KR20050075014A - 신규한 하이드록시인돌, 이의 포스포디에스테라제 4의저해제로서의 용도 및 이의 제조 방법 - Google Patents

신규한 하이드록시인돌, 이의 포스포디에스테라제 4의저해제로서의 용도 및 이의 제조 방법 Download PDF

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힐데가르트 쿠쓰
우테 에게르란트
크리스 룬드펠트
헬게 하르텐-하우어
안트제 가스파릭
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 치환된 4- 또는/및 7-하이드록시인돌, 이의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약제학적 제제, 및 면역력이 있는 세포(예: 대식세포 및 림프구)에서 포스포디에스테라제 4 활성을 저해하기 위한 상기 화합물의 영향을 받을 수 있는 질환의 치료를 위한 활성 성분으로서, 포스포디에스테라제 4의 저해제인 이 화합물의 약제학적 용도에 관한 것이다.
화학식 1

Description

신규한 하이드록시인돌, 이의 포스포디에스테라제 4의 저해제로서의 용도 및 이의 제조 방법{Novel hydroxyindoles, use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and method for production thereof}
실시예 1: N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시인돌-3-일]카복실산 아미드의 제조
이하는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 대한 실시예로서 n=1이다:
3.22g의 4-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-카복실산(8.6mmol)이 15ml의 디클로로메탄에 현탁화되었다. 물로 냉각하면서, 1.8ml의 옥살릴 클로라이드(17.4mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물을 8시간동안 교반하였다. 이 반응시간동안, 4-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-카보닐 클로라이드가 결정으로 산출되었다. 이를 분리하고 18ml의 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시켰다.
1.14g의 나트륨 하이드라이드(60% 강도)가 21ml의 THF에 현탁화되었다. 현탁액을 약 10℃에서 교반하는 동안, 21ml의 THF에 용해된 1.5g의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(8.6mmol) 용액이 점적 첨가되었다. 약 15분 후에, 미리 제조된 4-벤질옥시-1-(4-플루오로-벤질)인돌-3-카보닐 클로라이드 용액을 반응 혼합물에 점적 첨가하였다. 그 후, 3시간동안 전액을 환류 비등시켰다. 후에, 36ml의 에틸 아세테이트와 36ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 냉각시켰다. 상이 분리되었고 유기상을 물로 세척하였다. 용매는 증류되고 잔류물은 에탄올로 재결정화되고 건조되었다.
이러한 방법으로 수득된 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[4-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]카복사미드를 100ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 환류 가열하였고 10ml의 디클로로메탄에 녹인 1ml의 BBr3를 후에 점적 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 추가의 3시간동안 교반하면서 환류 가열하였다. 10℃로 냉각시킨 후, 1M의 NaHCO3 용액 100ml를 첨가하여 pH가 8-9가 되게 하였다. 이러한 과정동안, 온도는 20℃ 미만으로 유지되어야 한다. 혼합물을 추가의 3시간동안 후속으로 교반하였다. 결정화되어 산출된 생성물을 흡입관으로 여과시키고 물로 세척한 후 건조시켰다. 조 생성물은 에탄올로 재결정화되었다.
수득: 1.4 g(37.8%의 수득율)
용융점: 263-265℃
실시예 2: N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드
이하는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 대한 실시예로서 n=2이다:
5.9g의 7-벤질옥시-1-(4-클로로벤질)인돌(17mmol)을 50ml의 3급-부틸 메틸 에테르에 용해시켰다. 0℃에서, 10ml의 3급-부틸 메틸 에테르에 2.6ml의 옥살릴 클로라이드(30mmol) 용액을 교반하면서 점적 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 2시간동안 환류 가열하였다. 용매는 진공 증류되었다. 생성물 7-벤질옥시-1-(4-클로로벤질)인돌-3-일글리옥실 클로라이드가 고체 잔류물로 산출되었고 50ml의 테트라하이드로푸란(THF)에 현탁화시켰다.
2.77g의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(17mmol)을 20ml의 THF에 녹인 용액이 -5℃에서 80ml의 THF에 녹인 2.7g의 나트륨 하이드라이드 현탁액에, 점적 첨가되었다. 그 후, 혼합물을 교반하면서 1시간동안 20℃의 항온으로 유지시켰다. 미리 제조된 7-벤질옥시-1-(4-클로로벤질)인돌-3-일글리옥실 클로라이드 현탁액을 약 0℃에서 점적 첨가하였다. 마지막으로, 반응혼합물을 4시간동안 환류 가열시켰다. 용매는 진공내 제거되었다. 잔류물에 50ml의 에틸 아세테이트와 50ml의 물을 첨가하여 교반하였다. 상이 분리되었고 유기상을 물로 세척하였다. 용매는 진공내 증류되고 잔류물은 이소프로판올로 재결정화되었다.
이러한 방법으로 수득된 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[7-벤질옥시-1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실산 아미드를 100ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 환류 가열하였고 10ml의 디클로로메탄에 녹인 1ml의 BBr3용액을 점적 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 추가의 3시간동안 교반하면서 환류 가열하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시킨 후, 1M의 NaHCO3 용액 100ml를 첨가하여 pH가 8-9가 되게 하였다. 이러한 과정동안, 온도는 20℃ 미만으로 유지되어야 한다. 혼합물을 추가의 3시간동안 후속으로 교반하였다. 결정화되어 산출된 생성물을 흡입관으로 여과시키고 물로 세척한 후 건조시켰다. 조 생성물은 에탄올로 재결정화되었다.
수득: 3.8 g(47.5%의 수득율)
용융점: 245-247℃
실시예 3: 기타 화합물의 제조
제시된 제조 과정은 화학식 1의 매우 많은 기타 화합물의 제조에 사용될 수 있고 다음은 실시예로 인용되었다:
화학물 -R1 -NR2R3 -R4 -R5 n
1 4-플루오로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -H -OH 1
2 4-클로로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
3 4-클로로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 1
4 4-플루오로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -H -OH 2
5 4-플루오로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
6 2-플루오로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
7 3-니트로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
8 2,6-디플루오로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
9 2,4-디플루오로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
10 2-클로로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
11 2,6-디클로로-벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
12 2-메틸벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
13 2,6-디메틸-벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
14 n-헥실 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
15 이소부틸- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
16 사이클로프로필-메틸- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
17 4-플루오로벤질- 2,6-디클로로페닐아미노- -OH -H 2
18 2-플루오로벤질- 2,6-디클로로페닐아미노- -OH -H 2
19 2-플루오로벤질- 4-피리딜아미노- -OH -H 2
20 4-피리딜-메틸- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
21 4-플루오로벤질- 피페리딜- -OH -H 2
22 4-하이드록시벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
23 2-클로로-6-플루오로벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
24 2-트리플루오로-메틸벤질- 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
25 2-플루오로벤질- N-메틸-4-피리딜아미노- -OH -H 2
26 2-플루오로벤질- 2,6-디메틸-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
27 2-카복시-벤질 3,5-디클로로-4-피리딜-아미노- -OH -H 2
본 발명에 따른 화합물은 포스포디에스테라제 4의 강력한 저해제이다. 이들의 치료적 잠재력은 예를 들어, 랫트의 생체내에서 천식의 후기 반응(호산구 증가증)을 저해하고, LPS-유도 호중구 증가증을 저해함으로써 입증되었다.
