DE60203529T2

DE60203529T2 - Indolderivate als cox-ii-inhibitoren

Info

Publication number: DE60203529T2
Application number: DE60203529T
Authority: DE
Inventors: Allen Chris BROKA; Allen Jeffrey CAMPBELL
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2022-09-21
Also published as: NO20041237L; BR0212925A; US20050176803A1; CA2461670A1; ATE292115T1; US7074939B2; DE60203529D1; HRPK20040271B3; RU2004113111A; WO2003029212A1; AR036624A1; JP2005510474A; US6872744B2; HUP0401499A2; KR20040047862A; IL160752A0; HUP0401499A3; PL370342A1; MXPA04002824A; NZ531577A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate, die COX II hemmen und daher bei der Behandlung von Säugern nützlich sind, die an Krankheitszuständen leiden, die dadurch vermittelt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, Verfahren sie herzustellen, und ihre Verwendung.
Nicht-steroidale, entzündungshemmende Mittel ("non-steroidal, anti-inflammatory drugs") (NSAIDs) haben das Problem, ernsthafte Nebenwirkungen zu verursachen, wie Störungen des Gastrointestinaltrakts oder Nephrotoxizität. NSAIDs hemmen die Wirkung der Cyclooxygenase (COX), die ein Enzym ist, das an der Synthese von Prostaglandin G/H beteiligt ist, was zur Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese, nicht nur an den Orten der Entzündung, sondern auch in Magen und Niere führt. Es wurde herausgefunden, dass COX in zwei Formen vorkommt: COX-I und COX-II, Cell, 83, 345, (1995).
COX-I wird in normalen Zellen exprimiert und reguliert die Funktion von Magen und Niere, während COX-II durch Mitogene oder Zytokine an den Entzündungsstellen induziert wird, wo die Entzündung und andere Immunreaktionen auftreten, J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996).
Um die Toxizität der NSAIDs aufgrund der Hemmung der mitvorkommenden COX-I zu vermeiden, wurden selektive Hemmstoffe der COX-II untersucht. Die selektiven COX-II-Hemmstoffe haben antiinflammatorische Wirkung, schmerzlindernde Wirkung und/oder antipyretische Wirkung; mit weniger Nebenwirkung, wie Blutungen im Gastrointestinaltrakt. COX-II-Hemmstoffe können auch Antikrebswirkung zeigen, die Induzierung von Asthma bei Asthmapatienten verringern, die gegenüber herkömmlichen NSAIDs sensibel sind. Diese selektiven Hemmstoffe der COX-II können auch bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit und Osteoporose von Frauen nach der Menopause verwendet werden.
Das US-Patent Nr. 4,654,360 (Syntex USA) betrifft bestimmte neue 3-Phenylthioindolderivate, die als Lipoxygenase-Hemmstoffe nützlich sind.
Die EP-Patentanmeldung EP 396,124 (Searle) betrifft bestimmte neue Indol-2-carboxylat-Verbindungen, die zur Behandlung von ZNS-Störungen verwendet werden.
Die veröffentlichten PCT-Patentanmeldungen WO 98/08818 und WO 99/43672 (Genetics Inst. Inc.) betreffen bestimmte Benzimidazolyl-, Indolyl- und Chinolylbenzoesäure-Derivate, die bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet werden.
Die deutsche Patentanmeldung DE 43 38 770 (Lehr) betrifft bestimmte Indolderivate, die als Hemmstoffe der Phospholipase A2 nützlich sind.
In einer ersten Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen bereit, die aus den durch Formel I dargestellten Verbindungen ausgewählt sind:
wobei A ein Rest -CH₂-, -O-, -S- oder -S(O)- ist;
Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Naphthalenylgruppe ist;
R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Hydroxyalkylrest, ein Alkylthiorest, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Rest C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, NR⁵R⁶, -(CR'R'')_0–3OC(O)R⁵, -(CR'R'')_0–3SO₂R⁵ und -(CR'R'')_0–3NSO₂R⁵ ist, wobei R⁵, R⁶, R' und R'' jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind, mit der Maßgabe, dass, wenn A eine Gruppe -CH₂- ist, R¹ nicht -C(O)NR⁵R⁶ ist;
R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Halogenalkylrest, eine Nitro-, eine Cyanogruppe oder ein Rest -NR⁵R⁶ ist, wobei R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind;
R³ -SOR⁷, -SO₂R⁷ oder -SO₂NR⁵R⁶ ist, wobei R⁷ ein Alkylrest, ein Hydroxyalkylrest, ein Alkoxyalkylrest oder ein Alkoxycarbonylalkylrest ist; und R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist;
und Prodrugs, einzelne Isomere, Gemische von Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Auch sind unter den vorstehend definierten Verbindungen, [auf sie wird im folgenden unter (i) Bezug genommen], die folgenden Verbindungen bevorzugt:

(ii) Verbindung von (i) wobei, A ein Rest -CH₂-, -O-, -S- oder -S(O)- ist; Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist; R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Hydroxyalkylrest, ein Alkylthiorest, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Rest -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, (CR'R'')_0-3OC(O)R⁵, -(CR'R'')_0-3SO₂R⁵ und -(CR'R'')_0-3NSO₂R⁵ ist, wobei R⁵, R⁶, R' und R'' jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind, mit der Maßgabe, dass, wenn A eine Gruppe -CH₂- ist, R¹ nicht -C(O)NR⁵R⁶ ist; R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Halogenalkylrest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder ein Rest -NR⁵R⁶ ist, wobei R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind; R³ ein Rest -SOR⁷, -SO₂R⁷ oder -SO₂NR₅R₆ ist, wobei R⁷ ein Alkylrest, ein Hydroxyalkylrest, ein Alkoxyalkylrest oder ein Alkoxycarbonylalkylrest ist; und R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind; R⁴ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist.
(iii) die Verbindung nach (i) oder (ii), wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogenatomen und Alkoxyresten ausgewählt sind und R³ ein Rest -SO₂R⁷ ist, wobei R⁷ ein Alkylrest ist.
(iv) die Verbindung nach (i), (ii) oder (iii), wobei A -O- ist.
(v) die Verbindung nach einem der Punkte (i) bis (iv), wobei R¹ ein Alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
(vi) die Verbindung nach einem beliebigen der Punkte (i) bis (iii), wobei A -S- ist.
(vii) die Verbindung nach einem beliebigen der Punkte (i), (ii), (iii) und (vi), wobei R¹ ein Alkylrest, ein Hydroxyalkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
(viii) die Verbindung gemäß (i), (ii) oder (iii), wobei A -CH₂- ist.
(ix) die Verbindung gemäß einem beliebigen der Punkte (i), (ii), (iii) und (viii), wobei R¹ ein Alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
(x) die Verbindung gemäß (i), die: 3-(2-Chlorbenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol; (6-Methansulfonyl-3-phenylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-methanol; 3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril; 3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril; 3-(4-Fluorbenzolsulfinyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol; 3-(4-Fluorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol umfasst.

In einer zweiten Ausführungsform stellt diese Erfindung ein Medikament bereit, das eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthält.
In einer dritten Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung von Medikamenten, die eine oder mehrere Verbindung der Formel I umfassen, zur Behandlung einer Krankheit, insbesondere einer Entzündungs- oder Autoimmunkrankheit, in einem Säuger bereit, das durch die Verabreichung eines Hemmstoffs der Prostaglandin-G/H-Synthase behandelbar ist.
In einer vierten Ausführungsform stellt diese Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bereit.
Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die folgenden in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Begriffe die nachstehend angegebenen Bedeutungen:
"Alkyl" bedeutet einen linearen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, tert-Butyl, Pentyl.
"Alkylen" bedeutet einen linearen, gesättigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest von ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Pentylen.
"Alkoxy", "Aryloxy", "Aralkyloxy" oder "Heteroaralkyloxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R jeweils ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrest ist, wie hier definiert, z.B. Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Pyridin-2-ylmethyloxy.
"Alkoxycarbonylalkyl" bedeutet den Rest -R^aC(O)R^b, wobei R^a ein wie vorstehend definierter Alkylenrest ist und R^b einen wie vorstehend definierten Alkoxyrest darstellt; z.B. Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylbutyl.
"Alkylsulfanyl" bedeutet den Rest -SR, wobei R ein wie vorstehend definierter Alkylrest ist. Beispiele für Alkylsulfanyl-Reste beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Methansulfanyl, Butansulfanyl.
