WO2004045607A1 - Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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WO2004045607A1
WO2004045607A1 PCT/EP2003/012742 EP0312742W WO2004045607A1 WO 2004045607 A1 WO2004045607 A1 WO 2004045607A1 EP 0312742 W EP0312742 W EP 0312742W WO 2004045607 A1 WO2004045607 A1 WO 2004045607A1
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hydroxyindol
glyoxylic acid
acid amide
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PCT/EP2003/012742
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Norbert Höfgen
Hildegard Kuss
Ute Egerland
Chris Rundfeldt
Helge Hartenhauer
Antje Gasparic
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Elbion Ag
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    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the invention relates to substituted 4- or / and 7-hydroxyindoles, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds and the pharmaceutical use of these compounds, which are inhibitors of phosphodiesterase 4, as active ingredients for the treatment of diseases with an inhibition the phosphodiesterase 4 activity in immune-competent cells (eg macrophages and lymphocytes) can be influenced by the compounds according to the invention.
  • immune-competent cells eg macrophages and lymphocytes
  • PDE phosphodiesterases
  • PDE PDE
  • phosphorodiesterase inhibitors new opportunities for the treatment of asthma, thorax 1991, 46 : 512-523.
  • the inhibition of PDE 4 by suitable inhibitors is therefore regarded as an important approach for the therapy of a large number of allergy-induced diseases (Schudt, Ch, Dent, G, Rabe, K, Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
  • TNFff tumor necrosis factor a
  • TNF ⁇ 7 tumor necrosis factor a
  • TNFff is a major pro-inflammatory cytokine that affects a variety of biological processes. TNF ⁇ is released from activated macrophages, activated T lymphocytes, mast cells, basophils, fibroblasts, endothelial cells and astrocytes in the brain, for example. It has a self-activating effect on neutrophils, eosinophils, fibroblasts and endothelial cells, which releases various tissue-destroying mediators.
  • TNF causes the increased production of further pro-inflammatory cytokines, such as GM-CSF (Granulocy-macrophage colony-stimulating factor) or interleukin-8. Due to its inflammatory and catabolic effects, TNF ⁇ plays a central role in a variety of diseases, such as inflammation of the respiratory tract, inflammation of the joints, endotoxic shock, tissue rejection, AIDS and numerous other immunological diseases. Inhibitors of phosphodiesterase 4 are thus also suitable for the therapy of such diseases associated with TNF ⁇ r. Chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) are widespread in the population and are also of great economic importance.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • COPD chronic bronchitis - a widespread disease of multifactorial origin, respiratory lung disease 20 (5), 260-267, 1994.
  • the WHO estimates that COPD will be the third leading cause of death within the next 20 years.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • beta2 agonists e.g. salmeterol
  • muscarinic antagonists e.g. ipratropium
  • TNF ⁇ r tumor necrosis factor
  • Granulocytes stimulated Jersmann, HPA; Rathjen, DA and Ferrante, A:
  • PDE4 inhibitors can very effectively inhibit the release of TNF ⁇ from a large number of cells and thus suppress the activity of the neutrophil granulocytes.
  • the non-specific PDE inhibitor pentoxifylline is able to inhibit both the formation of oxygen radicals and the phagocytosis ability of neutrophil granulocytes (Wenisch, C; Zedtwitz-Liebenstein, K; Parschalk, B and Graninger, W: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13 (2): 99-104, 1997).
  • PDE 4 inhibitors are already known. These are primarily xanthine derivatives, rolipram analogs or nitraquazone derivatives (overview in: Karlsson, JA, Aldos, D, Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989 -1003). So far, none of these compounds has been brought to clinical use. It had to be found that the known PDE 4 inhibitors also have various side effects, such as nausea and emesis, which have not been adequately suppressed so far. It is therefore necessary to discover new PDE 4 inhibitors with a better therapeutic index.
  • Indol-3-ylglyoxylic acid amides and processes for their preparation have been described several times.
  • 3-position unsubstituted indoles which are synthesized by substitution in position 1 of a commercially available indole, were converted into indol-3-ylglyoxylic acid halides by reaction with oxalic acid halides, which halides were then reacted with ammonia or with primary or secondary amines give the corresponding indol-3-ylglyoxylamides (Scheme 1).
  • Farmaco 22 (1967), 229-244 describes the preparation of 5-ethoxyindol-3-yIglyoxylklareamiden. Again, the indole derivative used is reacted with oxalyl chloride and the resulting indol-3-ylglyoxylic acid chloride is reacted with an amine.
  • the invention relates to substituted hydroxyindoles of the general formula
  • n can be 1 or 2
  • alkyl is straight or branched, optionally mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2, -NHC ⁇ alkyl, -N (C 1. 6, alkyl) 2, -NHC. 6 14 aryl, -N (C 6, 14 aryl) 2 ,
  • 3-14 ring members with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles with 5-1 5 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S, the C 6 . 14 aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents, in turn, optionally one or more times with -C ⁇ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ,. 6 alkyl, -N (C 1.
  • alkyl 2, -NO 2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ alkyl, -SC ⁇ !, -Alky -SO 3 H, -SO 2 C n .
  • alkyl, -OSOaC L ⁇ alkyl, -COOH, - (CO ⁇ AI, -O (CO) C,.
  • alkyl may be substituted, and the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if necessary, one or more times with - OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H, -COOH may be substituted, or
  • aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally one or more times with -C ⁇ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ⁇ alkyl, -NfC ⁇ alkyl) ⁇ -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ -Alky !, -SC ⁇ alkyl, -SO 3 H, -SO ⁇ L ealkyl, -OSOaC ⁇ alkyl, -COOH, - (COJC L g alkyl, -O (CO) C., ..
  • alkyl can be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if appropriate, one or more times with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H, -COOH can be substituted,
  • -Pyridyl optionally mono- or polysubstituted with -C ⁇ alkyl, -OH, -SH, -NO 2 , -CN, -COOH, -COOC ,. 3 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ alkyl,
  • 5 -alkyl or -O (CO) C 1 . 5 alkyl may be substituted, or
  • NR 2 R 3 together form a saturated or unsaturated five- or six-membered ring which can contain up to 3 heteroatoms, preferably N, S and O, optionally one or more times
  • R 4 and R 5 are -H or -OH, at least one of which must be - OH.
  • n has the meaning 2 in the case of the compounds 1.
  • R 4 has the meaning —OH and R 5 has the meaning H.
  • NR 2 R 3 preferably represents one substituted with one or more halogen atoms, for example F, Cl, Br, I Phenylamino or pyridylamino group.
  • R 1 is advantageously a substituted benzyl radical, with a substituent on the phenyl ring preferably in the ortho position to the benzyl methylene group stands.
  • the compounds mentioned in the experimental examples are also particularly preferred.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula.
  • the physiologically tolerable salts are obtained in the usual way by neutralizing the bases with inorganic or organic acids or by neutralizing the acids with inorganic or organic bases.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • organic acids are, for example, carboxylic, sulfonic or sulfonic acid, such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, Benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesul
  • inorganic bases are sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, ammonia
  • organic bases are amines, but preferably tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, quinoline, isoquinoline, ⁇ -picoline,? -Picolin, y-picoline , Quinaldine or pyrimidine.
  • physiologically compatible salts of the compounds of the formula 1 can be obtained by converting derivatives which have tertiary amino groups in a manner known per se using quaternizing agents into the corresponding quaternary ammonium salts.
  • quaternizing agents are alkyl halides, such as methyl iodide, ethyl bromide and n-propyl chloride, but arylalkyl halides, such as benzyl chloride or 2-phenylethyl bromide, are also suitable.
  • the invention further relates to the compounds of the formula 1 which contain an asymmetric carbon atom, the D form, the L form and D, L mixtures and, in the case of several asymmetric carbon atoms, the diastereomeric forms.