실시예 4: 포스포디에스테라제 4의 저해
PDE 4의 활성은 사람의 다형핵성 림프구(PMNL)로부터의 효소 제제를 사용하여 측정하였다. 혈액(연층)은 사이트레이트로 항응고화되었다. 상청액의 혈소판 풍부 혈장은 실온에서(RT) 20분동안 700×g으로 원심분리하여 적혈구와 림프구로부터 분리시켰다. PDE 4를 측정하기 위해 PMNL을 피콜-파크(Ficoll-Paque)를 사용하여 구배 원심분리하고 후속으로 덱스트란 침강으로 분리되었다. 셀을 두 번 세척한 후, 여전히 존재하는 적혈구는 10ml의 저장성 완충제(155mM의 NH4Cl, 10mM의 NaHCO3, 0.1 mM의 EDTA, pH=7.4)를 4℃에서 첨가하여 6분 내에 용해시켰다. 여전히 존재하는 본래 PMNL은 PBS로 두 번 세척되었고 초음파로 용해시켰다. 4℃에서 48000×g으로 1시간동안 원심분리한 후 수득된 표면 물질은 시토졸의 PDE 4 단편을 함유하고 PDE 4 측정에 사용되었다.
포스포디에스테라제 활성은 수정된 아메삼 파마시아 바이오테크법(Amersham Pharmacia Biotech method), 즉 SPA(섬광근접측정법)을 사용하여 측정되었다. 반응 혼합물은 완충제(50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2, 100μM cGMP)를 함유하고 저해제와 관련 효소 제제의 농도는 다양하다. 반응은 기질, 즉 0.5 μM [3H]-cAMP를 첨가함으로써 시작되었다. 최종 용량은 100㎕였다. 테스트물질은 DMSO에 녹인 저장 용액으로 제조되었다. 반응 혼합물에 DMSO의 농도는 1% v/v였다. 이 DMSO의 용도는 PDE 활성에 어떤 영향도 미치지 않는다. 기질을 첨가함으로써 반응이 시작된 후, 샘플은 30분동안 37℃에서 배양되었다. SPA 비드의 정의된 양을 첨가함으로써 반응을 중지하고 샘플을 한 시간후 베타계수기로 측정하였다. 비특이적 효소 활성(즉. 공백)이 100μM의 롤리프람의 존재하 측정되었고 테스트수치에서 공제되었다. PDE 4 측정을 위해 배양 혼합물은 100μM cGMP를 함유하고 이는 존재할 수 있는 PDE 3의 오염을 저해하기 위해서이다.
포스포디에스테라제 4를 저해하는 것에 대해, 본 발명의 화합물은 IC50수치가 10-9 내지 10-5M의 범위로 나타났다. PDE 유형 3, 5 및 7에 대한 선택성은 100 내지 10000인자였다.
PDE 4 저해 결과는 다음 표에 집계된 선택된 적용예로 수득되었다.
화합물 PDE 4의 저해 IC50 [μmol/l]
2 0.002
4 0.938
5 0.015
6 0.001
7 0.002
8 0.002
15 0.020
16 0.030
17 0.141
22 0.003
실시예 5: 오브알부민(ovalbumin)을 흡입 투여한 48시간 후, 유효하게 감작된 갈색 노르웨이 쥐에 형성된 후기 호산구 증가증의 저해
본 발명에 따른 물질에 의한 폐 호산구 침윤의 저해는 오브알부민(OVA)에 대해 유효하게 탈감작된 갈색의 노르웨이 수컷 랫트(200-250g)을 대상으로 실험하였다. 각 랫트마다 1, 14 및 21일에, 10㎍의 OVA 현탁액을, 보조제로 생리식염수 0.5ml에 녹인 수산화알루미늄 20mg과 함께 피하 주사하여 탈감작시켰다. 이에 추가로, 각 랫트마다 0.25 ml의 백일해균 백신 희석액을 복강내로 동시에 주사하였다. 각 랫트는 실험 28일 째에, 머리/코 노출 장치에 연결된 열린 11개의 플레시글라스 상자에 넣었다. 랫트는 오브알부민(알레르기 항원의 투여)의 1.0% 현탁액으로 이루어진 에어로졸에 노출되었다. 오브알부민 에어로졸은 압축된 공기(0.2MPa)-주도 분무기(버드 마이크로 분무기(Bird micro nebulizer), 팜 스프링 CA, 미국)를 사용하여 발생되었다. 노출 시간은 1시간으로, 정상 대조군은 0.9%의 염화나트륨 용액으로 이루어진 에어로졸로 분무하였다.
알레르기 항원을 투여한 48시간후, 호산구성 과립구가 랫트의 폐로 다량 이동하였다. 이 때, 랫트를 에틸우레탄(체중의 1.5g/kg, i.p.)의 과량으로 마취시키고 기관지 폐포세척(BAL)을 3×4ml의 한크 밸런스 용액으로 실시하였다. 통합된 BAL 액체에서의 총 세포 계수와 호산구 과립구 수가 자동 혈구계산판(바이엘 디아그노스틱스 테크니콘 H1E)을 사용하여 측정되었다. 각 랫트의 BAL에서 호산구(EOS)가 106/랫트으로 계산되었다: EOS/㎕×BAL 회수(ml)=EOS/랫트. 두 대조 군(생리식염수로 분무 및 OVA 용액으로 분무)이 각 테스트에 포함되었다.
물질로 치료받은 실험 군에서 호산구 증가의 저해율은 수학식으로 계산되었다:
{((OVAC-SC)-(OVAD-SC))/(OVAC-SC)}×100%= %저해율
(SC는 비히클로 치료받고 0.9%의 염화나트륨 용액으로 투여받은 대조군; OVAC는 비히클로 치료받고 1%의 오브알부민 현탁액을 투여받은 대조군; OVAD는 물질로 치료받고 1%의 오브알부민 현탁액으로 투여받은 실험군)
테스트 물질은, 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 0.5% 5-하이드록시에틸 세룰로오스의 현탁액으로 알레르기 항원을 투여하기 2시간 전에, 복강내 또는 경구에 투여되었다. 대조군은 테스트 물질이 투여되는 방법과 동일하게 비히클로 투여되었다.
본 발명에 따른 10mg/kg의 화합물을 복강내 투여함으로써 후기 호산구 증가증을 30% 내지 100% 저해하였고, 반면에 30mg/kg을 경구 투여함으로써 30% 내지 75%를 저해하였다.
본 발명에 따른 화합물은 후속으로 특히 호산구 활성과 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하는 데 적합하다.