"Alkylsulfinyl" bedeutet den Rest -SOR, wobei R ein wie vorstehend definierter Alkylrest ist. Beispiele für Alkylsulfinylreste beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Methansulfinyl, Butansulfinyl.
"Alkylsulfonyl" bedeutet einen Rest -SO₂R, wobei R ein wie vorstehend definierter Alkylrest ist. Beispiele für Alkylsulfonyl-Reste beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Methansulfonyl, Butansulfonyl.
"Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten, monovalenten, zyklischen Kohlenwasserstoffrest von drei bis sieben Ring-Kohlenstoffatomen. Der Cycloalkylrest kann gegebenenfalls, unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die aus Alkylresten, gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen oder einem Rest -C(O)R ausgewählt sind, (wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, ein Halogenalkylrest, eine Aminogruppe, ein Acylaminorest, ein Mono-alkylamino-, Dialkylaminorest, eine Hydroxygruppe, ein Alkoxyrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist). Insbesondere beinhaltet der Begriff Cycloalkyl zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenylcyclohexyl, 4-Carboxycyclohexyl, 2-Carboxamidocyclohexyl, 2-Dimethylaminocarbonylcyclohexyl.
"Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest ist und R^b ein Cycloalkylrest mit vorstehender Bedeutung ist, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylpropyl, 3-Cyclohexyl-2-methylpropyl.
"Acyl" bedeutet einen Rest -C(O)R', wobei R' ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest ist, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann.
"Acylamino" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a eine Aminogruppe ist und R^b ein Acylrest ist, wie hier definiert.
"Monoalkylamino" oder "Dialkylamino" bedeuten jeweils einen Rest -NHR oder -NRR', wobei R und R' unabhängig von einander einen wie vorstehend definierten Alkylrest bedeuten, z.B. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Ethylmethylamino.
"Halogenalkoxy" bedeutet einen wie hier definierten Alkoxyrest, der mit einem oder mehreren vorzugsweise ein bis drei des gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist.
"Heteroalkyl" bedeutet einen wie hier definierten Alkylrest mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus den Resten -OR^a, -NR^bR^c und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei zu verstehen ist, dass die Anheftungsposition am Heteroalkylrest über ein Kohlenstoffatom des Heteroalkylrests erfolgt. R^a ist ein Wasserstoffatom, ein Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest. R^b und R^c sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest. R^a ist ein Wasserstoffatom, (vorausgesetzt, dass n 0 ist), ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Aminogruppe, ein Acylaminorest, ein Mono-alkylamino- oder Di-alkylaminorest. Veranschaulichende Beispiele beinhalten zum Beispiel 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methansulfonyl-ethyl.
"Phenylalkyl" bedeutet einen Rest R^aR^b, wobei R^a ein wie hier definierter Alkylenrest ist und R^b eine Phenylgruppe ist, z.B. Benzyl, Phenylethyl.
"Aryl" bedeutet einen monovalenten, monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest von 6 bis 10 Ringatomen, der unabhängig mit einem bis fünf Substituenten, vorzugsweise einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten, Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppen, Alkoxyresten, Aminogruppen, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Heteroalkylresten, -COR (wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest ist),
-(CR'R'')_nCOOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind, und R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, ein Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest ist) oder -(CR'R'')_nCONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind, und R^a und R^b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder einen Phenylalkylrest bedeuten) ausgewählt ist/sind. Genauer beinhaltet der Begriff Aryl, ist aber nicht darauf beschränkt, Phenyl, Biphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl und Derivate davon.
"Halogen" oder "Halo" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
"Halogenalkyl" bedeutet einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist, z.B. -CH₂CI, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ und beinhaltet darüber hinaus auch solche Alkylreste, wie Perfluoralkyl, in denen alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
"Hydroxyalkyl" bedeutet einen wie vorstehend definierten Alkylrest, der mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem, zwei oder drei Hydroxygruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass das gleiche Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Veranschaulichende Beispiele beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-Hydroxymethyl-3-hydroxypropyl, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-Hydroxymethyl-2-hydroxyethyl. Dementsprechend wird, wie hier verwendet, der Begriff "Hydroxyalkyl" verwendet, um eine Untergruppe von Heteroalkylresten zu definieren.
"Gegebenfalls substituierte Phenylgruppe" bedeutet einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig mit einem bis vier Substituenten, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, substituiert ist, der/die ausgewählt ist/sind aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten, Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppen, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Heteroalkylresten, -COR (wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest ist, -(CR'R''), -COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder einen Phenylalkylrest bedeutet), -(CR'R'')_nCONR^aR^b, (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten und R^a und R^b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest sind), Alkylsulfanyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylresten, vorzugsweise ausgewählt aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten, Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppen, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Heteroalkylresten, -COR (wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest ist, - (CR'R''),
-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind und R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest ist), -(CR'R'')_nCONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und R^a und R^b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest sind).
"Gegebenfalls substituierter Naphthalenyl" bedeutet einen Naphthalenylring, der gegebenenfalls unabhängig mit einem bis vier Substituenten, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, substituiert ist, die aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten, Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppen, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Heteroalkylresten, -COR (wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest ist, -(CR'R''), -COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind und R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest sind), -(CR'R'')_nCONR^aR^b (wobei n eine ganzen Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind, und R^a und R^b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest sind), Alkylsulfanyl, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ausgewählt sind.
"Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, die üblicher Weise in der synthetischen organischen Chemie damit assoziiert ist, d.h. ein Atom oder eine Gruppe, die zur Verdrängung durch ein Nucleophil fähig ist und beinhaltet Halogenatome (wie Chlor, Brom, Iod), Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Alkylcarbonyloxy- (z.B. Acetoxy), Arylcarbonyloxy-, Mesyloxy-, Tosyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Aryloxy- (z.B. 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy-, N,O-Dimethylhydroxylaminoreste.
"Pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendbar ist, der im allgemeinen sicher und nicht toxisch ist und weder biologisch noch auf andere Weise unerwünscht ist, und beinhaltet einen Exzipienten, der sowohl für eine veterinär-medizinische Verwendung als auch für die pharmazeutische Verwendung beim Menschen verträglich ist. Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie hier in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bedeutet sowohl einen als auch mehr als einen derartigen Exzipienten.
"Ein pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und, das die gewünschte pharmakologische Wirkung der Ausgangsverbindung besitzt. Derartige Salze beinhalten:

(1) Saure Additionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure gebildet werden; oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethan-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptansäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Schleimsäure gebildet werden; oder
(2) Salze, die gebildet werden, wenn ein saures Proton in der Ausgangsverbindung vorkommt, und dieses entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetalion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion ersetzt wird; oder mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin, koordiniert.

(1) Verhütung der Krankheit, d.h. herbeizuführen, dass sich die klinischen Symptome einer Krankheit nicht in einem Säuger entwickeln, der für die Krankheit exponiert oder prädisponiert sein kann, aber bis jetzt noch nicht an den Symptomen der Krankheit leidet oder die Symptome der Krankheit noch nicht zeigt,
(2) Verhinderung der Krankheit, d.h. die Entwicklung der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome aufzuhalten oder zu verringern,
(3) Linderung der Krankheit, d.h. eine Regression der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome zu erzeugen.

