ES2238616T3 - Derivados de indol como inhibidores de cox ii. - Google Patents
Derivados de indol como inhibidores de cox ii.Info
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos representados por la Fórmula I: Fórmula I donde: - A es un ¿CH2-, -O-, -S- o ¿S(O)-; - Ar es un fenilo opcionalmente sustituido o un naftalenilo opcionalmente sustituido; - R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, , halo, ciano, C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR¿R¿)0-3OC(O)R5, -(CR¿R¿)0- 3SO2R5 y ¿(CR¿R¿)0-3NSO2R5, donde R5, R6, R¿ y R¿ son cada uno, independientemente, cada vez que aparecen, hidrógeno o alquilo C1-6, con la condición de que si A es ¿CH2-, entonces R1 no es ¿C(O)NR5R6; - R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, halo-alquilo C1-6, nitro, ciano, - NR5R6, donde R5 y R6 son como se ha definido con anterioridad; - R3 es ¿SOR7, SO2R7 o ¿SO2NR5R6, donde R7 es alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o carbonil-alcoxi C1-6-alquilo C1-6; y R5 y R6 son como se ha definido con anterioridad; - R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; o isómeros individuales, mezclas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de indol como inhibidores de COX
II.
La presente invención se refiere a derivados de
indol que inhiben COX II y, por lo tanto, son útiles en el
tratamiento de mamíferos con estados de enfermedad mediados por los
mismos. La presente invención también se refiere a medicamentos que
contienen estos compuestos, al método para prepararlos, y a su
uso.
Los fármacos anti-inflamatorios,
no esteroidales (NSAID) presentan el problema de causar serios
efectos colaterales tales como trastornos en el tracto
gastro-intestinal o nefrotoxicidad. Las NSAID
inhiben la actividad de ciclo-oxigenasa (COX), que
es una enzima que participa en la síntesis de prostaglandinas G/H,
lo que resulta en la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas
no solamente en loci inflamatorios sino también en estómago y riñón.
Se ha descubierto que la COX existe en dos formas:
COX-I y COX-II, Cell, 83, 345,
(1995).
La COX-I está expresada en
células normales y controla la función de estómago y riñón, mientras
que la COX-II es inducida por mitógenos o citocinas
en sitios inflamatorios donde se produce inflamación y otras
inmuno-reacciones, J. Biol. Chem., 271, 33157
(1996).
Para evitar la toxicidad de NSAID debido a la
inhibición de COX-I coexistente, se han investigado
inhibidores selectivos de COX-II. Los inhibidores
selectivos de COX-II tienen una acción
anti-inflamatoria, una acción aliviadora de dolor
y/o una acción antipirética; con menos efectos colaterales como la
hemorragia en el tracto gastro-intestinal. Los
inhibidores de COX-II pueden mostrar una actividad
anticancerígena, y disminuir la inducción de asma en pacientes
asmáticos sensibles a NSAID convencionales. Estos inhibidores
selectivos de COX-II también pueden ser utilizados
para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y osteoporosis en
mujeres después de la menopausia.
La Patente estadounidense Nº 4.654.360 (cedida
por Syntex USA) se refiere a determinados derivados de
3-fenil-tioindol útiles como
inhibidores de lipoxi-genasa.
La Solicitud de Patente EP Nº EP 396.124 (cedida
a Searle) se refiere a determinados compuestos nuevos de
indol-2-carboxilato utilizados para
el tratamiento de trastornos CNS.
Las Solicitudes de Patentes Publicadas PCT Nº WO
98/08818 y WO 99/4.672 (cedidas a Genetics Inst. Inc.) se refieren a
determinados derivados de ácido bencimidazolil-, indolil- y
quinolil-benzoico utilizados en el tratamiento de
trastornos inflamatorios.
La Solicitud Alemana Nº DE 4.338.770 (cedida a
Leer) se refiere a determinados derivados de indol útiles como
inhibidores de fosfolipasa A2.
En un primer aspecto, esta invención provee
compuestos seleccionados entre el grupo de compuestos representados
por la Fórmula I:
donde:
- A es un -CH_{2}-, -O-, -S- o
-S(O)-;
- Ar es un fenilo opcionalmente sustituido o un
naftalenilo opcionalmente sustituido;
- R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
hidroxi-alquilo, alquiltio, halo, ciano,
C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6},
-NR^{5}R^{6},
-(CR'R'')_{0-3}OC(O)R^{5},
-(CR'R'')_{0-3}SO_{2}R^{5} y
-(CR'R'')_{0-3}NSO_{2}R^{5}, donde R^{5},
R^{6}, R' y R'' son cada uno, independientemente, cada vez que
aparecen, hidrógeno o alquilo, con la condición de que si A es
-CH_{2}-, R^{1} no es -C(O)NR^{5}R^{6};
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
halo, halo-alquilo, nitro, ciano, -NR^{5}R^{6},
donde R^{5} y R^{6} son como se ha definido con
anterioridad;
- R^{3} es -SOR^{7}, SO_{2}R^{7} o
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{7} es alquilo,
hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, o
alcoxi-carbonil-alquilo; y R^{5} y
R^{6} son como se ha definido con anterioridad;
- R^{4} es hidrógeno o alquilo;
y fármacos, isómeros individuales,
mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Asimismo, dentro de los compuestos definidos con
anterioridad, [a los que se referirán a continuación en (i)], se
prefieren los siguientes compuestos:
(ii) El compuesto de (i), donde
- A es un -CH_{2}-, -O-, -S-, o
-S(O)-;
- Ar es un fenilo opcionalmente sustituido;
- R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
hidroxi-alquilo, alquiltio, halo, ciano,
-C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6},
-(CR'R'')_{0-3}OC(O)R^{5},
-(CR'R'')_{0-3}SO_{2}R^{5}, y
-(CR'R'')_{0-3}NSO_{2}R^{5}, donde R^{5},
R^{6}, R' y R'' son cada uno, independientemente, cada vez que
aparecen, hidrógeno o alquilo, con la condición de que cuando A es
-CH_{2}-, entonces R^{1} no es
-C(O)NR^{5}R^{6};
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
halo, halo-alquilo, nitro, ciano, o
-NR^{5}R^{6}, donde R y R^{6}, son como se ha definido con
anterioridad;
- R^{3} es -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} o
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{7} es alquilo,
hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo o
alcoxi-carbonil-alquilo; y R^{5} y
R^{6} son como se ha definido con anterioridad;
- R^{4} des hidrógeno o alquilo.
(iii) El compuesto de (i) o (ii) donde Ar es
fenilo opcionalmente sustituido en uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo
y alcoxi, y R^{3} es -SO_{2}R^{7}, donde R^{7} es
alquilo.
(iv) El compuesto de (i), (ii) o (iii) donde A es
-O-.
(v) El compuesto de uno cualquiera de (i) a (iv),
donde R^{1} es alquilo o ciano.
(vi) El compuesto de uno cualquiera de (i) a
(iii), donde A es -S-.
(vii) El compuesto de uno cualquiera de (i),
(ii), (iii) y (vi), donde R^{1} es alquilo,
hidroxi-alquilo, o ciano.
(viii) El compuesto de (i), (ii) o (iii), donde
A es -CH_{2}-.
(ix) El compuesto de uno cualquiera de (i), (ii),
(iii) y (viii), donde R^{1} es alquilo o ciano.
(x) El compuesto de (i) que comprende:
-
3-(2-cloro-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol;
-
(6-metanosulfonil-3-fenilsulfanil)-1H-indol-2-il)-metanol;
-
3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo;
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo;
-
3(4-fluoro-benzensulfinil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol;
-
3-(4-fluoro-fenoxi)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol.
En un segundo aspecto, esta invención provee un
medicamento que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención provee el
uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de medicamentos
que comprende uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento
de una enfermedad, en particular, una enfermedad inflamatoria o
autoinmune, en un mamífero tratable con la administración de un
inhibidor de sintasa prostaglandina G/H.
En un cuarto aspecto, esta invención provee
procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula I.
A menos que se lo establezca de otra manera, los
siguientes términos utilizados en la memoria y en las
reivindicaciones, tienen los significados dados a continuación:
"Alquilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente saturado, lineal, de uno a seis átomos de
carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado,
ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
tert-butilo, pentilo.
"Alquileno" significa un radical de
hidrocarburo divalente saturado, lineal, de uno a seis átomos de
carbono o un radical de hidrocarburo divalente saturado, ramificado,
de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
propileno, 2-metilpropileno, pentileno.
"Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi"
o "hetero-aralquiloxi" significa un radical -OR
donde R es un alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo,
respectivamente, de acuerdo con lo definido en la presente, por
ejemplo, metoxi, fenoxi, benziloxi,
piridin-2-ilmetiloxi.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un radical
-R^{a}C(O)R^{b}, donde R^{a} es un grupo
alquileno de acuerdo con lo definido con anterioridad, y R^{b} es
un grupo alcoxi de acuerdo con lo definido con anterioridad, por
ejemplo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo.
"Alquilsulfanilo" significa el radical -SR,
donde -R es un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la
presente. Ejemplos de radicales de alquilsulfanilo incluyen, sin
limitación, metanosulfanilo, butansulfanilo.
"Alquilsulfinilo" significa el radical -SOR,
donde R es un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la
presente. Ejemplos de radicales de alquilsulfinilo incluyen, sin
limitación, metanosulfinilo, butansulfinilo.
"Alquilsulfonilo" significa el radical
-SO_{2}R, donde R es un radical de alquilo de acuerdo con lo
definido en la presente. Ejemplos de radicales de alquilsulfonilo
incluyen, sin limitación, metanosulfonilo, butansulfonilo.
"Cicloalquilo" significa un radical de
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido
independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
entre alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o
-C(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, o
fenilo opcionalmente sustituido). Más específicamente, el término
"cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo,
2-carboxamidociclohexilo,
2-dimetilaminocarbonilciclohexilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b}, donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por
ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo,
3-ciclohexil-2-metil-propilo.
"Acilo" significa el grupo
-C(O)R', donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, donde el grupo fenilo
puede ser opcional-mente sustituido.
"Acilamino" significa un radical
-R^{a}R^{b}, donde R^{a} es un grupo amino y R^{b} es un
grupo acilo de acuerdo con lo definido en la presente.
"Monoalquilamino" o
"dialquilaminoalquilo" significa un radical -NHR o -NRR'
respectivamente, donde R y R' son, independientemente, alquilo de
acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo metilamino,
etilamino, dimetilamino, etilmetilamino.
"Haloalcoxi" significa alcoxi de acuerdo con
lo definido en la presente, sustituido por uno o más,
preferentemente, de uno a tres átomos de halógeno iguales o
diferentes.
"Heteroalquilo" significa un radical de
alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, con uno, dos o
tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d}
(donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2), sabiendo que
el punto de unión del radical de heteroalquilo es a través de un
átomo de carbono del radical de heteroalquilo. R^{a} es hidrógeno,
acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. R^{b} y R^{c}
son, independientemente entre sí, hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo. R^{d} es hidrógeno (siempre que
n sea 0), alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino,
acilamino, monoalquilamino o di-alquilamino.
Ejemplos representativos incluyen, por ejemplo
2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo,
benziloximetilo,
2-metano-sulfonil-
etilo.
etilo.
"Fenilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b}, donde R^{a} es un grupo alquileno de acuerdo con
lo definido en la presente y R^{b} es un grupo fenilo, por
ejemplo, bencilo, feniletilo.
"Arilo" significa un radical aromático
monovalente monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de anillo, que
se sustituye independientemente con de uno a cinco sustituyentes,
preferentemente uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados entre
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano,
hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino,
haloalquilo, halo-alcoxi, heteroalquilo, -COR (donde
R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}COOR (donde n es un número entero comprendido entre 0
y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}CONR^{a}R^{b} (donde n es un
número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son,
independientemente, hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). Más específicamente, el
término arilo incluye, sin limitación, fenilo, bifenilo,
1-naftilo y 2-naftilo y los
derivados de los mismos.
"Halógeno" o "halo" significa el
radical fluoro, bromo, cloro, y/o yodo.
"Haloalquilo" significa
alquilo-sustituido por uno o más átomos halo
iguales o diferentes, por ejemplo, -CH_{2}Cl, -CF_{3},
-CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y además incluye aquellos
grupos alquilo como perfluoroalquilo, donde todos los átomos de
hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor.
"Hidroxialquilo" significa un radical de
alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido por
uno o más, preferentemente por uno, dos o t res, grupos hidroxi,
siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo
hidroxi. Entre los ejemplos representativos se incluyen, sin
limitación: 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-hidroximetil-3-hidroxipropilo,
preferentemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-hidroximetil-2-hidroxietilo.
En consecuencia, de acuerdo con lo utilizado en la presente, el
término "hidroxialquilo" es utilizado para definir un
sub-conjunto de grupos heteroalquilo.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa
un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido,
independientemente, con de uno a cuatro sustituyentes,
preferentemente, uno o dos sustituyentes, seleccionados entre
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano,
hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo -(CR'R''), -COOR (donde n es un número entero
comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno
o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
ciclo-alquilalquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}CONR^{a}R^{b} (donde n es un número entero
comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno
o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí,
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo), alquilsulfanilo, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo,
preferentemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo,
ciclo-alquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi,
alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno,
alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R''), -COOR (donde n es un
número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son,
independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}CONR^{a}R^{b} (donde n es un número entero
comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno
o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí,
hidrógeno, alquilo, ciclo-alquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).
"Naftalenilo opcionalmente sustituido"
significa un anillo de naftalenilo que está opcionalmente
sustituido, independientemente, con uno a cuatro sustituyentes,
preferentemente, con uno o dos sustituyentes, seleccionados entre
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano,
hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno,
alquilo, fenilo o fenilalquilo, -CR'R''), -COOR (donde n es un
número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son,
independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}CONR^{a}R^{b} (donde n es un número entero
comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno
o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí,
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo), alquilsulfanilo, alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo.
"Grupo de partida" tiene el significado
convencionalmente asociado con el mismo en química orgánica
sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un
nicleófilo, e incluye halo (como cloro, bromo, yodo),
alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo,
acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi,
trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo,
2,4-dinitrofenoxi), metoxi,
N-O-dimetilhidroxilamino.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente útil para la preparación de una composición
farmacéutica generalmente segura, no tóxica y que no sea indeseable
biológicamente o de otra forma, e incluye un excipiente aceptable
para uso veterinario así como también para uso farmacéutico humano.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", de la forma
utilizada en la memoria y en las reivindicaciones, incluye uno o más
de uno de dichos excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal farmacéuticamente aceptable y que posee
la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Dichas sales
incluyen:
(1) Sales de adición de ácido, formadas con
ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos
orgánicos, como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico,
ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido
láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico,
ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido
etansulfónico, ácido
1,2-etan-disulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido
4-clorobenzensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido
camfor-sulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido
lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido
mucónico;
o
o
(2) sales formadas cuando un protón acídico que
se encuentra presente en el compuesto madre es reemplazado por un
ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión
alcalinotérreo, o un ión de aluminio, o bien se coordina con una
base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
trometamina, N-metilglucamina.
"Profármacos" significa cualquier compuesto
que libera un fármaco madre activo, o cualquier compuesto que cambia
su nivel de oxidación, de acuerdo con la Fórmula I in vivo
cuando dicho profármaco es administrado a un mamífero. Los fármacos
de un compuesto de Fórmula I se preparan modificando grupos
funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de manera tal que
las modificaciones puedan ser segmentadas in vivo para
liberar el compuesto madre. Los fármacos también pueden ser
preparados por oxidación incompleta de determinados grupos
funcionales como grupos con contenido de azufre, de manera tal que
la oxidación de dichos grupos funcionales pueda ser efectuada in
vivo para liberar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I. Los
profármacos incluyen compuestos de Fórmula I donde un grupo hidroxi,
amino o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I se encuentra unido
a cualquier grupo que pueda ser segmentado in vivo para
regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, sin
limitación, ésteres (por ejemplo, derivados de benzoato, acetato de
formato), o carbamatos (por ejemplo,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos hidroxi
funcionales, y grupos tilo o sulfóxido en compuestos de Fórmula
I.
"Grupo de protección" hace referencia a un
agrupamiento de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en
una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de
grupos de protección pueden encontrarse en Protective Groups in
Organic Chemistry, de T. W. Greene y P.G. Futs, (Wiley, 2da
edición, 1991) y en Compendium of Synthetic Organic Methods,
volúmenes 1 a 8, de Harrison and Harrison y colaboradores, (John
Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos amino de
protección representativos incluyen formilo, acetilo,
trifluoroacetilo, bencilo, benciloxi-carbonilo
(CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo
(TMS),
2-trimetil-silil-etansulfonilo
(SES), grupos tritilo y tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetil-oxicarbonilo
(FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Los
grupos hidroxi de protección representativos incluyen aquellos donde
el grupo hidroxi está acilado o alquilado, como éteres de tritilo y
bencilo así como también éteres de alquilo, éteres de
tetrahidropiranilo, éteres de trialquil-sililo y
éteres de alilo.
"Tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que
los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
mamífero que pueda ser expuesto a la enfermedad o tenga
predisposición a la misma, pero que aún no experimente ni muestre
síntomas de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o
reducir el avance de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, producir una
regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de una enfermedad, sea suficiente para
efectuar dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará según el compuesto, la
enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc., del mamífero a
tratarse.
"Opcional" u "opcionalmente" en las
definiciones anteriores, significa que el caso o circunstancia
descrita con posterioridad puede producirse, o n, y que la
descripción incluye instancias donde el caso o la circunstancia se
produce e instancias donde no. Por ejemplo, "grupo heterociclo
opcionalmente mono- o di-sustituido por un grupo
alquilo" significa que el alquilo puede no necesitar estar
presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo
heterociclo está mono- o di-sustituido por el grupo
alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no está sustituido
por el grupo alquilo.
Los compuestos que tienen la misma fórmula
molecular pero difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de
sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio, son
denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en la
disposición de sus átomos en el espacio son denominados
"estereo-isómeros". Los
estereo-isómeros que no son imágenes idénticas, son
denominados "diaestereo-isómeros", y aquellos
que son imágenes idénticas no superponibles, son denominados
"enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico,
por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un
par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la
configuración absoluta de su centro asimétrico y ser descrito por
las normas de secuencia R- y S- de Cahn, Ingold y Prelog, (Cahn y
colaboradores, Angew. Chem. Inter., edi. 5, 385; (1996) errata 511;
Cahn y colaboradores, Angew. Chem., 78, 413; (1966), Cahn e Ingold,
J. Chem. Soc. (Londres), 612; (1951) Cahn y colaboradores,
Experiencia, 12, 81; (1956), Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116 (1964) o
por la forma en que la molécula gira el plano de luz polarizada, y
se designa como dextro-giratorio o
levo-giratorio (es decir, como isómeros (+) o (-),
respectiva-mente). Un compuesto quiral puede
presentarse como enan-tiómero individual o como una
mezcla del mismo. Una mezcla que contiene iguales proporciones de
enantiómeros es denominada una "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden
presentarse en forma estereoisomérica si tienen uno o más centros
asimétricos o un enlace doble con sustitución asimétrica y, por lo
tanto, pueden ser producidos como estereoisómeros individuales o
como mezclas. A menos que se indique de otra forma, la descripción
pretende incluir estereoisómeros individuales así como también,
mezclas. Los métodos para la determinación de
estereo-química y la separación de estereoisómeros
son conocidos en el arte (ver el análisis en el Capítulo 4 de
"Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, de J. March, John
Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
En toda la solicitud, se utilizan las siguientes
abreviaturas con los significados que aparecen a continuación:
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsufóxido
- EtOAc
- etil-acetato
- HMPA
- triamida hexametilfosfórica
- HPLC
- cromatografía líquida a alta presión
- KHMDS
- hexametildisilazida de potasio
- MCPBA
- ácido m-cloroperbenzoico
- MHz
- megahertz
- MS
- espectro de masas
- NMR
- resonancia magnética nuclear
- OXONE^{TM}
- peroximonosulfato de potasio
- PCC
- clorocromato de piridinio
- PIFA
- bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno
- p-TsOH
- ácido p-toluensulfónico
- TFAA
- anhídrido trifluoroacético
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
- MS-OTf
- trimetilsilil-trifluorometanosulfonato
- (BOC)_{2}O
- di-tert-butil-dicarbonato
A continuación se ilustra la denominación y la
numeración de los compuestos de esta invención.
Fórmula
I
En general, la nomenclatura utilizada en esta
Solicitud se basa en AUTONOM^{TM} versión 4.0, un sistema
computarizado del Beilstein Institute para la generación de
nomenclatura sistemática IUPAC.
Compuestos de Fórmula I, donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, A y Ar son los definidos a continuación:
\newpage
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Si bien la definición más amplia de esta
invención aparece con anterioridad, se prefieren determinados
compuestos de Fórmula I.
En determinadas formas de realización, Ar es un
fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones,
preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi, y
R^{3} es -SO_{2}R^{6}, donde R^{6} es alquilo.
Dentro de la forma de realización preferida
anterior, otro grupo preferido de compuestos es aquel donde Ar es
fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones,
preferentemente, por uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3}
es -SO_{2}R^{6}, donde R^{6} es alquilo; A es -O-; y aún otro
grupo más preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo
opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente
por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre
el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6},
donde R^{6} es alquilo; A es -O-; y R^{1} es alquilo o
ciano.
En otra forma de realización preferida, un grupo
preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente
sustituido en una o más posiciones,
prefe-rentemente, por uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo
y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6}, donde R^{6} es alquilo; y A
es -S-; y aún otro grupo más preferido de compuestos es aquel donde
Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones,
preferentemente, por uno o dos sustituyentes
independiente-mente seleccionados entre el grupo que
consiste en halo y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6}, donde
R^{6} es alquilo; A es -S-; y R^{1} es alquilo o ciano.
En otra forma de realización preferida, un grupo
preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente
sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en halo y alcoxi; R^{3} es -SO_{2}R^{6}, donde
R^{6} es alquilo; y A es -CH_{2}-; y aún otro grupo más
preferido de compuestos es aquel donde Ar es fenilo opcionalmente
sustituido en una o más posiciones, preferentemente, por uno o dos
sustituyentes independiente-mente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo y alcoxi; R^{3} es
-SO_{2}R^{6}, donde R^{6} es alquilo; A es -CH_{2}- y
R^{1} es alquilo o ciano.
Si bien la definición más amplia de la invención
aparece con anterioridad, se prefieren determinados compuestos de
Fórmula I. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I preferidos son
aquellos donde R^{1} es ciano o alquilo, R^{2} es hidrógeno o
alquilo, R^{3} es alquilsulfonilo, A es -S- u -O-, y Ar es fenilo
insustituido, monosustituido, o disustituido. Los compuestos de
Fórmula I aún más preferidos son aquellos donde A es -S- u -O-,
R^{1} es ciano, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
alquil-sulfonilo, y Ar es un fenilo mono- o
di-sustituido por halo o alcoxi.
Los compuestos de esta invención pueden
producirse a través de métodos representados en los esquemas de
reacción que se muestran a continuación.
Los materiales de inicio y los reactivos
utilizados en la preparación de estos compuestos son comercializados
por Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), o
Sigma (St. Louis, MO), o bien, son preparados a través de métodos
conocidos para los expertos en el arte, siguiendo los procedimientos
establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, Volúmenes 1 a 17 (John Wiley and Sons, 1991);
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1 a 5 y suplementos
(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1
a 40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advances Organic
Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª edición); y Larock's
Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Estos esquemas ilustran simplemente algunos métodos a través de los
cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y
pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas y serán
sugeridas a los expertos en el arte que se refieran a esta
divulgación.
Los materiales de inicio y los intermedios de la
reacción pueden ser aislados y purificados, de resultar conveniente,
utilizando técnicas convencionales, incluyendo, sin limitación,
filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares.
Dichos materiales pueden ser caracterizados utilizando medios
convencionales, incluyendo constantes físicas y datos
espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas en la presente se llevan a cabo a presión
atmosférica en un rango de temperatura comprendido entre
aproximadamente -78ºC y aproximadamente 150ºC, más
preferen-temente, entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 125ºC y más preferentemente, a aproximadamente
temperatura ambiente por ejemplo, aproximadamente 20ºC.
Un experto en el arte no tendrá dificultad,
basándose en su experiencia y en esta divulgación, para determinar
cómo sintetizar los compuestos de esta invención.
Los Esquemas A, B y C describen métodos para
preparar los compuestos de Fórmula I.
El Esquema A describe la síntesis de un compuesto
de Fórmula I donde A es -S- o -CH_{2}-; R^{1} es metilo; R^{4}
es hidrógeno; R^{3} es RS(O)_{1-2}
(R es alquilo); y R^{2} y Ar son los definidos con
anterioridad.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
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En el Paso 1, una determinada alquiltioanilina de
Fórmula (1), donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo,
puede sufrir una alquilación reductiva para dar determinados
compuestos de Fórmula (2). En general, los compuestos de Fórmula (1)
se encuentran disponibles en el mercado o pueden ser sintetizados
fácilmente por los expertos en el arte. Por ejemplo, puede
prepararse 3-metilsulfanil-anilina
siguiendo los procedimientos descritos por Goldkamp, A.H. en J. Org.