실시예 6: 루이스 랫트에서 지질다당류(LPS)-유도된 폐의 호중구의 저해
본 발명에 따른 화합물의 폐의 호중구 침윤의 저해는 수컷의 루이스 랫트(200-350g)로 실험하였다. 실험일에, 각 랫트를 머리/코 노출 장치에 연결된 열린 11개의 플레시글라스(Plexiglass) 상자에 넣었다. 랫트는 PBS(LPS 자극)에 녹인 지질다당류(100㎍의 LPS/1.0% 하이드록실아민 1ml 용액)의 현탁액으로 이루어진 에어로졸에 노출되었다. LPS/하이드록실아민 에어로졸은 압축 공기(0.2MPa)-주도 분무기(버드 마이크로 분무기, 팜 스프링 CA, 미국)를 사용하여 발생되었다. 노출 시간은 40분으로, 정상 대조군은 PBS에 녹인 0.1%의 하이드록실아민 용액으로 이루어진 에어로졸로 40분동안 분무하였다.
LPS로 자극한 6시간후, 호중구성 과립구가 랫트의 폐로 최고로 다량 이동하였다. 이 때, 랫트를 에틸우레탄(체중의 1.5g/kg, 복강내 주사)의 과량으로 마취시키고 기관지 폐포세척(BAL)을 3×4ml의 한크 밸런스 용액으로 실시하였다. 통합된 BAL 액체에서의 총 세포 계수와 호중구 과립구 수가 자동 혈구계산판(바이엘 디아그노스틱스 테크니콘 H1E)을 사용하여 측정되었다. 각 랫트의 BAL에서 호중구(NEUTRO)가 106/랫트으로 계산되었다: NEUTRO/㎕×BAL 회수(ml)=NEUTRO/랫트.
두 대조 군(PBS에 녹인 0.1%의 하이드록실아민 용액으로 분무 및 PBS에 녹인 0.1%의 하이드록실아민 용액 1ml 당 100㎍의 LPS로 분무)이 각 테스트에 포함되었다. 물질로 치료받은 실험군에서 호중구 증가의 저해율은 수학식으로 계산되었다:
{((LPSC-SC)-(LPSD-SC))/(LPSC-SC)}×100%= %저해율
(SC는 비히클로 치료받고 0.1%의 하이드록실아민 용액으로 투여받은 대조군; LPSC는 비히클로 치료받고 LPS(0.1%의 하이드록실아민 용액의 1ml 당 100㎍)로 투여받은 대조군; LPSD는 물질로 치료받고 LPS(0.1%의 하이드록실아민 용액의 1ml 당 100㎍)로 투여받은 실험군)
테스트 물질은, 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 0.5% 5-하이드록시에틸 셀룰로오스의 현탁액으로 LPS로 자극하기 2시간 전에, 경구 투여되었다. 대조군은 테스트 물질이 투여되는 방법과 동일하게 비히클로 투여되었다.
본 발명에 따른 1mg/kg의 화합물을 경구 투여함으로써 호중구 증가증을 30% 내지 90% 저해하였고, 본 발명에 따른 화합물은 후속으로 특히 호중구 활성과 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하는 데 적합하다.
본 발명은 치환된 4- 또는/및 7-하이드록시인돌, 이들의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약제학적 제제, 및 면역력이 있는 세포(예: 대식세포 및 림프구)에서 포스포디에스테라제 4 활성을 저해하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 사용에 영향을 받을 수 있는 질환의 치료를 위한 활성 화합물로, 포스포디에스테라제 4의 저해제인 이 화합물의 약제학적 용도에 관한 것이다.
세포막 수용체가 전달물질에 의해 활성화되면 "이차 전달자" 체계가 활성화된다. 아데닐레이트 사이클라제는 AMP 및 GMP로부터 각각 활성 사이클릭 AMP[cAMP] 또는 사이클릭 GMP[cGMP]를 합성한다. 사이클릭 AMP 및 사이클릭 GMP는 예를 들어, 민무늬근 세포를 이완시키거나 염증 세포에서 매개인자 방출 또는 합성을 저해시킨다. "이차 전달자"인 cAMP 및 cGMP는 포스포디에스테라제(PDE)에 의해 분해된다. 지금까지, 11개 종류의 PDE 효소(PDE1-11)가 알려졌고, 이들은 기질 특이성(cAMP, cGMP 또는 이들 둘 다)에 있어 서로 차이가 있으며, 다른 기질(예: 칼모듈린)에 의존적이다. 이러한 동질효소는 신체내에서 다른 기능을 가지며 개개 세포 타입에서 상이한 양으로 발현된다[참조: Beavo, JA, Conti, M and Heaslip, RJ, Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399-405; Hall, IP, Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br, J. clin. Pharmacol. 1993, 35: 1-7]. 상이한 PDE 동질효소 타입을 저해하면 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP가 축적되고 이러한 상황은 치료에 사용될 수 있다[참조: Torphy, TJ, Livi, GP, Christensen, SB, Novel phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203-214].
타입 4는 알레르기성 염증 반응에 중요한 세포(림프구, 비만 세포, 호산구성 과립구, 대식 세포)에서 우세한 PDE 동질효소이다[참조: Torphy, JT and Undem, BJ, phosphodi-esterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma, Thorax 1991, 46: 512-523]. 따라서, PDE 4를 저해하는 적합한 저해제의 사용은, 많은 알레르기 원인성 질환의 치료에 중요한 접근법으로 간주된다[참조: Schudt, Ch, Dent, G, Rabe, K, Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996].
포스포디에스테라제 4 저해제의 중요한 특성은 염증 세포에서 종양 괴사 인자 (TNF)의 방출을 저해하는 능력이다. TNF는 많은 생물학적 과정에 영향을 끼치는 중요한 전염증성 사이토카인이다. TNF는 예를 들어, 활성화된 대식 세포, 활성화된 T-림프구, 비만 세포, 호염구, 섬유모세포, 내피 세포 및 뇌의 성상 세포에서 방출된다. TNF는 호중구, 호산구, 섬유모세포 및 내피 세포에 자가-활성 효과가 있어, 다양한 조직 파괴 매개인자가 방출된다. 단핵 세포, 대식 세포 및 T-림프구에서, TNF는 GM-CSF(과립세포-대식세포집락-자극인자) 또는 인터루킨 8과 같은 기타 전염증성 사이토카인의 생산을 증가시킨다. 이러한 염증-촉진 및 이화 효과의 결과로, TNF는 기도 염증, 관절 염증, 내독성 쇼크, 조직 거부 반응, AIDS 및 기타 많은 면역 질환과 같은 많은 질환에 중추적 역할을 한다. 포스포디에스테라제 4의 저해제는 결과적으로 이러한 TNF관련 질환의 치료에 적합하다.
만성 폐색성 폐질환(COPD)은 많은 사람에게 널리 퍼져 있고, 또한, 대단히 경제적으로 중요하다. 그래서, CORD 질환은 선진국에서 총 질환비의 약 10-15%를 차지하고, 비록 환자들의 일반적인 사망 시기가 55세 이상이라 하더하도, 미국에서 총 사망자의 25%가 이 질환이 원인일 수 있다[참조: Norman, P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431-437, 1998][참조: Nolte, D: Chronische Bronchitis-eine Volkskrankheit multifaktorieller genese[Chronic bronchitis- a wide-spread disease of multifactorial origin], Atemw.-Lungenkrkh. [Airway-lung diseases] 20(5), 260-267, 1994]. WHO는 COPD가 앞으로 20년 안에 가장 빈번한 사망원인 중 세번째가 될 것이라고 평가한다.
