圧下に留去後、得られた水性の混合物を水酸化アンモニウム
で塩基性にして、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、エチル 2−(5−ベンゾイル−
1,4−ジメチルピロール−2−イル)−2−(2−フルオロ−4−アミノフェ
ニル)アセタート(5.3g、95%)を得た。
d)[実施例1、工程(c)で製造した]エチル 2−(5−ベンゾイル−1,
4−ジメチルピロール−2−イル)−2−(2−フルオロ−4−アミノフェニル
)アセタート(5.3g、13.4mmol)及び50%NaOH水溶液5mlをメタ
ノール/THF(1:1)混合溶媒100mlに溶解し、反応混合物を30分間還
流した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を水で希釈し、濃HClで酸性にした。生
成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て溶媒を減圧下に留去した。残渣をDMF200mlに再び溶解し、30分間還流
した。反応混合物を冷やし、氷水中に注加して酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、3−フルオロ−4−(5−
ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリン(
3.12g、69%)を固体として得た。
実施例2:4−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル) アニリンの合成
a)[実施例1、工程(a)及び(b)に記載の方法によって製造した]エチル 2−
(5−ベンゾイル−1,4−ジメチルピロール−2−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)アセタート(8.2g、20.2mmol)をメタノール/THF(1:
1)混合溶媒200mlに溶解した。LiOHの水溶液(250ml、0.4M、1
00.9mmol)を加え、この混合物を60℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧
下に留去し、水性の残留物を10%HClで酸性にして生成物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。フロリ
シルカラム[ヘキサン−酢酸エチル(4:1)で溶出]に付して精製し、4−(
5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ニトロ
ベンゼン(6.68g、99%)を黄色固体として得た。
b)メタノール170ml及び塩酸(50ml、1M)に懸濁した[実施例2、工程
(a)で製造した]4−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール
−2−イルメチル)ニトロベンゼン(3.55g、10.6mmol)のスラリーに
、ホウ化ニッケル(3.41g、26.6mmol)を加え、この混合物を75℃で
15時間撹拌した。反応混合物を冷やし、水酸化アンモニウムで塩基性にして生
成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、4−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−
イルメチル)アニリン(3.11g、96%)を淡黄色固体として得た。
実施例3:4−{1−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イル]エチル}アニリンの合成
ゾメピラックのメチルエステル(6.12g、20.0mmol)及び4−フルオ
ロニトロベンゼン(2.65ml、25.0mmol)をDMF65mlに溶解し、水素
化ナトリウム(60%鉱油分散剤、1.68g、42mmol)を室温で加えた。3
0分後、反応混合物に沃化メチル(3.12ml、50mmol)を加え、更に15分
間撹拌を続けた。反応混合物を1N重硫酸ナトリウム20mlと氷水の混合液中に
注加し、一夜撹拌した。生成した固形物を濾取して水洗した。酢酸エチル−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶して、メチル 2−[5−(4−クロロベンゾイル)−
1,4−ジメチルピロール−2−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−2−メ
チルアセタート(7.85g、89%)を、m.p.180.9〜181.7℃の固
体として得た。
b)実施例1、工程(c)及び(d)又は実施例2、工程(a)及び(b)の方
法に準じ、メチル 2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチルピ
ロール−2−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−2−メチルアセタートから
、4−{1−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロ
ール−2−イル]エチル}アニリンを製造した。
実施例4:3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]アニリンの合成
a)トルメチンのナトリウム塩(15.0g、47.6mmol)及び臭化アリル(
4.3ml、49.9mmol)をDMF50mlに溶解し、この混合物をエステル化が
完了するまで(約30時間)室温で撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエ
ーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、1M水酸化ナトリウム、及
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、アリル 5−(4−
メチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−アセタート(11.97g、8
5%)を固体として得た。
b)[実施例4、工程(a)で製造した]アリル 5−(4−メチルベンゾイル
)−1−メチルピロール−2−アセタート(11.83g、39.8mmol)及び
3,4−ジクロロニトロベンゼン(7.64g、39.8mmol)を無水DMF5
0mlに溶解した。反応混合物を0℃に冷やし、窒素ガスの雰囲気下、水素化ナト
リウム粉末(2.01g、83.5mmol)を少しずつ加えた。0℃で30分間撹
拌後、反応混合物を室温まで昇温させ、1MHClを加えて反応を停止した。生
成物をエーテルで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。濃縮して、アリル 2−[(5−(4−メチルベンゾイル)−1−メ
チルピロール−2−イル]−2−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)アセター
ト(17.15g、98%)を泡状物質として得た。
c)[実施例4、工程(b)で製造した]アリル 2−[(5−(4−メチルベ
ンゾイル)−1−メチルピロール−2−イル]−2−(2−クロロ−4−ニトロ
フェニル)アセタート(17.15g、39.2mmol)を、窒素ガスの雰囲気下
、THF100mlに溶解した。モルホリン(34.2ml、391.7mmol)及び
Pd(PPh3)4(45mg、0.04mmol)を加え、白色沈殿を生じた反応混合
物を20分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエーテルに溶解した。エ
ーテル層を分離し、1M重硫酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮して3−クロロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)
−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ニトロベンゼン(14.38
g、99%)を黄色油状物質として得た。
d)[実施例4、工程(c)で製造した]3−クロロ−4−[5−(4−メチル
ベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ニトロベンゼン
(14.38g、39.0mmol)をエタノール300mlに溶解し、この溶液に塩
化アンモニウム水溶液(150ml中に14.0g)及び鉄粉末(14.0g)を
加えた。反応混合物を30分間還流してから室温に冷やし、濾過した。濾液を濃
縮し、水で希釈し、エーテル及び塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、食
塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して3−クロロ−4−[5−(
4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニ
リン(12.09g、92%)を黄色固体として得た。
実施例5:{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イ ルメチル]ピリジン−5−イル}アミンの合成
a)DMF350mlに溶解したトルメチンメチルエステル(30.0g、0.1
11mol)及び2−クロロ−5−ニトロピリジン(21.9g、0.138mol)
の溶液を4℃に冷やし、水素化ナトリウム粉末(5.87g、0.23mol)を
少しずつ加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで重硫酸カリウムの冷水
溶液(水1500ml中に31.0g)中に注加した。生成した橙色沈殿を濾取し
て水洗し、減圧下に乾燥してから酢酸エチル500mlを加えて撹拌した。濾取し
てメチル 2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−
イル]−2−(5−ニトロピリジン−2−イル)アセタート23gを、m.p.16
2.5〜163.8℃の橙色固体として得た。
b)[実施例5、工程(a)で製造した]メチル 2−[5−(4−メチルベン
ゾイル)−1−メチルピロール−2−イル]−2−(5−ニトロピリジン−2−
イル)アセタート(34.0g、86.4mmol)を、エタノール/THF(60
0ml/200ml)混合溶媒に溶解し、パール振盪装置中で、PtO2(0.7g
)を加えて30psiで4時間接触水素化を行なった。セライトを濾過助剤として
用い反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)に付して精製し、メチル 2−[5−(4−メ
チルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−イル]−2−(5−アミノピリジ
ン−2−イル)アセタート(22.0g、70%)を濃橙色ガム状物質として得
た。
c)メタノールに溶解した[実施例5、工程(b)で製造した]メチル 2−[
5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−イル]−2−(5−
アミノピリジン−2−イル)アセタート(22.0g、60.5mmol)の溶液に
、水60mlに溶解した水酸化ナトリウム(5.8g、145.0mmol)の水溶液
を加えた。暗褐色の反応混合物を、アルゴンガスの雰囲気下、一夜撹拌し、次い
で3NHClでpH2.5の酸性にし、さらに6時間撹拌した。反応混合物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液でpH7.5に中和した。生成した褐色の沈殿物を濾取し、
フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)に付して精製し
、固形物を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して{2−[5−(4−メチ
ルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5
−イル}アミン(10.2g、55%)を、m.p.104〜106.6℃の淡褐色
固体として得た。
実施例6:4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−イルメ チル)アニリンの合成
a)酢酸エチル100mlに懸濁した2,4−ジメチル安息香酸(10g、66.
59mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(5.81ml、66.59mmol)
を加え、この混合物を40℃にゆっくり加熱した。1.5時間後、溶媒を減圧下
に留去し、生成した2,4−ジメチルベンゾイルクロリドを、精製することなく
次の工程に使用した。
b)クメン150mlに溶解した[実施例6、工程(a)で製造した]2,4−ジ
メチルベンゾイルクロリド66.59mmolの溶液に、メチル 1−メチルピロー
ル−2−アセタート(8ml、55.56mmol)及び炭酸リチウム(6.16g、
83.34mmol)を加え、反応混合物を還流加熱した。1.5時間後、反応混合
物を室温に冷やし、溶媒を減圧下に留去した。カラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル−ヘキサンで溶出)に付して精製し、メチル 2−[5−(2,4−ジメ
チルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−アセタート(4.03g、25%
)をワックス状の固体として得た。
c)[実施例6、工程(b)で製造した]メチル 2−[5−(2,4−ジメチ
ルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−アセタート(2.75g、9.64
mmol)及び3,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.28ml、11.56mmol)
を無水DMF15mlに溶解し、NaH(486mg、20.24mmol)を0℃で少
しずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで1NNaHSO4を加え
て反応を停止し、エーテルと1NNaHSO4との間に分配した。有機層を分離し
、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/ヘキサンで溶出)に付して精製し、メチル 2−[5−(2,4−ジメ
チルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−イル)−2−(2−フルオロ−4
−ニトロフェニル)アセタート(3.56g、87%)を淡黄色油状物質として得
た。
d)アリルアルコール75mlに溶解した[実施例6、工程(c)で製造した]メ
チル 2−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−
イル]−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)アセタート(3.51g、
8.27mmol)の溶液に、チタニウムテトライソプロポキシド(0.244ml、
0.827mmol)を加え、反応混合物を還流加熱した。36時間後、反応混合物
を室温に冷やし、エーテルと水との間に分配した。有機層を分離して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮乾固し、アリル 2−[5−(2,4−ジメチルベンゾイ
ル)−1−メチルピロール−2−イル]−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェ
ニル)アセタート(3.60g、97%)を淡黄色油状物質として得た。
e)無水THF40mlに溶解した[実施例6、工程(d)で製造した]アリル
2−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−イル)
−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)アセタート(3.6g、7.99
mmol)の溶液に、モルホリン(6.99ml、79.90mmol)及びテトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(9mg、0.008mmol)を加えた。1.
5時間後、溶媒を留去し、残渣をエーテルと1NNaHSO4との間に分配した。
有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。カラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶出)に付して精製し、4−[5−(2,4
−ジメチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−イルメチル]ニトロベンゼ
ン(2.73g、93%)を淡黄色油状物質として得た。
f)[実施例6、工程(e)で製造した]4−[5−(2,4−ジメチルベンゾ
イル)−1−メチルピロール−2−イルメチル]ニトロベンゼン(923mg、2
.52mmol)を酢酸エチル10mlに溶解した。10%Pd/C(92mg)を加え
、室温で常圧の水素の雰囲気下に反応混合物を2時間激しく撹拌した。反応混合
物をセライトを濾過助剤として用いて濾過し、濾液を濃縮乾固し、4−[5−(
2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−イルメチル]アニリ
ン(718mg、85%)を、m.p.107.6〜108.5℃の淡黄色結晶として
得た。
実施例7:4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2 −イルメチル]アニリンの合成
a)メチル 1−メチルピロール−2−アセタート(5.0g、32.0mmol)
及び4−クロロニトロベンゼン(10.3g、65.0mmol)をDMF30mlに
溶解した。この混合物を、アルゴンガスの雰囲気下に氷浴中で冷却し、水素化ナ
トリウム(50%鉱油分散剤、3.1g、64.0mmol)を少しずつ加えた。室
温で1時間撹拌した後、反応混合物を1MHCl/氷中に注加し、生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
した。フロリシルを担体としたカラム(塩化メチレンで溶出)に付して精製し、
メチル2−(1−メチルピロール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)ア
セタート(4.13g、46%)を固体として得た。
b)[実施例7、工程(a)で製造した]メチル 2−(1−メチルピロール−
2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アセタート(3.8g、14.0mmol
)を、アルゴンガスの雰囲気下、MeOH/THF(1:1)混合溶媒100ml
に溶解した。0.4M水酸化リチウム溶液69mlを加え、反応混合物を室温で撹
拌した。2時間後、反応混合物を1MHCl/氷中に注加し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。固体の
残渣をDMF40mlに溶解し、還流加熱した。20分後、反応混合物を氷水中に
注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固した。フロリシルを担体としたカラム[ヘキサン−酢酸エチル(9:1)
で溶出]に付して精製し、4−(1−メチルピロール−2−イルメチル)ニトロ
ベンゼン(2.53g、82%)を固体として得た。
c)[実施例7、工程(b)で製造した]4−(1−メチルピロール−2−イル
メチル)ニトロベンゼン(1.2g、5.5mmol)、2,4−ジメチルベンゾイ
ルクロリド(1.6g、9.5mmol)及びトリエチルアミン(1.3ml、9.3mmo
l)を、キシレン50mlに溶解し、アルゴンガスの雰囲気下、反応混合物を還流加
熱した。48時間後、反応混合物をフロリシルカラム[ヘキサン、次いでヘキサ
ン−酢酸エチル(95:5)で溶出]に付して精製し、4−[5−(2,4−ジ
メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ニトロベ
ンゼン(0.81g、42%)を固体として得た。
d)[実施例7、工程(c)で製造した]4−[5−(2,4−ジメチルベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ニトロベンゼン(0.
