MXPA04002824A - Derivados de indol como inhibidores de cox ii. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de indol de Formula I: (ver formula) donde A, Ar y de R1 a R4 son los definidos en la memoria. Los compuestos son utiles como inhibidor de COX-II selectivo y, por lo tanto, pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades mediadas por COX-II.

Description

DERIVADOS DE INDOL COMO INHIBIDORES DE COX II DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de indol que inhiben COX II y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de mamíferos con estados de enfermedad mediados por los mismos. La presente invención también se refiere a medicamentos que contienen estos compuestos, al método para prepararlos, y a su uso. Las drogas anti-inflamatorias , no esteroidales (NSAID) presentan el problema de causar serios efectos co-laterales como ser trastornos en el tracto gastro-intestinal o nefrotoxicidad. Las NSAID inhiben la actividad de ciclo-oxigenasa (COX) , que es una enzima que participa en la síntesis de prostaglandinas G/H, " lo que resulta en la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas no solamente en loci inflamatorios sino también en estómago y riñon. Se ha descubierto que la COX existe en dos formas: COX-I y COX-II, Cell, 83, 345, (1995). La COX-I está expresada en células normales y controla la función de estómago y riñon, mientras que la COX-TI es inducida por mitógenos o citocinas en sitios inflamatorios donde se produce inflamación y otras inmuno-reacciones, J. Biol. Chem. , 211, 33157 (1996). Para evitar la toxicidad de NSAID debido a la inhibición de REF:154353 COX-I coexistente, se han investigado inhibidores selectivos de COX-II. Los inhibidores selectivos de COX-II tienen una acción anti-inflamatoria, una acción aliviadora de dolor y/o una acción antipirética; con menos efectos co-laterales como ser sangrado en el tracto gastro-intestinal . Los inhibidores de COX-II pueden mostrar una actividad anti-cancerígena, y disminuir la inducción de asma en pacientes asmáticos sensibles a NSAID convencionales. Estos inhibidores selectivos de COX-II también pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y osteoporosis en mujeres después de la menopausia. La Patente estadounidense N° 4,654,360 (cedida a Syntex USA) se refiere a determinados derivados de 3-fenil-tioindol útiles como inhibidores de lipoxi-genasa . La Solicitud de Patente EP N° EP 396,124 (cedida a Seaxle) se refiere a determinados compuestos nuevos de indol-2-carboxilato utilizados para el tratamiento de trastornos CMS.

Las Solicitudes de Patentes Publicadas PCT N° WO 98/08818 y WO 99/43672 (cedidas a Genetics Inst . Inc.) se refieren a determinados derivados de ácido bencimidazolil- , indolil- y guinolil-benzoico utilizados en el tratamiento de trastornos inflamatorios . La Solicitud Alemana N° DE 4,338,770 (cedida a Lehr) se refiere a determinados derivados de indol útiles como inhibidores de fosfolipasa A2.

En un primer aspecto, esta invención provee compuestos seleccionados entre el grupo de compuestos representados por la Fórmula I : Fórmula I donde : A es un -CH2-, -0-, -S- o -S(0)-; Ar es un fenilo opcionalmente sustituido o un naftalenilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxi- alquilo, alquiltio, halo, ciano, C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, - (CR'R")0-3OC (0)R5, - (CR'R")o-3S02R5 y - (CR ' R" ) 0-3NSO2R , donde R5, R6, R', y R" son cada uno, independientemente, cada vez que aparecen, hidrógeno o alquilo, con la condición de que si A es -CH2-, R1 no es -C (0) NR5R6; - R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, halo-alquilo, nitro, ciano, o -NR5R6, donde R5 y R6 son los definidos con anterioridad; - R3 es -SOR7, ~S02R7, o -S02NR5R6, donde R7 es alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, o alcoxi-carbonil-alquilo; y R5 y R6 son los definidos con anterioridad; R4 es hidrógeno o alquilo; y prodrogas, isómeros individuales, mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Asimismo, dentro de los compuestos definidos con anterioridad, [a los que se referirán a continuación en (i)], se prefieren los siguientes compuestos : (ii) El compuesto de (i) , donde - A es un -CH2-, -O-, -S-, o -S(0)-; Ar es un fenilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo, alquiltio, halo, ciano, -C(0) R5Rs, -NR5R6, -(CR'R")0-3OC(0)R5, - (CR'R")o-3S02R5, y - (CR 1 R" ) 0-3NSO2Rs, donde Rs, R6 , R' y R" son cada uno, independientemente, cada vez que aparecen, hidrógeno o alquilo, con la condición de que cuando A es -C¾-, entonces R1 no es -C(0)NR5R6 ,- R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, halo-alquilo, nitro, ciano, o - R5RS, donde R5 y Re, son los definidos con anterioridad; R3 es -SOR7, -S02R7, o -S02 R5R6, donde R7 es alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, o alcoxi-carbonil-alquilo; y R5 y R6 son los definidos con anterioridad; R4 es hidrógeno o alquilo. (iii) El compuesto de (i) o (ii) donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi, y R3 es -S02R7, donde R7 es alquilo. (iv) El compuesto de (i) , (ii) o (iii) donde A es -0- . (v) El compuesto de uno cualquiera de (i) a (iv) , donde 1 es alquilo o ciano. (vi) El compuesto de uno cualquiera de (i) a (iii) , donde A es -S- . (vii) El compuesto de uno cualquiera de (i) , (ii) , (iii) y (vi) , donde R1 es alquilo, hidroxi -alquilo, o ciano. (viii) El compuesto de (i) , (ii) o (iii) , donde A es -CH2-. (ix) El compuesto, de uno cualquiera de (i) , (ii) , (iii) y (viii) , donde R1 es alquilo o ciano. (x) El compuesto de (i) que comprende: 3- (2-cloro-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil-IH-indol; (6-metanosulfonil-3-f enilsulf anil-lH-indol-2-il) -metanol; 3- (4-fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo ; 3- (2 , 4-dif luoro-f enilsulf ñil) -ß-metanosulf onil-lH-indol-2-carbonitrilo ; 3- (4-fluoro-benzensulfinil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol; 3- (4-f luoro-f enoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol . En un segundo aspecto, esta invención provee un medicamento que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, esta invención provee el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de medicamentos que comprende uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de una enfermedad, en particular, una enfermedad inflamatoria o autoinmune, en un mamífero tratable con la administración de un inhibidor de sintasa prostagíandina G/H. En un cuarto aspecto, esta invención provee procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula I. A menos que se lo establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en la memoria y en las reivindicaciones, tienen los significados dados a continuación: "Alquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado, lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tert-butilo, pentilo. "Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente saturado, lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno. "Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi " o "heteroaralquiloxi " significa un radical -0R donde R es un alquilo, arilo, aralquilo, o heteroaralquilo, respectivamente, de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, metoxi, fenoxi, benziloxi, piridin-2 -ilmetiloxi .

"Alcoxicarbonilalquilo" significa un radical -RaC(0)Rb, donde Ra es un grupo alquileno de acuerdo con lo definido con anterioridad, y Rb es un grupo alcoxi de acuerdo con lo definido con anterioridad, por ejemplo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo . "Alguilsulfañilo" significa el radical -SR, donde R es un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la presente. Entre los ejemplos de radicales de alquilsulfañilo se incluyen, sin limitarse, metanosulf ilo, butansulf ñilo . "Alquilsulfinilo" significa el radical -SOR, donde R es un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la presente. Entre los ejemplos de radicales de alquilsulfinilo se incluyen, sin limitarse, metanosulfinilo, butansulfinilo .

"Alquilsulfonilo" significa el radical -S02R, donde R es un radical de alquilo de acuerdo " con lo definido en la presente. Entre loe ejemplos de radicales de alquilsulfonilo se incluyen, sin limitarse, metanosulfonilo , butansulfonilo .