만성 폐색성 폐질환(COPD) 임상 상태는 기침과 객담 증상을 수반하는 만성 기관기염, 및 또한 폐 기능의 진행성 및 비가역적 퇴화(호기가 특히 영향받는)의 다양한 임상 상태를 포함한다. 이 질환의 원인은 일시적으로 및 자주 박테리아에 감염되어 합병증화되는 것이다[참조: Rennard, SI: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest, 113(4) Suppl., 235S-241S, 1998]. 질환의 진행 과정 동안, 폐 기능은 점차로 쇠퇴하고 폐가 더욱 기종성이 되어 환자들이 겪는 호흡 곤란이 명백해진다. 이 질환은 환자들의 삶의 질을 현저히 손상시키고(짧은 호흡, 저 운동 내성), 이들의 평균 수명을 유의하게 감소시킨다. 환경요인이외에, 주요 위험 인자는 흡연이고[참조: Kummer, F: Asthma und COPD [Asthma and COPD] Atemw.-Lungenkrkh. [Airway-lung diseases] 20(5), 299-302, 1994; Rennard, SI: COPD: overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest, 113(4) Suppl., 235S-241S, 1998] 그래서 남자가 여자보다 이 병에 더 잘 걸린다. 그러나, 이러한 양상은 관습의 변화 및 여성 흡연자 수의 증가로 장래에는 바뀌어질 것이다.
현재의 치료법은 질환 진행의 원인을 공격하는 것이 아닌 증상을 완하하는 데만 목표로 한다. 무스카린 길항제(예: 이프라트로피움)와 병용하기 적합한, 장시간-작용하는 베타 2 효능제(예: 살메테롤)의 사용은 기관지확장 효과로 폐 기능을 향상시키고, 자주 사용되고 있다[참조: Norman, P: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431-437, 1998]. 항생제로 치료되어야 하는 박테리아 감염은 COPD 발현에 중요한 역할을 한다[참조: Wilson, R: The role of infection in COPD, Chest, 113(4) Suppl. 242S-248S, 1998; Grossman, RF: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbation of COPD, Chest, 113(4) Suppl., 249S-255S, 1998]. 이 질환의 치료는 여전히 만족스럽지 않고, 특히 폐 기능의 점차적인 쇠퇴에 관점에서 여전히 만족스럽지 않다. 염증 매개인자, 프로테아제 또는 부착 분자를 직접 길항하는 신규한 치료 접근법은 매우 장래성이 좋을 수 있다[참조: Barnes, PJ: Chromic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10(19), 415-423, 1998].
질환을 합병화하는 박테리아 감염과는 무관하게, 호중구 과립구가 우세하는 만성 염증이 기관지에서 발견될 수 있다. 무엇보다도, 호중구 과립구에 의해 분비되는 매개인자와 효소가 기도에서 관찰되는 구조적 변화(폐기종)에 원인인 것으로 생각된다. 결과적으로, 호중구 과립구의 활성의 저해가 COPD의 진행(폐 기능 변수의 저하)을 예방 또는 저지하는 데 합리적 접근법이다. 전염증 사이토카인 TNF(종양 괴사 인자)가 과립구를 활성화하는 데 중요한 자극제이다. 그래서, TNF가 호중구 과립구로 인한 산소 라디칼의 생성을 자극한다는 것이 알려졌다[참조: Jersmann, HPA; Rathjen, DA and Ferrante, A: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNF, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998]. PDE 4 저해제는 많은 세포에서 TNF의 방출을 매우 효과적으로 저해할 수 있고, 결과로 호중구 과립구의 활성을 저해한다. 비특이적 PDE 저해제인 펜톡시필린은 산소 라디칼의 생성 및 호중구 과립구의 식균작용능력을 저해할 수 있다[참조: Wenisch, C; Zedwitz-Liebenstein, K; Parschalk, B and Graninger, W: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2): 99-104, 1997].
다양한 PDE 4 저해제가 이미 공지되었다. 일차적으로 산틴 유도체, 롤리프람(rolipram) 유사체 또는 니트라쿠아존 유도체가 있다[참조: Karlsson, J-A, Aldos, D, Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003]. 이러한 화합물 중 어느 하나를 임상적 용도로 사용하는 것이 거의 가능하지 않았다. 공지된 PDE 4 저해제가 또한 오심 및 구토와 같은 다양한 부작용을 수반한다는 사실이 밝혀졌고 적합하게 저해하는 것이 거의 가능하지 않았다. 그래서, 더 넓은 치료 범위를 갖는 신규한 PDE 4 저해제가 필요하다.
인돌-3-일글리옥실산 아미드 및 이를 제조하는 방법은 이미 많은 경우에 있어서 기술되었다. 모든 경우에서, 인돌은 3위치가 비치환되며 시판되는 1 위치 인돌을 옥살릴 할라이드와 반응시켜 인돌-3-일글리옥실릴 할라이드로 치환시켜 합성되고, 후속으로 암모니아 또는 일차 또는 이차 아민과 반응하여 대응하는 인돌-3-일글리옥실산 아미드가 수득된다(반응식 1).
상기식에서, X는 할로겐이다.
따라서, 미국특허 제2,825,734호 및 미국특허 제3,188,313호에는 반응식 1에 따라 제조되는 다양한 인돌-3-일글리옥실산 아미드에 대해 기술하였다. 이러한 화합물은 환원에 의해 생성되는 인돌 유도체를 제조하는 데 있어서 중간생성물로써 사용된다. 미국특허 제3,642,803호 또한 인돌-3-일글리옥실산 아미드에 대해 기술하고 있다.
[참조: Farmaco 22(1967), 229-244]에서는 5-메톡시인돌-3-일글리옥실산 아미드의 제조에 대해 기술하고 있다. 사용된 인돌 유도체는 한번 더 옥살릴 클로라이드와 반응하고 생성된 인돌-3-일글리옥실일 클로라이드는 아민과 반응한다.
부가로, 미국특허 제6,008,231호는 또한, 인돌-3-일글리옥실산 아미드 및 이들의 제조 방법에 대해 기술하고 있다. 한번 더, 용도제가 반응식 1에 설명되어 있는 반응 단계 및 반응 조건으로 합성된다. 4 또는 7-하이드록시인돌 유도체는 기술되지 않았다.
치환된 5-하이드록시인돌일글리옥실산 아미드 및 6-하이드록시인돌일글리옥실산 아미드 및 이들의 제조 방법 및 PDE 4 저해제로서의 이들의 용도가 독일 특허공개공보 제 198 18 964 A1에 처음으로 기술되었다. 그러나, 4- 또는 7-하이드록시인돌 유도체, 및 이들의 제조 및 용도는 기술되지 않았다.
본 발명은 화학식 1의 치환된 하이드록시인돌에 관한 것이다.