81g、2.3mmol)、ホウ化ニッケル1.6g、1MHClの30ml、及びメ
タノール30mlの混合物を30分間還流した。反応混合物を、セライトを濾過助
剤として用いて濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗った。濾液を冷やし
、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、4−[5−(2,4−ジ
メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン
(760mg、100%)を油状物質として得た。
実施例8:
a)キシレン150mlに溶解した1−メチルピロール(10.0g、123.0
mmol)、3−ニトロベンゾイルクロリド(68.47g、369mmol)、及びト
リエチルアミン(17.14ml、123mmol)の溶液を40時間還流した。反応
混合物をフロリシルカラム[ヘキサン−アセトン(85:15)で溶出]に付し
て精製し、2−(3−ニトロベンゾイル)−1−メチルピロール(13.0g、
46%)を固体として得た。
b)[実施例8、工程(a)で製造した]2−(3−ニトロベンゾイル)−1−
メチルピロール(5.0g、21.7mmol)、沃化亜鉛(10.38g、32.5mmol)
、水素化シアノホウ素ナトリウム(10.22g、162.7mmol)及び1,2
−ジクロロエタン300mlの混合物を、16時間還流した。反応混合物を室温に
冷却し、セライトを濾過助剤として用いて濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。
反応混合物をフロリシルカラム[ヘキサン−アセトン(98:1)で溶出]に付
して精製し、3−(1−メチルピロール−2−イルメチル)ニトロベンゼン(3
.55g、75%)を固体として得た。
c)[実施例8、工程(b)で製造した]3−(1−メチルピロール−2−イル
メチル)ニトロベンゼン(2.0g、9.2mmol)、4−メチルベンゾイルクロ
リド(2.84g、18.4mmol)及びトリエチルアミン(2.0ml、14.3mmol)を
、キシレン80mlに溶解し、反応混合物を36時間還流した。フロリシルカラム
[ヘキサン−酢酸エチル(95:5)で溶出]に付して精製し、3−[5−(4
−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ニトロ
ベンゼン(0.86g、28%)を固体として得た。
d)[実施例8、工程(c)で製造した]3−[5−(4−メチルベンゾイル)
−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ニトロベンゼン(0.86g
、2.6mmol)、ホウ化ニッケル(1.0g)、10%HClの13ml、及びメ
タノール35mlの混合物を40分間65℃に加熱した。反応混合物を室温に冷や
し、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、セライトを濾過助剤として用いて濾過
した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を留去し、3−[5−(4−メチルベンゾイル
)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン(0.73g、9
9%)を固体として得た。
実施例9:3,5−ジフルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル −1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンの合成
a)ゾメピラックのエチルエステル(4.66g、15.2mmol)及び3,4,5
−トリフルオロベンゾニトリル(3.23g、20.6mmol)をDMF75mlに
溶解し、アルゴンガスの雰囲気下、NaH(60%鉱油分散剤、1.28g、3
2.0mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を2.5時間60℃に加熱し、次い
で室温に冷やし、6NHClの7.5mlを含む氷水600ml中にゆっくり注加し
た。生成物を濾取し、減圧下に乾燥した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
、エチル 2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチルピロール−
2−イル]−2−(2,6−ジフルオロ−4−シアノフェニル)アセタート(5
.67g、84%)を、m.p.155〜155.5℃の黄色結晶として得た。
b)メトキシエタノール4mlに懸濁した[実施例9、工程(a)で製造した]エ
チル 2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチルピロール−2−
イル]−2−(2,6−ジフルオロ−4−シアノフェニル)アセタート(0.05
g、0.11mmol)のスラリーに、水酸化リチウム水溶液(H2Oの0.5ml中に
0.02g)を加え、アルゴンガスの雰囲気下、反応混合物を還流加熱した。24
時間後、反応混合物を室温に冷やし、1NHClの1mlを含む氷水40ml中に注加
した。固形物を濾取し、粗製の4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]安息香酸(0.037g)を黄褐
色固体として得た。シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(
0.5%酢酸−30%アセトン:ヘキサンで溶出)に付した後、メタノール−ア
セトンの混合溶媒から再結晶して、純粋な4−[5−(4−クロロベンゾイル)
−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]安息香酸(0.032
g、収率70.2%)を、m.p.245〜246.8℃の白色結晶として得た。
c)ホスホリルアジド(1.0ml、4.61mmol)を、窒素ガスの雰囲気下、[実
施例9、工程(b)で製造した]4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]安息香酸(1.49g、3.6
9mmol)及びトリエチルアミン(0.77ml、5.54mmol)のトルエン中の混
合物に0℃で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を1時間かけて1
00℃に加熱した。1時間100℃に加熱した後、反応混合物を室温に冷やし、
トリメチルシリルエタノール(1.06ml、7.38mmol)を加えた。窒素ガス
の雰囲気下、反応混合物を再加熱して1時間50℃に維持し、次いで溶媒を減圧
下に留去した。生成した黄色油状物質をTHF100mlに再び溶解し、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド(10ml、1MTHF溶液)を加えた。反応混合物
を3時間還流加熱した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルと水との間
に分配した。有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、黄色油
状物質を得た。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー(25%酢酸エチ
ル:ヘキサンで溶出)に付して精製し、3,5−ジフルオロ−4−[−5−(4
−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]
アニリン(0.64g、収率64.4%)を、m.p.208.2〜210℃の白色
結晶として得た。
実施例10:4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2 −イルメチル]フェノールの合成
[実施例1に記載の方法に準じ、但し、工程(b)において、エチル 5−ベ
ンゾイル−1,4−ジメチルピロール−2−アセタート及び3,4−ジフルオロ
ニトロベンゼンを、それぞれ、ゾメピラックメチルエステル及び4−フルオロニ
トロベンゼンで置き換えて製造した]4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1
,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン(1.36g、4
.0mmol)を酢酸20mlに溶解し、酢酸4.4mlに溶解した1N硫酸の溶液、次
いでアセトン12.5mlを加えた。反応混合物を6℃に冷やし、亜硝酸イソアミ
ル(0.65ml、4.8mmol)を加えた。1.5時間後、反応混合物をエーテル
中に注加し、2℃で6時間放置した。紫色沈殿物を濾取し、エーテルで洗っ
た後、アセトン50ml中に懸濁した。硫酸(20ml、0.1N)の添加後、反応
混合物を60℃で3時間撹拌して、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離
して水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、濃赤色の残渣
0.8gを得た。フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン−エーテル(6:4
)で溶出]に付して精製造した後、ヘキサン−アセトンから再結晶して、4−[
5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル
メチル]フェノール(213mg、16%)を、m.p.183.4〜185.1℃の
固体として得た。
実施例11:N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]ピリジン5−イル}アセトアミドの合成
THFに溶解した[実施例5に記載した方法に準じ、但し、工程(a)におい
てトルメチンメチルエステルをゾメピラックメチルエステルに置き換えて製造し
た]N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミン(0.3g、0.88mm
ol)及び無水酢酸(0.375ml、3.96mmol)の溶液を、60℃で4時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をヘキサン−クロロホルムから結晶化して
、N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]ピリジン5−イル}アセトアミド(295mg、88%)
を、m.p.194〜195℃の固体として得た。
実施例12:N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]ピリジン5−イル}ホルムアミドの合成
無水酢酸2mlにギ酸(1ml、98%)を滴下し、この混合物を2.5時間55℃
に加熱することによって、ギ酸及び酢酸の混合酸無水物を製造した。この試薬2
.2mlを、THF7mlに溶解したN−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−
1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン5−イル}アミ
ン(0.3g、0.88mmol)の溶液に加え、反応混合物を一夜60℃に加熱し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム−ヘキサンから結晶化して、N
−
{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]ピリジン5−イル}ホルムアミド(175mg、54%)を、m.
p.166.6〜167.7℃の固体として得た。
実施例13:1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレアの合成
4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]アニリン(0.33g、0.98mmol)及び1,1’−カルボ
ニルジイミダゾール(0.4g、2.46mmol)をDMFに溶解し、この反応混
合物を室温で1時間撹拌した。エタノールアミン(0.3ml、4.91Mmol)を
加え、1.5時間後、この混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し
、有機層をMgSO4で乾燥してから減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(酢酸エチルで溶出)に付して精製造した後、ヘキサン−クロロホルム
から再結晶して、1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチ
ル)ウレア(239mg、57%)を、m.p.209.6〜210.2℃の固体とし
て得た。
実施例14:1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3,3−ジメチルウレアの合成
[実施例5に記載の方法に準じ、但し、工程(a)において、トルメチンのメ
チルエステルをゾメピラックのメチルエステルに置き換えて製造した]{2−[
5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル
メチル]ピリジン−5−イル}アミン(0.45g、1.32mmol)及びジメチ
ルカルバモイルクロリド(0.13ml、1.46mmol)をピリジン6.6mlに溶
解し、この混合物を室温で96時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をク
ロロホルム−ヘキサン混合溶媒から結晶化して、1−{2−[5−(4−クロロ
ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン
−5−イル}−3,3−ジメチルウレア(0.31g、57%)を、
m.p.227.2〜230.0℃の固体として得た。
実施例15:1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチルウレアの合成
{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール
−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミン(0.3g、0.88mmol)を
THF4mlに溶解し、この溶液を0℃に冷やした。メチルイソシアナート(0.