  • Those compounds of the formula J_ which contain asymmetric carbon atoms and are generally obtained as racemates can be separated into the optically active isomers in a manner known per se, for example using an optically active acid.
  • an optically active starting substance from the outset, in which case a corresponding optically active or diastereomeric compound is obtained as the end product.
  • the compounds of the formula __ can be used alone, in combination with one another or in combination with other active ingredients.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of phosphodiesterase 4. It is therefore the object of this invention that the compounds of the formula 1 and their salts and pharmaceutical preparations which contain these compounds or their salts can be used for the treatment of diseases in which an inhibition of the Phosphodiesterase 4 is useful.
  • These diseases include, for example, joint inflammation, including arthritis and rheumatoid arthritis, as well as other arthritic diseases, such as rheumatoid spondylitis and osteoarthritis.
  • Other possible uses are the treatment of patients suffering from osteoporosis, sepsis, septic shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, respiratory distress syndrome, asthma or other chronic pulmonary diseases such as COPD, bone resorption diseases or graft rejection or other autoimmune diseases such as lupus erythematosus, multiple sclerosis, glomerulonephritis and uveitis, insulin-dependent diabetes mellitus and chronic demyelination.
  • the compounds according to the invention can also be used for the therapy of infections, such as viral infections and parasite infections, for example for the therapy of malaria, leishmaniasis, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia and non-allergic rhinitis.
  • infections such as viral infections and parasite infections
  • malaria for example for the therapy of malaria, leishmaniasis, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia and non-allergic rhinitis.
  • the compounds according to the invention can also be used as bronchodilators and for asthma prophylaxis.
  • the compounds according to formula 1 are also inhibitors of the accumulation of eosinophils and their activity. Accordingly, the compounds of the invention can also be used in diseases in which eosinophils play a role. These diseases include, for example, inflammatory respiratory diseases, such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, inflammation mediated by eosinophils, such as eosinophilic fasciitis, eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with Eosinophilaria), uicerative colitis, Crohn's disease and proliferative skin diseases such as psoriasis or keratosis.
  • inflammatory respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, inflammation mediated by eo
  • the compounds of formula 1 and their salts can also inhibit LPS-induced pulmonary neutrophil infiltration in rats in vivo.
  • the pharmacologically important properties found prove that the compounds of formula 1 and their salts and pharmaceutical Preparations containing these compounds or their salts can be used therapeutically for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases.
  • the compounds of the invention also have neuroprotective properties and can be used to treat diseases in which neuroprotection is useful.
  • diseases include senile dementia (Alzheimer's disease), memory loss, Parkinson 's disease, depression, strokes and intermittent claudication.
  • prostate diseases such as, for example, benign prostate hyperplasia, pollakiuria, nocturia and the treatment of incontinence, colic caused by urinary stones and male and female sexual dysfunctions.
  • the compounds according to the invention can also be used to inhibit the development of a drug addiction when repeated use of analgesics, such as morphine, and to reduce the development of tolerance when repeated use of these analgesics.
  • analgesics such as morphine
  • an effective dose of the compounds according to the invention or their salts is used to prepare the medicaments.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age, weight of the patient, type and severity of the diseases to be treated and similar factors.
  • the daily dose can be given as a single dose to be administered once or divided into two or more daily doses and is usually 0.001-100 mg. Daily doses of 0.1 to 50 mg are particularly preferably administered.
  • Oral, parenteral, intravenous, transdermal, topical, inhalative and intranasal preparations are possible as the application form. Topical, inhalative and intranasal preparations of the compounds according to the invention are particularly preferably used.
  • the usual galenical forms of preparation are used, such as tablets, dragees, capsules, dispersible powders, granules, aqueous solutions, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or drops.
  • Solid dosage forms can contain inert ingredients and carriers, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar or vegetable or animal Fats and oils, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol); Preparations suitable for oral administration can optionally contain additional flavors and / or sweeteners.
  • inert ingredients and carriers e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin,
  • Liquid pharmaceutical forms can be sterilized and / or optionally contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine-tetraacetic acid and their non-toxic salts).
  • complexing agents such as ethylenediamine-tetraacetic acid and their non-toxic salts.
  • high molecular weight polymers are suitable, such as liquid polyethylene oxide, microcrystalline celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, dextrans or gelatin.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar agar, Calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers, such as polyethylene glycol.
  • Oily suspensions for parenteral or topical applications can include vegetable synthetic or semi-synthetic oils, such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, arachine, Myristic, behenic, pentadecyl, linoleic, elaidic, brasidic, erucic or oleic acid, which are monohydric to trihydric alcohols containing 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or whose isomers, glycol or glycerol are esterified.
  • vegetable synthetic or semi-synthetic oils such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, arachine, My
  • Such fatty acid esters are, for example, commercially available miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, Cap ryl / C apric acid esters of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy fatty acid fatty acid esters, such as artificial fatty acid fatty acid esters, such as artificial -isopropyl ester, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, lactic acid ethyl ester, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, polyol fatty acid esters and others Silicone oils of various viscosities or fatty alcohols, such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol,
  • Suitable solvents, gelling agents and solubilizers are water or water-miscible solvents.
  • alcohols such as ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, glycerol, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, ester, morpholines, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethyl formamide, dimethyl formamide, are suitable , Cyclohexanone etc.
  • Cellulose ethers which can dissolve or swell both in water and in organic solvents, such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose or soluble starches, can be used as film formers.
  • Ionic macromolecules in particular are used here, e.g. As sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and its salts, Nat umamylopektinsemiglykolat, alginic acid or propylene glycol alginate as sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar gum or carrageenan.
  • Further formulation auxiliaries that can be used are: glycerol, paraffin of different viscosities, triethanolamine, collagen, allantoin, novantisol acid.
  • surfactants, emulsifiers or wetting agents may also be necessary for the formulation, e.g. B.
  • Stabilizers such as montmorillonites or colloidal silicas, for stabilizing emulsions or for preventing the breakdown of active substances, such as antioxidants, for example tocopherols or butylhydroxyanisole, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid ester, can also be used to prepare the desired formulations.
  • Preparations for parenteral administration can be in separate dosage unit forms, such as. B. ampoules or vials.
  • Solutions of the active ingredient are preferably used, preferably aqueous solutions and above all isotonic solutions, but also suspensions.
  • These injection forms can be used as a finished product Be made available or prepared directly before use by mixing the active compound, for example the lyophilizate, optionally with other solid carriers, with the desired solvent or suspending agent.
  • Intranasal preparations can be present as aqueous or oily solutions or as aqueous or oily suspensions. They can also be in the form of lyophilisates which are prepared with the appropriate solvent or suspending agent before use.
  • the preparations are made, filled and sealed under the usual antimicrobial and aspetic conditions.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • R 4 and R 5 are -H, -OR 6 , at least one of which must be -OR 6 and R 6 for a protective or leaving group, in particular alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl -, Acyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aminocarbonyl, N-substituted Ami ⁇ ocarbonyl, silyl, sulfonyl groups and complexing agents, such as compounds of boric acid, phosphoric acid and covalently or coordinatively bound metals such as zinc, aluminum or Copper stands,
  • the compounds of formula 1 according to the invention are released by cleavage of the leaving group R 6 still contained in R 4 and / or R 5 .
  • both acids and bases such as, for example, hydrobromic acid, hydrochloric acid or hydroiodic acid or sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution and sodium or potassium carbonate, but also activating Lewis acids, such as, for example, AlCl 3 , BF 3 , BBr 3 or LiCI used.