상기식에서,
n은 1 또는 2일 수 있고;
R1은
(i) -C1-10-알킬이고, 이는 직쇄 또는 분지쇄이고 하나 이상이 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14아릴, -N(C6-14-아릴)2, -N(C16알킬)(C6-14아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14-아릴, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -SO2C6-14아릴, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -COOH, -(CO)C15알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 임의로 치환되어 있거나, 3-14의 환수를 가진 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순 불포화 또는 다가불포화 카보사이클, 또는 5-15의 환수 및 바람직하게 N, O 및 S인 1-6 헤테로원자를 가진, 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순불포화 또는 다가불포화 헤테로사이클로 임의로 치환되어 있고, 여기서 C6-14아릴 군과 카보사이클 및 헤테로사이클 치환체가 각각, 하나 이상의 -C1-6-알킬, -OH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -OSO2C1-6알킬, -COOH, -(CO)C1-5알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 치환될 수 있고, 여기서 카보사이클과 헤테로사이클 치환체의 알킬 그룹은 각각, 하나 이상의 -OH, -SH, -NH, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H 또는 -COOH로 임의로 치환될 수 있거나,
(ⅱ) -C2-10-알케닐이고, 이는 단순 불포화 또는 다가불포화된, 직쇄 또는 분지쇄이고 임의로 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14아릴, -N(C6-14-아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14-아릴, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -SO2C6-14아릴, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -COOH, -(CO)C1-5알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 임의로 치환되어 있거나, 3-14의 환수를 가진 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순 불포화 또는 다가불포화된 카보사이클, 또는 5-15의 환수 및 바람직하게 N, O 및 S인 1-6 헤테로원자를 가진, 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순불포화 또는 다가불포화된 헤테로사이클로 임의로 치환되어 있고, 여기서 C6-14아릴 군과 카보사이클 및 헤테로사이클 치환체가 각각, 하나 이상의 -C1-6-알킬, -OH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -OSO2C1-6알킬, -COOH, -(CO)C1-5알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 치환되어 있고, 여기서 카보사이클과 헤테로사이클 치환체의 알킬 그룹은 각각, 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H 또는 -COOH로 임의로 치환되어 있고,
R2 및 R3는
(i) 서로 독립적으로, 수소이거나 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬, -페닐 또는 -피리딜로 임의 치환된 -C1-5-알킬,
하나 이상의 -C1-3-알킬, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-3-알킬, -N(C1-3-알킬)2, -NO2, -CN, -COOH, -COOC1-3알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-3-알킬, -S-C1-3-알킬 또는 -O(CO)C1-3알킬로 임의 치환된 페닐,
하나 이상의 -C1-3-알킬, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH, -COOC1-3알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-3-알킬, -S-C1-3-알킬 또는 -O(CO)C1-3알킬로 임의 치환된 피리딜이고,
여기서, R2와 R3의 한 개만이 수소이고 카보사이클과 헤테로사이클 치환체의 알킬 그룹은 각각, 임의로 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -COOH, -(CO)-C1-5-알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 치환되어 있거나,
(ⅱ) NR2R3는 함께 3개 이하의 헤테로원자, 바람직하게 N, S 및 O를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화된 5-원 또는 6-원 환을 형성하고, 임의로 하나 이상의 -C1-3-알킬, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH, -COOC1-3알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-3-알킬, -S-C1-3-알킬 또는 -O(CO)-C1-3알킬로 치환되어 있고,
R4 및 R5는 -H 또는 -OH이고, 둘 중 적어도 하나는 -OH여야 한다.
화학식 1에서, n은 바람직하게 2를 의미한다. 게다가, R4는 바람직하게 -OH를 의미하고 R5는 H를 의미한다. NR2R3는 바람직하게 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 페닐 아미노 그룹 또는 피리딜 아미노 그룹이다. R1은 유리하게는 치환된 벤질 라디칼이고 페닐 환의 치환체가 바람직하게 오르토 위치에서 벤질 메틸렌 그룹으로 치환되어 있다. 부가로, 실험적 실시예에서의 전술한 화합물이 또한 특히 선호된다.
본 발명은 더욱이 화학식 1에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
생리적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기산으로 염기를 중화시키거나 무기 또는 유기염기로 산을 중화시키는 통상의 방법으로 얻어질 수 있다. 적합한 무기산의 예로는 염산, 황산, 인산 또는 브롬산이 있고 적합한 유기산의 예로는, 아세트산, 주석산, 젖산, 프로피온산, 글리콜산, 말론산, 말레익산, 푸마릭산, 탄닌산, 석신산, 알긴산, 벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 계피산, 만델릭산, 시트르산, 말레익산, 살리실산, 3-아미노살리실산, 아스코빅산, 엠본산, 니코틴산, 이소니코틴산, 옥살산, 아미노산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산과 같은 카르복실산, 설포산 또는 설폰산이 있다. 적합한 무기염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아가 있고, 적합한 유기염기의 예로는 아민, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, -피콜린, -피콜린, γ-피콜린, 퀴날딘 및 피리미딘과 같은 3급아민이 있다.
부가로, 화학식 1에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 3급 아민 군을 가진 유도체를 4급화제를 사용하는 공지된 방법으로, 대응하는 4급 아민염으로 전환시켜 수득될 수 있다. 적합한 4급화제의 예로는 요오드화메틸, 브롬화에틸 및 n-염화프로필과 같은 알킬 할라이드와 또한, 염화벤질 또는 2-페닐에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드가 있다.
게다가, 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 1의 화합물의 경우에 있어서, 본 발명은 D 형, L 형 또는 D, L형 혼합물과 또한 하나 이상의 비대칭탄소가 존재시 부분입체이성질체에 관한 것이다. 비대칭 탄소 원자를 함유하고 일반적으로 라세미체로 얻어진 화학식 1의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 광학적 활성산을 사용하여 광학 활성을 갖는 이성질체로 분리될 수 있다. 그러나, 광학 활성 출발물질로부터 대응하는 광학 활성 또는 부분입체이성질체 화합물을 생성물로 수득하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 치료에 사용될 수 있는 약리학적으로 중요한 특성을 가진 것으로 밝혀졌다. 화학식 1에 따른 화합물은 단독으로, 각각을 병용하여 또는 기타 활성 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 포스포디에스테라제 4의 저해제이다. 그러므로, 본 발명의 주제 중 하나는 화학식 1에 따른 화합물과 이의 염 및 또한 이 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제가 포스포디에스테라제 4를 저해할 필요가 있는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것이다.
이러한 질환은 예를 들어, 관절염 및 류마티스성 관절염 및 또한 류마티스성 척추염, 골관절염과 같은 기타의 관절 질환을 포함하는 관절염증을 포함한다. 기타의 적용 가능한 예는 골다공증, 패혈증, 패혈증 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 호흡곤란 증후군, 천식 또는 COPD와 같은 기타 만성 폐 질환, 뼈 흡수 질환 또는 이식 거부반응, 또는 홍반성 루푸스와 같은 기타의 자가면역질환, 다발성 경화증, 사구체신염 및 포도막염, 인슐린-의존성 당뇨병 및 만성 탈수소화로 고통받는 환자들의 치료에의 사용이다.