062ml、1.06mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。追加のメ
チルイソシアナート0.062mlを加え、この混合物を更に24時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサン−クロロホルムから結晶化し、m.
p.234.0〜235.5℃を有する1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル
)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル
}−3−メチルウレア(240mg、69%)を得た。
実施例16:1−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}−3−メチル−2−チオウレアの合 成
N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミン(0.3g、0.88mmol
)及びメチルイソシアナート(0.3ml、4.4mmol)をTHFに溶解し、反応
混合物を60℃で一夜撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、1N
HCl、10%重炭酸ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄した。溶媒を減圧
下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー[酢酸エチル−メタノー
ル(97:3)で溶出]に付して精製し、1−{2−[5−(4−クロロベンゾ
イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−
イル}−3−メチル−2−チオウレア(265mg、73%)を、m.p.135℃の
固体として得た。
実施例17:N−{3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミドの合成
a)[実施例1で製造した]3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン(1.0g、3.1Mmol)
をピリジン10mlに溶解し、この溶液を−5℃に冷却した。メタンスルホニルク
ロリド(0.39g、3.4mmol)を加え、1時間後、反応混合物を1MHCl
/氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥して濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン−メタノールから結晶化し、N−{
3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド(775mg、62%)を、m.p.
165〜167℃の固体として得た。
b)実施例17に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−ベンゾイ
ル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを、[実施
例4に記載の方法に準じ、但し、工程(a)において、トルメチンのナトリウム
塩をゾメピラックのナトリウム塩に、工程(b)において、3,4−ジクロロニ
トロベンゼンを3−シアノ−4−クロロニトロベンゼンに置き換えて製造した]
3−シアノ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]アニリンに置き換え、N−{3−シアノ−4−[5
−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメ
チル]フェニル}メタンスルホンアミドを得た。
c)実施例17に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−ベンゾイ
ル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを、[実施
例5に記載の方法に準じ、但し、工程(a)において、トルメチンメチルエステ
ルをゾメピラックメチルエステルに置き換えて製造した]{2−[5−(4−ク
ロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリ
ジン−5−イル}アミンに置き換え、N−{2−[5−(4−クロロベンゾイル
)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル
}メタンスルホンアミドを得た。
d)実施例17に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−ベンゾイ
ル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを、[実施
例5に記載の方法によって製造した]{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミンに
置き換え、N−{2−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミドを得た。
e)実施例17に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−ベンゾイ
ル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを、[実施
例1に記載の方法に準じ、但し、工程(a)において、ベンゾイルクロリド及び
エチル1,4−ジメチルピロール−2−アセタートを、それぞれ、2−メトキシ
ベンゾイルクロリド及びメチル1−メチルピロール−2−アセタートに置き換え
て製造した]3−フルオロ−4−[5−(2−メトキシベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンに置き換え、N−{3−フルオ
ロ−4−[5−(2−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミドを得た。
f)実施例17に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−ベンゾイ
ル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを、[実施
例4に記載の方法に準じ、但し、工程(a)において、トルメチンのナトリウム
塩をメチル5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチルピロール−2−
アセタートに、工程(b)において、3,4−ジクロロニトロベンゼンを2,3
−ジクロロ−4−ニトロピリジンに置き換えて製造した]{3−クロロ−2−[
5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イ
ルメチル]ピリジン−5−イル}アミンに置き換え、N−{3−クロロ−2−[
5−(4−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イ
ルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミドを得た。
g)実施例17に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−ベンゾイ
ル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを、[実施
例5に記載の方法に準じ、但し、工程(b)において、メチル5−(4−メチル
ベンゾイル)−1−メチルピロール−2−アセタートをトルメチンのメチルエス
テルに置き換えて製造した]{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メ
チル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミンに置き換
え、N−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミドを得た。
実施例18:N−[3−フルオロ−4−(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2 −イルメチル)フェニル]−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミドの合成
a)[実施例1に記載の方法に準じ、但し、工程(a)において、メチル1−メ
チルピロール−2−アセタートをエチル1,4−ジメチルピロール−2−アセタ
ートに置き換えて製造した]3−フルオロ−4−[5−ベンゾイル−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリン(0.75g、2.43mmol)及
びピリジン(0.39ml、4.88mmol)を塩化メチレン8mlに溶解した。この
溶液に2−アセトキシエタンスルホニルクロリド(681Mg、3.65mmol)を
加え、15分後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離
し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラ
フィー[ヘキサン−酢酸エチル(3:2)で溶出]に付して精製し、N−[3−
フルオロ−4−(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチ
ル)フェニル]−2−(アセトキシ)エタンスルホンアミド(643mg、58%
)を固体として得た。
b)[実施例18、工程(a)で製造した]N−[3−フルオロ−4−(5−ベ
ンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)フェニル]−2−(
アセトキシ)エタンスルホンアミド(0.415g、0.905mmol)をメタノ
ール5mlに溶解し、2.0Mアンモニア・メタノール溶液(4.53ml、9.05
mmol)を加えた。この混合物を60時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、N−[3−フルオロ−4−(5−ベ
ンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)フェニル]−2−(
ヒドロキシ)エタンスルホンアミド(282mg、75%)を固体として得た。
c)実施例18に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−(5−ベンゾイ
ル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリンを、[実施例6に
記載の方法によって製造した]3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベ
ンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリンに置き換え
、
N−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル)フェニル]−2−(ヒドロキシ)エタンス
ルホンアミドを得た。
d)実施例18に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−(5−ベンゾイ
ル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリンを、[実施例1に
