CN103819371B

CN103819371B - 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法

Info

Publication number: CN103819371B
Application number: CN201210465409.1A
Authority: CN
Inventors: 陈光文; 陈毅征; 韩梅
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2016-05-04
Anticipated expiration: 2032-11-16
Also published as: CN103819371A

Abstract

一种对甲砜基苯甲醛的合成新方法，该方法包括使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液连续的泵入微反应器中在40-80℃的温度下进行反应。该对甲巯基苯甲醛溶液包括：（a）对甲巯基苯甲醛；（b）甲醇或乙醇。该双氧水溶液包括：（a）双氧水；（b）无机酸；（c）钨酸钠。该方法连续地合成对甲砜基苯甲醛，反应时间短，过程安全可控，原料对甲巯基苯甲醛转化完全，优化条件下产品对甲砜基苯甲醛的收率为97％。

Description

一种对甲砜基苯甲醛的合成方法

技术领域

本发明涉及一种对甲砜基苯甲醛的合成新方法。

背景技术

对甲砜基苯甲醛是生产甲砜霉素的起始原料，也是生产β-内酰胺抗菌剂、荧光增白剂、二氢吡啶衍生物类抗心绞痛药物、及生产抗炎抗风湿类药物等方面的重要中间体。

目前工业方法（王飞武等，现代应用药学，1991，8（5），18）是以甲苯为原料，“五步反应法”制得对甲砜基苯甲醛，即甲苯与氯磺酸反应得到对甲苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯与亚硫酸钠、碳酸氢钠反应得到对甲苯亚磺酸钠盐，对甲苯亚磺酸钠盐与硫酸二甲酯反应得到对甲砜基甲苯，对甲砜基甲苯与液溴反应得到对甲砜基二溴甲苯，对甲砜基二溴甲苯与水反应得到对甲砜基苯甲醛。这种常规的方法步骤多，总收率低。另外一个关键的问题是由于在搅拌釜反应器中间歇式操作，搅拌反应的时间长，过程安全性差，产品质量不稳定。Palermo等（Palermoetal.,Phosphorus,Sulfur,andSilicon,2009,184,3258-3268）采用Keggin钼杂多酸为催化剂，氨基异丙基改性的硅为载体，双氧水与对甲巯基苯甲醛一步釜式反应的工艺，对甲砜基苯甲醛收率为89%，反应时间2.5h。Wang等（Wangetal.,ACSCatalysis,2012，2(2),230-237）发现采用离子液体[Bpy]BF₄为催化剂，双氧水与对甲巯基一步釜式反应的工艺，对甲砜基苯甲醛收率为9%，副产对甲亚磺酰基苯甲醛收率91%，反应时间2h。Xu等（Xuetal.,JOCNote,2003,68,5388-5391）采用H₅IO₆/CrO₃与对甲巯基苯甲醛苯甲醛一步釜式反应的工艺，对甲砜基苯甲醛收率为91％，反应时间1h。

综上，现有合成方法中以杂多酸、固体酸或离子液体等为催化剂，并采取釜式反应工艺，反应时间长、产品收率低。本发明原创性地以钨酸盐为催化剂，并采取微反应器合成工艺。微反应器传质传热系数高，混合性能好，温度可均匀控制，安全性高。采用微反应器工艺改造或更新传统釜式工艺合成对甲砜基苯甲醛，与高效钨酸盐催化剂结合，使该合成反应时间缩短至2分钟以内，同时，产品收率提高到97%。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的合成对甲砜基苯甲醛的方法，采用新的催化剂钨酸盐和微反应器工艺。应用此种方法只需要一步反应，反应时间缩短至2分钟以内，连续式操作，产品收率高，过程安全。

本发明合成对甲砜基苯甲醛的新方法，包括：使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液连续的泵入微反应器中在40-80℃的温度下进行反应。该对甲巯基苯甲醛溶液包括：（a）对甲巯基苯甲醛；（b）甲醇或乙醇。该双氧水溶液包括：（a）双氧水；（b）无机酸；（c）钨酸钠，和（d）水。

