DE4338770A1 - Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ - Google Patents
Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶Info
- Publication number
- DE4338770A1 DE4338770A1 DE19934338770 DE4338770A DE4338770A1 DE 4338770 A1 DE4338770 A1 DE 4338770A1 DE 19934338770 DE19934338770 DE 19934338770 DE 4338770 A DE4338770 A DE 4338770A DE 4338770 A1 DE4338770 A1 DE 4338770A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- group
- arom
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Indol-2-alkansäuren und deren Derivate, welche das Enzym Phos
pholipase A₂ hemmen. Die Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention
und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms
verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien,
Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur
Darstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen
enthalten.
Es ist bekannt, daß die Phospholipase A₂ hydrolytisch die Esterbindung in 2-Position
von Membranphospholipiden spaltet, wobei freie Fettsäuren, hauptsächlich Arachidon
säure, und Iyso-Phospholipide entstehen.
Die freigesetzte Arachidonsäure wird über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prosta
glandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen
und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert. Die Prostaglandine sind an der Ent
stehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich
beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei ana
phylaktischen und allergischen Vorgängen (Forth et al. Allgemeine und spezielle Pharma
kologie und Toxikologie BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1987).
Die durch die Phospholipase A₂ gebildeten Iyso-Phospholipide besitzen zellschädigende
Eigenschaften. Lyso-Phosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozes
sen beteiligten Histamins (Moreno et al. Agents Actions 1992, 36, 258). Lyso-Phospha
tidylcholin wird darüberhinaus zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert,
der ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungen ist.
Da die Phospholipase A₂ das Schlüsselenzym für die Bildung der genannten pathophy
siologisch bedeutsamen Mediatoren darstellt, lassen sich durch eine Hemmung des En
zyms diese Mediatorwirkungen ausschalten.
Die pathophysiologische Bedeutung der Phospholipase A₂ zeigt sich auch daran, daß
ihre Aktivität bei verschiedenen krankhaften Zuständen deutlich erhöht ist: so wurden zum
Beispiel hohe Phospholipase A₂-Aktivitäten in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit
rheumatischer Arthritis (Vadas et al. Life Sci. 1985, 36, 579), im Serum von Patienten
mit Endotoxinschock (Vadas J. Lab. Clin. Med. 1984,104, 873) oder Pankreatitis (Ne
valainer Scand. J. Gastroent. 1980,15, 641) sowie in der Epidermis von Patienten mit
Psoriasis (Forster et al. Br. J. Derm. 1985, 112, 135) nachgewiesen (s. auch Wong et
al. Adv. Exp. Med. Biol. 1990, Vol. 275 Phospholipase A₂: Role and Function in In
flammation, Plenum Press, New York).
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Indolverbindungen potente Phospholipase A₂-
Inhibitoren sind und daher zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die
durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie
zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock,
brauchbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Indolverbindungen der allgemeinen Formel:
worin
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z- OR¹⁶, -Z-SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₂-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z- OR¹⁶, -Z-SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₂-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
- 1) Wasserstoff;
- 2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unter brochen sein kann;
- 3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
- 4) C₂-C₂₀-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
- 5) Halogen;
- 6) -CF₃;
- 7) -CN;
- 8) -NO₂;
- 9) -OR¹³;
- 10) -SR¹³;
- 11) -COOR¹³;
- 12) -COR¹⁴;
- 13) -COCH₂OH;
- 14) -NHCOR¹³;
- 15) -NR¹³R¹³;
- 16) -NHSO₂R¹⁵;
- 17) -SOR¹³;
- 18) -SO₂R¹³;
- 19) -CONR¹³R¹³;
- 20) -SO₂NR¹³R¹³;
- 21) -OOCR¹⁴;
- 22) -OOCNR¹³R¹³;
- 23) -OOCOR¹³;
- 24) -(CH₂)rOR¹⁶;
- 25) -(CH₂)rSR¹⁶;
- 26) -(CH₂)rNHR¹⁶;
- 27) -(CH₂)sR¹⁷;
- 28) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;
R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw.
C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom
unterbrochen sein kann, oder -(CH₂)tR¹⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³, -CF₃, -(CH₂)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4.
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³, -CF₃, -(CH₂)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4.
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze und - im Falle
der Carbonsäuren - auch die Ester der Verbindungen zur Anwendung in der Pharmazie.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen
Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihy
droxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Zu der Estern der Verbindungen zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolisier
bare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, In
danyl- und Methoxymethylenester.
Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen,
wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Undecyl, Dodecyl, Pentadecyl,
Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Cyclododecyl etc.
Der Ausdruck "Alkeny" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgrup
pen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecinyl, Cyclohexyl etc.
Der Ausdruck "Alkinyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie
Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen Kohlenwasserstoffring aus 3 bis 7 Kohlen
stoffatomen, wie Cyclopropyl, Cylopentyl, Cyclohexyl etc.
Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxygrup
pen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclohexyloxy etc.
Der Ausdruck "Alkylthio" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylthio
gruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Cycloheptylthio etc.
Aryl steht vorzugsweise für Naphthyl oder Pyridyl und insbesondere für Phenyl.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt ein Fluor-, Chlor, Brom- oder Jodatom und ins
besondere ein Fluor- oder Chloratom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Phospholipase A₂-Hem
mer erwiesen. Die Verbindungen sind daher brauchbar als Arzneimittel zur Prävention
und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses
Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel zur Behandlung des
rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch indu
zierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit u. a.wirksame
Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und sind zur Throm
boseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks sowie zur Behand
lung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische
Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische
Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht
werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in
Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, das heißt als Mischungen der Wirkstoffe mit
geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder
Mittel können oral, parenteral, durch Inhalation oder topisch (einschließlich dermal,
transdermal, buccal und sublingual) verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdün
nungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können bei
spielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können
übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindmittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit,
Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calci
umphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Poly
ethylenglykol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel
(z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger
Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen
oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeig
neten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispiels
weise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthal
ten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit übli
chen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation kön
nen die Verbindungen in wäßriger oder teilweise wäßriger Lösung vorliegen, die in Form
eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B.
als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als thera
peutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten.
Die erforderliche Dosierung ist abhängig von der Form des angewendeten pharmazeuti
schen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem spezi
ellen Subjekt (Mensch oder Tier), das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherwei
se mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die
Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird. Im all
gemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Konzentrationen
verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne daß schädliche
oder nachteilige Wirkungen auftreten. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren
Dosen verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung
der Phospholipase A₂ bestimmen. Dazu wird in intakten Rinderthrombozyten die Phos
pholipase A₂ mit Calcium Ionophor A23 187 stimuliert und dadurch die Freisetzung von
Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden ausgelöst. Um die Metabolisierung des
Enzymproduktes Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg und den 12-Lipoxy
genase-Weg zu verhindern, wird dabei der duale Cyclooxygenase/12-Lipoxygenase-Inhi
bitor 5,8,11,14-Eikosatetrainsäure zugesetzt. Nach Reinigung mittels Festphasenextrak
tion wird die freigesetzte Arachidonsäure durch RP-HPLC mit UV-Detektion bestimmt.
Die Hemmung des Enzyms durch eine Testsubstanz ergibt sich aus dem Verhältnis von
der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Testsubstanz gebildeten Arachidonsäure
mengen. Nähere Angaben zum Testsystem erfolgen in den hinten angegebenen Beispie
len.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß den folgenden Methoden
darstellen.
Indol-2-carbonsäureester 1 können mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressig
säureanhydrid und Polyphosphorsäure, ggf. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
CH₂Cl₂ oder Nitrobenzol, oder mit Carbonsäurechloriden nach Friedel-Crafts zu 3-Acyl
indol-2-carbonsäureestern 2 umgesetzt werden (vgl. Murakami et al. Chem. Pharm. Bull.
1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al.
Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2023-
2035; Tani et al. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3261-3267). Diese Ester lassen sich am
Indolstickstoff zu den Verbindungen 4 alkylieren. Die N-Alkylierung erfolgt beispiels
weise wie üblich unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart
einer Base, z. B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungs
mittel, wie DMSO oder dergleichen. Die N-Alkylierung läßt sich auch heterogen mit To
luolsulfonsäurealkylestern oder Alkylhalogeniden unter Verwendung von Phasentrans
pherkatalysatoren in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, unter Zusatz von ge
pulvertem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, durchführen. Aus 2 bzw. 4 erhält man
durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 3 bzw. 5. Die Esterspaltung
kann hydrolytisch, z. B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch
hydrogenolytisch, z. B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letz
tere Methode ist vor allem dünn angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydro
lyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.
a) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, CH₂Cl₂; b) ethanolische Kalilauge
oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl; (c) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid,
(C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂ oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.
Verbindungen der Formel 5 lassen sich alternativ auch nach Methode 2 darstellen. Die
Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 1. Die Indol-2-carbon
säureester 1 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des
Indols acyliert.
a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂
oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid,
Polyphosphorsäure, CH₂Cl₂; (c) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl.
Zur Darstellung von zu 3-Acylindol-2-carbonsäuren homologen Alkansäuren 9 bzw.
11 kann man z. B. von den Indol-2-alkansäureestern 2 ausgehen. Diese werden zunächst
in Position 3 des Indols mittels Vilsmeier- oder Friedel-Crafts-Synthese acyliert. Die er
haltenen Ester 8 lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 10 alkylieren. Die N-
Alkylierung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 8 bzw. 10
erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 9 bzw. 11. Die
Esterspaltung kann hydrolytisch, z. B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der
Benzylester auch hydrogenolytisch, z. B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von
Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Ester
gruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.
a) Carbonsäuredimethylamid, POCl₃, Benzol; (b) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl; (c) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether
bzw. Ether/CH₂Cl₂ oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.