記載の方法に準じ、但し、工程(b)において、エチル 5−ベンゾイル−1,
4−ジメチルピロール−2−アセタートをトルメチンのメチルエステルに置き換
えて製造した]3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリンに置き換え、N−{3−フルオ
ロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−
イルメチル)フェニル]−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミドを得た。
e)実施例18に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−(5−ベンゾイ
ル−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリンを、[実施例1に
記載の方法に準じ、但し、工程(a)において、ベンゾイルクロリドを4−メト
キシベンゾイルクロリドに置き換えて製造した]3−フルオロ−4−[5−(4
−メトキシベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル
)アニリンに置き換え、N−{3−フルオロ−4−[5−(4−メトキシベンゾ
イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル)フェニル]−2
−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミドを得た。
実施例19:N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンアミドの合成
4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]アニリン(1.1g、3.25mmol)をピリジン16.5mlに
溶解し、この溶液に2−クロロエタンスルホニルクロリド(1.02ml、9.7
4mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を
シリカゲルの短いカラム(酢酸エチルで溶出)を通して濾過し、N−{4−[5
−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメ
チル]フェニル}エタンスルホンアミド(1.29g、93%)を固体とし
て得た。
実施例20:N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]フェニル}−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
[実施例19で製造した]N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,
4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}エタンスルホンア
ミド(250mg、0.583mmol)をDMFの1.1mlに溶解した。トリエチル
アミン(0.11ml、0.8mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(36mg、0.69m
mol)を順次加えて、反応混合物を1時間撹拌した。トリエチルアミン及びジメチ
ルアミン塩酸塩の第二のバッチを加え、一夜撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エ
チルと水との間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解した後、エタノール性HClを加
えて、N−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−
ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホ
ンアミド(257mg、86%)を塩酸塩として得た。
実施例21:N−{4−[5−(4−アミノベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2 −イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミドの合成
a)メチル 1−メチルピロール−2−アセタート(5.32g、34.73mm
ol)及び4−フルオロニトロベンゼン(4.9g、34.73mmol)を無水DM
F100mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を0℃に冷やした。水素化
ナトリウム粉末(1.75g、72.93mmol)を少しずつ加えた。30分後、
反応混合物に1MHClを加えて反応を停止し、生成物をエーテルで抽出した。有
機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、メチル 2−(1−メチルピロール−2−イル)−2−(4−ニトロフェ
ニル)アセタート(9.20g、97%)を赤色油状物質として得た。
b)[実施例21、工程(a)で製造した]メチル 2−(1−メチルピロール
−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アセタート(9.2g、33.54
mmol)
をメタノール100mlに溶解し、水酸化リチウム水溶液(水50ml中に3.52
g)を加えた。1.5時間後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残渣
を水100mlに溶解した。この溶液に6MHClを加えてpH1の酸性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[ヘキ
サン−酢酸エチル(9:1)で溶出]に付して精製し、4−(1−メチルピロー
ル−2−イルメチル)ニトロベンゼン(4.8g、66%)を黄色油状物質とし
て得た。
c)[実施例21、工程(b)で製造した]4−(1−メチルピロール−2−イ
ルメチル)ニトロベンゼン(500mg、2.31Mmol)を酢酸エチルに溶解し、
5%Pd/C(50mg)の存在下に、室温、常圧で水素化した。3時間後、反応
混合物を濾過し、濾液を濃縮して4−(1−メチルピロール−2−イルメチル)
アニリン(430mg、100%)を黄色油状物質として得た。
d)[実施例21、工程(c)で製造した]4−(1−メチルピロール−2−イ
ルメチル)アニリン(3.21g、17.23mmol)及びトリエチルアミン(8.4
ml、60.27mmol)の混合物を、窒素ガスの雰囲気下、0℃に冷やした。メタ
ンスルホニルクロリド(4.2ml、54.26mmol)を加え、1.5時間後、反
応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機層を分離し、1M重硫酸ナトリウム水溶
液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、N−{4−(
1−メチルピロール−2−イルメチル)フェニル}ビスメタンスルホンアミド6
.63gを橙色泡状物質として得、更に精製することなく次の工程(e)に用い
た。
e)N,N−ジメチル−4−ニトロベンズアミド(0.65mg、3.36mmol)
及びオキシ塩化リンを、混合物が均質になるまで一緒に撹拌した。無水ジクロロ
エタン15mlに溶解した[実施例21、工程(d)で製造した]N−[4−(1
−メチルピロール−2−イルメチル)フェニル]ビスメタンスルホンアミド1.
15gの溶液を加え、一夜撹拌を続けた。10%重炭酸ナトリウム水溶液17ml
を加え、1.5時間後、反応混合物を室温に冷やし、塩化メチレンで希釈した。
有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸
エチル(3:2)で溶出]に付して精製し、N−{4−[5−(4−ニトロベン
ゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}ビスメタ
ンスルホンアミド(0.35g、25%)を油状物質として得た。
f)[実施例21、工程(e)で製造した]N−{4−[5−(4−ニトロベン
ゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}ビスメタ
ンスルホンアミド(0.35g、0.712mmol)をジオキサン4mlに溶解し、
水1mlに溶解した水酸化リチウム(60mg、1.42mmol)の水溶液を加えた。
60時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと 1M重硫酸ナトリウム溶液との間
に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃
縮して、N−{4−[5−(4−ニトロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド294mgを濃黄色油状
物質として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
g)[実施例21、工程(f)で製造した]N−{4−[5−(4−ニトロベン
ゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンス
ルホンアミド294mg及び塩化アンモニウム水溶液(0.3g/水2.5ml)を
、エタノール5mlに溶解した。鉄粉0.2gを加え、反応混合物を20分間還流
加熱した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗った。濾
液を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸
エチル(3:2)で溶出]に付して精製した。生成物をヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶して、N−{4−[5−(4−アミノベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド(175mg、6
4%)を黄色粉末として得た。
実施例22:1−[3−フルオロ−4−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミドの合成
a)[実施例1に記載の方法によって製造した]3−フルオロ−4−(5−ベン
ゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリン(1.0g
、
3.1mmol)及びN,N−ジメチルスルファモイルクロリド(894mg、6.2mmol)
をピリジン10mlに溶解し、50℃で12時間撹拌した。反応混合物を1MHC
l/氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮乾固した。残渣にメタノールを加えて摩砕し、濾取した
後、分取用薄層クロマトグラフィー(TLC)[ヘキサン−酢酸エチル(3:2
)で展開]に付して精製した。クロロホルム−ヘキサンから結晶化して、m.p.1
82〜182℃を有する1−(3−フルオロ−4−(5−ベンゾイル−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル)フェニル}−3,3−ジメチルス
ルファミド(343mg、26%)を得た。
b)実施例22に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−(5−ベンゾイ