부가로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 바이러스 감염 및 기생충 감염과 같은 감염의 치료, 예를 들어, 말라리아, 리슈만편모충증, 감염으로 인한 열, 감염으로 인한 근육통, AIDS 및 악액질 및 또한 비알레르기성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 기관지확장제로서 천식 예방을 위해 사용될 수 있다.
더욱이, 화학식 1에 따른 화합물은 호산구의 축적 및 활성을 저해한다. 그 결과로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 호산구가 작용하는 질환과 관련되어 사용될 수 있다. 이러한 질환은 예를 들어, 기관지 천식과 같은 염증성 기도질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 습진, 알레르기성 혈관염, 호산구성 근막염, 호산구성 폐렴 및 PIE(호산구가 관련된 폐침윤) 증후군과 같은 호산구로 인한 염증, 담마진, 궤양성 대장염, 크론씨병 및 건선 또는 각화증과 같은 증식성 피부 질환을 포함한다.
또한, 화학식 1에 따른 화합물과 이의 염이 또한 랫트의 생체내 LPS-유도된 폐 호중구 침윤을 저해할 수 있다는 것이 본 발명의 주제 중 하나이다. 밝혀진 약리학적 중요한 특성은 화학식 1에 따른 화합물과 이의 염 및 이 화합물 또는 이의 염을 포함한 약제학적 제제가 만성 폐색성 폐질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 입증되었다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 신경보호적 특성을 가지고 있어 신경보호가 효과적인 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 노인성 치매(알츠하이머 질환), 기억력 상실, 파킨슨병, 우울, 뇌졸증, 간헐적 파행증이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 기타 적용이 가능한 예는 전립선 비대증, 빈뇨증, 야뇨증과 같은 전립선 질환의 치료, 요실금, 요결석으로 인한 복통의 치료, 및 남성 및 여성의 성기능장애의 치료가 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 모르핀과 같은 진통제의 반복 사용과 관련된 약 의존성의 진행을 저해하고 진통제의 반복 사용과 관련되어 내성의 진행에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량은 약제로 생산되기 위해, 통상의 보조제, 담체 및 첨가제를 부가하여 사용된다. 활성 화합물의 양은 투여 경로, 환자의 나이 및 체중, 치료받아야 하는 질환의 특성 및 중증여부, 및 유사한 요소에 따라 달라질 수 있다. 일일 용량은 일회 투여되는 단일 용량으로 제공되거나, 2회 이상의 일일 용량으로 분할될 수 있으며, 일반적으로 0.001-100mg이다. 특히 일일 용량 0.1-50mg으로 투여되는 것이 바람직하다.
적합한 투여 형태는 경구, 비경구, 정맥, 피부, 국소적, 흡입 및 비강내 제제이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 국소적, 흡입 및 비강내 제제로 사용되는 것이 바람직하다. 정제, 당의정, 캅셀, 분산 산제, 과립제, 수용액, 수성 또는 오일의 현탁액, 시럽, 쥬스 또는 드롭(drops)와 같은 통상의 생약 제제 형태가 사용된다.
고체 의약품 형태는 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산나트륨, 락토스, 전분, 만니톨, 알긴산염, 젤라틴, 구아검, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 메틸 세룰로오스, 탈크, 고 분산된 실리식산, 실리콘 오일, 고분자량 지방산(스테아릭산과 같은), 젤라틴, 한천 또는 식물성 또는 동물성 지방 및 오일, 또는 고체 고분자량 중합체(폴리에틸렌 글리콜과 같은)와 같은 불활성 성분 및 담체를 포함할 수 있다; 경구형으로 적합한 제제는 바람직하다면, 추가로 향신료 및/또는 감미료를 포함할 수 있다.
액상 의약품 형태는 무균화될 수 있고/있거나 적합하다면 방부제, 안정화제, 습윤제, 침투제, 유화제, 분무제, 가용화제, 염, 설탕 또는 삼투압을 조절하기 위한 또는 완충을 위한 당알코올, 및/또는 점성 조절제와 같은 보조제를 포함한다.
이러한 첨가제의 예로는 타르트레이트 및 시트레이트 완충제, 에탄올 및 격리제(에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 비독성 염과 같은)가 있다. 액상 폴리에틸렌 옥사이드, 미결정질 세룰로오스, 카복시메틸 세룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란 또는 젤라틴과 같은 고분자량 중합체가 점성을 조절하는 데 적합하다. 고체 담체의 예로는 전분, 락토스, 만니톨, 메틸 세룰로오스, 탈크, 고분산 실리식산, 고분자량 지방산(스테아릭산과 같은), 젤라틴, 한천, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 동물성 및 식물성 지방, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고체 고분자량 중합체가 있다.
비경구적 또는 국소적 적용을 위한 오일 현탁제는, 지방산 쇄에서 8 내지 22개의 탄소 원자를 각각 함유한 액상 지방산 에스테르와 같은, 식물성 합성 또는 반합성 오일일 수 있고 예를 들어, 팔미틱산, 라우릭산, 트리데카노익산, 마가릭산, 스테아릭산, 아라키딕산, 미리스틱산, 베헤닉산, 펜타데카노익산, 리놀레익산, 엘라이딕산, 브라시딕산, 에루식산 또는 올레익산이 있으며, 1가 알코올에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 이들의 이성질체, 글리콜 또는 글리세롤과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 3가 알코올로 에스테르화된다. 이러한 지방산 에스테르의 예로는 시판되는 미글리올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, PEG 6-카프릭산, 포화 지방 알코올의 카프릴릭/카프릭산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 에틸 올레에이트, 인공의 덕테일선(ducktail gland) 지방, 코코넛 지방산 이소프로필 에스테르, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 락테이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 무엇보다도 폴리올 지방산 에스테르와 같은 왁스 지방산 에스테르가 있다. 또한, 점성을 차별화하는 실리콘 오일 또는 이소트리데실 알코올, 2-옥틸도데카놀, 세틸스테아릴 알코올 또는 올레일 알코올과 같은 지방 알코올, 올레익산과 같은 지방산이 적합하다.
적합한 용매, 젤라틴화제 및 가용화제는 물 또는 물과 잘 섞이는 용매이다. 적합한 물질의 예로 에탄올 또는 이소프로필 알코올, 벤질 알코올, 2-옥틸도데카놀, 폴리에틸렌 글리콜, 프탈레이트, 아디페이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디- 또는 트리프로필렌 글리콜, 왁스, 메틸 셀로솔브, 셀로솔브, 에스테르, 모르폴린, 디옥산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 사이클로헥사논등과 같은 알코올류가 있다.
하이드록시프로필-메틸 세룰로오스, 메틸 세룰로오스 또는 에틸 세룰로오스, 또는 가용성 전분과 같이 물 또는 유기 용매 둘 다에 용해되거나 팽창될 수 있는 세룰로오스 에테르가 필름-형성제로 사용될 수 있다.