Verbindungen der Formel 11 lassen sich alternativ auch nach Methode 4 darstellen. Die
Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 3. Die Indol-2-carbon
säureester 7 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des
Indols acyliert werden.
a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂ oderAlkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäuredimethylamid, POCl₃, Benzol;
c) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl.
3-(1-Acylaminoalkyl)indol-2-alkansäuren 15 bzw. 17 können mit der in Methode 5
aufgezeigten Reaktionssequenz dargestellt werden. Ausgangsverbindungen sind dabei die
3-Acylindol-2-carbonsäureester 2 (s.Methode 1). Diese werden zunächst an der Keto
gruppe reduktiv aminiert; die Aminierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit
Hydroxylamin-Hydrochlorid, z. B. in Ethanol/Pyridin oder mit Ethanol/BaCO₃, zu den
Oximen 13 und anschließender Reduktion der Oxime mit Zink in Natriumacetat/Eisessig.
Acylierung der erhaltenen Aminfunktion, z. B. mit Carbonsäurechloriden in Gegenwart
von Dimethylaminopyridin in Triethylamin/Chloroform, führt zu den Verbindungen 14.
Diese lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 16 alkylieren. Die N-Alkylie
rung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 14 bzw. 16 erhält
man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 15 bzw. 17. Die Ester
spaltung kann hydrolytisch, z. B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzyl
ester auch hydrogenolytisch, z. B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, er
folgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe
weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.
a) Hydroxylamin-Hydrochlorid, Ethanol, Pyridin; (b) Zink, Natriumacetat, Eisessig; (c) Acylchlorid,
4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, CHCl₃; (d) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn
R¹⁹ = Benzyl; (e) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether
bzw. Ether/CH₂Cl₂ oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Q für CH₂ steht, lassen sich beispielswei
se aus den 3-Acylindol-Derivaten 4 bzw. 10 darstellen. Durch Reduktion der Ketogruppe
z. B. mit NaBH₄/BF₃-Ethylether-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Lö
sungsmittelgemisch, wie THF/Methylacetat, und anschließender Esterspaltung erhält man
die gewünschten Indolderivate 18. Die Darstellung dieser Verbindungen aus 4 bzw. 10 ist
alternativ z. B. auch durch Wolff-Kishner-Reduktion möglich.
a) NaBH₄, BF₃-Ethylester-Komplex, THF, Methylacetat; (b) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C,
THF, wenn R¹⁹ = Benzyl.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R² für -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y
eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂-C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff
heteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H-oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet, lassen
sich z. B. aus analogen Verbindungen, bei denen R² für -COOH oder -Y-COOH steht,
wie bekannt darstellen (s. z. B. US Patent 4,808,608).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Ansätze wurden unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt. Zur Säulenchro
matographie (SC) wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM) der Fa. Merck, Darmstadt,
verwendet; die Substanzen wurden zum Auftragen auf die Säulen in Lösungsmitteln ge
löst, deren Elutionsstärke geringer war als die Elutionsstärke des jeweils angegebenen
Elutionsmittels (üblicherweise Toluol, CHCl₃ oder CH₂Cl₂ bzw. Mischungen dieser Lö
sungsmittel mit Petrolether). Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Bei der Aufnah
me der Massenspektren wurde chemisch mit CH₄-Gas bzw. CH₅⁺-Ionen ionisiert. Die
NMR-Spektren sind 400 MHz-Spektren, die in CDCl₃ mit Tetramethylsilan (TMS) als
internem Standard vermessen wurden.
Die Mischung aus 2.27 g (12 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 5.12 g (18 mmol)
Octadecansäure, 550 mg Polyphosphorsäure, 40 ml absol. CH₂Cl₂ und 2.6 ml Trifluor
essigsäureanhydrid wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit
gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl
haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des aus
gefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel zunächst mit CH₂Cl₂/
Petrolether 3+1 und dann mit CH₂Cl₂ chromatographiert. Nach Einengen der Eluate
bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 2.28 g (42%)
Schmp.: 65-68°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 456 (71%), 428 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.43 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.74 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.07 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J= 7 Hz), 7.24 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.37 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.91 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.05 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 2.28 g (42%)
Schmp.: 65-68°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 456 (71%), 428 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.43 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.74 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.07 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J= 7 Hz), 7.24 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.37 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.91 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.05 (s, 1H, < NH)
Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester, 15 ml
Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und ex
trahiert zweimal mit CH₂Cl₂. Die organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure gewa
schen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausge
fällt.
Ausbeute: 200 mg (47%)
Schmp.: 148-150°C
C₂₇H₄₁NO₃ (427.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.12-1.48 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.88 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.00 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 10.25 (s, 1H, < NH), 17.93 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 200 mg (47%)
Schmp.: 148-150°C
C₂₇H₄₁NO₃ (427.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.12-1.48 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.88 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.00 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 10.25 (s, 1H, < NH), 17.93 (s, 1H, -COOH)
Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s.
Beispiel 1 A), 205 mg (1.1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0.1 mmol)
Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH
wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extra
hiert zweimal mit Ether, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Die
Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück
stand wird an Kieselgel mit Petrolethel/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Nach Einen
gen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 350 mg (75%)
Schmp.: 45-48 °C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (61%), 442 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.07-1.39 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.42 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, < N-CH₃), 4.47 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.94 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Ausbeute: 350 mg (75%)
Schmp.: 45-48 °C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (61%), 442 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.07-1.39 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.42 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, < N-CH₃), 4.47 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.94 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
164 mg (0.35 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester werden ge
mäß Beispiel 1 B verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 123 mg (80%)
Schmp.: 108-111°C
C₂₈H₄₃NO₃ (441.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.14-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.70 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 123 mg (80%)
Schmp.: 108-111°C
C₂₈H₄₃NO₃ (441.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.14-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.70 (s, 1H, -COOH)
Die Mischung aus 1.89 g (10 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 2.05 g (11 mmol) p-
Toluolsulfonsäuremethylester, 0.32 g (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 100 ml
Ether und 0.48 g (12 mmol) pulverisiertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether nachge
waschen. Die vereinigten Etherphasen werden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel
mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert. Das nach Einengen der Eluate ver
bleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit (vgl. Johnson et al. J. Am. Chem. Soc. 1945,
67, 428)
Ausbeute: 1.54g (76%)
Schmp.: 63-64°C
C₁₂H₁₃NO₂ (203.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 1.41 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H, < N-CH₃), 4.38 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H, Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Ausbeute: 1.54g (76%)
Schmp.: 63-64°C
C₁₂H₁₃NO₂ (203.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 1.41 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H, < N-CH₃), 4.38 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H, Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Die Mischung aus 122 mg (0.6 mmol) 1-Methylindol-2-carbonsäureethylester, 130 mg
(0.9 mmol) Octansäure, 27 mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.13 ml
Trifluoressigsäureanhydrid wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt
man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit
NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromato
graphiert und der erhaltenen 1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß
Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt
CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 71 mg (38%)
Schmp.: 113-114°C
C₁₈H₂₃NO₃ (311.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.23-1.52 (m, 6H, -(CH₂)3-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 71 mg (38%)
Schmp.: 113-114°C
C₁₈H₂₃NO₃ (311.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.23-1.52 (m, 6H, -(CH₂)3-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (s, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 155 mg (0.9 mmol) Decansäure anstelle von Octan
säure.