Chem., 34,6; (1969), 1780-1785.
En el Paso 2, un indol determinado de Fórmula
(3), donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo, puede
ser preparado a través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo,
pueden prepararse
2-alquil-6-alquil-tioindoles
bajo condiciones reductivas siguiendo los procedimientos descritos
por Allais, A. y colaboradores en Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther.
10(2) 187-99 (1975).
En el Paso 3, el grupo -SR de un compuesto
determinado de Fórmula (3), donde R es alquilo, preferentemente,
donde R es metilo, puede ser oxidizado con, por ejemplo, MCPBA,
OXOME^{TM}, para proveer un sulfóxido o una sulfona de Fórmula
(4), donde R es alquilo, preferentemente, R es metilo. Los solventes
adecuados para la reacción son alcoholes (como metanol y etanol) o
solventes halogenados (como dicloro-metano,
cloroformo). Los sulfóxidos de Fórmula (4) pueden ser convertidos de
forma similar en las sulfonas correspondientes. Se aprecia que esta
segunda oxidación puede llevarse a cabo en varios puntos del Esquema
A, según lo requiera el experto en el arte.
En el Paso 4, un sulfonilindol determinado de
Fórmula (4), donde R es alquilo, preferentemente, donde R es metilo,
puede ser acoplado con un tiofenol de fórmula general Ras por
agitación en un solvente adecuado, como
hexafluoro-isopropanol, en presencia de PIFA para
proveer el compuesto de Fórmula (I), donde A es -S-; o puede ser
tratado con un benzaldehído de fórmula general ArCHO en presencia de
TMS-OTf en un solvente adecuado, como diclorometano,
seguido de un tratamiento con trietilsilano para proveer el
compuesto de Fórmula (I), donde A es -CH_{2}-.
El Esquema B describe la síntesis de un compuesto
de Fórmula I donde A es -O-, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Ar son
como se ha definido con anterioridad.
Un indol de Fórmula (I) puede ser sintetizado a
partir de determinados compuestos de Fórmula (5) y de Fórmula (6) a
través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, puede
prepararse
2,3-difenil-1H-indol
siguiendo los procedimientos descritos por Baccolin, G. y
colaboradores en J. Chem. Soc, Chem. Commun, 1981, 11, 563.
El Esquema C describe la síntesis de un compuesto
de Fórmula I donde A es -S- o -CH_{2}-, R^{1} es -CN o
-C(O)NR^{4}R^{5}, R^{3} es
RS(O)_{1-2} (R es alquilo), y
R^{2} y Ar son como se ha definido con anterioridad.
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En el Paso 1, un determinado
alquiltiobenzaldehído de Fórmula (7) puede sufrir una condensación
con un éster de ácido azido-acético de Fórmula (8),
para formar un compuesto determinado de Fórmula (9). En general, los
compuestos de Fórmula (7) se encuentran disponibles en el mercado o
pueden ser sintetizados con facilidad por los expertos en el arte.
Por ejemplo, puede prepararse
4-mercapto-benzaldehído siguiendo
los procedimientos descritos por Arnould, J. C. y colaboradores en
Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4523-4524. En
general, los compuestos de Fórmula (8) se encuentran disponibles en
el mercado o pueden ser fácilmente sintetizados por los expertos en
el arte. Por ejemplo, puede prepararse éster-etilo
de ácido 2-azido-propiónico
siguiendo el procedimiento descrito por Thomas, A.S., y
colaboradores en J. Org. Chem., 1993, 58 (22),
5886-5888.
En el Paso 2, puede prepararse un indol de
Fórmula (10) a partir de un compuesto determinado de Fórmula (9) a
través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, puede preparare
metil-éster de ácido
7-bromo-4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
siguiendo los procedimientos descritos por Semerth, S. y
colaboradores en J. Heterocycl. Chem., 1981, 18,
1373-1377.
En el Paso 3, el grupo -SR de un compuesto
determinado de Fórmula (10), donde R es alquilo, preferentemente,
donde R es metilo, puede ser oxidado con, por ejemplo, MCPBA,
OXONE^{TM} para proveer un sulfóxido o un sulfona de Fórmula (11),
donde R es alquilo, preferentemente, R es metilo. Los solventes
adecuados para la reacción son alcoholes (como metanol y etanol) o
solventes halogenados (como dicloro-metano,
cloroformo). Los sulfóxidos de Fórmula (11) pueden ser convertidos
de forma similar en las sulfonas correspon-dientes.
Se aprecia que esta segunda oxidación puede llevarse a cabo en
varios puntos del Esquema C, según lo requiera el experto en el
arte.
En el Paso 4, un sulfonilindol determinado de
Fórmula (11), donde R es alquilo, preferentemente, donde R es
metilo, puede ser acoplado con un tiofenol de fórmula general ArSH
por agitación en un solvente adecuado, como hexafluoroisopropanol,
en presencia de PIFA para proveer el compuesto de Fórmula (12),
donde A es -S-; o puede ser tratado con un benzaldehído de fórmula
general ArCHO en presencia de TMS-OTf en un solvente
adecuado, como diclorometano, seguido de un tratamiento con
trietilsilano para proveer el compuesto de Fórmula (12), donde A es
-CH_{2}-.
En el Paso 5, un determinado ácido carboxílico de
Fórmula (12) puede sufrir una amidación para dar un compuesto
determinado de Fórmula (I). La amidación anterior puede llevarse a
cabo a través de métodos conocidos en el
arte.
arte.
En el Paso 6, puede convertirse una determinada
amida de Fórmula (I) en un indolnitrilo determinado de Fórmula (I) a
través de métodos conocidos en el arte.
Los compuestos de la invención con inhibidores de
prostaglandina G/H sintasa I y II (COX-I y
COX-II), especialmente COX-II, in
vitro, y como tal, se espera que cuenten con propiedades
anti-inflamatorias y analgésicas in vivo.
Ver, por ejemplo, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"
de Goodman y Gilman, novena edición, de McGraw Hill, Nueva York,
1996, Capítulo 27. Por lo tanto, los compuestos, y las composiciones
que los contienen, son útiles como agentes
anti-inflamatorios y analgésicos en mamíferos,
especialmente en seres humanos. Encuentran utilidad en el
tratamiento de fiebre, inflamación, y dolor producido por estados
como fiebre reumática, síntomas asociados con gripe u otras
infecciones virales, dolor en la baja espalda o en el cuello,
dismenorrea, cefalea, dolor de muelas, esguinces, distensiones,
daños producidos por la práctica de deportes, bursitis, tendonitis,
miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y
osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante, quemaduras, o
daños. Pueden ser utilizados para inhibir contracciones de músculos
lisos inducidas por prostanoide (por ejemplo, en el tratamiento de
dismenorrea, trabajo de parto prematuro, y asma) y para tratar
trastornos autoinmunes (como lupus eritematoso sistémico y diabetes
tipo I).
Como inhibidores de prostaglandina G/H sintasa,
también se espera que los compuestos de esta invención sean útiles
para la prevención y el tratamiento de cáncer, en particular, cáncer
de colon. Se ha mostrado que la expresión del gen de
COX-II es regulada en forma ascendente en cánceres
colorectales humanos y que los fármacos que inhiben la
prostaglandina G/H sintasa, son efectivos en modelos animales de
cáncer (Eberhart, C.E., y colaboradores, Gastroenterology, 107,
1183-1188, (1994); y Ara, G. y Teicher, B.A.,
Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54,
3-16, (1996). Además, existe evidencia
epidemiológica que muestra una correlación entre el uso de fármacos
que inhiben la prostaglandina G/H sintasa y un riesgo reducido de
desarrollo de cáncer colo-rectal, (Heath, C.W.,
Hijo, y colaboradores, Cancer, 74, Nº 10, 2885-8
(1994)).