Verbindungen, die die gleiche Summenformel haben, sich aber in der Art oder in der Abfolge ihrer Atombindung oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als "Isomere" bezeichnet. Isomere, die sich durch die Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als "Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbildner voneinander sind, werden als "Diastereomere" bezeichnet und diejenigen, deren gegenseitige Spiegelbilder sich nicht zur Deckung bringen lassen, werden als "Enantiomere" bezeichnet. Wenn eine Verbindung ein Asymmetriezentrum hat, z.B. wenn es an vier verschiedene Gruppen gebunden ist, ist ein Enantiomerenpaar möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines Asymmetriezentrums charakterisiert werden und wird durch die R- und S-Sequenzregeln von Cahn, Ingold and Prelog (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385; (1966) errata 511; Cahn et al. Angew. Chem, 78, 413; (1966) Cahn and Ingold J. Chem. Soc. (London), 612; (1951) Cahn et al. Experientia, 12, 81; (1956), Cahn, J. Chem. Educ., 41,116, (1964)) oder durch die Art, in der das Molekül die Ebene des polarisierten Lichts dreht, beschrieben und als rechtsdrehend oder linksdrehend (d.h. jeweils als (+)- oder (–)-Isomere) bezeichnet. Eine chirale Verbindung kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als Gemisch davon vorkommen. Ein Gemisch, das gleiche Anteile der Enantiomere enthält, wird als "racemisches Gemisch" bezeichnet.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in stereoisomeren Form vorkommen, wenn sie eines oder mehrere Asymmetriezentren oder eine Doppelbindung mit asymmetrischer Substitution besitzen und können daher als einzelne Stereoisomere oder als Gemische hergestellt werden. Sofern nichts anderes angegeben ist, ist beabsichtigt, dass diese Beschreibung alle einzelnen Stereoisomere, sowie Gemische beinhaltet. Die Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und die Trennung von Stereoisomeren sind im Fachgebiet gut bekannt (vgl. Erläuterung in Kapitel 4 von "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4. Ausgabe, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Durch die Anmeldung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:

DMF	N,N-Dimethylformamid
DMSO	Dimethylsulfoxid
EtOAc	Ethylacetat
HMPA	Hexamethylphosphorsäuretriamid
HPLC	Hochdruckflüssigkeitschromatographie
KHMDS	Kaliumhexamethyldisilazid
MCPBA	m-Chlorperbenzoesäure
MHz	Megahertz
MS	Massenspektrum
NMR	Kernresonanzspektroskopie
OXONE^®	Kaliumperoxymonosulfat
PCC	Pyridiniumchlorochromat
PIFA	Bis(trifluoracetoxy)iodbenzol
p-TsOH	p-Toluolsulfonsäure
TFAA	Trifluoressigsäureanhydrid
TFA	Trifluoressigsäure
THF	Tetrahydrofuran
DC	Dünnschichtchromatographie
TMS-OTf	Trimethylsilyltrifluormethansulfonat
(BOC)₂O	Di-tert-butyldicarbonat

Die Benennung und Bezifferung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend veranschaulicht.
Formel I
In allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOM^® v. 4.0, einem computerisierten System des Beilstein Instituts zur Erzeugung der systematischen IUPAC Nomenklatur.
Verbindungen der Formel I, wobei R¹, R², R³, R⁴, A und Ar die nachstehende Bedeutung haben:
Formel I
Während die weiteste Definition dieser Erfindung vorstehend gezeigt wurde, sind bestimmte Verbindungen der Formel I bevorzugt.
In gewissen bevorzugten Ausführungsformen ist Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise durch ein bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und Alkoxy ausgewählt sind und R³ ein Rest -SO₂R⁶ ist, wobei R⁶ ein Alkylrest ist.
Wobei in der vorstehenden bevorzugten Ausführungsform eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen die ist, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise durch ein bis zwei Substituten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen und Alkoxy ausgewählt sind, R³ ein Rest -SO₂R⁶ ist, wobei R⁶ ein Alkylrest ist; A -O- ist; und eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise durch ein bis zwei Substituten, substituiert ist, die unabhängig aus Halogen und Alkoxy ausgewählt sind; R³ ein Rest -SO₂R⁶ ist, wobei R⁶ ein Alkylrest ist; A -O- ist; und R¹ ein Alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise durch einen bis zwei Substituten substituiert ist, die unabhängig aus den Resten Halogen und Alkoxy ausgewählt sind; R³ ein Rest -SO₂R⁶ ist, wobei R⁶ ein Alkylrest ist; und A -S- ist; und eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise durch ein bis zwei Substituten substituiert ist, die unabhängig aus den Resten Halogen und Alkoxy ausgewählt sind; R³ Rest -SO₂R⁶ ist, wobei R⁶ ein Alkylrest ist; A -S- ist; und R¹ ein Alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen die, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise durch ein bis zwei Substitutenten substituiert ist, die unabhängig aus den Resten Halogen und Alkoxy ausgewählt sind; R³ -SO₂R⁶ ist, wobei R⁶ ein Alkylrest ist; und A -CH₂- ist; und eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls an einer oder mehr Positionen, vorzugsweise durch ein bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus den Resten Halogen und Alkoxy ausgewählt sind; R³ -SO₂R⁶ ist, wobei R⁶ ein Alkylrest ist; A -CH₂- ist; und R¹ ein Alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
Während die weiteste Definition der Erfindung vorstehend gezeigt ist, sind bestimmte Verbindungen der Formel I bevorzugt. Zum Beispiel sind bevorzugte Verbindungen der Formel I diejenigen, in deren R¹ eine Cyanogruppe oder ein Alkylrest ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, R³ ein Alkylsulfonylrest ist, A -S- oder -O- ist, und Ar eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe ist. Noch stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen A -S- oder -O- ist, R¹ eine Cyanogruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Alkylsulfonylrest ist und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit Halogen oder Alkoxy mono- oder di substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehenden Reaktionsschemas gezeigt sind.
Die Ausgangsmaterialien und die Reagenzien, die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind entweder im Chemikalienhandel z.B. von Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), oder Sigma (St. Louis, MO) erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind und den Verfahren folgen, die in Literaturstellen, wie Fieser und Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Band 1–7 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Band 1–5 und Ergänzungsbände (herausgegeben von Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Bände 1–40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. Ausgabe); und Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) festgelegt sind. Die Schemata sind nur veranschaulichend für einige Verfahren, durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, und verschiedene Modifikationen an diesen Schemata können vorgenommen werden und werden für den Fachmann naheliegend sein, der auf diese Offenbarung Bezug nimmt.
Die Ausgangsstoffe und Zwischenstufen der Umsetzung können isoliert und gereinigt werden, wenn gewünscht, wobei herkömmliche Verfahren verwendet werden, die Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sind. Derartige Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel charakterisiert werden, die physikalische Konstanten und spektroskopische Daten beinhalten.
Sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist, finden die hier beschriebenen Umsetzungen bei Atmosphärendruck und in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C und am meisten bevorzugt bei etwa Raum(Umgebungs)temperatur z.B. etwa 20°C statt.
Ein gewöhnlicher Fachmann wird keine Schwierigkeiten haben, unter Berücksichtigung seiner Kenntnisse und dieser Offenbarung zu entscheiden, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen sind.
Die Schemata A, B und C beschreiben Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Schema A beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel I, wobei A -S- oder -CH₂- ist, R¹ eine Methylgruppe ist, R⁴ ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Rest RS(O)_1-2 ist (R ist ein Alkylrest), und R² und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
In Schritt 1 kann ein bestimmtes Alkylthioanilin der Formel (1), wobei R ein Alkylrest ist, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist, einer reduktiven Alkylierung unterzogen werden, um bestimmte Verbindungen der Formel (2) zu erhalten. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (1) im Handel erhältlich oder können leicht vom Durchschnittsfachmann hergestellt werden. Zum Beispiel kann 3-Methylsulfanylanilin den Verfahren folgend hergestellt werden, die in Goldkamp, A. H.; J. Org. Chem., 34,6; (1969), 1780–1785 beschrieben sind.
In Schritt 2 kann ein bestimmtes Indol der Formel (3), wobei R ein Alkylrest, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist, nach Verfahren hergestellt werden, die im Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel können 2-Alkyl-6-alkylthioindole unter reduktiven Bedingungen nach den in Allais, A., et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 10 (2) 187–99 (1975) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In Schritt 3 kann der Rest -SR- einer bestimmten Verbindung der Formel (3), worin R ein Alkylrest, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist, zum Beispiel mit MCPBA, OXONE^® oxidiert werden, um ein Sulfoxid oder ein Sulfon der Formel (4) bereitzustellen, wobei R ein Alkylrest, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist. Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind Alkohole (wie Methanol und Ethanol) oder halogenierte Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Chloroform). Die Sulfoxide der Formel (4) können auf ähnliche Weise in die entsprechenden Sulfone überführt werden. Es ist selbstverständlich, dass diese zweite Oxidation an verschiedenen Punkten in Schema A durchgeführt werden kann, wie es vom Fachmann gefordert wird.
In Schritt 4 kann ein bestimmtes Sulfonylindol der Formel (4), wobei R ein Alkylrest ist, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist, an ein Thiophenol der allgemeinen Formel ArSH gekuppelt werden, indem man es in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexafluorisopropanol, in Anwesenheit von PIFA rührt, um die Verbindung der Formel (I) bereitzustellen, wobei A -S- ist; oder es kann mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel ArCHO in Anwesenheit von TMS-OTf in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan behandelt werden und anschließend mit Triethylsilan behandelt werden, um die Verbindung der Formel (I) bereitzustellen, wobei A -CH₂- ist.