Ausbeute: 46 mg (23%)
Schmp.: 114-116°C
C₂₀H₂₇NO₃ (329.4)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.23-1.41 (m, 10H, -(CH₂)5-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.02 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 46 mg (23%)
Schmp.: 114-116°C
C₂₀H₂₇NO₃ (329.4)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.23-1.41 (m, 10H, -(CH₂)5-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.02 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (s, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 182 mg (0.9 mmol) Dodecansäure anstelle von Oc
tansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethyl
acetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 49 mg (23%)
Schmp.: 116-117°C
C₂₂H₃₁NO₃ (357.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 14H, -(CH₂)7-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 49 mg (23%)
Schmp.: 116-117°C
C₂₂H₃₁NO₃ (357.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 14H, -(CH₂)7-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 206 mg (0.9 mmol) Tetradecansäure anstelle von Oc
tansäure. Abweichend davon erfolgt die Isolierung des 1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-
carbonsäureethylesters gemäß Beispiel 1 B; bei der Säulenchromatographie wird mit Pe
trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 33mg (14%)
Schmp.: 118-119°C
C₂₄H₃₅NO₃ (385.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 18H, -(CH₂)9-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 33mg (14%)
Schmp.: 118-119°C
C₂₄H₃₅NO₃ (385.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 18H, -(CH₂)9-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 166 mg (0.9 mmol) 10-Undecensäure anstelle von
Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/
Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 54 mg (26%)
Schmp.: 93-95°C
C₂₁H₂₇NO₃ (341.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 1.23-1.43 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (q, 2H, -CH₂-CH=CH₂, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 4.92-5.02 (m, 2H, -CH=CH₂), 5.76-5.86 (m, 1H, -CH=CH₂), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 54 mg (26%)
Schmp.: 93-95°C
C₂₁H₂₇NO₃ (341.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 1.23-1.43 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (q, 2H, -CH₂-CH=CH₂, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 4.92-5.02 (m, 2H, -CH=CH₂), 5.76-5.86 (m, 1H, -CH=CH₂), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 206 mg (0.9 mmol) 4-Hexylbenzoesäure anstelle von
Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/
Ethylacetat 19+1 eluiert; das Endprodukt wird aus Ethanol/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 32 mg (15%)
Schmp.: 114-116°C
C₂₃H₂₅NO₃ (363.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.24-1.46 (m, 6H, -(CH₂)3-), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH₂-), 1.68 (quint, 2H, Phenyl-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, Phenyl-CH₂-, J = 7 Hz), 4.26 (s, 3H, < N-CH₃), 6.98 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7,41 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 14.58 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 32 mg (15%)
Schmp.: 114-116°C
C₂₃H₂₅NO₃ (363.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.24-1.46 (m, 6H, -(CH₂)3-), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH₂-), 1.68 (quint, 2H, Phenyl-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, Phenyl-CH₂-, J = 7 Hz), 4.26 (s, 3H, < N-CH₃), 6.98 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7,41 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 14.58 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 276 mg (0.9 mmol) 2-Dodecyloxybenzoesäure an
stelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Pe
trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 79 mg (28%)
Schmp.: 63-65°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.72 (quint, 2H, -CH₂-,J = 7 Hz), 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.92-1.04 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 1.04-1.15 (m, 2H, -CH₂-), 1.15-1.32 (m, 12H, -(CH₂)₆-), 3.75 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 6 Hz), 4.28 (s, 3H, < N-CH₃), 6.65 (d,1H, Arom., J = 7 Hz), 6.98 (d, 1H, Arom., J= 8 Hz), 7.05 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.36 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.47 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.50 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.06 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 79 mg (28%)
Schmp.: 63-65°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.72 (quint, 2H, -CH₂-,J = 7 Hz), 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.92-1.04 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 1.04-1.15 (m, 2H, -CH₂-), 1.15-1.32 (m, 12H, -(CH₂)₆-), 3.75 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 6 Hz), 4.28 (s, 3H, < N-CH₃), 6.65 (d,1H, Arom., J = 7 Hz), 6.98 (d, 1H, Arom., J= 8 Hz), 7.05 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.36 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.47 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.50 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.06 (s, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 276 mg (0.9 mmol) 3-Dodecyloxybenzoesäure an
stelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Pe
trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 18 mg (6%)
Schmp.: 118-120°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.18-1.37 (m, 16H, -(CH₂)8-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -O-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 3.97 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, <N-CH₃), 6.96 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.19-7.22 (m, 1H, Arom.), 7.30-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.42 (m, 2H, Arom.), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 14.92 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 18 mg (6%)
Schmp.: 118-120°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.18-1.37 (m, 16H, -(CH₂)8-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -O-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 3.97 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, <N-CH₃), 6.96 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.19-7.22 (m, 1H, Arom.), 7.30-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.42 (m, 2H, Arom.), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 14.92 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 276 mg (0.9 mmol) 4-Dodecyloxybenzoesäure an
stelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Pe
trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 95 mg (34%)
Schmp.: 90-92°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.18-1.41 (m, 16H, -(CH₂)8-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.84 (quint, 2H, -O-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 4.07 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, < N-CH₃), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H, Arom.), 7.39-7.43 (m, 1H, Arom.), 7.53 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 7.82 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 14.75 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 95 mg (34%)
Schmp.: 90-92°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.18-1.41 (m, 16H, -(CH₂)8-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.84 (quint, 2H, -O-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 4.07 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, < N-CH₃), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H, Arom.), 7.39-7.43 (m, 1H, Arom.), 7.53 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 7.82 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 14.75 (breit, 1H, -COOH)
Die Mischung aus 189 mg (1 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 135 mg (1.2 mmol)
Kalium-t-butylat und 4 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110°C gerührt. An
schließend gibt man 198 mg (1.2 mmol) 1-Bromhexan zu und erhitzt den Ansatz weitere
15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die or
ganische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum
Rückstand werden 427 mg (1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml
absol. CH₂Cl₂ und 0.33 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung
4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert
mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach
Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die
Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück
stand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 29+1 chromatographiert und der er
haltene 1-Alkyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 1 B verseift,
wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet wird.
Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 66mg (13%)
Schmp.: 75-77°C
C₃₃H₅₃NO₃ (511.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.89 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.55 (m, 34H, -(CH₂)₃- und -(CH₂)₁₄-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂- CO- und -CH₂-CH₂-N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J= 8 Hz), 16.67 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 66mg (13%)
Schmp.: 75-77°C
C₃₃H₅₃NO₃ (511.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.89 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.55 (m, 34H, -(CH₂)₃- und -(CH₂)₁₄-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂- CO- und -CH₂-CH₂-N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J= 8 Hz), 16.67 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 299 mg (1.2 mmol) 1-Bromdodecan anstelle von
1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/
Ethylacetat 200+3 eluiert.
Ausbeute: 135 mg (23%)
Schmp.: 74-76°C
C₃₉H₆₅NO₃ (596.0)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.11-1.52 (m, 46H, -(CH₂)₉- und -(CH₂)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO- und -CH₂-CH₂- N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 135 mg (23%)
Schmp.: 74-76°C
C₃₉H₆₅NO₃ (596.0)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.11-1.52 (m, 46H, -(CH₂)₉- und -(CH₂)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO- und -CH₂-CH₂- N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 398 mg (1.2 mmol) 1-Bromoctadecan anstelle von
1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/
Ethylacetat 200+3 eluiert.
Ausbeute: 174mg (26%)
Schmp.: 83-84°C
C₄₅H₇₇NO₃ (680.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.52 (m, 58H, -(CH₂)₁₅- und -(CH₂)₁₄-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO- und -CH₂-CH₂- N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 174mg (26%)
Schmp.: 83-84°C
C₄₅H₇₇NO₃ (680.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.52 (m, 58H, -(CH₂)₁₅- und -(CH₂)₁₄-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO- und -CH₂-CH₂- N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 239 mg (1.2 mmol) 1-Brom-3-phenylpropan anstelle
von 1-Bromhexan.
Ausbeute: 156 mg (29%)
Schmp.: 73-74°C
C₃₆H₅₁NO₃ (545.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.41 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.85 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.22 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N<, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, Phenyl- CH₂-, J = 7 Hz), 3.26 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.81 (t, 2H, -CH₂-N <, J = 7 Hz), 7.20-7.43 (m, 8H, Arom.), 7.98-8.00 (m, 1H, Arom.), 16.72 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 156 mg (29%)
Schmp.: 73-74°C
C₃₆H₅₁NO₃ (545.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.41 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.85 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.22 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N<, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, Phenyl- CH₂-, J = 7 Hz), 3.26 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.81 (t, 2H, -CH₂-N <, J = 7 Hz), 7.20-7.43 (m, 8H, Arom.), 7.98-8.00 (m, 1H, Arom.), 16.72 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 205 mg (1.2 mmol) Benzylbromid anstelle von
1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/
Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 50mg (10%)
Schmp.: ab 87°C
C₃₄H₄₇NO₃ (517.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.13 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.09 (d, 2H, Arom.;J = 7 Hz), 7.21-7.30 (m, 3H, Arom.), 7.42-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.52-7.57 (m, 1H, Arom.), 8.03-8.06 (m, 1H, Arom.), 16.57 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 50mg (10%)
Schmp.: ab 87°C
C₃₄H₄₇NO₃ (517.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.13 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.09 (d, 2H, Arom.;J = 7 Hz), 7.21-7.30 (m, 3H, Arom.), 7.42-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.52-7.57 (m, 1H, Arom.), 8.03-8.06 (m, 1H, Arom.), 16.57 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 193 mg (1.2 mmol) 4-Chlorbenzylchlorid anstelle von
1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/
Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 18mg (3%)
Schmp.: 101-102°C
C₃₄H₄₆ClNO₃ (552.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.21-1.44 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.07 (s, 2H, -CH₂-N<), 7.04 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.43-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.50-7.53 (m, 1H, Arom.), 8.04-8.06 (m, 1H, Arom.)
Ausbeute: 18mg (3%)
Schmp.: 101-102°C
C₃₄H₄₆ClNO₃ (552.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.21-1.44 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.07 (s, 2H, -CH₂-N<), 7.04 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.43-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.50-7.53 (m, 1H, Arom.), 8.04-8.06 (m, 1H, Arom.)
Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 169 mg (1.2 mmol) 4-Methylbenzylchlorid anstelle
von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrol
ether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 109 mg (20%)
Schmp.: 102-103°C
C₃₅H₄₉NO₃ (531.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Phenyl-CH₃), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.09 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.00 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H, Arom., J= 8 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H, Arom.), 7.55-7.60 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.05 (m, 1H, Arom.), 16.54 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 109 mg (20%)
Schmp.: 102-103°C
C₃₅H₄₉NO₃ (531.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Phenyl-CH₃), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.09 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.00 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H, Arom., J= 8 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H, Arom.), 7.55-7.60 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.05 (m, 1H, Arom.), 16.54 (breit, 1H, -COOH)
Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 169 mg (1.2 mmol) 4-Cyanobenzylbromid anstelle
von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrol
ether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Nach der Verseifung wird ferner nicht mit Ether, sondern
mit Ether/CH₂Cl₂ 3+1 extrahiert; das Produkt wird aus Ether ausgefällt.