También se espera que los compuestos de esta
invención sean útiles para la prevención y el tratamiento de
enfermedad de Alzheimer. Se ha mostrado que la indometacina, un
inhibidor de prostaglandina G/ sintasa, inhibe la declinación
cognitiva de pacientes con Alzheimer (Rogers, J. y colaboradores,
Neurology, 43, 1609, (1993)). Asimismo, el uso de fármacos que
inhiben la prostagladina G/H sintasa ha sido vinculado
epidemiológicamente con un inicio retardado de la enfermedad de
Alzheimer (Breitner, J.C.S. y colaboradores, Neurobiology of Aging,
16 Nº 4, 523, (1995) y Neurology, 44, 2073, (1994)).
La actividad anti-inflamatoria de
los compuestos de esta invención puede ser sometida a ensayo a
través de la medición de la capacidad del compuesto de inhibir
COX-I y COX-II, especialmente
COX-II, in vitro, utilizando un ensayo
radiométrico, de acuerdo con lo descrito en mayor detalle en el
Ejemplo 10. Asimismo, puede someterse a ensayo in vivo tal
como con los ensayos en pata de rata con carrageenano y bolsa de
aire en ratas, de acuerdo con lo descrito en mayor detalle en los
Ejemplos 11 y 12. La actividad analgésica de los compuestos de esta
invención puede ser sometida a ensayo a través de ensayos in
vivo como mediante el ensayo de Randall-Selitto
y el modelo de dolor de artritis en rata, de acuerdo con lo descrito
en el Ejemplo 13.
En general, los compuestos de esta invención
serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva a
través de cualquiera de los modos de administración aceptados que
sirven a utilidades similares. La cantidad real del compuesto de
esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de
numerosos factores como la gravedad de la enfermedad a ser tratada,
la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la ruta y forma de administración, y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
compuestos de Fórmula I pueden variar entre aproximadamente 0,005 mg
y 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día;
preferentemente, entre aproximadamente 0,05 mg y 1 mg/kg/día. Así,
preferentemente, para una administración a una persona de 70 kg, el
rango de dosis estaría comprendido entre aproximadamente 3,5 mg y
400 mg por día.
En general, los compuestos de esta invención
serán administrados como composiciones farmacéuticas a través de una
cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica
(por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio), o
parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea).
La forma preferida de administración es la oral, utilizando un
régimen de dosificación diario conveniente, que puede ser ajustado
de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden
presentar forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación constante, soluciones,
suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición
apropiada.
La selección de la formulación depende de varios
factores, como el modo de administración de fármaco (por ejemplo,
para una administración oral, se prefieren formulaciones en forma de
comprimidos, píldoras o cápsulas), y la biodisponibilidad de la
sustancia del fármaco. Recientemente, se han desarrollado
formulaciones farmacéu-ticas especialmente para
fármacos que muestran una bio-disponibilidad pobre
en base al principio de que la biodisponibilidad puede ser
aumentada al aumentar el área de superficie, es decir, al disminuir
el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente estadounidense Nº
4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas
en un rango de tamaño comprendido entre 10 y 1.000 nm, donde el
material activo es soportado en una matriz entrecruzada de
macromoléculas. La Patente estadounidense Nº 5.145.684, describe la
producción de una formulación farmacéutica donde la sustancia del
fármaco es pulverizada en nanopartículas (con un tamaño promedio de
partícula de 400 nm), en presencia de un modificador de superficie
y, luego es dispersada en un medio líquido para dar una formulación
farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad muy alta.
En general, las composiciones están comprendidas
por un compuesto de Fórmula I en combinación con al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables
son no tóxicos, de administración auxiliar, y no afectan en forma
adversa el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula I. Dicho
excipiente puede ser sólido, líquido, semi-sólido o,
en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que
por lo general, está disponible para los expertos en el arte.
Entre los excipientes farmacéuticos sólidos se
incluyen: almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa,
gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de
magnesio, estearato de sodio, mono-estearato de
glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares.
Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre
glicerol, propilen-glicol, agua, etanol, y varios
aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o
sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite
mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos,
particularmente para soluciones inyectables, incluyen: agua,
solución salina, dextrosa acuoso y glicoles.
Pueden utilizarse gases comprimidos para
dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Gases
inertes adecuados para este fin son: nitrógeno, dióxido de carbono,
etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus
formulaciones se encuentran descritos en Remington's Pharmaceutical
Sciences, editado por E.W. Martín (Mack Publishing Company, 18ª.
Edición, 1990).
El nivel del compuesto en una formulación puede
variar dentro del rango completo empleado por los expertos en el
arte. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de
porcentaje en peso (% en peso), entre aproximadamente 0,01% y 99,99%
en peso de un compuesto de Fórmula V en base al total de la
formulación, donde el resto está comprendido por uno o más de los
excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto
está presente en un nivel de aproximadamente 1% a 80% en peso. Las
formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto de Fórmula I, se encuentran descritas en el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
Se disolvió
2-metil-6-metiltioindol
(13,9 gr) preparado de acuerdo con Allais A. Y colaboradores en Eur.
J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1975), 10(2),
187-99, en CH_{3}CN (150 ml) seguido de la adición
de (BOC)_{2}O (18 g) con 480 mg de DMAP. Transcurridas 5
horas, se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el
2-metil-6-metilsulfanil-indol-1-ácido
carboxílico-tert-butil-éster
resultante por cromatografía sobre gel de sílice.
Paso
2
Se trató el producto del paso 1 (20,3 g) con 135
g de OXONE^{TM} en 300 ml de MeOH/agua en una relación de 1:1,
durante 2 horas. Se dividió la mezcla entre cloruro de metileno y
agua, se separó la capa orgánica, lavó, secó y evaporó hasta
sequedad para rendir
6-metanosulfonil-2-metil-indol-1-ácido
carboxílico-tert-butil-éster (16 g)
como un sólido.
Paso
3
Se disolvió el producto anterior del paso 2 en
100 ml de cloruro de metileno y se trató con 12 ml de TFA. Después
de agitarlo durante la noche, se separaron los volátiles y se
cristalizó el producto a partir de cloruro de metileno/MeOH en una
relación de 10:1. De esta forma, se obtuvieron 8,0 g de
6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol.
Paso
4
Se trató una solución de
6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
(207 mg, 1 mmol) en 6 ml de hexafluoroisopropanol con
4-fluorotiofenol (2 mmol) seguido de la adición de
PIFA (1,5 mmol). Se agitó la solución de color oscuro durante 30
minutos seguido de división entre EtOAc y agua. La purificación por
TLC (2:1 hexano/EtOAc) rindió 145 mg de
3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
101, MS: 336 ([M+H]^{+}).
De forma similar, a continuación del
procedimiento descrito con anterioridad en el Paso 4, pero
reemplazando 4-fluorotiofenol por el tiofenol
adecuadamente sustituido, se prepararon los compuestos adicionales
de Fórmula I, donde A es -S-:
-
6-metanosulfonil-3-(4-metoxi-fenilsulfanil)-2-metil-1H-indol,
102, MS: 348 ([M+H]^{+});
-
3-(4-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
103, MS: 353 ([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
104, MS: 354 ([M+H]^{+}); y
-
3-(2-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
105, MS: 371 ([M+H]^{+}).
La oxidación de
3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol,
101 con un equivalente de
Oxone^{TM}, rindió 3-(4-fluoro-benzensulfinil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol 106, MS: 352 ([M+H]^{+}).
Oxone^{TM}, rindió 3-(4-fluoro-benzensulfinil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol 106, MS: 352 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
(112 mg), preparada de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 1, Paso
3, en 9 ml de CH_{2}Cl_{2}, con
p-bromo-benzaldehído (100 mg) y 0,2
ml de TMS:OTf. Después de enfriar a 0ºC, se agregó 0,26 ml de
Et_{3}SiH. Se agitó la solución durante 30 minutos seguido de
división entre EtOAc y agua. La purificación por TLC (2:1
hexano/EtOAc) dio 130 mg de
3-(4-bromo-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
201, MS: 379 ([M+H]^{+}).
De forma similar, a continuación del
procedimiento anteriormente descrito, pero reemplazando el
p-bromo-benzaldehído por el
benzaldehído adecuadamente sustituido, se prepararon los compuestos
adicionales de Fórmula I donde A es -C-:
-
3-(4-fluoro-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
202, MS: 318 ([M+H]^{+});
-
3-(3-fluoro-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
203, MS: 318 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-3-(4-metoxi-benzil)-2-metil-1H-indol
204, MS: 318 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1H-indol
205, MS: 350 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-2-metil-3-(4-metil-benzil)-1H-indol
206, MS: 314 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-2-metil-3-(4-trifluorometil-benzil)-1H-indol;
207, MS: 368 ([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
208, MS: 336 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-2-metil-3-(4-metilsulfanil-benzil)-1H-indol
209, MS: 346 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-3-(4-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-1H-indol
210, MS: 380 ([M+H]^{+});
-
3-(2-cloro-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
211, MS: 335 ([M+H]^{+});
-
3-(4-cloro-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
212, MS: 335 ([M+H]^{+}); y
-
6-metanosulfonil-2-metil-3-(4-metilsulfonil-benzil)-1H-indol
213, MS: 378 ([M+H]^{+}).