  • the cleavage reaction takes place in the absence or in the presence of additional activators, such as ethane-1, 2-dithiol or benzyl mercaptan, and ether cleavages, using hydrogen, under elevated pressure or under atmospheric pressure, in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, palladium or iridium catalysts ,
  • R 4 and R 5 are -H, -OR 6 , at least one of which must be - OR 6 and R 6 for a protective or leaving group, in particular alkyl, cycloalkyi,. arylalkyl, aryl, Heteroaryl, acyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aminocarbonyl, N-substituted aminocarbonyl, silyl, sulfonyl groups and complexing agents, such as, for example, compounds of boric acid, phosphoric acid and covalently or coordinatively bound metals, such as zinc, aluminum or copper, are first converted into the analog indol-3-yl-glyoxylic acid chlorides of the formula 5 in a manner known per se by acylation with oxalyl chloride.
  • a protective or leaving group in particular alkyl, cycloalkyi,. arylalkyl, aryl, Heteroaryl, acyl, alkoxycarbon
  • the compounds of the formula J_ according to the invention are released by cleavage of the leaving group R 6 still contained in R 4 and / or R 5 .
  • both acids and bases such as, for example, hydrobromic acid, hydrochloric acid or hydroiodic acid or sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution and sodium or potassium carbonate, but also activating Lewis acids, such as, for example, AICI 3 , BF 3 , BBr 3 or LiCI used.
  • the cleavage reaction takes place in the absence or in the presence of additional activators, such as ethane-1, 2-dithiol or benzyl mercaptan, and ether cleavages, using hydrogen, under elevated pressure or under atmospheric pressure, in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, palladium or iridium catalysts ,
  • the compounds according to the invention are strong inhibitors of phosphodiesterase 4. Their therapeutic potential becomes in vivo for example by inhibiting the asthmatic late phase reaction (eosinophilia) and by inhibiting LPS-induced neutrophilia in rats.
  • PDE4 activity is determined using enzyme preparations from human polymorphonuclear lymphocytes (PMNL). Human blood (buffy coats) was anticoagulated with citrate. The platelet-rich plasma in the supernatant is separated from the erythrocytes and leukocytes by centrifugation at 700 xg for 20 minutes at room temperature (RT). The PMNLs for the PDE 4 determination are isolated by a subsequent dextran sedimentation and subsequent gradient centrifugation with Ficoll-Paque.
  • PMNL polymorphonuclear lymphocytes
  • the still intact PMNLs are washed twice with PBS and lysed using ultrasound.
  • the supernatant from a one-hour centrifugation at 4 ° C at 48000 xg contains the cytosolic fraction of the PDE 4 and is used for the PDE 4 measurements.
  • the phosphodiesterase activity is carried out using a modified method from Amersham Pharmacia Biotech, a SPA assay (scintillation proximity assay).
  • the reaction mixtures contain buffers (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 , 100 M cGMP), the inhibitors in variable concentrations and the corresponding enzyme preparation.
  • the reaction is started by adding the substrate, 0.5 vM [ 3 H] -cAMP.
  • the final volume is 100 ⁇ ⁇ .
  • Test substances are prepared as stock solutions in DMSO.
  • the DMSO concentration in the reaction mixture is 1% v / v. At this DMSO concentration, the PDE activity is not affected.
  • the samples are incubated at 37 ° C for 30 minutes.
  • the reaction is stopped by adding a defined amount of SPA beads and the samples are measured after one hour in the beta counter.
  • the non-specific enzyme activity (the blank) is determined in the presence of 100 ⁇ M rolipram and subtracted from the test values.
  • the incubation batches of the PDE4 assay contain 100 ⁇ M cGMP in order to inhibit any contamination by the PDE 3.
  • IC 50 values in the range from 10 ⁇ 9 to 10 ⁇ 5 M were determined with regard to the inhibition of the phosphodiesterase.
  • the selectivity towards PDE types 3, 5 and 7 is a factor of 100 to 10,000.
  • Example 5 Inhibition of late-phase eosinophilia 48 hours after inhaling ovalbumin challenge in actively sensitized Brown Norway
  • the inhibition of pulmonary eosinophil infiltration by the substances according to the invention is tested on male Brown Norway rats (200-250 g) which are actively sensitized to ovalbumin (OVA).
  • OVA ovalbumin
  • the sensitization is carried out by subcutaneous injections of a suspension of 10 ⁇ g OVA together with 20 mg aluminum hydroxide as adjuvant in 0.5 ml physiological saline per animal on day 1, 14 and 21.
  • the animals receive Bordetella pertussis vaccine dilution per animal 0.25 ml i.p. injected.
  • the animals are placed individually in open 1 liter plexiglass boxes which are connected to a head and nose exposure device.
  • the animals are exposed to an aerosol made from 1.0% ovalbumin suspension (allergen challenge).
  • the ovalbumin aerosol is generated by a nebulizer operated by compressed air (0.2 MPa) (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA).
  • the exposure time is 1 hour, whereby normal controls are also nebulized with an aerosol from 0.9% saline for 1 hour.
  • EOS eosinophils
  • test substances are administered intraperitoneally or orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the allergen challenge.
  • control groups are treated with the vehicle according to the application form of the test substance.
  • the compounds according to the invention inhibit late-phase eosinophilia by 30% to 100% after intraperitoneal application of 10 mg / kg and by 30% to 75% after oral application of 30 mg / kg.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with the action of eosinophils.
  • Example 6 Inhibition of Lipopolysaccharide (LPS) -induced lung neutrophilia in Lewis rats
  • the inhibition of pulmonary neutrophil infiltration by the substances according to the invention is tested on male Lewis rats (250-350 g).
  • the animals On the day of the experiment, the animals are placed individually in open 1 liter plexiglass boxes which are connected to a head and nose exposure device.
  • the animals are exposed to an aerosol from a lipopolysaccharide suspension (100 ⁇ g LPS / ml 0.1% hydroxylamine solution) in PBS (LPS provocation).
  • the LPS / hydroxylamine aerosol is generated by a nebulizer operated by compressed air (0.2 MPa) (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA).
  • the exposure time is 40 minutes, whereby normal controls are also nebulized for 40 minutes with an aerosol from 0.1% hydroxylamine solution in PBS.
  • SC vehicle treated control group challenged with 0.1% hydroxylamine solution
  • LPSC vehicle-treated control group challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution)
  • LPSD substance-treated test group challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution).
  • test substances are administered orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the LPS challenge.
  • control groups are treated with the vehicle according to the application form of the test substance.
  • the compounds according to the invention inhibit neutrophilia by 30% to 90% after oral administration of 1 mg / kg and are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with the action of neutrophils.

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 4- oder/und 7-Hydroxyindole der Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten sowie die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Hemmung der Phosphodiesterase 4-Aktivität in immunkompetenten Zellen (z.B. Makrophagen und Lymphozyten) durch die erfindungsgemässen Verbindungen zu beeinflussen sind.

Description

Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft substituierte 4- oder/und 7-Hydroxyindole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten sowie die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Hemmung der Phosphodiesterase 4-Aktivität in immunkompetenten Zellen (z.B. Makrophagen und Lymphozyten) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beeinflussen sind.
Die Aktivierung von Rezeptoren der Zellmembran durch Transmitter führt zur Aktivierung des "second messenger"-Systems. Die Adenylatcyclase synthetisiert aus AMP und GMP das wirksame cyclische AMP (cAMP) bzw. cyclische GMP (cGMP). Diese führen z.B. in glatten Muskelzellen zur Erschlaffung bzw. in Entzündungszellen zur Hemmung der Mediatorfreisetzung bzw. -synthese. Der Abbau der "second messenger" cAMP und cGMP erfolgt durch die Phosphodiesterasen (PDE). Bisher sind 1 1 Familien von PDE-Enzymen (PDE1-1 1 ) bekannt, die sich durch ihre Substratspezifität (cAMP, cGMP oder beides) und die Abhängigkeit von anderen Substraten (z.B. Calmodulin) unterscheiden. Diese Isoenzyme besitzen unterschiedliche Funktionen im Körper und sind in den einzelnen Zellarten unterschiedlich ausgeprägt (Beavo,JA, Conti,M and Heaslip,RJ, Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol. Pharmacol. 1994, 46:399-405; Hall,IP, Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35:1 -7). Durch Hemmung der verschiedenen PDE-Isoenzymtypen kommt es zu einer Kumulation von cAMP bzw. cGMP in den Zellen, was therapeutisch genutzt werden kann (Torphy,TJ, Livi,GP, Christensen,SB, Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203-214).