在所述的对甲巯基苯甲醛溶液中，对甲巯基苯甲醛的浓度为30wt.%-80wt.%；在所述的双氧水溶液中，双氧水的浓度为30wt.%-80wt.%，钨酸钠的浓度为1wt.%-10wt.％，无机酸的浓度为0.1wt.%-1wt.%。所述的双氧水溶液中的无机酸为硫酸、硝酸、盐酸与乙酸，优选为硫酸。双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比为2-3:1，对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液连续的泵入微反应器中的停留时间为1s-2min。微反应器材质为不锈钢，微反应器内对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液接触反应的流体通道的水力直径为0.1-3mm。

对甲巯基苯甲醛是一种常见的精细化工中间体，甲醇或乙醇的加入是为了能够完全溶解对甲巯基苯甲醛。双氧水作为一种环境友好的氧化剂，钨酸钠作为催化剂，无机酸提供酸性的环境。

本发明的化学反应式为：

本发明以Na₂WO₄·2H₂O为催化剂，并将其溶于原料双氧水中，形成均相液态物料，以完全离解的离子态催化氧化对甲巯基苯甲醛，催化作用明显。此外，利用微反应器的高效热质传递特性，使本发明显著区别于现有釜式合成工艺：（1)、高催化活性使对甲巯基苯甲醛转化完全，反应时间缩短至2min以内；（2)、微反应器可精确控制反应工艺参数（温度，压力，进料比等），对甲砜基苯甲醛选择性高，产品质量稳定；（3)、液-液催化反应模式，过程简单、连续。

附图说明

图1为合成对甲砜基苯甲醛的流程示意图。

1为原料对甲巯基苯甲醛溶液，2为原料双氧水溶液。3,4为第一、第二恒流泵；5为微反应器，6为微反应器的对甲巯基苯甲醛溶液入口、7为微反应器的双氧水溶液入口；8为微反应器的反应物料出口，9为微反应器的控温系统，10为产品储料罐。

具体实施方式

使用恒流泵3,4（SeriesⅡ型数字泵，ChromTech,Inc.）分别控制对甲巯基苯甲醛溶液1和双氧水溶液原料2的输出，使得对甲巯基苯甲醛溶液1与双氧水溶液2同时通入微反应器5的对甲巯基苯甲醛溶液入口6与双氧水入口7，在微反应器5内接触并引发氧化反应，反应的温度由控温系统9控制。从微反应器的出口8流出的产品流进入产品储料罐10中，储罐液取样进行HPLC分析。

以下通过非限制性实施例进一步解释本发明。

实施例1

使用两台恒流泵（SeriesⅡ型数字泵，ChromTech,Inc.）控制原料对甲巯基苯甲醛溶液和双氧水溶液的输出，使得双氧水溶液与对甲巯基苯甲醛溶液同时通入微反应器的对甲巯基苯甲醛溶液入口与双氧水入口，在微反应器内接触并引发氧化反应。

微反应器：

数控精密加工制备

材质316L不锈钢

水力直径0.4mm

有效体积230μl

工艺条件：

对甲巯基苯甲醛溶液（对甲巯基苯甲醛30wt.％，乙醇70wt.%）

双氧水溶液（双氧水30wt.%，钨酸钠4wt.%，硫酸0.6wt.%，水65.4wt.%）

微反应器控温60℃

反应压力常压

过氧化氢：对甲巯基苯甲醛=2.2（摩尔比）

微反应器内的反应时间6s

产物的分析条件：

C18柱（DIKMAInertsilODS-3column，250×4.6mm）

流动相：乙腈：水=80：20（v/v），流速1.0ml/min

检测波长254nm

面积归一化定量，样品量0.4μl

保留时间：对甲亚磺酰基苯甲醛—3.20min

对甲砜基苯甲醛—5.08min

对甲巯基苯甲醛—7.93min，

实施结果：对甲砜基苯甲醛97.0%，对甲亚磺酰基苯甲醛3.0％，原料对甲巯基苯甲醛0。

实施例2，对甲巯基苯甲醛溶液中溶剂改变

按照实施例1相同的方法，对甲巯基苯甲醛溶液中溶剂改变为甲醇，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛95.0％，对甲亚磺酰基苯甲醛5.0％，原料对甲巯基苯甲醛0。

实施例3，微反应器内反应时间改变

按照实施例1相同的方法，微反应器内反应时间改变为2min，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛94.5%，对甲亚磺酰基苯甲醛5.5％，对甲巯基苯甲醛0。