Schema B beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel I, wobei A -O- ist, und R¹, R², R³ und Ar die vorstehende Bedeutung haben.
Ein Indol der Formel (I) kann aus bestimmten Verbindungen der Formel (5) und Formel (6) nach im Fachgebiet bekannten Verfahren synthetisiert werden. Zum Beispiel kann 2,3-Diphenyl-1H-indol den von Baccolin, G.; et al.; J Chem. Soc., Chem. Commun., 1981, 11, 563 beschriebenen Verfahren folgend hergestellt werden.
Schema C beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel I, wobei A ein Rest -S- oder CH₂- ist, R¹ -CN oder -C(O)NR⁴R⁵ bedeutet, R³ RS(O)_1-2 ist, (R ist ein Alkylrest), und R² und Ar die vorstehend angegeben Bedeutung haben.
In Schritt 1 kann ein bestimmter Alkylthiobenzaldehyd der Formel (7) einer Kondensation mit einem Azidoessigsäureester der Formel (8) unterzogen werden, um eine bestimmte Verbindung der Formel (9) zu erhalten. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (7) im Handel erhältlich oder können leicht vom Durchschnittsfachmann synthetisiert werden. Zum Beispiel kann 4-Mercaptobenzaldehyd den in Arnould, J. C.; et al.; Tetrahedron Lett., 1996,37 (26), 4523–4524 beschriebenen Verfahren folgend hergestellt werden. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (8) im Handel erhältlich oder können leicht vom Durchschnittsfachmann synthetisiert werden. Zum Beispiel kann 2-Azidopropionsäureethylester hergestellt werden, indem man dem in Thomas, A. S.; et al.; J. Org. Chem., 1993,58 (22), 5886–5888 beschriebenen Verfahren folgt.
In Schritt 2 kann ein Indol der Formel (10) aus einer bestimmten Verbindung der Formel (9) nach im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann 7-Brom-4-methoxy-1H-indol-2-carbonsäuremethylester den Verfahren folgend hergestellt werden, die in Semerth, S.; et al.; J. Heterocycl. Chem., 1981, 18, 1373–1377 beschrieben sind.
In Schritt 3 kann der Rest -SR einer bestimmten Verbindung der Formel (10), wobei R ein Alkylrest, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist, zum Beispiel mit MCPBA, OXONE^® oxidiert werden, um ein Sulfoxid oder ein Sulfon der Formel (11) zu liefern, worin R ein Alkylrest, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Alkohole (wie Methanol und Ethanol) oder halogenierte Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Chloroform). Sulfoxide der Formel (11) können auf ähnliche Weise in die entsprechenden Sulfone überführt werden. Es ist selbstverständlich, dass diese zweite Oxidation an verschiedenen Punkten in Schema C durchgeführt werden kann, wie es vom Fachmann gefordert wird.
In Schritt 4 kann ein bestimmtes Sulfonylindol der Formel (11), wobei R ein Alkylrest, vorzugsweise R eine Methylgruppe ist, mit einem Thiophenol der allgemeinen Formel ArSH gekuppelt werden, indem man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexafluorisopropanol, in Gegenwart von PIFA rührt, um die Verbindung der Formel (12) bereitzustellen, wobei A -S- ist; oder es kann mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel ArCHO in Anwesenheit von TMS-OTf in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, behandelt werden, und danach mit Triethylsilan behandelt werden, um die Verbindung der Formel (12) zu liefern, wobei A -CH₂- ist.
In Schritt 5 kann eine bestimmte Carbonsäure der Formel (12) einer Amidierung unterzogen werden, um eine bestimmte Verbindung der Formel (I) zu ergeben. Die vorstehende Amidierung kann nach Verfahren durchgeführt werden, die im Fachgebiet bekannt sind.
In Schritt 6 kann ein bestimmtes Amid der Formel (I) durch im Fachgebiet bekannte Verfahren in ein bestimmtes Indolnitril der Formel (I) überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hemmstoffe der Prostaglandin-G/H-Synthase I und II (COX-I und COX-II), insbesondere der COX-II, in vitro, und als solche erwartet man von ihnen, dass sie sowohl entzündungshemmende als auch analgetische Eigenschaften in vivo besitzen. Vgl. zum Beispiel Goodman und Gilmans's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. Ausgabe, McGraw Hill, New York, 1996, Kapitel 27. Diese Verbindungen und Zusammensetzungen, die sie enthalten, sind daher in Säugern, insbesondere beim Menschen, als entzündungshemmende und analgetische Mittel verwendbar. Sie finden Anwendung in der Behandlung von Fieber, Entzündungen und Schmerzen, die durch Zustände verursacht werden, wie rheumatisches Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verknüpft sind, Schmerzen des unteren Rückens und des Halses, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen, Verspannungen, Sportverletzungen, Bursitis, Tendonitis, Myositis, Synovitis, Arthritis (rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), Gicht, Wirbelsäulenversteifung, Verbrennungen oder Verletzungen. Sie können verwendet werden, um die Prostanoid-induzierte Kontraktionen der glatten Muskulatur zu hemmen (z.B. bei der Behandlung der Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen und Asthma) und um Autoimmunstörungen (wie systemischer Lupus Erythematosus und Typ-I-Diabetes) zu behandeln.
Als Hemmstoffe der Prostaglandin-G/H-Synthase erwartet man von den erfindungsgemäßen Verbindungen auch, dass sie bei der Prävention und der Behandlung von Krebs, insbesondere Kolonkrebs nützlich sind. Es wurde gezeigt, dass die COX-II Gen-Expression bei menschlichen Kolorektalkrebsarten erhöht ist, und, dass Arzneistoffe, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, in Tiermodellen von Krebs wirksam sind (Eberhart, C. E., et. al., Gastroenterology, 107, 1183–1188, (1994); und Ara, G. und Teicher, B. A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3–16, (1996)). Darüber hinaus gibt es einen epidemiologischen Hinweis, der eine Korrelation zwischen der Verwendung von Arzneistoffen, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, und ein verringertes Risiko Kolorektalkrebs zu entwickeln, zeigt (Heath, C. W. Jr., et. el., Cancer, 74, Nr. 10, 2885–8, (1994)).
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch erwartet, dass sie bei der Prävention und Behandlung der Alzheimer Krankheit verwendbar sind. Für Indomethacin, einen Hemmstoff der Prostaglandin-G/H-Synthase, wurde gezeigt, dass es den kognitiven Verfall von Alzheimer Patienten hemmt (Rogers, J., et. al., Neurology, 43, 1609, (1993)). Auch wurde die Verwendung von Arzneistoffen, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, epidemiologisch mit einem verzögerten Ausbruch der Alzheimer Krankheit verknüpft, (Breitner, J. C. S., et. al., Neurobiology of Aging, 16, Nr. 4, 523, (1995) und Neurology, 44, 2073, (1994)).
Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch geprüft werden, dass die Fähigkeit der Verbindung bestimmt wird, COX-I und COX-II, insbesondere COX II, in vitro zu hemmen, wobei ein radiometrischer Test verwendet wird, wie er in detaillierter Form in Beispiel 10 beschrieben ist. Auch kann sie durch in-vivo-Prüfungen, wie dem Rattenpfoten-Carrageenan- und Ratten-Luftsack-Tests bestimmt werden, wie sie in detaillierter Form in den Beispielen 11 und 12 beschrieben werden. Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vivo-Tests wie in dem Test von Randall-Selitto und im Rattenmodell des Arthritisschmerzes überprüft werden, wie in Beispiel 13 beschrieben.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamem Dosis durch jede anerkannte Verabreichungsweise für Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, verabreicht. Die tatsächliche Menge an erfindungsgemäßer Verbindung, d.h. an Wirkstoff hängt von zahlreichen Faktoren, wie die Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und dem relativen Gesundheitszustand des Patienten, der Wirkstärke der verwendeten Verbindung, von Verabreichungsweg und -form und weiteren Faktoren ab.
Therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel I können von circa 0,005–10 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag; vorzugsweise etwa 0,05–1 mg/kg/Tag reichen. So würde der Dosisbereich zur Verabreichung an einen Menschen von 70 kg vorzugsweise etwa 3,5 mg bis 400 mg pro Tag betragen.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel über einen der folgenden Wege verabreicht: orale, systemische (z.B. transdenmale, intranasale oder durch Zäpfchen), oder parenterale (z.B. intramuskulare, intravenöse oder subkutane) Verbreichung. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist oral, unter Verwendung eines zweckmäßigen täglichen Dosisschemas, das an den Krankheitsgrad angepasst werden kann. Die Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, halbfesten Stoffen, Pulver-, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixiere, Aerosole oder beliebige andere geeignete Zusammensetzung annehmen.
