ES2225641T3

ES2225641T3 - Derivados de benzofurano y benzotiofeno como inhibidores de cox-2 selectivos.

Info

Publication number: ES2225641T3
Application number: ES01994723T
Authority: ES
Inventors: Kevin Lee Mc Laren; David Bernard Smith; Jahari Laurant Tracy
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-12-05
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2021-11-26
Also published as: AU2489002A; BR0115963A; WO2002046178A3; US20020107280A1; PT1347963E; AR035719A1; EP1347963A2; ZA200303641B; KR20030070054A; CA2437048A1; CN1273460C; JP2004517088A; AU2002224890B2; EP1347963B1; WO2002046178A2; JP4212892B2; ATE274507T1; DE60105195D1; CN1479736A; MXPA03004398A

Abstract

Compuestos representados por la **fórmula** caracterizados porque: Y es O o S; A es -CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; Ar es un fenilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, ciano, - C(O)NR4R5, -COOR4, -NR4R5; R4 y R5 son cada uno independientemente en cada caso hidró- geno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, halo- alquilo, nitro, ciano o -NR4R5; R3 es -SR6, -SOR6, -SO2R6 o -SO2NR4R5, en donde R6 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o ésteres o carbamatos de grupos funcionales hidroxi, grupos tiólicos o grupos sulfóxidos en compuestos de fórmula, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde -fenilo opcionalmente sustituido- significa un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido independientemente por uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono- alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenialquilo, -(CR¿R-)n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R¿ y R- son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR¿R-)n-CONRaRb (donde n es un número entero de 0 a 5, R¿ y R- son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).

Description

Derivados de benzofurano y benzotiofeno como inhibidores de COX-2 selectivos.

La presente invención se refiere a ciertos derivados de benzofurano y benzotiofeno con actividad antiinflamatoria y/o analgésica, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a métodos para su uso y a métodos para preparar estos compuestos.

Las drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAIDs) tienen el problema de provocar efectos colaterales serios tales como trastornos en el tracto gastrointestinal o nefrotoxicidad. Las NSAIDs inhiben la actividad de la ciclooxigenasa (COX), que es una enzima involucrada en la síntesis de prostaglandinas, dando por resultado la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas, no sólo en lugares inflamatorios sino también en el estómago y el riñón. Se ha hallado que la COX existe en dos formas: COX-1 y COX-2, Cell, 83, 345 (1995).

La COX-1 es expresada en células normales y controla la función del estómago y del riñón, mientras que la COX-2 es inducida por mitógenos o citoquinas en sitios inflamatorios en donde ocurre la inflamación y otras inmunorreacciones, J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996).

Para evitar la toxicidad de las NSAIDs debido a la inhibición de la COX-1 coexistente, se han investigado inhibidores selectivos de la COX-2. Los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen acción antiinflamatoria, acción de alivio del dolor y/o acción antipirética; con menos efectos colaterales, tales como hemorragia en el tracto gastrointestinal. Los inhibidores de la COX-2 pueden presentar actividad anticáncer y disminuir la inducción de asma en pacientes asmáticos que son sensibles a las NSAIDs convencionales. Estos inhibidores selectivos de la COX-2 pueden ser usados también para tratar la enfermedad de Alzheimer y la osteoporosis de las mujeres después de la menopausia.

La patente estadounidense Nº 3.331.854 se refiere a ciertos nuevos compuestos de furano y tiofeno. La patente estadounidense Nº 5.426.113 se refiere a ciertas tetrazol-benzotiofeno carboxamidas para evitar la formación de úlceras. La patente estadounidense Nº 5.731.342 se refiere a ciertos benzotiofenos que son útiles para el tratamiento de las indicaciones médicas asociadas con el síndrome post-menopáusico y el tratamiento y la prevención del cáncer mamario. Las patentes estadounidenses Nº. 4.663.347; 4.745.127; 4.822.803; 4.933.351; y 4.621.091 se refieren a ciertos derivados del ácido benzofuran-2-carboxílico como inhibidores de la 5-lipoxigenasa. La patente estadounidense Nº 4.621.091 se refiere a ciertos derivados 3-hidroxi-benzotiofeno-2-sulfuro como inhibidores de la 5-lipoxi-genasa. La patente DE Nº 3.342.624 se refiere a ciertos derivados 3-hidroxibenzoil-benzofurano. La WO 95/02406 se refiere al uso de los compuestos de benzotiofeno y benzo-furano para monitorear la inflamación.

Además, la patente estadounidense Nº 5.521.213 se refiere entre otros a compuestos de benzotiofeno y benzo-furano como inhibidores de COX-2 selectivos.

En un primer aspecto, esta invención provee compuestos representados por la fórmula I:

1

en donde:

Y: es O o S;

A: es -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-, preferentemente -O- o -S-;

Ar: es un fenilo opcionalmente sustituido;

R^{1}: es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, ciano, -C(O)NR^{4}R^{5}, -COOR^{4}, -NR^{4}R^{5}, en donde R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo, preferentemente ciano;

R^{2}: es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano o -N^{4}R^{5}, en donde R^{4} y R^{5} son como se definieron previamente, preferentemente R^{2} es hidrógeno;

R^{3}: es -SR^{6}, -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6} o -SO_{2}NR^{4}R^{5}, en donde R^{6} es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; y R^{4} y R^{5} son como se definieron previamente, preferentemente R^{3} es -SO_{2}R^{6} en donde R^{6} es alquilo; o

ésteres o carbamatos de grupos funcionales hidroxi, grupos tiólicos o grupos sulfóxidos en compuestos de fórmula I, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables;

en donde "fenilo opcionalmente sustituido" es como se define a continuación.

En un segundo aspecto, esta invención provee composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, esta invención provee procedimientos para preparar compuestos de fórmula I.

A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria y las reivindicaciones tienen los significados dados a continuación:

"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ej., metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tert-butilo, pentilo y similares.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ej., metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.

"Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi" o "heteroaralquiloxi" significa un radical -OR en donde R es un alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo, respectivamente, como se definieron en la presente, por ej., metoxi, fenoxi, benciloxi, piridin-2-ilmetiloxi, y similares.

"Alcoxicarbonilalquilo" significa un radical -R^{a}C(O)R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno como se definió más arriba y R^{b} es un grupo alcoxi como se definió más arriba, por ej., metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo, y similares.

"Arilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos del anillo que está sustituido independientemente con uno a cinco sustituyentes, preferentemente uno, dos, o tres sustituyentes, seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, y derivados de los mismos.

"Halógeno" o "halo" significa el radical fluoro, bromo, cloro y/o yodo.

"Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halo iguales o diferentes, por ej., -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y similares, e incluye además los grupos alquilo tales como perfluoroalquilo, en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor.

"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo como se definió en la presente, sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-metil-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-hidroximetil-3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxi-etilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-hidroximetil-2-hidroxietilo. Por consiguiente, como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo.

"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenilo que está sustituido opcionalmente independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, halo-alquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenialquilo, -(CR'R''))_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenil-alquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenil-alquilo), preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi o halógeno.

"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ej., acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ej., 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino, y similares.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria y las reivindicaciones incluye tanto un excipiente como más de un excipiente.

"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto progenitor. Tales sales incluyen:

(1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-cloro-bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o

(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor es reemplazado por un ión metálico, por ej., un ión de un metal alcalino, un ión de un metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o es coordinado con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares.

"Prodrogas" significa cualquier compuesto que libera una droga progenitora, o cualquier compuesto que cambia su nivel de oxidación, de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando tal prodroga es administrada a un mamífero. Las prodrogas de un compuesto de fórmula I son preparadas modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula I de tal modo que las modificaciones pueden ser separadas in vivo para liberar el compuesto progenitor. Las prodrogas también pueden ser preparadas por oxidación incompleta de ciertos grupos funcionales, tales como grupos funcionales que contienen azufre, de tal modo que la oxidación de dicho grupo funcional puede ser efectuada in vivo para liberar un compuesto de acuerdo con la fórmula I. Las prodrogas incluyen compuestos de fórmula I en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de fórmula I está ligado a cualquier grupo que puede ser separado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de prodrogas incluyen, pero no están limitados a, ésteres (por ej., derivados de acetato, formato y benzoato) o carbamatos (por ej., N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi y grupos tiol o sulfóxido en compuestos de fórmula I, y similares.

"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando son unidos a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden hallarse en T.W. Greene y P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2ª ed., 1991) y Harrison y Harrison y col., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos amino-protectores representativos incluyen los grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluor-enilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitroveratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Los grupos hidroxi-protectores representativos incluyen aquello en donde el grupo hidroxi es o bien acilado o alquilado, tal como los bencil y tritil éteres, así como también los alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:

(1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad,

(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o

(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.

"Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.

"Opcional" u "opcionalmente" en las definiciones mencionados más arriba significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en donde el grupo heterociclo es mono- o di-sustituido con el grupo alquilo y situaciones en donde el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en cuanto a la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o el ordenamiento de sus átomos en el espacio son denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio son denominados "esteroisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en espejo uno de otro son denominados "diastereómeros" y aquellos que son imágenes en espejo que no se pueden superponer son denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog, (Cahn y col., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385; (1966) errata 511; Cahn y col. Angew. Chem. 78, 413 (1966), Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres), 612, (1951), Cahn y col., Experientia, 12, 81 (1956), Cahn, J., Chem. Educ., 41, 116 (1964) o por la manera en que la molécula gira en el plano de luz polarizada y es designado como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir o bien como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es denominada una "mezcla racémica".

Los compuestos de esta invención pueden existir en forma estereoisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con sustitución asimétrica y, por lo tanto, pueden ser producidos como estereoisómeros individuales o como mezclas. A menos que se indique otra cosa, la descripción pretende incluir estereoisómeros individuales así como también mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver comentario en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).

En toda la solicitud de patente se usan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:

DBN	1,5-Dizabiciclo [4.3.0]non-5-eno
DBU	1,8-Diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno
DMF	N,N-Dimetilformamida
DMSO	Dimetilsulfóxido
EtOAc	Acetato de etilo
Et_{2}O	Éter etílico
EtOH	Etanol
HMPA	Triamida hexametilfosfórica
HPLC	Cromatografía líquida de alta presión
KHMDS	Hexametildisilazida de potasio
MCPBA	Ácido m-cloroperbenzoico
MHz	Megahertz
MS	Espectro de masas
NMR	Resonancia magnética nuclear
OXONE^{MR}	Peroximonosulfato de potasio
p-TsOH	Ácido p-toluenosulfónico
TFAA	Anhídrido trifluoroacético
THF	Tetrahidrofurano
TLC	Cromatografía en capa delgada

La denominación y numeración de los compuestos de esta invención se ilustra a continuación:

Fórmula I

2

En general, la nomenclatura usada en esta solicitud se basa en AUTONOM^{MR} v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática de IUPAC.

Los compuestos representativos de esta invención son como sigue:

Compuestos de fórmula I en donde R^{1},R^{2}, R^{3}, Y, A y Ar son como se definen a continuación:

Fórmula I

3

4

Si bien la definición más amplia de esta invención se presenta en el primer aspecto de esta invención, se prefieren algunos compuestos de la fórmula I.

En algunas formas de realización preferidas Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi, y R^{3} es -SO_{2}R^{6}, en donde R^{6} es alquilo.

En otra forma de realización, otro grupo de compuestos preferidos es aquel en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con preferentemente uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6}, en donde R^{6} es alquilo; Y es -O-; y A es -S-; y un grupo de compuestos más preferido aún en aquel en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6}, en donde R^{6} es alquilo; Y es O; A es S; y R^{1} es alquilo o ciano.