"Cicloalquilo" significa un radical de hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, fenilo opcionalmente sustituido -C(0)R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi,* fenilo opcionalmente sustituido) . Más específicamente, el término "cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamidociclohexilo , 2-dimetilaminocarbonilciclohexilo . " Cicloalquilalquilo" significa un radical -RaR , donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metil-propilo . "Acilo" significa el grupo -C(0)R', donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo fenilalquilo, donde el grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido . "Acilamino" significa un radical -RaRb, donde R es un grupo amino y Rb es un grupo acilo de acuerdo con lo definido en la presente. "Monoalquilamino" o "dialquilaminoalquilo" significa un radical - HR o -NRR ' respectivamente, donde R y R' son, independientemente, alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino, etilmetilamino . "Haloalcoxi" significa alcoxi de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido por uno o más, preferentemente, de uno a tres átomos de halógeno iguales o diferentes. "Heteroalquilo" significa un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, con uno, dos o tres sustituyentes , independientemente seleccionados entre ~0Ra -NRbRc, Y -S(0)nRd (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2) , sabiendo que el punto de unión del radical de heteroalquilo es a través de un átomo de carbono del radical de heteroalquilo. Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. R13 y Rc son, independientemente entre sí, hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Rd es hidrógeno (siempre que n sea 0) , alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, mono- alquilamino o di-alquilamino. Entre los ejemplos representativos se incluyen, como ser, 2 -hidroxietilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo , 2-metoxietilo, benziloximetilo, 2-mentanosulfonil-etilo . "Fenilalquilo" significa un radical -RaRb, donde Ra es un grupo alquileno de acuerdo con lo definido en la presente y R es un grupo fenilo, por ejemplo, bencilo, feniletilo. "Arilo" significa un radical aromático monovalente monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de anillo, que se sustituye independientemente con de uno a cinco sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, alquilamino, dialguilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR ' R" ) nC00R (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R1 y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR 1 R" ) nCONRaRb (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R1 y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, yRayí son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Más específicamente, el término arilo incluye, sin limitarse, fenilo, bifenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo, y los derivados de los mismos. "Halógeno" o "halo" significa el radical fluoro, bromo, cloro, y/o yodo. "Haloalquilo" significa alquilo-sustituido por uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2C1, -CF3/ -CH2CF3, -CH2CC13/ y además incluye aquellos grupos alquilo como ser perfluoroalquilo, donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. "Hidroxialquilo" significa un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido por uno o más, preferentemente por uno, dos o tres, grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Entre los ejemplos representativos se incluyen, sin limitarse: 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, l-hidroximetil-2-rnetilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxi-propilo, 1-hidroximetil-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- droxirnetil-3-hidroxipropilo; preferentemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y l-hidroximetil-2-hidroxietilo . En - in ¬ consecuencia, de acuerdo con lo utilizado en la presente, el término "hidroxialquilo" es utilizado para definir un sub-conjunto de grupos heteroalguilo. "Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido, independientemente, con de uno a cuatro _sustituyentes , preferentemente, de uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, halóalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo , -(CR'R"), -COOR (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R1 y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR 1 " ) nCONRaRb (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre si, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , alquilsulfañilo, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, preferentemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R"), -COOR (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR ' R" ) nCONRaRb (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . "Naftalenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo de naftalenilo que está opcionalmente sustituido, independientemente, con de uno a cuatro sustituyentes , preferentemente, con uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, CR'R"), -COOR (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR ' R" ) nC0NRaRb (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , alquilsulfañilo, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo .

"Grupo saliente" tiene el significado convencionalmente asociado con el mismo en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo, e incluye halo (como ser cloro, bromo, yodo) , alcanosulfoniloxi , arenosulfoniloxi , alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi) , arilcarboniloxi , mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi , ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino . "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente útil para la preparación de una composición farmacéutica generalmente segura, no tóxica y que no sea indeseable biológicamente o de otra forma, e incluye un excipiente aceptable para uso veterinario así como tarribién para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", de la forma utilizada en la memoria y en las reivindicaciones, incluye uno o más de uno de los excipientes . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Las sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como ser ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos, como ser ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido 4-clorobenzensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) sales formadas cuando un protón acídico que se encuentra presente en el compuesto madre es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ión de aluminio, o bien se coordina con una base orgánica como ser etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, troraetamina, N-metilglucamina . "Prodrogas" significa cualquier compuesto que libera una droga madre activa, o cualquier compuesto que cambia su nivel de oxidación, de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando la prodroga es administrada a un mamífero. Las prodrogas de un compuesto de Fórmula I son preparadas modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de manera tal que las modificaciones puedan ser segmentadas in vivo para liberar el compuesto madre. Las prodrogas también pueden ser preparadas por oxidación incompleta de determinados grupos funcionales como ser grupos con contenido de azufre, de manera tal que la oxidación de los grupos funcionales pueda ser efectuada in vivo para liberar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I. Las prodrogas incluyen compuestos de Fórmula I donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I se encuentra unido a cualquier grupo que pueda ser segmentado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Entre los ejemplos de prodrogas se incluyen, sin limitarse, ésteres (por ejemplo, derivados de benzoato, acetato y formato), o carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos hidroxi funcionales, y grupos tiol o sulfóxido en compuestos de Fórmula I. "Grupo de protección" hace referencia a un agrupamiento de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de grupos de protección pueden encontrarse en Protective Groups in Organic Chemistry, de T. W. Greene y P. G. Futs, (Wiley, 2da edición, 1991) y en Compendium of Synthetic Organic Methods , volúmenes 1 a 8, de Harrison and Harrison y colaboradores, (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Los grupos amino de protección representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , trimetilsililo (TMS) , 2-trimetil-silil-etaneulfonilo (SES) , grupos tritilo y tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo ( VOC) . Los grupos hidroxi de protección representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxi está acilatado o alquilatado, como ser éteres de tritilo y bencilo asi como también éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo. "Tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que pueda ser expuesto a la enfermedad o tenga predisposición a la misma, pero que aún no experimente ni muestre síntomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el avance de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o (3) aliviar la enfermedad, es decir, producir una regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se lo administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, sea suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará según el compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc., del mamífero a tratarse. "Opcional" u "opcionalmente" en las definiciones anteriores, significa que el caso o circunstancia descripta con posterioridad puede producirse, pero no necesita hacerlo, y que la descripción incluye instancias donde el caso o la circunstancia se produce e instancias donde no. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- o di-sustituido por un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo está mono- o di-sustituido por el grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no está sustituido por el grupo alquilo. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio, son denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "estéreo-isómeros" . Los estéreo-isómeros que no son imágenes en espejo entre si, son denominados "diaestereo-isómeros" , y aquellos que son imágenes en espejo no superponibles entre sí, son denominados "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y ser descrito por las normas de secuencias R- y S- de Cahn, Ingold y Prelog, (Cahn y colaboradores, Angew. Chem. Inter., edi. 5, 385; (1996) errata 511; Cahn y colaboradores, Angew. Chem. , 78, 413; (1966), Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres), 612; (1951) Cahn y colaboradores, Experientia, 12, 81; (1956), Cahn, J. Chem. Bduc, 41, 116 (1964)) o por la forma en que la molécula gira el plano de luz polarizada, y se designa como dextrogiratorio o levo-giratorio (es decir, como isómeros (+) o (-) , respectivamente) . Un compuesto quiral puede presentarse como enantiómero individual o como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene iguales proporciones de enantiómeros es denominada una "mezcla racémica" . Los compuestos de esta invención pueden presentarse en forma estereoisomérica si tienen uno o más centros asimétricos o un enlace doble con sustitución asimétrica y, por lo tanto, pueden ser producidos como estereoisómeros individuales o como mezclas. A menos que se lo indique de otra forma, la descripción pretende incluir estereoisómeros individuales asi como también, mezclas. Los métodos para la determinación de estéreo-química y la separación de estereoisómeros son conocidos en el arte (ver el análisis en el Capítulo 4 de "Advanced Organíc Chemistry", 4ta edición, de J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992) . En toda la solicitud, se utilizan las siguientes abreviaturas con los significados que aparecen a continuación: DMF N,N-dimetilformamida DIVISO dimetilsulfóxido EtOAc etil-acetato ???? triamida hexametilfosfórica HPLC cromatografía líquida a alta presión KHMDS hexametildisilazida de potasio MCPBA ácido m-cloroperbenzoico MHz megahertz MS espectro de masas NMR resonancia magnética nuclear OXONE™ peroximonosulfato de potasio PCC clorocromato de piridinio PIFA bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno p-TsOH ácido p-toluensulfónico TFAA anhídrido trifluoroacético TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa 'fina TMS-OTf trimetilsilil-trifluorometanosulfonato (BOC)20 di-tert-butil-dicarbonato A continuación se ilustra la denominación y la numeración de los compuestos de esta invención.