Paso
1
Se disolvió sodio (16,6 g) en 600 ml de MeOH y se
enfrió a -20ºC. Se agregó en forma de gotas una mezcla de metil
diazoacetato (83,2 g), 4-triometilbenzaldehído, y 30
ml de MeOH durante 45 minutos. Después de una agitación de 3 horas a
-20ºC, se mantuvo la mezcla a 0ºC en el refrigerador durante dos
días. Se dividió el material entre EtOAc y agua para retirar una
gran cantidad de polímero sólido. Después de secar y retirar el
solvente, se disolvió el azidoéster crudo en 700 ml de tolueno y se
sometió a reflujo durante 3 horas. Se retiró el solvente y se
purificó el
2-carbometoxi-6-metiltioindol
resultante por cromatografía flash. Luego, se disolvió el producto
en 200 ml de MeOH y en 100 ml de THF. Se agregó OXONE^{TM} (3 eq)
en 100 ml de agua y se agitó la reacción durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se dividió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y
agua. Se obtuvo el producto,
2-carbometoxi-6-metanosulfonilindol,
como un sólido blanco por evaporación de la fase orgánica (16,0
g).
Paso
2
Se trató una solución de
2-carbometoxi-6-metano-sulfonil-indol
(750 mg, 2,8 mmol), en 10 ml de hexafluoroisopropanol con
2,4-difluorotiofenol (7,5 mmol) seguido del agregado
de PIFA (5,6 mmol). Se agitó la solución de color oscuro durante la
noche y luego se la dividió entre cloruro de metileno y agua.
Después de la concentración de la capa de cloruro de metileno en 20
ml, se precipitó el producto por medio del agregado de 30 ml de
hexano. Se obtuvo un rendimiento del 88% de
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-metil-éster.
Paso
3
Se agitó el producto del paso 2 durante 36 horas
con 4,5 eq de LiOH en 12 ml de agua/THF en una relación de 1:1. Se
dividió la mezcla entre EtOAc y 2N HCl para obtener el ácido crudo.
Se disolvió este material (452 mg) en 8 ml de benceno y 3 ml de
cloruro de metileno, y se trató con 0,16 ml de cloruro de oxalilo y
una cantidad catalítica de DMF. Después de agitar durante 14 horas,
se agregaron 10 ml de 0,5 M NH_{3} en dioxano. Después de agitar
durante 3 horas, se dividió la mezcla entre agua y cloruro de
metileno. Se purificó el producto por TLC (5% de MeOH/cloruro de
metileno). El rendimiento de
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-amida fue de 427 mg.
Paso
4
Se disolvió la amida, del paso 3, (250 mg) en 8
ml de dioxano y se trató con TFA-anhídrido (0,28 ml)
y piridina (0,4 ml). Transcurridas 6 horas, se concentró la reacción
y se purificó por TLC (3% de MeOH/cloruro de metileno). Se obtuvo el
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo
301 (220 mg) como un sólido, MS: 365
([M+H]^{+}).
De forma similar, a continuación del
procedimiento descrito con anterioridad en el paso 2, pero
reemplazando 2,4-difluorotiofenol por el tiofenol
adecuadamente susti-tuido, se prepararon los
compuestos adicionales de Fórmula I, donde A es -S-:
-
3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo,
302, MS: 347 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-3-p-tolilsulfanil-1H-indol-2-carbo-nitrilo,
303, MS: 343 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-3-(4-metoxi-fenilsulfanil)-1H-indol-2-carbonitrilo,
304, MS: 365 ([M+H]^{+});
-
3-(2-clorofenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo,
305, MS: 364 ([M+H]^{+});
-
3-(2-cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo,
306, MS: 394 ([M+H]^{+});
-
3-(4-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo,
307, MS: 364 ([M+H]^{+});
-
3-(2-fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo,
308, MS: 377 ([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-benzensulfinil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo,
309, MS: 381 ([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-3-(4-etoxi-benzil)-1H-indol-2-carbo-nitrilo,
311, MS: 373 ([M+H]^{+}).
De forma similar, a continuación del
procedimiento descrito con anterioridad en el Paso 2, pero
reemplazando 2,4-difluorotiofenil por el tiofenil
adecuadamente sustituido, y omitiendo el Paso 4, se prepararon los
compuestos adicionales de Fórmula I, donde A es -S-:
-
3-(2-cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico, 315, MS: 412 ([M+H]^{+});
-
3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-amida, 316, MS: 382
([M+H]^{+});
-
6-metanosulfonil-3-(4-metoxi-fenilsulfanil)-1H-indol-2-ácido
carboxílico-amida, 317, MS: 377
([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-amida, 318, MS: 383
([M+H]^{+});
-
3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-amida, 319, MS: 382
([M+H]^{+}); y
-
6-metanosulfonil-3-p-tolilsulfanil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-amida, 320, MS: 382
([M+H]^{+}).
De forma similar, siguiendo el procedimiento
descrito con anterioridad en el Paso 2, pero reemplazando
2,4-difluorotiofenol por el tiofenol adecuadamente
sustituido seguido de alquilación de la amida obtenida en el Paso 3
a través de métodos conocidos para los expertos en el arte, se
prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I, donde A es
-S-:
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-butilamida, 321, MS: 439
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
\newpage
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-isopropilamida, 322, MS:
425
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-dimetilamida, 323, MS: 411
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-dietilamida, 324, MS: 439
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-propilamida, 325, MS: 425
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-metilamida, 326, MS: 397
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-etilamida, 327, MS: 411
([M+H]^{+});
-
3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosilfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-isopropilamida, 328, MS:
366
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
-
3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-butilamida, 329, MS: 420
([M+H]^{+});
-
3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-etilamida, 330, MS: 393
([M+H]^{+});
-
3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-propilamida, 331, MS: 407
([M+H]^{+});
-
3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-isopropilamida, 332, MS:
407
([M+H]^{+});
([M+H]^{+});
-
3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-butilamida, 333, MS: 438
([M+H]^{+});
-
3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-etilamida, 334, MS: 410
([M+H]^{+});
-
3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-dietilamida, 335, MS: 438
([M+H]^{+});
-
3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-metilamida, 336, MS: 379
([M+H]^{+});
-
3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-dimetilamida, 337, MS: 393
([M+H]^{+});
y
-
3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-ácido
carboxílico-dietilamida, 338, MS: 421
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agregaron a una mezcla de
para-fluorofenil (15 g) y K_{2}CO_{3} (18,5 g)
en 100 ml de acetona, cloroacetona (10,4 ml) y KI (22 g). Después de
calentar a reflujo durante 18 horas, se enfrió la mezcla de la
reacción y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Se
filtró la mezcla de la reacción, se lavó con acetona, y se evaporó
hasta sequedad. Se repartió el residuo entre diclorometano y agua,
se separó la capa orgánica y se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4}, y se evaporó para rendir 15 g
1-(4-fluoro-fenoxi)-propan-2-ona
como un líquido amarillo.
Paso
2
A una solución de
3-metanosulfonil-fenilamina (2,5 g)
en 6 ml de HCl, se agregó una solución de NaNO_{2} en 5 ml de
H_{2}O a una temperatura comprendida entre -5ºC y 0ºC. Después de
agitar durante 30 minutos, se vertió la sal de diazonio resultante
en una solución fría (de -10ºC a -15ºC) de cloruro entannoso en 6 ml
de HCl. Se almacenó la mezcla de clorhidrato de hidracina en HCl en
un refrigerador durante la noche. Se basificó la solución a un pH de
10, mediante el agregado de una solución 6N de NaOH, y se extrajo
con THF. Se lavó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, y se
evaporó para rendir 2 g de un sólido marrón claro
(3-metanosulfonil-fenil)-hidrazina.
Paso
3
A una solución de
(3-metanosulfonil-fenil)-hidrazina
(1,35 g) y
1-(4-fluoro-fenoxi)-propan-2-ona
(1,01 g) en benceno a temperatura ambiente, se le agregó una
cantidad equimolar de PCl_{3}. Se agitó la mezcla de la reacción a
temperatura ambiente durante una hora y se retiró el solvente in
vacuo. Se purificó el residuo por cromatografía Biotage, se eluyó
con entre 10% y 30% de EtOAc/Hexano para rendir 0,1 g de
3-(4-fluoro-fenoxi)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
401 como un polvo color anaranjado claro, MS: 320
([LM+H]^{+}).