En otra forma de realización, otro grupo de compuestos preferido es aquel en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con preferentemente uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6}; en donde R^{6} es alquilo; Y es -S-; y A es -S-; y un grupo de compuestos más preferido aún es aquel en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es SO_{2}R^{6}, en donde R^{6} es alquilo; Y es S; A es S; y R^{1} es alquilo o ciano.

Dentro de la forma de realización preferida precedente, otro grupo de compuestos preferido es aquel en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6}; en donde R^{6} es alquilo; Y es -S-; y A es -O-; y un grupo de compuestos más preferido aún es aquel en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es SO_{2}R^{6}, en donde R^{6} es alquilo; Y es S; A es O; y R^{1} es alquilo o ciano.

Además, compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R^{1} es ciano o alquilo, R^{2} es hidrógeno o alquilo, R^{3} es alquilsulfonilo, A es -S- u -O-, Y es -S- u -O- y Ar es fenilo no sustituido, monosustituido o disustituido. Compuestos aún más preferidos de fórmula I son aquellos en donde A es -S- u -O-, Y es -S-, R^{1} es ciano, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es alquilsulfonilo y Ar es fenilo mono- o disustituido con halo o alcoxi.

Los compuestos de esta invención pueden ser preparados por medio de los métodos ilustrados en los esquemas de reacción que se presentan más abajo.

Los materiales de partida y reactivos usados para preparar estos compuestos se pueden obtener de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI, EE.UU.), Bachem (Torrance, CA, EE.UU.) o Sigma (St. Luis, MO, EE.UU.) o se pueden preparar por medio de métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos indicados en referencias tales como "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); "Organic Reactions", Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), "March's Advanced Organic Chemistry" (John Wiley and Sons, 4ª edición) y "Larock's Comprehensive Organic Transformations" (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son simplemente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y diversas modificaciones a estos esquemas podrán ser realizados y le serán sugeridos a los expertos en la técnica con referencia a esta revelación.

Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción pueden ser aislados y purificados, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero no limitadas a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se realizan a presión atmosférica en un rango de temperatura de aprox. -78ºC a aprox. 150ºC, más preferentemente de aprox. 0ºC a aprox. 125ºC y más preferentemente a aprox. temperatura ambiente, por ej., aprox. 20ºC.

Un experto en la técnica no tendrá dificultad, debido a sus conocimientos y a esta revelación, para determinar cómo sintetizar los compuestos de esta invención.

Los esquemas A y B describen métodos para preparar los compuestos de fórmula I.

Esquema A

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7

8

El esquema A describe la síntesis de un compuesto de fórmula I en donde a es -S- u -O-; Y es -S-; R y R' son alquilo; R^{1} es ciano; n es uno o dos, R^{2}, R^{3} y Ar son como se definieron en el primer aspecto de la invención.

En el paso 1, un determinado aldehído de fórmula 1, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, puede ser protegido por tratamiento con un alcohol tal como alcohol metílico, en presencia de un catalizador ácido tal como p-TsOH, para dar un acetal de fórmula 2, preferentemente 1-(1,1-dimetoxi-metil)-4-metilsulfanil-benceno. En general los compuestos de fórmula I se pueden obtener comercialmente o pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos en la técnica, ver por ej., Watabe y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 10, 1983, 585-586.

En el paso 2, el grupo -SR de un determinado compuesto de fórmula 2, en donde R y R' son alquilo, preferentemente en donde R y R' son metilo, puede ser oxidado con MCPBA, OXONE^{MR}, y similares, para proveer un sulfóxido con sulfona de fórmula 3, en donde R y R' son alquilo, preferentemente R y R' son metilo. Solventes adecuados para la reacción son alcoholes (tales como metanol y etanol) o solventes halogenados (tales como diclorometano, cloroformo y similares). Los sulfóxidos de fórmula 3 pueden ser convertidos similarmente a las sulfonas correspondientes. Se aprecia de esta segunda oxidación puede ser realizada en diversos puntos en el esquema A, como lo requiera el experto en la técnica.

En el paso 3, un determinado acetal de fórmula 3, en donde R y R' son alquilo, preferentemente en donde R y R' son metilo, puede ser hidrolizado con una cantidad adecuada de ácido, tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico diluido en un solvente inerte adecuado tal como THF, para dar un aldehído de fórmula 4, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo.

En el paso 4, un determinado aldehído de fórmula 4, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, puede ser condensado con ácido malónico en presencia de piridina o un alcóxido como un catalizador, preferentemente piridina para dar un ácido 3-(4-alquilsulfonil-fenil)-acrílico de fórmula 5, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, de acuerdo con el método de Wiley, R.H., Smith, N.R., Org. Synth. Coll., Vol. IV, 731-734. Los solventes adecuados son solventes inertes tales como THF y similares.

En el paso 5, un determinado cloruro ácido intermedio de fórmula 6, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, puede ser preparado de acuerdo con el método de Connor, D.T., y col., J. Med. Chem., 1992, 35, 958-65; en donde el ácido acrílico de fórmula 5, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, puede ser convertido luego al benzotiofeno de fórmula 6, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, por tratamiento con SOCl_{2} en presencia de piridina en solventes adecuados tales como solventes apróticos polares, por ej., DMF, DMSO, clorobenceno y similares.

En el paso 6, un determinado cloruro ácido de fórmula 6, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, puede ser amino-deshalogenado con amoníaco en THF o un solvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo y similares, para dar una determinada amida de fórmula 7, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo.

En el paso 7, una determinada amida de fórmula 7, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, puede ser deshidratada preferentemente en presencia de un anhídrido tal como anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorometanosulfónico, y similares, en un solvente halogenado, tal como diclorometano, cloroformo, y similares, para dar el nitrilo de fórmula 8, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo.

En el paso 8, un desplazamiento nucleofílico del átomo de cloro de un determinado compuesto de fórmula 8, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo, por un cierto fenol o tiofenol de fórmula Ar-AH, en donde A es -O- o -S-, en presencia de una base tal como hidróxido de potasio, hexametildisilazida de potasio y similares, en un solvente inerte tal como DMF, puede dar el 3-sustituido-2-ciano-6-alquilsulfoxi-benzotiofeno de fórmula I, en donde R es alquilo, preferentemente en donde R es metilo.