Fórmula I R4 En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud se basa en AUTONOM™ versión 4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC. Compuestos de Fórmula I, donde R1, R2r R3, R4, A y Ar son los definidos a continuación: Fórmula I N° de R1 R2 R* R3 A Ar MS. Cpd [m+H]+ 202 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 4-fluoro-fenilo 318 401 -CH3 H H CH3S02- -0- 4-fluoro-fenilo 320 101 -CH3 H H CH3S02- -s- 4-fluoro-fenilo 336 212 -CH3 H H CH3SO -CH2- 4-cloro-fen¡lo 335 201 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 4-bromo-fenilo 379 106 -CH3 H H CH3S02- -so- 4-fluoro-fenilo 352 203 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 3-fluoro-fenilo 318 102 -CH3 H H CH3S02- -S- 4-metoxi-fenilo 348 103 -CH3 H H CH3S02- -S- 4-cloro-fenilo 353 204 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 4-metoxi-fenilo 318 205 -CH3 H H CH3S02- -CH2- naftalen-2-ilo 350 402 -CH3 H H CH3S02- -O- 2-cloro-4-metoxi-fenilo 367 403 -CH3 H H CH3S02- -0- 2,4-difluoro-fenilo 338 404 -CH3 H H CH3SO -O- 2,4-dicloro-fenilo 371 405 -CH3 H H CH3S02- -O- 4-cloro-fenilo 337 206 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 4-metil-fenilo 314 207 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 4-trifluoro-metil-fenilo 368 208 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 2,4-difluoro-fenilo 336 209 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 4-metil-sulfaniI-fenilo 346 N° de R1 R2 R" R3 A Ar MS. Cpd [m+H]* 210 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 4-metoxi-naftaien-1-iio 380 211 -CH3 H H CH3S02- -CH2- 2-cloro-fen'ilo 335 104 -CH3 H H CH3S02- -S- 2,4-difluoro-fenilo 354 105 -CH3 H H CH3S02- -S- 2-cloro-4-fluoro-fenüo 371 213 -CH3 H H CH3SO-- -CH2- 4-metano-sulfonil-fenilo 378 502 -CH2OH H H CH3S02- -S- 4-fluoro-fenilo 352 302 -CN H H CH3S02- -S- 4-fluoro-fenilo 347 301 -CN H H CH3S02- -s- 2,4-difluoro-feniio 365 303 -CN H H CH3S02- -s- 4-metiI-fenilo 343 304 -CN H H CH3S02- -s- 4-metoxi-fenilo 359 305 -CN H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 364 306 -CN H H CH3S02- -s- 2-cloro-4-metoxi-fenilo 394 319 -CONH2 H H CH3S02- -s- 4-fluoro-fenilo 365 318 -CONH2 H H CH3S02- -s- 2,4-difluoro-fenilo 383 320 -CONH2 H H CH3SOr -s- 4-metil-fenilo 361 317 -CONH2 H H CH3S02- -s- 4-metoxi-fenilo 377 315 -CONHj H H CH3S02- -s- 2-cloro-4-metoxi-fenilo 412 316 -CONH2 H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 382 307 -CN H H CH3S02- -s- 4-cloro-fenilo 364 308 -CN H H CH3S02- -s- 2-fluoro-4-metoxi-fenilo 377 309 -CN H H CH3S02- -so- 2,4difluoro-fenilo 381 501 -CH2OH H H CH3S02- -s- fenilo 334 601 -CH2S02CH3 H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 431 801 -C(0)H H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 366 701 -CH2OC(0)CH3 H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 411 321 -CON-nBu H H CH3S02- -s- 2,4-difluoro-fenilo 439 N° de 1 R2 R< R3 A Ar MS. Cpd [m+H]+ 322 -CON-iPr H H CH3S02- -S- 2,4-difluoro-fenilo 425 327 -CONEt H H CH3S02- -S- 2,4-difluoro-fenilo 411 323 -CON( e)2 H H CH3S02- -S- 2,4-difluoro-fenilo 41 324 -CON(Et)2 H H CH3S02- -S- 2,4-difIuoro-feniio 439 325 -CON-nPr H H CH3S02- -S- 2,4-difluoro-feniio 425 326 -CONMe H H CH3S02- -S- 2,4-difluoro-fenilo 397 311 -CN H H CH3S02- -s- 4-etoxi-fenilo 373 328 -CON-iPr H H CH3S02- -s- 2-fluoro-fenilo 366 329 -CON-nBu H H CH3S02- -s- 2-fluoro-fenilo 420 330 -CONEt H H CH3S02- -s- 2-fluoro-feniio 393 331 -CON-nPr H H CH3S02- -s- 2-fluoro-fenilo 407 332 -CON-iPr H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 407 333 -CON-nBu H H CH3S02- -s- 2-cloro-feniio 438 334 -CONEt H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 410 335 -CON(Et)2 H H CH3S02- -s- 2-cloro-fenilo 438 336 -CONMe H H CH3S02- -s- 2-fiuoro-fenilo 379 337 -CON( e)2 H H CH3S02- -s- 2-fluoro-fenilo 393 338 -CON(Et)2 H H CH3S02- -s- 2-fluoro-fenilo 421 Si bien la definición más amplia de esta invención aparece con anterioridad, se prefieren determinados compuestos de Fórmula I. En determinadas modalidades, Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi, y R3 es -S02R6, donde R6 es alquilo.

Dentro de la modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R3 es -S02R6, donde Rs es alquilo; A es -O-. ,y aún otro grupo más preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R3 es -S02R6, donde Re es alquilo; A es -0-; y R1 es alquilo o ciano. En otra modalidad preferida, un grupo preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R3 es -S02R6, donde R6 es alquilo; y A es -S-; y aún otro grupo más preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R3 es -S02Rs, donde R6 es alquilo; A es -S-; y R1 es alquilo o ciano. En otra modalidad preferida, un grupo preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi 3 es -S02R6, donde Rs es alquilo; y A es -C¾-; y aún otro grupo más preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R3 es -S02R6, donde R6 es alquilo; A es -C¾- y R1 es alquilo o ciano. Si bien la definición más amplia de la invención aparece con anterioridad, se prefieren determinados compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I preferidos son aquellos donde R1 es ciano o alquilo, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es alquil-sulfonilo, A es -S- u -O-, y Ar es fenilo insust tuido, monosustituido, o disustituido. Los compuestos de Fórmula I aún más preferidos son aquellos donde A es -S- u -O-, R1 es ciano, R2 es hidrógeno, R3 es alquil-sulfonilo, y Ar es un fenilo mono- o di-sustituido por halo o alcoxi . Los compuestos de esta invención pueden producirse a través de métodos representados en los esquemas de reacción que se muestran a continuación. Los materiales de inicio y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos son comercializados por Aldrich Chemical Co. , (Milwaukee, WI) , Bachem (Torrance, CA) , o Sigma (St. Louis, MO) , o bien, son preparados a través de métodos conocidos para los expertos en el arte, siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fiese ' s Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1 a 17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, volúmenes 1 a 5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1 a 40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advances Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, Ota edición); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas ilustran simplemente algunos métodos a través de los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción y serán sugeridas a los expertos en el arte que se refieran a esta divulgación. Los materiales de inicio y los intermedios de la reacción pueden ser aislados y purificados, de resultar conveniente, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, sin limitarse, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Los materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descriptas en la presente se llevan a cabo a presión atmosférica en un rango de temperatura comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 150°C, más preferentemente, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 125 C y más preferentemente, a aproximadamente temperatura ambiente por ejemplo, aproximadamente 20 C. Un experto en el arte no tendrá dificultad, basándose en su experiencia y en esta divulgación, para determinar cómo sintetizar los compuestos de esta invención. Los Esquemas de reacción A, B y C describen métodos para preparar los compuestos de Fórmula I. El Esquema de reacción A describe la síntesis de un compuesto de Fórmula I donde A es -S- o -CH2-; R1 es metilo; R4 es hidrógeno; R3 es RS (O) i_2 (R es alquilo) ; y R2 y Ar son los definidos con anterioridad.

En el Paso 1, una determinada alquiltioanilina de Fórmula (1) , donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo, puede sufrir una alquilación reductiva para dar determinados compuestos de Fórmula (2). En general, los compuestos de Fórmula (1) se encuentran disponibles en el mercado o pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos en el arte. Por ejemplo, puede prepararse 3 -metilsulfanil-anilina siguiendo los procedimientos descritos por Goldkamp, A. H. en J". Org. Chem. , 34,6; (1969), 1780-1785. En el Paso 2, un indol determinado de Fórmula (3), donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo, puede ser preparado a través de métodos conocidos en el arte . Por ejemplo, pueden prepararse 2-alquil-6-alquiltioindoles bajo condiciones reductivas siguiendo los procedimientos descritos por Aliáis, A. y colaboradores en Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther.l0(2) 187-99 (1975). En el Paso 3, el grupo -SR de un compuesto determinado de Fórmula (3), donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo, puede ser oxidizado con, por ejemplo, MCPBA, OXONETM, para proveer un sulfóxido o una sulfona de Fórmula (4), donde R es alquilo, preferentemente, R es metilo. Los solventes adecuados para la reacción son alcoholes (como ser metanol y etanol) o solventes halogenados (como ser diclorometano, cloroformo) . Los sulfóxidos de Fórmula (4) pueden ser convertidos de forma similar en las sulfonas correspondientes. Se aprecia que esta segunda oxidación puede llevarse a cabo en varios puntos del Esquema A, según lo requiera el experto en el arte. En el Paso 4, un sulfonilindol determinado de Fórmula (4), donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo, puede ser acoplado con un tiofenol de fórmula general ArSH por agitación en un solvente adecuado, como ser hexafluoroisopropanol, en presencia de PIFA para proveer el compuesto de Fórmula (I) , donde A es -S-; o puede ser tratado con un benzaldehído de fórmula general ArCHO en presencia de TMS-OTf en un solvente adecuado, como ser diclorometano, seguido de un tratamiento con trietilsilano para proveer el compuesto de Fórmula (I) , donde A es -CH2-. El Esquema de reacción B describe la síntesis de un compuesto de Fórmula I donde A es -0-, y R1, R2, R3 y Ar son los definidos con anterioridad.