Die Wahl der Formulierung hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Arzneistoffverabreichung (z.B. sind für orale Verabreichung Formulierungen in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln bevorzugt) und der Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs ab. Kürzlich wurden Arzneimittel besonders für Arzneistoffe, die eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweisen, auf dem Prinzip entwickelt, dass Bioverfügbarkeit durch Erhöhung der Oberfläche, d.h., durch Verringern der Teilchengröße gesteigert werden kann. Zum Beispiel beschreibt das U.S.-Patent Nr. 4,107,288 ein Arzneimittel, das Teilchen in einem Größenbereich von 10 bis 1.000 nm aufweist, in dem der Wirkstoff von einer quervernetzten Matrix von Makromolekülen getragen wird. U.S. Pat. Nr. 5,145,684 beschreibt die Herstellung eines Arzneimittels, in dem der Arzneistoff in Gegenwart eines oberflächenmodifizierenden Mittels zu Nanoteilchen (mittlere Teilchengröße von 400 nm) pulversiert und anschließend in einem flüssigen Medium dispergiert wird, um ein Arzneimittel herzustellen, das eine bemerkenswert hohe Bioverfügbarkeit aufweist.
Die Zusammensetzungen umfassen im allgemeinen eine Verbindung der Formel I in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Verträgliche Exzipienten sind nicht-toxisch, unterstützen die Verabreichung und beeinflussen den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel I nicht nachteilig. Ein derartiger Exzipient kann jeder beliebige feste, flüssige, halbfeste oder im Falle einer Aerosolzusammensetzung gasförmige Exzipient sein, der im allgemeinen für einen Fachmann erhältlich ist.
Feste pharmazeutische Exzipienten beinhalten Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselgel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete, entrahmte Milch und dergleichen. Flüssige und halbfeste Exzipienten können aus Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und verschiedenen Ölen ausgewählt werden, die solche aus petrochemischer, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft beinhalten, z.B. Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl usw. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen beinhalten Wasser, Salzlösung, wässrige Dextroselösung und Glykole.
Komprimierte Gase können verwendet werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung in die Aerosolform zu überführen. Inerte, für diesen Zweck geeignete Gase sind Stickstoff, Kohlendioxid, usw.
Andere geeignete pharmazeutische Exzipienten und ihre Formulierungen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. Ausgabe 1990) beschrieben.
Die Menge der Verbindung in einer Formulierung kann innerhalb eines breiten Bereichs, der von Fachleuten verwendet wird, variieren. Typischerweise enthält die Formulierung berechnet auf Basis der Gewichtsprozente (Gew.-%) von etwa 0,01–99,99 Gew.-% einer Verbindung der Formel I, bezogen auf die gesamte Formulierung, wobei der Rest ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Exzipienten ist. Vorzugsweise liegt die Verbindung in einer Menge von etwa 1–80 Gew.-% vor. Beispielhafte Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten, sind in Beispiel 7 beschrieben.
BEISPIELE Beispiel 1 3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
Schritt 1:
Herstellung des 2-Methyl-6-methylsulfanyl-indol-1-carbonsäure-tert-butylesters
2-Methyl-6-methylthioindol (13,9 g) wurde gemäß Allais A. et al. Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. (1975), 10 (2), 187–99 in CH₃CN (150 ml) gelöst und anschließend wurde (BOC)₂O (18 g) mit 480 mg DMAP zugegeben. Nach 5 h wurde das Gemisch zur Trockene abgedampft und der so erhaltene 2-Methyl-6-methylsulfanyl-indol-1-carbonsäure-tert-butylester wurde durch Chromatgraphie an Kieselgel gereinigt.
Schritt 2:
Herstellung des 6-Methansulfonyl-2-methyl-indol-1-carbonsäure-tert-butylesters
Das Produkt aus Schritt 1 (20,3 g) wurde mit 135 g OXONE^® in 300 ml 1:1 MeOH/Wasser für 2 h behandelt. Das Gemisch wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt, die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 6-Methansulfonyl-2-methyl-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (16 g) als Feststoff zu gewinnen.
Schritt 3:
Herstellung des 6-Methansulfonyl-2-methyl-1H-indols
Das vorstehende Produkt aus Schritt 2 wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 12 ml TFA behandelt. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurden die flüchtigen Anteile entfernt und das Produkt aus 10:1 Methylenchlorid/MeOH kristallisiert. Auf diesem Weg wurden 8,0 g des 6-Methansulfonyl-2-methyl-1H-indol erhalten.
Schritt 4:
Herstellung des 3-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indols
Eine Lösung des 6-Methansulfonyl-2-methyl-1H-indols (207 mg, 1 mmol) in 6 ml Hexafluorisopropanol wurde mit 4-Fluorthiophenol (2 mmol) behandelt und anschließend PIFA (1,5 mmol) zugegeben. Die dunkel gefärbte Lösung wurde für 30 min gerührt und anschließend zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Reinigung über DC (2:1 Hexan/EtOAc) lieferte 145 mg 3-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, 101, MS: 336 ([M + H]⁺).
Auf ähnliche Weise, dem in Schritt 4 vorstehend beschriebenen Verfahren folgend, aber indem 4-Fluorthiophenol gegen das entsprechend substituierte Thiophenol ersetzt wurde, wurden zusätzliche Verbindungen der Formel I hergestellt, wobei A -S- ist:
6-Methansulfonyl-3-(4-methoxyphenylsulfanyl)-2-methyl-1H-indol, 102, MS: 348 ([M + H]⁺);
3-(4-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, 103, MS: 353 ([M + H]⁺)
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, 104, MS: 354 ([M + H]⁺); und
3-(2-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, 105, MS: 371 ([M + H]⁺).
Oxidation des 3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indols, 101, mit einem Äquivalent Oxon^® lieferte 3-(4-Fluorbenzolsulfinyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 106, MS: 352 ([M + H]⁺).
Beispiel 2 3-(4-Brombenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
Eine Lösung von 6-Methansulfonyl-2-methyl-1H-indol (112 mg), die wie in Beispiel 1 Schritt 3 beschrieben hergestellt wurde, wurde in 9 ml CH₂Cl₂ mit p-Brombenzaldehyd (100 mg) und 0,2 ml TMS-OTf behandelt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurden 0,26 ml Et₃SiH zugegeben. Die Lösung wurde für 30 min gerührt und anschließend zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Reinigung durch DC (2:1 Hexan/EtOAc) ergab 130 mg 3-(4-Brom-benzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 201, MS: 379 ([M + H]⁺).
Auf ähnliche Weise, dem vorstehend beschriebenen Verfahren folgend, aber, indem p-Brombenzaldehyd gegen einen geeignet substituierten Benzaldehyd ersetzt wurde, wurden zusätzliche Verbindungen der Formel I hergestellt, worin A -CH₂- ist:
3-(4-Fluorbenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 202, MS: 318 ([M + H]⁺);
3-(3-Fluorbenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 203, MS: 318 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-3-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-1H-indol 204, MS: 318 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-2-methyl-3-naphthalin-2-ylmethyl-1H-indol 205, MS: 350 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-2-methyl-3-(4-methylbenzyl)-1H-indol 206, MS: 314 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-2-methyl-3-(4-trifluormethylbenzyl)-1H-indol; 207, MS: 368 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorbenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 208, MS: 336 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-2-methyl-3-(4-methylsulfanyl-benzyl)-1H-indol 209, MS: 346 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-3-(4-methoxy-naphthalin-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol 210, MS: 380 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlorbenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 211, MS: 335 ([M + H]⁺);
3-(4-Chlorbenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 212, MS: 335 ([M + H]⁺); und
6-Methansulfonyl-2-methyl-3-(4-methylsulfonyl-benzyl)-1H-indol 213, MS: 378 ([M + H]⁺).