ル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリンを、[実施
例1に記載の方法に準じ、但し、工程(b)において、エチル5−ベンゾイル−
1,4−ジメチルピロール−2−アセタート及び3,4−ジフルオロニトロベン
ゼンを、それぞれ、ゾメピラックのメチルエステル及び4−フルオロニトロベン
ゼンに置き換えて製造した]4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジ
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンに置き換え、1−{4−[5
−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメ
チル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミドを得た。
実施例23:1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H −ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミドの合成
a)窒素ガスの雰囲気下、エチレングリコールジメチルエーテル60mlに溶解し
たクロロスルホニルイソシアナート(7.0ml、80.0mmol)の溶液に、エチ
レングリコールジメチルエーテル20mlに溶解した水(1.44g、80.0mm
ol)の溶液を−45℃で加えてアミノスルファモイルクロリドの1M溶液を製造
した。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させた。この試薬溶液(1.0ml
、1.0mmol)を、窒素ガスの雰囲気下、無水塩化メチレンに溶解した3−フル
オロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]アニリン(322mg、1.0mmol)及びトリエチルア
ミン(0.14ml、1.2mmol)の溶液に−5℃で加えた。35分後、トリエチ
ルアミン(0.7ml、0.6mmol)及びアミノスルファモイルクロリド溶液(0.5ml
、0.5mmol)の追加量を加え、反応混合物を、更に15分間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を分離し、1M重硫酸ナトリウム溶液及
び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、固体
の残渣にエーテルを加えて摩砕し、1−{3−フルオロ−4−[5−(4−メチ
ルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}ス
ルファミド(303mg、75%)を黄褐色粉末として得た。
b)実施例23に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−(4−メ
チルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを
、[実施例6に記載の方法によって製造した]3−フルオロ−4−[5−(2,
4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ア
ニリンに置き換え、1−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジメチルベンゾ
イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミ
ドを得た。
c)実施例23に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−(4−メ
チルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを
、[実施例1に記載の方法に準じ、但し、工程(b)において、エチル 5−ベ
ンゾイル−1,4−ジメチルピロール−2−アセタートを、ゾメピラックのメチ
ルエステルに置き換えて製造した]3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベン
ゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンに置
き換え、1−{3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}スルファミドを得た。
d)実施例23に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−(4−メ
チルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを
、[実施例6に記載の方法に準じ、但し、工程(b)において、2,4−ジメチ
ルベンゾイルクロリドを4−メトキシベンゾイルクロリドに、工程(c)におい
て3,4−ジフルオロニトロベンゼンを3−シアノ−4−クロロニトロベンゼン
に置き換えて製造した]3−シアノ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンに置き換え、1−{3
−シ
アノ−4−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−
2−イルメチル]フェニル}スルファミドを得た。
e)実施例23に記載の方法に準じ、但し、3−フルオロ−4−[5−(4−メ
チルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンを
、[実施例5に記載の方法に準じ、但し、工程(b)において、メチル 5−(
4−メチルベンゾイル)−1−メチルピロール−2−アセタートをトルメチンの
メチルエステルに置き換えて製造した]{2−[5−(4−メトキシベンゾイル
)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}アミ
ンに置き換え、1−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1
H−ピロール−2−イルメチル]ピリジン−5−イル}スルファミドを得た。
実施例24:1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロー ル−2−イルメチル]フェニル}−3−スルファモルホリドの合成
1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロ
ール−2−イルメチル]フェニル}−3,3−ジメチルスルファミド(75mg、
0.188mmol)及びトリエチルアミン(0.047ml、0.376mmol)をベ
ンゼン0.4mlに溶解した。反応混合物を15分間撹拌した後、減圧下に濃縮し
た。黄色の固体残渣をモルホリン1.0mlに再び溶解し、24時間65℃に加熱
した。反応混合物を酢酸エチルと5%HCl水溶液との間に分配した。有機相を
分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をヘキサ
ン−酢酸エチルから結晶化して、1−{4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1
,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−3−スルファ
モルホリド(49mg、53%)をm.p.126〜127℃の固体として得た。
実施例25:N−{2−ヒドロキシ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチ ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミドの合成
N−{2−ベンジルオキシ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−
ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
(0.31g、0.59mmol)を酢酸エチル50mlに溶解した。10%Pd/C
の93mgを加え、この混合物を水素の雰囲気下に2時間撹拌した。セライトを濾
過助剤として用いて混合物を濾過し、濾液を濃縮して固形物を得、ヘキサン−ア
セトンから結晶化して、N−{2−ヒドロキシ−4−[5−(4−クロロベンゾ
イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタ
ンスルホンアミド(200mg、78%)を固体として得た。
実施例26:N−{3−カルボキシ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチ ル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミドの合成
N−{3−メトキシカルボニル−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4
−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミ
ド(735mg、1.54mmol)及び2.5N水酸化ナトリウム溶液2.5mlをメ
タノール−THF(1:1)混合溶媒に溶解し、室温で64時間撹拌した。反応
混合物を水で希釈し、2.0NHClを加えてpH2の酸性にし、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した
。塩化メチレン−メタノールから結晶化し、N−{3−カルボキシ−4−[5−
(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチ
ル]フェニル}メタンスルホンアミド(500mg、70%)を、m.p.248〜2
50℃(分解)の固体として得た。
実施例27:N−{3−シアノ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H− ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミドの合成
N−{3−ブロモ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド(320mg、0
.69mmol)をDMFに溶解した。CuCN(120mg、1.38mmol)を加え
、得られた懸濁液を4時間還流した。この混合物を室温に冷やし、水10mlに溶
解したNaCN2.0gの溶液を加えた。0.5時間後、反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣を分取用TLC(ヘキサン−酢酸エチルで展開)に付し
て精製し、N−{3−シアノ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−
メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド(
190mg、67%)を、m.p.171〜172℃の固体として得た。
実施例28:3−フルオロ−4−(5−ベンゾイル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2 −イルメチル)アニリンの合成
3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル)アニリン(5.0g、14.0mmol)、酢酸ナト
リウム(1.15g、14mmol)及び10%Pd/C(475mg)をエタノール23
0mlに懸濁した。この混合物をパール装置に入れ、水素の雰囲気下30psiで一