In den für allergische Entzündungen wichtigen Zellen (Lymphozyten, Mastzellen, eosinophile Granulozyten, Makrophagen) ist das vorherrschende PDE-Isoenzym der Typ 4 (Torphy,JT and Undem,BJ, Phosphordiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma, Thorax 1991 , 46:512-523). Die Hemmung der PDE 4 durch geeignete Inhibitoren wird daher als wichtiger Ansatz zur Therapie einer Vielzahl allergisch induzierter Erkrankungen betrachtet (Schudt,Ch, Dent,G, Rabe,K, Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
Eine wichtige Eigenschaft von Phosphodiesterase 4 Inhibitoren ist die Hemmung der Freisetzung von Tumornekrosefaktor a (TNF<7) aus Entzündungszellen. TNFff ist ein bedeutendes pro-inflammatorisches Cytokin, das eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflusst. Freigesetzt wird TNFσ zum Beispiel aus aktivierten Macrophagen, aktivierten T-Lymphozyten, Mastzellen, Basophilen, Fibroblasten, Endothelzellen und Astrozyten im Gehirn. Es wirkt selbst aktivierend auf Neutrophile, Eosinophile, Fibroblasten und Endothelzellen, wodurch verschiedene gewebezerstörende Mediatoren freigesetzt werden. In Monozyten, Macrophagen und T-Lymphozyten bewirkt TNF die vermehrte Produktion von weiteren pro-inflammatorischen Cytokinen, wie GM-CSF (Granulocy-macrophage colony-stimulating factor) oder lnterleukin-8. Aufgrund seiner entzündungsfördernden und katabolischen Wirkung spielt TNFσ bei einer Vielzahl von Erkrankungen, wie Entzündungen der Atemwege, Entzündungen der Gelenke, endotoxischer Schock, Gewebsabstoßungen, AIDS und zahlreichen anderen immunologischen Erkrankungen, eine zentrale Rolle. Für die Therapie solcher mit TNFαr verbundener Erkrankungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 somit ebenfalls geeignet. Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) sind in der Bevölkerung weit verbreitet und haben auch eine große ökonomische Bedeutung. So verursachen COPD-Erkrankungen ca. 10-15 % aller Krankheitskosten in den entwickelten Ländern und ca. 25 % aller Todesfälle in den USA sind auf diese Ursache zurückzuführen (Norman, P: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 1 1 (7), 431-437, 1998), allerdings sind die Patienten zum Todeszeitpunkt meist über 55 Jahre alt (Nolte,D: Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese, Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 260-267, 1994). Die WHO schätzt ein, dass COPD innerhalb der nächsten 20 Jahre die dritthäufigste Todesursache sein wird.
Unter dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) werden verschiedene Krankheitsbilder von chronischen Bronchitiden mit den Symptomen Husten und Auswurf sowie fortschreitender und irreversibler Verschlechterung der Lungenfunktion (besonders betroffen ist die Expiration) zusammengefasst. Der Krankheitsverlauf ist schubförmig und oft durch bakterielle Infektionen kompliziert (Rennard, Sl: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest, 1 13 (4) Suppl., 235S-241 S, 1998). Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Lungenfunktion stetig ab, die Lunge wird zunehmend emphysematös und die Atemnot der Patienten wird offensichtlich. Diese Erkrankung beeinträchtigt deutlich die Lebensqualität der Patienten (Kurzatmigkeit, geringe Belastbarkeit) und verkürzt signifikant deren Lebenserwartung. Der Hauptrisikofaktor neben Umweltfaktoren ist das Rauchen (Kummer,F: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1994; Rennard, Sl: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest, 1 13 (4) Suppl., 235S- 241 S, 1998 ) und daher sind Männer deutlich häufiger betroffen als Frauen. Durch die Veränderung der Lebensgewohnheiten und den Anstieg der Anzahl der Raucherinnen wird sich dieses Bild jedoch in Zukunft verschieben. Die gegenwärtige Therapie zielt nur auf die Linderung der Symptome, ohne ursächlich in die Progression der Erkrankung einzugreifen. Der Einsatz von langwirkenden Beta2-Agonisten (z.B. Salmeterol), eventuell in Kombination mit muscarinergen Antagonisten (z. B. Ipratropium), verbessert die Lungenfunktion durch Bronchodilatation und wird routinemäßig eingesetzt (Norman, P: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 1 1 (7), 431-437, 1998). Eine große Rolle bei den COPD- Schüben spielen bakterielle Infektionen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen (Wilson, R: The role of infection in COPD, Chest, 1 13 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman,RF: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD, Chest, 1 13 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). Die Therapie dieser Erkrankung ist bisher noch unbefriedigend, besonders im Hinblick auf die stetige Abnahme der Lungenfunktion. Neue Therapieansätze, die an Entzündungsmediatoren, Proteasen oder Adhäsionsmolekülen angreifen, könnten sehr erfolgversprechend sein (Barnes,PJ: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998).
Unabhängig von den die Erkrankung komplizierenden bakteriellen Infektionen findet man in den Bronchien eine chronische Entzündung, welche durch neutrophile Granulozyten dominiert wird. Für die beobachteten strukturellen Veränderungen in den Atemwegen (Emphysem) werden unter anderem die durch neutrophile Granulozyten freigesetzten
Mediatoren und Enzyme verantwortlich gemacht. Die Hemmung der Aktivität der neutrophilen Granulozyten ist somit ein rationaler Ansatz, um e i n Fo rtsc h re ite n d e r C O P D ( Ve rsc h l e c h te ru n g d e r
Lungenfunktionparameter) zu verhindern oder zu verlangsamen. Ein wichtiger Stimulus für die Aktivierung der Granulozyten ist das pro-inflammatorische Cytokin TNFαr (tumour necrosis factor). So ist bekannt, dass TNF die Bildung von Sauerstoff-Radikalen durch neutrophile
Granulozyten stimuliert (Jersmann,HPA; Rathjen,DA and Ferrante, A:
Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFσ, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). PDE4-lnhibitoren können sehr wirksam die Freisetzung von TNFσ aus einer Vielzahl von Zellen hemmen und somit die Aktivität der neutrophilen Granulozyten unterdrücken. Der unspezifische PDE-Inhibitor Pentoxifylline ist in der Lage, sowohl die Bildung von Sauerstoff-Radikalen als auch die Phagozytosefähigkeit von neutrophilen Granulozyten zu hemmen (Wenisch,C; Zedtwitz-Liebenstein,K; Parschalk,B and Graninger,W: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2):99-104, 1997).
Es sind bereits verschiedene PDE 4-lnhibitoren bekannt. Vorrangig handelt es sich dabei um Xanthin-Derivate, Rolipram-Analoge oder Nitraquazon-Abkömmlinge (Übersicht in: Karlsson,J-A, Aldos, D, Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). Keine dieser Verbindungen konnte bisher bis zur klinischen Anwendung gebracht werden. Es musste festgestellt werden, dass die bekannten PDE 4-lnhibitoren auch verschiedene Nebenwirkungen, wie Nausea und Emesis, besitzen, die bisher nicht ausreichend zurückgedrängt werden konnten. Deshalb ist die Entdeckung neuer PDE 4-lnhibitoren mit besserer therapeutischer Breite erforderlich.
lndol-3-ylglyoxylsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung wurden bereits mehrfach beschrieben. In allen Fällen wurden in 3-Position unsubstituierte Indole, die durch Substitution in der Position 1 eines kommerziell erhältlichen Indols synthetisiert werden, durch Umsetzung mit Oxalsäurehalogeniden in lndol-3-ylglyoxylsäure-haIogenide überführt, die anschließend durch Reaktion mit Ammoniak bzw. mit primären oder sekundären Aminen die entsprechenden lndol-3-ylglyoxylsäureamide ergeben (Schema 1 ).