Esquema B

El esquema B describe la síntesis de un compuesto de fórmula I, en donde A es -S- u -O-, Y es -O-, R^{1} es ciano, R^{2}, R^{3} y At son como se definieron en el primer aspecto de la presente invención. Dentro de este esquema los grupos R, R', R'' son, cada uno independientemente del otro, preferentemente grupos alquilo.

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En el paso 1, un determinado ácido de fórmula 9 puede ser esterificado mediante condiciones bien conocidas en la técnica, es decir, con alcohol bajo condiciones ácidas. Subsiguientemente el grupo -SR puede ser oxidado con MCPBA, OXONE^{MR}, y similares para proveer un sulfóxido o sulfona de fórmula 10. Los sulfóxidos de fórmula 10 pueden ser convertidos similarmente en las sulfonas correspondientes. Se aprecia que esta segunda oxidación puede ser realizada en diversos puntos en el esquema B, según lo requiera el experto en la técnica.

Los solventes adecuados son alcoholes tales como metanol o etanol, o solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, y similares.

En el paso 2, los grupos éter y éster de un determinado compuesto de fórmula 10 pueden ser hidrolizados con reactivos ácidos tales como clorhidrato de piridinio, tricloruro de boro, ácido bromhídrico, y similares, preferentemente clorhidrato de piridinio, y el grupo ácido puede ser esterificado adicionalmente por medio de condiciones bien conocidas en la técnica para dar un compuesto de fórmula 11.

En el paso 3, el grupo fenol de un determinado compuesto de fórmula 11 puede ser alquilado con cloro-acetonitrilo bajo condiciones básicas, en un solvente inerte adecuado tal como DMF, DMSO, benceno, tolueno, y similares. Una base adecuada puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, y similares.

En el paso 4, un determinado compuesto de fórmula 13 puede ser obtenido por ciclización interna para formar un anillo benzofurano. Tal ciclización puede ser efectuada con tert-butóxido de potasio en un solvente inerte tal como tolueno.

En el paso 5, el grupo hidroxilo de un determinado compuesto de fórmula 13 puede ser protegido por mesilación con cloruro de metano sulfonilo bajo condiciones básicas para proveer un determinado compuesto de fórmula 14.

En el paso 6 un desplazamiento nucleofílico del grupo mesilato de un determinado compuesto de fórmula 14 por un determinado bencenotiol opcionalmente sustituido de fórmula Ar-AH en presencia de hidruro de sodio en un solvente inerte o una mezcla de solventes tales como THF o DMF, puede dar un compuesto de fórmula I, en donde A es S u O, e Y es O.

Los compuestos de la invención son inhibidores de las prostaglandina G/H sintasa I y II (COX I y COX II), especialmente COX II, in vitro, y como tales se espera que posean propiedades antiinflamatorias y analgésicas in vivo. ver, por ejemplo, Goodman y Gilmans's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Novena edición, McGraw Hill, Nueva York, 1996, Capítulo 27. Los compuestos, y las composiciones que los contienen, son útiles por lo tanto como agentes antiinflamatorios y analgésicos en mamíferos, especialmente en seres humanos. Son útiles en el tratamiento de fiebre, inflamación y dolor causante por condiciones tales como fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales, dolor de espalda y de cuello, dismenorrea, cefalea, dolor dental, esquinces, distensiones, lesiones por deportes, bursitis, tendinitis, miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoide y osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante, quemaduras o lesiones. Pueden ser usados para inhibir las contracciones del músculo liso inducidas por prostanoides (por ej., en el tratamiento de la dismenorrea, el parto prematuro y el asma) y para tratar trastornos autoinmunes (tales como lupus eritematoso sistémico y diabetes tipo I).

Como inhibidores de la prostaglandina G/H sintasa, se espera también que los compuestos de esta invención sean útiles para la prevención y el tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de colon. Se ha mostrado que la expresión del gen de la COX-2 es regulada hacia arriba en los cánceres colorrectales humanos y que las drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa son efectivas en modelos animales de cáncer (Eberhart, C.E. y col., Gastroenterology, 107, 1183-1188 (1994) y Ara, G. y Teicher, B.A., ``Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54 3-16 (1996)). Además, hay una evidencia epidemiológica que muestra una correlación entre el uso de drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa y un riesgo reducido de desarrollar cáncer colorrectal (Heath, C.W. Jr., y col., Cancer, 74 Nº 2885-8 (1994)).

También se espera que los compuestos de esta invención sean útiles en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La indometacina, un inhibidor de la prostaglandina G/H sintasa, ha demostrado inhibir la declinación cognitiva de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (Rogers, J. y col., Neurology, 43, 1609 (1993)). Además, el uso de drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa ha sido relacionada epidemiológicamente con una aparición retardada de la enfermedad de Alzheimer (Breitner, J.C.S., y col., Neurobiology of Aging, 16 Nº 4, 523 (1995) y Neurology, 44, 2073 (1994)).

La actividad antiinflamatoria de los compuestos de esta invención puede ser ensayada midiendo la capacidad del compuesto para inhibir la COX I y la COX II, especialmente la COX II, in vitro, usando un ensayo radiométrico, como se describe con mayores detalles en el ejemplo 4. También puede ser ensayada mediante ensayos in vivo tales como los ensayos de la pata de carragenina de la rata y de la bolsa de aire de la rata, como se describe con mayores detalles en los ejemplos 5 y 6. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede ser ensayada mediante ensayos in vivo tales como el ensayo Randall-Selitto y el modelo del dolor artrítico de la rata, como se describe en el ejemplo 7.

En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que tienen una utilidad similar. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y la forma de administración, y otros factores.

Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de fórmula I pueden oscilar entre aprox. 0,005 y 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, preferentemente entre aprox. 0,05 y 1 mg/kg/día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, el rango de la dosis oscilaría preferentemente entre aprox. 3,5 mg y 400 mg por día.

En general, los compuestos de esta invención serán administrados como composición farmacéutica por cualquiera de las siguientes vías: por administración oral, sistémica (por ej., transdérmica, intranasal o por supositorios), o parenteral (por ej., intramuscular, endovenosa o subcutánea). La forma de administración preferida es la oral usando un régimen de dosis diario conveniente, que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de la afección. Las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada.

La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración de la droga (por ej., para administración oral se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia de la droga. Recientemente se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para drogas que muestran pobre biodisponibilidad basado en el principio de que la biodisponibilidad puede ser aumentada incrementando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de la partícula. Por ejemplo, la patente estadounidense Nº 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el rango de tamaño 10 a 1.000 nm en donde el material activo es soportado en una matriz reticulada de macromoléculas. La patente estadounidense Nº 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia de la droga es pulverizada a nanopartículas (tamaño de partículas promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad muy alta.

Las composiciones están constituidas, en general, por un compuesto de fórmula I en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de fórmula I. Tal excipiente puede ser cualquier composición sólida, líquida, semisólida o, en el caso de una composición en aerosol, excipientes gaseosos que se encuentran generalmente disponibles para los expertos de la técnica.

Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada, y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden ser seleccionados entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y varios aceites, incluyendo aquellos de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, por ej., aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo. Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.

Se pueden usar gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

Otros excipientes farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones se describen en ``Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18va. edición, 1990).

El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango completo empleado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en p.) desde aprox. 0,01-99,99% en peso de un compuesto de fórmula I basado en la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos. Preferentemente, el compuesto está presente a un nivel de aprox. 1 a 80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I se describen en el ejemplo 3.

Ejemplo 1 6-Metanosulfonil-3-(4-metoxi-fenoxi)-benzo[b]tiofen-2-carbonitrilo

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Pasos 1-3

Una solución de 4-metilsulfanilbenzaldehído 1 (10 g, 66 mmoles), (MeO)_{3}CH (8,6 ml, 79 mmoles) y p-TsOH (0,25 g, 1,3 mmoles) en MeOH (130 ml) se agitó durante 18 hs. El p-TsOH restante se descompuso por adición de NaOMe. Después de 5 min, la mezcla se evaporó in vacuo, y se pasó a través de una almohadilla de SiO_{2} (95:5 hexano/Et_{2}O) para dar 1-(1,1-dimetoxi-metil)-4-metilsulfanil-benceno 2. Después de evaporación se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (360 ml) y se trató con MCPBA (41 g, 240 mmoles). Después de 18 hs, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 1 M. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (2x), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 1-(1,1-dimetoxi-metil)-4-metanosulfonil-benceno 3. El residuo se disolvió en THF (130 ml) y se trató con H_{2}SO_{4} al 2% (3,4 ml). Después de 2 h, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 12 g (98% para tres pasos) de 4-metilsulfonil-benzaldehído 4 como un sólido blanco. ^{1}H NMR \delta 3,11 (s, 3H), 8,09 (d, 2H, J = 8,6), 8,14 (d, 2H, J = 8,6), 10,15 (s, 1H).

Paso 4

Una solución de aldehído 4-metilsulfonilbenzaldehído 4 (1,0 g, 5,9 mmoles) y ácido malónico (0,63 g, 6,0 mmoles) en 10:1 EtOH/piridina (12,1 ml) se calentó a leve reflujo durante 24 h. Después de enfriar a 0ºC, el precipitado resultante fue recogido y enjugado con Et_{2}O. El sólido se volvió a suspender en EtOH (13 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h adicionales. Después de enfriar a 0ºC, el precipitado resultante se recogió y se secó in vacuo para dar 0,63 g (51%) de ácido 3-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico 5 como un sólido blanco; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 3,18 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 16,1), 7,60 (d, 1H, J = 16,1), 7,89 (m, 4H).

Pasos 5-6

Una suspensión agitada de ácido 3-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico 5 (3,7 g, 16 mmoles), piridina (0,13 ml, 0,13 g, 1,6 mmoles) y DMF (1,2 ml, 1,1 g, 15 mmoles) en fenilcloruro (23 ml) se trató con SOCl_{2} (6,1 ml, 9,9 g, 84 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. Todo el material volátil fue retirado in vacuo para dar el cloruro ácido intermedio 6 como un sólido anaranjado; ^{1}H NMR \delta 3,15 (s, 3H), 8,06 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6), 8,23 (dd, 1H, J = 0,6, 8,7), 8,53 (m, 1H). El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se enfrió a 0ºC, y se trató con una solución 0,5 M de NH_{3} en 1,4 dioxano (12 ml). Después de 30 min, el sólido resultante se recogió para dar 3,5 g (74%) de la amida del ácido 3-cloro-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico 7; ^{1}H (DMSO) NMR \delta 3,31 (s, 3H), 8,00 (br s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J = 1,6, 8,6), 8,13 (dd, 1H, J = 0,7, 8,6), 8,24 (br s, 1H), 8,80 (dd, 1H, J = 0,7, 1,6).

Paso 7

Una suspensión agitada a 0ºC de la amida del ácido 3-cloro-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico 7 (2,8 g, 9,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se trató por adición secuencial de TFAA (4,0 ml, 5,9 g, 28 mmoles), luego piridina (4,0 ml, 3,9 g, 49 mmoles). Después de 2 hs, la solución resultante se lavó con HCl 0,1 M, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó. La cromatografía dio 2,1 g (81%) de 3-cloro-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofen-2-carbonitrilo 8; ^{1}H NMR \delta 3,15 (s, 3H), 8,09 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6), 8,15 (dd, 1H, J = 0,7, 8,6), 8,52 (dd, 1H, J = 0,7, 1,5).