Ausbeute: 39 mg (7%)
Schmp.: 158-160°C
C₃₅H₄₈N₂O₄ (560.8) Ber. C 74.96 H 8.63 N 5.00
Gef. C 74.91 H 8.34 N 5.29
IR (KBr): Vmax = 3400 (N-H), 1690 (C=O), 1630 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.45 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.89 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 5.56 (breit, 1H, < NH), 5.98 (breit, 1H, < NH), 6.15 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.15 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.43-7.52 (m, 3H, Arom.), 7.71 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.05-8.08 (m, 1H, Arom.), 16.56 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 39 mg (7%)
Schmp.: 158-160°C
C₃₅H₄₈N₂O₄ (560.8) Ber. C 74.96 H 8.63 N 5.00
Gef. C 74.91 H 8.34 N 5.29
IR (KBr): Vmax = 3400 (N-H), 1690 (C=O), 1630 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.45 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.89 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 5.56 (breit, 1H, < NH), 5.98 (breit, 1H, < NH), 6.15 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.15 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.43-7.52 (m, 3H, Arom.), 7.71 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.05-8.08 (m, 1H, Arom.), 16.56 (breit, 1H, -COOH)
Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s.
Beispiel 1 A), 49 mg (0.44 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44
mmol) 4-Methoxybenzylchlorid wird 15 min im Ölbad bei 110°C erhitzt. Nach dem Ab
kühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über
Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel
mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 1-(4-Methoxyben
zyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur
Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Pro
dukt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 57mg (10%)
Schmp.: 110-113°C
C₃₅H₄₉NO₄ (547.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, (CH₂)₁₃), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.75 (s, 3H, -O-CH₃), 6.06 (s, 2H, -CH₂-N<), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.08 (d, 2H, Arom., J= 9 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.59-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.59 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 57mg (10%)
Schmp.: 110-113°C
C₃₅H₄₉NO₄ (547.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, (CH₂)₁₃), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.75 (s, 3H, -O-CH₃), 6.06 (s, 2H, -CH₂-N<), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.08 (d, 2H, Arom., J= 9 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.59-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.59 (breit, 1H, -COOH)
Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s.
Beispiel 1 A), 99 mg (0.88 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44
mmol) 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid wird 15 min im Ölbad bei 110°C erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird mit gesättigter NaCl-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die
organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7+3 und 2. 1+1 chromatogra
phiert. Der erhaltene 1-(3-Pyridylmethyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester
wird mit 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung 1 h unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Phosphatpuffer pH 4 und ex
trahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden mit Phosphatpuffer pH 4 ge
waschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Ethylacetat aus
gefällt.
Ausbeute: 22 mg (4%)
Schmp.: 132-133°C
C₃₃H₄₆N₂O₃ (518.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.20-1.43 (m, 26H, -(CH₂)₁₃-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.12 (s. 2H, -CH₂-N <), 7.18- 7.22 (m, 1H, Arom.), 7.43-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.52-7.59 (m, 1H, Arom.), 8.05-8.07 (m, 1H, Arom.), 8.48-8.51 (m, 2H, Arom.)
Ausbeute: 22 mg (4%)
Schmp.: 132-133°C
C₃₃H₄₆N₂O₃ (518.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.20-1.43 (m, 26H, -(CH₂)₁₃-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.12 (s. 2H, -CH₂-N <), 7.18- 7.22 (m, 1H, Arom.), 7.43-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.52-7.59 (m, 1H, Arom.), 8.05-8.07 (m, 1H, Arom.), 8.48-8.51 (m, 2H, Arom.)
Die Mischung aus 302 mg (1.2 mmol) Indol-2-carbonsäurebenzylester, 512 mg (1.8
mmol) Octadecansäure, 55 mg Polyphosphorsäure, 8 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.26 ml Tri
fluoressigsäureanhydrid wird 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt
man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit
NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des
ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet
und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/
Ethylacetat 1. 19+ 1 und 2. 9+ 1 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das
Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 218 mg (35%)
Schmp.: 82-85°C
C₃₄H₄₇NO₃ (517.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 518 (37%), 490 (62%), 234 (35%), 91(100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.37 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.99 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 5.40 (s, 2H, -COO-CH₂-), 7.22-7.25 (m, 1H, Arom.), 7.34-7.48 (m, 7H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 9.02 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 218 mg (35%)
Schmp.: 82-85°C
C₃₄H₄₇NO₃ (517.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 518 (37%), 490 (62%), 234 (35%), 91(100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.37 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.99 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 5.40 (s, 2H, -COO-CH₂-), 7.22-7.25 (m, 1H, Arom.), 7.34-7.48 (m, 7H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 9.02 (s, 1H, < NH)
Die Mischung aus 52 mg (0. 1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester, 22
mg (0. 11 mmol) 4-Cyanobenzylbromid, 32 mg (0. 1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid,
10 ml Ether und 40 mg (1 mmol) pulverisiertem NaOH wird 1 h unter Rühren zum
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal
mit Ether/CH₂Cl₂ 1+ 1 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an
Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat l. 9+1 und 2. 17+3 chromatographiert. Der erhaltene
1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester wird in 5 ml THF ge
löst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter
Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1.5 h hydriert.
Nach Zugabe von et
was Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrol
ether ausgefällt.
Ausbeute: 15 mg (28%)
Schmp.: 122-124°C
C₃₅H₄₆N₂O₃ (542.8)
IR (KBr): Vmax = 2240 (CN), 1705 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.05-1.61 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.89 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 6.16 (s, 2H, -CH₂-N<), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.57 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.07-8.09 (m, 1H, Arom.), 16.58 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 15 mg (28%)
Schmp.: 122-124°C
C₃₅H₄₆N₂O₃ (542.8)
IR (KBr): Vmax = 2240 (CN), 1705 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.05-1.61 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.89 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 6.16 (s, 2H, -CH₂-N<), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.57 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.07-8.09 (m, 1H, Arom.), 16.58 (breit, 1H, -COOH)
Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-car
bonsäure (s. Beispiel 20) in 5 ml absol. CH₂Cl₂ wird bei -20°C mit der Lösung von
0.025 ml BBr₃ in 1 ml absol. CH₂Cl₂ versetzt. Man rührt den Ansatz 1 h bei -20°C und
läßt ihn dann während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zusatz von verd. Salz
säure wird zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na₂SO₄ getrocknet
und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen
fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 25 mg (94%)
Schmp.: 119-122°C
C₃₄4H₄₇NO₄ (533.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.03 (s, 2H, -CH₂-N <), 6.70 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.01 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.42-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.60-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.02-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.70 (breit, 1H, -COOH)
Ausbeute: 25 mg (94%)
Schmp.: 119-122°C
C₃₄4H₄₇NO₄ (533.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.03 (s, 2H, -CH₂-N <), 6.70 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.01 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.42-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.60-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.02-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.70 (breit, 1H, -COOH)
Die Mischung aus 114 mg (0.6 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 67 mg (0.6 mmol)
Kalium-t-butylat und 3 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110°C gerührt. An
schließend gibt man die Lösung von 109 mg (0.6 mmol) Essigsäure-(3-brompropyl)ester
zu und erhitzt den Ansatz weitere 15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt
und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lö
sungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 228 mg (0.8 mmol) Octadecansäure, 35
mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.17 ml Trifluoressigsäureanhydrid ge
geben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesät
tigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger
1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen
Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lö
sungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1
chromatographiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung des Elutionsmittels als wachsarti
ge Substanz zurück.
Ausbeute: 97 mg (3%)
C₃₄H₅₃NO₅ (555.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 556 (56%), 528 (100%), 331(40%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.41 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, -CO-CH₃), 2.17 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N<, J = 6.4 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.09 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.45 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 7.27-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Ausbeute: 97 mg (3%)
C₃₄H₅₃NO₅ (555.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 556 (56%), 528 (100%), 331(40%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.41 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, -CO-CH₃), 2.17 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N<, J = 6.4 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.09 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.45 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 7.27-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Die Mischung aus 83 mg (0.15 mmol) 1-(3-Acetoxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-car
bonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1.5 h
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 4. 1 g
Na₂HPO₄·H₂O in 80 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über
Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 36 mg (49%)
Schmp.: 77-80°C
C₃₀H₄₇NO₄ (485.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.15 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N <, J = 6 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.66 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H, -CH₂-), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Ausbeute: 36 mg (49%)
Schmp.: 77-80°C
C₃₀H₄₇NO₄ (485.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.15 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N <, J = 6 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.66 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H, -CH₂-), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Die Mischung aus 224 mg (1 mmol) 4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester, 205 mg (1. 1
mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0. 1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid,
10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt, der Filterkuchen mit Ether/CH₂Cl₂
1+1 nachgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 427 mg
(1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.33 ml
Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur,
versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organi
sche Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur
zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über
Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/
Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 3-Acylindol-2-carbonsäureester
gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether an
statt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 130 mg (27%)
Schmp.: 130-132°C
C₂₈H₄₂ClNO₃ (476. 1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.45 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.80 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H, < N-CH₃), 7.18-7.34 (m, 3H, Arom.)
Ausbeute: 130 mg (27%)
Schmp.: 130-132°C
C₂₈H₄₂ClNO₃ (476. 1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.45 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.80 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H, < N-CH₃), 7.18-7.34 (m, 3H, Arom.)
Darstellung gemäß Beispiel 25 mit 5-Chlorindol-2-carbonsäureethylester anstelle von
4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester.