Figure imgf000007_0001
X = Halogen
So werden in den Patenten US 2,825,734 und US 3, 1 88,31 3 verschiedene lndol-3-ylglyoxylsäureamide beschrieben, die gemäß Schema 1 hergestellt werden. Diese Verbindungen wurden als Zwischenprodukte für die Herstellung von durch Reduktionen entstehenden Indolderivaten verwendet. Auch im Patent US 3,642,803 werden lndol-3- ylglyoxylsäure- amide beschrieben.
In Farmaco 22 (1967), 229-244 wird die Herstellung von 5- ethoxyindol- 3-yIglyoxylsäureamiden beschrieben. Erneut wird das verwendete Indol-Derivat mit Oxalylchlorid umgesetzt und das entstandene lndol-3- ylglyoxylsäurechlorid mit einem Amin zur Reaktion gebracht.
Weiterhin werden auch im Patent US 6,008,231 lndol-3-ylglyoxylsäure- amide und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Wiederum werden die in Schema 1 dargestellten Reaktionsschritte und -bediπgungen verwendet. 4- bzw. 7-Hydroxyindol-Derivate werden nicht beschrieben.
Substituierte 5-HydroxyindolyI-glyoxylsäureamide und 6- Hydroxyindolyl- glyoxyisäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren
Verwendung als PDE 4-lnhibitoren wurden erstmals in der Patentanmeldung DE 1 98 1 8 964 A1 beschrieben. 4- bzw. 7-Hydroxyindol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung, werden jedoch nicht offenbart.
Die Erfindung betrifft substituierte Hydroxyindole der allgemeinen Formel _\_,
Figure imgf000008_0001
worin n = 1 oder 2 sein kann, und
R1
(i) für -C.,.10-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14Aryl, -N(C6.14Aryl)2,
-N(C16Alkyl)(C6.14Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alky!, -O-C6.14-Aryl, -S-C.,.6-Alkyl, -S-C6.14Aryl, -SO3H,
Figure imgf000008_0002
-SO2C6.14Aryl, -OSO2C1.6Alkyl, -OSO2C6.14Aryl, -COO H , -(CO)C15Alkyl, -O(CO)C,.5Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit
3-14 Ringgliedern, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC,.6-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alky!, -SO3H, -SO2Cn.βAlkyl, -OSOaCLβAlkyl, -COOH, -(CO^^AI , -O(CO)C,.5Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -COOH substituiert sein können, oder
(ii) für -C2.10-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2,
-NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14Aryl, -N(C6.14Aryl)2, -N(C1.6Alkyl)(C6.14Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14Aryl, -SO3H, -S02C^βA\ky\, -SO2C6.14Aryl, -OSO2C1.6Alkyl, -OSO2C6.14Aryl, -COOH, -(COJCL 5Alkyl, -O(CO)C.,.5Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -NfC^-Alkyl)^ -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alky!, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -SO^LeAlkyl, -OSOaC^Alkyl, -COOH, -(COJCLgAlkyl, -O(CO)C.,..5Alkyl substituiert sein können, steht, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -COOH substituiert sein können,
R2 und R3
(i) jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -C^-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2,
-NHC^ß-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alky!,
-S-C^-Alkyl, -Phenyl, -Pyridyl,
-Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -C,.3Alkyl, -OH,
-SH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C.,.3-Alkyl)2, -NO2, -CN, -COOH, -COOC,.
3Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C,.3-Alkyl, -O(CO)-C1.3-Alkyl,
-Pyridyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -C^-Alkyl, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH, -COOC,.3Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl,
-S-C^-Alkyl, -OfCOJ-C^-Alkyl, steht, wobei nur einer von R2 und R3 für Wasserstoff steht und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -COOH, -(COJC,.
5-Alkyl oder -O(CO)C1.5-Alkyl substituiert sein können, oder
(ii) NR2R3 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der bis zu 3 Heteroatome, vorzugsweise N, S und O enthalten kann, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit
-C^-Alkyl, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH, -COOC^Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I,
Figure imgf000010_0001
substituiert,
R4 und R5 für -H oder -OH stehen, wobei mindestens einer von beiden - OH sein muss.
Vorzugsweise hat n bei den Verbindungen 1 die Bedeutung 2. Weiterhin bevorzugt hat R4 die Bedeutung -OH und R5 die Bedeutung H. NR2R3 steht vorzugsweise für eine mit einem oder mehreren Halogenatomen, z.B. F, Cl, Br, I substituierte Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe. R1 ist günstigerweise ein substituierter Benzylrest, wobei ein Substituent am Phenylring vorzugsweise in ortho-Position zur Benzyl-Methylengruppe steht. Besonders bevorzugt sind weiterhin auch die in den experimentellen Beispielen genannten Verbindungen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel _\_.
Die physiologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäure, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2- Hydroxyethan- sulfonsäure, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzol- sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure infrage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, σ-Picolin, ?-Picolin, y-Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin infrage.
Des Weiteren können physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Formel 1 dadurch gewonnen werden, dass Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als Quatemierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid, infrage.
Weiterhin betrifft die Erfindung von den Verbindungen der Formel 1, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel J_, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren, getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch bedeutende Eigenschaften gefunden, die therapeutisch genutzt werden können. Die Verbindungen gemäß Formel __ können alleine, in Kombination untereinander oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Es ist daher Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, bei denen eine Inhibition der Phosphodiesterase 4 nützlich ist.
Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise Gelenksentzündungen, einschließlich Arthritis und rheumatoide Arthritis, sowie andere arthritische Erkrankungen, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die Behandlung von Patienten, die unter Osteoporose, Sepsis, septischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom, Asthma oder anderen chronischen pulmonalen Erkrankungen, wie etwa COPD, Knochenresorptions- Krankheiten oder Transplantat-Abstoßungsreaktionen oder anderen Autoimmunerkrankungen, wie Lupus erythematosus, Multiple Sklerose, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin abhängigem Diabetes mellitus sowie chronischer Demyelinisierung leiden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von Infektionen, wie Virusinfektionen und Parasiten-Infektionen, beispielsweise zur Therapie von M alaria , Leishmaniasis, infektionsbedingtem Fieber, infektionsbedingten Muskelschmerzen, AIDS und Kachexien sowie von nichtallergischer Rhinitis eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Bronchodilatatoren und zur Asthma-Prophylaxe eingesetzt werden.
Die Verbindungen gemäß Formel 1 sind weiterhin Inhibitoren der Akkumulation von Eosinophilen sowie deren Aktivität. Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen Eosinophile eine Rolle spielen. Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise entzündliche Atemwegserkrankungen, wie Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen, wie eosinophile Fasciitis, eosinophile Pneumonie und PIE- Syndrom (Pulmonale Infiltration mit Eosinophilie), Urtikaria, uicerative Colitis, die Crohn-Krankheit und proliferative Hauterkrankungen, wie Psoriasis oder Keratosis.
Gegenstand dieser Erfindung ist es außerdem, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze auch die LPS-induzierte pulmonale Neutrophilen-Infiltration bei Ratten in vivo inhibieren können. Die gefundenen pharmakologisch bedeutsamen Eigenschaften belegen, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen therapeutisch genutzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin neuroprotektive Eigenschaften und können zur Therapie von Krankheiten verwendet werden, bei denen Neuroprotektion nützlich ist. Solche Erkrankungen sind beispielsweise senile Demenz (Alzheimer ' s Krankheit) , Gedächtnisschwund, Parkinson 's Krankheit, Depressionen, Schlaganfälle und Claudikatio intermittens.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Prophylaxe und Therapie von Prostata-Krankheiten, wie beispielsweise benigne Prostata-Hyperplasie, Pollakisurie, Nocturie sowie die Behandlung von Inkontinenz, von durch Harnsteine ausgelösten Koliken und von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen.
Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Inhibition der Entstehung einer Arzneimittelabhängigkeit bei wiederholtem Einsatz von Analgetika, wie beispielsweise Morphin, sowie zur Verringerung der Toleranzentwicklung beim wiederholten Einsatz von diesen Analgetika verwendet werden.
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze verwendet. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001 -100 mg. Besonders bevorzugt werden Tagesdosierungen von 0, 1 - 50 mg verabreicht. Als Applikationsform kommen orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen infrage. Besonders bevorzugt werden topische, inhalative und intranasale Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-Gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar- Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.
Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere infrage, wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen, Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykol.
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle, wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind, sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Cap ryl/ C apri n sä ureester vo n gesätti gten Fettal ko ho le n , Polyoxyethylenglycerol-trioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester, wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester,Ölsäuredecylester,Milchsäureethylester,Dibutylphthalat, Adipinsäurediiso-propylester, Polyol-Fettsäureester u.a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle, wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl oder Sojabohnenöl, Verwendung finden.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel infrage. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole, wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc. Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Nat umamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan. Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure. Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z. B. von Na- Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan- Monostearat, Polysorbaten (z. B. Tween), Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/ Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäure-monoethanolaminsalzen. Stabilisatoren, wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren, zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen, wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure-ester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen eingesetzt werden.
Zubereitungen zur parenteralen Applikation können in separaten Dosiseinheitsformen, wie z. B. Ampullen oder Vials, vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Intranasale Zubereitungen können als wässrige oder ölige Lösungen bzw. als wässrige oder ölige Suspensionen vorliegen. Sie können auch als Lyophilisate vorliegen, die vor der Anwendung mit dem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aspetischen Bedingungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von R1, R2, R3 , R4, R5 und n = 1 hergestellt,
Figure imgf000018_0001
indem lndoI-3-carbonsäuren der Formel 2 mit identischer Bedeutung von
Figure imgf000019_0001
worin R4 und R5 für -H, -OR6 stehen, wobei mindestens einer von beiden -OR6 sein muss und R6 für eine Schutz- bzw. Abgangsgruppe, insbesondere Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-substituierte Amiπocarbonyl-, Silyl-, Sulfonyl-Gruppen sowie Komplexbildner, wie zum Beispiel Verbindungen der Borsäure, der Phosphorsäure sowie kovalent oder koordinativ gebundene Metalle, wie Zink, Aluminium oder Kupfer steht,
in an sich bekannter Weise mittels Säurechloriden, vorzugsweise mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, zunächst in die analogen lndoI-3-carbonsäurechloride der Formel 3 überführt werden.
Figure imgf000019_0002
Aus den isolierten lndol-3-carbonsäurechloriden der Formel 3 entstehen nachfolgend durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin Verbindungen der allgemeinen Formel λ_, mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von R\ R2, R3 und n = 1 sowie der für Formel 2 und 3 beschriebenen Bedeutung für R4 und R5. Die Reaktion verläuft vorteilhaft in Gegenwart einer Hilfsbase. Als Hilfsbasen können ein Überschuss des als Reaktionspartner verwendeten Amins, ein tertiäres Amin, vorzugsweise Pyridin oder Triethylamin, sowie anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalihydride, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 werden durch Abspaltung der noch in R4 und/oder R5 enthaltenen Abgangsgruppe R6 freigesetzt.
Für die Abspaltung des Substituenten - R8 werden sowohl Säuren als auch Basen, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure bzw. Natronlauge, Kalilauge sowie Natrium- oder Kaliumcarbonat , aber auch aktivierende Lewis-Säuren, wie beispielsweise AlCI3, BF3, BBr3 oder LiCI eingesetzt. Die Abspaltungsreaktion erfolgt jeweils in Abwesenheit oder in Gegenwart zusätzlicher Aktivatoren, wie beispielsweise Ethan-1 ,2-dithiol oder Benzylmercaptan sowie Etherspaltungen, mittels Wasserstoff, unter erhöhtem Druck oder unter Normaldruck, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium- oder Iridium-Katalysatoren.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von R\ R2, R3 und n = 2 hergestellt,
Figure imgf000020_0001
indem Indole der Formel 4 mit identischer Bedeutung von R1
Figure imgf000021_0001
worin R4 und R5 für -H, -OR6 stehen, wobei mindestens einer von beiden - OR6 sein muss und R6 für eine Schutz- bzw. Abgangsgruppe, insbesondere Alkyl-, Cycloalkyi-, .Arylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-substituierte Aminocarbonyl-, Silyl-, Sulfonyl-Gruppen sowie Komplexbildner, wie zum Beispiel Verbindungen der Borsäure, der Phosphorsäure sowie kovalent oder koordinativ gebundene Metalle, wie Zink, Aluminium oder Kupfer steht, in an sich bekannter Weise durch Acylierung mit Oxalylchlorid zunächst in die analogen lndol-3-yl-glyoxylsäurechloride der Formel 5 überfuhrt werden.
Figure imgf000021_0002
Aus den isolierten Indol-3-yl-glyoxylsäurechloriden der Formel 5. entstehen nachfolgend durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von R1, R2, R3 und n = 2 sowie der für Formel 4 und 5 beschriebenen Bedeutung für R4 und R5. Die Reaktion verläuft vorteilhaft in Gegenwart einer Hilfsbase. Als Hilfsbasen können ein Überschuss des als Reaktionspartner verwendeten Amins, ein tertiäres Amin, vorzugsweise Pyridin oder Triethylamin, sowie anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalihydride verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel J_ werden durch Abspaltung der noch in R4 und/oder R5 enthaltenen Abgangsgruppe R6 freigesetzt.
Für die Abspaltung des Substituenten - R6 werden sowohl Säuren als auch Basen, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure bzw. Natronlauge, Kalilauge sowie Natrium- oder Kaliumcarbonat, aber auch aktivierende Lewis-Säuren, wie beispielsweise AICI3, BF3, BBr3 oder LiCI, eingesetzt. Die Abspaltungsreaktion erfolgt jeweils in Abwesenheit oder in Gegenwart zusätzlicher Aktivatoren, wie beispielsweise Ethan-1 ,2-dithiol oder Benzylmercaptan sowie Etherspaltungen, mittels Wasserstoff, unter erhöhtem Druck oder unter Normaldruck, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium- oder Iridium-Katalysatoren.
Beispiele
Beispiel 1 : Herstellung von N-(3,5-Dichlorpyrϊdin-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)- 4-hydroxyindol-3-yl]-carbonsäureamid
Es handelt sich um ein exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1 mit n = 1 .
3,22 g 4-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-carbonsäure (8,6 mmol) werden in 1 5 ml Dichlormethan suspendiert. Unter Kühlung mit Wasser werden 1 ,8 ml Oxalylchlorid ( 1 7,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden gerührt. Dabei kristallisiert das 4-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol- 3-carbonsäurechlorid aus. Es wird isoliert und in 1 8 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst.
1 , 14 g Natriumhydrid (60 %ig) werden in 21 ml THF suspendiert. Unter Rühren bei ca. 10 °C wird eine Lösung von 1 ,5 g 4-Amino-3,5- dichlorpyridin (8,6 mmol) in 21 ml THF zugetropft. Nach ca. 1 5 Minuten wird die zuvor hergestellte Lösung des 4-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)- indol-3-carbonsäure-chlorides zum Reaktionsgemisch zugetropft. Danach wird das Ganze 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 36 ml Essigsäureethylester und 36 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und getrocknet.