젤라틴화제와 필름-형성제의 혼합물이 또한 완벽하게 가능하다. 이러한 경우에, 특히 나트륨 카복시메틸 세룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리메타아클릴산 및 이들의 염, 나트륨 아밀로펙틴 세미글리콜레이트, 알긴산 또는 나트륨염으로서 프로필렌 글리콜 알긴산염, 아라비아 검, 크산탄 검, 구아 검 또는 카라기난과 같은 이온성 거대분자로부터 만들어진다. 부가의 제형 보조제로서 사용될 수 있는 것은 다음과 같다: 글리세롤, 다른 점성을 가진 파라핀, 트리에탄올아민, 콜라겐, 알란토인 및 노반티솔산. 활성제, 유화제 또는 습윤제의 용도로는 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 디-Na-N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트, 폴리에톡시화된 피마자유 또는 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트(예: Tween), 세틸 알코올, 레시틴, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 알킬-페놀 폴리글리콜 에테르, 세틸트리메틸암모니움 클로라이드 또는 모노-/디알킬폴리글리콜 에테르 오르토포스포릭산 모노에탄올아민염이 또한 제형화에 필요할 수 있다. 몬트모릴로나이트 또는 현탁성 실리식산과 같은 안정화제가, 에멀젼을 안정화시키기 위해 또는 토코페롤 또는 부틸하이드록시아니솔과 같은 항산화제나 p-하이드록시벤조산 에스테르와 같은 방부제와 같은, 활성 물질의 분해를 예방하기 위해 목적하는 제형을 제조하는 데 사용될 수 있다.
비경구용 제제는 앰플이나 바이알과 같은 분리된 단일 형태의 용량으로 존재할 수 있다. 용도제는 바람직하게 활성 화합물의 용액, 바람직하게 수용액이고, 특히 등장액 및 또한 현탁액으로 제조된다. 이러한 주사용 형태가 바로 사용가능한 제제 또는 예를 들어 적합하다면 바람직한 용매 또는 현탁화제에 기타 고체 담체를 함유한 동결건조물과 같이 사용 전에만 활성 화합물을 혼합함으로써 바로 제조되는 제제로 사용가능하다.
비강내 투여 제제는 수성이나 오일 용액 또는 수성이나 오일 현탁액으로 존재할 수 있다. 이들은 또한, 적합한 용매 또는 현탁제로 사용 전에 제조되는 동결건조물로 존재할 수 있다.
제제는 통상의 항균 및 무균 조건하에 제조, 분할 및 밀봉된다.
더욱이, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, R1, R2, R3, R4, R5가 전술한 바와 같은 의미이고, n=1인 화학식 1의 화합물은, 초기에 화학식 1과 동일한 의미의 R1을 가진 화학식 2의 인돌-3-카복실산을, 산 클로라이드, 바람직하게 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하는 것과 같은 공지된 방법으로, 화학식 3의 인돌-3-카보닐 클로라이드 유사체로 전환시킴으로써 제조된다.
화학식 1
상기식에서,
R4 및 R5는 -H 또는 -OR6이고 적어도 둘 중 하나는 -OR6이어야 하고, R6은 보호기 또는 이탈기로, 특히 알킬, 사이클로알킬, 아릴-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시-카보닐, 아미노카보닐, N-치환된 아미노카보닐, 시릴 또는 설포닐 그룹이고, 또한 보릭산 또는 포스포릭산의 화합물과 같은 격리제이고, 또한 아연, 알루미늄 또는 구리와 같은 공유 또는 배위 결합 금속이다.
전술한 R1, R2 및 R3과 동일한 의미를 가지고 n=1이며 또한 R4 및 R5의 의미가 화학식 2와 3의 기술과 같은 화학식 1의 화합물은, 화학식 3의 분리된 인돌-3-카보닐 클로라이드로부터, 이들을 일급 또는 이급 아민과 반응시켜 생성된다. 반응 과정은 보조 염기의 존재하에 진행하는 것이 더 유리하다. 사용될 수 있는 보조 염기는 공반응물로 사용되는 과량의 아민, 3급 아민, 바람직하게 피리딘 또는 트리에틸아민 및 무기 염기, 바람직하게 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수소화물이 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 R4 및/또는 R5에 여전히 존재하는 이탈기 R6을 제거함으로써 유리될 수 있다.
-R6 치환기를 제거하는 데, 브롬산, 염산 또는 요오드산, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 산과 염기 둘 다와 또한 AlCl3, BF3, BBr3 또는 LiCl과 같은 활성 루이스산이 사용된다. 각 경우에 있어, 제거 반응은 에탄-1,2-디티올 또는 벤질머캅탄과 같은 부가의 활성화제의 존재 또는 비존재하에 또한 팔라디움 또는 이리디움 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하, 상승된 압력 또는 정상 압력으로, 수소를 사용하여 에테르 결합을 분열시켜 일어난다.
본 발명에 따라, R1, R2 및 R3이 전술한 바와 동일한 의미를 가지며 n=2인 화학식 1의 화합물은, 초기에 R1이 동일한 의미인 화학식 4의 인돌을 공지된 방법인 이들을 옥살릴 클로라이드와 아실화시켜 화학식 5의 인돌-3-일글리옥실 클로라이드의 유사체로 전환시켜 생성된다.
화학식 1
상기식에서,
R4 및 R5는 -H 또는 -OR6이고, 둘 중 적어도 하나는 -OR6이어야 하고, R6은 보호기 또는 이탈기로, 특히 알킬, 사이클로알킬, 아릴-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시-카보닐, 아미노카보닐, N-치환된 아미노카보닐, 시릴 또는 설포닐 그룹이고 또한 보릭산 또는 포스포릭산의 화합물과 같은 격리제이고 또한 아연, 알루미늄 또는 구리와 같은 공유 또는 배위 결합 금속이다.
전술한 R1, R2 및 R3과 동일한 의미를 가지며 n=2이고, 또한 R4 및 R5의 의미는 화학식 4와 5의 기술과 같은 화학식 1의 화합물은, 화학식 5의 분리된 인돌-3-일글리옥실 클로라이드로부터, 이들을 일급 또는 이급 아민과 반응시켜 생성될 수 있다. 반응 과정은 보조 염기의 존재하에 진행하는 것이 더 유리하다. 사용될 수 있는 보조 염기는 공반응물로 사용되는 과량의 아민, 3급 아민, 바람직하게 피리딘 또는 트리에틸아민 및 또한 무기 염기, 바람직하게 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수소화물이 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 R4 및/또는 R5에 여전히 존재하는 이탈기 R6을 제거함으로써 유리될 수 있다.
-R6치환기를 제거하는 데, 브롬산, 염산 또는 요오드산, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 산과 염기 둘 다에 또한 AlCl3, BF3, BBr3 또는 LiCl과 같은 활성 루이스산이 사용된다. 각 경우에 있어, 제거 반응은 에탄-1,2-디티올 또는 벤질머캅탄과 같은 부가의 활성화제의 존재 또는 비존재하에 또한, 팔라디움 또는 이리디움 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하, 상승된 압력 또는 정상 압력으로, 수소를 사용하여 에테르 결합을 분열시켜 일어난다.