Ausbeute: 112 mg (24%)
Schmp.: 97-99°C
C₂₈H₄₂ClNO₃ (476.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.22 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, < N-CH₃), 7.47 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 7.98 (d, 1H, Arom., J = 2 Hz)
Ausbeute: 112 mg (24%)
Schmp.: 97-99°C
C₂₈H₄₂ClNO₃ (476.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.22 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, < N-CH₃), 7.47 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 7.98 (d, 1H, Arom., J = 2 Hz)
Darstellung gemäß Beispiel 25 mit 219 mg (1 mmol) 5-Methoxyindol-2-carbonsäure
ethylester anstelle von 4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester. Die Reaktionszeit bei der N-
Methylierung beträgt jedoch 15 h. Das Endprodukt wird aus Petrolether und danach zur
weiteren Reinigung aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 42 mg (%)
Schmp.: 97-99°C
C₂₉H₄₅NO₄ (471.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.18-1.69 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.86 (quint 2H -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.21 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H, -CH₃), 4.25 (s, 3H, -CH₃), 7.16 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.35 (s, 1H, Arom.), 7.51 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz)
Ausbeute: 42 mg (%)
Schmp.: 97-99°C
C₂₉H₄₅NO₄ (471.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.18-1.69 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.86 (quint 2H -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.21 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H, -CH₃), 4.25 (s, 3H, -CH₃), 7.16 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.35 (s, 1H, Arom.), 7.51 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz)
Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 153 mg
(1 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol setzt man 203 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl-essig
säureethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986,119, 2069-2074), gelöst in 3 ml absol.
Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Natriuinace
tat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rück
fluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit
Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2 chroma
tographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 222 mg (47%)
Schmp.: 86-97°C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel. Int) = 470 (100%), 468 (16%), 424 (8%), 245 (9%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.32 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.26 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.40 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.23-7.29 (m, 2H, Arom.), 7.42-7.44 (m, 1H, Arom.), 7.88-7.90 (m, 1H, Arom.), 10.09 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 222 mg (47%)
Schmp.: 86-97°C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel. Int) = 470 (100%), 468 (16%), 424 (8%), 245 (9%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.32 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.26 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.40 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.23-7.29 (m, 2H, Arom.), 7.42-7.44 (m, 1H, Arom.), 7.88-7.90 (m, 1H, Arom.), 10.09 (s, 1H, < NH)
80 mg (0.17 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Bei
spiel 1 B verseift. Die Reaktionszeit beträgt jedoch nur 15 min; außerdem wird zur Ex
traktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet und das Produkt aus
Petrolether anstatt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 59 mg (79%)
Schmp.: 134-136°C
C₂₈H₄₃NO₃ (441.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.45 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.12 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.28-7.35 (m, 2H, Arom.), 7.45-7.47 (m, 1H, Arom.), 7.81-7.83 (m, 1H, Arom.), 10.17 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 59 mg (79%)
Schmp.: 134-136°C
C₂₈H₄₃NO₃ (441.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.45 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.12 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.28-7.35 (m, 2H, Arom.), 7.45-7.47 (m, 1H, Arom.), 7.81-7.83 (m, 1H, Arom.), 10.17 (s, 1H, < NH)
Die Mischung aus 80 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester (s.
Beispiel 28 A), 32 mg (0.19 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 22 mg (0.07 mmol)
Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH₂Cl₂ und 105 mg (2.6 mmol) pulve
risiertem NaOH wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz
abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ 1+1 nachgewaschen. Das
Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 17+3
chromatographiert. Der erhaltene 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester
wird dann gemäß Beispiel 28 B verseift.
Ausbeute: 22 mg (28%)
Schmp.: 119-121°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.09-1.39 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.45 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.91 (s, 3H, < N-CH₃), 4.09 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.33-7.44 (m, 3H, Arom.), 7.82-7.85 (m, 1H, Arom.), 13.05 (s, 1H, -COOH)
Ausbeute: 22 mg (28%)
Schmp.: 119-121°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.09-1.39 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.45 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.91 (s, 3H, < N-CH₃), 4.09 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.33-7.44 (m, 3H, Arom.), 7.82-7.85 (m, 1H, Arom.), 13.05 (s, 1H, -COOH)
Zur siedenden Lösung von 137 mg (0.44 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 61 mg
(0.4 mmol) POCl₃ in 8 ml absol. Benzol setzt man 81 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl-propi
onsäuremethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), gelöst in 2 ml
absol. Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Na
triumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren
unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und
zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet
und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 126 mg (67%)
Schmp.: 91-93°C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (80%), 438 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.46 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.67 (s, 3H, -O-CH₃), 7.21-7.25 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.), 9.22 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 126 mg (67%)
Schmp.: 91-93°C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (80%), 438 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.46 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.67 (s, 3H, -O-CH₃), 7.21-7.25 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.), 9.22 (s, 1H, < NH)
70 mg (0. 15 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester werden gemäß
Beispiel 28 B verseift.
Ausbeute: 42 mg (61%)
Schmp.: 134-136°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.21-1.37 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.44 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.44 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 7.21-7.28 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.39 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.)
Ausbeute: 42 mg (61%)
Schmp.: 134-136°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.21-1.37 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.44 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.44 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 7.21-7.28 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.39 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.)
Die Mischung aus 46 mg (0. 1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester
(s. Beispiel 30 A), 20 mg (0. 11 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 13 mg (0.04
mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 2 ml CH₂Cl₂ und 60 mg (1.5 mmol)
pulverisiertem NaOH wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der An
satz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (1+1) nachgewaschen.
Das Filtrat wird eingeengt und der entstandene 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-pro
pionsäuremethylester aus Methanol ausgefällt. Dieser wird dann gemäß Beispiel 28 B
verseift.
Ausbeute: 22 mg (47%)
Schmp.: 106-108°C
C₂₃H₄₇NO₃ (469.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.17-1.38 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.05 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.47 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.80 (s, 3H, < N-CH₃), 7.28-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.36-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.91 (m , 1H, Arom.)
Ausbeute: 22 mg (47%)
Schmp.: 106-108°C
C₂₃H₄₇NO₃ (469.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.17-1.38 (m, 26H, -(CH₂)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.05 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.47 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.80 (s, 3H, < N-CH₃), 7.28-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.36-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.91 (m , 1H, Arom.)
Die Mischung aus 2.28 g (5 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Bei
spiel 1 A), 850 mgHydroxylamin-Hydrochlorid, 40 ml absol. Ethanol und 13 ml absol.
Pyridin wird 2 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Was
ser verdünnt, mit verd. H₃PO₄ angesäuert und zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ 3+1 extrahiert.
Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether versetzt und kurze Zeit stehen gelassen.
Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt; aus dem Filtrat wird das Produkt durch
Säulenchromatographie (Kieselgel, mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 7+3 rasch
eluieren) isoliert. Nach Einengen der Produktfraktionen bleibt ein Öl zurück, das nach ei
niger Zeit kristallisiert.
Ausbeute: 0.78g (33%)
Schmp.: 71-74°C
C₂₉H₄₆N₂O₃ (470.7)
MS: m/z(rel.Int.) = 471(45%), 427(100%), 215(62%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.08-1.35 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.39 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J =7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH₂,-CH₂-CNOH-, J = 8 Hz), 2.87 (t, 2H, -CH₂-CNOH-, J = 8 Hz), 4.40 (g, 2H, -O-CH₂- CH₃, J =7 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H, Arom.), 7.28-7.33 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.16 (s, 1H, < CNOH)
Ausbeute: 0.78g (33%)
Schmp.: 71-74°C
C₂₉H₄₆N₂O₃ (470.7)
MS: m/z(rel.Int.) = 471(45%), 427(100%), 215(62%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.08-1.35 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.39 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J =7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH₂,-CH₂-CNOH-, J = 8 Hz), 2.87 (t, 2H, -CH₂-CNOH-, J = 8 Hz), 4.40 (g, 2H, -O-CH₂- CH₃, J =7 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H, Arom.), 7.28-7.33 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.16 (s, 1H, < CNOH)
235 mg (0.5 mmol) 3-(1-Hydroxyiminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester und 1.7
g Natriumacetat werden in 30 ml Eisessig gelöst. Nach Zusatz von 1 g Zinkstaub wird 45
min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 350 ml eisgekühlte 2 M NaOH ge
gossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird mit der Lösung von 86 mg (0.7 mmol) 4-Dimethylamino
pyridin und 1 ml absol. Triethylamin in 5 ml CHCl₃ und unmittelbar danach mit der Lö
sung von 182 mg (0.6 mmol) Octadecansäurechlorid in 5 ml CHCl₃ versetzt. Man rührt
15 min, gibt dann verd. Salzsäure zu und extrahiert zweimal mit Ether. Die organische
Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 8.5+1.5 und 2.
8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 203 g (56%)
Schmp.: 84-86°C
C₄₇H₈₂N₂O₃ (723.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 724 (10%), 695 (20%), 483 (9%), 412 (38%), 391(90 ), 284 (79%), 149(100%), 113(41%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.08-1.39 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₁₅-), 1.46 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.57-1.65 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CO-), 1.76-1.94 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.17 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 4.46 (g, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.73-5.79 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.19 (m, 1H, Arom.), 7.32-7.37 (m, 2H, Arom.), 7.65 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.74 (s, 1H, 3< NH)
Ausbeute: 203 g (56%)
Schmp.: 84-86°C
C₄₇H₈₂N₂O₃ (723.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 724 (10%), 695 (20%), 483 (9%), 412 (38%), 391(90 ), 284 (79%), 149(100%), 113(41%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.08-1.39 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₁₅-), 1.46 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.57-1.65 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CO-), 1.76-1.94 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.17 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 4.46 (g, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.73-5.79 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.19 (m, 1H, Arom.), 7.32-7.37 (m, 2H, Arom.), 7.65 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.74 (s, 1H, 3< NH)
Die Mischung aus 72 mg (0. 1 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbon
säureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit
10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit verd.