实施例4，双氧水溶液中无机酸改变

按照实施例1相同的方法，双氧水溶液中无机酸改变为盐酸，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛90.1％，对甲亚磺酰基苯甲醛9.9％，原料对甲巯基苯甲醛0。

实施例5，双氧水溶液中无机酸改变

按照实施例1相同的方法，双氧水溶液中无机酸改变为硝酸，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛86.1％，对甲亚磺酰基苯甲醛10.9％，其它3.0％，原料对甲巯基苯甲醛0。

实施例6，双氧水溶液中无机酸改变

按照实施例1相同的方法，双氧水溶液中无机酸改变为乙酸，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛88.1％，对甲亚磺酰基苯甲醛8.9％，其它3.0％，原料对甲巯基苯甲醛0。

实施例7，微反应器内反应温度改变

按照实施例1相同的方法，微反应器内反应温度改变为80℃，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛95.4％，对甲亚磺酰基苯甲醛3.6％，其它1.0％，原料对甲巯基苯甲醛0。

实施例8，微反应器内反应温度改变

按照实施例1相同的方法，微反应器内反应温度改变为40℃，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛85.4％，对甲亚磺酰基苯甲醛14.6%，原料对甲巯基苯甲醛0。

实施例9，微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比的改变

按照实施例1相同的方法，改变微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比为3：1，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛94.4%，对甲亚磺酰基苯甲醛3.6％，其它2.0％，对甲巯基苯甲醛0。

实施例10，微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比的改变

按照实施例1相同的方法，微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比的改变为2：1，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛84.5%，对甲亚磺酰基苯甲醛15.5％，对甲巯基苯甲醛0。

实施例11，双氧水溶液中硫酸浓度的改变

按照实施例1相同的方法，双氧水溶液中硫酸浓度为1.0wt.%，水为65.0wt.％，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛96.5%，对甲亚磺酰基苯甲醛3.5％，对甲巯基苯甲醛0。

实施例12，双氧水溶液中硫酸浓度的改变

按照实施例1相同的方法，双氧水溶液中硫酸浓度为0.2wt.%，水为65.8wt.％，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛94.0%，对甲亚磺酰基苯甲醛6.0％，对甲巯基苯甲醛0。

实施例13，双氧水溶液中双氧水浓度的改变

按照实施例1相同的方法，微反应器内双氧水溶液中双氧水浓度为50wt.%，水为45.4wt.%，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛95%，对甲亚磺酰基苯甲醛1.5％，其它3.5％，对甲巯基苯甲醛0。

实施例14，微反应器中微通道的水力直径的改变

按照实施例1相同的方法，微反应器中通道的水力直径的改变为0.6mm，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛96.7%，对甲亚磺酰基苯甲醛3.3％，对甲巯基苯甲醛0。

实施例15，双氧水溶液中钨酸钠浓度的改变

按照实施例1相同的方法，双氧水溶液中钨酸钠浓度为8.0wt.%，水的浓度为61.4wt.%，其它实验条件与分析方法与实施1相同。实施结果：对甲砜基苯甲醛97.2%，对甲亚磺酰基苯甲醛2.8％，对甲巯基苯甲醛0。

Claims

1.一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，该方法包括使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液连续的泵入微反应器中进行反应；

对甲巯基苯甲醛溶液为对甲巯基苯甲醛的甲醇或乙醇溶液，其中对甲巯基苯甲醛的浓度为30～80wt.％；

该双氧水溶液为浓度为30～80wt.％双氧水溶液，其中含有无机酸和钨酸钠，双氧水溶液中钨酸钠的浓度为1～10wt.％，无机酸的浓度0.1～1wt.％。

2.按照权利要求1所述的方法，所述的对甲巯基苯甲醛溶液中，

所述的双氧水溶液中的无机酸为硫酸、硝酸、盐酸或乙酸。

3.按照权利要求1或2所述的方法，其中所述的无机酸优选为硫酸。

4.按照权利要求1所述的方法，其中双氧水中过氧化氢与对甲巯基苯甲醛摩尔比为2-3:1。

5.按照权利要求1所述的方法，其中反应是在20-80℃的温度下进行；对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液在微反应器中反应通道内的停留时间为1s-2min。

6.按照权利要求1、4或5所述的方法，其中所述的微反应器材质为不锈钢，微反应器具有水力直径为0.1-3mm的反应通道，使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液在该通道内进行反应合成对甲砜基苯甲醛。