Claims (19)

  1. 화학식 1의 하이드록시인돌 또는 이의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    n은 1 또는 2일 수 있고;
    R1은
    (i) -C1-10-알킬이고, 이는 직쇄 또는 분지쇄이고 하나 이상이 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14아릴, -N(C6-14-아릴)2, -N(C16알킬)(C6-14아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14-아릴, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -SO2C6-14아릴, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -COOH, -(CO)C15알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 임의로 치환되어 있거나, 3-14의 환수를 가진 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순 불포화 또는 다가불포화 카보사이클, 또는 5-15의 환수 및 바람직하게 N, O 및 S인 1-6 헤테로원자를 가진, 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순불포화 또는 다가불포화 헤테로사이클로 임의로 치환되어 있고, 여기서 C6-14아릴 군과 카보사이클 및 헤테로사이클 치환체가 각각, 하나 이상의 -C1-6-알킬, -OH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -OSO2C1-6알킬, -COOH, -(CO)C1-5알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 치환될 수 있고, 여기서 카보사이클과 헤테로사이클 치환체의 알킬 그룹은 각각, 하나 이상의 -OH, -SH, -NH, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H 또는 -COOH로 임의로 치환될 수 있거나,
    (ⅱ) -C2-10-알케닐이고, 이는 단순 불포화 또는 다가불포화된, 직쇄 또는 분지쇄이고 임의로 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14아릴, -N(C6-14-아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14-아릴, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -SO2C6-14아릴, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -COOH, -(CO)C1-5알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 임의로 치환되어 있거나, 3-14의 환수를 가진 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순 불포화 또는 다가불포화된 카보사이클, 또는 5-15의 환수 및 바람직하게 N, O 및 S인 1-6 헤테로원자를 가진, 단환, 이환 또는 삼환의, 포화 또는 단순불포화 또는 다가불포화된 헤테로사이클로 임의로 치환되어 있고, 여기서 C6-14아릴 군과 카보사이클 및 헤테로사이클 치환체가 각각, 하나 이상의 -C1-6-알킬, -OH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬, -SO3H, -SO2C1-6알킬, -OSO2C1-6알킬, -COOH, -(CO)C1-5알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 치환되어 있고, 여기서 카보사이클과 헤테로사이클 치환체의 알킬 그룹은 각각, 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H 또는 -COOH로 임의로 치환되어 있고,
    R2 및 R3는
    (i) 서로 독립적으로, 수소이거나 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬, -페닐 또는 -피리딜로 임의 치환된 -C1-5-알킬,
    하나 이상의 -C1-3-알킬, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-3-알킬, -N(C1-3-알킬)2, -NO2, -CN, -COOH, -COOC1-3알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-3-알킬, -S-C1-3-알킬 또는 -O(CO)C1-3알킬로 임의 치환된 페닐,
    하나 이상의 -C1-3-알킬, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH, -COOC1-3알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-3-알킬, -S-C1-3-알킬 또는 -O(CO)C1-3알킬로 임의 치환된 피리딜이고,
    여기서, R2와 R3의 한 개만이 수소이고 카보사이클과 헤테로사이클 치환체의 알킬 그룹은 각각, 임의로 하나 이상의 -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -COOH, -(CO)-C1-5-알킬 또는 -O(CO)C1-5알킬로 치환되어 있거나,
    (ⅱ) NR2R3는 함께 3개 이하의 헤테로원자, 바람직하게 N, S 및 O를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화된 5-원 또는 6-원 환을 형성하고, 임의로 하나 이상의 -C1-3-알킬, -OH, -SH, -NO2, -CN, -COOH, -COOC1-3알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-3-알킬, -S-C1-3-알킬 또는 -O(CO)-C1-3알킬로 치환되어 있고,
    R4 및 R5는 -H 또는 -OH이고, 둘 중 적어도 하나는 -OH여야 한다.
  2. 제1항에 있어서, 비대칭 탄소 원자를 D 형, L 형 또는 D, L형 혼합물 형태로 갖거나 하나 이상의 비대칭탄소가 존재시 부분입체이성질체 형태임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 -OH이고 R5가 -H임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, -NR2R3이 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐아미노 또는 피리딜아미노임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 벤질 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 벤질 라디칼이 페닐 환의 오르토 위치에 하나 이상의 치환체를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시인돌-3-일]카복실산 아미드,
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    N-(2,6-디클로로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-(2,6-디클로로페닐)-[1-(2-플루오로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-(4-피리딜)-[1-(2-플루오로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(4-피리딜메틸)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    1-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 피페리다이드,
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(4-하이드록시벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(2-트리플루오로-메틸벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-메틸-N-(피리딘-4-일)-[1-(2-플루오로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-[1-(2-플루오로벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드,
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(2-카복시벤질)-7-하이드록시인돌-3-일]글리옥실산 아미드 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  9. 화학식 2의 인돌-3-카복실산을 산 클로라이드를 사용하여 화학식 3의 인돌-3-카보닐 클로라이드 유사체로 전환시키고, 전환된 유사체를 1급 및 2급 아민과 반응시켜 상응하는 아미드로 전환시키고 n이 1인 화학식 1에 따른 화합물은 보호기를 제거함으로써 유리시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 n이 1인 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드가 화학식 3에 따른 인돌-3-카보닐 클로라이드를 합성하는 데 산 클로라이드로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 3에 따른 인돌-3-카보닐 클로라이드를 보조 염기의 존재하, 바람직하게 공반응물로 사용되는 과량의 아민, 3급 아민, 예를 들어, 피리딘 또는 트리에틸아민 및 무기 염기, 바람직하게 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수소화물의 존재하에, 1급 또는 2급 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 화학식 4의 인돌을 옥살릴 클로라이드를 사용하여 화학식 5의 인돌-3-일글리옥실일 클로라이드 유사체로 전환시키고, 전환된 유사체를 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 상응하는 아미드로 전환시키고, n이 2인 화학식 1에 따른 화합물을 보호기를 제거함으로써 유리시키는 것을 특징으로 하는, n이 2인 화학식 1에 따른 화합물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 5에 따른 인돌-3-일글리옥실 클로라이드를 보조 염기의 존재하, 바람직하게는 공반응물로 사용되는 과량의 아민, 3급 아민, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민 및 또한 무기 염기, 바람직하게 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수소화물의 존재하, 1급 또는 2급 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 포스포디에스테라제 4를 저해하는 것이 치료에 효과가 있는 질환을 치료하는 약제를 제조하는 데 있어 치료적 활성 화합물로서의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  15. 호산구 활성과 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하는 데 있어 치료적 활성 화합물로서의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  16. 호중구 활성과 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하는 데 있어 치료적 활성 화합물로서의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  17. 통상의 생리적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제 또는 보조제이외에 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  18. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 통상의 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 기타의 보조제와 함께 약제학적 제제로 제조되거나 치료에 사용될 수 있는 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 제17항에 따른 약제의 제조 방법.
  19. 각각 병용하여 또는 기타 활성 화합물과 병용하여 사용되는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 및/또는 제17항의 약제의 용도.
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