夜振盪した。反応混合物をセライトの濾過助剤を用いて濾過し、濾液を濃縮乾固
した。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン
−メタノール(99:1)で溶出]に付して精製し、次いで酢酸エチル/ヘキサ
ン/シクロヘキサンから結晶化して、3−フルオロ−4−(5−ベンゾイル−1
,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アニリン(2.49g、5
5%)を固体として得た。
実施例29:3−フルオロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル− 1H−ピロール−2−イルメチル]アニリンの合成
3−フルオロ−4−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H
−ピロール−2−イルメチル]アニリン(2.0g、5.6mmol)を脱気したD
MFに溶解した。ナトリウムチオメトキシド(1.5g、22.4mmol)を加え
、アルゴンガスの雰囲気下、この混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物
を氷水中に注加し、酢酸を加えてpH3の酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[塩化メチレ
ン−メタノール−アセトン(96:2:2)で溶出]に付して精製し、3−フル
オロ−4−[5−(4−メチルチオベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピ
ロール−2−イルメチル]アニリン(1.13g、55%)を、m.p.199.1〜
199.7℃の固体として得た。
実施例30:
式(I)の化合物を含む代表的な製薬学的製剤を以下に示した。
錠剤:
以下の成分を十分に混合し、単一刻み目型錠剤にプレス加工した。
カプセル剤:
以下の成分を十分に混合し、硬質ゼラチンカプセルに封入した。
懸濁剤:
以下の成分を混合し、経口投与用懸濁剤を製造した。
注射剤:
以下の成分を混合し、注射剤を製造した。
局所用製剤:
以下の成分を有する局所用製剤を製造した。
水以外の上記の全成分を混合し、撹拌しながら、60〜70℃に加熱した。そ
の後、60℃の水の十分な量を加え、激しく撹拌して成分を乳化し、次いで水を
適宜加えて100gとした。
坐剤:
全重量2.5gの坐剤は、本発明の化合物をWitepsol(商標)H-15(植物性飽
和脂肪酸のトリグリセイド;riches-Nelson,Inc.,New Yorkの製品)と混合す
ることによって製造し、以下の成分を有する。
実施例31:試験管内でのCOXI及びCOXIIの阻害
本発明の化合物のCOXI及びCOXII阻害活性は、試験管内で、J.Barnett
et al.,Biochim.Biophys.Acta,1209: 130-139(1994)に記載の方法により、
部分的に精製されたCOXI及びCOXII酵素を用いて決定された。
COXI及びCOXIIのサンプルは、2mMEDTA及び10%グリセリンを含
むトリス−HCl緩衝液(50mMトリス−HCl緩衝液、pH7.9)で希釈し、
最初に2mMフェノールを加えて5分間、次に1μMのヘマチンを加えて、更に5
分間培養することによって再構成した。再構成されたCOXI又はCOXII酵素
の125mlに、DMSOの2〜15mlに溶解された発明の化合物又は担体賦形剤
(対照サンプル)を加え、振盪水浴中、室温で10分間前培養した。1−[14C
]アラキドン酸(80,000-100,000cpm/tube;20μMの最終濃度)の25mlを加
えて酵素反応を開始し、更に45秒間反応を続けた。2NHClの100ml及び
蒸留水750mlを加えて、反応を終結させた。予めメタノール2−3mlで洗い、
蒸留水5〜6mlで平衡させた1mlのC18Sep−Pakカラム(J.T.Baker,P
hillipsburg,NJ)に、反応混合物の一部(950ml)を充填した。酸化された
生成物は、アセトニトリル/水/酢酸(50:50:0.1、v/v)の3mlで定
量的に溶離され、溶離された液中の放射能をシンチレーションカウンターで測定
した。
このアッセイで、本発明の化合物は活性であった。
本発明のいくつかの化合物及び比較対照としてのインドメタシンのCOX阻害
活性(IC50:評価されるCOX酵素の50%阻害を起こす濃度として表された
)を、以下の表に示した:
実施例32:抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性は、Winter C.A.,et al.; ″Carrageenan-Induc
ed Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs
″,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111: 544-547(1962)に記載された方法の変法
を用いて、ラットにおけるカラゲーニン−誘導の足浮腫の阻害を測定することに
よって決定した。このアッセイは、多くの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID
)の抗炎症活性のための主要な生体内でのスクリーニングとして用いられており
、ヒトでの効能を予示すると考えられる。簡潔には、テスト物質は、0.9%N
aCl、0.5%ナトリウムカルボキシ−セルロース、0.4%ポリソルベート
80、0.9%ベンジルアルコール及び97.3%蒸留水よりなる水性の賦形剤
中で、液剤又は懸濁剤として調製された1mlの容量で雌性ラットに経口投与され
た。対照ラットには賦形剤のみを投与した。1時間後、0.9%生理食塩水に溶
解したカラゲーニン(Type IV Lambda,Sigma Chemical Co.)5%溶液の0.0
5mlを、右後足の足床領域に注射した。3時間後、二酸化炭素雰囲気中でラット
を安楽死させ;大腿部関節で切断して両後足を取り去り;そして左及び右の足の
重量を測定した。左足よりも右足の重量増加がそれぞれの動物で得られ、平均増
加を各群について算出した。テスト物質の抗炎症活性は、賦形剤を投与した対照
群と比較して、テスト群の後足重量における増加の阻害パーセントとして表され
ている。
このアッセイで、本発明の化合物は活性であった。
本発明のいくつかの化合物の10mg/kgでの抗炎症活性(阻害%として表され
る)を、以下の表に示した:
実施例33:生体内でのエイコサノイド合成の阻害
生体内でのエイコサノイド(プロスタグランジンE2)合成阻害における、本
発明の化合物の活性は、Futaki,M.,et al.; ″Selective Inhibition of ND-3
98 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenann Air-p
ouch Inflammation″,J.Pharm.Pharmacol.45: 753-755(1993),and Masferr
er,J.L.,et al.; ″Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2
in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic″,Proc.Natl.Acad.Sci.U
SA.91: 3228-3232(1994)に記載の方法の変法を用いて、ラットにおけるカラゲ
ーニン−誘導の炎症(エアポーチモデル)によって決定した。このアッセイにお
いて、エアポーチはラットで作られ、エアポーチ浸出液中のPGE2レベルは、
酵素免疫アッセイによって測定された。簡潔には、雄性ラットをCO2:O2(6
0:40)混合ガスを用いて麻酔し、次に、無菌条件下、背部の中心に近い領域
で滅菌した空気20mlを用いて皮下に注射した。この滅菌空気の注射は、皮下の
「エアポーチ」を創り出す。次の日、同じ手法を用いて、更に10mlの滅菌空気
を予め形成したポーチ内に注射した。テスト物質を、0.9%NaCl、0.5
%ナトリウムカルボキシメチル−セルロース、0.4%ポリソルベート80、0
.9%ベンジルアルコール及び97.3%水よりなる水性の賦形剤中に液剤又は
懸濁剤として1ml/体重100gの容量で経口投与した。対照ラットには賦形剤
のみを投与した。30分後、カラゲーニン(Sigma,Lambda Type IV)0.5%
溶液の5mlをエアポーチ内に注射した。化合物投与の3又は6時間後にラットを
安楽死させた。インドメタシン10mg/l及び0.9%滅菌生理食塩水にで5.4
mMの
EDTAを含む溶液10mlをエアポーチに注射し;エアポーチを切開し;次いで
浸出液を採取した。全浸出液容量を記録し、試料をPGE2及び6−ケトPGF1
についてはELISA(Titerzyme,PerSeptive Diagnostics)により、そして
TxB2については、製造業者の指示により、ラジオイムノアッセイによって分
析した。
PGE2の平均濃度を、各群で算出した。テスト物質の抗炎症活性は、対照群
と比較してテスト群におけるPGE2形成の阻害パーセントとして表した。
このアッセイで、本発明の化合物は活性であった。
本発明のいくつかの化合物及び比較対照としてのインドメタシンの抗炎症活性
(エアポーチのPGE2形成の阻害%として表される)を、以下の表に示した:
実施例34:鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Berkenkopf,J.W.and Weichman,B.M.″Pro
duction of Prostacyclin in Mice following Intraperitoneal Injection of A
cetic Acid,Phenylbennzoquinone and Zymosan: Its Role in the Writhing
Response″,Prostaglandins: 36: 693-70(1988)に記載された方法の変法を用い
て、酢酸−誘導のラット苦悩アッセイによって決定した。このアッセイは、NS
AIDの鎮痛活性を評価するのに用いられているいくつかの短期のアッセイの一
つであり、ヒトでの効力を予示すると考えられる。テスト物質を、0.9%Na
Cl、0.5%ナトリウムカルボキシメチル−セルロース、0.4%ポリソルベ
ート80、0.9%ベンジルアルコール及び97.3%水よりなる水性の賦形剤
中に液剤又は懸濁剤として1ml/体重100gの容量で雄性Sprague Dawleyラッ
トに経口投与した。対照ラットには賦形剤のみを投与した。化合物投与の1時間
後、酢酸の0.75%溶液の0.3ml/体重100gを腹腔内に注射した。酢酸
注射は、一連の特徴的な苦悩反応を誘導し、この反応を、注射後の15〜30分
の間に計数した。テスト物質の鎮痛活性は、対照群と比較してテスト群における
苦悩の阻害パーセントとして表した。
このアッセイで、本発明の化合物は活性であった。
本発明のいくつかの化合物10mg/kgの鎮痛活性(苦悩反応の阻害%として表
される)を、以下の表で示した:
本発明の化合物の鎮痛活性は、また、ラットにおける佐剤-誘導の関節炎疼痛
モデルを用いて決定し、この場合、疼痛は、Winter,C.A,and Nuss,G.W.,
″Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs″
,Arthritis Rheum.,9: 394-403(1966)and Winter,C.A.,Kling P.J.,Toddo
,D.J.and Tanabe,K.,(1979) ″Analgesic Activity of Diflunisal[MK-647