Beispiel 3 3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril
Schritt 1:
Herstellung des 2-Carbomethoxy-6-methansulfonylindols
Natrium (16,6 g) wurde in 600 ml MeOH gelöst und auf –20°C abgekühlt. Ein Gemisch von Methyldiazoacetat (83,2 g), 4-Thiomethylbenzaldehyd und 30 ml MeOH wurden über 45 min zugetropft. Nach 3 h Rühren bei –20°C wurde das Gemisch im Kühlschrank für 2 Tage bei 0°C gehalten. Das Material wurde zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt, um eine große Menge an festem Polymer zu entfernen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde der rohe Azidoester in 700 ml Toluol gelöst und für 3 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das so erhaltene 2-Carbomethoxy-6-methylthioindol wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde danach in 200 ml MeOH und 100 ml THF gelöst. OXONE^® (3 Äq.) in 100 ml Wasser wurden zugegeben und die Umsetzung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser ausgeschüttelt. Das Produkt, 2-Carbomethoxy-6-methansulfonylindol, wurde als weißer Feststoff nach Abdampfen der organischen Phase (16,0 g) erhalten.
Schritt 2:
Herstellung des 3-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylesters
Eine Lösung des 2-Carbomethoxy-6-methansulfonylindols (750 mg, 2,8 mmol) in 10 ml Hexafluorisopropanol wurde mit 2,4-Difluorthiophenol (7,5 mmol) behandelt und anschließend PIFA (5,6 mmol) zugegeben. Die dunkel gefärbte Lösung wurde über Nacht gerührt und danach zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Nach der Einengung der Methylenchlorid-Schicht auf 20 ml wurde das Produkt durch Zugabe von 30 ml Hexan gefällt. Eine Ausbeute von 88% an 3-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester wurde erhalten.
Schritt 3:
Herstellung des 3-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureamids
Das Produkt von Schritt 2 wurde für 36 h mit 4,5 Äq. LiOH in 12 ml 1:1 Wasser/THF gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und 2 N HCl ausgeschüttelt, um die rohe Säure zu erhalten. Dieses Material (452 mg) wurde in 8 ml Benzol und 3 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,16 ml Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge DMF behandelt. Nach 14 h Rühren wurden 10 ml 0,5 M NH₃ in Dioxan zugegeben. Nach 3 h Rühren wurde das Gemisch zwischen Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Produkt wurde durch DC (5% MeOH/Methylenchlorid) gereinigt. Die Ausbeute an 3-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureamid betrug 427 mg.
Schritt 4:
Herstellung des 3-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitrils
Das Amid aus Schritt 3 (250 mg) wurde in 8 ml Dioxan gelöst und mit TFA-Anhydrid (0,28 ml) und Pyridin (0,4 ml) behandelt. Nach 6 h wurde die Umsetzung eingeengt und durch DC (3 MeOH/Methylenchlorid) gereinigt. Das 3-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril 301 (220 mg) als Feststoff erhalten, MS: 365 ([M + H]⁺).
Auf ähnliche Weise, dem vorstehend beschriebenen Verfahren in Schritt 2 folgend, aber indem 2,4-Difluorthiophenol gegen ein geeignet substituiertes Thiophenol ausgetauscht wurde, wurden zusätzliche Verbindungen der Formel I, wobei A -S- ist, hergestellt:
3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril, 302, MS: 347 ([M + H]⁺;
6-Methansulfonyl-3-p-tolylsulfanyl-1H-indol-2-carbonitril, 303, MS: 343 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-3-(4-methoxyphenylsulfanyl)-1H-indol-2-carbonitril, 304, MS: 365 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril, 305, MS: 364 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlor-4-methoxyphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril, 306, MS: 394 ([M + H]⁺);
3-(4-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril, 307, MS: 364 ([M + H]⁺);
3-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril 308, MS: 377 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorbenzolsulfinyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril, 309, MS: 381 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-3-(4-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carbonitril, 311, MS: 373 ([M + H]⁺)
Auf ähnliche Weise, dem vorstehend beschriebenen Verfahren in Schritt 2 folgend, wobei aber 2,4-Difluorthiophenol durch ein geeignetes substituiertes Thiophenol ersetzt, und Schritt 4 weggelassen wurde, wurden zusätzliche Verbindungen der Formel I, wobei A -S- ist, hergestellt:
3-(2-Chlor-methoxyphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureamid, 315, MS: 412 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureamid, 316, MS: 382 ([M + H]⁺);
6-Methansulfonyl-3-(4-methoxyphenylsulfanyl)-1H-indol-2-carbonsäureamid, 317, MS: 377 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureamid, 318, MS: 383 ([M + H]⁺);
3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureamid, 319, MS: 382 ([M + H]⁺); und
6-Methansulfonyl-3-p-tolylsulfanyl-1H-indol-2-carbonsäureamid, 320, MS: 382 ([M + H]⁺)
Auf ähnliche Weise, dem vorstehend beschriebenen Verfahren in Schritt 2 folgend, wobei aber 2,4-Difluorthiophenol gegen das geeignet substituierte Thiophenol ausgetauscht wurde und das in Schritt 3 erhaltene Amid durch dem Fachmann bekannte Verfahren alkyliert wurde, wurden weitere Verbindungen der Formel I, wobei A -S- ist, hergestellt:
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurebutylamid, 321, MS: 439 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-carbonsäureisopropylamid, 322, MS: 425 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäuredimethylamid, 323, MS: 411 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurediethylamid, 324, MS: 439 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurepropylamid, 325, MS: 425 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylamid, 326, MS: 397 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureethylamid, 327, MS: 411 ([M + H]⁺);
3-(2-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureisopropylamid, 328, MS: 366 ([M + H]⁺);
3-(2-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurebutylamid, 329, MS: 420 ([M + H]⁺);
3-(2-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureethylamid, 330, MS: 393 ([M + H]⁺);
3-(2-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurepropylamid, 331, MS: 407 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureisopropylamid, 332, MS: 407 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurebutylamid, 333, MS: 438 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureethylamid, 334, MS: 410 ([M + H]⁺);
3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurediethylamid, 335, MS: 438 ([M + H]⁺);
3-(2-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylamid, 336, MS: 379 ([M + H]⁺);
3-(2-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäuredimethylamid, 337, MS: 393 ([M + H]⁺); und
3-(2-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäurediethylamid, 338, MS: 421 ([M + H]⁺).
Beispiel 4: 3-(4-Fluorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
Schritt 1:
Herstellung des 1-(4-Fluorphenoxy)-propan-2-ons
Zu einem Gemisch aus para-Fluorphenol (15 g) und K₂CO₃ (18,5 g) in 100 ml Aceton wurden Chloraceton (10,4 ml) und KI (22 g) gegeben. Nach 18 h Erwärmen unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und abgedampft, um 15 g 1-(4-Fluorphenoxy)-propan-2-on als gelbe Flüssigkeit zu erhalten.
Schritt 2:
Herstellung des (3-Methansulfonyl-phenyl)-hydrazin
Zu einer Lösung von 3-Methansulfonyl-phenylamin (2,5 g) in 6 ml HCl wurde eine Lösung von NaNO₂ in 5 ml H₂O bei –5°C bis 0°C gegeben. Nach 30 nun Rühren wurde das so erhaltene Diazoniumsalz in eine kalte Lösung von (–10°C bis –15°C) Zinnchlorid in 6 ml HCl gegossen. Das Gemisch des so erhaltenen Hydrazin-Hydrochlorids in HCl wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Lösung wurde auf pH 10 alkalisiert, indem eine 6 N Lösung von NaOH zugegeben wurde, und mit THF extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und abgedampft, um 2 g eines hellbraunen Feststoffs des (3-Methansulfonyl-phenyl)-hydrazins zu erhalten.
Schritt 3:
3-(4-Fluorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
Zu einer Lösung von (3-Methansulfonyl-phenyl)-hydrazin (1,35 g) und 1-(4-Fluorphenoxy)-propan-2-on (1,01 g) in Benzol bei Raumtemperatur, wurde eine äquimolare Menge PCl₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Biotage-Chromatographie gereinigt, mit 10–30% EtOAc/Hexan eluiert, um 0,1 g des 3-(4-Fluorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indols 401 als hell oranges Pulver zu gewinnen, MS: 320 [M + H⁺].
Auf ähnliche Weise, dem vorstehend beschriebenen Verfahren in Schritt 3 folgend, wobei aber das 1-(4-Fluor-phenoxy)-propan-2-on gegen ein geeignet substituiertes Phenoxy-propan-2-on ausgetauscht wurde, wurden weitere Verbindungen der Formel I, wobei A -O- ist, hergestellt:
3-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, 402, MS: 366 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Difluorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, 403, MS: 377 ([M + H]⁺);
3-(2,4-Dichlorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 404, MS: 370 ([M + H]⁺);
3-(4-Chlorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol 405, MS: 336 ([M + H]⁺).