Un indol de Fórmula (I) puede ser sintetizado a partir de determinados compuestos de Fórmula (5) y de Fórmula (6) a través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, puede prepararse 2, 3-difenil-lH-indol siguiendo los procedimientos descritos por Baccolin, G. y colaboradores en J. Chem Soc, ChemCommun, 1981, 11, 563.

El Esquema de reacción C describe la síntesis de un compuesto de Fórmula I donde A es -S- o -CH2-, R1 es -CN o -C(0)NR4R5, R3 es RS(0)i_2 (R es alquilo), y R2 y Ar son los definidos con anterioridad.

I (R3=CN) En el Paso 1, un determinado alquiltiobenzaldehido de Fórmula (7) puede sufrir una condensación con un éster de ácido azido-acético de Fórmula (8), para formar un compuesto determinado de Fórmula (9) . En general, los compuestos de Fórmula (7) se encuentran disponibles en el mercado o pueden ser sintetizados con facilidad por los expertos en el arte. Por ejemplo, puede prepararse 4-mercapto-benzaldehído siguiendo los procedimientos descritos por Arnould, J. C. y colaboradores en Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4523-4524. En general, los compuestos de Fórmula (8) se encuentran disponibles en el mercado o pueden ser fácilmente sintetizados por los expertos en el arte. Por ejemplo, puede prepararse éster-etilo de ácido 2-azido-propiónico siguiendo el procedimiento descrito por Thomas, A. S, y colaboradores en J. Org. Chem. , 1993, 58 (22), 5886-5888. En el Paso 2, puede prepararse un indol de Fórmula (10) a partir de un compuesto determinado de Fórmula (9) a través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, puede prepararse metil-éster de ácido 7-bromo-4-metoxi-lH-indol-2-carboxílico siguiendo los procedimientos descritos por Semerth, S. y colaboradores en J. Heterocycl. Chem., 1981, 18, 1373-1377. En el Paso 3 , el grupo -S de un compuesto determinado de Fórmula (10) , donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo, puede ser oxidado con, por ejemplo, MCPBA, OXONE™ para proveer un sulfóxido o una sulfona de Fórmula (11) , donde R es alquilo, preferentemente, R es metilo. Los solventes adecuados para la reacción son alcoholes (como ser metanol y etanol) o solventes halogenados (como ser diclorometano, cloroformo) . Los sulfóxidos de Fórmula (11) pueden ser convertidos de forma similar en las sulfonas correspondientes. Se aprecia que esta segunda oxidación puede llevarse a cabo en varios puntos del Esquema C, según lo requiera el experto en el arte . En el Paso 4, un sulfonilindol determinado de Fórmula (11) , donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo, puede ser acoplado con un tiofenol de fórmula general ArSH por agitación en un solvente adecuado, como ser hexafluoroisopropanol , en presencia de PIFA para proveer el compuesto de Fórmula (12), donde A es -S-; o puede ser tratado con un benzaldehído de fórmula general ArCHO en presencia de TMS-OTf en un solvente adecuado, como ser diclorometano , seguido de un tratamiento con trietilsilano para proveer el compuesto de Fórmula (12) , donde A es -CH2- .

En el Paso 5, un determinado ácido carboxílico de Fórmula (12) puede sufrir una amidacion para dar un compuesto determinado de Fórmula (I) . La amidacion anterior puede llevarse a cabo a través de métodos conocidos en el arte. En el Paso 6, puede convertirse una determinada amida de Fórmula (I) en un indolnitrilo determinado de Fórmula (I) a través de métodos conocidos en el arte. Los compuestos de la invención con inhibidores de prostaglandina G/H sintasa I y II (COX-I y COX-II) , especialmente COX-II, in vitro, y como tal, se espera que cuenten con propiedades anti-inflamatorias y analgésicas in vivo. Ver, por ejemplo, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" de Goodman y Gilman, novena edición, de McGraw Hill, Nueva York, 1996, Capítulo 27. Por lo tanto, los compuestos, y las composiciones que los contienen, son útiles como agentes anti-inflamatorios y analgésicos en mamíferos, especialmente en seres humanos. Encuentran utilidad en el tratamiento de fiebre, inflamación, y dolor producido por estados como ser fiebre reumática, síntomas asociados con gripe u otras infecciones virales, dolor en la baja espalda o en el cuello, dismenorrea, cefalea, dolor de muelas, esguinces, distensiones, daños producidos por la práctica de deportes, bursitis, tendinitis, miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y osteoartritis) , gota, espondilitis anquilosante, quemaduras, o daños. Pueden ser utilizados para inhibir contracciones de músculos lisos inducidas por prostanoide (por ejemplo, en el tratamiento de dismenorrea, trabajo de parto prematuro, y asma) y para tratar trastornos autoinmunes (como ser lupus eristematoso sistémíco y diabetes tipo I) . Como inhibidores de prostaglandina G/H sintasa, también se espera que los compuestos de esta invención sean útiles para la prevención y el tratamiento de cáncer, en particular, cáncer de colon. Se ha mostrado que la expresión del gen de COX-II es regulada en forma ascendente en cánceres colo-rectales humanos y que las drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa, son efectivas en modelos animales de cáncer (Eberhart, C. E., y colaboradores, Gas ro nterology, 107, 1183-1188, (1994) ; y Ara, G. y Teicher, B. A., Prostaglandins, Leu otrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996)). Además, existe evidencia epidemiológica que muestra una correlación entre el uso de drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa y un riesgo reducido de desarrollo de cáncer colo-rectal, (Heath, C. W. , Hijo, y colaboradores, Cáncer, 74, N° 10, 2885-8 (1994)). También se espera que los compuestos de esta invención sean útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Se ha mostrado que la indometacina, un inhibidor de prostaglandina G/H sintasa, inhibe la declinación cognitiva de pacientes con Alzheimer, (Rogers, J. y colaboradores, Neurology, 43, 1609, (1993)). Asimismo, el uso de drogas que inhiben la prostagladina G/H sintasa ha sido ligado epidemiológicamente con un inicio retardado de la enfermedad de Alzheimer (Breitner, J. C. S. y colaboradores, Neurobiology of Aging, 16 N° 4, 523, (1995) y Neurology, 44, 2073, (1994) ) . La actividad anti- inflamatoria de los compuestos de esta invención puede ser sometida a ensayo a través de la medición de la capacidad del compuesto de inhibir COX-I y COX-II, especialmente COX-II, in vitro, utilizando un ensayo radiométrico, de acuerdo con lo descrito en mayor detalle en el Ejemplo 10. Asimismo, puede someterse a ensayo in vivo como ser con los ensayos en pata de rata con carrageenano y bolsa de aire en ratas, de acuerdo con lo descrito en mayor detalle en los Ejemplos 11 y 12. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede ser sometida a ensayo a través de ensayos in vivo como ser mediante el ensayo de andall-Selitto y el modelo de dolor de artritis en rata, de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 13. En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva a través de cualquiera de los modos de administración aceptados que sirven a utilidades similares. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores como ser la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, y otros factores. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de Fórmula I pueden variar entre aproximadamente 0.005 mg y 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; preferentemente, entre aproximadamente 0.05 mg y 1 mg/kg/d£a. Asi, preferentemente, para una administración a una persona de 70 kg, el rango de dosis estaría comprendido entre aproximadamente 3.5 mg y 400 mg por día. En general, los compuestos de esza invención serán administrados como composiciones f rmacéuticas a través de una cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma preferida de administración es la oral, utilizando un régimen de dosificación diario conveniente, que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden presentar forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación constante, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada. La selección de la formulación depende de varios factores, como ser el modo de administración de la droga (por ejemplo, para una administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, pildoras o cápsulas) , y la biodisponibilidad de la sustancia de la droga. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para drogas que muestran una biodisponibilidad pobre en base al principio de que la biodisponibilidad puede ser aumentada al aumentar el área de superficie, es decir, al disminuir el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente estadounidense N° 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en un rango de tamaño comprendido entre 10 y 1.000 nm, donde el material activo es soportado en una matriz entrecruzada de macromoléculas . La Patente estadounidense N° 5,145,684, describe la producción de una formulación farmacéutica donde la sustancia de la droga es pulverizada en nanoparticulas (con un tamaño promedio de partícula de 400 nm) , en presencia de un modificador de superficie y, luego es dispersada en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad muy alta. En general, las composiciones están comprendidas por un compuesto de Fórmula I en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, de administración auxiliar, y no afectan en forma adversa el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula I. El excipiente puede ser sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que por lo general, está disponible para los expertos en el arte. Entre los excipientes farmacéuticos sólidos se incluyen: almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, mono-estearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre glicerol, propilen-glicol , agua, etanol, y varios aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen: agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles. Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol . Gases inertes adecuados para este fin son: nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se encuentran descritos en Remington's Pharma.ceutica.1 Sciences, editado por E. . Martin (Mack Publishing Company, 18va. edición, 1990) . El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango completo empleado por los expertos en el arte. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en peso), entre aproximadamente 0.01% y 99.99% en peso de un compuesto de Fórmula V en base al total de la formulación, donde el resto está comprendido por uno o más de los excipientes farmacéuticos adecuados . Preferentemente, el compuesto está presente en un nivel de aproximadamente 1% a 80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I, se encuentran descriptas en el Ejemplo 7.

Ej emplos Ejemplo 1 3- (4-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol Paso 1: Preparación de 2-metil-6-metilsulfanil-indol-l~ácido carboxilico-tert-butil-éster Se disolvió 2-metil-6-metiltioindol (13,9 gr) preparado de acuerdo con Aliáis A. y colaboradores en Eur. J. Med.

Chem. -Chim. Ther. (1975), 10(2), 187-99, en C¾CN (150 mi) seguido del agregado de (BOC)20 (18 g) con 480 mg de DMAP.

Transcurridas 5 horas, se evaporó la mezcla hasta secarla y se purificó el 2-metil-6-metilsulfanil-indol-l-ácido carboxilico-tert-butil-éster resultante por cromatografía sobre gel de sílice. Paso 2 : Preparación de 6-metanosulfoni1-2-metil-indol-l-ácido carboxilico-tert-butil-éster Se trató el producto del paso 1 (20.3 g) con 135 g de OXONE™ en 300 mi de MeOH/agua en una relación de 1:1, durante 2 horas. Se dividió la mezcla entre cloruro de metileno y agua, se separó la capa orgánica, lavó, secó y evaporó hasta secarla para rendir 6-metanosulfonil-2-metil-indol-l-ácido carboxilico-tert-butil-éster (16 g) como un sólido.