Paso 8

Una solución de KHMDS (0,18 g, 0,90 mmoles) en DMF (7 ml) se trató por adición secuencial de 4-metoxifenol (0,12 g, 0,99 mmoles), luego 3-cloro-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofen-2-carbonitrilo 8 (0,20 g, 0,75 mmoles). Después de 2 hs, la mezcla se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La cromatografía, seguida por recristalización (EtOAc/hexano) dio 0,20 g (74%) de 6-metano-sulfonil-3-(4-metoxi-fenoxi)-benzo[b]tiofen-2-carbonitrilo 15 como agujas blancas; (m + H)^{+} 360.

En forma similar, siguiendo el procedimiento descrito más arriba, pero reemplazando en el paso 8, 4-metoxifenol con los fenoles o tiofenoles sustituidos apropiados, se prepararon los compuestos adicionales de fórmula I, en donde Y es -S- y A es -O- o -S-:

4-metoxitiofenol dio 6-metanosulfonil-3-(4-metoxifenil-sulfanil)-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 16; (m+H)^{+} 376; 2-clorotiofenol dio 3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 17; (m+H)^{+} 380; 4-metil-tiofenol dio 6-metanosulfonil-3-p-tolilsulfanil)-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 18; (m+H)^{+} 360;

2,4-diclorotiofenol dio 3-(2,4-dicloro-fenilsulfanil-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 19; (m+H)^{+} 415;

4-fluorofenol dio 3-(4-fluoro-fenoxi)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 20; (m+H)^{+} 348;

Tiofenol dio 6-metanosulfonil-3-fenilsulfanil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 21; (m+H)^{+} 345;

4-metilfenol dio 6-metanosulfonil-3-p-toliloxi-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 22; (m+H)^{+} 344;

4-clorotiofenol dio 3-(4-cloro-fenilsulfanil)-6-metano-sulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 23; (m+H)^{+} 380;

Fenol dio 6-metanosulfonil-3-fenoxi-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 24; (m+H)^{+} 330;

2-cloro-4-metoxifenol dio 3-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 25;
(m+H)^{+} 394;

4-fluorotiofenol dio 3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-meta-nosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 26; (m+H^{+} 364;

2-fluorofenol dio 3-(2-fluoro-fenoxi)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 27; (m+H)^{+} 348;

2,6-diclorotiofenol dio 3-(2,6-dicloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 28; (m+H)^{+} 415;

2-metoxifenol dio 6-metanosulfonil-3-(2-metoxi-fenoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 29; (m+H)^{+} 360;

2-fluorotiofenol dio 3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 30; (m+H)^{+} 364;

4-etoxifenol dio 3-(4-etoxi-fenoxi)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 31; (m+H)^{+} 374;

2,4-difluorotiofenol dio 3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 32; (m+H)^{+} 382;

4-cloro-2-fluorofenol dio 3-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi-6-metanosulfonil-benzo(b)tiofeno-2-carbonitrilo 33; (m+H)^{+} 382;

2,4-difluorofenol dio 3-(2,4-difluoro-fenoxi-6-metano-sulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo 34; (m+H)^{+} 366;

Ejemplo 2 6-Metanosulfonil-3-(4-metoxi-fenilsulfanil)-benzofuran-2-carbonitrilo

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Paso 1

Una solución agitada de ácido 2-metoxi-4-metil-tiobenzoico 9 (50,0 g) en metanol (400 ml) se trató con H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml) bajo una atmósfera inerte. Después de 1 día a 50ºC, la mezcla se enfrió y el solvente se evaporó. El aceite resultante se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (EtOAc) para dar, después de concentración, 60 g de un aceite. Una parte del aceite (20 g) se disolvió en 10:1 MeOH/H_{2}O (385 ml) y se trató a 0ºC con Oxone^{MR} (110 g, agregado en tres porciones) agitando enérgicamente. Después de 2 hs, la mezcla se dividió entre EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice. El solvente se evaporó dando 21 g de éster metílico del ácido 4-metanosulfonil-2-metoxi-benzoico 10.

Paso 2

Una mezcla de 10 (15 g) y clorhidrato de piridinio (45 g) se calentó bajo una atmósfera inerte a 180ºC durante 1,5 hs y se enfrió. La mezcla se dividió entre EtOAc y MCl acuoso (5%). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso (5%), se secó, se filtró y se concentró. Una solución del residuo resultante en EtOH (400 ml) se trató con H_{2}SO_{4}(10 ml) y se calentó durante la noche a 75ºC. Después de enfriar, la mezcla se concentró y se dividió entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se extrajo con NaOH 1 M (4 veces). Esta capa acuosa combinada se llevó a pH ácido por adición de HCl acuoso (5%) y se extrajo con EtOAc. Esta capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó dando 8,5 g de éster etílico del ácido 2-hidroxi-4-metanosulfonil-benzoico 11 como un sólido.

Paso 3

Una solución agitada de 11 (6,0 g) en DMF (200 ml) se trató con K_{2}CO_{3}(6 g) y cloroacetonitrilo (6 ml) y se calentó a 75ºC durante la noche. La mezcla se enfrió y se dividió entre 1:1 EtOAc/hexanos y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con MaOH 1 M, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con Et_{2}0/hexanos. El sólido resultante se recogió por filtración dando 6,6 g de éster etílico del ácido 2-cianometoxi-4-metanosulfonil-benzoico 12.

Paso 4

Una suspensión de 12 (4,0 g) en tolueno se trató con tert-butóxido de potasio (30 ml, 1 M en tert-butanol) bajo una atmósfera inerte. Después de calentar a 110ºC durante 1 h, la mezcla se enfrió y el precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se lavó con Et_{2}O (3 veces) dando 5 g de 3-hidroxi-6-metanosulfonil-benzofuran-2-carbonitrilo 13 como un sólido amarillo.

Paso 5

Una suspensión de 13 (3,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se trató con piridina (10 ml), cloruro de metanosulfonilo (4 ml) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, durante 2 hs. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre 1:1 Et_{2}O/hexanos y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (gel del sílice, 1:1 EtOAc/hexanos) dando 1,05 g de 2-ciano-6-metanosulfonil-benzofuran-2-il éster del ácido metanosulfónico 14.