Beispiel 5: (6-Methansulfonyl-3-phenylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-methanol
Eine Lösung von (6-Methansulfonyl-3-phenylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-2-carbonsäuremethylester (800 mg), der wie in Beispiel 3, Schritt 1 und 2 hergestellt wurde, wurde in THF (35 ml) mit 5,6 ml 1,5 M DIBAL in Toluol bei –78°C behandelt, anschließend ließ man während 30 min auf Raumtemperatur kommen. Er wurde in 3 N HCl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Das Produkt wurde durch Chromatographie an SiO₂ (Eluierung mit 30% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 686 mg (6-Methansulfonyl-3-phenylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-methanol 501, MS: 334 ([M + H]⁺) zu erhalten.
Auf ähnliche Weise, dem vorstehend beschriebenen Verfahren folgend wurde [3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-methanol 502, MS: 352 ([M + H]⁺) hergestellt.
Beispiel 6 3-(2-Chlorphenylsylufanyl)-6-methansulfonyl-2-methansulfonylmethyl-1H-indol
[3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-methanol (1 mmol) (wie in Beispiel 5 hergestellt) wurde in 2 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 0,3 ml NEt₃ und anschließend mit 0,08 ml MsCl behandelt. Nach 10 min. Rühren wurden 3 ml DMF und danach 0,5 g NaSO₂Me zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und auf eine präparative DC-Platte aufgetragen. Die Elution mit 1:1 EtOAc/Hexan ergab 80 mg 3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-2-methansulfonylmethyl-1H-indol 601, MS: 343 ([M + H]⁺).
Beispiel 7 Essigsäure-3-(2-chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-yl-methylester
Eine Lösung von [3-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-methanol (75 mg) (wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt) wurde in Pyridin (2 ml) mit 0,5 ml Ac₂O behandelt. Nach 30 min. wurden alle flüchtigen Anteile entfernt, um 82 mg des Essigsäure-3-(2-chlor-phenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-yl-methylesters 701, MS: 411 ([M + H]⁺) zu erhalten.
Beispiel 8 3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbaldehyd
Eine Lösung des Alkohols [3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-methanol (75 mg) (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) zu einer Lösung von DMSO (0,2 ml) und Oxalylchlorid (0,1 ml) gegeben, die bei –78°C hergestellt wurde.
Nach 15 min wurde Triethylamin (45 ml) zugegeben und man ließ die Umsetzung 20 bis 30 min aufwärmen. Es wurde zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt, und die organische Phase abgedampft, um 3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indole-2-carboxaldehyd, 801, MS: 343 ([M + H]⁺) zu erhalten.
Beispiel 9
Die folgenden sind beispielhafte Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten.
Tablettenformulierung:
Die folgenden Bestandteile werden innig vermischt und in einfach gekerbte Tabletten gepresst.
Kapselformulierung
Die folgenden Bestandteile werden innig vermischt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.
Formulierung der Suspension
Die folgenden Bestandteile werden gemischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung herzustellen.
Injizierbare Formulierung
Die folgenden Bestandteile werden gemischt, um eine injizierbare Formulierung herzustellen.
Beispiel 10
Hemmung der COX-I und COX-II in vitro
Die COX-I- und COX-II-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde in vitro unter Verwendung partiell gereinigter COX-I- und COX-II-Enzyme bestimmt, die wie in J. Barnett et. al., Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130–139 (1994) beschrieben hergestellt wurden.
Die COX-I- und COX-II-Proben wurden mit Tris-HCl-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,9) verdünnt, der 2 mM EDTA und 10% Glycerin enthielt, und wiederaufgelöst, indem zuerst mit 2 mM Phenol für 5 min und anschließend mit 1 μmol Hämatin für weitere 5 min inkubiert wurde. 125 μl der wiederaufgelösten COX-I- oder COX-II-Enzyme wurden für 10 min bei Raumtemperatur in einem schüttelnden Wasserbad mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 2–15 μl DMSO gelöst waren, oder mit Trägermittel (Kontrollproben) vorinkubiert. Die Enzymreaktion wurde gestartet, indem 25 μl 1-[¹⁴C]-Arachidonsäure (80.000–100.000 cpm/Röhrchen; 20 μmol Endkonzentration) zugegeben wurden und man ließ die Reaktion für weitere 45 s weiterlaufen. Die Reaktion wurde beendet, indem 100 μl einer 2 N HCl und 750 μl Wasser zugegeben wurden. Ein Aliquot (950 μl) des Reaktionsgemisches wurden auf eine 1 ml C₁₈-Sep-Pak-Säule (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) aufgetragen, die zuvor mit 2–3 ml Methanol gewaschen und mit 5–6 ml destilliertem Wasser äquilibiert worden war. Oxygenierte Produkte wurden quantitativ mit 3 ml Acetonitril/Wasser/Essigsäure (50:50:0,1, V/V) eluiert und die Radioaktiviät im Eluat in einem Szintillationszähler bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test aktiv gegenüber COX-II.
Die COX-Hemmwirkungen (ausgedrückt als IC₅₀, die Konzentration, die eine 50% Hemmung des COX-Enzyms erzeugt, das getestet wurde) einiger beispielhafter Verbindungen der Erfindung betrugen:
Beispiel 11
Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt, indem die Hemmung des Carrageenan-induzierten Pfotenödems bei der Ratte gemessen wurde, wobei eine Modifikation des Verfahrens verwendet wurde, das in Winter C. A. et al., "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544–547, (1962) beschrieben ist. Dieser Text wurde als ein Basis-In-vivo-Screening für die entzündungshemmende Wirkung der meisten NSAID verwendet, und wird als prädikativ für Wirksamkeit beim Menschen betrachtet. Kurz gesagt wurden weiblichen Ratten Testsubstanzen oral in einem Volumen von 1 ml verfüttert, die als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Träger hergestellt wurden, der 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% destilliertes Wasser enthielt. Kontrollratten erhielten nur den Träger allein. Nach 1 h wurden 0,05 ml einer 0,5% Lösung von Carrageenan (Type IV Lambda, Sigma Chemical Co.) in 0,9% Salzlösung in die subplantare Region der rechten Hinterpfote injiziert. Drei Stunden später wurden die Ratten in einer Kohlendioxidatmosphäre eingeschläfert, die Hinterpfoten durch Abtrennen am Tatso-Crural-Gelenk entfernt und die linken und rechten Pfoten wurden gewogen. Die Gewichtszunahme der rechten Hinterpfote gegenüber der linken Pfote wurde für jedes Tier bestimmt und die mittlere Zunahme wurde für jede Gruppe berechnet. Die entzündungshemmende Wirkung der Testsubstanzen wurde ausgedrückt als die prozentuale Hemmung der Zunahme im Gewicht der Hinterpfote der Testgruppe im Vergleich zur der mit Träger behandelten Kontrollgruppe.
Die Verbindungen dieser Erfindung waren in diesem Test wirksam.
Beispiel 12
Hemmung der Eicosanoid-Synthese in vivo
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Hemmung der Eicosanoid(Prostaglandin E2)-Synthese in vivo in entzündeten Geweben wurde durch die Carrageenan induzierte Entzündung (Luftbeutel-Modell) in Ratten bestimmt, wobei eine Modifikation des Verfahrens verwendet wurde, das in Futaki, M., et al., "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol. 45, 753–755, (1993) und Masferrer, J. L., et al.; "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic "Proc. Natl. Acad. Sci USA. 91, 3228–3232, (1994) beschrieben ist. In diesem Test wird ein Luftbeutel in der Ratte erzeugt und die PGE₂-Spiegel im Exsudat des Luftbeutels werden durch Enzymimmunoassay gemessen. Kürzlich wurden männliche Ratten unter Verwendung eines 60:40 CO₂:O₂-Gemisches anästhesiert und anschließend wurde subkutan 20 ml sterilisierte Luft unter aseptischen Bedingungen in die Proximalregion des Rückens injiziert. Diese Injektion steriler Luft erzeugt die Bildung eines subkutanen „Luftbeutels". Am nächsten Tag wurden weitere 10 ml sterile Luft unter Verwendung des gleichen Verfahrens in den vorher gebildeten Luftbeutel injiziert. Die Testsubstanzen wurden oral in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Träger verabreicht, der 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethyl-cellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% Wasser enthielt. Kontrollratten erhielten nur den Träger. Nach 30 min wurden 5 ml 0,5% Carrageenan-Lösung (Sigma, Lambda Type IV) in den Luftbeutel injiziert. Die Ratten wurden 3 oder 6 h nach der Verabreichung der Verbindung eingeschläfert. 10 ml einer Lösung, die 10 μg/l Indomethacin und 5,4 mM EDTA in einer 0,9% sterilen Salzlösung enthielt, wurden in den Luftbeutel injiziert; der Luftbeutel wurde aufgeschnitten; und das Exsudat wurde gewonnen. Das Gesamtvolumen des Exsudates wurde aufgezeichnet, und die Proben wurden auf PGE₂ und 6-keto-PGF₁ durch ELISA (Titerzyme^®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) und TxB₂ durch Radioimmunoassay (New England Nuclear Research, Boston MA, Catalog No. NEK-037) gemäß den Anweisungen der Hersteller untersucht.