Paso 3 : Preparación de 6-metanosulfonil-2-metil-lE-indol Se disolvió el producto anterior del paso 2 en 100 mi de cloruro de metileno y se trató con 12 mi de TFA. Después de agitarlo durante la noche, se retiraron los volátiles y se cristalizó el producto a partir de cloruro de metileno/MeOH en una relación de 10:1. De esta forma, se obtuvieron 8.0 g de 6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol . Paso 4 : Preparación de 3- (4-fluoro-fenilsulfañil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol Se trató una solución de 6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol (207 mg, 1 mmol) en 6 mi de hexafluoroisopropanol con 4-fluorotiofenol (2 mmol) seguido del agregado de PIFA (1.5 mmol) . Se agitó la solución de color oscuro durante 30 minutos seguido de división entre EtOAc y agua. La purificación por TLC (2:1 hexano/EtOAc) rindió 145 mg de 3- (4-fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol, 101, MS : 336 ([M+H]+). De forma similar, a continuación del procedimiento descrito con anterioridad en el Paso 4, pero reemplazando 4-fluorotiofenol por el tiofenol adecuadamente sustituido, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I, donde A es -S- : 6-metanosulfonil-3- (4-metoxi-fenilsulfañil) -2-metil-lH-indol, 102, MS : 348 ( [M+H] +) ; - 3- (4-cloro-fenilsulfa il) -6-metanosulfonil-2 -metil- lH-indol, 103, MS:353 ([M+H]+); 3- (2, 4-difluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol, 104, MS:354 ([M+H]+); y 3- (2-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol, 105, MS:371 ([M+H]+). La oxidación de 3- ( 4-fluoro-fenilsulfanil) -6-metano-sulfonil-2-metil-lH-indol, 101 con un equivalente de Oxone™, rindió 3- (4-fluoro-benzensulfinil) -6-metanosulfonil-2-metil-IH-indol 106, MS:352 ([M+H]+). Ejemplo 2 3- (4-Bromo-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol Se trató una solución de 6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol (112 mg) , preparada de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 1, Paso 3, en 9 mi de 0¾012, con p-bromobenzaldehido (100 mg) y 0.2 mi de TMS-OTf. Después de enfriar a 0°C, se agregó 0.26 mi de EtsSiH. Se agitó la solución durante 30 ¦minutos seguido de división entre EtOAc y agua. La purificación por TLC (2:1 hexano/EtOAc) dio 130 mg de 3- (4-bromo-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol 201 , MS:379 ([M+H]+). De forma similar, a continuación del procedimiento anteriormente descrito, pero reemplazando el p-bromo-benzaldehído por el benzaldehído adecuadamente sustituido, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I donde A es -C- : 3- (4-Fluoro-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol 202, MS:318 ([M+H]+); - 3- (3-Fluoro-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol 203 , MS:318 ([M+H]+); 6-Metanosulfonil-3- (4-metoxi-benzil) -2-metil-lH-indol 204, MS:318 ( [M+H] +) ; 6-Metanosulfonil-2-metil-3 -naftalen-2-ilmetil-lH-indol 205, MS:350 ( [M+H] +) ; 6-Metanosulfonil-2-metil-3 - (4-metil-benzil) -1H-indol 206, MS:314 ([M+H]+); 6-Metanosulfonil-2-metil-3- (4-trifluorometil-benzil) -1H-indol; 207, MS:368 ([M+H]+); - 3- (2 , 4-Difluoro-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil- 1H-indol 208, MS:336 ( [M+H] +) ; 6-Metanosulfonil-2-metil-3 - (4 -metilsulfanil-benzil) -1H-indol 209, MS:346 ( [M+H] +) ; 6-Metanosulfonil-3- (4-metoxi-naftalen-l-ilmetil) -2-metil-lH-indol 210, MS:380 ([M+H]+); 3- (2-Cloro-benzil) -6-metanosulfonil-2 -metil-lH-indol 211, MS:335 ( [M+H] +) ; 3- (4-Cloro-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol 212, MS.-335 ( [M+H] +) ; y - 6-Metanosulfonil-2-metil-3 - (4-metilsulfonil-benzil) -lH-indol 213 , MS:378 ([M+H]+). Ejemplo 3 3- (2 , 4-Difluoro-fenilsufanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo Paso 1: Preparación de 2-carbometoxi-6-metanosulfonilindol Se disolvió sodio (16.6 g) en 600 mi de MeOH y se enfrió a -20°C. Se agregó en forma de gotas una mezcla de metil-diazoacetato (83.2 g) , 4-tiometilbenzaldehído, y 30 mi de MeOH durante 45 minutos. Después de una agitación de 3 horas a -20°C, se mantuvo la mezcla a 0°C en el refrigerador durante dos días . Se dividió el material entre EtOAc y agua para retirar una gran cantidad de polímero sólido. Después de secar y retirar el solvente, se disolvió el azidoéster crudo en 700 mi de tolueno y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se retiró el solvente y se purificó el 2 -carbometoxi-6-metiltioindol resultante por cromatografía flash. Luego, se disolvió el producto en 200 mi de MeOH y en 100 mi de IHF. Se agregó OXONE™ (3 eq) en 100 mi de agua y se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se dividió la mezcla entre CH2C12 y agua. Se obtuvo el producto, 2-carbometoxi-6-metanosulfonilindol , como un sólido blanco por evaporación de la fase orgánica (16.0 g) . Paso 2 : Preparación de 3- (2 , 4-difluoro-fenilsulfañil) -6-metano-sulfonil -IH-indol-2-ácido carboxílico-metil-éster Se trató una solución de 2-carbometoxi-6-metano-sulfonil-indol (750 mg, 2.8 mmol) , en 10 mi de hexafluoroisopropanol con 2 , 4 -difluorotiofenol (7.5 mmol) seguido del agregado de PIFA (5.6 mmol) . Se agitó la solución de color oscuro durante la noche y luego se la dividió entre cloruro de metileno y agua. Después de la concentración de la capa de cloruro de metileno en 20 mi, se precipitó el producto por medio del agregado de 30 mi de hexano. Se obtuvo un rendimiento del 88% de 3- (2 , 4-difluoro-fenilsulfañil) -6-metanosulfonil-IH-indol-2-ácido carboxílico-metil-éster. Paso 3 : Preparación de 3- (2 , 4-difluoro-fenilsulfañil) -6-metano-sulfonil-lH-indol-2 -ácido carboxílico-amida Se agitó el producto del paso 2 durante 36 horas con 4.5 eq de LiOH en 12 mi de agua/THF en una relación de 1:1. Se dividió la mezcla entre EtOAc y 2N HCl para obtener el ácido crudo. Se disolvió este material (452 mg) en 8 mi de benceno y 3 mi de cloruro de metileno, y se trató con 0.16 mi de cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF. Después de agitar durante 14 horas, se agregaron 10 mi de 0.5 M H3 en dioxano. Después de agitar durante 3 horas, se dividió la mezcla entre agua y cloruro de metileno. Se purificó el producto por TLC (5% de MeOH/cloruro de metileno) . El rendimiento de 3 - (2 , 4-difluoro-fenilsulfanil ) -6-metano-sulfonil-lH-indol-2-ácido carboxílico-amida fue de 427 mg. Paso 4 : Preparación del 3- (2 , 4-difluoro-fenilsulfanil) -6-metano-sulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo Se disolvió la amida, del paso 3, (250 mg) en 8 mi de dioxano y se trato con TFA-anhídrido (0.28 mi) y piridina (0.4 mi) . Transcurridas 6 horas, se concentró la reacción y se purificó por TLC (3% de MeOH/cloruro de metileno) . Se obtuvo el 3- (2 , 4 -difluoro-fenilsulfanil) - 5-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo 301 (220 mg) como un sólido, MS:365 ( [M+H] +) . De forma similar, a continuación del procedimiento descrito con anterioridad en el paso 2, pero reemplazando 2 , 4-difluorotiofenol por el tiofenol adecuadamente sustituido, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I, donde A es -S- : - 3- (4-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo, 302, MS:347 ([?+?]+);' 6-Metanosulfonil-3-p-tolilsulfanil-1H-indol-2-carbonitrilo, 303, MS:343 ( [M+H] +) ; 6-Metanosulfonil-3- (4-metoxi-fenilsulfanil) -1H-indol-2 -carbonitrilo, 304, MS:365 ( [M+H] +) ; 3- (2-Cloro-fenilsulfañil) -6-metanosulfonil-??-indol-2-carbonitrilo, 305, MS:364 ( (M+H] +) ; 3- (2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo, 306, MS:394 ( [M+H] +) ; - 3- (4-Cloro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-??-indol-2-carbonitrilo, 307, MS:364 ( [M+H] +) ; 3- (2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo, 308, MS:377 ( [M+H] +) ; 3- (2 , 4-Difluoro-benzensulfinil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo, 309, MS:381 ([ +H]+); 6-Metanosulfonil-3 - (4-etoxi-benzil) -lH-indol-2-carbonitrilo, 311, MS:373 ( [M+H] +) . De forma similar, a continuación del procedimiento descrito con anterioridad en el Paso 2, pero reemplazando 2 , 4 -difluorotiofenol por el tiofenol adecuadamente sustituido, y omitiendo el Paso 4, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I, donde A es -S- : 3- (2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2 -ácido carboxílico-amida, 315 , S : 412 ([M+H]+); 3- (2-Cloro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxílico-amida, 316, MS:382 ( (M+H] +) ; 6-Metanosulfonil-3 - (4-metoxi-fenilsulfanil) -1H-indol-2-ácido carboxílico-amida, 317, MS:377 ( [M+H] +) ; - 3- (2 , 4-Difluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2 -ácido carboxílico-amida, 318 , MS:383 ([M+H]+); 3- (4-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metano sulfonil-lH-indol-2-ácido carboxílico-amida, 319, MS:382 ( [M+H] +) ; y 6-Metanosulfonil-3-p-tolilsulfanil-1H-indol-2-ácido carboxílico-amida, 320, MS:382 ( [M+H] +) . De forma similar, a continuación del procedimiento descrito con anterioridad en el Paso 2, pero reemplazando 2 , 4 -difluorotiofenol por el tiofenol adecuadamente sustituido seguido de alquilación de la amida obtenida en el Paso 3 a través de métodos conocidos para los expertos en el arte, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I , donde A es -S-: 3- (2 , 4-Di . fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-1H-indol-2 -ácido carboxílico-butilamida, 321, MS:439 ( [M+HD ; 3- (2 , 4-Difluoro-fenilsulfanil ) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxílico-isopropilamida, 322 , MS:425 ( [M+H] +) ; 3- (2 , 4-Difluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido carboxílico-dimetilamida, 323 , MS : 411 ( [M+H] +) ; 3- (2 , 4-Difluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido carboxilico-dietilamida, 324 , MS:439 ( [M+H] +) ; 3- (2 , 4-Difluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxílico-propilamida, 325, MS:425 ( [M+H] +) ; 3- (2 , 4-Dif luoro-f enilsulf añil) -6-metanosulf onil-lH-indol-2-ácido carboxílico-metilamida, 326 , S:397 ( [M+H]+) ; 3- (2 , 4-Dif luoro-f enilsulf añil) -6-metanosulf onil-lH-indol-2-ácido carboxilico-etilamida, 327 , MS : 411 ([M+H]+) ; - 3- (2-Fluoro-fenilsulfanil) - 6-metanosulf onil-lH-indol -2-ácido carboxilico-isopropilamida, 328, MS:366 ([M+H]+); 3- (2 -Fluoro-f enilsulf añil) - 6-metanosulf onil-lH-indol -2-ácido carboxílico-butilamida, 329, MS:420 ([M+H]+); 3- (2-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxilico-etilamida, 330, MS:393 ([M+H]+); 3- (2-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxilico-propilamida, 331, MS:407 ([M+H]+); 3- (2 -Cloro-f enilsulf añil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxilico-isopropilamida, 332, MS:407 ([M+H]+); - 3- (2-Cloro-f enilsulf añil) -6-mstanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxilico-butilamida, 333, MS:4 8 ( [M+H]+) ; 3- (2-Cloro-fenilsulfanil) -6-rtietanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxilico-etilamida, 334 , MS:410 ( [M+H] +) ; 3- (2 -Cloro-f enilsulf añil) -6-metanosulf onil-lH-indol-2-ácido carboxílico-dietilamida, 335, MS:438 ( [M+H] +) ; 3- (2-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulf onil-lH-indol-2-ácido carboxílico-metilamida, 336 , MS:379 ([M+H]+) ; 3- (2-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulf onil-lH-indol-2-ácido carboxílico-dimetilamida, 337 , MS : 393 ( [M+H]+) ; y 3- (2-Fluoro-fenilsulfañil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-ácido carboxilico-dietilamida, 338, MS:421 ([M+H]+). Ejemplo 4 3- (4-Fluoro- enoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol Paso 1: Preparación de 1- (4-fluoro-fenoxi) -propan-2-ona Se agregaron a una mezcla de para-fluorofenol (15 g) y K2C03 (18.5 g) en 100 mi de acetona, cloroacetona (10.4 mi) y KI (22 g) . Después de calentar a reflujo durante 18 horas, se enfrió la mezcla de la reacción y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de la reacción, se lavó con acetona, y se evaporó hasta secar. Se el residuo entre diclorometano y agua, se separó la capa orgánica y se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se evaporó para rendir 15 g de 1- (4-fluoro-fenoxi ) -propan-2-ona como un liquido amarillo. Paso 2 : Preparación de (3-metanosulfonil-fenil) -hidrazina A una solución de 3-metanosulfonil-feni lamina (2.5 g) en 6 mi de HC1, se agregó una solución de NaN02 en 5 mi de H20 a una temperatura comprendida entre -5°C y 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, se vertió la sal de diazonio resultante en una solución fria (de -10°C a -15°C) de cloruro estannoso en 6 mi de HCl. Se almacenó la mezcla de clorhidrato de hidrazina en HCl en un refrigerador durante la noche. Se basificó la solución a un pH de 10, mediante el agregado de una solución 6N de NaOH, y se extrao con THF. Se lavó la capa orgánica, se secó sobre MgS04, y se evaporó para rendir 2 g de un sólido marrón claro (3 -metanosulfonil-fenil) -hidrazina . Paso 3 : 3- (4-Fluoro-fenoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol A la solución de (3-metanosulfonil-fenil) -hidrazina (1.35 g) y 1- (4-fluoro-fenoxi) -propan-2-ona (1.01 g) en benceno a temperatura ambiente, se le agregó una cantidad eguimolar de PC13. Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante una hora y se retiró el solvente ín vacuo. Se purificó el residuo por cromatografía Biotage, se eluyó con entre 10% y 30% de EtOAc/Hexano para rendir 0.1 g de 3- (4-fluoro-fenoxi) -6-metanosulfonil-2-metíl-lH-indol 401 como un polvo color anaranjado claro, MS:320 (LM+H]+) . De forma similar, a continuación del procedimiento del Paso 3 descrito con anterioridad, pero reemplazando 1- (4-fluoro-fenoxi) -propan-2-ona por la fenoxi-propan-2 -ona apropiadamente sustituida, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I, donde A es -O- : 3- (2 -Cloro-4-metoxi-fenoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol, 402, MS:366 ([M+H]+); - 3- (2 , 4-Difluoro-fenoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol, 403, MS:377 ([M+H]+); 3- (2, -Dicloro-fenoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH indol £04, MS:370 ([M+H]+); 3- (4-Cloro-fenoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol 405, MS:336 ([M+H]+). Ejemplo 5 ( 6-Metanosulfonil-3-fenilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanol Se trató una solución de ( 6-metanosulfonil-3-fenilsulfanil-lH-indol-2-il) -2-ácido carboxilico-metil-éster (800 mg) , preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, Pasos 1 y 2, en THF (35 mi), con 5.6 mi de DIBAL 1.5M en tolueno a -78 °C, luego se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió en HC1 3N y se extrajo con EtOAc. Se purificó el producto por cromatografía de SÍO2 (eluyendo con 30% de EtOAc/hexano) para rendir 686 mg de (6-metanosulfonil-3-fenilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanol 501, MS.-334 ( [M+H]÷) . De forma similar, a continuación del procedimiento descrito con anterioridad, se preparó [3- (4-Fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-il] -metanol 502, MS: 352 ([M+H]+).

Ejemplo 6 3- (2-Cloro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-2-metano sulfonilmetil-lH-indol Se disolvió [3- (2-cloro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-il] -metanol (1 mmol) (de acuerdo con lo preparado en el Ejemplo 5), en 2 mi de CH2C12 y se trató con 0.3 mi de NEt3 seguido de 0.08 mi de MsCl. Después de una agitación de 10 minutos, se agregaron 3 mi de DMF seguido de 0.5 g de NaSC^Me. Se agitó la mezcla durante la noche. Se evaporó la mezcla de la reacción hasta secar y se aplicó a una placa PTLC. La elución con EtOAc/hexano en una relación de 1:1 dio 80 mg de 3- (2-cloro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-2-metano-sulfonilmetil-lH-indol 601, MS:343 ( [M+H] +) . E emplo 7 Ácido acético-3- (2-cloro-fenilsulfa il) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-il-metil-éster Se trató una solución de [3- (2-cloro-fenilsulfanil-6-metanosulfonil-lH-indol~2-il] -metanol (75 mg) (preparada de acuerdo con lo descrito en el ejemplo 5) en piridina (2 mL) con 0.5 mL de Ac20. Transcurridos 30 minutos, se retiraron todos los volátiles para rendir 82 mg de ácido acético-3- (2-cloro-fenilsulfanil] -6-metanosulfonil-lH-indol-2-il-meti1-éster 701, MS.411 ( [M+H]+) . Ejemplo 8 3- (2-cloro-fenilsulfanil) 6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbaldehido Se agregó una solución de alcohol [3-(2-cloro-fenilsulfanil) 6-metanosulfonil-lH-indol-2-il] metanol (75 mg) (preparado de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 5) en CH2C12 (5 mi) , a una solución de DMSO (0.2 mi) y cloruro de oxalilo (0.1 mi) que había sido preparada a -78°C. Transcurridos 15 minutos, se agregó trietilamina (0.45 mi) y se dejó que la reacción alcanzara una temperatura de 20°C durante 30 minutos. Se dividió entre EtOAc y agua y se evaporó la fase orgánica para dar 3- (2-cloro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carboxaldehído, 801, MS:343 ([M+H]+).

Ejemplo 9 Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I. Formulación para comprimidos Los siguientes ingredientes son mezclados de inmediato y prensados para formar comprimidos de una ranura.

Formulación para cápsulas Los siguientes ingredientes son mezclados de inmediato y cargados en una cápsula de gelatina de vaina dura.

Formulación para suspensiones Los siguientes ingredientes son mezclados para formar una suspensión de administración oral.

Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 1.0 g ácido fumárico 0.5 g cloruro de sodio 2.0 g metil-parabeno 0.15 g propil-parabeno 0.05 g azúcar granulada 25.5 g sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g saborizante 0.035 mi colorantes 0.5 mg agua destilada q.s. hasta 100 mi Formulación para inyectar Los siguientes ingredientes son mezclados para formar una formulación inyectable.

Ejemplo 10 Inhibición de COX-I y COX-II in vitro Se determinó la actividad inhibitoria de COX-I y COX-II de compuestos de esta invención in vitro utilizando enzimas COX-I y COX-II parcialmente purificadas, preparadas de acuerdo con lo descrito por J. Barnett y colaboradores en Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994) . Se diluyeron muestras de COX-I y COX-II con buffer Tris-HC1 (50 mM de Tris-HCl, con un pH de 7.9) con contenido de 2 rtiM de EDTA y 10% de glicerol, y se reconstituyó por incubación, primero, con 2 mM de fenol durante 5 minutos, y luego, con 1 micromolar de hematina durante otros 5 minutos. Se pre-incubaron 125 µ? de enzima COX-I o COX-II reconstituida durante 10 minutos a temperatura ambiente en un baño de agitación en agua con los compuestos de la invención disueltos en 2-15 µ? de EMSO o los vehículos portadores (muestras control) . Se inició la reacción enzimática con el agregado de 25 µ? de 1- [14 C) de ácido araquidónico (de 80.000 a 100.000 cpm/tubo; 20 concentración final micromolar) y se dejó continuar con la reacción durante otros 45 segundos. Se dio por terminada la reacción agregando 100 µ? de HCl 2N y 750 µ? de agua. Se cargó una alícuota (950 µ?) de la mezcla de la reacción sobre una columna Sep-Pak C1B de 1 mi (J. T. Baker, Phillpsburg, NJ) que había sido previamente lavada con entre 2 y 3 mi de metanol y equilibrada con entre 5 y 6 agua destilada. Se eluyeron cuantit tivamente los productos oxigenados con 3 mi de acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0.1, volumen/volumen) y la radioactividad en el eluato determinado en un centellómetro . Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo para COX-II. Las actividades inhibitorias de COX (expresadas como IC50, la concentración produce una inhibición del 50% de la enzima COX que se somete a ensayo) de algunos compuestos ilustrativos de la invención fueron las siguientes: Ejemplo 11 Actividad anti-inflamatoria Se determinó la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de esta invención a través de la medición de la inhibición de edema de pata inducido por carrageenano en la rata, utilizando una modificación del método descrito por inter C. A. y composición liquida en "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of t e Rat as Assay for Anti-inflammatory Drugs" Pro. Soc. Exp. Biot . Med. 111, 544-547 (1962). Este ensayo ha sido utilizado como exploración in vivo primaria para actividad anti-inflamatoria de la mayoría de NSAID, y está considerado como predictivo de eficacia humana. En pocas palabras, se administraron los materiales de testeo en forma oral a ratas hembra en un volumen de 1 mi preparados como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de 0.9% de cloruro de sodio, 0.5% de carboximetil-celulosa de sodio, 0.4% de polisorbato 80, 0.9% de alcohol bencílico, y 97.3% de agua destilada. Las ratas control recibieron el vehículo solo. Transcurrida 1 hora, se inyectó 0.05 mi de una solución al 0.5% de Carrageenano (Lambda tipo IV, Sigma Chemical Company) en 0.9% de solución salina, en la región subplantar de la pata trasera derecha. Tres horas más tarde, se eutanasearon las ratas en una atmósfera de dióxido de carbono; se retiraron las patas cortándolas en la articulación tarso-crural ; y se pesaron las patas izquierda y derecha. Se obtuvo el aumento de peso de la pata derecha sobre la pata izquierda para cada animal y se calcularon los aumentos medios para cada grupo. La actividad anti-inflamatoria de los materiales de prueba es expresada como la inhibición en porcentaje del aumento en el peso de la pata trasera del grupo prueba respecto del grupo control dosificado con el vehículo. Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo . Ejemplo 12 Inhibición de síntesis eicosanoide in vivo Se determinó la actividad de compuestos de esta invención en la inhibición in vivo de síntesis eicosanoide (prostaglandina E2) en tejidos inflamados por la inflamación inducida por carrageenano (modelo de bolsa de aire) en ratas, utilizando una modificación del método descrito por Futaki, M. y colaboradores en "5e2ective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in ínflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J". Pharm. Pharmacol, 45, 753-755, (1993) y por Masferrer, J. L. y colaboradores en "Selective Inhibition of inducible cycloox.ygena.se 2 in vivo in Antiflammatory and Nonucleogenic" Pro. Nati. Acad. Sci . USA 91, 3228-3232, (1994). En este ensayo, se creó una bolsa de aire en la rata y se midieron los niveles de PGE2 en el exudato de bolsa de aire por inmuno-ensayo de enzima. En pocas palabras, se anestesiaron ratas macho utilizando una mezcla de C02:02 60:40 y posteriormente, se inyectó subcutáneamente con 20 mi de aire esterilizado, bajo condiciones asépticas, en el área próxima al dorso. Esta inyección de aire estéril produce la creación de una "bolsa de aire" subcutánea. Al día siguiente, se inyectaron otros 10 mi de aire estéril en la bolsa previamente formada utilizando la misma técnica. Se administraron los materiales de prueba en forma oral en un volumen de 1 ml/100 gr de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de 0.9% de cloruro de sodio, 0.5% de carboximetil-celulosa de sodio, 0.4% de polisorbato 80, 0.9% de alcohol benzílico, y 97.3% de agua. Las ratas control recibieron el vehículo solo. Transcurridos 30 minutos, se inyectaron 5 mi de una solución al 0.5% de carrageenano (Sigma, Lambda tipo IV) en la bolsa de aire. Se eutanasearon las ratas 3 o 6 horas después de la administración del compuesto. Se inyectaron 10 mi de una solución con contenido de 10 g/l de indometacina y 5.4 mM de EDTA en 0.9% de solución salina estéril en la bolsa de aire; se abrió la bolsa de aire con un corte, y se analizaron las muestras para verificar el PGE2 y el 6-ceto-PGFi a través de ELISA (Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) y TxB2 por radio-inmuno-ensayo (New England Nuclear Research, Boston, MA, N° de catálogo NEK-037), de acuerdo con, las instrucciones del fabricante. Se calcularon las concentraciones medias de PGE2 para cada grupo. Se expresó la actividad anti-inflamatoria de los materiales de prueba como la inhibición en porcentaje de formación de PGE2 en el grupo prueba respecto del grupo control. Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo . Ejemplo 13 Actividad analgésica La actividad analgésica de los compuestos de esta invención pueden ser determinados utilizando una modificación del método descrito por Randall, L. O. y Selitto, J. J. en "A Method for Measurement of Analgesic Activíty on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn . , CXI, 4, 409, (1957) y por Gans y colaboradores, en "Anti-Inflammatory and · Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor" , J. Pharmacol . Exp. Ther. , 254, N° 1, 180, (1990). En este ensayo, se inyectaron ratas Sprague Dawley macho con 0.1 mi de levadura de cerveza al 20% en agua desionizada (Sigma, St. Louis) en la región subplanar de la pata trasera izquierda. Transcurridas 2 horas, se administraron los materiales de prueba en forma oral en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de 0.9% de cloruro de sodio, 0.5% de carboximetil-celulosa de sodio, 0.4% de polisorbato 80, 0.9% de alcohol benzílico, y 97.3% de agua. Las ratas control recibieron el vehículo solo. Transcurrida 1 hora, se colocó la pata trasera en la plataforma de un Basile-Analgesy- eter (Ugo Biological Research Apparatus, Italia, Modelo 7200) y se aplicó una fuerza mecánica al dorso de la pata trasera de la rata. Los compuestos de la invención fueron activos en este ensayo. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención también puede ser determinada utilizando un modelo de dolor de artritis inducido por adyuvante en la rata, donde el dolor es evaluado a través de la respuesta vocal del animal al pinzamiento o flexión de una articulación del tobillo inflamado, de acuerdo con lo déscrito por Winter, C. A. y Nuss, G. . en "Treatment of Adjuvant Arth'ritis in rats with Anti-inflaminatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966) y por Winter, C. A., ling, P. J., Tocco, D. J. y Tanabe, K, en "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5- (2,4-Dífluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Eypesalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Phar acol. Exp. Ther. , 211, 678-685, (1979) .

La invención anterior ha sido descripta en detalle a modo de ilustración y ejemplo, a los fines de claridad y comprensión. Les resultará obvio a los expertos en el arte que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención debe ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino en cambio, debe ser determinada con referencia a las reivindicaciones anexas que aparecen a continuación, junto con el alcance completo de equivalentes a los cuales las reivindicaciones tienen derecho. Todas la patentes, las solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud, son incorporadas por la presente como referencia en su 'totalidad para todos los fines con el mismo alcance que si cada una de ellas fuera mencionada sola como una patente, una solicitud de patente o publicación individual . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reinvidicaciones :

1. Compuesto seleccionado entre el grupo de compuestos representados por la Fórmula I: Fórmula I Caracterizado porque A es un -CH2-, -O-, -S- o -S(O)-; Ar es un fenilo opcionalmente sustituido o un naftalenilo opcionalmente sustituido; - R1 es hidrógeno, alquilo i-ß, alcoxi Ci_6, hidroxi, hidroxi-alquilo C^ e, alquiltio Ci_6, halo, ciano, C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, - (CR* R" ) 0-3OC (O) R5, - (CR1 R" ) 0-3SO2R5 y - (CR'R") 0-3NSO2R5, donde R5, R6, R' , y R" son cada uno, independientemente, cada vez que aparecen, " hidrógeno o alquilo C1-6, con la condición de que si A es -CH2-, entonces R1 no es -C(0)NR5R6; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, alcoxi ??-6, hidroxi, halo, halo-alquilo Ci-6, nitro, ciano, o -NR5R6, donde R5 y R6 son los definidos con anterioridad; - R3 es -SOR7, -S02R7, o ~S02NR5R6, donde R7 es alquilo 01-6, hidroxi-alquilo C1-6/ alcoxi Ci-6- alquilo C1-s, o carbonil-alcoxi Cx-6-alquilo y R5 y R6 son los definidos con an erioridad; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-6; o isómeros individuales, mezclas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un -C¾~, -O-, -S- o ~S(0)-; - Ar es un fenilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Sí alcoxi Ci_6/ hidroxi, hidroxi -alquilo Ci-6> alquiltio Ci_6/ halo, ciano, -C(0)NR5R6, -NRSRS, - (CR'R")0-30C(O)R5, - (CR ' R" ) 0-3SO2 5 y - (CR'R") 0_3NSO2R5, donde R5 , Re, R ' , y R" son cada uno, independientemente, cada vez que aparecen, hidrógeno o alquilo 0?_6, con la condición de que si A es ~CH2-, entonces R1 no es -C(0)NR5R6; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Cx-6, hidroxi, halo, halo-alquilo Ci_6, nitro, ciano, o -NR5RS , Üonde R5 y Rs son los definidos con anterioridad; R3 es -SOR7, -S02R7, o -S02NR5R6, donde R7 es alquilo Ca.s, hidroxi-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Cx-6, o carbonil-alcoxi Ci-6-alquilo Ci-S y R5 y R6 son los definidos con anterioridad; - R4 es hidrógeno o alquilo C^s ¦

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido en uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi C1-e, R3 es -S02R7, donde R7 es alquilo Ci_s .

4. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque A es -O- .

5. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es alquilo Ci_ 6 o ciano.

6. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque A es -S-.

7. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 6, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci-S, o ciano.

8. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque A es -C¾-.

9. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 8, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-S o ciano.

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: 3- (2-cloro-benzil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol; (6-iTetanosulfonil-3-fenilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanol; - 3- (4-fluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2-carbonitrilo; 3 - (2 , -difluoro-fenilsulfanil) -6-metanosulfonil-lH-indol-2 -carbonitrilo; 3- (4-fluoro-benzensulfinil) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol ; 3- (4-fluoro-fenoxi) -6-metanosulfonil-2-metil-lH-indol .

11. Medicamento caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizados porque son utilizados como sustancias terapéuticamente activas .

13. Uso de un compuesto de conformidad de uso con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de medicamentos que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento de enfermedades tratables con inhibidor de COX-II selectivo.

14. Uso de conformidad de uso con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada entre miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y osteoartritis) , gota, dolor en la ba a espalda, dolores dentales, daños producidos por la práctica de deportes, esguinces, distensiones, cefalea, tendinitis, espondilitis anquilosante y bursitis.

15. Uso de conformidad de uso con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es dismenorrea o trabajo de parto prematuro .

16. Uso de conformidad de uso con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es Alzheimer.

17. Método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo, R3 es -S (0) i_2R7, R7 es hidrógeno y A es -S-, que comprende: la reacción de un compuesto de fórmula general: donde R2 es el definido en la reivindicación 1, y R es alquilo Ci_6, con un compuesto de fórmula general ArSH, para proveer un compuesto de Fórmula (I) : donde R2 y Ar son los definidos en la reivindicación 1, A es S y R es alquilo Ci-6.

18. Método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno y A es -0-, que comprende: - la reacción de un compuesto de fórmula general: donde R2 y R3 son los definidos en la reivindicación con un compuesto de fórmula general: donde R1 y Ar son los definidos en la reivindicación 1, para proveer un compuesto de Fórmula (I) : donde R1, Ar son los definidos en reivindicación