Paso 6

Una solución agitada de 14 (0,25 g) y 4-metoxi-bencenotiol (0,4 g) en THF (20 ml) y DMF (5 ml) se trató con NaH (0,080 g). Después de 3 hs, la reacción se extinguió por adición cuidadosa de H_{2}O, luego se diluyó con 1:1 EtOAc/hexanos. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, 20:80 a 33:67 EtOAc/hexanos) dio 0,11 g de 6-metanosulfonil-3-(4-metoxi-fenilsulfanil)-benzofuran-2-carbonitrilo 35 como un sólido; (m+H)^{+} 360.

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En forma similar, siguiendo el procedimiento descrito más arriba, pero reemplazando en el paso 6, 4-metoxi-bencenotiol con 2,4-difluorobencenotiol, se preparó el compuesto adicional de la fórmula I en donde Y es -O- y A es -S-:

3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo-furan-2-carbonitrilo 36; (M)^{+} = 366.

Ejemplo 3

Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I.

Formulación de comprimidos

Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se comprimen en forma de comprimidos ranurados simples.

Ingredientes	Cantidad por comprimido, mg
Compuesto de esta invención	400
Almidón de maíz	50
Croscarmelosa sódica	25
Lactosa	120
Estearato de magnesio	5

Formulación de cápsulas

Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura.

Ingrediente	Cantidad por cápsula, mg
Compuesto de esta invención	200
Lactosa, secada por rociado	148
Estearato de magnesio	2

Formulación de suspensión

Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ingrediente	Cantidad
Compuesto de esta invención	1,0 g
Ácido fumárico	0,5 g
Cloruro de sodio	2,0 g
Metilparabeno	0,15 g
Propilparabeno	0,05 g
Azúcar granulada	25,5 g
Sorbitol (solución al 70%)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Saborizante	0,035 ml
Colorantes	0,5 mg
Agua destilada	c.s. para 100 ml

Formulación inyectable

Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una formulación inyectable.

Ingrediente	Cantidad
Compuesto de esta invención	0,4 mg
Solución de tampón de acetato
de sodio, 0,4 M	2,0 ml
HCl (1N) o NaOH (1N)	c.s. para pH adecuado
Agua (destilada, estéril)	c.s. para 20 ml

Ejemplo 4 Inhibición de COX I y COX II in vitro

La actividad inhibidora de COX I y COX II de los compuestos de esta invención in vitro fue determinada usando enzimas COX I y COX II parcialmente purificadas, preparadas como se describió en J. Barnett y col., Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994).

Las muestras de COX I y COX II fueron diluidas con tampón Tris-HCl (50 mM de Tris-HCl, pH 7,9) que contenía 2 mM de EDTA y glicerol al 10% y se reconstituyeron incubando primero con 2 mM de fenol durante 5 minutos y luego con hematina 1 micromolar durante 5 minutos adicionales. Se pre-incubaron 125 \mul de la enzima COX I o COX II reconstituida durante 10 minutos a temperatura ambiente en un baño de agua agitada con los compuestos de la invención disueltos en 2 a 15 \mul de DMSO o los vehículos portadores (muestras de control). La reacción enzimática se inició agregando 25 \mul de ácido 1-[14C] araquidónico (80.000-100.000 cpm/tubo; concentración final 20 micromolar) y se dejó continuar la reacción durante 45 segundos adicionales. La reacción se terminó agregando 100 \mul de HCl 2N y 750 \mul de agua. Una alícuota (950 \mul) de la mezcla de reacción se cargó en una columna C_{18} Sep-Pak de 1 ml (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) que había sido lavada previamente con 2 a 3 ml de metanol y equilibrada con 5 a 6 ml de agua destilada. Los productos oxigenados fueron eluidos cuantitativamente con 3 ml de acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0,1, v/v) y se determinó la radioactividad en el eluato en un contador de escintilación.

Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo con respecto a COX II.

Las actividades inhibidoras de COX (expresadas como CI_{50}, la concentración que provoca una inhibición de 50% de la enzima COX que está siendo ensayada) de algunos compuestos ilustrativos de la invención fueron:

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Ejemplo 5 Actividad antiinflamatoria

La actividad antiinflamatoria de los compuestos de esta invención fue determinada midiendo la inhibición del edema de la pata inducido por carragenina en la rata, usando una modificación del método descrito en Winter C.A. y col., "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Antiinflammatory Drugs", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962). Este ensayo ha sido usado como una investigación in vivo primaria con respecto a la actividad antiinflamatoria de la mayoría de las NSAIDs y se considera que puede predecir la eficacia en seres humanos. Brevemente se administraron los materiales de prueba oralmente a ratas hembras en un volumen de 1 ml preparados como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso que contenía 0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, 0,4% de polisorbato 80, 0,9% de alcohol bencílico y 97,3% de agua destilada. Las ratas control recibieron el vehículo solamente. Después de 1 h, se inyectaron 0,05 ml de una solución al 0,5% de carragenina (Tipo IV Lambda, Sigma Chemical Co.) en solución salina al 0,9 en la región subplantar de la pata trasera derecha. Tres horas después las ratas fueron sacrificadas en una atmósfera de dióxido de carbono; se retiraron las patas traseras cortado en la articulación tarso-crusal; y se pesaron las patas izquierda y derecha. Se determinó el aumento de peso de la pata derecha en comparación con la pata izquierda para cada animal y se calcularon los aumentos promedio para cada grupo. La actividad antiinflamatoria de los materiales de prueba se expresa con inhibición por ciento del aumento en el peso de la pata trasera del grupo de prueba con respecto al grupo control que recibió el vehículo. Los compuestos de esta invención resultaron activos en este ensayo.