Das so gewonnene N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[4-benzyloxy-1 -(4- fluorbenzyl)-indol-3-yl]-carbonsäureamid wird in 100 ml Dichlormethan gelöst. Es wird zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 1 ml BBr3 in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Danach wird das Gemisch weitere 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung auf 10 °C werden 1 00 ml einer 1 M NaHCO3-Lösung zugegeben, wodurch ein pH von 8 - 9 erreicht wird. Dabei muss die Temperatur unterhalb von 20 °C gehalten werden. Es werden noch 3 Stunden nachgerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1 ,4 g ( 37,8 % d. Th.) Schmelzpunkt: 263-265 °C Beispiel 2: Herstellung von N-(3,5-DichIorpy ridin-4-y I) -[ 1 -(4-chlorbenzyl)- 7-hydroxyindol-3-yl]-glyoxylsäureamid
Es handelt sich um ein exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1 mit n = 2:
5,9 g 7-Benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)-indol (17 mmol) werden in 50 ml tert. Butylmethylether gelöst. Bei 0 °C wird unter Rühren eine Lösung von 2,6 ml Oxalylchlorid (30 mmol) in 10 ml tert. Butylmethylether zugetropft. Danach wird das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das entstandene 7-Benzyloxy-1 -(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl-glyoxylsäurechlorid wird als fester Rückstand erhalten, der in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) suspendiert wird.
Zu einer Suspension von 2,7 g Natriumhydrid in 80 ml THF wird bei - 5 °C eine Lösung von 2,77 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (17 mmol) in 20 ml THF zugetropft. Unter Rühren wird das Gemisch danach 1 Stunde lang auf 20 °C temperiert. Anschließend wird die zuvor hergestellte Suspension des 7-Benzyloxy-1 -(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl-glyoxylsäurechlorids bei ca. 0 °C zugetropft. Schließlich wird die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser verrührt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Das so gewonnene N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[7-benzyloxy-1 -(4- chlorbenzyl)-indol-3-yl]- glyoxylsäureamid wird in 100 ml Dichlormethan gelöst. Es wird zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 1 ml BBr3 in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Danach wird das Gemisch weitere 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung auf 10 °C werden 100 ml einer 1 M NaHCO3-Lösung zugegeben, wodurch ein pH von 8 - 9 erreicht wird. Dabei muss die Temperatur unterhalb von 20 °C gehalten werden. Es werden noch 3 Stunden nachgerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,8 g (47,5 % d. Th.) Schmelzpunkt: 245-247 °C
Beispiel 3: Herstellung weiterer Verbindungen
Unter Verwendung des angegebenen Herstellungsverfahrens können zahlreiche weitere Verbindungen der Forme! 1 hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Ihr therapeutisches Potential wird in vivo beispielsweise durch die Hemmung der asthmatischen Spätphase-Reaktion (Eosinophilie) sowie durch die Hemmung der LPS-induzierten Neutrophilie bei Ratten belegt.
Beispiel 4: Inhibition der Phosphodiesterase 4
Die PDE4- Aktivität wird mit Enzympräparationen aus humanen polymorphkernigen Lymphocyten (PMNL) bestimmt. Humanes Blut (buffy coats) wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g für 20 Minuten bei Raumtemperatur (RT) wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukozyten getrennt. Die PMNLs für die PDE 4-Bestimmung werden durch eine folgende Dextransedimentation und anschließende Gradientenzentrifugation mit Ficoll-Paque isoliert. Nach einem zweimaligen Waschen der Zellen werden die noch enthaltenen Erythrocyten durch die Zugabe von 10 ml hypotonischem Puffer (155 mM NH4CI, 10 mM NaHCO3, 0, 1 mM EDTA, pH = 7,4) innerhalb von 6 Minuten bei 4 °C lysiert. Die noch intakten PMNLs werden noch zwei Mal mit PBS gewaschen und mittels Ultraschall lysiert. Der Überstand einer einstündigen Zentrifugation bei 4 °C bei 48000 x g enthält die cytosolische Fraktion der PDE 4 und wird für die PDE 4-Messungen eingesetzt.
Die Phosphodiesteraseaktivität wird mit einer modifizierten Methode der Firma Amersham Pharmacia Biotech, einem SPA-Assay (Scintillation Proximity Assay), durchgeführt. Die Reaktionsmischungen enthalten Puffer (50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI2, 100 M cGMP), die Inhibitoren in variablen Konzentrationen und die entsprechende Enzympräparation. Durch die Zugabe des Substrates, 0.5 vM [3H]-cAMP, wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 μ\. Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch beträgt 1 % v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE-Aktivität nicht beeinflußt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substratzugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Durch die Zugabe einer definierten Menge SPA-Beads wird die Reaktion gestoppt und die Proben nach einer Stunde im Betacounter gemessen. Die unspezifische Enzymaktivität (der Blank) wird in Gegenwart von 100 μM Rolipram ermittelt und von den Testwerten subtrahiert. Die Inkubationsansätze des PDE4-Assays enthalten 100 μM cGMP, um eventuelle Verunreinigungen durch die PDE 3 zu hemmen.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 4 IC50 - Werte im Bereich von 1 0~9 bis 1 0~5 M bestimmt. Die Selektivität gegenüber den PDE - Typen 3, 5 und 7 beträgt Faktor 100 bis 10.000.
Exemplarisch wurden für ausgewählte Anwendungsbeipiele die Ergebnisse zur Hemmung der PDE 4 in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Beispiel 5: Hemmung der Spätphasen-Eosinophilie 48 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibilisierten Brown Norway
Ratten
Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an aktiv gegen Ovalbumin (OVA) sensibilisierten männlichen Brown Norway Ratten (200-250 g) geprüft. Die Sensibilisierung erfolgt durch subcutane Injektionen einer Suspension aus 1 0 μg OVA zusammen mit 20 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Tier am Tag 1 , 14 und 21 . Zusätzlich dazu erhalten die Tiere zu den gleichen Zeitpunkten Bordetella pertussis vaccine Verdünnung pro Tier 0,25 ml i.p. gespritzt. Am 28. Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus 1 ,0 %iger Ovalbuminsuspension ausgesetzt (Allergen-Challenge). Das Ovalbumin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 1 Stunde, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,9 %iger Kochsalzlösung ebenfalls 1 Stunde lang vernebelt werden.
48 Stunden nach der Allergen-Challenge kommt es zu einer massiven Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balance-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der eosinophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zeildifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H1 E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Eosinophilen (EOS) in der BAL in Mio/Tier berechnet: EOS μl x BAL-Recovery (ml) = EOS/Tier. Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlösung und Vernebelung mit OVA-Lösung) mitgeführt.
Die prozentuale Hemmung der Eosinophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet:
{((OVAC - SC) - (OVAD - SO) / (OVAC - SC)} x 100 % = % Hemmung
(SC = Vehicel behandelte und mit 0,9 %iger Kochsalzlösung gechallengte Kontrollgruppe; OVAC = Vehikel behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Kontrollgruppe; OVAD = Substanz behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Versuchsgruppe)
Die Testsubstanzen werden intraperitoneal oder oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der Allergen-Challenge appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehikel behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Spätphasen-Eosinophilie nach intraperitonealer Applikation von 10 mg/kg um 30 % bis 100 % und nach oraler Applikation von 30 mg/kg um 30 % bis 75 %.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind. Beispiel 6: Hemmung der Lipopolysacc arid (LPS)-induzierten Lungen-Neutrophilie in Lewis Ratten
Die Hemmung der pulmonalen Neutrophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an männlichen Lewis Ratten (250-350 g) geprüft. Am Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus einer Lipopolysaccharidsuspension (100μg LPS/ml 0,1 % Hydroxylamin-Lösung) in PBS ausgesetzt (LPS-Provokation). Das LPS/Hydroxylamin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 40 Minuten, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS ebenfalls 40 Minuten lang vernebelt werden.
6 Stunden nach der LPS-Provokation kommt es zu einer maximalen, massiven Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balance-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zelldifferenzierungsgerät (Bayer DiagnosticsTechnicon H 1 E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Neutrophilen (NEUTRO) in der BAL in Mio/Tier berechnet: NEUTRO/μl x BAL-Recovery (ml) = NEUTRO/Tier.
Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit 0, 1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS und Vernebelung mit 100 μg LPS/ml 0, 1 % Hydroxylamin-Lösung in PBS) mitgeführt. Die prozentuale Hemmung der Neutrophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet: {(( LPSC - SC) - (LPSD - SO) / (LPSC - SC)} x 100 % = % Hemmung
SC = Vehikel behandelte und mit 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung gechallengte Kontrollgruppe; LPSC = Vehikel behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0, 1 %iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengter Kontrollgruppe; LPSD = Substanz behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0, 1 %iger Hydroxylamin- Lösung) gechallengter Versuchsgruppe.
Die Testsubstanzen werden oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der LPS-Provokation appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehikel behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Neutrophilie nach oraler Applikation von 1 mg/kg um 30% bis 90 % und sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Neutrophilen verbunden sind.

Claims

Ansprüche
Hydroxyindole der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000033_0001
worin n = 1 oder 2 sein kann, und
R1
(i) für -C.,_10-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14Aryl, -N(C6.
14Aryl)2, -N(Cl 6Alkyl)(C6.14Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alky!, -O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14Aryl, -SO3H, -SOsC^eAlkyl, -SO2C6.14Aryl, -OSO2C1.6Alkyl, -OSO2C6.14Aryl, -COOH, -(CO)C15Alkyl, -O(CO)C1.5Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C,„6-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -NtCLβ-AlkyDz, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alky!, -S-C^e-Alkyl, -SO3H, -SO2C1.6Alkyl, -OSO^^Alkyl, -COOH,
Figure imgf000034_0001
substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -COOH substituiert sein können, oder
(ii) für -C2-10-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCLß-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14Aryl, -N(C6.14Aryl)2, -N(C1.6Alkyl)(C6.14Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C,.6-Alkyl, -O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14Aryl,
Figure imgf000034_0002
-OSO2C6.14Aryl, -COOH, -(COJC^Alkyl, -OfCOJC^Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl,
-S-C,.6-Alkyl, -SO3H, -SO2C,.6Alkyl,
Figure imgf000034_0003
-COOH, -(COJC^Alkyl, -O(CO)C1.5Alkyl substituiert sein können, steht, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H,
-COOH substituiert sein können, R2 und R3 (i) jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -C^-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^e-Alkyl, -Phenyl, -Pyridyl,
-Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -C^Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHC,.3-Alkyl, -N(C1.3-Alkyl)2, -NO2, -CN, -COOH, -COOC^Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C1τ3-Alkyl, -OfCOJ-C^-Alkyl,
-Pyridyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -C^-Alkyl, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH, -COOC^Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alky!, -S-C^-Alkyl, -OfCOJ-C^-Alkyl, steht, wobei nur einer von R2 und R3 für Wasserstoff steht und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -COOH, -{COJC^-Alkyl oder -O(CO)C1.5-Alkyl substituiert sein können, oder
(ii) NR2R3 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der bis zu 3 Heteroatome, vorzugsweise N, S und O enthalten kann, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH,
-COOC^Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C 3-Alkyl, -S-C^-Alkyl oder
Figure imgf000035_0001
substituiert,
R4 und R5 für -H oder -OH stehen, wobei mindestens einer von beiden - OH sein muss, oder Salze der Verbindungen nach Formel J_.
2. Verbindungen nach Formel 1 gemäß Anspruch 1 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der D-Form, oder der L-Form oder D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n = 2.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 = -OH und R5 = -H.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass - NR2R3 für ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes Phenylamino oder Pyridylamino steht.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein substituierter Benzylrest ist.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzylrest mindestens einen Substituenten in ortho-Position am Phenylring enthält..
8. Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 ausgewählt aus:
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[ 1 -(4-fluorbenzyl)-4-hydroxyindol-3-yl]- carbonsäureamid, N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- carbonsäureamid, N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-fluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(3-nitrobenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2,6-difluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3- yl]-glyoxylsäureamid, N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2,4-difluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3- yl]-glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-chlorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2,6-dichlorbenzyl)-7-hydroxyindol-3- yl]-glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-methylbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2,6-dimethylbenzyl)-7-hydroxyindol-
3-yl]-glyoxylsäureamid, N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-(1-hexyl-7-hydroxyindol-3-yl)- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-(1-isobutyl-7-hydroxyindol-3-yl)- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-(1-cyclopropylmethyl-7-hydroxyindol-3- yl)-glyoxylsäureamid,
N-(2,6-Dichlorphenyl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid, N-(2,6-Dichlorphenyl)-[1 -(2-fluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-( 4-Pyridyl) -[ 1 -( 2-fl uo rb e n zyl) -7-hyd ro xyi nd o l -3-yl] - glyoxylsäureamid, 5 N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[ 1 ~(4-pyridylmethyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
1 -(4-Fluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl)-glyoxylsäurepiperidid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-hydroxybenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid, o N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[ 1 -(2-chlor-6-f luorbenzyl)-7-hydroxyindol-
3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-trifluormethylbenzyl)-7-hydroxyindol-
3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-Methyl-N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(2-f luorbenzyl)-7-hydroxyindol- 3-yl]- 5 glyoxylsäureamid,
N-(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)-[1-(2-fluorbenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid,
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-carboxybenzyl)-7-hydroxyindol-3-yl]- glyoxylsäureamid, 0 und physiologisch verträgliche Salze davon.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel J_ gemäß Anspruch 1 mit n = 1 , 5 dadurch gekennzeichnet, dass man lndol-3-carbonsäuren der Formel 2 mittels Säurechloriden in die analogen lndol-3-carbonsäurechloride der Formel 3 überführt, durch Reaktion mit primären oder sekundären Aminen zu den korrespondierenden Amiden umsetzt und durc Abspaltung einer 0 Schutzgruppe die Verbindungen nach Formel _\_ mit n = 1 freisetzt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Thionylchlorid oder Oxalylchlorid als Säurechloride zur Synthese der lndol-3-carbonsäurechloride nach Formel 3 verwendet.
1 1. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die lndol-3-carbonsäurechloride nach Formel 3 mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart einer Hilfsbase umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses des als Reaktionspartner verwendeten Amins, eines tertiären Amins, beispielsweise von Pyridin oder Triethylamin, sowie anorganischer Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalihydride.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel X gemäß Anspruch 1 mit n = 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Indole der Formel 4 mit Oxalylchlorid in die analogen lndol-3-yl-glyoxylsäurechloride der Formel 5 überführt, durch
Reaktion mit primären oder sekundären Aminen zu den korrespondierenden Amiden umsetzt und durch Abspaltung einer Schutzgruppe die Verbindungen nach Formel X mit n = 2 freisetzt.
1 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 2, dadurch gekennzeichnet, dass man lndol-3-yl-glyoxylsäurechloride nach Formel 5 mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart einer Hilfsbase umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses des als Reaktionspartner verwendeten Amins, eines tertiären Amins, beispielsweise von Pyridin oder Triethylamin, sowie anorganischer Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalihydride. "14. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Hemmung der Phosphodiesterase 4 therapeutisch nützlich ist.
1 5. Verwendung der Verbindungen nach Formel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
16. Verwendung der Verbindungen nach Formel X gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Neutrophilen verbunden sind.
17. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen.
1 8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
1 9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder Arzneimitteln nach Anspruch 1 7 in Kombination untereinander oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen.
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