De forma similar, a continuación del
pr5ocedimiento del Paso 3 descrito con anterioridad, pero
reemplazando
1-(4-fluoro-fenoxi)-propan-2-ona
por la
fenoxi-propan-2-ona
apropiadamente sustituida, se prepararon los compuestos adicionales
de Fórmula I, donde A es -O-:
-
3-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
402, MS: 336 ([M+H]^{+});
-
3-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
403, MS: 377 ([M+H]^{+});
-
3-(2,4-dicloro-fenoxi)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
404, MS: 370 ([M+H]^{+});
-
3-(4-cloro-fenoxi)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
405, MS: 336 ([M+H]^{+});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
(6-metanosulfonil-3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-2-ácido
carboxílico-metil-éster (800 mg), preparada de
acuerdo con el Ejemplo 3, Paso 1 y 2, en THF (35 ml), con 5,6 ml de
DIBAL 1,5M en tolueno a -78ºC, luego se dejó que alcanzara
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió en HCl 3N y se
extrajo con EtOAc. Se purificó el producto por cromatografía de
SiO_{2} (eluyendo con 30% de EtOAc/hexano) para rendir 686 mg de
(6-metanosulfonil-3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-metanol
501, MS: 334 ([M+H]^{+}).
De forma similar, a continuación del
procedimiento descrito con anterioridad, se preparó
[3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-il]-metanol
502, MS: 352 ([M+H]^{+}).
Se disolvió
[3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metano-sulfonil-1H-indol-2-il]-metanol
(1 mmol) (de acuerdo con lo preparado en el Ejemplo 5), en 2 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se trató con 0,3 ml de NEt_{3} seguido de 0,08
ml de MsCl. Después de una agitación de 10 minutos, se agregaron 3
ml de DMF seguido de 0,5 g de NaSO_{2}Me. Se agitó la mezcla
durante la noche. Se evaporó la mezcla de la reacción hasta sequedad
y se aplicó a una placa PTLC. La elusión con EtOAc/hexano en una
relación de 1:1 dio 80 mg de
3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-2-metanosulfonilmetil-1H-indol
601, MS: 343 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
[3-(2-cloro-fenilsulfanil-6-metanosulfonil-1H-indol-2-il[-metanol
(75 mg) (preparada de acuerdo con lo descrito en el ejemplo 5) en
piridina (2 mL) con 0,5 mL de Ac_{2}O. Transcurridos 30 minutos,
se retiraron todos los volátiles para rendir 82 mg de ácido
acético-3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-il-metil-éster
701, MS: 411 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó una solución de alcohol
[3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-il]metanol
(75 mg) (preparado de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 5) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), a una solución de DMSO (0,2 ml) y cloruro
de oxalilo (0,1 ml) que había sido preparada a -78ºC. Transcurridos
15 minutos, se agregó trietilamina (0,45 ml) y se dejó que la
reacción alcanzara una temperatura de 20ºC durante 30 minutos. Se
dividió entre EtOAc y agua y se evaporó la fase orgánica para dar
3-(2-cloro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carboxaldehído,
801, MS: 343
([M+H]^{+}).
([M+H]^{+}).
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula I.
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se comprimen para formar comprimidos con una
entalla.
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina dura.
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una suspensión de administración oral.
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una formulación inyectable.
Se determinó la actividad inhibitoria de
COX-I y COX-II de compuestos de esta
invención in vitro utilizando enzimas COX-I y
COX-II parcialmente purificadas, preparadas de
acuerdo con lo descrito por J. Barnett y colaboradores en Biochim.
Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994).
Se diluyeron muestras de COX-I y
COX-II con buffer Tris-HCl (50 mM de
Tris-HCl, con un pH de 7,9) con contenido de 2 mM de
EDTA y 10% de glicerol, y se reconstituyó por incubación, primero,
con 2 mM de fenol durante 5 minutos, y luego, con 1 micromolar de
hematina durante otros 5 minutos. Se pre-incubaron
125 \mul de enzima COX-I y COX-II
recons-tituida durante 10 minutos a temperatura
ambiente en un baño de agitación en agua con los compuestos de la
invención disueltos en 2-15 \mul de DMSO o los
vehículos portadores (muestras control). Se inició la reacción
enzimática con la adición de 25 \mul de 1-[14 C] de ácido
araquidónico (de 80.000 a 100.000 cpm/tubo; concentración final 20
micromolar) y se dejó continuar con la reacción durante otros 45
segundos. Se dio por terminada la reacción agregando 100 \mul de
HCl 2N y 750 \mul de agua. Se cargó una alícuota (950 \mul) de
la mezcla de la reacción sobre una columna Sep-Pak
C_{18} de 1 ml (J.T. Baker, Phillpsburg, NJ) que había sido
previamente lavada con 2-3 ml de metanol y
equilibrada con 5-6 ml de agua destilada. Se
eluyeron cuantitativamente los productos oxigenados con 3 ml de
acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0,1, volumen/volumen) y se
determinó la radioactividad en el eluato en un centellómetro. Los
compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo para
COX-II.
Las actividades inhibitorias de COX (expresadas
como IC_{50}, la concentración que produce una inhibición del 50%
de la enzima COX que se somete a ensayo) de algunos compuestos
ilustrativos de la invención fueron los siguientes:
Se determinó la actividad
anti-inflamatoria de los compuestos de esta
invención a través de la medición de la inhibición de edema de pata
inducido por carrageenano en la rata, utilizando una modificación
del método descrito por Winter C.A. y composición líquida en
"Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat
as Assay for Anti-inflammatory Drugs" Pro. Soc.
Exp. Biol.. Med. 111, 544-547 (1962). Este ensayo ha
sido utilizado como exploración in vivo primaria para
actividad anti-inflamatoria de la mayoría de NSAID,
y está considerado como predictivo de eficacia humana. En pocas
palabras, se administraron los materiales de prueba en forma oral a
ratas hembras en un volumen de 1 ml preparados como soluciones o
suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de 0,9% de cloruro
de sodio, 0,5% de carboximetil-celulosa de sodio,
0,4% de polisorbato 80, 0,9% de alcohol bencílico, y 97,3% de agua
destilada. Las ratas control recibieron el vehículo solo.
Transcurrida 1 hora, se inyectó 0,05 ml de una solución al 0,5% de
Carrageenano (Lambda tipo IV, Sigma Chemical Company) en 0,9% de
solución salina, en la región subplantar de la pata trasera derecha.
Tres horas más tarde, se eutanizaron las ratas en una atmósfera de
dióxido de carbono; se retiraron las patas cortándolas en la
articulación tarso-crural; y se pesaron las patas
izquierda y derecha. Se obtuvo el aumento de peso de la pata derecha
sobre la pata izquierda para cada animal y se calcularon los
aumentos medios para cada grupo. La actividad
anti-inflamatoria de los materiales de pruebas es
expresada como la inhibición en porcentaje del aumento en el peso de
la pata trasera del grupo prueba respecto del grupo control
dosificado con el vehículo.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo.
Se determinó la actividad de compuestos de esta
invención en la inhibición in vivo de síntesis eicosanoide
(prostaglandina E_{2}) en tejidos inflamados por la inflamación
inducida por carrageenano (modelo de bolsa de aire) en ratas,
utilizando una modificación del método descrito por Futaki, M. Y
colaboradores en "Selective Inhibition of NS-398
on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan
Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol, 45,
753-755, (1993) y por Masferrer, J.L. y
colaboradores en "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase
2 in vivo in Antiflammatory and Nonucleogenic" Pro. Natl.
Acad. Sci. USA 91, 3228-3232, (1994). En este
ensayo, se creó una bolsa de aire en la rata y se midieron los
niveles de PGE_{2} en el exudado de bolsa de aire por
inmuno-ensayo de enzima. En pocas palabras, se
anestesiaron ratas macho utilizando una mezcla de CO_{2}:O_{2}
60:40 y posteriormente, se inyectó subcutáneamente 20 ml de aire
esterilizado, bajo condiciones asépticas, en el área próxima al
dorso. Esta inyección de aire estéril produce la creación de una
"bolsa de aire" subcutánea. Al día siguiente, se inyectaron
otros 10 ml de aire estéril en la bolsa previamente formada
utilizando la misma técnica. Se administraron los materiales de
prueba en forma oral en un volumen de 1 ml/100 gr de peso corporal
como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido
de 0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de
carboximetil-celulosa de sodio, 0,4% de polisorbato
80, 0,9% de alcohol benzílico, y 97,3% de agua. Las ratas control
recibieron el vehículo solo. Transcurridos 30 minutos, se inyectaron
5 ml de una solución al 0,5% de carrageenano (Sigma, Lambda tipo IV)
en la bolsa de aire. Se eutanizaron las ratas 3 ó 6 horas después de
la administración del compuesto. Se inyectaron 10 ml de una solución
con contenido de 10 \mug/l de indometacina y 5,4 mM de EDTA en
0,9% de solución salina estéril en la bolsa de aire; se abrió la
bolsa de aire con un corte, y se analizaron las muestras para
verificar el PGE_{2} y el
6-ceto-PGF_{1} a través de ELISA
(Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) y TxB_{2} por
radio-inmuno-ensayo (New England
Nuclear Research), Boston, MA, Nº de catálogo
NEK-037), de acuerdo con las instrucciones del
fabricante.