Ejemplo 6 Inhibición de la síntesis de eicosanoide in vivo

La actividad de los compuestos de esta invención para inhibir la síntesis de eicosanoide (prostaglandina E_{2}) in vivo en tejidos inflamados fue determinada mediante la inflamación inducida por carragenina (modelo de la bolsa de aire) en ratas, usando una modificación del método descrito en Futaki, M. y col., "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation", J. Pharm,. Pharmacol. 45, 753-755 (1993) y Masferrer, J.L., y col.; "Selective Inhibition of inducible cyclooxigenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic", Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 91 3228-3232 (1994). En este ensayo se creó una bolsa de aire en la rata y se midieron los niveles de PGE_{2} en el exudado de la bolsa de aire por medio de in inmunoensayo enzimático. Brevemente, se anestesiaron ratas macho usando una mezcla 60:40 de CO_{2}:O_{2} y se les inyectaron subcutáneamente 20 ml de aire esterilizado, bajo condiciones asépticas, en el área proximal del dorso. Esta inyección de aire estéril provoca la creación de una "bolsa de aire" subcutánea. Al día siguiente, se inyectaron 10 ml de aire estéril adicionales en la bolsa formada previamente usando la misma técnica. Los materiales de prueba fueron administrados oralmente en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso que contenía 0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de carboximetilcelulosa, 0,4% de polisorbato 80, 0,9% de alcohol bencílico y 97,3% de agua. Las ratas control recibieron el vehículo solamente. Después de 30 minutos, se inyectaron 5 ml de una solución al 0,5% de carragenina (Sigma, Lambda Tipo IV) en la bolsa de aire. Las ratas fueron sacrificadas 3 o 6 hs después de la administración del compuesto. Se inyectaron 10 ml de una solución que contenía 10 \mug/l de indometacina y 5,4 mM de EDTA en solución salina estéril al 0,9% en la bolsa de aire; la bolsa de aire se cortó y abrió y se cosechó el exudado. Se registró el volumen de exudado total y se analizaron las muestras con respecto a PGE_{2} y 6-ceto PGF_{1} por ELISA (Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA, EE.UU.) y TxB_{2} por radioinmunoensayo (New England Nuclear Research, Boston, MA, EE.UU., Nº de catálogo NEK-037), de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Las concentraciones promedio de PGE_{2} fueron calculadas para cada grupo. La actividad antiinflamatoria de los materiales de prueba se expresa como la inhibición por ciento de la formación de PGE_{2} en el grupo de prueba con respecto al grupo control. Los compuestos de esta invención resultaron activos en este ensayo.

Ejemplo 7 Actividad analgésica

La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede ser determinada usando una modificación del método descrito en Randall, L.O., y Selitto, J.J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409 (1957) y Gans, y col., "Anti-Inflammatory and Safety Prolife of DuP 967, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmacol. Exp. Ther., 254, Nº 1, 180 (1990). En este ensayo se inyectaron a ratas Sprague Dawley 0,1 ml de levadura de cerveza al 20% en agua desionizada (Sigma, St. Louis) en la región subplantar de la pata trasera izquierda. Después de 2 hs, se administraron oralmente los materiales de prueba en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso que contenía 0,9% de cloruro de sodio, 0,5 de carboximetilcelulosa sódica, 0,4% de polisorbato 80, 0,9% de alcohol bencílico y 97,3% de agua. Las ratas control recibieron el vehículo solamente. Después de 1 h, se colocó la pata trasera en la plataforma de un Medidor de Analgesia Basile (Ugo Biological Research Apparatus, Italia, Modelo #7200) y se aplicó fuerza mecánica al dorso de la pata trasera de la rata. Los compuestos de la invención resultaron activos en este ensayo.

La actividad analgésica de los compuestos de esta invención también puede ser determinada usando un modelo de dolor artrítico inducido por adyuvante en la rata, en donde se evalúa el dolor mediante la respuesta vocal del animal cuando se aprieta o flexiona la articulación del tobillo inflamada, como se describe en Winter, C.A. y Nuss, G.W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403 (1966) y Winter, C.A., Kling, P.J., Tocco, D.J. y Tanabe, K., "Analgesic activity of Diflunisal [MK-657; 5-(2,4-Difluorophenyl) salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol, Exp. Ther., 211, 678-685 (1979).

Claims

1. Compuestos representados por la fórmula I:

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caracterizados porque:

Y: es O o S;

A: es -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

Ar: es un fenilo opcionalmente sustituido;

R^{1}: es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, ciano, -C(O)NR^{4}R^{5}, -COOR^{4}, -NR^{4}R^{5};

R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo;

R^{2}: es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano o -NR^{4}R^{5};

R^{3}: es -SR^{6}, -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6} o -SO_{2}NR^{4}R^{5}, en donde R^{6} es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o

en donde "fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido independientemente por uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenialquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido en uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi, y R^{3} es -SO_{2}R^{6}, en donde R^{6} es alquilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es -O- y A es -S-.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R^{1} es alquilo o ciano.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es -S- y A es -S-.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque R^{1} es alquilo o ciano.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es -S- y A es -O-.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque R^{1} es alquilo o ciano.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo siguiente:

3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-(2,4-dicloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-(4-etoxi-fenoxi)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo; o

3-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metanosulfonil-benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y, si se desea, un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general:

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en donde L es un grupo saliente y R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son como se definieron en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula general ArAH, en donde Ar y A son como se definieron en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula I:

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, Y, A y Ar son como se definieron en la reivindicación 1.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, cuando se prepara mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como una sustancia activa terapéutica, especialmente como una sustancia antiinflamatoria, una sustancia para tratar la enfermedad de Alzheimer o dismenorrea o parto prematuro.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero que se puede tratar mediante la administración de un inhibidor selectivo de la COX II, especialmente en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada entre miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoide y osteoartritis), gota, dolor de espalda, dolor dental, lesiones por deportes, esguinces, distensiones, cefaleas tendinitis, espondilitis anquilosante y bursitis, o en donde la enfermedad es dismenorrea o parto prematuro, o en donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.