Salzsäure gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus
Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 33 mg (47%)
Schmp.: 56-58°C
C₄₅H₇₈N₂O₃ (695.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.03-1.38 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₁₅-), 1.52-1.64 (m 2H -CH₂-CH₂-CO-), 1.97-2.07 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.20 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 5.47-5.53 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.96 (breit, 1H, < CH-NH-CO-), 7.15 (t, 1H, Arom., J= 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.76 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.92 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 33 mg (47%)
Schmp.: 56-58°C
C₄₅H₇₈N₂O₃ (695.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.03-1.38 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₁₅-), 1.52-1.64 (m 2H -CH₂-CH₂-CO-), 1.97-2.07 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.20 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 5.47-5.53 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.96 (breit, 1H, < CH-NH-CO-), 7.15 (t, 1H, Arom., J= 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.76 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.92 (s, 1H, < NH)
Darstellung gemäß Beispiel 32 B mit 101 mg (0.6 mmol) 3-Phenylpropionsäurechlorid
anstelle von Octadecansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrol
ether/Ethylacetat 1. 7.5+2.5 und 2. 7+3 eluiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung der
Elutionsmittels als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 153 mg (52%)
C₃₈H₅₆N₂O₃ (588.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 589 (66%), 561(100%), 412 (99%), 349 (53%), 150 (65%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.44 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.70-1.87 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.40-2.55 (m, 2H, -CH₂-), 2.88-3.01 (m, 2H, -CH₂-), 4.41 (q, 2H, -O-CH₂-CH3, J = 7 Hz), 5.70-5.76 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.11-7.22 (m, 6H, Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.82 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.75 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 153 mg (52%)
C₃₈H₅₆N₂O₃ (588.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 589 (66%), 561(100%), 412 (99%), 349 (53%), 150 (65%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.44 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.70-1.87 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.40-2.55 (m, 2H, -CH₂-), 2.88-3.01 (m, 2H, -CH₂-), 4.41 (q, 2H, -O-CH₂-CH3, J = 7 Hz), 5.70-5.76 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.11-7.22 (m, 6H, Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.82 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.75 (s, 1H, < NH)
Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäureethylester-
gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Entfernung der Lösungsmittel als wachs
artige Substanz zurück.
Ausbeute: 41 mg (73%)
C₃₆H₅₂N₂O₃ (560.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.87-2.00 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.44-2.57 (m, 2H, -CH₂-), 2.87-2.98 (m, 2H, -CH₂-), 5.45-5.51 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.84 (m, 1H, < CH-NH- CO-), 7.08-7.15 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.67 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.89 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 41 mg (73%)
C₃₆H₅₂N₂O₃ (560.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.87-2.00 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.44-2.57 (m, 2H, -CH₂-), 2.87-2.98 (m, 2H, -CH₂-), 5.45-5.51 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.84 (m, 1H, < CH-NH- CO-), 7.08-7.15 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.67 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.89 (s, 1H, < NH)
Darstellung gemäß Beispiel 32 B mit 47 mg (0.6 mmol) Acetylchlorid anstelle von Octa
decansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 1.
7+3 und 2. 1+1 eluiert. Das nach Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl
kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 95 mg (38%)
Schmp.: 98-101°C
C₃₁H₅₀N₂O₃ (498.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 499 (76%), 471(90%), 440 (73%), 412 (93%), 259 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.09-1.41 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.47 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75-1.94 (m, 2H, -CH₂-CH <), 1.97 (s, 3H, -CO-CH₃), 4.46 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.71-5.77 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.16-7.20 (m, 1H, Arom.), 7.33-7.38 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.85 (d, 1H, Arom., J= 9 Hz), 8.76 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 95 mg (38%)
Schmp.: 98-101°C
C₃₁H₅₀N₂O₃ (498.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 499 (76%), 471(90%), 440 (73%), 412 (93%), 259 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.09-1.41 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.47 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75-1.94 (m, 2H, -CH₂-CH <), 1.97 (s, 3H, -CO-CH₃), 4.46 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.71-5.77 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.16-7.20 (m, 1H, Arom.), 7.33-7.38 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.85 (d, 1H, Arom., J= 9 Hz), 8.76 (s, 1H, < NH)
Die Mischung aus 50 mg (0.1 mmol) 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure
ethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit 2.5%-iger Na₂CO₃-Lösung
und wäscht mit Ether. Die wäßrige Phase wird vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert
und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und einge
engt. Das Produkt bleibt als Öl zurück.
Ausbeute: 22 mg (73%)
Schmp.: ab 65°C
C₂₉H₄₆N₂O₃ (470.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.08-1.38 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.93-2.05 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.02 (s, 3H, -CO-CH₃), 5.54-5.60 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.78 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.96 (s, 1H, < NH)
Ausbeute: 22 mg (73%)
Schmp.: ab 65°C
C₂₉H₄₆N₂O₃ (470.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.08-1.38 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.93-2.05 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.02 (s, 3H, -CO-CH₃), 5.54-5.60 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.78 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.96 (s, 1H, < NH)
Die Mischung aus 108 mg (0.15 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-car
bonsäureethylester (s. Beispiel 32 B), 32 mg (0.17 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethyl
ester, 13 mg (0.04 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 5 ml CH₂Cl₂ und 16
mg (0.4 mmol) pulverisiertem NaOH wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird zweimal mit verd.
Na₂CO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird
aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 82 mg (74%)
Schmp.: 78-80°C
C₄₈H₈₄N₂O₃ (737.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.04-1.41 (m, 58H, -(CH₂)14- und -(CH₂)15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.53-1.67 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CO-), 1.75-1.97 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.14 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H, < N-CH₃), 4.48 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J= 7 Hz), 5.77-5.83 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.19 (m, 2H < CH-NH- CO- und Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J=8Hz)
Ausbeute: 82 mg (74%)
Schmp.: 78-80°C
C₄₈H₈₄N₂O₃ (737.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.04-1.41 (m, 58H, -(CH₂)14- und -(CH₂)15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.53-1.67 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CO-), 1.75-1.97 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.14 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H, < N-CH₃), 4.48 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J= 7 Hz), 5.77-5.83 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.19 (m, 2H < CH-NH- CO- und Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J=8Hz)
Darstellung aus 1 -Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethyleste-r
gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als Feststoff zu
rück.
Ausbeute: 32 mg (45%)
Schmp.: 110-113°C
C₄₆H₈₀N₂O₃ (709.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.07-1.34 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)15-), 1.46-1.66 (m 2H -CH₂-CH₂-CO-), 2.07-2.23 (m, 4H, -CH₂-CH < und -CH₂-CO-), 3.92 (s, 3H, < N-CH₃), 5.08-5.14 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.33 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.13 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Ausbeute: 32 mg (45%)
Schmp.: 110-113°C
C₄₆H₈₀N₂O₃ (709.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.07-1.34 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)15-), 1.46-1.66 (m 2H -CH₂-CH₂-CO-), 2.07-2.23 (m, 4H, -CH₂-CH < und -CH₂-CO-), 3.92 (s, 3H, < N-CH₃), 5.08-5.14 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.33 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.13 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäureethylester-
(s. Beispiel 33 A) gemäß Beispiel 35 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchroma
tographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2) gereinigt. Nach Entfer
nung des Elutionsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 71 mg (79%)
C₃₉H₅₈N₂O₃ (602.9)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.46 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.69-1.89 (m, 2H, -CH₂-CH<), 2.38-2.50 (m, 2H, -CH₂-), 2.86-3.00 (m, 2H, -CH₂-), 3.97 (s, 3H, -CO-CH₃), 4.43 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.75-5.81 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.08 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 9.5 Hz), 7.10-7.18 (m, 6H, Arom.), 7.29-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.79 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Ausbeute: 71 mg (79%)
C₃₉H₅₈N₂O₃ (602.9)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.46 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.69-1.89 (m, 2H, -CH₂-CH<), 2.38-2.50 (m, 2H, -CH₂-), 2.86-3.00 (m, 2H, -CH₂-), 3.97 (s, 3H, -CO-CH₃), 4.43 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.75-5.81 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.08 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 9.5 Hz), 7.10-7.18 (m, 6H, Arom.), 7.29-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.79 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Darstellung gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als
wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 42 mg (73%)
C₃₇H₅₄N₂O₃ (574.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.03-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.89-2.08 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.43-2.55 (m, 2H, -CH₂-), 2.88 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H, -CO-CH₃), 5.04-5.10 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.26 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.04-7. 14 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (d, 1H, Arom., J= 8Hz)
Ausbeute: 42 mg (73%)
C₃₇H₅₄N₂O₃ (574.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.03-1.37 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.89-2.08 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.43-2.55 (m, 2H, -CH₂-), 2.88 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H, -CO-CH₃), 5.04-5.10 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.26 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.04-7. 14 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (d, 1H, Arom., J= 8Hz)
Darstellung aus 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 34
A) gemäß Beispiel 35 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchromatographie (Kie
selgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2 und 2. 9+1) gereinigt. Nach Entfernung des Eluti
onsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 70 mg (91%)
C₃₂H₅₂N₂O₃ (512.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.03-1.42 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.74-1.97 (m, 2H, -CH₂-CH <), 1.95 (s, 3H, -CO-CH₃), 3.97 (s, 3H, < N-CH₃), 4.49 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.76-5.82 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.20 (m, 2H, < CH-NH- CO- und Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J=8Hz)
C₃₂H₅₂N₂O₃ (512.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.03-1.42 (m, 30H, -(CH₂)15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.74-1.97 (m, 2H, -CH₂-CH <), 1.95 (s, 3H, -CO-CH₃), 3.97 (s, 3H, < N-CH₃), 4.49 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.76-5.82 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.20 (m, 2H, < CH-NH- CO- und Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J=8Hz)
Darstellung gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als
Feststoff zurück.