;5-(2,4-Difluorophenyl)salicylicacid]in Rats with Hyperalgesia Induced b
y Freund's Adjuvant″,J.Pharmacol.Exp.Ther.,211: 678-685に記載の方法
により、炎症を起こしたくるぶし関節の圧搾又は屈曲に対する動物の発声反応に
よって評価した。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】1998年5月12日
【補正内容】
請求の範囲
1.式(I):
(式中、
R1及びR5は、独立して、H又はアルキルであるか、又はR1とR5は、一緒に
なって、−(CH2)2−又は−(CH2)3−であり;
R3及びR4は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、又はアルキ
ルチオであり;
R10は、式(A)、(B)又は(C):
(式中、
Xは、O又はSであり;
R12及びR16は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、アルキル
チオ、シアノ、又はヒドロキシであり;
R13及びR15は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、又はアル
キルチオであり;そして
R14は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルケニル、アル
キニル、シアノ、−SO2R17(ここで、R17は、アルキルである)、又はSO2N
R18R19(ここで、R18及びR19は、独立して、H又はアルキルである)であるが
;但し
R12、R13、R14、R15及びR16の少なくとも二つは、Hであり、そして、も
しR12、R13、R14、R15及びR16の二つのみが、Hであるならば、Hでない置
換基は、すべてが隣接してはいないか;又はR12、R15及びR16は、Hであり、
そしてR13とR14は、一緒になって、−OCH2O−である)で表わされる基で
あり;
R20は、式(U)、(V)又は(W):
(式中、
R22は、H、ハロ、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ルキルオキシ、又は−CO2R27(ここで、R27は、H又はアルキルである)で
あり;
R23、R24、及びR25の一つは、R30であり;そして
残りのR23、R24、R25及びR26のすべては、Hであるか、又は残りのR23、
R24、R25及びR26の一つは、ハロ、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、又はアルキルオキシであり;
R30は、−OH*、−NHH*、−NH*CHO、−NH*C(X)R31、−NH*
SO2R31、−NH*C(X)NR32R33、又は−NH*SO2R32R34(ここで
、H*は、水素(これは、場合により、生体内で加水分解し得る保護基により置
換されている)であり;
R31は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、ベンジ
ル、アリール、シクロアミノ、−CH2SO2Me、又は−(CH2)nR35(ここで
、nは、2〜5の整数であり、そしてR35は、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、シクロアミノ、アルキルオキシ、アシルオキシ、又は−CO2R27である)
であり;
R32は、H、アルキル、又は−(CH2)nOR27であり;
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、テト
ラヒドロフラン−2−イルメチル、−CH2CO2R27、又は−(CH2)nR35であ
り;そして
R34は、H、アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、又は−(CH2)nR35
である)である)で表わされる基である)で示される化合物、及び製薬学的に許
容し得る塩であり、ここでアルキルは、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖一価炭化
水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する、分岐若しくは環式飽和一価炭化水素
基を意味し;アルケニルは、二重結合を含む、2〜6個の炭素原子を有する直鎖
一価炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する分岐一価炭化水素基を意味し
;アルキニルは、三重結合を含む、2〜6個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水
素基、又は3〜6個の炭素原子を有する分岐一価炭化水素基を意味し;アリール
は、5又は6個の環員原子、場合によりNR(ここで、Rは、H又はアルキルで
ある)、O及びSから選択される環ヘテロ原子を含む、5又は6個の環員原子の
一価芳香族炭化水素基を意味する。
2.R20が、式(U)又は(V)で表される基であり、そしてR24が、R30であ
る、請求項1記載の化合物。
3.R10が、式(A)で表される基であり、そしてR1が、アルキルである、請
求項2記載の化合物。
4.R3が、H又はアルキルであり;R4、R5、R15及びR16が、Hであり、そ
してR13が、H、ハロ、又はアルキルである、請求項3記載の化合物。
5.R30が、−NHH*、−NH*SO2R31、又は−NH*SO2R32R34である
、請求項4記載の化合物。
6.R1が、Meであり;R3が、H又はMeであり;R13が、Hであり;そして
R14が、H、ハロ、アルキル、アルキルチオ、又はアルコキシである、請求項5
記載の化合物。
7.R12が、H、F、Cl、Me、OMe、又はOHであり;そしてR14が、H
、F、Cl、Me、OMe、又はSMeである、請求項6記載の化合物。
8.R20が、式(U)で表される基であり;R23及びR25が、Hであり;そして
R22及びR26が、独立して、H、ハロ、又はシアノである、請求項7記載の
化合物。
9.R14が、H、Me、Cl、又はOMeであり;そしてR22及びR26が、独立
して、H、F、Cl、又はCNである、請求項8記載の化合物。
10.R26が、Hである、請求項9記載の化合物。
11.R30が、−NH*SO2R31である、請求項10記載の化合物。
12.R31が、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は−(CH2)nR35である、請
求項11記載の化合物。
13.R31が、Me又は2−ヒドロキシエチルである、請求項12記載の化合物
。
14.R13が、Hであり;R12及びR14が、Meであり;R22が、Fであり;そ
してR31が、2−ヒドロキシエチルである、すなわちN−{3−フルオロ−4−
[5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イ
ルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミドである、請求
項13記載の化合物。
15.R3が、Hであり;R12及びR14が、Hであり;R22が、Fであり;そし
てR31が、2−ヒドロキシエチルである、すなわちN−{3−フルオロ−4−[5
−ベンゾイル-1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニル}−2−
(ヒドロキシ)エタンスルホンアミドである、請求項13記載の化合物。
16.R3が、Hであり;R12が、Hであり;R14が、Meであり;R22が、F
であり;そしてR31が、2−ヒドロキシエチルである、すなわちN−{3−フル
オロ−4−[5−(4−メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]フェニル}−2−(ヒドロキシ)エタンスルホンアミドである、
請求項13記載の化合物。
17.R30が、−NH*SO2R32R34である、請求項10記載の化合物。
18.R32が、Hであり;そしてR34が、H又はアセチルである、請求項17記
載の化合物。
19.R3が、Hであり;R12及びR14が、Meであり;R22が、Fであり;そ
してR34が、Hである、すなわち1−{3−フルオロ−4−[5−(2,4−ジ
メチルベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル]フェニ
ル}スルファミドである、請求項18記載の化合物。
20.R30が、−NHH*である、請求項10記載の化合物。
21.R3が、Hであり;R12及びR14が、Meであり;そしてR22が、Fであ
る、請求項20記載の化合物。
22.R20が、式(V)で表される基であり;R14が、Me、Cl、又はOMe
であり;そしてR22が、H、F、又はClである、請求項7記載の化合物。
23.R30が、−NH*SO2R31である、請求項22記載の化合物。
24.R31が、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は−(CH2)nR35である、請
求項23記載の化合物。
25.R31が、Meである、請求項24記載の化合物。
26.R3、R12、及びR22が、Hであり;R14が、OMeである、すなわちN
−{2−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2
−イルメチル]ピリジン−5−イル}メタンスルホンアミドである、請求項25
記載の化合物。
27.R30が、−NH*SO2R32R34である、請求項22記載の化合物。
28.R32が、Hであり;そしてR34が、H又はアセチルである、請求項27記
載の化合物。
29.R30が、−NHH*である、請求項22記載の化合物。
30.R3、R12、及びR22が、Hであり;そしてR14が、OMeである、請求
項29記載の化合物。
31.医薬としての、請求項1〜30のいずれか1項記載の化合物。
32.炎症疾患又は自己免疫疾患の治療のための、請求項1記載の化合物の治療
的有効量及び製薬学的に許容し得る賦形剤を含む、特に製薬学的製剤。
33.炎症疾患又は自己免疫疾患の治療のための製薬学的製剤を製造するための
、請求項1〜30のいずれか1項記載の化合物の用途。
34.実質的に前述した、特に実施例に述べた新規化合物、製剤。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 31/44 613 A61K 31/44 613
31/445 614 31/445 614
31/495 601 31/495 601
31/535 606 31/535 606
C07D 207/34 C07D 207/34
401/06 207 401/06 207
401/12 207 401/12 207
405/12 207 405/12 207
405/14 207 405/14 207
409/06 207 409/06 207
409/12 207 409/12 207
409/14 207 409/14 207
(72)発明者 ロイター,デボラ・キャロル
アメリカ合衆国、カリフォルニア 94301、
パロ・アルト、ウェブスター 1044
(72)発明者 シューグラン,エリック・ブライアン
アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、
マウンテン・ビュー、デル・アベニュー
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