Se calcularon las concentraciones media de
PGE_{2} para cada grupo. Se expresó la actividad
anti-inflamatoria de los materiales de prueba como
la inhibición en porcentaje de formación de PGE_{2} en el grupo
prueba respecto del grupo control.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo.
La actividad analgésica de los compuestos de esta
invención pueden ser determinados utilizando una modificación del
método descrito por Randall, L.O. y Celito, J.J. en "A Meted for
Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int.
Pharmacodyn., CXI, 4, 409 (1957) y por Gans y colaboradores, en
"Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697,
a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J.
Pharmacol. Exp. Ther., 254, Nº 1, 180, (1990). En este ensayo, se
inyectaron ratas Sprague Dawley macho con 0,1 ml de levadura de
cerveza al 20% en agua desionizada (Sigma, St. Louis) en la región
subplanar de la pata trasera izquierda. Transcurridas 2 horas, se
administraron los materiales de prueba en forma oral en un volumen
de 1 ml/100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un
vehículo acuoso con contenido de 0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de
carboximetil-celulosa de sodio, 0,4% de polisorbato
80, 0,9% de alcohol benzílico, y 97,3% de agua. Las ratas control
recibieron el vehículo solo. Transcurrida 1 hora, se colocó la pata
trasera en la plataforma de un
Basile-Analgesy-Meter (Ugo
Biological Research Apparatus, Italia, Modelo 7200) y se aplicó una
fuerza mecánica al dorso de la pata trasera de la rata. Los
compuestos de la invención fueron activos en este ensayo.
La actividad analgésica de los compuestos de esta
invención también puede ser determinada utilizando un modelo de
dolor de artritis inducido por adyuvante en la rata, donde el dolor
es evaluado a través de la respuesta vocal del animal al pinzamiento
o flexión de una articulación del tobillo inflamado, de acuerdo con
lo descrito por Winter, C.A. y Nuss, G.W. en "Treatment of
Adjuvant Artritis in rats with Anti-inflammatory
Drugs", Artritis Rheum., 9, 394-403, (1966) y por
Winter, C.A., Kling, P.J., Tocco, D.J. y Tanabe, K, en "Analgesic
activity of Diflunisal [MK-647;
6-(2,4-difluorophenyl)salicylic acid] in Rats
with Hypesal-gesia Induced by Freund's Adjuvant",
J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685 (1979).
La invención anterior ha sido descrita en detalle
a modo de ilustración y ejemplo, a los fines de claridad y
comprensión. Les resultará obvio a los expertos en el arte que
pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de
las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, debe entenderse que la
descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Por
lo tanto, el alcance de la invención debe ser determinado no con
referencia a la descripción anterior, sino en cambio, debe ser
determinada con referencia a las reivindicaciones anexos que
aparecen a continuación, junto con el alcance completo de
equivalentes a los cuales dichas reivindicaciones tienen
derecho.
Claims (18)
1. Un compuesto seleccionado del grupo de
compuestos representados por la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- A es un -CH_{2}-, -O-, -S- o
-S(O)-;
- Ar es un fenilo opcionalmente sustituido o un
naftalenilo opcionalmente sustituido;
- R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6},
alquiltio C_{1-6},, halo, ciano,
C(O)R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR'R'')_{0-3}OC(O)R^{5}, -(CR'R'')_{0-3}SO_{2}R^{5} y -(CR'R'')_{0-3}NSO_{2}R^{5}, donde R^{5}, R^{6}, R' y R'' son cada uno, independientemente, cada vez que aparecen, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que si A es -CH_{2}-, entonces R^{1} no es -C(O)NR^{5}R^{6};
-C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR'R'')_{0-3}OC(O)R^{5}, -(CR'R'')_{0-3}SO_{2}R^{5} y -(CR'R'')_{0-3}NSO_{2}R^{5}, donde R^{5}, R^{6}, R' y R'' son cada uno, independientemente, cada vez que aparecen, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que si A es -CH_{2}-, entonces R^{1} no es -C(O)NR^{5}R^{6};
- R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, halo, halo-alquilo
C_{1-6}, nitro, ciano, - NR^{5}R^{6}, donde
R^{5} y R^{6} son como se ha definido con anterioridad;
- R^{3} es -SOR^{7}, SO_{2}R^{7} o
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{7} es alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, o carbonil-alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}; y R^{5} y R^{6} son como se ha
definido con anterioridad;
- R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
o isómeros individuales, mezclas de
isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque:
- A es un -CH_{2}-, -O-, -S- o
-S(O)-;
- Ar es un fenilo opcionalmente sustituido;
- R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, halo, ciano,
C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6},
-(CR'R'')_{0-3}OC(O)R^{5},
-(CR'R'')_{0-3}SO_{2}R^{5} y
-(CR'R'')_{0-3}NSO_{2}R^{5}, donde R^{5},
R^{6}, R' y R'' son cada uno, independientemente, cada vez que
aparecen, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la
condición de que si A es -CH_{2}-, entonces R^{1} no es
-C(O)NR^{5}R^{6};
- R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, halo, halo-alquilo
C_{1-6}, nitro, ciano, -NR^{5}R^{6}, donde
R^{5} y R^{6} son como se ha definido con anterioridad;
-R^{3} es -SOR^{7}, SO_{2}R^{7} o
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{7} es alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
-alquilo C_{1-6}, o
carbonil-alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}; y R^{5} y R^{6} son como se ha
definido con anterioridad;
- R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente
sustituido en uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en halo y alcoxi
C_{1-6}, R^{3} es -SO_{2}R^{7}, donde
R^{7} es alquilo C_{1-6}.
4. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque A es -O-.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{1} es
alquilo C_{1-6} o ciano.
6. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque A es -S-.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3 y 6, caracterizado porque
R^{1} es alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, o
ciano.
8. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque A es
-CH_{2}-.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3 y 8, caracterizado porque
R^{1} es alquilo C_{1-6} o ciano.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende:
-
3-(2-cloro-benzil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol;
-
(6-metanosulfonil-3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-metanol;
-
3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo;
-
3-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-6-metanosulfonil-1H-indol-2-carbonitrilo;
-
3-(4-fluoro-benzensulfinil)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol;
-
3-(4-fluoro-fenoxi)-6-metanosulfonil-2-metil-1H-indol.
11. Un medicamento que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
12. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para ser utilizados como sustancias
terapéuticamente activas.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de
medicamentos que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento de
enfermedades tratables con inhibidor de COX-II
selectivo.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad
inflamatoria seleccionada entre miositis, sinovitis, artritis
(artritis reumatoidea y osteoartritis), gota, dolor en la baja
espalda, dolores dentales, daños producidos por la práctica de
deportes, esguinces, distensiones, cefalea, tendonitis, espondilitis
anquilosante y bursitis.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
caracterizado porque la enfermedad es dismenorrea o trabajo
de parto prematuro.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
caracterizado porque la enfermedad es Alzheimer.
17. Un método para la preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1} es metilo, R^{3} es
-S(O)_{1-2}R^{7} es hidrógeno y A
es -S-, que comprende:
- la reacción de un compuesto de fórmula
general:
donde R^{2} es como se ha
definido en la reivindicación 1, y R es alquilo
C_{1-6},
con un compuesto de fórmula general ArSH, para
proveer un compuesto de Fórmula (I):
donde R^{2} y Ar son como se ha
definido en la reivindicación 1, A es S y R es alquilo
C_{1-6}.
18. Un método para la preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{4} es hidrógeno y A es -O-, que comprende:
- la reacción de un compuesto de fórmula
general:
donde R^{2} y R^{3} son como se
ha definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula general:
donde R^{1} y Ar son como se ha
definido en la reivindicación
1,
para proveer un compuesto de Fórmula (I):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
Ar son como se ha definido en la reivindicación
1.
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