Ausbeute: 33 mg (68%)
Schmp.: 134-137°C
C₃₀H₄₈N₂O₃ (484.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.05-1.36 (m, 30H, -(CH15-), 1.99 (s, 3H, -CO-CH₃), 2.04-2.19 (m, 2H, -CH₂-CH <), 3.92 (s, 3H, < N-CH₃), 5.10-5.16 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.41 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.14 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Ausbeute: 33 mg (68%)
Schmp.: 134-137°C
C₃₀H₄₈N₂O₃ (484.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.05-1.36 (m, 30H, -(CH15-), 1.99 (s, 3H, -CO-CH₃), 2.04-2.19 (m, 2H, -CH₂-CH <), 3.92 (s, 3H, < N-CH₃), 5.10-5.16 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.41 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.14 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Die Mischung aus 94 mg (0.2 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethyl
ester (s. Beispiel 2 A), 2 ml absol. THF, 3 ml absol. Methylacetat, 40 mg NaBH₄ und
0.2 ml BF₃-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von
2 ml Methanol (50%) rührt man weitere 15 min, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert
zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden eingeengt und der erhaltene 1-Methyl-
3-octadecylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extrak
tion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Produkt wird
aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 24 mg (26%)
Schmp.: 87-90°C
C₃₀H₄₉NO₂ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.11-1.39 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.41 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-Indolyl, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CO-Indolyl, J = 7 Hz), 4.05 (s, 3H, <N-CH₃), 7.13-7.17 (m, 1H, Arom.), 7.36-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H, Arom., J= 8Hz)
Ausbeute: 24 mg (26%)
Schmp.: 87-90°C
C₃₀H₄₉NO₂ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.11-1.39 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.41 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-Indolyl, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CO-Indolyl, J = 7 Hz), 4.05 (s, 3H, <N-CH₃), 7.13-7.17 (m, 1H, Arom.), 7.36-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H, Arom., J= 8Hz)
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung
der Phospholipase A₂ bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrie
ben (s. Lehr Matthias: In-vitro assay for the evaluation of phospholipase A₂ inhibitors
using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol. Lett. 1992, 2,
176-179).
Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei
Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die
Mischung aus DMSO/0.05M ethanolischer NaOH (1+1) verwendet. Im letzteren Fall
wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur
Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensus
pension zupipettiert.
Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der
nachfolgenden Tabelle 5 aufgeführt. Für den bereits bekannten PLA₂-Inhibitor N-(S)-
Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid (McGregor et al. US Patent 4792555) wurde mit dem
verwendeten Testsystem der in Tabelle 6 angegebene Hemmwert erhalten.
Verbindung von Beispiel Nr. | |
% Hemmung der PLA₂ bei 10 µM | |
2 | |
61 | |
5 | 62 |
6 | 63 |
9 | 82 |
10 | 79 |
11 | 76 |
12 | 75 |
Verbindung |
% Hemmung der PLA₂ bei 10 µM |
N-(S)-Hexadecyl-2-pyrrol 00160 00070 552 001000280000000200012000285910004900040 0002004338770 00004 00041idincarboxamid |
42 |
Claims (12)
1. Substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formel:
worin
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z- OR¹⁶, -Z-SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z- OR¹⁶, -Z-SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
- 1) Wasserstoff;
- 2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unter brochen sein kann;
- 3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
- 4) C₂-C₂₀-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
- 5) Halogen;
- 6) -CF₃;
- 7) -CN;
- 8) -NO₂;
- 9) -OR¹³;
- 10) -SR¹³;
- 11) -COOR¹³;
- 12) -COR¹⁴;
- 13) -COCH₂OH;
- 14) -NHCOR¹³;
- 15) -NR³R¹³;
- 16) -NHSO₂R¹⁵;
- 17) -SOR¹³;
- 18) -SO₂R¹³;
- 19) -CONR¹³R¹³;
- 20) -SO₂NR¹³R¹³;
- 21) -OOCR¹⁴;
- 22) -OOCNR¹³R¹³;
- 23) -OOCOR¹³;
- 24) -(CH₂)rOR¹⁶;
- 25) -(CH₂)rSR¹⁶;
- 26) -(CH₂)rNHR¹⁶;
- 27) -(CH₂)sR¹⁷;
- 28) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;
R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw.
C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom
unterbrochen sein kann, oder -(CH₂)tR¹⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³, -CF₃, -(CH₂)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³, -CF₃, -(CH₂)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
worin
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl gruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe;
für eine Alylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z- Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z-OR¹⁶, -Z- SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe bedeu tet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl gruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe;
für eine Alylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z- Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z-OR¹⁶, -Z- SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe bedeu tet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
- 1) Wasserstoff;
- 2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe;
- 3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe;
- 4) C₂-C₂₀-Alkinylgruppe;
- 5) Halogen;
- 6) -CF₃;
- 7) -CN;
- 8) -NO₂;
- 9) -OR¹³;
- 10) -SR¹³;
- 11) -COOR¹³;
- 12) -COR¹⁴;
- 13) -COCH₂OH;
- 14) -NHCOR¹³;
- 15) -NR¹³R¹³;
- 16) -NHSO₂R¹⁵;
- 17) -SOR¹³;
- 18) -SO₂R¹³;
- 19) -CONR¹³R¹³;
- 20) -SO₂NR¹³R¹³;
- 21) -OOCR¹⁴;
- 22) -OOCNR¹³R¹³;
- 23) -OOCOR¹³;
- 24) -(CH₂)rOR¹⁶;
- 25) -(CH₂)rSR¹⁶;
- 26) -(CH₂)rNHR¹⁶;
- 27) -(CH₂)sR¹⁷;
- 28) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;
R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw.
C₂-C₁₉-Alkenylgruppe oder -(CH₂)tR⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, R¹³, -CF₃, -(CH₂)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, R¹³, -CF₃, -(CH₂)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
worin
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl
gruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl
gruppe bedeutet;
R² für -COOH oder -Y-COOH, wobei Y eine C₁-C₈-Alkylgruppe bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z- Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z-OR¹⁶, wo bei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
R² für -COOH oder -Y-COOH, wobei Y eine C₁-C₈-Alkylgruppe bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z- Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z-OR¹⁶, wo bei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:
- 1) Wasserstoff;
- 2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe;
- 3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe;
- 4) Halogen;
- 5) -CF₃;
- 6) -CN;
- 7) -NO₂;
- 8) -OR¹³;
- 9) -SR¹³;
- 10) -COOR¹³;
- 11) -COR¹⁴;
- 12) -COCH₂OH;
- 13) -NHCOR¹³;
- 14) -NR¹³R¹³;
- 15) -NHSO₂R¹⁵;
- 16) -SOR¹³;
- 17) -SO₂R¹³;
- 18) -CONR¹³R¹³;
- 19) -SO₂NR¹³R¹³;
- 20) -OOCR¹⁴;
- 21) -OOCNR¹³R¹³;
- 22) -OOCOR¹³;
- 23) -(CH₂)rOR¹⁶;
- 24) -(CH₂)sR¹⁷;
- 25) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;
R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw.
C₂-C₁₉-Alkenylgruppe oder -(CH₂)tR¹⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander, R¹³, -CF₃, -(CH2)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander, R¹³, -CF₃, -(CH2)uCOOH oder -(CH₂)uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-decanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
3-(2-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
3-(4-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
1-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure.
1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-decanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
3-(2-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
3-(4-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
1-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolverbindungen gemäß Anspruch 1,
die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
- A) in eine Verbindung der allgemeinen Formel: in der R³ für ein Wasserstoffatom steht und in der R¹, R², R⁴, R⁵ und Q den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest R³ einführt, der den in Anspruch 1 für R³ angegebenen Bedeutungen ent spricht. Gegebenenfalls kann sich dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließen.
- B) in eine Verbindung der allgemeinen Formel: in der Q-R¹ für ein Wasserstoffatom steht und in der R², R³, R⁴ und R⁵ den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest Q-R¹ einführt, der den in Anspruch 1 für Q-R¹ angegebenen Bedeutungen entspricht. Gegebenenfalls kann sich dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließen.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der An
sprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.
7. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6 zur Verwendung als Hemmstoff der
Phospholipase A₂.
8. Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4
zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und zur Behandlung von
Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht bzw.
mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und
Endotoxinschock.
9. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4
in einer zur Verabreichung geeigneten Form bereitstellt, gegebenenfalls unter Verwen
dung üblicher pharmazeutischer Träger und/oder Zusatzstoffe.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934338770 DE4338770A1 (de) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ |
PCT/DE1994/001121 WO1995013266A1 (de) | 1993-11-12 | 1994-09-20 | Acylpyrrolalkansäuren und indol-2-alkansäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der phospholipase a¿2? |
AU76907/94A AU7690794A (en) | 1993-11-12 | 1994-09-20 | Acylpyrrole-alkanoic acids and indole-2-alkanoic acids plus their derivatives for use as inhibitors of phospholipase a2 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934338770 DE4338770A1 (de) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4338770A1 true DE4338770A1 (de) | 1995-05-18 |
Family
ID=6502508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19934338770 Ceased DE4338770A1 (de) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU7690794A (de) |
DE (1) | DE4338770A1 (de) |
WO (1) | WO1995013266A1 (de) |
Cited By (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6635771B2 (en) | 2001-12-03 | 2003-10-21 | Wyeth | N-benzhydryl indole compounds |
US6797708B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-09-28 | Wyeth | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6872744B2 (en) | 2001-09-27 | 2005-03-29 | Syntex (U.S.A.) Llc | Indole derivatives as anti-inflammatory agents |
US6916841B2 (en) | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6984735B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-01-10 | Wyeth | Process for making an aldehyde |
US7056943B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-06-06 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7074817B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-07-11 | Wyeth | Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7078429B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-07-18 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1H-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7101903B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-09-05 | Wyeth | Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives as inhibitiors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7101875B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-09-05 | Wyeth | Methods for treating arthritic disorders |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7186749B2 (en) | 2004-08-23 | 2007-03-06 | Wyeth | Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them |
GB2431927A (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-09 | Amira Pharmaceuticals Inc | 1,2-Disubstituted indoles & derivatives thereof as therapeutic 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
US7259182B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-08-21 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7348351B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-03-25 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7351730B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
US7557135B2 (en) | 2005-05-27 | 2009-07-07 | Wyeth | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7605156B2 (en) | 2001-12-03 | 2009-10-20 | Wyeth | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7605172B2 (en) | 2004-08-23 | 2009-10-20 | Wyeth | Thiazolo-naphthyl acids |
US7683091B2 (en) | 2005-08-17 | 2010-03-23 | Wyeth | Substituted indoles and methods of their use |
US7713964B2 (en) | 2001-12-03 | 2010-05-11 | Wyeth Llc | Methods for treating asthmatic conditions |
US7754747B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8697730B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-04-15 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor |
US8772495B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-07-08 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000515529A (ja) * | 1996-08-01 | 2000-11-21 | メルクル・ゲーエムベーハー | 細胞質ホスホリパーゼa▲下2▼の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体 |
US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6569539B2 (en) | 1996-10-30 | 2003-05-27 | Tetra Level Holdings & Finance S.A. | Gas barrier packaging laminate method for production thereof and packaging containers |
CA2322163A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | John Mckew | Inhibitors of phospholipase a2 |
SK12742000A3 (sk) * | 1998-02-25 | 2001-05-10 | Genetics Institute, Inc. | Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
NZ506329A (en) * | 1998-02-25 | 2004-01-30 | Inst Genetics Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
MXPA03003174A (es) | 2000-10-10 | 2003-07-14 | Smithkline Beecham Corp | Indoles substituidos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos indoles y su uso como agentes de enlace ppar-y.. |
SG182662A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-08-30 | Harvard College | Compositions and methods for enhancing proteasome activity |
WO2012154967A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators |
WO2014116228A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | President And Fellows Of Harvard College | Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
DK3860998T3 (da) | 2018-10-05 | 2024-03-25 | Annapurna Bio Inc | Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet |
CA3237199A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792555A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
WO1991006537A2 (en) * | 1989-10-27 | 1991-05-16 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole- alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4396626A (en) * | 1980-10-09 | 1983-08-02 | Beecham Group Limited | Cyclic compounds and their use |
US4560699A (en) * | 1983-01-17 | 1985-12-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories |
FR2641464B1 (fr) * | 1989-01-06 | 1994-06-03 | Rolland Sa A | Nouvelles compositions pharmaceutiques manifestant des proprietes inhibitrices vis-a-vis de la phospholipase a2 |
DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
US5081145A (en) * | 1990-02-01 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof |
-
1993
- 1993-11-12 DE DE19934338770 patent/DE4338770A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-09-20 AU AU76907/94A patent/AU7690794A/en not_active Abandoned
- 1994-09-20 WO PCT/DE1994/001121 patent/WO1995013266A1/de active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792555A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
WO1991006537A2 (en) * | 1989-10-27 | 1991-05-16 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole- alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase |
Cited By (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6916841B2 (en) | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US7629377B2 (en) | 2001-06-20 | 2009-12-08 | Wyeth | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
US7351730B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
US7368471B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-05-06 | Wyeth | Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7074817B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-07-11 | Wyeth | Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7410994B2 (en) | 2001-09-27 | 2008-08-12 | Roche Palo Alto Llc | Indole derivatives as anti-inflammatory agents |
US6872744B2 (en) | 2001-09-27 | 2005-03-29 | Syntex (U.S.A.) Llc | Indole derivatives as anti-inflammatory agents |
US7074939B2 (en) | 2001-09-27 | 2006-07-11 | Roche Palo Alto Llc | Indole derivatives as anti-inflammatory agents |
US7906548B2 (en) | 2001-12-03 | 2011-03-15 | Wyeth Llc | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US6635771B2 (en) | 2001-12-03 | 2003-10-21 | Wyeth | N-benzhydryl indole compounds |
US7101875B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-09-05 | Wyeth | Methods for treating arthritic disorders |
US7713964B2 (en) | 2001-12-03 | 2010-05-11 | Wyeth Llc | Methods for treating asthmatic conditions |
US7605156B2 (en) | 2001-12-03 | 2009-10-20 | Wyeth | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US6984735B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-01-10 | Wyeth | Process for making an aldehyde |
US6797708B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-09-28 | Wyeth | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7674818B2 (en) | 2002-12-10 | 2010-03-09 | Wyeth Llc | Aryl, aryloxy, alkyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7459478B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-12-02 | Wyeth | Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7056943B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-06-06 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7078429B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-07-18 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1H-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7101903B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-09-05 | Wyeth | Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives as inhibitiors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7160918B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-01-09 | Hassan Mahmoud Elokdah | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI-1) |
US7348351B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-03-25 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7259182B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-08-21 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7566791B2 (en) | 2002-12-10 | 2009-07-28 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7803835B2 (en) | 2003-09-25 | 2010-09-28 | Wyeth Llc | Substituted acetic acid derivatives |
US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7605172B2 (en) | 2004-08-23 | 2009-10-20 | Wyeth | Thiazolo-naphthyl acids |
US7754747B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
US7186749B2 (en) | 2004-08-23 | 2007-03-06 | Wyeth | Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them |
US8283373B2 (en) | 2005-05-27 | 2012-10-09 | Pfizer Inc. | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7557135B2 (en) | 2005-05-27 | 2009-07-07 | Wyeth | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7683091B2 (en) | 2005-08-17 | 2010-03-23 | Wyeth | Substituted indoles and methods of their use |
GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7834037B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-11-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927A (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-09 | Amira Pharmaceuticals Inc | 1,2-Disubstituted indoles & derivatives thereof as therapeutic 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8710081B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-04-29 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8841295B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-09-23 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8697730B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-04-15 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor |
US8772495B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-07-08 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1995013266A1 (de) | 1995-05-18 |
AU7690794A (en) | 1995-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE4338770A1 (de) | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ | |
EP0923546B1 (de) | Acylpyrroldicarbonsäuren und acylindoldicarbonsäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der cytosolischen phospholipase a2 | |
DE4419247A1 (de) | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie | |
DE3821148A1 (de) | Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE102007045476A1 (de) | Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate, geeignet zur Hemmung der Phospholipase A2 | |
EP0084667A2 (de) | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
EP0290915B1 (de) | Flavon-3-carbonsäure-Verbindungen sowie Verfahren, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3035086C2 (de) | ||
DE4325204C2 (de) | Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ | |
EP0116360B1 (de) | 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0397175B1 (de) | Substituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie | |
EP0697405B1 (de) | Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP1003724B1 (de) | Substituierte-chinolin-derivate mit antiviraler wirkung | |
EP0470686B1 (de) | Benzhydryloxyethylpiperidyl-Derivate aliphatischer Carbonsäuren und ihre Anwendung zur Behandlung von Allergien und Asthma | |
US3985875A (en) | ω-(N-acylamino)alkylphosphoryl ethanolamines, pharmaceutical compositions containing them, and their uses | |
DE3925496A1 (de) | (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren und 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren sowie deren ester, die als mucoregulatoren und anti-ischaemische wirkstoffe verwendbar sind, sowie deren herstellungsverfahren | |
DE19502753A1 (de) | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate | |
DE3819052A1 (de) | Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
EP1590324A1 (de) | NEUE HETEROARYLSUBSTITUIERTE ACETONDERIVATE ALS HEMMSTOFFE DER PHOSPHOLIPASE A sb 2 /sb | |
EP0165897B1 (de) | Neue Resorcinäther | |
DE19638408A1 (de) | 1-Substituierte 3-Acyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäuren und 3-Acylindol-2-carbonsäuren sowie ihre Derivate als Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A¶2¶ | |
DE3034005C2 (de) | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
JPS6183179A (ja) | 新規フラボン誘導体 | |
JPS63170328A (ja) | デヒドロアビエチン酸誘導体及びそれを有効成分とする抗潰よう剤 | |
EP0035641B1 (de) | Cysteinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8122 | Nonbinding interest in granting licences declared | ||
8131 | Rejection |