Die mittlere Konzentration an PGE₂ wurde für jede Gruppe berechnet. Die entzündungshemmende Wirkung der Testsubstanzen wurde in Prozent Hemmung der PGE₂-Bildung in der Testgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe ausgedrückt.
Die Verbindungen dieser Erfindungen waren wirksam in diesem Test.
Beispiel 13
Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bestimmt werden, indem eine Modifikation des Verfahrens verwendet wurde, das in Randall, L. O., und Selitto, J. J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4,409, (1957) und Gans, et. al., "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, ein neuer oral wirksamer Hemmstoff der Prostaglandinsynthese", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, Nr. 1,180, (1990) beschrieben ist. In diesem Test wurde männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit 0,1 ml 20% Bierhefe in deionisiertem Wasser (Sigma, St. Louis) in die subplantare Region der linken Hinterpfote injiziert. Nach 2 h wurden die Testsubstanzen oral in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Träger verabreicht, der 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% Wasser enthielt. Kontrollratten erhielten nur den Träger. Nach 1 h wurde die Hinterpfote auf die Plattform eines Basile Analgesie-Messgerätes (Ugo Biological Research Apparatus, Italy, Model # 7200) gelegt und eine mechanische Kraft wurde auf das Dorsum der Rattenhinterpfote ausgeübt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren wirksam in diesem Test.
Die analgetische Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung kann auch unter Verwendung eines adjuvant-induzierten Arthritisschmerzmodel in der Ratte bestimmt werden, wo der Schmerz, durch die Stimmantwort des Tieres auf Drücken oder Biegen eines entzündeten Sprunggelenks gemessen wurde, wie in Winter C. A. and Nuss, G. W.,"Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394–403, (1966) und Winter, C. A., Kling P. J., Tocco, D. J., and Tanabe, K., "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678–685, (1979) beschrieben.
Die vorstehende Erfindung wurde in einigen Details mittels Veranschaulichung und Beispiel, zum Zweck der Klarheit und des Verständnisses beschrieben. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass Änderungen und Modifikation innerhalb des Schutzumfangs der angehängten Schutzansprüche gemacht werden können. Daher ist es zu verstehen, dass die vorstehende Beschreibung nur als Veranschaulichung und nicht als Beschränkung beabsichtigt ist. Der Schutzumfang der Erfindung sollte daher nicht unter Bezugnahme auf die vorstehende Beschreibung festgelegt werden, sondern sollte stattdessen im Bezug auf die folgenden angehängten Schutzansprüche zusammen mit dem vollen Schutzbereich der Äquivalente, die auf die derartige Ansprüche berechtigen, festgelegt werden.
Alle Patente, Patentanmeldungen und Offenbarungen, die in dieser Anmeldung zitiert werden, sind hierdurch unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke, im gleichen Umfang aufgenommen, als ob jedes einzelne Patent, Patentanmeldung oder Veröffentlichung individuell so aufgezeichnet wäre.

Claims

Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I
wobei: A ein Rest -CH₂-, -O-, -S- oder -S(O)- ist; Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Naphthalenylgruppe ist; R¹ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Hydroxy-C_1-6-alkyl-, C_1-6-Alkylthiorest, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Rest -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, NR⁵R⁶, -(CR'R'')_0-3OC(O)R⁵, -(CR'R'')_0-3SO₂R⁵ und -(CR'R'')_0-3NSO₂R⁵ ist, wobei R⁵, R⁶, R' und R'' jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest sind, mit der Maßgabe, dass, wenn A eine Gruppe -CH₂- ist, R¹ dann kein Rest -C(O)NR⁵R⁶ ist; R² ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alky1-, C_1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Halogen-C_1-6-alkylrest, eine Nitro-, Cyanogruppe oder ein Rest -NR⁵R⁶ ist, wobei R⁵ und R⁶ wie vorstehend angegeben definiert sind; R³ ein Rest -SOR⁷, -SO₂R⁷ oder -SO₂NR⁵R⁶ ist, wobei R⁷ ein C_1-6-Alkyl-, Hydroxy-C_1-6-alkyl-, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl- oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylrest ist; und R⁵ und R⁶ wie vorstehend angegeben definiert sind; R⁴ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest ist; oder einzelne Isomere, Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A ein Rest -CH₂-, -O-, -S- oder -S(O)- ist; Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist; R¹ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Hydroxy-C_1-6-alkyl-, C_1-6-Alkylthiorest, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Rest -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR'R'')_0-3OC(O)R⁵, -(CR'R'')_0-3SO₂R⁵ und -(CR'R'')_0-3NSO₂R⁵ ist, wobei R⁵, R⁶, R' und R'' jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest sind, mit der Maßgabe, dass, wenn A eine Gruppe -CH₂- ist, R¹ dann kein Rest -C(O)NR⁵R⁶ ist; R² ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Halogen-C_1-6-alkylrest, eine Nitro-, Cyanogruppe oder ein Rest -NR⁵R⁶ ist, wobei R⁵ und R⁶ wie vorstehend angegeben definiert sind; R³ ein Rest -SOR⁷, -SO₂R⁷ oder -SO₂NR⁵R⁶ ist, wobei R⁷ ein C_1-6-Alkyl-, Hydroxy-C_1-6-alkyl-, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl- oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylrest ist; und R⁵ und R⁶ wie vorstehend angegeben definiert sind; R⁴ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Ar eine gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom und einem C_1-6-Alkoxyrest, substituierte Phenylgruppe ist und R³ ein Rest -SO₂R⁷ ist, wobei R⁷ ein C_1-6-Alkylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei A -O- ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ ein C_1-6-Alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei A -S- ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 6, wobei R¹ ein C_1-6-Alkyl-, Hydroxy-C_1-6-alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei A eine Gruppe -CH₂- ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 8, wobei R¹ ein C_1-6-Alkylrest oder eine Cyanogruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend: 3-(2-Chlorbenzyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol; (6-Methansulfonyl-3-phenylsulfanyl-1H-indol-2-yl)methanol; 3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril; 3-(2,4-Difluorphenylsulfanyl)-6-methansulfonyl-1H-indol-2-carbonitril; 3-(4-Fluorbenzolsulfinyl)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol; 3-(4-Fluorphenoxy)-6-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol.
Medikament, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Medikamenten, umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, zur Behandlung einer durch einen selektiven COX-II-Inhibitor behandelbaren Erkrankung.
Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei die Erkrankung eine entzündliche Erkrankung ist, ausgewählt aus Myositis, Synovitis, Arthritis (rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), Gicht, Rückenschmerz, Zahnschmerz, Sportverletzungen, Verstauchungen, Zerrungen, Kopfschmerz, Tendonitis, Ankylosans, Spondylitis und Bursitis.
Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei die Erkrankung Dysmenorrhoea ist oder vorzeitige Wehen sind.
Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei die Erkrankung die Alzheimer-Krankheit ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Methylgruppe ist, R³ ein Rest -S(O)_1-2R⁷ ist, R⁴ ein Wasserstoffatom ist und A -S- ist, umfassend: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R² wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist und R ein C_1-6-Alkylrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ArSH, um eine Verbindung der Formel (I) bereitzustellen:
wobei R² und Ar wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind, A ein Schwefelatom ist und R ein C_1-6-Alkylrest ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom und A -O- ist, umfassend: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R¹ und Ar wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) bereitzustellen:
wobei R¹, R², R³ und Ar wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind.