MX2007008587A - Derivados de indol para tratamiento de infecciones virales. - Google Patents

Derivados de indol para tratamiento de infecciones virales.

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Abstract

Se describen compuestos que tienen la formula I y composiciones relacionadas y metodos de los mismos. Los compuestos son utiles para tratar infecciones virales ocasionadas por la familia de virus Flaviviridae.

Description

DERIVADOS DE INDOL PARA TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al campo de química farmacéutica, en particular a compuestos de indol, composiciones y a métodos para tratar infecciones virales en mamíferos mediadas, por lo menos en parte, por un virus en la familia de virus Flaviviridae.
Referencias Las siguientes publicaciones se citan en esta solicitud como números en superíndice: 1. Szabo, et al. Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221. 2. Hoofnagle JH, Hepatology 1997 , 26:15S-20S. 3. Thomson BJ y Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94. 4. Moriishi K y Matsuura Y, Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297. 5. Fried, et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982. 6. Ni, Z.J. y Wagman, A.S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459. 7. Beaulieu, P.L. y Tsantrizos, Y.S. Curr. Opin.
Investig. Drugs 2004, 5, 838-850. 8. Griffith, et al. Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004. 9. Sommadossi et al., Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO01/90121, publicada el 23 de mayo de 2001. 10. Olson et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48:3944-53. 11. Saris y R.T. J. Antimicrob Chemother, 2004, 54:14-6. 12. Love et al., J Virol. 2003, 77:7575-81. 13. Harper et al., J Med Chem. 2005, 48:4547-57. 14. Hiromasa et al. patente E.U.A. No. 6,770,666 expedida el 3 de agosto de 2004. 15. Watashi, et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005. 16. Horsmans, et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005. Todas las publicaciones anteriores se incorporan en la presente invención para referencia en su totalidad en el mismo grado que si cada publicación individual se indicara para incorporación en forma específica e individual para referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección crónica con VHC es un problema de salud importante asociado con cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática. Un cálculo aproximado de 170 millones de portadores crónicos a nivel mundial están en riesgo de desarrollar enfermedad hepática1,2. Solamente en los Estados Unidos de Norteamérica 2.7 millones están crónicamente infectados con VHC, y el número de muertes relacionadas con VHC en el año 2000 se calcula entre 8,000 y 10,000, un número que se espera se incremente significativamente a través de los siguientes años. La infección con VHC es insidiosa en una proporción elevada de portadores crónicamente infectados (e infecciosos) que podrían no experimentar síntomas clínicos durante muchos años. La cirrosis hepática finalmente puede conducir a insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática que resulta de infección por VHC crónica se reconoce actualmente como la causa principal de transplante de hígado. VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus de ARN que afecta a animales y humanos. El genoma es una cadena sencilla de ARN de aproximadamente 9.6 kilobases, y consiste de un marco de lectura abierto que codifica para una poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos flanqueada por regiones no traducidas en ambos extremos 5' y 3' (5' -UTR y 3' -UTR). La poliproteína sirve como el precursor para por lo menos 10 proteínas virales separadas críticas para la replicación y ensamblado de las partículas virales de la progenie. La organización de las proteínas estructurales y no estructurales en la poliproteína de VHC es la siguiente: C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Debido a que el ciclo de replicación de VHC no involucra ningún intermediario de ADN y el virus no se integra en el genoma del hospedero, en teoría la infección por VHC se puede curar. Aunque la patología de la infección por VHC afecta principalmente al hígado, el virus se ha encontrado en otros tipos de células en el cuerpo incluyendo linfocitos de sangre periférica3,4. En la actualidad, el tratamiento estándar para VHC crónico es interferón alfa (IFN-alfa) en combinación con ribavirina y esto requiere por lo menos seis (6) meses de tratamiento. IFN-alfa pertenece a una familia de proteínas pequeñas de origen natural con efectos biológicos característicos tales como actividades anti-viral, inmuno-reguladoras y anti-tumorales que son producidas y secretadas por la mayoría de células nucleadas de animales en respuesta a varias enfermedades, en particular infecciones virales. IFN-alfa es un regulador importante del crecimiento y diferenciación que afecta la comunicación celular y el control inmunológico. El tratamiento de VHC con interferón con frecuencia se asocia con efectos secundarios adversos tales como fatiga, fiebre, escalofríos, cefalalgia, mialgias, artralgias, alopecia ligera, efectos psiquiátricos y trastornos asociados, fenómenos auto-inmunes y trastornos asociados y disfunción de la tiroides. Ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), incrementa la eficacia de IFN-alfa en el tratamiento de VHC. A pesar de la introducción de ribavirina, más del 50% de los pacientes no eliminan el virus con la terapia estándar actual de interferón-alfa (IFN) y ribavirina. Más recientemente, la terapia estándar de hepatitis C crónica ha sido cambiada a la combinación de IFN-alfa modificado con PEG más ribavirina. Sin embargo, un número significativo de pacientes sigue aún presentando efectos secundarios, relacionados principalmente con ribavirina. La ribavirina ocasiona hemolisis significativa en el 10-20% de los pacientes tratados a las dosis actualmente recomendadas, y el fármaco es tanto teratogénico como embriotóxico. Incluso con las mejoras recientes, una fracción sustancial de los pacientes no responde con una reducción sostenida en la carga viral5 y existe una clara necesidad respecto a terapia antiviral más efectiva para la infección por VHC. Actualmente se persigue un número de estrategias para combatir al virus. Estas incluyen, por ejemplo, aplicación de oligonucleótidos anti-sentido o ribozimas para inhibir la replicación de VHC. Asimismo, los compuestos de peso molecular bajo que inhiben directamente las proteínas de VHC e interfieren con la replicación viral son considerados como estrategias atractivas para controlar la infección por VHC. Entre los objetivos virales, la proteasa/helicasa NS3/4A y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5b son considerados como los objetivos más prometedores para nuevos fármacos6-8. La ARN polimerasa dependiente de ARN NS5b en particular ha demostrado ser susceptible a inhibición por molécula pequeña. Además de varios inhibidores de nucleósido9'10, se han descrito por lo menos tres sitios alostéricos7, junto con andamios de inhibidor múltiples11-14. Además de elegir como blanco genes virales y sus productos de transcripción y traducción, también se puede lograr la actividad anti-viral eligiendo como blanco proteínas de célula hospedera que sean necesarias para la replicación viral. Por ejemplo, Watashi et al . 15 muestra la manera en la cual se puede lograr actividad anti-viral inhibiendo las ciclofilinas de la célula hospedera. De manera alternativa, se ha demostrado que un agonista de TLR7 potente reduce los niveles de VHC en plasma en humanos16.
Sin embargo, ninguno de los compuestos descritos anteriormente han avanzado más allá de las pruebas En vista del nivel epidémico mundial de VHC y de otros miembros de la familia Flaviviridae de virus, y además en vista también de las opciones limitadas de tratamiento, existe una fuerte necesidad respecto a nuevos fármacos efectivos para tratar infecciones ocasionadas por estos virus.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos de indol, composiciones, y métodos que son útiles en el tratamiento de infecciones virales en mamíferos mediadas por lo menos en parte por un miembro de la familia Flaviviridae de virus tal como VHC. Los compuestos de esta invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros compuestos para tratar virus.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A través de toda esta solicitud, el texto se refiere a varias modalidades de los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Las diversas modalidades descritas pretenden proveer una variedad de ejemplos ilustrativos y no se deben considerar como descripciones de especies alternativas. En cambio se debe indicar que las descripciones de las diversas modalidades provistas en la presente invención pueden ser de campo sobrepuesto. Las modalidades discutidas en la presente descripción son únicamente ilustrativas y no pretenden limitar el campo de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula I R en la cual: HET se selecciona a partir de arileno, arileno sustituido, heteroarileno, y heteroarileno sustituido; Y se selecciona a partir de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; n es un número entero de 1 a 4; Z se selecciona a partir de: (a) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; (b) carboxi y éster carboxi; (c) -C(X )NR8R9, en el cual X4 es =0, =NH, o =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, de manera alternativa, R8 y R9 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo de anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo o heteroarilo sustituido; (d) -C(X3)NR21S(0)2R4, en el cual X3 se selecciona a partir de =0, =NR24, y =S, en el cual R24 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; R4 se selecciona a partir de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en el cual cada uno de R21, R22 y R23 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, y en el cual cada uno de R21 y R22 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, carboxi, éster carboxi, alquilo, alcoxi, amino y amino sustituido; o de manera alternativa, R21 y R22 o R22 y R23 juntos con los átomos unidos a los mismos se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (e) -C(X2) -N(R3)CR2R'C(=0)R1, en el cual X2 se selecciona a partir de =0, =S, y =NRU, en el cual R11 es hidrogeno o alquilo, R1 se selecciona a partir de -OR7 y -NR8R9 en los cuales R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquimlo, alqumilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron anteriormente; R2 y R2' se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alqumilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, de manera alternativa R2 y R2' como se definen se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; o, de manera incluso adicional, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro se une, junto con el átomo de carbono al cual está unido, con cualquiera de R7 y el átomo de oxígeno al cual está unido o R8 y el átomo de nitrógeno al cual está unido para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, se pueden tomar juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo de anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (f) -C(X2) -N(R3)CR25R26R27, en el cual X2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R25, R26 y R27 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (g) isóstero de ácido carboxílico, en el cual dicho isóstero no es como se define en (a)-(f); R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; T se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y -NR14R15; en el cual cada uno de R14 y R15 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o de manera alternativa, R14 y R15 se pueden unir opcionalmente entre sí con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; o sales, sales parciales o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la fórmula la: la en la cual Y se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; HET se selecciona a partir del grupo que consiste de un anillo de arileno de 6 miembros, un anillo de heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de N, 0, o S, y un anillo bicíclico que tiene la fórmula en la cual HET está opcionalmente sustituido con (X)tf X se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, y nitro; t es un número entero igual a 0, 1 ó 2; W1, W4, y W5 son de manera independiente N o CH; W3 es N, CH, o es un enlace con la condición que no más de un nitrógeno en el anillo bicíclico esté opcionalmente oxidado para formar un N-óxido; y cada línea punteada representa de manera independiente un enlace sencillo o doble entre los dos átomos adyacentes, con la condición que cuando una de las líneas punteadas sea un enlace sencillo, los átomos adyacentes estén cada uno sustituidos con 1 ó 2 átomos de hidrógeno para satisfacer su valencia; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; T se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de (a) carboxi y éster carboxi; (b) -C(X4)NR8R9, en el cual X4 es =0, =NH, o =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, de manera alternativa, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo de anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo o un heteroarilo sustituido; (c) -C(X3)NR21S (0)2R4, en el cual X3 se selecciona a partir de =0, =NR24, y =S, en los cuales R24 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; R4 se selecciona a partir de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en el cual cada uno de R21, R22 y R23 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, y en los cuales cada uno de R21 y R22 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, carboxi, éster carboxi, alquilo, alcoxi, amino, y amino sustituido; o de manera alternativa, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a los mismos se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R1, en el cual X2 se selecciona a partir de =0, =S, y =NR1:L, en los cuales R11 es hidrógeno o alquilo, R1 se selecciona a partir -OR7 y -NR8R9 en el cual R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron anteriormente; R2 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, de manera alternativa R2 y R2' como se definieron se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; o, incluso de manera alternativa, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro se une, junto con el átomo de carbono al cual está unido, con cualquiera de R7 y el átomo de oxígeno al cual está unido o R8 y el átomo de nitrógeno al cual está unido para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, se pueden tomar juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo de anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C(X2) -N(R3)CR25R26R27, en el cual X2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R25, R26 y R27 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico, en el cual dicho isóstero no es como se define en (a)-(e); Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; o una sal, sal parcial, o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad la invención provee un compuesto que tiene la fórmula Ib: en la cual: Y se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; X se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de amino, nitro, alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; t es un número entero igual 0, 1 ó 2; T se selecciona a partir del grupo que consiste de ciciohexilo y ciclopentilo; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) 0-3R16, y -NR17R18, o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido con la condición que tanto R12 como R13 no sean ambos hidrógeno; en el cual R16 es arilo, heteroarilo, o heterocíclico; y R17 y R18 son de manera independiente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi, éster carboxi, y un isóstero de ácido carboxílico; o una sal, sal parcial, o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, la presente invención provee compuestos de las fórmulas Ic-Il: en la cuales Z, R, y Y son como se definieron previamente en la fórmula la y R12 y R13 son como se definieron previamente para la fórmula Ib. En otras modalidades, la presente invención provee compuestos de las fórmulas II y Ila-IIk: II Ha I Ib lie 10 lid 15 20 Ilf 25 ng Ilh 10 15 Hj 20 Ilk 25 en las cuales Y, Z, T, R y n son como se definieron anteriormente para la fórmula I; cada uno de W1, W2, W3 y W4 se seleccionan de manera independiente a partir de N, CH, y C-Y, con la condición que no más de 2 de W1, W2, W3 y W4 sean N, y además en los cuales no más de un N en el sistema de anillo esté opcionalmente oxidado para formar el N-óxido; en las cuales Z1 se selecciona a partir de halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; X se elige a partir de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, y nitro; t es un número entero igual a 0, 1 ó 2. En otras modalidades, la presente invención provee compuestos de las fórmulas III y Illa: II en las cuales: Y2 es Y, y Y se selecciona a partir de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Z se selecciona a partir de: (a) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; (b) carboxi y éster carboxi; (c) -C(X4)NR8R9, en la cual X4 es =0, =NH, o =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, de manera alternativa, R8 y R9 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo de anillo heterocíclico, un anillo heterocíclico sustituido, un anillo heteroarilo o heteroarilo sustituido; (d) -C(X3)NR21S(0)2R4, en el cual X3 se selecciona a partir de =0, =NR24, y =S, en el cual R24 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; R4 se selecciona a partir de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en el cual cada R21, R22 y R23 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, y en los cuales cada uno de R21 y R22 es halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, amino, amino sustituido, opcionalmente sustituidos; o de manera alternativa, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a los mismos se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (e) -C(X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R1, en el cual X2 se selecciona a partir de =0, =S, y =NRn, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo, R1 se selecciona a partir de -OR7 y -NR8R9 en los cuales R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron anteriormente; R2 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o, de manera alternativa R2 y R2' como se definieron se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, incluso de manera alternativa, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el carbono al cual está unido, con cualquiera de R7 y el átomo de oxígeno al cual está unido o R8 y el átomo de nitrógeno al cual está unido para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, se pueden tomar juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo de anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (f) -C(X2) -N(R3)CR25R26R27, en el cual X2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R25, R26 y R27 son arilo sustituido, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (g) isóstero de ácido carboxílico; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; T se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y -NR14R15; en el cual cada uno de R14 y R15 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o de manera alternativa, R14 y R15 pueden opcionalmente unirse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; Z1 se selecciona a partir de halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; X se elige a partir de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, hidroxi, y nitro; t es un número entero igual a 0, 1 ó 2; o sales, sales parciales, o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, T se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En otra modalidad, T se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido. En otra modalidad, T se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, isopropilo, sec-butilo, 3-metil-n-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, y 2- (N, N-dimetilamino) et-l-ilo. En otra modalidad T es cicloalquilo. En otra modalidad T es ciciohexilo. Incluso en otra modalidad T es ciclopentilo.
En algunas modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, Z es carboxi o éster carboxi. En otra modalidad Z se selecciona a partir de -C(=0)OH, y -C(=0)OR" en el cual R" es alquilo. En otra modalidad Z se selecciona a partir de carboxi, carboxilato de metilo, y carboxilato de etilo. Incluso en otra modalidad Z es -C(=0)0H. En otra modalidad Z es un isóstero de ácido carboxílico. En otra modalidad, el isóstero de ácido carboxílico es un bio-isóstero de ácido carboxílico. En otra modalidad, el isóstero de ácido carboxílico se selecciona a partir de lJí-tetrazol-5-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo . En otra modalidad Z es -C(=0)NR8R9 en el cual R8 es hidrógeno y R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, R9 es alquilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, y R9 es alquilo sustituido, el alquilo sustituido comprende 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de ácido sulfónico (S0H) , carboxi, éster carboxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, y R9 es alquilo sustituido, el grupo alquilo sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de 3, 4-dimetoxibencilo, 3, 4-dihidroxibencilo, 3-metoxi-4-hidroxibencilo, 4-aminosulfonilbencilo, 4-metilsulfonilbencilo, ( l-metil-piperidin-3-il) metilo, (1-metil-pirrolidin-3-il) metilo, fur-2-ilmetilo, 6-metilpiridin-2-ilmetilo, 2- ( 1-metil-pirrolidin-3-il) etilo, l-feniletilo, 1- ( 3-metoxifenil ) -etilo, 1- ( 4-metoxifenil) -etilo, N' , N' -dimetilaminoetilo, y 2- ( lH-pirazol-1-il) etilo . En otra modalidad Z se selecciona a partir de N-metilcarboxamida, N, N-dimetilcarboxamido, N-isopropil-carboxamido, N-alil-carboxamido, y 5-hidroxi-triptofan-carbonilo . En otra modalidad Z es -C(=0)NR8R9 en el cual R9 es arilo o arilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9, R9 es arilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9, R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de 7-hidroxinaft-l-ilo, 6-hidroxinaft-l-ilo, 5-hidroxinaft-l-ilo, 6-carboxinaft-2-ilo, (4-H00CCH2-) -fenilo, (3, 4-dicarboxi) fenilo, 3-carboxifenilo, 3-carboxi-4-hidroxidenilo y 2-bifenilo. En otra modalidad Z es -C(=0)NR8R9 en el cual R9 es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9, R9 es heteroarilo sustituido.
En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R9 es heteroarilo sustituido, el heteroarilo sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de 4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilo, l-fenil-4-carboxi-lH-pirazol-5-ilo, 5-carboxipirid-2-ilo, 2-carboxipirazin-3-ilo, y 3-carboxitien-2-ilo . En otra modalidad Z es -C(=0)NR8R9 en el cual R9 es heterocíclico. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R9 es heterocíclico, el grupo heterocíclico es N-morfolino, tetrahidrofuranilo, y 1, 1-dioxidotetra-hidrotienilo . En otra modalidad Z es -C(=0)NR8R9 en el cual R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo, los anillos heterocíclico y heterocíclico sustituido comprenden anillos de 4 a 8 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, dichos 1 a 3 heteroátomos comprenden 1 o 2 átomos de nitrógeno. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de piperidina, piperidina sustituida, piperazina, piperazina sustituida, morfolino, morfolino sustituido, tiomorfolino y tiomorfolino sustituido en los cuales el átomo de azufre del anillo tiomorfolino o tiomorfolino sustituido se oxida opcionalmente para proveer las porciones sulfóxido y sulfona. En otra modalidad en la cual Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-3-carboxi-isoquinolin-2-ilo, 4-metilpiperizin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, y 2-oxo-piperazinilo . En otra modalidad, Z es -C (X) N (R3) CR2R2'c (=0) R1. En otra modalidad, Z es -C (O) NHCHR2C (=0) R1. En otra modalidad cuando Z es -C(X)N(R3)CR2R2'C(=0)R1 o -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(X)N(R3)CR2R2'C(=0)R1 o -C (O) NHCHR2C (=0) R1, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(X)N(R3)CR2R2'C(=0)R1 o -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 1-metilprop-l-ilo, sec-butilo, hidroximetilo, 1-hidroxiet-1-ilo, 4-amino-n-butilo, 2-carboxiet-l-ilo, carboximetilo, bencilo, (lH-imidazol-4-il) metilo, (4-fenil) bencilo, (4-fenilcarbonil) bencilo, ciciohexilmetilo, ciciohexilo, 2-metiltioet-l-ilo, isopropilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoilet-l-ilo, (4-hidroxi) bencilo, y 3-guanidino-n-propilo . En otra modalidad cuando Z es -C(X)N (R3)CRR2'C(=0)R1 o -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino, y amino sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C (X)N (R3) CR2R2'C (=0) R1 o -C (0)NHCHR2C (=0) R1, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino, y amino sustituido, y R2 y R3, junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C(X)N(R3)CR2R2'C(=0)R1 o -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino, y amino sustituido y R2 y R3, junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, los grupos heterocíclico y heterocíclico sustituido se seleccionan a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, 2-carboxi-pirrolidinilo, 2-carboxi-4-hidroxipirrolidinilo, y 3-carboxi-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilo . En otra modalidad, Z se selecciona a partir de 1-carboxamidociclopent-1-ilaminocarbonilo, 1-carboxamido-1-metil-et-1-ilaminocarbonilo, 5-carboxi-l, 3-dioxan-5-il-aminocarbonilo, 1- (N-metilcarboxamido) -1- (metil) -et-l-il-aminocarbonilo, 1- (N, N-dimetilcarboxarnido) -1- (metil) -et-1-ilaminocarbonilo, 1-carboxi-1-meti1-et-l-ilamíno-carbónilo, 1- (N-metilcarboxamido) -ciclobutanaminocarbonilo, 1-carboxamido-ciclobutanaminocarbonilo, 1- (N, N-dimetil-carboxamido) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (N-metil-carboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 1- (N, N-dimetil-carboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 1- (carboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 3- [N- ( 4- (2-aminotiazol-4-il) -fenil) aminocarbonil] -piperidin-3-ilaminocarbonilo, 3-carboxamido-pirrolidin-3-ilaminocarbonilo, [1- (4- (ácido acrílico) -fenil) aminocarbonil) -ciclobutan-1-il] amino- carbonilo, y [ 1-metil-1- (4- (ácido acrílico) -fenil) -aminocarbonil) -et-l-il] aminocarbonilo . En otra modalidad, Z es -C (0) NR21S (0) 2R . En otra modalidad en la cual Z es -C (0) NR21S (0) 2R4, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En otra modalidad en la cual Z es -C (0) NR21S (0) 2R4, R4 es metilo, etilo, isopropilo, propilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo o 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-aminoetilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2-N-benciloxiaminoetilo, piridinilo, tienilo, 2-clorotien-5-ilo, 2-metoxicarbonilfenilo, naftilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2- metilfenilo, 6-etoxibenzo [d] tiazo-2-ilo, 4-clorofenilo, 3-metil-5-fluorobenzo [b] tiofen-l-ilo, 4-acetilaminofenilo, quinolin-8-ilo, 4-t-butilfenilo, ciclopropilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 2, 5-dicloro-4-bromo-tien-3-ilo, 2, 5-dicloro-tien-3-ilo, 2, 6-diclorofenilo, 1 , 3-dimetil-5-cloro-lH-pirazol-4-ilo, 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo, benzo[c] [ 1, 2 , 5] tiadiazol-4-ilo, 2, 6-difluorofenilo, 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-ilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, isoquinolin-8-ilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo, l-fenil-5-metil-lH-pirazol-4-ilo, 2, 4 , 6-trimetilfenilo, y 2- carbamoil-et-l-ilo . En otra modalidad, Z se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, amino, amino sustituido, y ciano. En otra modalidad, Z es -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, en la cual X2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R25, R26 y R27 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido. En otra modalidad, Z se selecciona a partir de 1- (6- (3-carboxiprop-2-en-l-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) -ciclobutanaminocarbonilo, 3- ( 6- (3-carboxiprop-2-en-l-il) -lH-benzo[d] imidazol-2-il) -1-metilpirrolidin-3-aminocarbonilo, 1- (l-metil-6- ( 3-carboxiprop-2-en-l-il) -lH-benzo- [d] imidazol-2-il) ciclobutanaminocarbonilo, 1- (benzofuran-2-il) -5-carboxi-ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-metiltiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-acetilamino-tiazol-4-il) -ciclobutanamino, 1- (2-metilamino-tiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-etiltiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo, y 1- (ciano) -ciclobutanaminocarbonilo . Incluso en otras modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, Z es carboxi, éster carboxi, isóstero de ácido carboxílico, -C(0)NR8R9, o -C (0) NHS (0) 2R4, en los cuales R8 y R9 son como se definieron anteriormente y R4 es alquilo o arilo. En otras modalidades Z es carboxi, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, éster del ácido 6- ( ß-D-glucurónico) , lH-tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4 -oxadiazol-3-ilo, N-2-ciano-etilamida, N-2- (lH-tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilamino-carbonilo, trifluorometilsulfonilaminocarbonilo, o fenilsulfonilaminocarbonilo . Incluso en otras modalidades Z es carboxi. Incluso en otras modalidades Z es -C(=0)0H. En algunas modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, y halogenoalquilo. En algunas modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, R es CvH2v-C (0) -OR23 en el cual v es 1, 2 ó 3; y R23 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. En otra modalidad en la cual R es CvH2v-C(0)-0R23, v es 1. En otra modalidad en la cual R es CvH2v-C(0)-OR23, R es carboximetilo o metilcarboximetilo . En otra modalidad R es hidrógeno. En otra modalidad R es CvH2v-C (0) -NR1R13 en el cual v es 1, 2 ó 3; R12 y R13 se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y - (CH2) 0-3R16; y R16 es arilo, heteroarilo, heterocíclico, -NR17R18; y R17 y R18 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, y alquilo, o de manera alternativa, R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo; o, de manera alternativa, R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; con la condición que tanto R12 como R13 no sean alcoxi y/o alcoxi sustituido. En otra modalidad v es 1. En otra modalidad en la cual R es CvH2v-C (O) -NR12R13, el grupo NR1R13 se selecciona a partir de N,N-dimetilamino-carbonilmetilo, [N- (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-3-tienil) amino] -carbonilmetilo, (ciclo-propilmetilamino) -carbonilmetilo, (prop-2-in-l-ilamino) -carbonilmetilo, (2- (morfolino) et-1-ilamino) -carbonilmetilo, (fenilsulfonilamino) -carbonilmetilo, [N-bencilamino] -carbonilmetilo, (N- (4-metilsulfonil-bencil) amino) -carbonilmetilo, (triptofanil) -carbonilmetilo, (tirosin) -carbonilmetilo, (N- ( 1-carboxiprop-l-ilamino) -carbonilmetilo, (N- (2-carboxiet-l-il) -amino) -carbonilmetilo, (N-(4-carboxibencil) -amino) -carbonilmetilo, N- [3- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) pirrolidin-3-il] amino-carbonil-metilo, N- [ 4- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) - piperidin-4-il] amino-carbonilmetilo, [2- (N, N-dimetilamino) -et-1-ilamino] -carbonilmetilo, [ ( 1- ( 5-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il) etil) amino] -carbonilmetilo, (1-metil-l- [N- (1-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-1-ilamino-carbonilmetilo, [N- (l-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino] -carbonilmetilo, ( 1-metil-l- [N- ( 4- (ácido acrílico) fenil) -aminocarbonil] -et-1-ilamino-carbonilmetilo, ( 1-metil-l- [N- ( 4- (2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-1-ilamino-carbonilmetilo, (1-metil-l- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-1-ilamino-carbonilmetilo, (2- (4-metilpiperazin-1-il) et-1-ilamino) -carbonilmetilo, [ ( 1-metilpirrolidin-3-il) metilamino] -carbonilmetilo, [N- (1-metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, (1-piperidin-1-ilciclopentil) metilamino] -carbonilmetilo, (1- (acetil) -pirrolidin-2-ilmetil) amino) -carbonilmetilo, [ (2- (N, N-dimetilamino) -carbonil) metilamino] -carbonilmetilo, [N- (1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) metilamino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-ciclohexil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N-carboximetil-amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-bencil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- (N' , N' -dimetilamino-acetil) -amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-fenil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-isopropil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- (N' -metilpiperidin-4-il) amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4-il) amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4-il-metil) -amino] -carbonil- metilo, [N-metil-N- ( l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- ( l-metilpirazin-2-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil ) -amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (hidroxi) et-1-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (N' , N' -dimetilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, N-metil-N- [2- (N' , N' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (piridin-4-il) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N- ( 1- ( 1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- [3- (N' , N' -dimetilamino) prop-1-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- (l-carboxi-2-metilprop-l-il) -amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N-propil-amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N- [2- (metoxi) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N-[2-(N' , N' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, [7-metil-2, 7-diazaespiro[4.4] non-2-il] -carbonilmetilo, ( 5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptil-2-il) -carbonilmetilo, (4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -carbonilmetilo, (piperidinil) -carbonilmetilo, (4-carboxi-piperidinil) -carbonilmetilo, (3-carboxi-piperidinil) -carbonilmetilo, ( 4-hidroxipiperidinil) -carbonilmetilo, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin-1-il) -carbonilmetilo, [4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-il] -carbonilmetilo, (3- (N, N-dimetilamino) -metilpiperidin-1-il) -carbonilmetilo, (2- (2- (N, N-dimetilamino) -et-l-il) piperidin-1-il) -carbonilmetilo, [4- (4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) - piperidin-1-il] -carbonilmetilo, (4-pirrolidinil-piperidinil) -carbonilmetilo, (3-pirrolidinil-piperidinil) -carbonil-metilo, [4- (N, N-dietilamino) -piperidin-1-il] -carbonil-metilo, (4-(azetidin-1-il) -piperidin-1-il) -carbonil-metilo, (4- (piperidin-1-il ) -piperidin-1-il) -carbonilmetilo, (hexahidropirrolo-[l,2-a]pirazin-2(lH)-il) -carbonilmetilo, [ (2- (N, N-dimetilamino) -metil ) morfolino] -carbonilmetilo, (3, 5-dimetil-morfolino) -carbonilmetilo, (tiomorfolino) -carbonilmetilo, morfolino-carbonilmetilo, (pirrolidinil) -carbonilmetilo, (2-carboxi-pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2- (carboxi ) -4-hidroxi-pirrolidin-1-il ) -carbonilmetilo, (2-carboxamida-pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (2- (N, N-dimetilamino-carbonil) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (N' , N' -dimetilamino) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (N' , N' -dietilamino) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3-(piridin-3-il) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (2-piridin-4-il-pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, piperazin-1-il-carbonil-metilo, ( 4-metilpiperazinil) -carbonilmetilo, (4- (carboximetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, ( 4- (isopropil) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, ( 4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (etil) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (N' , N' -dimetilaminoacetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, y (4- (6-metoxipiridin-2-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo. En otra modalidad, R se selecciona a partir de morfolinocarbonilmetilo, W/?J-dimetilaminocarbonilmetilo, ( 4-pirrolidinil-piperidin-l-il) carbonilmetilo, piperazinil-carbonilmetilo . En algunos aspectos, R es un óxido de morfolinocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminocarbonilmetilo, ( 4-pirrolidinil-piperidin-l-il) carbonilmetilo, piperazinil-carbonilmetilo . En otra modalidad, R se selecciona a partir de [ (N, N-dimetilamino) prop-2-en-l-il] -carbonilmetilo, (trifluoroacetato de N, N-dimetilpiperidin-4-aminio) acetilo, acetilo de 2- (trifluoroacetato de N, N-dimetilpiperidin-4-aminio) morfolino, (2- (di-isopropil) et-l-il) -carbonilmetilo, (piridin-4-ilcarbonilhidrazino) -carbonilmetilo, (N- (4-carboxibencil) -amino) carbonilhidrazino) -carbonilmetilo, (acetilhidrazino) -carbonilmetilo, ( (N' , N' -dimetilamino-metil-carbonil) hidrazino) -carbonilmetilo. Incluso en otras modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, R es alquilo sustituido, en el cual dicho alquilo sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, -CH2COOH, y -CH2CONR12R13, en las cuales R12 y R13 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) 0-3R16, y -NR17R18, o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido con la condición que tanto R12 como R13 no sean ambos hidrógeno; en la cual R16 es arilo, heteroarilo, o heterocíclico; y R17 y R18 son de manera independiente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo. En otras modalidades, R es -CH2CONR12R13 y por lo menos uno de R12 o R13 es alquilo, alquilo sustituido, o heteroarilo. En algunos aspectos por lo menos uno de R12 o R13 es metilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolin-4-iletilo, o tetrazoil-5-ilo. Incluso en otras modalidades, R es -CH2CONR12R13 y R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido. En algunos aspectos R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo morfolino sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido. En otros aspectos el anillo morfolino, piperidinilo, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolino, 4-pirrolidin-l- il-piperidinilo, piperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-carboxipiperidinilo, 4-dimetilaminopiperidinilo, 4-dietilaminopiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 4-morfolin-4-il-piperidinilo, 3, 5-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperidinilo . En algunas modalidades de la fórmula lb, R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos juntos forman un grupo que se selecciona a partir de N,N-dimetilamino, N- (4-hidroxi-l, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) -amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2-(morfolino) et-1-ilamino, fenilsulfonilamino, N-bencilamino, N- (4-metilsulfonil-bencil) amino, triptofañilo, tirosina, N-1-carboxiprop-l-ilamino, N- (2-carboxiet-l-il) -amino, N-(4-carboxibencil) -amino, N- [3- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) -carboxamido) pirrolidin-3-il] amino, N- [4- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) piperidin-4-il] amino, 2- (N, N-dimetilamino) et-1-ilamino, (1- (5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) etil) -amino, 1-metil-l- [N- ( l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-1-ilamino, N- ( l-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino, 1-metil-l- [N- (4- (ácido acrílico) fenil) -aminocarbonil] et-1-ilamino, 1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-1-ilamino, 1-metil-l- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-1-ilamino, 2- (4-metilpiperazin-1-il) et-1-ilamino, ( 1-metilpirrolidin-3-il) -metilamino, N- (l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino, (1- p?per?dm-l-?lc?clopent?l)met?lam?no, 1- (acetil) -pirrolidin-2-?lmet?l) ammo, (2- (N, N -dime ti lamino) -carbonil ) metí lamino, N- (1, l-d?ox?dotetrah?dro-3-t?en?l) -metí lamino, N-metil-N-ciclohexil-ammo, N-metil-N-carboximetil-ammo, N-metil-N-bencil-ammo, N-metil-N- (N' , N' -dimetilaminoacetil) -ammo, N-metil-N-fenil-amino, N-metil-N-isopropil-ammo, N-metil-N- (N' -met?lp?pendm-4-?l) ammo, N-metil-N- (1-met?lp?per?dm-4-?l) ammo, N-metil-N- ( l-met?lp?per?dm-4-?l-met?l) -ammo, N-metil-N- ( l-met?lp?per?dm-3-?l-met?l) -amino, N-metil-N- ( l-met?lp?razm-2-?l-met?l) -ammo, N-metil-N- (5-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmet?l) -amino, N-metil-N- [2- (hidroxi) et-1-?l] -auno, N-metil-N- [2- (N' ,N' -dimetilammo) et-1-?l] amino, N-met?l-N-[2- (N' ,N' -dietilammo) et-1-?l] ammo, N-metil-N- [2- (p?r?dm-2-?l)et-l-?l] ammo, N-metil-N- [2- (p?r?d?n-4-?l) et-l-?l]ammo, N-metil-N- ( 1- (1, 3-t?azol-2-?l) etil) -amino, N-metil-N- [3- (N' , N' -dime ti lamino) prop-1-?l] ammo, N-metil-N- ( l-carbox?-2-met?lprop-l-?l) -ammo, N-etil-N-propil-ammo, N-etil-N- [2- (metoxi) et-1-?l] amino, N-etil-N- [2- (N' ,N' -dieti lamino) et-1-?l] ammo, 7 -metí 1-2 ,7-d?azaesp?ro[4.4] non-2-?lo, 5-met?l-2 , 5-d?azab?c?clo [2.2.1] hept?l-2-?lo, 4-met?l-1 , 4-d?azepan-l-?lo, piperidmilo, 4-carbox?-piperidmilo, 3-carbox?p?per?d?n?lo, 4-h?drox?p?per?d?n?lo, 4- (2-h?drox?et-l-?l) p?per?dm-1-?lo, 4- (N, N-dimeti lamino) -p?per?dm-1-?lo, 3- (N, N-dimeti lamino) -met?lp?per?d?n-1-?lo, 2- (2- (N, N-dimetilammo) -et-1-?l) p?per?dm-1-?lo, 4-(4-met?l- 4H-l,2,4-triazol-3-il)piperidin-l-ilo, 4-pirrolidinil-piperidinilo, 3-pirrolidinil-piperidinilo, 4- (N, N-dietil-amino) -piperidin-1-ilo, 4- (azetidin-1-il) -piperidin-1-ilo, 4- (piperidin-1-il) -piperidin-1-ilo, hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin-2 (1H) -ilo, (2- (N, N-dimetilamino) -metil) morfolino, 3, 5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinilo, 2-carboxi-pirrolidin-l-ilo, 2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-l-ilo, 2-carboxamida-pirrolidin-l-ilo, 2- (N, N-dimetilamino-carbonil) -pirrolidin-l-ilo, 3- (N' , N' -dimetilamino) -pirrolidin-1-ilo, 3 - (N' , N' -dietilamino) -pirrolidin-1-ilo, 3- (piridin-3-il) -pirrolidin-1-ilo, 2-piridin-4-il-pirrolidin-l-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazinilo, 4- (carboximetil) -piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxi-et-l-il) piperazin-1-ilo, 4- (isopropil) piperazin-1-ilo, 4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-1-ilo, 4- (etil) piperazin-1-ilo, 4- (N' , N' -dimetilaminoacetil) -piperazin-1-ilo, y 4- (6-metoxipiridin-2-il)piperazin-l-ilo. En algunas modalidades de las fórmulas I o la, HET se selecciona a partir de quinolinileno y quinolinileno sustituido. En otra modalidad HET se selecciona a partir de quinolinileno, isoquinolinileno, 7-metil-quinolinileno, 7-trifluorometil-quinolinileno, 8-fluoro-quinolinileno y 7-fluoro-quinolinileno . Incluso en otra modalidad HET es 2- [sustituido] -quinolin-6-ilo, 2- [sustituido] -7-metil-quinolinilo, 2- [sustituido] -7-fluoro-quinolinilo, 2- [sustituido] -7-trifluorometil-quinolinilo, y 2-[ sustituido]-8-fluoro-quinolinilo. En algunas modalidades de las fórmulas I o la, HET es opcionalmente sustituidos con (X)t en las cuales X, t, W1, W3, W4, y W5 son como se definieron previamente. En algunos aspectos, W1 es nitrógeno. En otros aspectos en los que HET se selecciona a partir del grupo que consiste de En algunas modalidades de las fórmulas I o la, HET es 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con (X) t en la cual X y t son como se definieron previamente. En algunas modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, t es 0. En otra modalidad, t es 1 y X es amino, nitro, metilo o halógeno.
En algunas modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, Y se selecciona a partir del grupo que consiste de bifenilo sustituido, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que tiene uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, 0, o S en los cuales los heteroátomos N o S están opcionalmente oxidados, y anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que tiene uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, 0, o S en los cuales los heteroátomos N o S están opcionalmente oxidados. En algunas modalidades Y es anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que tiene uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, 0, o S en los cuales los heteroátomos N o S están opcionalmente oxidados. En otra modalidad -Y es -Ar1"(G1)q en el cual Ar1 se selecciona a partir de arileno y heteroarileno, G1 se selecciona a partir de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi y éster carboxi; y q es un número entero de 1 a 3.
En otra modalidad en la cual -Y es -Ar1-(G1)q, Ar1 se selecciona a partir de fenilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, y pirrolidinilo. En otra modalidad en la cual -Y es -Ar1-(G1)q, G1 se selecciona a partir de bromo, cloro, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, acetilo, acetamido, carboxi, y amino. En otra modalidad Y se selecciona a partir de 2 , 4-dimetiltiazol-5-ilo, 3-bromo-4-aminofenilo, 3-amido-4-hidroxi-fenilo, 2-hidroxi-6-metoxi-fenilo, 4- (acetilamino) -fenilo, 2 , 4-dihidroxifenilo, 2,4-dimetoxi-6-hidroxifenilo, y 7-hidroxibenzofuranilo . En otra modalidad Y es -Ar1-Ar2- en la cual el grupo -A^-Ar2- se selecciona a partir del grupo que consiste de -aril-arilo, -aril-arilo sustituido, -arilo sustituido-arilo, -arilo sustituido-arilo sustituido, -aril-heteroarilo, -aril-heteroarilo sustituido, -arilo sustituido-heteroarilo, -arilo sustituido- heteroarilo sustituido, heteroaril-arilo, heteroaril-arilo sustituido, heteroarilo sustituido-arilo, heteroarilo sustituido-arilo sustituido, -aril-cicloalquilo, -aril-cicloalquilo sustituido, -arilo sustituido-cicloalquilo, -arilo sustituido-cicloalquilo sustituido, -aril-heterocíclico, aril-heterocíclico sustituido, arilo sustituido-heterocíclico, y arilo sustituido-heterocíclico sustituido. En otra modalidad en la cual Y es -Ar1-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2- se selecciona a partir del grupo que consiste de 4 ' -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, bifen-2-ilo, bifen-4-ilo, 4-amino-4 ' -clorobifen-2-ilo, 4 ' -aminometil-4-metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -fluorobifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4' -nitrobifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetiIcarbamoil) -4 ' -clorobifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 3-carboxi-4' -metoxibifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4'-carboxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4-carboxi-metoxibifen-2-ilo, 4-carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 4' -clorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-clorobifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-ilo, 4' -cloro-4- (2-etoxietoxi)bifen-2-ilo, 3' -cloro-4' -flúoro-4 -metoxibifen-2-ilo, 4' -cloro-4-fluorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-hidroxibifen-2-ilo, 3' -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4'-cloro-4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 4' -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-nitrobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi) bifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil ) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- ( 3-pirrolidin-l-il-propoxi ) bifen-2-ilo, 4 ' -ciano-4-metoxibifen-2-ilo, 3',4'-dicloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4,4' -dimetoxibifen-2-ilo, 3' , 4' -dimetoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4 ' -dimetilamino-4-metoxibifen-2-ilo, 4- (2-dimetilaminoetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4' -etoxi-4-metoxibifen-2-ilo, 4'- fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4-hidroxibifenilo, 4-metoxi-bifenilo, 4-metoxi-4 ' -hidroxibifen-2-ilo, 4-(2-metoxi-etoxi) bifen-2-ilo, 4-metoxi-4 ' -metilbifen-2-ilo, 4-metoxi-3' -nitrobifen-2-ilo, 4-metoxi-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-metil-carbamoilbifen-2-ilo, 3' -metil-4-metoxibifen-2-ilo, 4'-nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi) bifen-2-ilo, 4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -bifen-2-ilo, y 4 ' -trifluorometil-4-metoxibifen-2-ilo . En otra modalidad en la cual Y es -Arx-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2- se selecciona a partir del grupo que consiste de 4- ( lH-imidazol-1-il) fenilo, 2-furan-2-il-5-metoxifenilo, 5-metoxi-2-tiofen-2-ilfenilo, 2- (2, 4-dimetoxipirimidin-5-il) -4-metoxifenilo, 2- (pirid-4-il) -fenilo, 3-amino-5-feniltiofen-2-ilo, 5- (4-clorofenil) -2-metilfuran-2-ilo, 3- ( 4-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-ilo, 2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-ilo, 3- (3, 4-dicloro-fenil) isoxazol-5-ilo, 3, 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-2-feniltiofen-3-ilo, y l-fenil-lH-pirazol-4-ilo . En otra modalidad en la cual Y es -AA-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2- se selecciona a partir del grupo que consiste de 2-ciclohexil-N, N-dimetilammo-carbonilmetil-5-metoxifenilo, y 4-morfolinofenilo . Incluso en otras modalidades de cada una de las fórmulas I-IIIa en donde sea apropiado, Y se selecciona a partir del grupo que consiste de quinolilo sustituido, benzofurilo sustituido, tiazolilo sustituido, furilo sustituido, tienilo sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo sustituido, oxazolilo sustituido, isoxazolilo i sustituido, pirrolilo sustituido, imidazolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, pirazolilo sustituido, isotiazolilo sustituido, 1, 2 , 3-oxadiazolilo sustituido, 1, 2, 3-triazolilo sustituido, 1, 3, 4-tiadiazolilo sustituido, pirimidinilo sustituido, 1, 3, 5-triazinilo sustituido, indolizinilo sustituido, indolilo sustituido, isoindolilo sustituido, indazolilo sustituido, benzotienilo sustituido, benzotiazolilo sustituido, purinilo sustituido, quinolizinilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, cinolinilo sustituido, ftalazinilo sustituido, quinazolinilo sustituido, quinoxalinilo sustituido, 1 , 8-naftiridinilo sustituido, y pteridinilo sustituido. En algunos aspectos, Y está sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi, y éster carboxi. Incluso en otros aspectos, Y es 2, 4-dimetiltiazol-5-ilo . Los compuestos preferidos de esta invención o las sales, sales parciales, o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos indicados en las siguientes Tablas I-VI TABLA I Derivados de indol t es 0 y n es 1 a menos que se indique de otra manera cuando n sea 1, Z esta en la posición 6 del anillo de indol TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) Tabla I (CONT . ) TABLA I (cont. ) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) NOMBRE Acido 1-[N- morf olinocarbonil- metil] -2- [2-p?r?d-3- COoH ?lqu?nol?n-6-?l] -3- ciclohexil-lH-mdol- 6-carboxíl?co (compuesto 226) Acido 1-[N- morfolínocarbonil- met?l]-2-[2-t?azol-2- C02H ?lqumol?n-6-?l] -3- ciclohexil-lH-indol- 6-carboxíl?co (compuesto 227) Acido 1-[N- morf olmocarbonil- metil] -2- [2-tien-3- C02H ?lqu?nol?n-6-?l] -3- ciclohexil-lH-indol- 6-carboxíl?co (compuesto 228) TABLA II TABLA II TABLA II (cont. ) TABLA II (cont. ) TABLA II (cont.) TABLA II (cont. ) TABLA II (cont. ) TABLA II (cont.) TABLA II (cont. ) TABLA II (cont.) TABLA II (cont. ) TABLA II (cont.) TABLA II (cont.) TABLA II (cont.) TABLA II (cont.) TABLA III TABLA III (cont.) TABLA IV TABLA IV (cont.) TABLA IV (cont.) TABLA IV (cont.) TABLA IV (cont.) TABLA IV (cont. ) TABLA V TABLA V (cont.) TABLA VI TABLA VI (con .) TABLA VI (con .) Comp , ESTRUCTURA NOMBRE DEL COMPUESTO Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2,4-dimetil- 333 tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -lH-indol-6- carboxílico Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil- 334 tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -7-metil-lH- indo1-6-carboxílico Acido 2-[8-fluoro-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5- il) -quinolin-6-il] -3- 335 ciclohexil-1- (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil) -lH-indol-6- carboxílico Acido 2- [7-fluoro-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5- il) -quinolin-6-il] -3- 336 ciclohexil-1- (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil) -lH-indol-6- carboxilico Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención o mezclas de uno o más de dichos compuestos . Esta invención también está dirigida a métodos para tratar una infección viral mediada por lo menos en parte por un virus en la familia del virus Flaviviridae, tal como VHC, en mamíferos cuyos métodos comprenden administrar a un mamífero, al que se le ha diagnosticado dicha infección viral, una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos descritos en la presente invención o mezclas de uno o más de dichos compuestos. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir dichas infecciones. Incluso en otra modalidad de la invención, se proveen métodos para tratar o prevenir infecciones virales en mamíferos en los cuales los compuestos de esta invención se administran en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos contra VHC. Los agentes activos contra VHC incluyen ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de la serina proteasa NS3, e inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-alfa, interferón-alfa modificado con PEG, solo o en combinación con ribavirina o viramidina. De preferencia, el agente activo adicional contra VHC es interferón-alfa o interferón-alfa modificado con PEG, sólo o en combinación con ribavirina o viramidina .
Definiciones Se debe entender que la terminología utilizada en la presente invención es con el propósito de describir modalidades particulares únicamente y que no pretende limitar el campo de la presente invención. Se debe indicar que tal como se utiliza en la presente invención y en las reivindicaciones, las formas en singular "un (a)", "y" y "el (la)" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "diluyente farmacéuticamente aceptable" en una composición incluye dos o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, etc. En esta descripción y en las reivindicaciones que siguen, se hace referencia a un número de términos que se deben definir de modo tal que tengan los siguientes significados : Tal como se utiliza en la presente invención, "alquilo" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta 5 átomos de carbono y de manera más preferida 1 a 3 átomos de carbono. Este término queda ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, y de preferencia 1 a 2, sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, éster carboxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, y similares . "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil-O-sustituido". "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C (O) -, alquenil-C(0)- sustituido, alquinil-C (0) -, alquinil-C (0) -sustituido, cicloalquil-C (O) -, cicloalquil-C (O) -sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril- C(0)-, heteroaril-C (O) - sustituido, heterociclil-C (0) -, y heterociclil-C (0) - sustituido. "Acilamino" se refiere al grupo -C(0)NRfRg en el cual Rf y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en el cual Rf y R9 se unen para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. "Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C (0) 0-, alquil-C(0)0- sustituido, alquenil-C (0) 0-, alquenil-C (0) 0-sustituido, alquinil-C (0) 0-, alquinil-C (0) 0- sustituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- sustituido, cicloalquil-C (0) 0-, cicloalquil-C (0) 0- sustituido, heteroaril-C (0) 0-, heteroaril-C (0) 0- sustituido, heterociclil-C (0) 0-, y heterociclil-C (0) 0- sustituido. "Alquenilo" se refiere a grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, que de preferencia tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y de manera más preferida 2 a 4 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de instauración con alquenilo. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, ammoacilo, arilo, aplo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, éster carboxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroaplo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que cualquier sustitución hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono vinílico . "Alqumilo" se refiere a grupo alqumilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, de preferencia que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y de manera más preferida 2 a 3 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de saturación con alquinilo. "Alqumilo sustituido" se refiere a grupos alqumilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilammo, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, aplo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, éster carboxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que cualquier sustitución hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono acetilénico . "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR^'R1 en el cual Rh y R1 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en los cuales Rh y R1 se unen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido con la condición que Rh y R1 no sean ambos hidrógeno. Cuando Rh es hidrógeno y R1 es alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es conocido en la presente invención como alquilamino. Cuando Rh y R1 son alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente invención como dialquilamino. "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NR-'C(O)-alquilo, -NRDC (O) -alquilo sustituido, -NRDC(0)-cicloalquilo, -NR]C (0) -cicloalquilo sustituido, -NR]C(0)-alquenilo, -NRDC (O) -alquenilo sustituido, -NRDC(0)-alquinilo, -NR^C (0) -alquinilo sustituido, -NR^C (0) -arilo, -NR]C (O) -arilo sustituido, -NR]C (0) -heteroarilo, -NRjC(0)-heteroarilo sustituido, -NR]C (0) -heterocíclico, y -NR3C(0)-heterocíclico sustituido en los cuales R: es hidrógeno o alquilo . "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1, 4-benzoxazin-3 ( 4H-) -on-7-ilo, y similares) con la condición que el punto de unión sea a un átomo de anillo aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere al grupo aril-alquil- e incluye, por ejemplo, bencilo. "Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia de 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, carboxi, esteres carboxi, ciano, tiol, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido. "Arileno" y "arileno sustituido" se refieren a grupos arilo y arilo sustituidos divalentes como los definidos anteriormente. "Fenileno" es un grupo arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido e incluye, por ejemplo, 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno, y 1, 4-fenileno . "Ariloxi" se refiere a grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" se refiere a grupos aril-O-sustituidos . "Carboxi" se refiere a -C(=0)OH o sales del mismo. "Esteres carboxi" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, -C (O) O-alquilo sustituido, -C (O) O-alquenilo, -C (O)O-alquenilo sustituido, -C (O) O-alquinilo, -C(0)0-alquinilo sustituido, -C (O) O-arilo, -C(0)0-arilo sustituido, -C (O) O-heteroarilo, -C (O) O-heteroarilo sustituido, -C (O) O-heterocíclico, y -C (O) O-heterocíclico sustituido. Los esteres carboxi preferidos son -C(0)0-alquilo, -C (O) O-alquilo sustituido, -C (O) O-arilo, y -C(0)0-arilo sustituido. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos individuales o múltiples que comprenden opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. Los grupos cicloalquilo apropiados incluyen, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclo-octilo, 3-oxociclohexilo, y similares. En anillos condensados múltiples, uno o más de los anillos pueden ser diferentes a cicloalquilo (por ejemplo, arilo, heteroarilo o heterocíclico) con la condición que el punto de unión sea a un átomo de anillo de carbono del grupo cicloalquilo. En una modalidad, el grupo cicloalquilo no comprende 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. En otra modalidad, el grupo cicloalquilo comprende 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. Se entiende, que el término "exo" se refiere a la unión de un tiocarbonilo o carbonilo a un átomo de anillo de carbono del grupo cicloalquilo. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, esteres carboxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido . "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos pero no aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos individuales o múltiples que comprenden opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. Los grupos cicloalquenilo apropiados incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentilo, ciciohexenilo, ciclo-octenilo, 3-oxociclohexenilo, y similares. En anillos condensados múltiples, uno o más de los anillos puede ser diferente a cicloalquenilo (por ejemplo, arilo, heteroarilo o heterocíclico) con la condición que el punto de unión sea a un átomo de carbono de anillo del grupo cicloalquilo. En una modalidad, el grupo cicloalquenilo no comprende 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. En otra modalidad, el grupo cicloalquenilo comprende 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. Se entiende, que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo o tiocarbonilo a un átomo de carbono de anillo del grupo cicloalquenilo. Los grupos cicloalquenilo sustituidos preferidos incluyen grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, esteres carboxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que para los sustituyentes hidroxilo el punto de unión no sea a un átomo de carbono vinílico. "Cicloalcoxi" se refiere a grupos -0-cicloalquilo . "Cicloalcoxi sustituido" se refiere a grupos -0-cicloalquilo sustituidos. El término "guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH2 y el término "guanidino sustituido" se refiere a -NRPC(=NRP)N (Rp)2 en el cual cada Rp es de manera independiente hidrógeno o alquilo. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo y de preferencia es fluoro o cloro. "Halogenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 a 5 grupos halógeno. Un ejemplo de halogenoalquilo es CF3. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia 1 a 10 átomos de carbono, y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dentro del anillo. De preferencia, dichos grupos heteroarilo son grupos aromáticos de 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo piridilo o furilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). El átomo o átomos de azufre en el grupo heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados hasta porciones sulfóxido y sulfona. "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del mismo qrupo de sustituyentes definidos para arilo sustituido. Cuando se define un heteroarilo específico como "sustituido", por ejemplo, quinolina sustituida, se entiende que dicho heteroarilo contiene dichos 1 a 3 sustituyentes como se indicó anteriormente. "Heteroarileno" y "heteroarileno sustituido" se refieren a grupos heteroarilo y heteroarilo sustituidos divalentes como los definidos anteriormente. "Heteroariloxi" se refiere al grupo -0-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido. "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o anillos múltiples condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo cuyo anillo puede comprender opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. De preferencia, dichos grupos heterocíclicos son grupos saturados o insaturados que tienen un solo anillo o anillos múltiples condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de nitrógeno, azufre, u oxígeno dentro del anillo. El átomo o átomos de azufre en el grupo heteroarilo se pueden oxidar opcionalmente hasta porciones sulfóxido y sulfona. En anillos múltiples condensados, uno o más de los anillos puede ser diferente de heterocíclico (por ejemplo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo) con la condición que el punto de unión sea un átomo de anillo heterocíclico. En una modalidad, el grupo heterocíclico no comprende 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. En una modalidad preferida, el grupo heterocíclico comprende 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. Se entiende, que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo o tiocarbonilo a un átomo de carbono del anillo del grupo heterocíclico . "Heterocíclico sustituido" se refiere a grupos de heterociclo que están sustituidos con 1 a 3 de los mismos sustituyentes como los definidos para cicloalquilo sustituido. Los sustituyentes preferidos para grupos heterocíclicos sustituidos incluyen grupos heterocíclicos que tienen de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, esteres carboxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. Cuando un heterocíclico específico se define como "sustituido", por ejemplo, morfolino sustituido, se entiende que el heterociclo contiene dichos 1 a 3 sustituyentes como los indicados anteriormente. Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina, 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares. "Heterocicliloxi" se refiere al grupo -0-heterocíclico y " heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heterocíclico sustituido. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "aminoácido" se refiere a ß-aminoácidos o a a-aminoácidos of the fórmula HRbN [CH(Ra) ]cCOOH en la cual Ra es como se definió anteriormente, Rb es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o arilo y c es uno o dos. De preferencia, c es uno, un a-aminoácido, y el ß-aminoácido es uno de los veinte L aminoácidos presentes en la Naturaleza. "Isósteros" son compuestos diferentes que tienen fórmulas moleculares diferentes pero que exhiben las mismas propiedades o propiedades similares. Por ejemplo, tetrazol es un isóstero de ácido carboxílico debido a que éste imita las propiedades del ácido carboxílico aún cuando ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. Tetrazol es uno de muchos reemplazos isostéricos posibles para ácido carboxílico. Otros isósteros de ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, -S03H, -S02HNRk, -P02(Rk)2, -CN, -P03(Rk)2, -ORk, -SRk, -NHCOR , -N(Rk)2, -C0N(Rk)2, -CONH(0)Rk, -C0NHNHS02Rk, -C0HNS02Rk, y -CONRCN, en los cuales Rk se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, halógeno, halogenoalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, tio, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, y C02Rm en el cual Rm es hidrógeno alquilo o alquenilo. Además, los isósteros de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos o heterociclos de 5 a 7 miembros que contengan cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en el cual cualquiera de los átomos de dicha estructura anular están opcionalmente sustituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitativos de isósteros preferidos contemplados por esta invención: en las cuales los átomos de dichas estructuras de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos en una o más posiciones CON Rk . La presente invención contempla que cuando se agregan sustituyentes químicos a un isóstero carboxílico entonces el compuesto de la invención conserva las propiedades de una isóstero carboxílico. La presente invención contempla que cuando un isóstero carboxílico está opcionalmente sustituido con una o más porciones que se seleccionan a partir de R , entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención. La presente invención contempla que no se debe permitir la colocación de uno o más sustituyentes Rk en el isóstero de ácido carboxílico en uno o más átomos que mantenga (n) o que sea/sean integrales para las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención, si dicho (s) sustituyente (s) puede destruir las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención . "Bioisósteros de ácido carboxílico" son compuestos que se comportan como isósteros de ácidos carboxílicos bajo condiciones biológicas. La presente invención también contempla otros isósteros de ácido carboxílico no ejemplificados o descritos específicamente en esta descripción. "Tiocarbonilo" se refiere al grupo C(=S). "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, cuyas sales se obtienen a partir de una variedad de contra-iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica y que incluyen, a manera de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetra-alquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, u oxalato y similares. "Tautómero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tal como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo de anillo unido tanto a una porción -NH- de anillo y a una porción =N- de anillo tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles. A menos que se indique de otra manera, la nomenclatura de los sustituyentes que no están definidos explícitamente en la presente invención se obtiene nombrando la porción terminal del grupo funcional seguido por el grupo funcional adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicabonilo" se refiere al grupo (aril) - (alquil) -0-C (O) -; el término "alquilariloxi" se refiere al grupo alquil-aril-O-; el término "arilalquiloxi" se refiere al grupo aril-alquil-O-, "tioalquilo" se refiere a SH-alquil-; "alquiltio" se refiere a alquil-S- etc. Varios sustituyentes también pueden tener nombres alternativos pero equivalentes. Por ejemplo, el término 2-oxo-etilo y el término carbonilmetilo se refieren ambos al grupo -C(0)CH2-. Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros que se obtienen definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales a sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente el cual por sí mismo está sustituido con un grupo arilo sustituido, el cual también está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están contemplados para inclusión en la presente invención. En tales casos, el número máximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos quedan limitadas a -arilo sustituido- (arilo sustituido) -arilo sustituido. De manera similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con cinco grupos fluoro o un grupo hidroxi alfa con respecto a insaturación etenílica o acetilénica) . Dichos patrones de sustitución no permisibles son bien conocidos por el experto la técnica.
Métodos generales de síntesis Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida que se pueden conseguir fácilmente utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en casos en los que se provean condiciones de procesamiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos de reacción, relaciones molares de reactantes, solventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de procesamiento a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica utilizando procedimientos de optimización rutinarios. De manera adicional, como será evidente para los expertos en la técnica, podrían ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores apropiados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organi c Syn thesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en el mismo. Si los compuestos de esta invención contienen uno o más centros quirales, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Todos de dichos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) quedan incluidas dentro del campo de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estéreo-selectivos bien conocidos en la técnica. De manera alternativa, las mezclas racémicas de dichos compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quirales, agentes para resolución quirales y similares . En una modalidad preferida, los compuestos de esta invención se preparan mediante procedimientos de síntesis convergente utilizando un grupo indolilo central y un grupo HET-Y central. Específicamente, el grupo indolilo central está representado por la fórmula: en la cual R, T, Z y n son como se definen en la presente invención y X es -B(OH)2. Los compuestos anteriores se preparan a partir de los derivados 2-bromoindol correspondientes los cuales son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Publicación Internacional de Solicitud de Patente No. WO 03/010141 la cual se incorpora en la presente invención para referencia en su totalidad. Los esquemas de reacción 1 y 2 ilustran la conversión de derivados de 2-bromoindol hasta el ácido indol-2-il borónico correspondiente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 12 13 El esquema de reacción 1 ilustra la conversión de 2-bromo-lH-indol , compuesto 12, opcionalmente también sustituido [con (Z)n y T] , hasta el ácido indol-2-il borónico correspondiente, compuesto 13. Específicamente, el compuesto 12 se convierte en el derivado de ácido 2-borónico, compuesto 13, mediante contacto con un exceso de bis (neopentilglicolato) diboro en presencia de una cantidad catalítica de dicloruro de trifenilfosfina paladio (II). La reacción se efectúa en un solvente apropiado, tal como DMSO, en presencia de una base apropiada tal como acetato de potasio bajo una atmósfera inerte. De preferencia, la reacción se efectúa a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 120°C. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 0.5 a 15 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante (ácido indol-2-il borónico, compuesto 13) se puede aislar mediante técnicas convencionales tal como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 R, por ej emplo , es -CH2C ( O ) O-t-buti lo El esquema de reacción 2 es similar al esquema de reacción 1 con excepción que R en el nitrógeno de indolilo del compuesto 12 inicialmente es hidrógeno y se convierte a un grupo de tipo no hidrógeno. Específicamente, el compuesto 12 se hace reaccionar bajo condiciones convencionales con un compuesto tal como R-LG en el cual LG es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, tosilo, mesilo, y similares. Esta reacción provee la sustitución apropiada de R en el átomo de nitrógeno de indolilo. En aquellas modalidades en las cuales R contiene o se puede modificar de manera tal que contenga grupos funcionales que se puedan convertir en derivados, el grupo R se puede modificar para proveer compuestos adicionales de esta invención. Para propósitos de ilustración únicamente, R en el esquema de reacción 2 se representa como un grupo -CH2C (O) O-t-butilo. En este ejemplo, el compuesto 12 se alquila primero con un reactivo apropiado tal como bromoacetato de t-butilo comercialmente disponible para proveer ( 1-t-butoxi-carbonilmetil] -2-bromo-lH-indol, compuesto 19, en el cual LG es bromo. La reacción procede combinando el compuesto 12 con por lo menos una cantidad estequiométrica y de preferencia un liqero exceso de bromoacetato de t-butilo en un solvente inerte apropiado en presencia de una base. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, DMF, THF, DMSO, y similares, y las bases apropiadas incluyen hidruro de sodio, di-isopropilamida de litio, y similares. De preferencia, la reacción se efectúa a una temperatura de aproximadamente -60°C hasta aproximadamente 10°C. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 0.1 a 1 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante 1-t-butoxicarbonilmetil-2-bromo-lH-indol (compuesto 19) se puede aislar mediante técnicas convencionales tal como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento . La remoción convencional del grupo ter-butilo mediante ácido trifluoroacético provee l-carboxilmetil-2-bromo-lH-indol (compuesto 20). La amidación del grupo carboxilo mediante una amina apropiada (representada para propósitos ilustrativos únicamente como un grupo morfolino en el esquema de reacción 2) provee el compuesto 21. Esta reacción procede a través de condiciones convencionales utilizando reactivos de copulación bien conocidos tales como carbodi-imidas, reactivo BOP (hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio) y similares. Las carbodi-imidas apropiadas incluyen, a manera de ejemplo, diciclohexilcarbodi-imida (DCC), 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilcarbodi-imida (EDC) y similares. Si se desea, también se pueden utilizar formas soportadas en polímero de reactivos de copulación de tipo carbodi-imida incluyendo, por ejemplo, aquellos descritos en Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993). De manera adicional, se pueden utilizar promotores de copulación bien conocidos, tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y similares, para facilitar la reacción de copulación. Está reacción de copulación típicamente se efectúa poniendo en contacto el compuesto 20 con aproximadamente 1 equivalente hasta aproximadamente 2 equivalentes del reactivo de copulación y por lo menos un equivalente, de preferencia desde aproximadamente 1 equivalente hasta aproximadamente 1.2 equivalentes, del compuesto de amino a ser copulado con el grupo carboxilo (por ejemplo morfolino) en un diluyente inerte, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida y similares. En términos generales, está reacción se efectúa a una temperatura que varía desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 37 °C durante aproximadamente 12 hasta aproximadamente 24 horas. Después que se completa la reacción, el compuesto 21 [ (1-morfolinocarbonilmetil) -2-bromo-lH-indol] se recupera utilizando métodos convencionales incluyendo neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares. De manera alternativa, el grupo carboxilo del compuesto 20 se puede convertir en un halogenuro de ácido y el halogenuro de ácido se copula con el compuesto amino a ser copulado para proveer el compuesto 21. El halogenuro de ácido se puede preparar poniendo en contacto el compuesto 20 con un halogenuro de ácido inorgánico, tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o pentacloruro de fósforo, o de preferencia, con cloruro de oxalilo bajo condiciones convencionales. En términos generales, está reacción se efectúa utilizando aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares del halogenuro de ácido inorgánico o cloruro de oxalilo, ya sea concentrado o en un solvente inerte, tal como diclorometano o tetracloruro de carbono, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas. En esta reacción también se puede utilizar un catalizador, tal como DMF. El halogenuro de ácido del compuesto 20 después se pone en contacto con por lo menos un equivalente, de preferencia aproximadamente 1.1 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes, del compuesto amino en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura que varía desde aproximadamente -70 °C hasta aproximadamente 40° C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas. De preferencia, está reacción se efectúa en presencia de una base apropiada para eliminar el ácido generado durante la reacción. Las bases apropiadas incluyen, a manera de ejemplo, aminas terciarias, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares. De manera alternativa, la reacción se puede efectuar bajo condiciones de tipo Schotten-Baumann utilizando álcali acuoso, tal como hidróxido de sodio y similares. Después que se completa la reacción, el compuesto 21 se recupera utilizando métodos convencionales incluyendo neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares. El grupo bromo del compuesto 21 se puede convertir en el derivado de ácido borónico correspondiente como se indicó anteriormente para proveer el compuesto 21a. Se entiende que se pueden utilizar otros reactivos definidos mediante R-LG en el esquema de reacción 2 anterior para efectuar la alquilación, cicloalquilación, arilación, heteroarilación, y heterociclización del átomo de nitrógeno del indol del compuesto 12 utilizando las condiciones descritas anteriormente y modificadas como sea necesario, cuyas modificaciones están dentro de la habilidad en la técnica.
También se debe entender que los sustituyentes R en el esquema de reacción 2 están incluidos dentro de la definición de R para los compuestos de la fórmula I . El grupo HET-Y utilizado en la síntesis de estrategia convergente descrita en la presente invención de preferencia se prepara utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. En los métodos de síntesis convergente, el grupo HET-Y contiene un grupo funcional reactivo en la porción HET para efectuar la copulación con la molécula de indol. El siguiente esquema de reacción 3 ilustra un método genérico para preparar grupos HET-Y apropiados para ser utilizados en dichas síntesis convergentes.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 El esquema de reacción 3 emplea un compuesto arilo o heteroarilo sustituido con bromo e hidroxilo, compuesto 40, el cual también está opcionalmente sustituido con uno o más grupos X (no mostrados) . Si fuera necesario, el grupo hidroxilo se puede proteger utilizando grupos protectores convencionales, Pg, los cuales son bien conocidos en la técnica. El compuesto 40 se hace reaccionar bajo condiciones de Suzuki convencionales con el derivado de ácido borónico de Y, compuesto 41, el cual se puede preparar en la manera descrita en el esquema de reacción 1 a partir del compuesto Y-Br correspondiente, para proveer el compuesto 42. Cuando Pg no es hidrógeno, el grupo protector se elimina utilizando procedimientos convencionales para proveer al compuesto 43 sustituido con hidroxilo. El grupo hidroxilo del compuesto 43 se convierte bajo condiciones convencionales hasta el triflato del compuesto 44 el cual se puede utilizar en una reacción de Suzuki con, por ejemplo, el compuesto 13 o 21a para proveer los compuestos de la fórmula I. Como se ilustra más adelante, el procedimiento de copulación preferido para el compuesto 44 con, por ejemplo, el compuesto 13, es a través de una reacción de Suzuki convencional. Debido a que el grupo Y del compuesto 41 se une al compuesto 40 a través de una reacción de Suzuki convencional, se deben utilizar sustituyentes ortogonales en el compuesto 40 para efectuar las dos químicas de copulación de Suzuki separadas utilizadas para efectuar la copulación de Y a Het y después para efectuar la copulación de la porción indolilo a Het-Y. Esto se logra en el esquema de reacción 3 mediante el uso de un sustituyente hidroxilo el cual es inerte para la primera reacción de Suzuki que efectúa la copulación de Y a la porción Het. Posteriormente, el sustituyente hidroxilo se convierte hasta el grupo triflato el cual puede participar en la segunda reacción de Suzuki con la porción de ácido borónico del compuesto 13. En esta modalidad, el sustituyente hidroxilo actúa como un sustituyente precursor para uso en la reacción de Suzuki. Los compuestos heteroarilo y arilo sustituidos con hidroxilo y bromo se pueden conseguir comercialmente o la síntesis de los mismos son bien conocidas en la técnica. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, bromofenol, 2-bromo-3-hidroxil-piridina, 5-hidroxi-3-bromoindol, y similares . De manera similar, los compuestos Y arilo y heteroarilo sustituidos con bromo, opcionalmente sustituidos de manera adicional, se pueden conseguir comercialmente o se pueden preparar utilizando procedimientos reconocidos en la técnica. De manera alternativa, HET-Y se puede preparar a partir de materiales de partida centrales para proveer compuestos apropiados para síntesis convergente con los 2- bromoindoles descritos anteriormente. Debido a que dichos métodos emplean esquemas de reacción selectos, se puede evitar el uso de sustituyentes de Suzuki ortogonales, con lo cual se provee flexibilidad de síntesis. La síntesis de compuestos aromáticos y heteroaromáticos opcionalmente sustituidos, apropiados para reacciones de Suzuki subsiguientes, es bien conocida en la técnica. El siguiente esquema de reacción 4 ilustra dicho esquema de síntesis para la preparación del grupo HET-Y quinolinilo que tiene un grupo bromo adecuado para copulación de Suzuki al compuesto de indol. Se entiende que este grupo quinolinilo se muestra para propósitos ilustrativos únicamente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 En el esquema de reacción 4, el compuesto 1, amino-2-metil-4-nitrobenceno, comercialmente disponible, se convierte en el bromo-2-metil-nitrobenceno, compuesto 2, correspondiente bajo condiciones convencionales utilizando una cantidad equimolar de nitrito de sodio, un exceso de HBr y una cantidad catalítica de bromuro cúprico. La reacción de preferencia se efectúa combinando el compuesto 1 con un exceso de bromuro de hidrógeno acuoso (por ejemplo, HBr al 48%) en un solvente inerte a una temperatura de aproximadamente -10 a 10 °C. Se agrega lentamente una cantidad equimolar de nitrito de sodio disuelto en agua a la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura de reacción. Después se agrega una cantidad catalítica de bromuro cuproso sólido a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se deja calentar a una temperatura ligeramente menor que la temperatura ambiente. La reacción se monitorea hasta que cesa el desprendimiento de nitrógeno, lo que indica la terminación de la reacción. Después de esto, el producto resultante, bromo-2-metil-nitrobenceno, compuesto 2, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento. Los ejemplos apropiados del compuesto 1 incluyen variantes comercialmente disponibles tales como 2-nitro-3-metilanilina, 4-metil-3-nitroanilina (ambas comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, EUA) así como 3-metil-4-nitroanilina (comercialmente disponible de Lancaster Synthesis Inc.). El compuesto 2 se convierte después en (E)-2-(bromo-2-nitrofenil) vinil-dimetilamina, compuesto 4, mediante reacción con un exceso de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, compuesto 3. La reacción típicamente se efectúa en un solvente apropiado tal como DMF bajo una atmósfera inerte. De preferencia, la reacción se efectúa a una temperatura elevada de aproximadamente 100°C hasta aproximadamente 160°C. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 1 a 6 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento . La oxidación de (E) -2- (bromo-2-nitrofenil) vinil-dimetilamina, compuesto 4, procede a través de contacto con un exceso grande de peryodato de sodio para proveer bromo-2-nitrobenzaldehído . Esta reacción típicamente se efectúa en un diluyente inerte tal como una mezcla acuosa de tetrahidrofurano, dioxano, y similares. De preferencia, la reacción se efectúa a condiciones ambientales y se continúa hasta que está sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 0.5 a 6 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante, bromo-2-nitrobenzaldehído, compuesto 5, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento. La reducción convencional del compuesto 5 provee el bromo-2-aminobenzaldehído, compuesto 10, correspondiente . Por separado, el cloruro de bromo-5-metoxibenzoilo, compuesto 9 (disponible a partir de Maybridge) , se convierte en el bromo-3-acetil-metoxibenceno correspondiente, compuesto 8, mediante reacción con dimetil zinc. La reacción típicamente se efectúa en un diluyente inerte apropiado tal como benceno, tolueno, xileno y similares. De preferencia, el dimetil zinc está presente en el solvente antes de agregar el compuesto 9 debido a que el dimetil zinc es pirofórico. De preferencia, la reacción se efectúa inicialmente a una temperatura de aproximadamente -10 hasta aproximadamente 10°C y después se deja que lentamente pase hasta temperatura ambiente. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 0.2 a 2 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante, bromo-3-acetil-metoxi-benceno (compuesto 8) se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento. De manera alternativa, el compuesto 9, cloruro de bromo-5-metoxibenzoilo, se puede preparar a partir del ácido bromo-5-metoxibenzoico correspondiente comercialmente disponible, tal como ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (disponible de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, EUA) mediante conversión en un halogenuro de ácido. El halogenuro de ácido se puede preparar poniendo en contacto el ácido carboxílico con un halogenuro de ácido inorgánico, tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o pentacloruro de fósforo, o de preferencia, con cloruro de oxalilo bajo condiciones convencionales. En términos generales, está reacción se efectúa utilizando aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares del halogenuro de ácido inorgánico o cloruro de oxalilo, ya sea concentrado o en un solvente inerte, tal como diclorometano o tetracloruro de carbono, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas. En esta reacción también se puede utilizar un catalizador, tal como DMF. La conversión de la porción arilo del compuesto 8 a una porción biarilo o heteroaril-arilo, por ejemplo, compuesto 6, procede a través de condiciones de reacción de Suzuki convencionales, las cuales se ilustran en el esquema de reacción 4. La porción arilo o heteroarilo a ser copulada utilizada puede estar opcionalmente sustituida y, en el esquema de reacción 4, la sustitución opcional se representa mediante W el cual es hidrógeno, cloro, u otro sustituyente apropiado que sea compatible con las condiciones de reacción utilizadas. Es posible la modificación posterior a la reacción de W (aparte de hidrógeno) y se contempla en los compuestos de esta invención . En el esquema de reacción 4, el ácido clorofenil borónico, compuesto 7, se copula con el compuesto 8 mediante condiciones de Suzuki convencionales para proveer 3-acetil-metoxibenceno sustituido con clorofenilo, compuesto 6. Los ácidos 2-, 3- y 4-clorofenil-borónicos se pueden conseguir comercialmente a partir de Aldrich Chemical Company, supra.
El compuesto 6 se copula después con el compuesto 10, descrito anteriormente, bajo condiciones de condensación para proveer 2-biaril-6-bromoquinolina, compuesto 11. Esta reacción de preferencia se efectúa combinando cantidades aproximadamente estequiométricas de ambos compuestos 6 y 10 en un diluyente inerte apropiado tal como etanol, isopropanol y similares en presencia de una base apropiada tal como hidróxido de potasio bajo una atmósfera inerte. De preferencia, la reacción se efectúa a una temperatura de aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 100°C y procede hasta que ésta está sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 2 a 16 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante, compuesto 11, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento . Como se ilustra en el siguiente esquema de reacción 5, el protocolo de síntesis convergente procede a través de una reacción de Suzuki convencional utilizando un indol apropiado, por ejemplo, compuesto 13 o 21a, junto con un compuesto Het-Y sustituido en forma apropiada para proveer los compuestos de la fórmula I.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 En el esquema de reacción 5, el ácido indolil-borónico, compuesto 45 (descrito anteriormente) , se combina con el compuesto Het-Y, 46 (descrito anteriormente) , que tenga un sustituyente compatible con la reacción de Suzuki, M, unido al mismo. Los sustituyentes M apropiados incluyen, a manera de ejemplo, bromo, iodo, triflato, y similares. La reacción procede mediante condiciones de Suzuki convencionales para proveer el compuesto de la fórmula I, compuesto 47. Una ilustración específica de esta reacción de copulación se provee en el esquema de reacción 6 a continuación : ESQUEMA DE REACCIÓN 6 en las cuales T, Z y n son como se definieron anteriormente.
En el esquema de reacción 6, la reacción de Suzuki procede a través del grupo funcional ácido borónico compatible en el compuesto 13 y el grupo funcional bromo en el compuesto 11 para proveer el compuesto 14, un compuesto de esta invención. Específicamente, se combina un exceso (de preferencia un exceso de 1.1 a 3 veces) del compuesto 11 con el compuesto 13 en un solvente inerte apropiado tal como tolueno, una mezcla de tolueno/metanol (por ejemplo, una mezcla 4:1), y similares en presencia tanto de una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfino) paladio como de una base tal como bicarbonato de sodio bajo una atmósfera inerte. La reacción de preferencia se efectúa a una temperatura elevada de aproximadamente 60 a 100°C durante un intervalo de tiempo para efectuar la terminación sustancial de la reacción lo cual típicamente ocurre dentro de 0.1 a 0.5 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante, compuesto 14, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, filtración, cromatografía, y similares. En otra modalidad, la preparación de los compuestos indol-quinolina sustituidos de la fórmula I puede proceder mediante una ruta de síntesis lineal como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción 7 y 8 en los cuales el material de partida para el esquema de reacción 8 se prepara en el esquema de reacción 7.
El esquema de reacción 7 ilustra la síntesis de bromo-2-dimetoximetil-l-nitrobenceno (compuesto 17), el cual se utiliza en el esquema de síntesis 9: ESQUEMA DE REACCIÓN 7 En el esquema de reacción 7, se provee el bromo-2-nitrobenzaldehído, compuesto 5, como se describió anteriormente. De manera alternativa, se contempla que el compuesto 5 también se puede preparar a partir del ácido bromo-2-nitrobenzoico comercialmente disponible (no mostrado - disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, EUA) mediante reducción convencional del grupo carboxilo hasta el aldehido. El grupo aldehido del compuesto 5 se convierte en el grupo dimetoximetilo correspondiente del compuesto 17 mediante contacto convencional con metanol/HCl. La reacción de preferencia se efectúa a una temperatura elevada de aproximadamente 60 a 100°C durante un intervalo de tiempo para efectuar la terminación sustancial de la reacción lo cual típicamente ocurre dentro de 0.1 a 0.5 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante, bromo 2-dimetoximetil-l-nitrobenceno (compuesto 17), se puede aislar utilizando técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento. Bromo-2-dimetoximetil-l-nitrobenceno, compuesto 17, se convierte posteriormente en el derivado de ácido borónico, compuesto 18, mediante contacto con una cantidad aproximadamente estequiométrica de bis (neopentil-glicolato) diboro en presencia de una cantidad catalítica de dicloruro de trifenilfosfina paladio (II). La reacción se efectúa en un solvente apropiado, tal como DMSO, bajo una atmósfera inerte. De preferencia, la reacción se efectúa a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 60°C. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 0.5 a 8 horas. Después que se completa la reacción, el producto resultante, ácido 3-dimetoximetil-4-nitrofenilborónico (compuesto 18) se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, filtración, cromatografía, y similares; o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento. El esquema de reacción 8 más adelante ilustra la síntesis por pasos de los compuestos de la fórmula I de esta invención. Este esquema de reacción emplea para propósitos ilustrativos lo siguiente: n = uno, Z = metoxicarbonilo, T = ciciohexilo y R = morfolinocarbonilmetilo .
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 En el esquema de reacción 8, los compuestos 18 y 21, descritos anteriormente, se copulan mediante condiciones de reacción de Suzuki convencionales también descritas anteriormente para proveer el compuesto 22. La reducción convencional del grupo nitro del compuesto 22 mediante hidrógeno y catalizador de Pd/C a presiones elevadas en metanol anhidro, seguido por un tratamiento con ácido acuoso, provee tanto el sustituyente 4-amino como el sustituyente 3-form?lo del compuesto 23. A su vez, el compuesto 23 se utiliza en un procedimiento de condensación utilizando un exceso de 3-carboxam?do-4-acet?lfenol en un solvente apropiado tal como una solución etanólica que comprende 10% de KOH provee una mezcla de ambos compuestos 207 y 208. La reacción típicamente procede a temperaturas elevadas y de preferencia a reflujo durante un periodo de 2 a 12 horas. La descomposición de la amida de morfolmo por la solución básica es la responsable de la generación del grupo N-carboxilmetilo en el átomo de nitrógeno del indol del compuesto 208. El grupo carboxilo libre del compuesto 207 provee una base para modificación posterior de este compuesto como se ilustra en el siguiente esquema de reacción 9: ESQUEMA DE REACCIÓN 9 El compuesto 207 opcionalmente se convierte después en un derivado con una porción apropiada, Q. Los grupos Q preferidos incluyen aquellos que dan origen a los grupos Z como los indicados para los compuestos de la fórmula I cuando Z es a) , b) , c) , d) , e) , f ) , y g) . De preferencia, el compuesto 207 se copula con Q en el cual es un grupo que contiene heteroátomo, de preferencia un grupo amino o amino sustituido incluyendo, por ejemplo, aminoácidos sustituidos tales como L-5-hidroxitriptófano . Los grupos amino apropiados son bien conocidos en la técnica e incluyen una variedad de aminas primarias o secundarias comercialmente disponibles, y de preferencia, un aminoácido o aminoácido sustituido obtenido a partir de un isómero L de un aminoácido. El compuesto 207 se activa utilizando medios convencionales, tales como tratamiento con HBTU y DIEA a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para promover la activación, típicamente de 5 a 20 minutos. El compuesto activado se trata después con Q, por ejemplo, un grupo que contiene nitrógeno, en un diluyente inerte tal como N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante un intervalo de tiempo para efectuar la terminación sustancial de la reacción lo cual típicamente ocurre dentro de 30 minutos a 1 hora. Después que se completa la reacción, el producto resultante, compuesto 172, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como extracción, filtración, cromatografía, y similares. El producto purificado también se puede convertir en la sal acida mediante tratamiento del compuesto 172 con una sal acida apropiada, tal como HCl, durante un tiempo suficiente para terminación sustancial de la reacción. En otra modalidad, la preparación de los compuestos de las fórmulas I-IIIa se lograd e conformidad con el esquema de reacción 14.
ESQUEMA DE REACCIÓN 14 IV 181 182 La reacción se efectúa en presencia de un catalizador de metal de transición tal como Pd(0) . P es un H o un grupo protector de nitrógeno. Uno de L y L' es halógeno y el otro de L y L' es B(R30)2 o Sn(R31)3 en los cuales R30 es de manera independiente hidroxi, alcoxi, halógeno, o un ligando de boro apropiado y R31 esta manera independiente alquilo o arilo. Los borinatos apropiados incluyen -B(OH)2, esteres borónicos cíclicos, organoboranos cíclicos, y BF3~K+ (véase, por ejemplo, G. A. Molander, C.
R. Bernardi, J. Org. Chem., 2002, 67, 8424-8429; E. Vedejs, R. W. Chapman, S. C. Fields, S. Lin, M. R. Schrimpf. J. Org. Chem. 60, 3020, 1995, y D. S. Matteson Puré Appl.
Chem. 75, 1249, 2003) . Cuando P es un H, el compuesto 182 se puede hacer reaccionar opcionalmente con L"-R en el cual L" es halógeno o -OS02R32 y en el cual R32 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido. Cuando P es un grupo protector de nitrógeno, primero se retira el grupo protector de nitrógeno y después se hace reaccionar con L"-R. esta estrategia de síntesis se ilustra también en el esquema de reacción 6 anterior y en los esquemas de reacción 15 y 16 siguientes en los cuales HET se ejemplifica como 2 , 6-quinolina, R es 2-dimetilamino-2-oxo-etilo, y el grupo protector de nitrógeno es t-butiloxicarbonilo . Las reacciones también se pueden efectuar para otros grupos R definidos en la presente invención tal como 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2- (4-hidroxi-piperdin-1-il) -2-oxo-etilo, y 2-(2-metil-pirrolidin-1-il) -2-oxo-etilo .
ESQUEMA DE REACCIÓN 15 ESQUEMA DE REACCIÓN 16 La presente invención también provee un compuesto intermediario que tiene la fórmula VI o VII en las cuales R33 es alquilo o arilalquilo; Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; L es halógeno; P es H o un grupo protector de nitrógeno; y Y es arilo sustituido o heteroarilo sustituido. En algunas modalidades, Y es un grupo descrito en la presente invención. En otras modalidades R33 es metilo. Incluso en otras modalidades el ter-butilcarboniloxi protector de nitrógeno La presente invención provee compuestos novedosos que poseen actividad antiviral, incluyendo virus de la familia Flaviviridae tal como virus de hepatitis C. Los compuestos de esta invención inhiben la replicación viral mediante inhibición de las enzimas implicadas en la replicación, incluyendo la ARN polimerasa dependiente de ARN. Estos también pueden inhibir otras enzimas utilizadas en la actividad o proliferación de los virus Flaviviridae .
Administración y composición farmacéutica En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven utilidades similares. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, puede depender de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del individuo, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, y otros factores. El fármaco se puede administrar más de una vez por día, de preferencia una o dos veces al día. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención pueden variar desde 0.01 hasta 50 mg aproximadamente por kilogramo de peso corporal del receptor por día; de preferencia 0.01-25 mg/kg/día aproximadamente, más preferido desde 0.1 hasta 10 mg/kg/día aproximadamente. Por lo tanto, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis de manera más preferida es de 7-70 mg por día aproximadamente . Esta invención no queda limitada a ninguna composición o vehículo farmacéutico particular, debido a que los mismos pueden variar. En general, los compuestos de esta invención se administran como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, trans-dérmica, intranasal o mediante supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera preferida de administración es por vía oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que se puede ajustar de conformidad con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semi-sólidos, polvos, formulaciones para liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualesquiera otras composiciones apropiadas. Otra manera preferida para administrar los compuestos de esta invención es mediante inhalación . La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia activa. Para suministro a través de inhalación, el compuesto se puede formular como solución líquida, suspensiones, propelentes de aerosol o polvo seco y cargar en un surtidor apropiado para administración. Existen varios tipos de dispositivos farmacéuticos para inhalación - inhaladores nebulizadores, inhaladores de dosis medida (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que ocasiona que los agentes terapéuticos (los cuales están formulados en forma líquida) se asperjen como una niebla que es acarreada al tracto respiratorio del paciente. Los MDI típicamente son formulación empacada con un gas comprimido. Después del accionamiento, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapéutico mediante el gas comprimido, permitiendo de esta manera un método confiable de administración de una cantidad fija de agente. Los DPI surten agentes terapéuticos en forma de un polvo de flujo libre que se puede dispersar en la corriente de aire inspiratoria del paciente durante la respiración mediante el dispositivo. Con el fin de lograr un polvo de flujo libre, el agente terapéutico se formula con un excipiente tal como lactosa. Se almacena una cantidad medida del agente terapéutico en forma de cápsula y se surte con cada accionamiento . Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que presentan muy poca biodisponibilidad tomando como base el principio que se puede incrementar la biodisponibilidad incrementando el área de superficie, es decir, reduciendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente E.U.A. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1000 nm en las cuales el material activo está soportado sobre una matriz entrelazada de macromoléculas. La patente E.U.A. No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia activa se pulveriza hasta nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y después se dispersa en un medio líquido para producir una formulación farmacéutica que presente biodisponibilidad notoriamente elevada. Las composiciones están constituidas en general, por un compuesto de la presente invención en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan de manera adversa el beneficio terapéutico de los compuestos reclamados. Dicho excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición de aerosol, excipiente gaseoso que esté generalmente disponible para el experto en la técnica. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semi-sólidos se pueden seleccionar a partir de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen petroquímico, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etcétera. Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes apropiados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etcétera. Otros excipientes farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed. , 1990). La cantidad del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo utilizado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contiene, en una base de por ciento en peso (% p) , desde aproximadamente 0.01-99.99% en peso de un compuesto de la presente invención tomando como base la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos apropiados. De preferencia, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas se describen en la sección de Ejemplos de formulación más adelante. De manera adicional, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente activo contra virus de ARN dependiente de ARN y, en particular, contra VHC. Los agentes activos contra VHC incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de la serina proteasa NS3 de VHC, o un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-a, interferón-a modificado con PEG (PEG-interferón-a) , una combinación de interferón-a y ribavirina, una combinación de PEG-interferón-a y ribavirina, una combinación de interferón-a y levovirina, y una combinación de PEG-interferón-a y levovirina. Interferón-a incluye, pero no se limita a, interferón-a2a recombinante (tal como el interferón ROFERON disponible de Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ) , interferón-a2b (tal como el interferón Intron-A disponible de Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, EUA) , un interferón de consenso, y un producto de interferón-a purificado. Para una discusión de ribavirina y su actividad contra VHC, véase J.O. Saunders y S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase : Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential", Ann . Rep . Med. Chem . , 35:201-210 (2000) . Los agentes activos contra virus de hepatitis C también incluyen agentes que inhiben proteasas de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, ingreso de VHC, ensamblado de VHC, egreso de VHC, proteína NS5A de VHC, e inosina 5' -monofosfato deshidrogenasa. Otros agentes incluyen análogos de nucleósido para el tratamiento de una infección por VHC. Incluso otros compuestos incluyen aquellos descritos en los documentos WO 2004/014313 y WO 2004/014852 y en las referencias citadas en los mismos. Las solicitudes de patente WO 2004/014313 y WO 2004/014852 se incorporan en la presente invención para referencia en sus totalidades . Los agentes antivirales específicos incluyen Omega IFN (BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), Roferon A (F. Hoffman-La Roche), Pegasys (F. Hoffman-La Roche), Pegasys/Ribaravina (F. Hoffman-La Roche), CellCept (F. Hoffman-La Roche), Wellferon (GlaxoSmithKIine), Albuferon-a (Human Genome Sciences Inc.), Levovirina (ICN Pharmaceuticals), IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals), IP-501 (Indevus Pharmaceuticals), Actimmune (InterMune Inc.), Infergen A (InterMune Inc.), ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003 (Japan Tobacco Inc.), Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.), Intron A/Zadaxin (RegeneRx) , Levovirina (Ribapharm Inc.), Viramidina (Ribapharm Inc.), Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals) , Intron A (Schering-Plough) , PEG-Intron (Schering- Plough) , Rebetron (Schering-Plough) , Ribavirina (Schering-Plough) , PEG-Intron/Ribavirina (Schering-Plough) , Zadazim (SciClone), Rebif (Serono), IFN-ß/EMZ701 (Transition Therapeutics), T67 (Tularik Inc.), VX-497 (Vértex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310 (Vértex Pharmaceuticals Inc.), Omniferon (Viragen Inc.), XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals), SCH 503034 (Schering-Plough), isatoribina y sus profármacos ANA971 y ANA975 (Anadys) , R1479 (Roche Biosciences), Valopicitabina (Idenix), NIM811 (Novartis) , y Actilon (Coley Pharmaceuticals) . En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención contienen un compuesto de la invención e interferón. En algunos aspectos, el interferón se selecciona a partir del grupo que consiste de interferón alfa 2B, interferón alfa modificado con PEG, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide . En otras modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención contienen un compuesto de la invención y un compuesto que tiene actividad anti-VHC que se selecciona a partir del grupo que consiste de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que incremente el desarrollo de una respuesta de célula T auxiliar tipo 1, ARN interférente, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5' monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina. Incluso en otras modalidades, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es Ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de la serina proteasa NS3, y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-alfa, o interferón-alfa modificado con PEG sólo o en combinación con ribavirina o viramidina . En otras modalidades, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es dicho agente activo contra VHC es interferón-alfa o interferón-alfa modificado con PEG sólo o en combinación con ribavirina o viramidina.
EJEMPLOS En los siguientes ejemplos y en los esquemas de síntesis anteriores, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, ésta tiene su significado generalmente aceptado. µL microlitros µM micromolar µg microgramos RMN Resonancia magnética nuclear boc t-butoxicarbonilo br ancho d doblete d Corrimiento químico dd Doblete de dobletes DIEA di-isopropiletilamina DMAP 4 , N, ?J-dimetilaminopiridina DMEM Medio de Eagle modificado de Dulbeco DMF ?, ?-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DTT ditiotreotol EDTA ácido etilendiamintetra-acético ESI ionización por electroaspersión g Gramo h o hr Horas HATU Hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol-1-il) -?, , ?' , ?' - tetrametiluronio HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol- 1-il-?, ?, ?' , ?' -tetrametiluronio HCV virus de hepatitis C HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento Hz Hertzios IPTG Isopropil-ß-D-tiogalactopiranósido IU Unidades internacionales CI50 Concentración inhibidora al 50% de inhibición J Constante de acoplamiento (dado en Hz a menos que se indique de otra manera ) m multiplete M molar M+H+ Pico padre del espectro de masa más H+ mg Miligramo mL Mililitro mM Milimolar mmol Milimol MS Espectro de masas nm Nanómetro nM Nanomolar ng Nanogramo NTA ácido nitrilotriacético NTP nucleósido trifosfato PCR Reacción de polimerasa en cadena ppm partes por millón kg/cm2 kilogramos por centímetro cuadrado Rp-HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa s Singulete t triplete CT50 Concentración tóxica al 50% de toxicidad celular Tetrakis Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) tetrakis paladio TFA ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano Tris Tris (hidroximetil) aminometano UTP Trifosfato de uridina En los siguientes ejemplos se indican compuestos e intermediarios útiles para elaborar los compuestos de la presente invención. Anteriormente se presentó una noción general de los protocolos de síntesis utilizados para preparar dichos compuestos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 EJEMPLO 1 Acido 2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolin-6-il] 3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 200) Preparación de 4-bromo-2-metil-l-nitro-benceno (102) A una solución helada de 10.0 g (65.7 mmoles) de 3-metil-4-nitro-fenilamina en 200 ml de acetona, se agregan 21 ml (197.2 mmoles) de HBr al 48%. Se disuelven 4.54 g (65.7 mmoles) de NaN02 en 20 ml de agua y se agrega mediante goteo a la solución de amina a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se agita a esta temperatura durante 10 minutos adicionales después se agregan 1.5 g (10 mmoles) de CuBr sólido por porciones a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 15°C. La reacción se completa cuando ya no se evalúa más nitrógeno (aproximadamente 15 minutos). La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad; el residuo se disuelve en una mezcla de 500 ml de agua y 750 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con agua (2x), NaCl saturado (2x) y se seca (Na2S04) . Esta se evapora después hasta sequedad para obtener el producto crudo como un sólido de color amarillo el cual se purifica mediante filtración a través de una almohadilla de 400 ml de gel de sílice utilizando elución con tolueno. Rendimiento: 10.45 g (73%); XH RMN (CDC13) : d (ppm) 7.87 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.51-7.46 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) .
Preparación de [ (E) -2- (5-bromo-2-nitro-fenil) -vinil] -dimetil-amina (104) Una mezcla de 9.26 g (42.9 mmoles) del compuesto 102, 14.3 ml (107.2 mmoles) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y 11 ml de DMF se calienta bajo un flujo lento de argón a 145°C (baño) durante dos horas. La mezcla de reacción se evapora después hasta sequedad. El producto de color rosa oscuro cristaliza después de reposar. MS: 271.01 y 273.01 (M+H+) . ?H RMN (DMS0-d6) : d (ppm) 7.88 (d, 1H) , 7.68 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 5.59 (d, 1H) , 2.90 (s, 6H) .
Preparación de 5-bromo-2-nitro-benzaldehído (105) El compuesto 104 (11.63 g (42.9 mmoles)) se disuelve en 500 ml de una mezcla 1:1 de THF y agua. A esta solución se agregan 34.3 g (160 mmoles) de NaI04 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora mientras que la solución oscura se torna de color amarillo pálido con un precipitado intenso. El material sólido se separa mediante filtración, se lava dos veces con 100 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinan y se evaporan hasta sequedad. El residuo se filtra a través de una almohadilla de 400 ml de gel de sílice utilizando tolueno para elución para obtener 7.08 g (71%) del compuesto del título. XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 10.10 (s, 1H) , 8.09-7.99 (m, 3H) .
Preparación de 2-amino-5-bromo-benzaldehído (110) El compuesto 110 se sintetiza a partir de 5.45 g (23.7 mmoles) del compuesto 105 utilizando el procedimiento de L. I. Smith y J. W. Opie ( Org. Synth . Coll. Vol. 3, 56) con 55% de rendimiento (2.6 g) . MS: 199.97 y 201.97 (M+H+) . 1ti RMN (CDC13) : d (ppm) 9.75 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 7.22 (s, 2H) , 6.72 (d, 1H, J= 9.3 Hz) .
Preparación de 1- (2-bromo-5-metoxi-fenil) -etanona (108) A una solución helada de 8.75 g (35 mmoles) de cloruro de 2-bromo-5-metoxi-benzoilo en 40 ml de tolueno, se agregan 9.63 ml (19.25 mmoles) de una solución 2M de dimetilzinc bajo atmósfera de argón (dimetilzinc es pirofórico - se debe evitar contacto con el aire ! ) . Se retira el baño de hielo y la mezcla se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Una vez que comienza la reacción ésta procede rápidamente dando como resultado una solución turbia. La reacción se completa en 30 minutos.
Esta se enfría nuevamente hasta 0°C y se detiene mediante adición de 10 ml de etanol. La mezcla se evapora hasta sequedad, el residuo se disuelve en una mezcla de 50 ml de HCl 1M y 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava con 50 ml de agua (2x) , salmuera (2x) y se seca (Na2S04) . La solución final se evapora y el aceite se seca durante la noche al alto vacío para obtener 7.96 g (99%) del compuesto del título como un líquido incoloro. XH RMN (CDC13) : d (ppm) 7.46 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) .
Preparación de 1- (4 ' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il)-etanona (106) Una mezcla del compuesto 108 (6.0 g, 26.19 mmoles), ácido 4-clorobencenborónico (4.51 g, 28.81 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.303 g, 0.262 mmoles) en tolueno (250 ml), MeOH (60 ml) y NaHC03 2 M (25 ml) se agita bajo argón a 80°C durante 16 horas. Después de remoción del solvente, el residuo seco se disuelve en CHC13 (150 ml) y se filtra. Se evapora el solvente y el residuo se purifica mediante cromatografía utilizando CHCl3-MeOH (70:1) como eluyente para obtener el compuesto del título (6.33 g, 93%). XH RMN (CDCI3) : 7.36 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.27-7.21 (m, 4H) , 7.02 (d, 1H, J= 2.7 Hz) , 3.86 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) .
MS (ESI) 261.07 (M + H) .
Preparación de 6-bromo-2- (4 ' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolina (111) El compuesto 110 (100 mg (0.5 mmoles)) y el compuesto 106 (130 mg (0.5 mmoles)) se disuelven en 5 ml de etanol, se agregan 800 µl de KOH al 10% (1.5 mmoles) y la mezcla se mantiene en un baño a 90°C bajo argón durante la noche. Se evapora el solvente y el residuo se tritura con agua. El compuesto semi-sólido 111 se purifica en una almohadilla de 400 ml de gel de sílice utilizando tolueno para elución para obtener 2.03 g (44%) de un material con aspecto gomoso de color amarillo. MS: 424.03 y 426.03 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.20 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.10 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 7.93-7.83 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.26-7.23 (m, 3H0, 7.16-7.03 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) .
Preparación del derivado de ácido 2-borónico del éster metílico del ácido 3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (113) El compuesto 112 (1 g (3 mmoles) sintetizado como se describe en Publicación de Solicitud Internacional de Patente No. WO 03/010141), 890 mg (9 mmoles) de acetato de potasio, 105 mg (0.15 mmoles) de [P ( Ph3) ] 2Pd ( II ) Cl2 y 6.7 g (30 mmoles) de bis (glicolato de neopentilo) diboro se disuelven en 20 ml de DMSO y la mezcla se calienta durante la noche a 95°C. El producto crudo se precipita mediante adición de 30 ml de agua y se purifica en una almohadilla de gel de sílice utilizando elución con gradiente de solvente con tolueno-acetato de etilo para obtener 391 mg (43%) del compuesto del título. XH RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 11.06 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.47 (dd, 1H, J= 8.4 y 1.8 Hz), 3.81 (s, 3H) , 1.98-1.33 (m, 11H) .
Preparación de ácido 2- [2- (4 ' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (200) Una mezcla de 106 g (0.25 mmoles) del compuesto 111, 180 mg (0.6 mmoles) del compuesto 113, 58 mg (0.05 mmoles) de tetrakis- (trifenilfosfino) paladio, 6 ml de tolueno, 1.5 ml de metanol y 600 µl de bicarbonato de sodio saturado se calienta bajo argón durante la noche a 80°C. La solución se evapora después hasta sequedad para proveer el compuesto 114 el cual se utiliza sin aislar. El compuesto 114 se disuelve en 5 ml de etanol, se agregan 3 ml de NaOH 1M y se calienta a 85°C durante 30 minutos. Esto se evapora hasta sequedad. El producto puro se aisla utilizando RP- HPLC seguido por conversión a la sal HCl como sigue: El compuesto purificado 200 se disuelve en acetonitrilo, se agrega 1 ml de HCl 4M/1, 4-dioxano y la mezcla se evapora hasta sequedad. El residuo se suspende en agua y se liofiliza durante la noche para obtener 27.5 mg (19%) de sólido amarillo. MS: 587.23 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 11.66 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.20 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.12 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 8.00-7.95 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.59 (dd, 1H, J= 8.7 y 1.5 Hz) , 4.47 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.34-7.28 (m, 3H) , 7.22-7.18 (m, 2H) , 7.14-7.11 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H), 2.96 (m, 1H) , 2.05-1.22 (m, 10H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 ESQUEMA DE REACCIÓN 11 (cont.) EJEMPLO 2 Ester metilico del ácido l-carboximetil-2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol- 6-carboxilico (Compuesto 201) Preparación del éster metílico del ácido 1-ter-butoxicarbonilmetil-2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (115) A una solución helada de 590 mg (0.985 mmoles) del compuesto 114 en 18 ml de DMF, se agregan 47.5 mg (1.97 mmoles) de NaH. La mezcla se agita al vacío a esta temperatura durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregan 366 µl (2.5 mmoles) de éster ter-butílico del ácido bromoacético y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos cuando se completa la reacción. Se evapora el solvente y el residuo se tritura con agua para obtener 648 mg (90%) del compuesto del título después de secar. El compuesto se considera suficientemente puro mediante HPLC para ser utilizado sin purificación adicional . MS: 715.29 (M+H+) .
Preparación del éster metílico del ácido 1-carboxi-metil-2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexi1-1H-indol-6-carboxílico (201) Se disuelve el compuesto 115 (648 mg (0.9 mmoles)) en una mezcla de 20 ml de TFA y 2 ml de anisol. La mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que se evaporan los volátiles, el residuo se co-evapora con DMF y se seca. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC. El producto se convierte en la sal HCl como se describe para el compuesto 200 para obtener 501 mg (84%) . MS: 659.26 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.23-8.15 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.92-7.67 (m, 2H) , 7.70-7.67 (m, 2H) , 7.46-7.42 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H) , 7.20-7.08 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 3.87 (s, 6H), 2.59 (m, 1H) , 1.90-1.19 ( , 10H) .
EJEMPLO 3 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi- bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 203) Preparación del éster metílico del ácido 2- [2- (4'-cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (116) Se aqita una mezcla del compuesto 201 (128 mg (0.194 mmoles)), 92.24 mg (0.243 mmoles) de HATU y 84.6 µl (0.485 mmoles) de DIEA en 2 ml de DMF a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregan 25.5 µl (0.291 mmoles) de morfolina y la mezcla se agita durante 10 minutos más. El solvente se evapora, el residuo se tritura con agua. El producto sólido es lo suficientemente puro (mediante HPLC) para ser utilizado sin purificación adicional . MS: 728.28 (M+H+) .
Preparación de ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (203) El compuesto 116 (141 mg (0.194 mmoles)) se disuelve en 15 ml de una mezcla 1:1 de metanol-etanol . Después se agregan 3 ml (3 mmoles) de una solución 1M de NaOH y la mezcla se agita a 50°C durante 1.5 horas. Los compuestos volátiles se evaporan al vacío y el residuo se purifica con RP-HPLC. El producto después se convierte en la sal HCl como se describe para el compuesto 200 para obtener 14 mg (10%) del compuesto del título. MS: 714.28 (M+H+) . XH RMN (DMS0-d6) : d (ppm) 8.20 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.01 (s, 1H) , 7.86-7.83 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.30-7.27 (m, 3H) , 7.19-7.09 (m, 4H) , 4.98 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.55-3.29 (m, 8H) , 2.62 (m, 1H) , 1.92-1.17 ( , 10H) .
EJEMPLO 4 Acido l-carboximetil-2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) - quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 202) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 201 como se describe para el compuesto 203. MS: 644.21 (M+H+) . XH RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 8.25-8.16 (m, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.12-7.66 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.33-7.30 (m, 3H) , 7.20- 7.08 (m, 4H), 4.81 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 1.90-1.19 (m, 10H) .
EJEMPLO 5 Acido 1- [N-piperazinilcarbonilmetil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 204) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 201 en dos pasos como se describe para el compuesto 116 y el compuesto 203 reemplazando morfolina con piperazina en el primer paso. MS: 713.30 (M+H+) . XH RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 9.02 (br, m, 2H) , 8.23 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.15 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 8.01 (s, 1H) , 7.87-7.84 (m, 2H) , 7.68-7.62 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.32-7.29 (m, 3H) , 7.2-7.09 (m, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 4H) , 2.61 (m, 1H) , 1.93-1.20 (m, 12H) .
EJEMPLO 6 Acido 1- [ (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) carbonilme il] - 2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3- ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 205) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 201 en dos pasos como se describe para el compuesto 116 y el compuesto 203 remplazando morfolina con 4- [ 1-pirrolidino] -piperidina en el primer paso. MS: 781.37 (M+H+) . lH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 10.49 (m, 1H) , 8.26 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.18-8.15 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.87-7.84 (m, 2H), 7.67-7.644 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.32-7.29 (m, 3H) , 7.20-7.10 (m, 4H) , 4.97 ( , 1H) , 4.38-4.33 (m, 1H) , 4.03-3.87 (m, 5H) , 3.37 (m, 2H) , 2.95 (m, 3H) , 2.56 (m, 1H) , 2.10-1.22 (m, 18H) .
EJEMPLO 7 Acido 1- [N,N-dimetilaminocarbonil-metil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclo exil-lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 206) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 201 en dos pasos como se describe para el compuesto 116 y el compuesto 203 remplazando morfolina con dimetilamina en el primer paso. MS: 672.27 (M+H+) . XH RMN (DMS0-d6) : d (ppm) 8.21 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.96 (m, 1H) , 7.87-7.83 (m, 2H) , 7.66-7.63 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.31-7.28 (m, 3H) , 7.19-7.09 (m, 4H) , 4.94 (s, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 1.92-1.16 (m, 10H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 EJEMPLO 8 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (3-amido-4- idroxi- fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 207) y Acido l-carboxilmetil-2- [2- (3-carbamoil-4-hidroxi-fenil) - quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 208) Preparación de 4-bromo-2-dimetoximetil-l-nitro-benceno (117) A una solución de 5 g (21.73 mmoles) del compuesto 105 en 100 ml de metanol, se agregan 2.5 ml de HCl 4M/dioxano y la mezcla se mantiene en un baño a 90°C durante 10 minutos. Se evaporan los solventes y el residuo se co-evapora con metanol. El aceite de color café se seca al alto vacío durante la noche para obtener el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 7.85 (m, 2H) , 7.78 (m, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 3.30 (s, 6H) .
Preparación de ácido 3-dimetoximetil-4-nitro-fenilborónico (118) Una mezcla de 6.0 g (21.73 mmoles) del compuesto 117, 6.42 g (65.5 mmoles) de acetato de potasio, 750 mg (1.07 mmoles) del catalizador P (Ph) 3Pd (II) Cl2 y 14.7 g (65 mmoles) de bis (neopentilglicolato) diboro en 120 ml de DMSO se calienta a 50°C bajo argón durante 4 horas. Después que se agregan 150 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo, se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae una o más veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (2x) , salmuera (2x) y se secan (sulfato de sodio) . Se evapora el solvente y el residuo se purifica mediante filtración a través de una almohadilla de 400 ml de sílice utilizando gradiente de tolueno-acetato de etilo para obtener 4.4 g (84%) del compuesto del título. MS: 240.07 (M+H+) .
Preparación del éster metílico del ácido 2-bromo-l-ter-butoxicarbonilmetil-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (119) A una solución helada de 2.5 g (7.44 mmoles) del compuesto 112 disuelto en DMF, se agregan 223 mg (9.3 mmoles) de NaH y la mezcla se agita a esta temperatura durante 30 minutos al vacío, después se agregan 1.16 ml (7.81 mmoles) de éster ter-butílico del ácido bromoacético . La reacción se completa en 5 minutos. Se evapora el solvente inmediatamente. El residuo se trata con hielo y agua, el sólido se separa mediante filtración y se lava con agua (3x) después se seca durante la noche al alto vacío para obtener 3.18 g (95%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. XH RMN (DMSO-cfe) : d (ppm) 8.12 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.63 (d, 1H, J= 8.7 Hz)), 5.08 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 1.93-1.35 (m, 19H) .
Preparación del éster metílico del ácido 2-bromo-1-carboximeti1-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (120) El compuesto 119 (3.18 g (7.06 mmoles)) se disuelve en una mezcla de 25 ml de TFA y 5 ml de anisol. La mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan y el residuo se co-evapora con tolueno (lx), DMF (lx) y después se seca para obtener el compuesto del título con rendimiento cuantitativo (2.78 g) . MS: 394.06 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.104 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.63 (dd, 1H, J= 8.4 Hz) , 5.10 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 1.92-1.24 (m, 10H) .
Preparación del éster metílico del ácido 2-bromo- 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (121) Una mezcla de 2.78 g (7.05 mmoles) del compuesto 120, 3.35 g (8.82 mmoles) de HBTU y 3.07 ml (17.6 mmoles) de DIEA en 50 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se agregan 1.23 ml (14.1 mmoles) de morfolina y se agita durante 10 minutos más. El solvente se evapora; el residuo se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice (400 ml ) utilizando gradiente de tolueno-acetato de etilo para obtener 2.88 g (88%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. MS: 463.12 (M+H+) XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.06 (d, 1H, J= 0.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.61 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 1.5 Hz), 5.29 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.68-3.42 (m, 8H) , 2.83 (m, 1H) , 1.93-1.35 (m, 10H) .
Preparación del éster metílico del ácido 3-ciclohexil-2- (3-dimetoximetil-4-nitro-fenil) -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (122) La mezcla de 337 mg (0.73 mmoles) del compuesto 121, 308.5 mg (1.28 mmoles) del compuesto 118, 46 mg (0.04 mmoles) de tetrakis (trifenilfosfino) paladio 2 ml de NaHC03 saturado en 16 ml de metanol se calienta bajo argón a 80°C durante cuatro horas. Se evaporan los solventes y el residuo se filtra a través de una almohadilla de sílice (200 ml) utilizando gradiente de tolueno-acetato de etilo para obtener 400 mg (94.5%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.08 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 1.2 Hz, 7.89 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.66 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.2 Hz) , 7.60 (d, 1H, J= 1.8 Hz)), 7.56 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.8 Hz), 5.85 (s, 1H) , 5.00 (br, s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.51-3.30 (m, 14H) , 2.63 (m, 1H) , 1.90-1.16 (m, 10H) .
Preparación del éster metílico del ácido 2- (4-amino-3-formil-fenil) -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (123) Una mezcla de 20 ml de metanol, 500 mg de MgS04 y 100 mg de catalizador Pd-C al 10% se hidrogena a 2.19 kg/cm2 durante 15 minutos. Después se agrega 1 ml de trietilamina seguido por 400 mg (0.69 mmoles) del compuesto 122 disuelto en 20 ml de metanol. La hidrogenación se continúa durante 1 hora hasta que se completa la reducción. El catalizador se separa mediante filtración y la solución se evapora hasta sequedad lo que da como resultado un aceite de color café claro el cual se disuelve en 40 ml de mezcla de solventes de etanol:ácido acético:agua 2:2:1. Se evapora el solvente y el residuo se seca durante la noche al alto vacío para obtener 359 mg (cuantitativo) del compuesto del título. MS: 504.24 (M+H+) . lH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 7.96 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.62 (dd, 1H, J= 8.1 Hz), 7.43 (d, 1H, 2.1 Hz), 7.37 (s, 2H) , 7.18 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.94 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.48-3.40 (m, 8H) , 2.59 (m, 1H) , 1.88-1.25 (m, 10H) .
Preparación del ácido 1- [N-morfolinocarbonil-metil] -2- [2- ( 3-amido-4-hidroxi-fenil) -quinolin-6-il]-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (Compuesto 207) y ácido l-carboxilmetil-2- [2- (3-carbamoil-4-hidroxi-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (Compuesto 208) Una mezcla de 100 mg (0.2 mmoles) del compuesto 123, 64.4 mg (0.4 mmoles) de 5-acetil-salicilamida, y 650 µl (1.44 mmoles) de KOH al 10% se somete a reflujo durante la noche bajo argón. Se evapora el solvente y el residuo se purifica mediante RP-HPLC utilizando el sistema eluyente acetato de amonio 10 mM/agua-acetato de amonio 10 mM/acetonitrilo . La reacción da como resultado dos productos, 8.6 mg del compuesto 207 y 5.1 mg del compuesto 208. Estos se convierten en la sal HCl como se describe para el compuesto 200. Compuesto 207 MS: 633.27 (M+H+) . XH RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 8.76 (m, 2H) , 8.56 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 8.47 (dd, 1H, J= 8.4 Hz), 8.28 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 8.08 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7,92 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.66 (m, 2H) , 7.09 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 4.99 (s, 2H) , 3.47-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H), 1.93-1.23 (m, 10H) . Compuesto 208 MS: 564.20 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.76-8.72 (m, 2H) , 8.57 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 8.47 (dd, 1H, J= 8.4 Hz), 8.30 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 8.09 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.68 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.83 (s, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 1.91-1.23 (m, 10H) .
EJEMPLO 9 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (4- (1H- imidazolil) fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 209) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilamida con 4 ' - (imidazol-1-il) acetofenona . MS: 640.25 (M+H+) . H RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 9.91 (s, lH), 8.64 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.59-8.55 (m, 2H) , 8.44 (m, 1H) , 8.37 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.07-7.98 (m, 5H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.72-7.65 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.46-3.33 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.91-1.16 (m, 10H) .
EJEMPLO 10 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2 , 4-dimetiltiazol- 5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 210) y Acido 1- [carboximetil] -2- [2- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) - quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 211) Los compuestos del título se sintetizan a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 y el compuesto 208, respectivamente, remplazando 5-acetil-salicilamida con 5-acetil-2, -dimetiltiazol . Compuesto 210 MS: 609.24 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.52 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.00 (d, 1H, J= 0.6 Hz), 7.93- 7.90 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.67-7.62 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.36-3.33 (m, 8H) , 2.72 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 1.91-1.15 (m, 10H) . Compuesto 211 MS: 540.18 (M+H+) . tH RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 8.52 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.03 (s, 1H, ) , 7.9 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.69-7.65 (m, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 1.90- 1.19 (m, 10H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 13 EJEMPLO 11 Acido 1- [N,N-dimetilaminocarbonil-metil] -2- [2- (2 , - dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclo exil-lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 212) Preparación de 6-bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5- il) -quinolina (125) Una mezcla de 1.071 g (5.354 mmoles) del compuesto 110, 723 µl (5.354 mmoles) de 5-acetil-2, 4-dimetiltiazol y 9.0 ml de KOH al 10%/etanol (16.062 mmoles de KOH) en 60 ml de etanol se somete a reflujo durante la noche bajo arqón. Esta después se evapora y el residuo se tritura con agua. El producto crudo sólido se filtra a través de una almohadilla de sílice de 250 ml utilizando un gradiente de 10% a 60% de tolueno-acetato de etilo para obtener 1.164 g (68%) del compuesto 125. XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.39 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.27 (m, 1H) , 7.88-7.86 (m, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) .
Preparación de ácido 2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-borónico (126) El compuesto 126 se sintetiza a partir del compuesto 125 como se describe para el compuesto 118. MS: 285.08 (M+H+) . 1H RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.47 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.33 (s, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.88-7.79 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) .
Preparación del éster metílico del ácido 1-ter-butoxicarbonilmetil-3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1H-indo1-6-carboxílico ( 127 ) El compuesto 127 se sintetiza a partir del compuesto 126 y el compuesto 119 como se describe para el compuesto 122. MS: 610.27 (M+H+) .
Preparación del éster metílico del ácido 1-carboximetil-3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico (128) El compuesto 128 se sintetiza a partir del compuesto 127 como se describe para el compuesto 120. MS: 554.20 (M+H+) .
Preparación del éster metílico del ácido 3-ciclohexil-l-dimetilcarbamoilmetil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1H-indol-6-carboxílico (129) El compuesto 129 se sintetiza a partir del compuesto 128 como se describe para el compuesto 121 remplazando morfolina con dimetilamina. MS: 581.26 (M+H+) .
Preparación de ácido 1- [N, N-dimetilaminocarbonil-metil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 212) El compuesto 129 se saponifica como se describe para el compuesto 203. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC.
MS: 567.24 (M+H+) . 1H RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 8.50 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.97-7.82 (m, 4H) , 7.66 (m, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.77 (s, 1H) , 2.72 (s, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 1.95- 1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 12 Acido 1- [ (N-carboximeticarbamoil) -metil] - [2- (2 , 4-dimetil- tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 213) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 128 en dos pasos como se describe para el compuesto 129 y el compuesto 210 remplazando dimetilamina con glicinamida en el primer paso. MS: 597.24 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.54 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.42 (t, 1H, J= 6 Hz) , 8.07-7.98 (m, 3H) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.75 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 4.68 (s, 2H) , 3.77 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 2.72 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.64 (m, 1H) , 1.93-1.20 (m, 10H) .
EJEMPLO 13 Acido 1- [2-OXO-2- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] - 2- [2- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil- lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 214) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 128 en dos pasos como se describe para el compuesto 129 y el compuesto 210 remplazando dimetilamina con 4- (pirrolidin-1-il) -piperidina en el primer paso. MS: 676.35 (M+H)+. XH RMN (DMSO-de;) d (ppm) 10.81 (s, br, 1H) , 8.54 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.98-7.91 (m, 3H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.64 (m, 2H) , 5.02 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.33 (m, 4H) , 2.88 (m, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.55 (m, 1H) , 2.1-1.06 (m, 20H) .
EJEMPLO 14 Acido 1- [ (2- idroxietilcarbamoil) -metil] -2- [2- (2 , 4-dimetil- tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 215) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 128 en dos pasos como se describe para el compuesto 129 y el compuesto 210 remplazando dimetilamina con etanolamina en el primer paso. MS: 583.26 (MH-H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.50 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.10-8.04 (m, 2H) , 7.98 (m, 2H) , 7.91-7.83 (m, 2H) , 7.73-7.65 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H), 2.72 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 1.89-1.08 (m, 10H) .
EJEMPLO 15 Acido 1- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -2- [2- (2 , 4- dimetiltiazol-5-il) -3-ciclohexilquinolin-6-il] -lH-indol-6- carboxilico (Compuesto 216) El compuesto del título se sintetiza a partir del compuesto 128 en dos pasos como se describe para el compuesto 129 y el compuesto 210 remplazando dimetilamina con piperidina en el primer paso. MS: 607.30 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.50 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.96-7.83 (m, 4H) , 7.65 (m, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 1.90-1.08 (m, 16H) .
EJEMPLO 16 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (pirid-2-il) - quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 217) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con l-piridin-2-il-etanona (24 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (18 mg, 12% de rendimiento). MS: 575.27 (M+H+) . ?H RMN (DMSO d6) : d 8.80 (m, 1H) , 8.69 (d, 1H, J= 7.8), 8.65 (s, 2H) , 8.25 (d, 1H, J= 9), 8.15 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J= 8.4), 7.68 (m, 3H) , 5.01 (s, 2H) , 3.38 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 17 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (pirazin-2-il) - quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 218) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con l-pirazin-2-il-etanona (24 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (9 mg, 7% de rendimiento) . MS : l 6 . 21 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : d 9.76 (s, lH) , 8.82 (m, 2H) , 8.65 (d, 1H, J= 8.4), 8.55 (d, 1H, J= 8.4), 8.26 (d, 1H, J= 8.7), 8.01 (s, 2H) , 4.86 (d, 1H, J= 8.4), 7.68 (m, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 3.46 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 18 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (pirrol-2-il) - quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 219) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- ( lH-pirrol-2-il) -etanona (22 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (5.2 mg, 4% de rendimiento). MS: 563.27 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : d 8.59 (m, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.7), 7.69 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.40 (m, 8H) , 2.62 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 19 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-fenilquinolin-6- il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 220) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con l-fenil-etanona (24 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (22 mg, 20% de rendimiento) . MS: 574.28 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : d 8.62 (d, 1H, J= 9), 8.28 (m, 4H) , 8.01 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.4), 7.70 (m, 2H) , 7.60 (m, 3H) , 5.01 (s, 2H) , 3.42 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.79 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 20 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- (2-furan-2-il- quinolin-6-il) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 222) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con l-furan-2-il-etanona (22 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (9 mg, 8% de rendimiento) .
MS : 564.28 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.50 (d, 1H, J= 8.4 ) , 8.11 (d, 1H, J= 8.4), 8.01 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.7), 7.65 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H, J= 3.3), 6.75 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.40 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 21 Acido 1- (N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (5-metil-furan-2- il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 223) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (5-metil-furan-2-il) -etanona (25 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (8 mg, 7% de rendimiento) . MS: 578.29 (M+H+) . ?ti RMN (DMSO d6) : d 8.49 (d, 1H, J= 8.7), 8.12 (d, 1H, J= 9), 7.99 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.39 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 22 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-tien-2-ilquinolin- 6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 224) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1-tiofen-2-il-etanona (25 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (8 mg, 7% de rendimiento). MS: 580.26 (M+H+) . A RMN (DMSO d6) : d 8.47 (d, 1H, J= 9), 8.19 (m, 1H) , 8.05 ( , 3H) , 7.87 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H, J= 5.4), 7.64 (m, 2H) , 7.23 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.42 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 23 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (5-clorotien-2- il) quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 225) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -etanona (32 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (5 mg, 4% de rendimiento) .
MS: 614.22 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : d 8.50 (d, 1H, J= 8.1), 8.18 (m, 1H) , 8.03 (m, 2H) , 7.90 (m, 3H) , 7.64 (m, 2H) , 7.27 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 3.41 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.21 (m, 3H) .
EJEMPLO 24 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-pirid-3-ilquinolin- 6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 226) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con l-piridin-3-il-etanona (24 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (12 mg, 11% de rendimiento). MS: 575.29 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : d 9.53 (s, 1H) , 8.86 (m, 1H) , 8.79 (d, 1H, J= 5.1), 8.64 (d, 1H, J= 8.4), 8.35 (d, 1H, J= 8.7), 8.23 (d, 1H, J= 8.7), 8.00 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.4), 7.77 (m, 1H) , 7.69 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.41 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.21 (m, 3H) .
EJEMPLO 25 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-tiazol-2- ilquinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 227) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con l-tiazol-2-il-etanona (25 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (8 mg, 7% de rendimiento) . MS: 581.25 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : d 8.61 (d, 1H, J= 9), 8.36 (d, 1H, J= 8.4), 8.18 (d, 1H, J= 8.7), 8.09 (m, 1H) , 7.99 (m, 3H), 7.86 (d, 1H, J= 8.7), 7.68 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.40 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.21 (m, 3H) .
EJEMPLO 26 Acido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-tien-3-ilquinolin- 6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (Compuesto 228) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1-tiofen-3-il-etanona (25 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto del título (12 mg, 11% de rendimiento) .
MS: 580.25 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : d 8.49 (m, 2H) , 8.15 (m, 2H) , 7.99 (m, 2H), 7.91 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.4), 7.72 (m, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.43 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.25 (m, 3H) .
EJEMPLO 28 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (221) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hacer reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (3-metoxi-fenil ) -etanona (31, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 221 (5 g, 4% de rendimiento) . MS: 604.29 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.54 (d, 1H, J= 8.7), 8.21 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (m, 3H) , 7.66 (m, 2H) , 7.47 (m, lH), 7.10 (dd, 1H, J= 8.1, J= 2.7), 5.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.41 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 29 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3-metil-tiofen-2-il) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (229) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, el compuesto 123 (200 mg, 0.4 mmoles) se hace reaccionar con 1- (3-metil-tiofen-2-il) -etanona (56 mg, 0.4 mmoles) para producir el compuesto 229 (5 mg, 4% de rendimiento). MS: 594.26 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.49 (d, 1H, J= 8.7 ) , 8.08 (d, 1H, J= 8.7), 8.00 (d, 1H, J= 1.2), 7.92 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.4), 7.65 (m, 3H) , 7.08 (d, H, J= 4.8), 5.00 (s, 2H) , 3.43 (m, 8H) , 2.63 (s, 3H) , 2.51 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 30 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 5-dimetil-furan-3-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (230) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (200 mg, 0.4 mmoles) con 1- (2, 5-dimetil- furan-3-il) -etanona (55 mg, 0.4 mmoles) para producir el compuesto 230 (12 mg, 8% de rendimiento) . MS: 592.29 (M+H+) . ? RMN (DMSO d6) : 8.44 (d, 1H, J= 8.7 ) , 8.06 (d, 1H, J= 8.4), 7.99 (s, 1H) , 7.85 (m, 3H) , 7.64 (m, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 3.40 (m, 8H) , 2.75 (s, 3H) , 2.63 (m, 1H), 2.31 (s, 3H) , 1.75 (m, 7H) , 1.21 (m, 3H) .
EJEMPLO 31 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-m- tolil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxilico (231) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (200 mg, 0.4 mmoles) con 1-m-tolil-etanona (54 mg, 0.4 mmoles) para producir el compuesto 231 (14 mg, 7% de rendimiento) . MS: 588.29 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.54 (d, 1H, J= 8.4), 8.20 (m, 2H) , 8.10 (m, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.7), 7.65 (d, 2H, J= 8.7), 7.45 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.42 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 2.45 (s, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.24 (m, 3H) .
EJEMPLO 32 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-o- tolil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxilico (232) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (200 mg, 0.4 mmoles) con 1-o-tolil-etanona (54 mg, 0.4 mmoles) para producir el compuesto 232 (8 mg, 5% de rendimiento) . MS: 588.30 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.55 (d, 1H, J= 8.4), 8.15 (d, 1H, J= 8.4), 8.00 (s, 2H), 7.86 (d, 1H, J= 8.7), 7.80 (d, 1H, J= 8.7), 7.67 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 5.01 (s, 2H) , 3.40 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.77 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 33 Acido 3-ciclo exil-2- [2- (2-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (233) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (200 mg, 0.4 mmoles) con 1- (2-metoxi-fenil) -etanona (60 mg, 0.4 mmoles) para producir el compuesto 233 (10 mg, 4% de rendimiento) .
MS: 604.29 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.51 (d, 1H, J= 9), 8.17 (d, 1H, J= 8.4), 8.00 (m, 3H) , 7.82 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 8.1), 7.14 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.43 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.78 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 34 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (4-metil-tiofen-2-il) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (234) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (200 mg, 0.4 mmoles) con 1- (4-metil-tiofen-2-il) -etanona (56 mg, 0.4 mmoles) para producir el compuesto 234 (10 mg, 5% de rendimiento) . MS: 594.25 (M+H+) 1H RMN (DMSO d6) : 8.44 (d, 1H, J= 8.1 ) , 8.12 (d, 1H, J= 8.7), 8.03 (m, 2H) , 7.85 (m, 3H) , 7.62 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H), 4.98 (s, 2H) , 3.40 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.76 (m, 7H) , 1.24 (m, 3H) .
EJEMPLO 35 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (5-metil-tiofen-2-il) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (235) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (200 mg, 0.4 mmoles) con 1- (5-metil-tiofen-2-il) -etanona (56 mg, 0.4 mmoles) para producir el compuesto 235 (13 mg, 7% de rendimiento) . MS: 594.25 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.42 (d, 1H, J= 8.4), 8.11 (d, 1H, J= 9), 8.01 (m, 2H) , 7.84 (m, 3H) , 7.62 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 3.41 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H), 1.75 (m, 7H) , 1.24 (m, 3H) .
EJEMPLO 36 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -lH-indol- 6-carboxilico (236) El compuesto 236 se sintetiza a partir del compuesto 128 como se describe para el compuesto 121 remplazando morfolina con piperidin-4-ol, seguido por saponificación como se describe para el compuesto 203.
Rendimiento 13.8 mg, 11%. MS: 623.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de) : d (ppm) 8.51 (d, 1H, J= 9.0), 8.06-7.83 (m, 5H) , 7.65 (m, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 3.05 (m, 4H) , 2.72 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.63 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 1.84-1.07 (m, 11H) .
EJEMPLO 37 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [ (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -metil] -lH-indol-6- carboxilico (237) El compuesto 237 se sintetiza a partir del compuesto 128 como se describe para el compuesto 121 remplazando morfolina con 2-morfolin-4-il-etilamina, seguido por saponificación como se describe para el compuesto 203. Rendimiento 47.1 mg, 36%. MS: 652.3 (M+H+) . ?H RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.45 (d, 1H, J= 8.7) 8.25 (t, 1H, J= 5.7), 8.01 (d, 1H, J= 8.7), 8.03-7.61 (m, 6H) , 4.62 (s, 2H) , 3.85 (d, 2H, J= 12), 3.53 (t, 1H, J= 12.3), 3.34 (m, 4H) , 3.03 (m, 4H) , 2.62 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.52 (m, 1H) 1.84-1.07 (m, 10H) .
EJEMPLO 38 Acido 3-ciclo exil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -7-metil-l- (2-oxo-2-morfolino-4-il-etil) -lH-indol-6- carboxilico (238) Paso 1 Ester metílico del ácido l-carboximetil-3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -7-metil-lH-indol-6-carboxilico (130) A una suspensión del compuesto 160 (véase ejemplo 134 para la síntesis, 0.465 g, 0.912 mmoles) en DMF anhidro (9 ml) se agrega NaH (44 mg, 1.824 mmoles) bajo argón a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente con vacío durante 30 minutos y se enfría en un baño de hielo. Se agrega bromoacetato de ter-butilo (0.34 ml, 2.28 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agita después a temperatura ambiente bajo argón durante 2.5 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo se disuelve en CH2C12 (100 ml), se lava con salmuera (30 ml) , y se seca con Na2S04. Se evapora el solvente. Al residuo se agrega una mezcla de TFA (5 ml) y anisol (0.5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de evaporar el solvente, se obtiene el compuesto 130 (0.50 g, 97%) . MS: 568.41 (M+H+) .
Paso 2 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -7-metil-l- (2-oxo-2-morfolino-4-il-etil) -lH-indol-6-carboxílico (238) El compuesto 130 (0.3 g, 0.528 mmoles) se disuelve en DMF anhidro (3 ml). Se agregan HATU (0.26 g, 0.686 mmoles) y DIEA (0.23 ml, 1.32 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega morfolina (0.092 ml, 1.056 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora el solvente hasta sequedad. El residuo se disuelve en THF (8 ml) y MeOH (4 ml), y se agrega NaOH 4 N (2.5 ml). La mezcla se agita a 55°C durante 16 horas y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza hasta pH 7 con HCl 5 N. Después de evaporar el solvente, el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto 238 (0.232 g, 71%). MS: 623.29 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.53 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.66-7.61 (m, 2H) , 7.43 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.01 (s, 2H) , 3.48-3.43 (m, 4H), 3.25 (br s, 4H) , 2.73 (br s, 6H) , 2.68 (s, 3H) , 1.77-1.59 (m, 7H) , 1.31-1.28 (m, 3H) .
EJEMPLO 39 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -1- [ (2H-tetrazol-5-ilcarbamoil-metil] -lH-indol-6- carboxilico (239) El compuesto 239 se sintetiza a partir del compuesto 128 como se describe para el compuesto 121 remplazando morfolina con 2H-tetrazol-5-ilamina, seguido por saponificación como se describe para el compuesto 203. Rendimiento 12.3 mg, 16%. MS: 607.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 12.19 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H, J= 8.7), 8.13-7.85 (m, 5H) , 7.5 (m, 3H) , 5.05 (s, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.57 (m, 1H) 1.84-1.07 (m, 10H) .
EJEMPLO 40 N- [3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carbonil] - metansulfonamida (240) A una solución de 126 mg (0.21 mmoles) del compuesto 210 en 2 ml de DMF se agregan 51 mg (0.32 mmoles) de CDI . La solución se mantiene a 55°C durante 1 hora cuando se introducen 39.1 mg (0.42 mmoles) de metansulfonamida y 48 µl (0.32 mmoles) de DBU. La mezcla se agita durante 1 hora a la misma temperatura cuando ésta se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica mediante RP-HPLC para obtener 61 mg del compuesto 240. MS: 686.24 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 11.88 (s, 1H) , 8.10 (m, 2H0, 7.96-7.87 (m, 3H) , 7.68-7.65 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.45-3.32 (m, 11H) , 2.74 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 2.0-1.1 (m, 10H) .
EJEMPLO 41 Acido 1- [2- (4-carboxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -3- ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] - lH-indol-6-carboxilico (241) El compuesto 241 se sintetiza a partir del compuesto 128 como se describe para el compuesto 121 remplazando morfolina con ácido piperidin-4-carboxílico, seguido por saponificación como se describe para el compuesto 203. Rendimiento 18.2 mg, 15%. MS: 651.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.51 (d, 1H, J= 8.7), 8.06-7.83 (m, 5H) , 7.65 (d, 2H, J= 8.4), 4.98 (m, 2H) , 4.08 (d, 1H, J= 12.0), 3.71 (d, 1H, J= 13.8), 2.95 (t, 1H, J= 13.8), 2.72 (s, 3H), 2.71 (s, 3H) , 2.63 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 1.84-1.07 (m, 10H) .
EJEMPLO 42 (2-ciano-etil) -amida del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4- dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2- oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (242) El compuesto 242 se sintetiza a partir del compuesto 210 como se describe para el compuesto 121 remplazando morfolina con 3-amino-propionitrilo . MS: 661.2 (M+H+) . lH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.76 (t, 1H) , 8.52 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.93-7.90 (m, 3H) , 7.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.6 (dd, 1H, J= 8.4 y 1.5 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.93 (s, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.44-3.34 (m, 8H) , 2.81 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 2.73 (s, 3H) , 2.68 [ s , 3H) , 2.65 m, IH: 1.91-1.20 (m, 10H; EJEMPLO 43 Paso 1 Amida del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (131) El compuesto 131 se sintetiza a partir del compuesto 210 como se describe para el compuesto 121 remplazando morfolina con solución de amoniaco/metanol . MS: 608.2 (M+H+) .
Paso 2 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carbonitrilo (243) A una solución fría (0°C) de 125 mg (0.2 mmoles) del compuesto 131 en 1.5 ml de DMF se agregan 129 µl (0.76 mmoles) de Tf20. La mezcla se agita durante 30 minutos después se agrega un exceso de agua. El precipitado se centrifuga, se lava con NaHC03 saturado, agua después se purifica en RP-HPLC para obtener 10.5 mg del compuesto 243. MS: 590.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.53 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.08-8.03 (m, 2H) , 7.96-7.90 (m, 3H) , 7.62 (dd, 1H, J= 8.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J= 8.4 Hz), 4.98 (s, 2H) , 3.45-3.32 (m, 8H) , 2.72 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 44 2- [3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6- il] -6- (lH-tetrazol-5-il) -indol-1-il] -l-morfolin-4-il- etanona (244) Una solución de 75 mg (0.128 mmoles) del compuesto 243 y 78 mg (0.383 mmoles) de azida de trimetilestaño en 1.5 ml de NMP se calienta bajo argón a 120°C durante 2 días. El NMP se evapora y el residuo se purifica con RP-HPLC para obtener 40.2 mg del compuesto 244. MS: 633.2 (M+H+) . A RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.52 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.12 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.99 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.95 (D, lh, J= 1.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.72 (dd, 1H, J= 8.7 y 1.5 Hz), 7.66 (dd, 1H, J= 8.7 y 2.1 Hz), 4.98 (s, 2H) , 3.47-3.36 (m, 8H) , 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 45 [2- (lH-tetrazol-5-il) -etil] -amida del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (245) El compuesto 245 se sintetiza a partir de 242 como se describe para el compuesto 244. MS: 704.3 (M+H+) . ?H RMN (DMSO-de:) : d (ppm) 8.56 (m, 1H) , 8.51 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 8.06 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.92-7.88 (m, 3H) , 7.80 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.64 (dd, 1H, J= 8.7 y 1.5 Hz), 7.53 (dd, 1H, J= 8,4 y 1.2 Hz), 4.92 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.44-3.34 (m, 8H) , 3.18 (t, 2H, J= 7.2 Hz, 2.73 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 46 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (3- trifluorometoxi-fenil) -quinolin-6-il] -lH-indol-6- carboxilico (246) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (5-metil-tiofen-2-il) -etanona (41 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 246 (7.3 mg, 5% de rendimiento).
MS: 658.23 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.59 (d, 1H, J= 9), 8.32 (m, 3H) , 8.20 (d, 1H, J= 8.7), 8.00 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.4), 7.67 (m, 3H) , 7.52 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.42 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 47 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (3-trifluorometil-fenil) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxilico (247) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (3-trifluorometil-fenil) -etanona (37 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 247 (7.2 mg, 6% de rendimiento) . MS: 642.22 (M+H+) . A RMN (DMSO d6) : 8.60 (m, 3H), 8.35 (d, 1H, J= 8.7), 8.24 (d, 1H, J= 8.7), 8.00 (m, 2H) , 7.84 (m, 3H) , 7.67 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 48 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (4-metil-2-trifluorometil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol- 6-carboxilico (248) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (4-metil-2-trifluorometil-tiazol-5-il) -etanona (41.8 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 248 (34 mg, 25% de rendimiento) . MS: 661.1 (M-H+) . ?H RMN (DMSO d6) : 8.66 (d, 1H, J= 9.0), 8.12 (t, 1H, J= 8.1), 8.80 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J= 7.8), 7.62 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.71 (m, 8H) , 2.55 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 49 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (4-metil-piridin-2-il) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (249) El compuesto 249 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetilsalicilaldehído con 2-acetil-4-metilpiridina .
MS: 589.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.67 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 8.63 (s, 2H) , 8.57 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.00 (br s, 2H), 7.86 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.71 (dd, 1H, J= 1.8, 8.7), 7.66 (dd, 1H, J= 1.2, 6.0), 7.50 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 5.01 (s, 2H) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 2.54 (s, 3H), 1.91-1.62 (m, 7H) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 50 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3 , 4-dimetil-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (250) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- ( 3, 4-dimetil-fenil) -etanona (30 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 250 (35 mg, 30% de rendimiento) . MS: 602.30 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.50 (d, 1H, J= 8.7 ) , 8.15 (m, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.90 (m, 3H) , 7.80 (d, 1H, J= 8.7), 7.61 (d, 2H, J= 8.1), 7.29 (d, 1H, J= 7.8), 4.94 (s, 2H) , 3.37 (m, 8H) , 2.31 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.71 (m, 7H) , 1.17 (m, 3H) .
EJEMPLO 51 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (251) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (3, 5-dimetoxi-fenil) -etanona (30 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 251 (15 mg, 12% de rendimiento) . MS: 634.30 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.49 (d, 1H, J= 9), 8.17 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H, J= 8.4), 7.61 (d, 2H, J= 9), 7.40 (d, 2H, J= 2.1), 6.62 (m, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 3.82 (s, 6H) , 3.37 (m, 8H) , 2.51 (m, 1H) 1.70 (m, 7H) , 1.18 (m, 3H) .
EJEMPLO 52 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-p- tolil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxilico (252) El compuesto 252 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 4'-metilacetofenona .
MS: 588.2 (M+H+) . A RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.57 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 8.24-8.18 (m, 4H) , 8.00 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.4), 7.69-7.64 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.91- 1.62 (m, 7H) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 53 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (253) El compuesto 253 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 3', 4'-dimetoxiacetofenona . MS: 634.2 (M+H+) . *H RMN (DMSO-de:) : d (ppm) 8.51 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 8.16 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 8.00 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 4H) , 7.66 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 5.00 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.91-1.62 (m, 7H) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 54 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (4-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (254) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- ( 4-metoxi-fenil) -etanona (32 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 254 (45 mg, 36% de rendimiento) . MS: 604.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.52 (d, 1H, J= 8.7), 8.27 (m, 2H), 8.17 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J= 9), 7.65 (m, 2H), 7.12 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.42 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.24 (m, 3H) .
EJEMPLO 55 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (255) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2-fluoro-fenil) -etanona (27.8 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 255 (22.4 mg, 19% de rendimiento).
MS: 592.7 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.57 (d, 1H, J= 8.7), 8.19 (d, 1H, J= 8.4), 8.00 (m, 3H) , 7.80 (d, 1H, 8.1), 7.69-7.51 (m, 3H), 7.41 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.71 (m, 8H), 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) . 19F-RMN (DMSO d6) : -117.4.
EJEMPLO 56 Ester metilico del ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2- oxo-etil) -2- [2- (3-nitro-fenil) -quinolin-6-il] -lH-indol-6- carboxilico (256) El compuesto 256 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 3'-nitroacetofenona . MS: 619.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 9.11 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.64 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.41-8.35 (m, 2H) , 8.26 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.01 (m, 2H) , 7.90- 7.85 (m, 2H) , 7.72-7.65 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 7H) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 57 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (257) El compuesto 257 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 1- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etanona . MS: 622.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.54 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H), 8.09-7.95 (m, 4H) , 7.86 (d, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.06-6.99 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.87-3.50 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.92-1.20 (m, 10H) . 19F-RMN (DMSO-dg) : d (ppm) -75.36.
EJEMPLO 58 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 5-dimetil-tiofen-3-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (258) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2, 5-dimetil-tiofen-3-il) -etanona (30 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 258 (34 mg, 29% de rendimiento). MS: 608.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.50 (d, 1H, J= 8.7), 8.11 (d, 1H, J= 9), 8.00 (s, 1H) , 7.87 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.74 (s, 3H) , 2.63 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.75 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 59 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-difluoro-fenil) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (259) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2, 6-difluorofenil ) -etanona (31.2 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 259 (16.6 mg, 12% de rendimiento). MS: 610.7 (M +H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.59 (d, 1H, J= 8.7), 8.17 (d, 1H, J= 8.4), 8.00 (s, 2H) , 7.87-7.58 (m, 5H) , 7.30 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H), 3.71 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) . 19F-RMN (DMSO d6) : -115.0.
EJEMPLO 60 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-oxazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (260) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2 , 4-dimetil-oxazol-5-il ) -etanona (28.0 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 260 (31.3 mg, 22% de rendimiento) . MS: 593 (M+ H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.52 (d, 1H, J= 8.7), 8.08 (d, 1H, J= 8.7), 8.00 (s, 1H) , 7.91-7.84 (m, 3H) , 7.67 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 3.71 (m, 8H) , 2.65 (s, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 1.80 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 61 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (261) El compuesto 261 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 3'-fluoro-acetofenona . MS: 592.2 (M+H+) .
XH RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 8.58 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 8.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 8.22-8.10 (m, 3H) , 8.01-7.96 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 7.70-7.60 (m, 3H) , 7.40- 7.30 (m, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.91-1.62 (m, 7H) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 62 Acido 2- [2- (3-bromo-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (262) El compuesto 262 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehido con 1- (3-bromo-fenil) -etanona . MS: 652.17 (M+H+) . 1n RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.58 (d, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 8.32-8.16 ( , 2H) , 8.21 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.73-7.64 (m, 3H) , 7.56-7.51 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.43 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 2.01-1.20 (m, 10H) .
EJEMPLO 63 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxilico (263) El compuesto 263 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 1- (4-trifluoro-metilfenil) -etanona . MS: 542.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.62 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 7.93 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H) , 7.71-7.67 ( , 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.44-3.33 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.92-1.16 (m, 10H) . 19F-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) -61.61.
EJEMPLO 64 Acido 2- [2- (3-amino-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclo exil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (264) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2 , 5-dimetil-tiofen-3-il) -etanona (28 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 264 (46 mg, 36% de rendimiento) . MS: 589.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.55 (m, 2H) , 8.16 (d, 2H, J= 8.1), 7.99 (m, 3H) , 7.86 (d, 2H, J= 8.4), 7.66 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.20 (m, 3H) .
EJEMPLO 65 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (265) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (4-fluoro-fenil) -etanona (27.8 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 265 (17.5 mg, 12% de rendimiento). MS: 592.7 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.55 (d, 1H, J= 8.4), 8.35 (m, 2H) , 8.24 (d, 1H, J= 8.4), 8.15 (d, 1H, J= 8.4), 8.00 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, 8.4), 7.63 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.77 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) . 19F-RMN (DMSO d6) : -112.1.
EJEMPLO 66 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3 , 4-difluoro-f nil) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (266) El compuesto 266 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 3', 4'- difluoroacetofenona . MS: 610.2 (M+H+) . 1ti RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 8.58 (d, 1H, J= 9.0), 8.41-8.34 (m, 1H) , 8.28 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 8.22-8.18 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.69-7.62 (m, 3H) , 5.00 (s, 2H) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.91-1.62 (m, 7H) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 67 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (2-trifluorometil-fenil) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxilico (267) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2-trifluorometil-fenil) -etanona (33 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 267 (37 mg, 29% de rendimiento) . MS: 642.27 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.56 (d, 1H, J= 8.1), 8.13 (m, 1H) , 8.01 (s, 2H) , 7.86 (m, 4H) , 7.68 (m, 5H) , 5.01 (s, 2H) , 2.66 (m, 1H) , 1,81 (m, 7H) , 1.24 (m, 3H) .
EJEMPLO 68 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3-metil-pirazin-2-il) -quinolin-6- il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (268) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (3-metil-pirazin- 2-il) -etanona (27.2 mg, 0.2 inmoles) para producir el compuesto 268 (42.8 mg, 35% de rendimiento). MS: 590.27 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.67 (m, 3H) , 8.20 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H, J= 1.2), 7.88 (d, 1H, J= 8.7), 7.67 (m, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 3.77 (m, 8H) , 2.90 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) 1.80 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 69 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2-etoxi-4-metil-pirimidin-5-il) - quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6- carboxilico (269) El compuesto 269 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 1- (4-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -etanona.
MS: 634.3 (M+H+) . lH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.77 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, J= 9.3 Hz) , 8.17 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 8.00-7.98 (m, 2H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.70-7.65 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.43 (q, 2H, J= 8.1 Hz) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.91- 1.62 (m, 7H) , 1.38 (t, 3H, J= 6.5 Hz) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 70 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-5-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (270) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2-fluoro-5-metoxi-fenil) -etanona (33.6 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 270 (21 mg, 16% de rendimiento) . MS: 622 (M-H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.66 (d, 1H, J= 9.0), 8.29 (d, 1H, J= 8.7), 8.02 (m, 3H) , 7.94 (d, 1H, J= 8.7), 7.74 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.71 (m, 8H) , 3.62, (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 6H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 71 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -quinolin-6-il] -1- (2-ptorfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (271) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (1-metil-lH-pirrol-2-il) -etanona (25 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 271 (6 mg, 4% de rendimiento) . MS: 577.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.35 (d, 1H, J= 8.4), 7.99 (m, 3H) , 7.84 (m, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.17 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.17 (s, 3H) , 3.40 (m, 8H) , 2.65 ( , 1H) , 1.74 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 72 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (2,3, -trimetoxi-fenil) -quinolin-6-il] -lH-indol-6- carboxilico (272) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2, 3, 4-trimetoxi-fenil) -etanona (42 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 272 (39 mg, 30% de rendimiento). MS: 664.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.56 (d, 1H, J= 9), 8.18 (d, 1H, J= 8.7), 7.99 (m, 3H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.4), 7.67 (m, 2H) , 7.03 (d, 1H, J= 9.3), 5.00 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.45 (m, 8H) , 2.63 ( , 1H) , 1.79 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 73 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (273) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -etanona (37 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 273 (15 mg, 12% de rendimiento) . MS: 622.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.52 (d, 1H, J= 8.7), 8.20 (m, 4H) , 8.00 (d, 1H, J= 1.2), 7.92 (d, 1H, J= 1.5), 7.85 (d, 1H, J= 8.4), 7.66 (m, 2H) , 7.35 (t, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.41 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.75 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 74 Acido 3-ciclohexil-l- [2- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -2- oxo-etil] -2- [2- (2 , 4- dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] - lH-indol-6-carboxilico (274) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 212, se hace reaccionar el compuesto 129 (70 mg, 0.11 mmoles) con dimetil-piperidin-4-il-amina (56 mg, 0.44 mmoles). El producto se saponifica después y se purifica mediante HPLC para producir el compuesto 274 (32 mg, 44% de rendimiento). MS: 650.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.53 (d, 1H, J= 8.7), 8.06 (d, 1H, J= 8.7), 7.98 (s, 1H) , 7.87 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.56 (m, 6H) , 1.80 (m, 10H) , 1.23 (m, 4H) .
EJEMPLO 75 Acido 3-ciclo exil-l- [2- (4-dietilamino-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1H- indol-6-carboxilico (275) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 212, se hace reaccionar el compuesto 129 (70 mg, 0.11 mmoles) con dimetil-piperidin-4-il-amina (68 mg, 0.44 mmoles). El producto se saponifica después y se purifica mediante HPLC para producir el compuesto 275 (26 mg, 35% de rendimiento) . MS: 678.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.56 (d, 1H, J= 9), 8.09 (d, 1H, J= 8.7), 7.98 (m, 3H) , 7.84 (d, 1H, J= 8.4), 7.67 (m, 2H) , 5.00 (m, 2H) , 4.36 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 2.90 (M, 4H) , 2.73 (m, 6H) , 2.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 9H) , 1.19 ( , 12H) .
EJEMPLO 76 Acido 2- [2- (2-cloro-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (276) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 207, se hace reaccionar el compuesto 123 (100 mg, 0.2 mmoles) con 1- (2-cloro-fenil) -etanona (26.6 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 276 (5 mg, 4% de rendimiento) . MS: 641 (M-H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.55 (d, 1H, J= 8.4), 8.19 (d, 1H, J= 9.3), 8.02 (s, 2H) , 7.86 (m, 2H) , 7.74-7.50 (m, 6H) , 5.00 (s, 2H) , 3.71 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.80 (m, 6H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 77 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -1- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -lH-indol- 6-carboxilico (277) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 212, Se hace reaccionar el compuesto 129 (210 mg, 0.38 mmoles) con 2-metil-pirrolidina (44 mg, 0.52 mmoles) para producir el compuesto 277 (19 mg, 9% de rendimiento) . MS: 607.2 (M+H+) . lñ RMN (DMSO d6) : 8.50 (d, 1H, J= 9 Hz) , 8.03 (m, 2H) , 7.88 (m, 3H) , 7.64 (m, 2H) , 4.84 (m, 4H) , 3.8 (s, 1H) , 3.24 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.61 (m, 1H) , 1.86-0.77 (m, 13H) .
EJEMPLO 78 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -1- [2- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -1H- indol-6-carboxilico (278) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 212, se hace reaccionar el compuesto 129 (210 mg, 0.38 mmoles) con 4-piperidin-4-il-morfolina (89 mg, 0.52 mmoles) para producir el compuesto 278 (38 mg, 16% de rendimiento). MS: 692.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.52 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 8.07 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.95 (m, 3H) , 7.83 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.64 (d, 2H, J= 8.4 Hz) , 5.02 (s, 2H) , 4.36 (m, 2H) , 3.357 (m, 2H) , 3.00 (m, 7H) , 2.71 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.55 (m, 3H) , 1.86 (m, 10H) , 1.23 (m, 6H) .
EJEMPLO 79 Acido 3-ciclohexil-l- [2- (3 , 5-dimetil-morfolin-4-il) -2-oxo- etil] -2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1H- indol-6-carboxilico (279) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 212, se hace reaccionar el compuesto 129 (210 mg, 0.38 mmoles) con 2,6-dimetil-piperidina (63 mg, 0.52 mmoles) para producir el compuesto 279 (13 mg, 6% de rendimiento) . MS: 637.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.50 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 8.45 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.99 (s, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.84 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.64 (m, 2H) , 4.98 (m, 2H) , 3.67 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.52 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 1.16 (m, 7H) , 1.10 (m, 9H) .
EJEMPLO 80 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [2- (4-metil-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -lH-indol-6- carboxilico (280) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 212, se hace reaccionar el compuesto 129 (210 mg, 0.38 mmoles) con 4-metil-piperidina (52 mg, 0.52 mmoles) para producir el compuesto 280 (16 mg, 7% de rendimiento) . MS: 621.2 (M+H+) . A RMN (DMSO d6) 8.25 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.78 (m, 3H) , 7.61 (m, 3H) , 7.40 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 4.60 (m, 2H) , 3.91 ( , 1H) , 3.40 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.53 (m, 7H) , 1.08 (m, 7H) , 0.32 (s, 3H) .
EJEMPLO 81 125 Paso 1 Acido 2-bromo-3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (161) Una solución del éster metílico del ácido 2-bromo-3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol- 6-carboxílico (121, 1.1 g, 2.2 mmoles) en THF (20 ml) se trata con LiOH (4 ml de solución 2 M) y metanol (10 ml) . La solución se calienta a 60°C durante la noche. Una vez que se completa la reacción, se eliminan los solventes, se lleva a DMF (10 ml) , se acidula y purifica mediante RP-HPLC para obtener el producto 161 760 mq, 72%. MS: 449.2 (M+H+) .
Paso 2 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) - 2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il) -lH-indol-6-carboxílico (142) Una solución de ácido 2-bromo-3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (161, 704 mg, 0.1 mmoles), dipinacolato diborano (4.5 eq., 1.6 g) , acetato de potasio (2 eq. 305 mg) y Pd [P (Ph) 3] 2C12 (10% molar, 110 mg) en DMSO (15 ml) se desgasifica con argón y se calienta hasta 80°C durante la noche. La solución se enfría, se precipita con agua (35 ml) y los sólidos se llevan a DMF y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos 50-100%) para obtener el compuesto 142 153 mg, 20%. MS: 497.7 (M+H+) .
Paso 3 6-bromo-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il n-óxido) -quinolina (162) A una solución de 6-bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina (125, 1.21 g, 3.8 mmoles) en THF (25 ml) se agrega mCPBA (3 eq. 2.8 g) en MeCN (20 ml) . Después de 5 horas se agregan otros 2 g de mCPBA y la reacción se monitorea mediante HPLC. Después de agitar durante la noche, la mezcla se purifica mediante RP-HPLC para obtener el N-óxido del tiazol 162. MS: 335.2 (M+H+) .
Paso 4 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-3-oxi-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (281) Una mezcla del compuesto 142 (49.6 mg, 0.1 mmoles), 6-bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il n-óxido) -quinolina (162, 1 eq. , 33.5 mg) , Pd[P(Ph)3]4 (5% molar, 6 mg) , NaHC03 (250 µl de una solución acuosa saturada) y MeOH (3 ml) se desgasifica con argón y se calienta hasta 70°C durante la noche. La mezcla cruda se purifica mediante RP-HPLC para obtener el producto (281, 7.2 mg) . MS: 625.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 12.0 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H, J= 9.0), 8.13 (d, 1H, 8.4 Hz) , 8.02-7.99 (m, 3H) , 7.80 (d, 1H, 8.7 Hz) , 7.62 (m, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H), 2.57 (m, 1H) 1.84-1.07 (m, 10H) .
EJEMPLO 82 Paso 1 Acido 2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -8-nitro-quinolin-6-borónico (132) Se disuelven 3.0 g (10.56 mmoles) del compuesto 126 en 30 ml de ácido sulfúrico concentrado después se enfría hasta 0°C. Se agrega 1 ml de HN03 al 90% mediante goteo después se retira el baño de enfriamiento. La reacción se completa en 15 minutos. La mezcla se vierte sobre hielo triturado. Se forma un precipitado gelatinoso el cual se separa mediante centrifugación, se lava con agua mediante re-suspensión hasta que se eliminan todos los ácidos después éste se seca. Rendimiento 1.6 g (46%) del compuesto 132. MS: 330.0 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.65-8.62 (m, 2H) , 8.46 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.97 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 2.75 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) .
Paso 2 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -8-nitro-quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (133) El compuesto 133 se sintetiza a partir de los compuestos 132 y 121 utilizando las condiciones descritas para el compuesto 139. MS: 668.2 (M+H+) .
Paso 3 Ester metílico del ácido 2- [8-amino-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (134) Se disuelven 900 mg (1.36 mmoles) del compuesto 133 en 50 ml de una mezcla metanol-DMF 1:1 y se hidrogena en presencia de 100 mg del catalizador Pd/C al 10% a 2.109 kg/cm2 durante la noche. El catalizador se separa mediante filtración, se lava con DMF, la solución se evapora hasta sequedad para obtener 200 mg del compuesto 134 como semi-sólido el cual se utiliza sin purificación adicional. MS: 638.2 (M+H+) .
Paso 4 Ester metílico del ácido 2- [8-bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (135) A la solución de 200 mg (0.314 mmoles) del compuesto 134 en 5 ml de acetona se agregan 150 µl (1.412 mmoles) de HBr acuoso al 48%. La solución después se enfría hasta 0°C y se agregan lentamente 22 mg de NaN02, disueltos en 1 ml de agua. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 10 minutos más tiempo después del cual se agregan 45 mg de CuBr como sólido y se continúa la agitación durante 30 minutos. El solvente se evapora. El residuo se purifica con RP-HPLC para obtener 100 mg (45%) del compuesto 135. MS: 701.1, 703.1 (M+H+) .
Paso 5 Acido 2- [8-bromo-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (282) El compuesto 282 se sintetiza a partir del compuesto 135 como se describe para el compuesto 299. MS: 687.1 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.55 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.00-7.88 (m, 4H) , 7.82 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.62 (dd, 1H, J= 8.4, 1.5 Hz), 5.95 (s, 2H) , 3.48-3.31 (m, 8H) , 2.7! (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 1.88-1.12 (m, 10H) .
EJEMPLO 84 Ester del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol- 6- (ß-D-glucurónico) (284) Paso 1 Fluoruro de 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il]-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carbonilo (136) Una solución de 100 mg (0.164 mmoles) del compuesto 210 en 3 ml THF se trata con 46 µl (0.344 mmoles) de DAST a -78°C bajo argón. La reacción se completa en 20 minutos. Se evapora el solvente y se purifica en una almohadilla de sílice utilizando acetato de etilo para elución. Rendimiento: 30 mg (30%) del compuesto 136. MS: 611.2 (M+H+) .
Paso 2 Ester del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6- ( ß-D-glucurónico) (284) Se disuelven 30 mg (0.049 mmoles) del compuesto 136, 69 mg (0.294 mmoles) de la sal sódica del ácido glucurónico monohidratado en una mezcla de 2 ml de acetona y 1 ml de agua. Se agregan 50 mg de NaHC03 sólido y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se evapora el solvente y el residuo se purifica con RP-HPLC para obtener 11 mg del compuesto 284 como el ß-anómero puro . MS: 785.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de;) : d (ppm) 8.50 (d, 1H, J= 9.0), 8.08-8.05 (m, 2H) , 7.96-7.88 (m, 3H) , 7.74-7.64 (m, 2H) , 5.62 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 5.35 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 5.1-4.9 (m, 4H) , 3.6-3.24 (m, 11H) , 2.72 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.64 (m, 1H) , 1.9-1.16 (m, 10H) .
EJEMPLO 86 Acido 3-ciclohexil-l- (3-dimetilamino-propil) -2- [2- (2 , 4-dimetil- tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxilico (286) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 289, al compuesto 137 (65 mg, 0.13 mmoles) en DMF (2 ml) se agregan NaH (27 mg, 5 eq) . Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, éste se hace reaccionar con clorhidrato de (3-cloro-propil) -dimetil-amina (52 mg, 2.5 eq.) para producir el compuesto 286 después de saponificar. Rendimiento 5 mg, 8%. MS: 567.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-dg) : d (ppm) 9.8 (br s, 1H) , 8.58 (d, 2H, J= 8.4), 8.11-7.64 (m, 7H) , 4.1 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 6), 1.95-1.10 (m, 12H) .
EJEMPLO 87 Acido l-bencil-3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxilico (287) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 289, al compuesto 137 (65 mg, 0.11 mmoles) en DMF (2 ml) se agrega NaH (27 mg, 5 eq) . Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, éste se hace reaccionar con cloruro de bencilo (62 ul, 4 eq.) para producir el compuesto 287 después de saponificar. Rendimiento 20 mg, 23%. MS: 572.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.47 (d, 2H, J= 8.1), 8.01-7.64 (m, 7H) , 7.2 (m, 3H) , 6.8 (d, 2H, J= 6.9), 5.3 (s, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 88 Paso 1 6-bromo-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina (125) A una solución de KOH (10.32 (85%) g, 156.27 mmoles) en EtOH anhidro (700 ml) se agrega 2-amino-5-bromobenzaldehído (10.42 g, 52.09 mmoles) y 5-acetil-2, 4-dimetiltiazol (8.16 ml, 60.42 mmoles). La mezcla se agita bajo argón a 78°C durante 16 horas y después se enfría en un baño de hielo. Esta se neutraliza hasta pH 7 con HCl 5 N y después se evapora hasta 60 ml aproximadamente. Se agrega agua (500 ml) . El precipitado formado se recolecta mediante filtración, se lava exhaustivamente con agua, y se seca para obtener el compuesto 125 (15.62 g, 94%).
Paso 2 Acido 2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-borónico (126) Una mezcla de 6-bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina (125, 15 g, 46.99 mmoles), bis (neopentilglucolato) diboro (31.83 g, 141 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (1.65 g, 2.35 mmoles), y acetato de potasio (13.81 g, 141 mmoles) en DMSO anhidro (260 ml) se agita bajo argón a 90°C durante 2 horas después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se vierte en agua (1.2 L) y el precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca. Al sólido seco se agrega EtOAc (600 ml) y el sólido insoluble se separa mediante filtración. Se evapora el material filtrado y el producto se adsorbe en gel de sílice y se purifica mediante una almohadilla de sílice corta eluyendo con EtOAc-hexano (5:2) para obtener el compuesto 126 (16.4 g, aún contiene alrededor de 30% de bis (neopentilglucolato) diboro indicado mediante RMN- 94% de rendimiento) , el cual se utiliza directamente en el paso 7 sin purificación adicional.
Paso 3 Acido 3-ciclohex-l-enil-lH-indol-6-carboxílico (163) En un matraz de 3 litros de fondo redondo se somete a reflujo bajo atmósfera de argón for 17 horas una solución elaborada a partir de ácido indol-6-carboxílico (50.5 g) , ciclohexanona (96.4 ml, 3 eq.) metóxido de sodio (25% en peso, 433 ml, 6.0 eq) y MeOH (1 litro). Se observa algo de precipitación después de 3-4 horas y esta se hace pronunciada al final de la reacción. La solución se trata mediante adición de 300 ml de H20, eliminación de la mayoría de MeOH mediante destilación al vacío, adición de HCl concentrado (160 ml) hasta pH 1, filtración, lavado del precipitado con agua y secado para obtener el compuesto 163 con rendimiento cuantitativo (75.5 g) . Este es lo suficientemente puro para ser utilizado sin purificación adicional en el paso 4.
Paso 4 Acido 3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (164) El compuesto 163 proveniente del paso 3 (75.5 g) se divide en dos lotes. Cada uno de los lotes se suspende en 600 ml de solvente (MeOH:THF 1:1). Se agrega catalizador de Pd (al 10% sobre carbón, 1 g/lote) como una suspensión en CH2C12 (5 ml) y la mezcla se hidrogena durante 15 horas a 3.515-4.218 kg/cm2 (50-60 psi). El catalizador se separa mediante filtración utilizando Celite y los solventes se eliminan mediante destilación al vacío para obtener el compuesto 164 como un sólido de color amarillo. Rendimiento 63g (83! Paso 5 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (165) Se disuelven 63 g (0.259 mmoles) del compuesto 164 en MeOH (1 L) y se agrega lentamente HCl (100 ml, 4M en dioxano) . La mezcla se somete a reflujo durante 3 horas. La solución de color morado se enfría después y los solventes se eliminan al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (500 ml) , se lava con NaHC03 (saturado, 2 x 150 ml) . El color morado es remplazado por un color amarillo. La capa orgánica se lava adicionalmente con solución saturada de NaCl, se seca (Na2S04) y se eliminan los solventes. El sólido crudo se recristaliza con una mezcla de MeOH (2 litros) y agua (500 ml) . Los cristales se recuperan en un filtro, se lavan con agua y se secan para obtener el compuesto 165 como un sólido de color amarillo claro (63.8 g, 95%).
Paso 6 Ester metílico del ácido 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (112) Recipiente de reacción: Matraz de 1 litro de tres cuellos de fondo Redondo equipado con entrada/salida de argón y termómetro para monitorear la temperatura interna; Baño de enfriamiento: hielo seco/etanol. Se desgasifican 500 ml de una mezcla de THF-cloroformo 1:1 antes que se carguen en el recipiente de reacción. La reacción se mantiene en todo momento bajo atmósfera de argón. Se disuelven 30.00 g (116.7 mmoles) del compuesto 165 en los 500 ml de la mezcla de solventes. La solución se enfría hasta -10°C (temperatura interior) después se agregan 56.1 g (157.5 mmoles) de tribromuro de piridinio como un sólido en una porción. La mezcla se agita durante 3 horas manteniendo la temperatura entre -7°C y -14°C. Se agregan 450 ml de solución de NaHS03 al 10% y se agita vigorosamente durante 5 minutos. Se separan las dos fases, la fase orgánica se lava en forma sucesiva con porciones de 100 ml de agua (2x) , NaHC03 saturado (3x), salmuera (2x) , después se seca (Na2S04) y se evapora hasta sequedad. El producto crudo de color café oscuro se disuelve en 50 ml de metanol mediante calentamiento suave. El producto cristaliza durante la noche a 4°C. Los cristales se separan mediante filtración, se lavan con una cantidad pequeña de metanol frío (2x) y se secan para obtener 22 g (56%) de cristales de color café claro. La solución madre se evapora y se purifica en una almohadilla de gel de sílice de 1 litro utilizando el sistema de solventes hexano-acetato de etilo y un gradiente por pasos (0.5 1/paso) de 6% a 30% de acetato de etilo. El producto eluye alrededor de un contenido de 20% de acetato de etilo. Rendimiento total: 31.41 g (80%). Los espectros de MS, RMN son consistentes con la estructura .
Paso 7 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico (137) Una mezcla del compuesto 126 (véase ejemplo 11 para la síntesis, 70% puro; 58.6 g, 144 mmoles), compuesto 112 (1 eq, 48.5 g) , NaHC03 (acuoso saturado, 210 ml), metanol (1.5 litros) y Pd[P(Ph)3]4 (5% molar, 8.3 g) desgasificada mediante burbujeo con argón durante 20 minutos, se somete a reflujo bajo argón durante 16 horas. La mezcla de color amarillo nunca se disuelve completamente. La reacción se enfría después hasta 0°C, se filtra y la torta de color amarillo se lava con metanol frío. El precipitado tiene >96% mediante QC-RP-HPLC y la solución madre tiene <10% de producto y se desecha. El sólido se seca para obtener el producto, el cual se combina con otro lote para obtener 92.95 g (95% de rendimiento). RMN d6-DMSO d (ppm): 11.7 (1H, s), 8.55 (1H, d, J= 8.7), 8.11-7.88 (5H, m) 7.59 (1H, d, J= 8.7), 3.86 (3H, s), 2.96 (1H, m) , 2.72 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.01-1.7 (10H, m) . MS -ESI (496, M+H, 100%) .
Paso 8 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (166) En un matraz de fondo redondo de 1 litro, se disuelven en DMF (200 ml) el éster metílico del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il]-lH-indol-6-carboxílico (10.1 g, 20.38 mmoles) y Kl (300 mg, 1.81 mmoles). El matraz se coloca después en un baño de hielo con agua, , y se agita bajo argón hasta que la mezcla de reacción llega a 0°C. Después se agrega NaH (978 mg, 40.76 mmoles) en una porción. Se aplica vacío al matraz hasta que se detiene el burbujeo. Por último, se agrega 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona (4 g, 24.46 mmoles), y la reacción se agita a 0°C hasta que ya no queda material de partida (monitoreado mediante RP-HPLC) . La mezcla se advierte después en 1 litro de agua con hielo, se neutraliza con HCl acuoso, se filtra, y se seca, lo que da como resultado el éster metílico del ácido 3-ciclohexil-2-[2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin- 4 -?l-2-oxo-et?l ) -lH-mdol-6-carboxíl?co ( 12 g, 94% de rendimiento) . Paso 9 Acido 3-c?clohex l-2- [2- (2, 4-d?met?l-t?azol-5-íl) -qu?nol?n-6-?l] -1- (2-morfolm-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-indol-6-carboxíl?co (210) A una suspensión de 104 g (0.167 moles) del compuesto 166 en 1.5 litros de dioxano se agregan 28 g (0.7 moles) de una solución de NaOH (en 700 ml de agua) . La mezcla se calienta a 55°C durante 5 horas, tiempo en el que se torna en una solución transparente. Esta se evapora hasta sequedad. Al residuo se agregan 500 ml de agua y 500 ml de EtOAc y el pH se ajusta hasta 2 mediante HCl 6 M. El material queda parcialmente disuelto, parcialmente cristalizado. Los cristales se separan mediante filtración, se lavan minuciosamente con agua, se secan, después se suspenden en 300 ml de acetonitrilo, se someten a ebullición durante 5 minutos, se enfrían, se filtran y se secan de nuevo para obtener 69.4 g (68%) del compuesto 210 como un solido de color amarillo con más de 99% de pureza. La fase de EtOAc se lava con agua, salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora. El residuo se trata con 150 ml de acetonitrilo en una manera similar a los cristales para obtener 16.9 g (17%) adicionales del compuesto 210 como un sólido de color amarillo con 90% de pureza. El rendimiento total es de 85%. Los espectros de MS, RMN son consistentes con la estructura .
EJEMPLO 89 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-6-carboxilico (289) A una solución del compuesto de indol 137 (94 mg, 0.19 mmoles) en DMF (2 ml) se agrega NaH (27 mg, 5 eq) . Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agrega bromhidrato de 4-bromometilpiridina y la mezcla se agita durante 4 horas. La reacción se detiene después con agua (1 ml) la cual precipita el producto. Esta después se centrifuga hasta obtener un comprimido y se vuelve disolver en 5 ml de metanol: agua (LiOH al 5%) y se calienta a 50°C durante 8 horas. El producto se purifica después mediante RP-HPLC. Rendimiento 35.2 mg, 30%. MS: 573.2 (M+H+) .
A RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.61 (d, 2H, J= 5.1), 8.44 (d, 1H, J= 8.1), 8.01-7.62 (m, 7H) , 7.2 (d, 1H, J= 5.1), 5.6 (s, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 90 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-indol-6-carboxilico (290) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 289, al compuesto 137 (90 mg, 0.18 mmoles) en DMF (2 ml) se agrega NaH (27 mg, 5 eq) . Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, éste se hace reaccionar con clorhidrato de 4-(2-cloro-etil) -morfolina (67 mg, 2 eq.) para producir el compuesto 290 después de saponificar. Rendimiento 26 mg, 29%. MS: 595.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.47 (d, 1H, J= 9.0), 8.21-7.70 (m, 7H) , 4.46 (m, 2H) , 3.55-3.29 (m, 8H) , 3.00 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.56 (m, 1H) , 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 91 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -lH-indol-6-carboxilico (291) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 289, al compuesto 137 (80 mg, 0.16 mmoles) en DMF (2 ml) se agrega NaH (27 mg, 5 eq) . Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, éste se hace reaccionar con 3-clorometil-5-metil-isoxazol (85 mg, 3 eq.) para producir el compuesto 291 después de saponificar. Rendimiento 21 mg, 22%. MS: 577.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.47 (d, 1H, J= 9.0), 8.01-7.64 (m, 8H) , 5.71 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 2.56 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 92 Acido 1- (4-carboxi-bencil) -3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil- tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxilico (292) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 289, a una mezcla del compuesto 137 (72 mg, 0.14 mmoles) en DMF (2 ml) se agrega NaH (27 mg, 5 eq) . Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, éste se hace reaccionar con ácido 4-bromometil-benzoico (103 mg, 2 eq) para producir el compuesto 292 después de saponificar. Rendimiento 17 mg, 22%. MS: 616.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.77 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H, J= 9.0), 8.01-7.63 (m, 9H) , 6.9 (d, 2H, J= 8.1), 5.42 (s, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 1.95-1.10 (m, 9H) .
EJEMPLO 93 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6-il] -1- (3-metoxi-bencil) -lH-indol-6-carboxilico (293) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 289, al compuesto 137 (80 mg, 0.16 mmoles) en DMF (2 ml) se agrega NaH (27 mg, 5 eq) . Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, éste se hace reaccionar con l-bromometil-3-metoxi-benceno (67 ul, 3 eq.) para producir el compuesto 293 después de saponificar. Rendimiento 16 mg, 16%. MS: 602.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.47 (d, 1H, J= 8.4), 8.01-7.63 (m, 8H) , 7.08 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.33 (m, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H : 2.56 m, 1H¡ 1.95-1.10 (m, 10H) EJEMPLO 98 Paso 1 Acido 2- (4-acetil-fenil) -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico ( 138 ) El compuesto 138 se sintetiza como se describe para el compuesto 139 en el ejemplo 99 remplazando el compuesto 121 con ácido 2-bromo-3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (Beaulieu, P. et al., Solicitud del PCT WO 030141) y ácido 4-hidroxi-fenilborónico con ácido 4-acetil-fenilborónico .
MS: 489.1 (M+H Paso 2 Acido 2- [4- (6-bromo-quinolin-2-il) -fenil] -3-ciclohexil-1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (298) El compuesto 298 se sintetiza como se describe para el compuesto 111 remplazando el compuesto 106 con el compuesto 138. MS: 652.1 (M+H+) . A RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.50 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.43-8.40 (m, 2H) , 8.33-8.29 (m, 2H) , 8.03 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.97 (s, 2H) , 7.92 (dd, 2H, J= 8.7, 1.8 Hz) , 7.85 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.50-7.48 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.60-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H0, 1.93-1.15 (m, 10H) .
EJEMPLO 99 Paso 1 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-2- ( 4-hidroxi-fenil) -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (139) Una mezcla de 1.713 g (3.70 mmoles) del compuesto 121, 771 mg (5.55 mmoles) de ácido 4-hidroxi-fenilborónico, 214 mg (0.185 mmoles) de Pd(Ph3P) , 85 ml de metanol y 8.5 ml de NaHC03 saturado se calienta durante la noche a 80°C bajo argón. Esto se evapora hasta sequedad y se purifica en una almohadilla de sílice de 300 ml utilizando el sistema de eluyente tolueno-acetato de etilo. Rendimiento: 1.60 g (86%) del compuesto 139. MS: 477.2 (M+H+) . 1H RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 99.77 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J= 8.4), 7.62 (dd, 1H, J= 8.1, 1.2 Hz), 7.08 (m, 2H) , 6.86 (m, 2H) , 4.87 (s, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 3.50-3.33 (m, 8H) , 2.57 (m, 1H) , 1.86-1.16 (m, 10H) .
Paso 2 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (4-trifluorometan-sulfoniloxi-fenil) -lH-indol-6-carboxílico (140) A una solución fría (0 C°) de 1.5 g (3.15 mmoles) del compuesto 139, 1.275 ml de piridina y 39 mg de DMAP en DCM, se agregan 1.59 ml (9.45 mmoles) de anhídrido tríflico mediante goteo en un periodo de aproximadamente 1 minuto. La reacción es instantánea. La mezcla se evapora, el residuo se lleva a una mezcla de acetato de etilo y agua con hielo, se lava dos veces con agua fría, se seca con sulfato de sodio. El agente para secado se retira mediante filtración y la solución se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto 140 como una espuma sólida de color amarillo el cual es lo suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. Rendimiento: 1.76 g (92%). MS: 609.1 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.12 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 8H) , 2.60 (m, 1H) , 2.0-1.22 (m, 4 10H) 19F RMN (DMSO-de): d (ppm) -73.22 Paso 3 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-2- (4 ' dimetilamino-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil-lH-indol-6-carboxílico (141) Una mezcla de 104 mg (0.171 mmoles) del compuesto 140, 42.3 mg (0.256 mmoles) del ácido 4-dimetilamino-fenilborónico, 10 mg (0.0085 mmoles) de Pd(Ph3P)4, 5 ml metanol y 1 ml de NaHC03 saturado se calienta durante la noche a 80°C bajo argón. Esto se evapora hasta sequedad y se tritura con agua. El compuesto sólido 141 se separa mediante filtración y se utiliza sin sentar en el siguiente paso.
Paso 4 Acido 3-ciclohexil-2- ( A ' -dimetilamino-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (299) El compuesto 141 húmedo proveniente del paso anterior se disuelve en una mezcla de 5 ml de THF, 1 ml de metanol y 1 ml de NaOH 2M. Este se somete a reflujo durante 1 hora, después se retira el solvente mediante evaporación. El residuo se purifica utilizando RP-HPLC para obtener 41 mg (40%) del compuesto 299. MS: 566.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 7.95 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.83-7.76 (m, 3H) , 7.71-7.68 (m, 2HO, 7.65 (dd, 1H, J= 8.7, 1.5 Hz), 7.33 (d, 2H) , 7.2 (br, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 3.50-3.33 (m, 8H) , 3.01 (s, 6H) , 2.63 (m, 1H) , 2.0-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 100 Acido 3-ciclohexil-2- (4' -metil-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (300) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 4-metil-fenil-borónico (27 mg, 0.2 mmoles) para producir el compuesto 300 (7 mg, 8% de rendimiento) . MS: 537.2 (M+H+) . ?H RMN (DMSO d6) : 7.96 (s, 1H) , 7.82 (m, 3H) , 7.65 (m, 3H) , 7.36 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.95 (s, 2H) , 3.47 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.85 (m, 7H) , 1.28 (m, 4H) .
EJEMPLO 101 Acido 3-ciclohexil-2- (4' -metoxi-bifenil-4-il) -1- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (301) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 4-metoxi-fenil-borónico (37 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 301 (20 mg, 23% de rendimiento) . MS: 553.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 7.94 (s, 1H) , 7.78 (m, 3H) , 7.69 (m, 3H) , 7.66 (m, 3H) 7.33 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 4.92 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.45 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.83 (m, 7H) , 1.25 (m, 3H) .
EJEMPLO 102 Acido 3-ciclohexil-2- (2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -1- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (302) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 2-fluorofenil-borónico (34 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 302 (15 mg, 17% de rendimiento). MS: 541.2 (M+H+) .
H1 RMN (DMSO d6) : 8.04 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.78 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.69 (m, 2H) , 7.44 (m, 5H) , 5.02 (s, 2H) , 3.52 (m, 8H) , 2.57 (m, 1H) , 1.83 (m, 7H) , 1.33 (m, 3H) .
EJEMPLO 103 Acido 3-ciclohexil-2- [4- (2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (303) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 2-fluoro-piridin-3-borónico (34 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 303 (22 mg, 26% de rendimiento) . MS: 542.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.23 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.80 (m, 3H) , 7.63 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 1.2 Hz) , 7.50 (m, 1H) , 7.42 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.95 (s, 2H) , 3.4 (m, 8H) , 2.62 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 104 Acido 3-ciclohexil-2- [4- (2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (304) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 2-metoxi-piridin-3-borónico (37 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 304 (20 mg, 23% de rendimiento) . MS: 554.2 (M+H+) . A RMN (DMSO d6) : 8.19 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 1.5 Hz), 7.96 (s, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.72 (d, 2H, J= 8.4 Hz) , 7.63 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 1.5 Hz) , 7.34 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.12 (dd, 1H, J= 7.2 Hz, 5.1 Hz), 4.93 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.45 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.27 (m, 3H) .
EJEMPLO 105 Acido 3-ciclohexil-2- [4- (2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (305) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 4-metoxi-piridin-3-borónico (37 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 305 (20 mg, 23% de rendimiento) . MS: 554.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.58 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.10 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.95 (s, 1H) , 7.83 (m, 3H) , 7.63 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.94 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.47 (m, 8H) , 2.61 (m, 1H) , 1.75 (m, 7H) , 1.25 (m, 3H) .
EJEMPLO 106 Acido 2- (3f -ciano-bifenil-4-il) -3-ciclohexil-l- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (306) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 3-cianofenil-borónico (35 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 306 (5 mg, 6% de rendimiento). MS: 548.2 (M+H+) . 1H RMN (DMSO d6) : 8.26 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.93 (m, 3H) , 7.85 (m, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 7.41 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.93 (s, 2H) , 3.42 (m, 8H) , 2.56 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 107 Acido 2- (4' -ciano-bifenil-4-il) -3-ciclohexil-l- (2-morfo in- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (307) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 4-cianofenil- borónico (35 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 307 (18 mg, 20% de rendimiento) . MS: 548.2 (M+ H+) . XH RMN (DMSO d6) : 7.95 (m, 7H) , 7.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.43 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.95 (s, 2H) , 3.47 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.26 (m, 3H) .
EJEMPLO 108 Acido l-carboximetil-3-ciclohexil-2- [4- (4-metoxi-piridin-3- il) -fenil] -lH-indol-6-carboxilico (308) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 4-metoxi-piridin-3-borónico (35 mg, 0.24 mmoles), y se deja saponificar hasta que se observa hidrólisis del grupo morfolina, para producir el compuesto 308 (5 mg, 4% de rendimiento) . MS: 485.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 8.60 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 8.12 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.84 (m, 3H) , 7.65 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.2 Hz), 7.40 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.76 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 2.61 (m, 1H) , 1.75 (m, 7H) , 1.26 (m, 3H) . 54 EJEMPLO 109 Acido 3-ciclohexil-2- (3' -metoxi-bifenil-4-il) -1- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (309) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 3-metoxi-fenilborónico (37 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 309 (48 mg, 55% de rendimiento) . MS: 553.2 (M+H+) . ?H RMN (DMSO d6) : 7.96 (s, 1H) , 7.83 (dd, 3H, J= 8.1 Hz, 1.8 Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz) , 7.34 (m, 5H) , 6.97 (m, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.45 (m, 8H), 2.64 (m, 1H) , 1.75 (m, 7H) , 1.25 (m, 3H) .
EJEMPLO 110 Acido 3-ciclohexil-2- (3' -nitro-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (310) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 3-nitrofenilborónico (41 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 310 (46 mg, 50% de rendimiento). MS: 568.2 (M+H+) .
XH RMN (DMSO d6) : 8.53 (m, 1H) , 8.25 (dd, 2H, J= 8.1 Hz, 2.1 Hz), 7.97 (m, 3H) , 7.81 (m, 2H) , 7.64 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.2 Hz) , 7.45 (d, 2H, J= 8.1 Hz) , 4.97 (s, 2H) , 3.43 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.75 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 111 Acido 3-ciclohexil-2- {2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -1- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (311) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 2-metoxifenil-borónico (37 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 311 (46 mg, 50% de rendimiento). MS: 553.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.63 (m, 3H) , 7.35 (m, 4H) , 7.11 (m, 2H) , 4.94 (s, 2H), 3.81 (s, 3H) , 3.41 (m, 8H) , 2.62 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.26 (m, 3H) .
EJEMPLO 112 Acido 3-ciclohexil-2- (3' -metil-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (312) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido m-tolil-borónico (33 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 312 (21 mg, 24% de rendimiento) . MS: 537.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 7.96 (s, 1H) , 7.81 (m, 3H) , 7.64 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.21 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 4.95 (s, 2H) , 3.46 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.77 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 113 Acido 3-ciclohexil-2- {2 ' -metil-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (313) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido o-tolil-borónico (33 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 313 (19 mg, 22% de rendimiento). MS: 537.3 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 7.99 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.49 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.31 (m, 6H) , 4.96 (s, 2H) , 3.41 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H), 1.78 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 114 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (4' - vinil-bifenil-4-il) -lH-indol-6-carboxilico (314) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 4-vinilfenil-borónico (36 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 314 (41 mg, 48% de rendimiento) . MS: 549.3 (M+H+) . A RMN (DMSO d6): 7.96 (s, 1H) , 7.82 (m, 5H) 7.63 (m, 3H), 7.38 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.79 (m, 1H) , 5.91 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.96 (s, 2H) , 3.46 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 115 Acido 2- {3 ' -amino-bifenil-4-il) -3-ciclohexil-l- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (315) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 3-aminofenil-borónico (33 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 315 (36 mg, 42% de rendimiento) . MS: 538.3 (M+H+) .
A RMN (DMSO d6): 7.97 (m, 1H), 7.79 (m, 3H) , 7.57 (m, 4H) , 7.44 (m, 3H) , 4.96 (s, 2H) , 3.49 (m, 8H) , 2.54 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.27 (m, 3H) .
EJEMPLO 116 Acido 3-ciclohexil-2- [4- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] -1- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (316) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 5-metil-tiofen-2-borónico (102 mg, 0.72 mmoles) para producir el compuesto 316 (29 mg, 34% de rendimiento) . MS: 543.2 (M+H+) . A RMN (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J= 8.1 Hz) , 7.64 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.2 Hz) , 7.41 (d, 1H, J= 3.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.85 (dd, 1H, J= 3.6 Hz, 1.2 Hz), 4.93 (s, 2H) , 3.49 (m, 8H) , 2.62 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.74 (m, 7H) , 1.26 (m, 3H) .
EJEMPLO 117 Acido 3-ciclohexil-2- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -fenil] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (317) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-borónico (101 mg, 0.72 mmoles) para producir el compuesto 317 (52 mg, 60% de rendimiento) . MS: 542.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 7.94 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.64 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 1.2 Hz), 7.56 (m, 2H) , 7.38 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.95 (s, 2H) , 3.43 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.76 (m, 7H) , 1.28 (m, 3H) .
EJEMPLO 118 Acido 2- [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -fenil] -3-ciclohexil-l- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (318) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido 5-cloro-tiofen-2-borónico (101 mg, 0.72 mmoles) para producir el compuesto 318 (52 mg, 26% de rendimiento) . MS: 563.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H) , 7.78 (m, 3H) , 7.63 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 0.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J= 4.2 Hz) , 4.94 (s, 2H), 3.46 (m, 8H) , 2.60 (m, 1H) , 1.74 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 119 Acido 3-ciclohexil-2- [7- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) - [l,8]naftiridin-3-il]-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H- indol-6-carboxilico (319) El compuesto 319 se sintetiza en 6 pasos como se describe para el compuesto 125 (paso 1), 126 (paso 2), 127 (paso 3), 128 (paso 4), 129 (paso 5), y 212 (paso 6), remplazando 110 con 2-amino-5-yodo-piridin-3-carbaldehído en el paso 1. MS : 610.24 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.94 (s, 1H) , 8.65 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.48 (s, 1H) , 8.08-8.05 (m, 2HO, 7.88 (dd, 1H, J= 8.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 8.4 Hz), 5.10 (s, 2H) , 3.43-3.37 (m, 8H) , 2.78 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 1.90-1.1 (m, 10H) .
EJEMPLO 120 Paso 1 6-bromo-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -lH-benzo-imidazol (143) Se combinan ácido 2 , 4-dimetil-tiazol-5-carboxílico (500 mg, 3.2 mmoles), HATU (3.04 g, 8.0 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (2.79 ml, 16 mmoles), y 40 ml de DMF con agitación bajo argón. Después de una hora, se agrega 4-bromo-bencen-l, 2-diamina (773 mg, 4.1 mmoles) y la reacción se agita durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. El producto crudo se disuelve en 50 ml de ácido acético y se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la reacción se concentra y el producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC para obtener 719 mg (73%) del compuesto 143. MS: 307.9 (M+H+) . A RMN (DMSO-de): d (ppm) 7.76 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.35 (dd, 1H, J= 8.4,1.8 Hz), 2.68 (s, 6H) .
Paso 2 Acido 2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -3H-benzo-imidazol-5-borónico (144) Una mezcla de 143 (719 mg, 2.3 mmoles), acetato de potasio (1.35 g, 13.8 mmoles), [ P ( Ph3] 2Pd (II) Cl2 (322 mg, 0.46 mmoles) y bis (neopentilglicolato) diboro (3.12 g, 13.8 mmoles) en 12 ml de DMSO se calienta a 80°C bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. El producto crudo se purifica en una almohadilla de 400 ml de gel de silice utilizando etanol para elución para obtener 780 mg de una mezcla inseparable del compuesto 144 y bis (neopentilglicolato) diboro sin reaccionar. MS: 274.0 (M+H+) . XH RMN (DMSO- d6) : d (ppm) 7.87 (s, 1H) , 7.52-7.51 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) .
Paso 3 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -3H-benzoimidazol-5-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (320) Los compuestos 121 (318 mg, 0.69 mmoles), 144 (300 mg, 1.1 mmoles), tetrakis (trifenil-fosfino) paladio (40 mg, 0.035 mmoles), 1.75 de NaHC03 saturado y 14 ml de metanol se combinan y se calientan bajo argón a 80°C durante cuatro horas. Se agregan 1.2 equivalentes adicionales de 144. Después de 30 minutos, los solventes se evaporan y el sólido se disuelve en 20 ml de tetrahidrofurano, y 100 mg de hidróxido de sodio, se agregan 5 ml de agua y 3.5 ml de metanol. La mezcla de reacción se agita a 55°C durante tres horas, se neutraliza con HCl ÍN, y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC seguido por conversión a la sal HCl como se describe para el compuesto 200 para obtener 122 mg del compuesto 320 como un sólido de color amarillo. MS: 598.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 7.95 (s, 1H) , 7.84-7.76 (m, 2H) , 7.64 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.54 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.90 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 3.51-3.36 (m, 8H) , 2.72 (s, 6H) , 2.65 (m, 1H) , 1.92-1.61 (m, 7H) , 1.33-1.20 (m, 3H) .
EJEMPLO 121 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (6-m- tolil-naftalen-2-il) -lH-indol-6-carboxilico (321) El compuesto 321 se sintetiza a partir del compuesto 150 como se describe para el compuesto 328 remplazando ácido fenilborónico con ácido 3-metilfenilborónico. MS: 587.2 (M+H+) ' XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.30 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.99 (s, 1H) , 7.92-7.83 (m, 3H) , 7.67-7.61 (m, 3H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 4.97 (s, 2H) , 3.47-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.92-1.61 (m, 7H) , 1.27-1.15 (m, 3H) .
EJEMPLO 122 Acido 3-ciclohexil-2- [6- (2-fluoro-fenil) -naftalen-2-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (322) El compuesto 322 se sintetiza a partir del compuesto 150 como se describe para el compuesto 328 remplazando ácido fenilborónico con ácido 3-fluorofenilborónico. MS: 591.2 (M+H+) . H RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.20 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.99 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) 7.85 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.71-7.64 (m, 2H) , 7.49-7.34 (m, 4H) , 4.98 (s, 2H) , 3.47-3.34 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.93-1.61 (m, 7H) , 1.27-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 123 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) - lH-indol-6-carboxilico (323) Se hidrogenan 90 mg (0.143 mmoles) del compuesto 210 en 5 ml de metanol a 3.515 kg/cm2 en presencia de 62 mg de Pt02 durante 6 días. Se evapora el solvente y el residuo se purifica mediante RP-HPLC para obtener 8.3 mg del compuesto 323. MS: 613.2 (M+H+) . 1H RMN (DMSO-d6): d (ppm) 7.86 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.58 (dd, 1H, J= 8.4, 1.5 Hz), 6.83-6.79 (m, 2H) , 6.62 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.74 (m, 1H) , 3.60-3.33 (m, 8H) , 2.92 (m, 1H) , 2.69 (m, 2H), 2.58 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.07- 1.20 (m, 14H) .
EJEMPLO 124 Paso 1 7-bromo-2- (2-fluoro-fenil) -quinoxalina y 6-bromo-2- (2-fluoro- fenil) -quinoxalina (145) Se disuelve dióxido de selenio (4.57 mg, 41 mmoles) en 400 ml de dioxano y se agregan 12.5 ml de agua. La mezcla de reacción se calienta a 60°C bajo argón hasta que se disuelve el sólido. Se agrega fluoroacetofenona (5 ml, 41 mmoles) y la reacción se calienta a 103°C durante la noche. El precipitado negro se elimina mediante filtración y el material filtrado tibio se agrega inmediatamente a 4- bromo-1, 2-diaminobenceno (7.7 mg, 41 mmoles) en 10 ml de etanol. Después de agitar durante 15 minutos, la reacción se concentra y se purifica utilizando RP-HPLC para obtener 11.5 mg (92 %) del compuesto 145 como una mezcla inseparable de isómeros. MS: 302.9 (MH-H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.32-9.31 (m, 2H) , 8.39-8.38 (m, 2H) , 8.11-7.99 (m, 6H) , 7.65-7.59 (m, 2H) , 7.48-7.41 (m, 4H) .
Paso 2 Acido 2- (2-fluoro-fenil) -quinoxalin-7-carboxílico y ácido 2- (2-fluoro-fenil) -quinoxalin-6-carboxílico (146) El compuesto 145 (300 mg, 0.99 mmoles) se disuelve en 10 ml de THF anhidro, se agrega borato de tri-isopropilo (685 µl, 2.97 mmoles), y la reacción se enfría hasta -78°C bajo argón. Se agrega lentamente butil-litio (2.5 M, 792 µl, 1.98 mmoles) . Después de 30 minutos, la reacción se trata con HCl ÍN y se deja calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC para obtener 80.9 mg (31 %) del compuesto 146 como una mezcla inseparable de isómeros. MS: 269.0 (M+H+) .
A RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.29-9.27 (m, 2H), 8.60- 8.58 (m, 2H) , 8.22-8.17 (m, 2H) , 8.10-8.02 (m, 4H) , 7.63- 7.59 (m, 2H) , 7.47-7.41 (m, 4H) .
Paso 3 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-fenil) -quinoxalin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxilico (324a); y Acido 3-ciclohexil-2- [3- (2-fluorofenil) -quinoxalin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico (324b) Los compuestos 121 (80 mg, 0.17 mmoles), 146 (75.5 mg, 0.28 mmoles), tetrakis (trifenil-fosfino) paladio (10 mg, 0.0087 mmoles), 0.65 ml de NaHC03 saturado, 2.6 ml de DMF, y 2.6 ml de metanol se combinan y se calientan bajo argón a 80°C durante tres horas. Se evaporan los solventes y el sólido se disuelve en 2.5 ml tetrahidrofurano, y se agregan 20 mg de hidróxido de sodio, 2 ml de agua y 0.5 ml de metanol. La mezcla de reacción se agita a 55°C durante la noche, se neutraliza con HCl ÍN, y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC seguido por conversión a la sal HCl como se describe para el compuesto 200 para obtener 7 mg (7 %) de 324a y 324b como una mezcla de isómeros. MS: 593.2 (M+H+) . A RMN (DMSO- d6) : d (ppm) 9.37 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 8.28 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 8.08-8.01 (m, 6H) , 7.89-7.77 (m, 4H) , 7.69-7.62 (m, 4H) , 7.49-7.41 (m, 4H) , 5.04 (s, 4H), 3.47-3.33 (m, 16H) , 2.67 (m, 2H) , 1.95-1.62 (m, 14H) , 1.27-1.17 (m, 6H) .
EJEMPLO 125 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2- piridin-4-il-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxilico (325) El compuesto 325 se sintetiza a partir del compuesto 123 como se describe para el compuesto 207 remplazando 5-acetil-salicilaldehído con 4-acetilpiridina . MS: 575.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.86 (br s, 2H) , 8.68 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 8.42- 8.39 (m, 3H) , 8.26 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.02 (s, 2H) , 7.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.74-7.65 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 3.43-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.91- 1.62 (m, 7H) , 1.30-1.16 (m, 3H) .
EJEMPLO 126 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (4- quinolin-2-il-fenil) -lH-indol-6-carboxilico (326) El compuesto 326 se sintetiza como se describe para el compuesto 298 remplazando 2-amino-5-bromo- benzaldehído con 2-amino-benzaldehído . MS: 574.26 (M+H+) . *H RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8.57 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.43-8.40 (m, 2H) , 8.26 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.11 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.98 (s, 1H) , 7.86-7.79 (m, 2H) , 7.66-7.61 (m, 2H) , 7.51-7.48 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.7-3.30 (m, 8H) , 2.66 (m, 1H) , 1.94-1.17 (m, 10H) .
EJEMPLO 127 Paso 1 6-bromo-3-fenil-quinolina (147) Se combinan el compuesto 110 (100 mg, 0.5 mmoles), fenilacetaldehído (61 µl, 0.55 mmoles), 840 µl de solución de 10% de KOH/etanol (1.5 mmoles de KOH) y 5 ml de etanol y se calienta a reflujo durante 1 hora bajo argón. La mezcla de reacción se concentra y se purifica utilizando RP-HPLC para obtener 142 mg (82%) del compuesto 147. MS: 283.9 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.26 (d, 1H, J= 2.1 Hz) , 8.62 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.32 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.89-7.84 (m, 3H) , 7.58-7.53 (m, 2H) , 7.48-7.44 (m, 1H) .
Paso 2 Acido 3-fenil-quinolin-6-borónico (148) Una mezcla de 147 (460 mg, 1.6 mmoles), acetato de potasio (480 mg, 4.9 mmoles), [P ( Ph3) ] 2Pd (II ) Cl2 (112 mg, 0.16 mmoles) y bis (neopentilglicolato) diboro (1.1 g, 4.9 mmoles) en 8 ml de DMSO se calienta a 50°C bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC para obtener 412 mg (98%) del compuesto 148. MS: 249.0 (M+H+) . *H RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.36-9.34 (m, 1H) , 8.88-8.86 (m, 1H) , 8.52 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.59-7.54 (m, 2H) , 7.49-7.44 (1H).
Paso 3 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (3-fenil-quinolin-6-il) -1H-indol-6-carboxílico (149) Los compuestos 121 (421 mg, 0.91 mmoles), 148 (362 mg, 1.5 mmoles), tetrakis (trifenilfosfino) paladio (53 mg, 0.046 mmoles), 2.25 ml de NaHC03 saturado y 18 ml de metanol se combinan y se calientan bajo argón a 80°C durante cuatro horas. Se evaporan los solventes y el producto crudo se purifica en RP-HPLC para obtener 423 mg (79%) del compuesto 149. MS: 588.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.37 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.84 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.19 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.05-8.03 (m, 2H) , 7.94-7.88 (m, 3H) , 7.68 (dd, 2H, J= 9.3,1.8 Hz), 7.59-7.54 (m, 2H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.44-3.31 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.90-1.61 (m, 7H) , 1.33-1.20 (m, 3H) .
Paso 4 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (3-fenil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico (327) El compuesto 149 se disuelve en 10 ml de etanol y se agregan 6 ml de NaOH 1M. La reacción se calienta a 95°C durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se neutraliza utilizando 7 ml de HCl ÍN y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC seguido por conversión a la sal HCl como se describe para el compuesto 200 para obtener 80 mg del compuesto 327 como un sólido de color naranja. MS: 574.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.44 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.97 (br s, 1H) , 8.25 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 8.10 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 8.7,1.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 9.0,1.2 Hz), 7.60-7.55 (m, 2H) , 7.51-7.46 (m, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 3.44-3.33 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H) , 1.93-1.61 (m, 7H) , 1.33-1.20 (m, 3H) .
EJEMPLO 128 Paso 1 Ester metilico del ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- ( 6-trifluorometan-sulfoniloxi-naftalen-2-il) -lH-indol-6-carboxilico (151) El compuesto 150 (200 mg, 0.38 mmoles, preparado a partir del compuesto 121 y ácido 6-hidroxinaftalen-2-ilborónico) y piridina (460 µl, 0.57 mmoles) se disuelve en 4 ml de CH2C12 bajo argón y se enfría hasta 0°C. Se agrega anhídrido trifluoroacético (479 ml, 2.8 mmoles). Después de cinco minutos, se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se lava con bicarbonato de sodio saturado y agua, y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC para obtener 134 mg (54 %) del compuesto 151. MS: 659.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.25-8.19 (m, 3H) , 8.02-8.00 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.71-7.65 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.99 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.44-3.31 (m, 8H), 2.63 (m, 1H) , 1.87-1.61 (m, 7H) , 1.30-1.15 (m, 3H) .
Paso 2 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (6-naftalen-2-il) -lH-indol-6-carboxílico (328) El compuesto 151 (290 mg, 0.44 mmoles), ácido fenilborónico (86 mg, 0.71 mmoles), tetrakis (trifenil-fosfino) paladio (25 mg, 0.022 mmoles), 1 ml de NaHC03 saturado y 9 ml de metanol se combinan y se calientan bajo argón a 80°C durante seis horas. Se evaporan los solventes y el sólido se disuelve en 1 ml de tetrahidrofurano, y se agregan 10 mg de hidróxido de sodio, 1 ml de agua y 0.5 ml de metanol. La mezcla de reacción se agita a 55°C durante seis horas, se neutraliza con 1 ml de HCl ÍN, y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC seguido por conversión a la sal HCl como se describe para el compuesto 200 para obtener 70 mg del compuesto 328 como un sólido de color amarillo. MS: 573.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 8.31 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.99 (s, 1H) , 7.93(dd, 1H, J= 8.7,1.8 Hz), 7.87-7.83 (m, 4H) , 7.65 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.45- 7.41 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.47-3.33 (m, 8H) , 2.65 (m, 1H) , 1.92-1.61 (m, 7H) , 1.27- 1.15 (m, 3H) .
EJEMPLOS 129 y 130 Paso 1 7-bromo-2-fenil-quinoxalina y 6-bromo-2-fenil-quinoxalina (152) Se agitan 4-bromo-1, 2-diaminobenceno (500 mg, 2.7 mmoles) y fenilglioxal (357 mg, 2.7 mmoles) en ácido acético. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentra y se liofiliza durante la noche para obtener 748 mg (97%) del compuesto 152 como una mezcla inseparable de isómeros . MS: 285.0 (M+H+) . 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.61 (s, 2H) , 8.36-8.31 (m, 6H), 8.07-7.94 (m, 4H) , 7.60-7.56 (m, 6H) .
Paso 2 Acido 3-fenil-quinoxalin-6-carboxilico (153), y ácido 2-fenil-quinoxalin-6-carboxílico (154) El compuesto 152 (300 mg, 1.1 mmoles) se combina con acetato de potasio (309 mg, 3.3 mmoles), [P(Ph3]2Pd(II)Cl2 (75 mg, 0.11 mmoles) y bis (neopentil-glicolato) diboro (714 mg, 3.3 mmoles) en 6 ml de DMSO y se calienta a 80°C bajo argón durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. Los productos crudos se purifican y separan utilizando RP-HPLC para obtener 88.9 mg (34%) de 153 y 72.2 mg (27%) de 154. Compuesto 153 MS: 251.0 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.56 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H), 8.32 (dd, 2H, J= 8.0,1.8 Hz), 8.14 (dd, 1H, J= 8.4,1.5 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.62-7.55 (m, 3H) . Compuesto 154 MS: 251.0 (M+H+) . *H RMN (DMS0-d6) : d (ppm) 9.57 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.33 (dd, 2H, J= 7.5,2.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 8.06 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.63-7.52 (m, 3H) .
Paso 3 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (3-fenil-quinoxalin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico (329) Los compuestos 121 (208 mg, 0.46 mmoles), 153 (177.8 mg, 0.72 mmoles), tetrakis (trifenilfosfino) paladio (26 mg, 0.024 mmoles), 1.25 ml de NaHC03 saturado, 10 ml de DMF, y 10 ml de metanol se combinan y se calientan bajo argón a 80°C durante la noche. Se evaporan los solventes y el sólido se disuelve en 5 ml de tetrahidrofurano, y se agregan 100 mg de hidróxido de sodio, 4 ml de agua y 1 ml de metanol. La mezcla de reacción se agita a 55°C durante cuatro horas, se neutraliza con HCl 2N, y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC seguido por conversión a la sal HCl como se describe para el compuesto 200 para obtener 44 mg (17%) del compuesto 329 como un sólido de color rojo-naranja. MS: 575.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 9.65 (s, 1H) , 8.35 (dd, 2H, J= 7.7,2.4 Hz), 8.25 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.02 (s, 2H) , 7.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 8.4,1.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 8.7,1.5 Hz), 7.63- 7.57 (m, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 3.49-3.30 (m, 8H) , 2.68 (m, 1H) , 1.95-1.62 (m, 7H) , 1.27-1.17 (m, 3H) .
Paso 3' Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-fenil-quinoxalin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico (330) El compuesto 330 se sintetiza a partir de 121 como se describe para el compuesto 329 remplazando 153 con 154. MS: 575.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO-de): d (ppm) 9.65 (s, 1H) , 8.39-8.35 (m, 2H) , 8.27 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.02 (s, 2H) , 7.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz) , 7.68-7.58 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 3.49-3.30 (m, 8H) , 2.67 (m, 1H) , 1.95-1.62 (m, 7H) , 1.34-1.17 (m, 3H) .
EJEMPLO 131 Paso 1 Metoxi-metil-amida del ácido tiazol-5-carboxílico (155; Se disuelven en DMF (50 ml) el ácido tiazol-5-carboxílico (2 g, 15.48 mmoles), HBTU (14 g, 38.8 mmoles), y DIEA (16 ml, 92.88 mmoles) y se agita a temperatura ambiente hasta que se haya consumido todo el material de partida. Después se agrega O, N-dimetil-hidroxilamina (6 g, 61.92 mmoles) a la mezcla de reacción y se agita durante 16 horas. La reacción se evapora después hasta sequedad, y se purifica en gel de sílice para producir el compuesto 155 (1.7 g, 65% de rendimiento). XH RMN (DMSO d6) : 9.30 (m, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 3.76 (m, 3H) , 3.30 (m, 3H) .
Paso 2 l-tiazol-5-il-etanona (156) Se disuelve en THF anhidro (15 ml) la metoximetil-amida del ácido tiazol-5-carboxílico (compuesto 155) (300 mg, 1.74 mmoles), y la temperatura se reduce hasta 0°C. Después se agrega metil-Grignard (2.5 M, 1.16 ml, 3.48 mmoles) a la reacción mediante goteo. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La reacción se detiene después con EtOH, se evapora hasta que queda un aceite, y se lleva a la siguiente reacción. MS: 128.0 (M+H+) .
Paso 3 6-bromo-2-tiazol-5-il-quinolina (157) Se disuelven l-tiazol-5-il-etanona (compuesto 156) (220 mg, 1.74 mmoles), el compuesto 105 (316 mg, 1.58 mmoles), y KOH (4.74 mmoles) en EtOH (10 ml) y se calientan a 85°C durante 16 horas. La reacción después se evapora en evaporador giratorio y se purifica mediante HPLC para producir el compuesto 157 (200 mg, 43% de rendimiento) . MS: 290.9 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 9.23 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.27 (m, 2H) , 7.90 (m, 2H) .
Paso 4 Acido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-tiazol-5-il-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico (331) Se disuelven 6-bromo-2-tiazol-5-il-quinolina 157 (60 mg, 0.2 mmoles), el compuesto 142 (100 mg, 0.2 mmoles), y Tetrakis-paladio (12 mg, 0.01 mmoles) en una solución de MeOH (2 ml) , DMF (2 ml), y bicarbonato de sodio saturado (0.8 ml), se agita a 90°C durante 16 horas. La reacción se evapora después hasta sequedad, se purifica mediante HPLC, y se convierte en la sal HCl para producir el compuesto 331 (46 mg, 40% de rendimiento) . MS: 581.2 (M+H+) . XH RMN (DMSO d6) : 9.21 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H, J= 9 Hz), 8.26 (d, 1H, J= 9 Hz), 8.10 (s, 1H, J= 9 Hz), 8.00 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.65 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.40 (m, 8H) , 2.63 (m, 1H) , 1.75 (m, 7H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 132 Acido 2-bifenil-4-il-3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo- etil) -lH-indol-6-carboxilico (332) Siguiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 299, se hace reaccionar el compuesto 140 (100 mg, 0.16 mmoles) con ácido fenilborónico (28 mg, 0.24 mmoles) para producir el compuesto 332 (16 mg, 19% de rendimiento) . MS: 485.2 (M+H+) . *H RMN (DMSO d6) : 7.96 (d, 1H, J= 1.2 Hz) , 7.80 (m, 5H), 7.64 (dd, 1H, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz), 7.50 (m, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 4.95 (s, 2H) , 3.45 (m, 8H) , 2.62 (m, 1H) , 1.76 (m, 7H) , 1.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 133 Paso 1 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico (158) Siquiendo el procedimiento y tratamiento completos para el compuesto 122 utilizando el compuesto 112 (2.04 g, 6 mmoles), el compuesto 126 (1.72 g, 6 mmoles), tetrakistrifenilfosfina-paladio (350 mg) , bicarbonato de sodio (acuoso saturado, 16 ml) , en metanol (100 ml) . Rendimiento 2.3 g, 77%. XH RMN (DMSO d6) : 11.70 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H, J= 9.3), 8.11-7.83 (m, 6H) , 7.61 (d, 1H, J= 8.4), 3.85 (s, 3H) , 2.96 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.66 (m, 1H) 2.00-1.34 (m, 10H) .
Paso 2 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico (333) El compuesto 158 (25.2 mg) se saponifica como se describe para el compuesto 207. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC 333. Rendimiento 7.2 mg (30%) MS: 482.2 (M+H+) . H RMN (DMSO-de): d (ppm) 11.6 (s, 1H) , 8.54 (d, 1H, J= 8.4), 8.04 (d, 1H, J= 8.4), 8.12-7.62 (m, 6H) , 7.60 (d, 1H, J= 8.4), 2.99 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 1.95-1.10 (m, 10H) .
EJEMPLO 134 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6-il]-7-metil-lH-indol-6 carboxilico (334) Paso 1 Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -7-metil-lH-indol-6-carboxílico (160) Una mezcla de éster metílico del ácido 2-bromo-3-ciclohexil-7-metil-lH-indol-6-carboxílico (0.63 g, 1.8 mmoles, preparado a partir del ácido 3-amino-2-metilbenzoico de conformidad con WO 2004/065367 Al) , se agitan el compuesto 126 (0.664 g, 2.34 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0.166 g, 0.144 mmoles) en tolueno (25 ml) y MeOH (6 ml) en presencia de NaHC03 2M (2.5 ml) bajo Ar a 80°C durante 16 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2-MeOH (80:1) para obtener un compuesto sólido de color amarillo 160 (0.67 g, 73%). MS: 510.38 (M+H+) . XH RMN (CDC13) : d (ppm) 8.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.90 (br s, 1H) , 7.86 (dd, 1H, J= 2.1, 8.4 Hz), 7.73-7.70 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 2.99 (m, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.07-2.05 (m, 2H) , 1.91-1.78 (m, 5H) , 1.38-1.35 (m, 3H) .
Paso 2 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -7-metil-lH-indol-6-carboxílico (334) El compuesto 160 (42 mq, 0.0824 mmoles) se disuelve en THF (3 ml) y MeOH (1.5 ml), y se agrega NaOH 4 N (0.8 ml) . La mezcla se agita a 55°C durante 16 horas y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza hasta pH 7 con HCl 5 N. Después de evaporar el solvente, el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto 334 (22.1 mg, 54%). MS : 4 96 . 21 (M+H+ ) XH RMN ( DMSO-de ) : d ( ppm) 11 . 29 ( s , 1H ) , 8 . 56 ( d , 1H, J= 8.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 8.09 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 2.99 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 2.07-1.95 (m, 2H) , 1.82-1.74 (m, 5H) , 1.38-1.28 (m, 3H) .
EJEMPLO 135 Acido 3-ciclo exil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -8-fluoro- quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6- carboxilico (335) 335 Paso 1 Acido 4-amino-3-fluoro-borónico (168) Una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina comercialmente disponible (167, 500 mg, 2.6 mmoles), acetato de potasio (764 mg, 7.8 mmoles), [P (Ph3) ] 2Pd ( II ) Cl2 (18 mg, 0.026 mmoles) y bis (neopentilglicolato) diboro (1.76 g, 7.8 mmoles) en 13 ml de DMSO se calienta a 60°C bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. El producto crudo se purifica utilizando RP-HPLC para obtener el compuesto 168.
Paso 2 Acido 4-amino-3-fluoro-5-yodo-borónico (169) El compuesto 168 se trata con N-yodosuccinimida en ácido acético. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio) , y se concentra para obtener el compuesto 169.
Paso 3 Acido 4-amino-3-fluoro-5-borónico (170) El compuesto 169 se disuelve en THF mientras se burbujea CO a través del recipiente de reacción. Se agrega tetrakis (trifenilfosfino) paladio y la reacción se calienta a 50°C. Se agrega hidruro de tributilestaño. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio), se concentra, y se purifica para obtener el compuesto 170, Paso 4 Acido 2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -8-fluoro-quinolin-6-borónico (171) Una mezcla del compuesto 170, 5-acetil-2, 4-dimetiltiazol, y KOH al 10%/etanol en etanol se refluja durante la noche. La reacción se concentra, se tritura con agua, y se purifica para obtener el compuesto 171.
Paso 5 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -8-fluoro-quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico (335) Los compuestos 171, 121, tetrakis- (trifenilfosfino) paladio, NaHC03 saturado y metanol se combinan y calientan bajo argón a 80°C. Se evaporan los solventes y el sólido se disuelve en tetrahidrofurano, y se agregan hidróxido de sodio, agua y metanol. La mezcla de reacción se agita a 55°C, se neutraliza con HCl ÍN, se concentra, y se purifica para obtener el compuesto 335.
EJEMPLO 136 Acido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -7-fluoro- quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6- carboxilico (336) El compuesto 336 se sintetiza en cinco pasos como se describe para el compuesto 335 remplazando 4-bromo-2-fluoroanilina (167) 4-bromo-3-fluoroanilina comercialmente disponible .
EJEMPLOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 1 Actividad anti-hepatitis C Los compuestos pueden presentar actividad antihepatitis C mediante inhibición de polimerasa de VHC, mediante inhibición de otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o mediante otras vías. Se han publicado un número de ensayos para evaluar estas actividades. Un método general que evalúa el incremento grueso de virus de VHC en cultivo se describe en la patente E.U.A. No. 5,738,985 para Miles et al . Se han reportado pruebas in vi tro en el documento de Ferrari et al Jnl. Of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al , Hepa tology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al , Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; y Yamashita et a l , Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998. La Solicitud WO 97/12033, presentada el 27 de septiembre de 1996, por Emory University, que nombra a C. Hagedorn y A. Reinoldus como los inventores, la cual reclama prioridad para la solicitud de patente provisional Norteamericana No. de Serie. 60/004,383, presentada en septiembre de 1995, describen una prueba para polimerasa de VHC que se puede utilizar para evaluar la actividad de los compuestos descritos en la presente invención. Otra prueba para polimerasa de VHC ha sido reportada por Bartholomeusz, et al , Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:l(Supp 4) 18-24. Las pruebas de tamiz que miden las reducciones en actividad de cinasa a partir de fármacos para VHC son descritas en la patente E.U.A. No. 6,030,785, para Katze et al ; patente E.U.A. No. 6,228,576, Delvecchio, y patente E.U.A. No. 5,759,795 para Jubin et al . Las pruebas de tamiz que miden la actividad inhibidora de proteasa de los fármacos contra VHC propuestos se describen en la patente E.U.A. No. 5,861,267 para Su et al , patente E.U.A. No. 5,739,002 para De Francesco et al , y patente E.U.A. No. 5,597,691 para Houghton et al .
EJEMPLO 2 Prueba de replicón Se utiliza una línea celular, ET (Huh-lucubineo-ET) para la selección de compuestos para inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN de VHC. La línea celular ET se transfecta establemente con transcritos de ARN que alojan un I389luc-ubi-neo/NS3-3 '/ET; replicón con la proteína de fusión de luciferasa de luciérnaga-ubiquitina-neomicina fosfotransferasa y una poliproteína NS3-5B controlada por EMCV-IRES que contiene las mutaciones adaptativas del cultivo celular (E1202G; T1280I; Kl 846T) (Krieger at al, 2001 y sin publicar) . Las células ET se cultivan en DMEM, complementado con suero fetal de bovino al 10%, glutamina 2 mM, penicilina (100 Ul/ml ) /estreptomicina (100 µg/ml), IX de aminoácidos no esenciales, y 250 µg/ml de G418 ( "Geneticina" ) . Estos se pueden conseguir a través de Life Technologies (Bethesda, MD) . Las células se siembran a 0.5-1.0 x 104 células/cavidad en las placas de 96 cavidades y se incuban durante 24 horas antes de agregar el compuesto de prueba. Los compuestos se agregan a las células para lograr una concentración final de 0.1 nM hasta 50 µm y una concentración final de DMSO de 0.5%. La actividad de luciferasa se mide 48-72 horas después agregando una solución reguladora para lisis y el substrato (solución reguladora Glo-lysis No. de catálogo E2661 y sistema de luciferasa Bright-Glo E2620 Promega, Madison, WI). Las células no deben ser confluentes durante la prueba. Los datos de por ciento de inhibición de replicación se grafican con relación al control sin compuesto. Bajo las mismas condiciones, se determina la citotoxicidad de los compuestos utilizando el reactivo para proliferación celular, WST-1 (Roche, Alemania) . Los compuestos que muestran actividades antivirales, pero no citotoxicidades significativas se eligen para determinar CI50 y CT50. Para estas determinaciones, se utiliza una dilución en serie al doble, de 10 puntos para cada compuesto, la cual abarca un intervalo de concentración de 1000. Los valores de CI50 y CT50 se calculan ajustando el por ciento de inhibición a cada concentración a la siguiente ecuación: % de inhibición = 100%/ [ (CI50/ [I ] ) b + 1] en la cual b es el coeficiente de Hill.
EJEMPLO 3 Clonación y expresión de NS5b de VHC recombinante La secuencia codificadora de la proteína NS5b se clona mediante PCR a partir de pFKI38 luc/NS3-3' /ET en la forma descrita por Lohmann, V., et al. (1999) Science 285, 10-113 utilizando los siguientes iniciadores: aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag (SEQ. ID. NO. 1) aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac (SEQ. ID. NO. 2) . El fragmento clonado carece de los 21 residuos de aminoácido del extremo C terminal. El fragmento clonado se inserta en un plásmido de expresión inducible por IPTG que provee una marca de epítope (His) 6 en el extremo carboxi terminal de la proteína. La enzima recombinante se expresa en células XL-1 y después de inducir la expresión, la proteína se purifica utilizando cromatografía de afinidad en una columna níquel-NTA. La condición de almacenamiento es Tris-HCl 10 mM pH 7.5, 50 mM de NaCl, 0.1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, glicerol al 20% -20°C.
EJEMPLO 4 Prueba de enzima NS5b de VHC La actividad de polimerasa se evalúa midiendo la incorporación de UTP radiomarcado en un producto de ARN utilizando una plantilla heteropolimérica, modificada con biotina, que incluye una porción del genoma de VHC. Típicamente, la mezcla de prueba (34 µl) contiene Tris-HCl 10 mM (pH 7.5), 5 mM de MgCl2, 0.2 mM de EDTA, 10 mM de KCl, 1 unidad/µL de ARNsin, 1 mM de DTT, 10 µM de cada uno de NTP, incluyendo [3H]-UTP, y 10 ng/µL de plantilla heteropolimérica modificada con biotina. El compuesto de prueba 20X en 2 µl se agrega después como una solución al 100% en DMSO para lograr una concentración final de 5%. Para la determinación de CI50 se utiliza una dosis-respuesta de 10 puntos. Los compuestos se diluyen en serie dos veces cubriendo por lo tanto un intervalo de 1000. Típicamente, para las CI50, los compuestos se analizan comenzando en 50 uM o 2 µM dependiendo de la potencia. Las reacciones se inician con la adición de NS5B 10X en 4 µl y se deja que incuben a 37°C durante 2 horas. Las reacciones se detienen con 8 µl de EDTA 100 mM y las mezclas de reacción (30 µl) se transfieren a placas de microtitulación por proximidad de centelleo revestidas con estreptavidina (FlashPlates) y se incuban a 4°C durante la noche. La incorporación de radioactividad se determina mediante conteo de centello (cpm) . El % de inhibición a una concentración particular se determina utilizando la siguiente ecuación, % de inhibición = 100- [100* (cpm con inhibidor-bg) / (cpm sin inhibidor-bg) ] en la cual bg es el fondo sin enzima.
La siguiente tabla lista el valor de % de inhibición a 1 µM.
TABLA VII 10 15 20 25 TABLA VII (cont.) 10 15 20 25 TABLA VII (cont.) 10 15 20 25 TABLA VII (cont.) 10 15 20 25 TABLA VII (cont.) EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Lo que sigue son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula I.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación de tableta Se mezclan los siguientes ingredientes íntimamente y se compactan como tabletas ranuradas individuales .
Ingrediente Cantidad por tableta en mg Compuesto de esta invención 400 Almidón de maiz 50 Crosmarmelosa sódica 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Formulación de cápsula Se mezclan los siguientes ingredientes íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina dura Ingrediente Cantidad por tableta en mg Compuesto de esta invención 200 Lactosa, secada por aspersión 148 Estearato de magnesio 2 EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Formulación de suspensión Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una suspensión para administración oral.
Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metilparabeno 0.15 g Propilparabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.0 g Sorbitol (solución al 70%) 13.00 g Veegum K (Vanderbilt Co . ) 1.0 g Saborizante 0.035 ml Colorantes 0.5 mg Agua destilada c.b.p. a 100 ml EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Formulación inyectable Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una formulación inyectable Ingrediente cantidad Compuesto de esta invención 0.2 mg-20 mg Solución reguladora de 2.0 ml acetato de sodio, 0.4 M HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) c.b.p. para pH adecuado Agua (destilada, estéril) c.b.p. para 20 ml EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Formulación para supositorio Se prepara un supositiroim con un peso total de 2.5 g mezcland el compuesto de la invención con Witepsol ® H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal saturado; Riches-Nelson, Inc., New York), y tiuene la siguiente composición: Ingrediente cantidad Compuesto de esta invención 500 mg Witepsol® H-15 El resto

Claims (53)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula la la en la cual Y se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; HET se selecciona a partir del grupo que consiste de un anillo de arileno de 6 miembros, un anillo de heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O, o S, y un anillo bicíclico que tiene la fórmula en la cual HET está opcionalmente sustituido con ( ) t r se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, y nitro; t es un número entero igual a 0, 1 ó 2; W1, W4, y W5 son de manera independiente N o CH; W3 es N, CH, o es un enlace con la condición que no más de un nitrógeno en el anillo bicíclico esté opcionalmente oxidado para formar un N-óxido; y cada línea punteada representa de manera independiente un enlace sencillo o doble entre los dos átomos adyacentes, con la condición que cuando una de las líneas punteadas sea un enlace sencillo, los átomos adyacentes estén cada uno sustituidos con 1 ó 2 átomos de hidrógeno para satisfacer su valencia; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; T se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, - arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; Z se selecciona a partir del qrupo que consiste de (a) carboxi y éster carboxi; (b) -C(X4)NR8R9, en el cual X4 es =0, =NH, o =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, de manera alternativa, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo de anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo o un heteroarilo sustituido; (c) -C(X3)NR21S (0)2R4, en el cual X3 se selecciona a partir de =0, =NR24, y =S, en los cuales R24 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; R4 se selecciona a partir de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en el cual cada uno de R21, R22 y R23 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, y en los cuales cada uno de R21 y R22 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, carboxi, éster carboxi, alquilo, alcoxi, amino, y amino sustituido; o de manera alternativa, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a los mismos se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=0)Rx, en el cual X2 se selecciona a partir de =0, =S, y =NR11, en los cuales Ru es hidrógeno o alquilo, R1 se selecciona a partir -OR7 y -NR8R9 en el cual R7 se selecciona a partir de hidróqeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron anteriormente; R2 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, de manera alternativa R2 y R2' como se definieron se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un qrupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; o, incluso de manera alternativa, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro se une, junto con el átomo de carbono al cual está unido, con cualquiera de R7 y el átomo de oxígeno al cual está unido o R8 y el átomo de nitrógeno al cual está unido para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2 y R7 o R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, se pueden tomar juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo de anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C(X2) -N(R3)CR25R26R27, en el cual X2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R25, R26 y R27 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico, en el cual dicho isóstero no es como se define en (a)-(e); Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidróqeno, halóqeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; o una sal, sal parcial, o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona a partir del qrupo que consiste de bifenilo sustituido, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que tiene uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, O, o S en los cuales los heteroátomos N o S están opcionalmente oxidados, y anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que tiene uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, O, o S en los cuales los heteroátomos N o S están opcionalmente oxidados.
3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se selecciona a partir del grupo que consiste de 4 ' -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, bifen-2-ilo, bifen-4-ilo, 4-amino-4 ' -clorobifen-2-ilo, 4' -aminometil-4-metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4' -fluorobifen-2-ilo, 4-carbamoil-4' -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetilcarbamoil) - A ' -clorobifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 3-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carboxi-4' -metoxibifen-2-ilo, 4 ' -carboxi-4- (pirrolidin-1- ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4-carboxi-metoxibifen-2-ilo, 4-carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 4 ' -clorobifen-2-ilo, 4'-cloro-4-clorobifen-2-ilo, 4' -cloro-4- (dimetilaminoetil-carbamoilbifen-2-ilo, 4' -cloro-4- (2-etoxietoxi)bifen-2-ilo, 3' -cloro-4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4'-cloro-4-fluorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-hidroxibifen-2-ilo, 3'-cloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4' -cloro-4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 4' -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4' -cloro-4-nitrobifen-2-ilo, 4' -cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil )bifen-2-ilo, 4'-cloro-4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -ciano-4-metoxibifen-2-ilo, 3',4'-dicloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4,4' -dimetoxibifen-2-ilo, 3' , 4 ' -dimetoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4' -dimetilamino-4-metoxibifen-2-ilo, 4- (2-dimetilaminoetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4 ' -etoxi-4-metoxibifen-2-ilo, A ' -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4-hidroxibifenilo, 4-metoxi-bifenilo, 4-metoxi-4 ' -hidroxibifen-2-ilo, 4-(2-metoxi-etoxi) bifen-2-ilo, 4-metoxi-4 ' -metilbifen-2-ilo, 4-metoxi-3' -nitrobifen-2-ilo, 4-metoxi-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-metil-carbamoilbifen-2-ilo, 3' -metil-4-metoxibifen-2-ilo, A ' -nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4- ( 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi) bifen-2-ilo, 4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-ilo, y 4 ' -trifluorometil-4-metoxibifen-2-ilo.
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque dicho fenilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, heteroarilo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi, y éster carboxi.
5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se selecciona a partir del grupo que consiste de quinolilo sustituido, benzofurilo sustituido, tiazolilo sustituido, furilo sustituido, tienilo sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo sustituido, oxazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, pirrolilo sustituido, imidazolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, pirazolilo sustituido, isotiazolilo sustituido, 1, 2 , 3-oxadiazolilo sustituido, 1, 2, 3-triazolilo sustituido, 1, 3, 4-tiadiazolilo sustituido, pirimidinilo sustituido, 1, 3, 5-triazinilo sustituido, indolizinilo sustituido, indolilo sustituido, isoindolilo sustituido, indazolilo sustituido, benzotienilo sustituido, benzotiazolilo sustituido, purinilo sustituido, quinolizinilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, cinolinilo sustituido, ftalazinilo sustituido, quinazolinilo sustituido, quinoxalinilo sustituido, 1 , 8-naftiridinilo sustituido, y pteridinilo sustituido.
6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y está sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo 'que consiste de alquilo, halogenoalquilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi, y éster carboxi.
7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Y es 2,4-dimetiltiazol-5-ilo .
8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque T es cicloalquilo.
9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque T es ciciohexilo.
10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es carboxi, éster carboxi, isóstero de ácido carboxílico, -C(0)NR8R9, o -C (O)NHS (O) 2R4, en las cuales R8 y R9 son como se definieron en la reivindicación 1 y R4 es alquilo o arilo.
11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Z es carboxi, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, éster del ácido 6- ( ß-D-glucurónico) , líí-tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4,5- dihidro-1 , 2, 4-oxadiazol-3-ilo, N-2-ciano-etilamida, N-2-(lH-tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilamino-carbonilo, trifluorometilsulfonilaminocarbonilo, o fenilsulfonilaminocarbonilo .
12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z es carboxi.
13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidróqeno, halógeno, alquilo, y halogenoalquilo.
14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es alquilo sustituido, en el cual dicho alquilo sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, -CH2COOH, y -CH2CONR12R13, en las cuales R12 y R13 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) 0-3R16, y -NR17R18, o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido con la condición que tanto R12 como R13 no sean ambos hidrógeno; en la cual R16 es arilo, heteroarilo, o heterocíclico; y R17 y R18 son de manera independiente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo.
15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -CH2CONR12R13 y por lo menos uno de R12 o R13 es alquilo, alquilo sustituido, o heteroarilo .
16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque por lo menos uno de R12 o R13 es metilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolin-4-iletilo, o tetrazoil-5-ilo .
17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R es -CH2CONR12R13 y R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo morfolino sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido .
19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque dicho anillo morfolino, piperidinilo, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolino, 4-pirrolidin-l-il-piperidinilo, piperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-carboxipiperidinilo, 4-dimetilamino-piperidinilo, 4-dietilaminopiperidinilo, 2-metil-pirrolidinilo, 4-morfolin-4-il-piperidinilo, 3,5-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperidinilo .
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R se selecciona a partir de N, N-dimetilamino-carbonilmetilo, [N- (4-hidroxi-1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) amino] -carbonilmetilo, (ciclopropilmetilamino) -carbonilmetilo, (prop-2-in-l-il-amino) -carbonilmetilo, (2- (morfolino) et-1-ilamino) -carbonilmetilo, ( fenilsulfonilamino) -carbonilmetilo, [N-bencilamino] -carbonilmetilo, (N- (4-metilsulfonil-bencil) amino) -carbonilmetilo, (triptofanil) -carbonilmetilo, (tirosin) -carbonilmetilo, (N- ( 1-carboxiprop-l-ilamino) -carbonil-metilo, (N- (2-carboxiet-l-il) -amino) -carbonilmetilo, (N- (4-carboxibencil) -amino) -carbonilmetilo, N-[3- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) pirrolidin-3-il] amino-carbonil-metilo, N- [4- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) -piperidin-4-il] amino-carbonilmetilo, [2- (N, N-dimetilamino) -et-1-ilamino] -carbonilmetilo, [ (1- (5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)etil) amino] -carbonilmetilo, (1-metil-1- [N- ( 1-meti1-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] - et-1-ilamino-carbonilmetilo, [N- (l-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino] -carbonilmetilo, ( 1-metil-l- [N- (4- (ácido acrilico) fenil) -aminocarbonil] -et-1-ilamino-carbonilmetilo, (1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5-il) fenil) amino-carbonil] et-1-ilamino-carbonilmetilo, ( 1-metil-l- [N- ( 4- ( 4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-1-ilamino-carbonilmetilo, (2- ( 4-metilpiperazin-l-il) et-1-ilamino) -carbonilmetilo, [ (l-metilpirrolidin-3-il)metilamino] -carbonilmetilo, [N- ( l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, ( 1-piperidin-l-ilciclopentil) metilamino] -carbonilmetilo, (1- (acetil) -pirrolidin-2-ilmetil) amino) -carbonilmetilo, [ (2- (N, N-dimetilamino) -carbonil) -metilamino] -carbonilmetilo, [N- (1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) metilamino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-ciciohexil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N-carboximetil-amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-bencil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- (N' , N' -dimetilamino-acetil) -amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-fenil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-isopropil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- (N' -metilpiperidin-4-il) amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N- ( 1-metilpiperidin-4-il ) amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il-metil) -amino] -carbonil-metilo, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- ( l-metilpirazin-2-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) - amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (hidroxi) -et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (N' , N' -dimetilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, N-metil-N- [2- (N' ,N' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2-(piridin-2-il) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2-(piridin-4-il) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N- (1-(1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-[3- (N' , N' -dimetilamino) prop-1-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- ( l-carboxi-2-metilprop-l-il) -amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N-propil-amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N- [2-(metoxi) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N-[2-(N' , N' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, [7-metil-2, 7-diazaespiro [4.4 ] non-2-il] -carbonilmetilo, (5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] heptil-2-il) -carbonilmetilo, (4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -carbonilmetilo, (piperidinil) -carbonilmetilo, ( 4-carboxi-piperidinil) -carbonilmetilo, (3-carboxi-piperidinil) -carbonilmetilo, ( 4-hidroxipiperidinil) -carbonilmetilo, (4-(2-hidroxiet-l-il)piperidin-l-il)-carbonilmetilo, [4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-il] -carbonilmetilo, (3- (N, N-dimetilamino) -metilpiperidin-1-il) -carbonilmetilo, (2- (2- (N, N-dimetilamino) -et-l-il) piperidin-1-il) -carbonilmetilo, [4- (4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) -piperidin-1-il] -carbonilmetilo, (4-pirrolidinil-piperidinil) -carbonilmetilo, (3-pirrolidinil-piperidinil) -carbonil-metilo, [4- (N, N-dietilamino) -piperidin-1-il] -carbonil-metilo, (4- (azetidin-1-il) -piperidin-1-il) -carbonil-metilo, (4- (piperidin-1-il) -piperidin-1-il) -carbonilmetilo, (hexahidropirrolo-[l,2-a]pirazin-2 (1H) -il) -carbonilmetilo, [ (2- (N, N-dimetilamino) -metil ) morfolino] -carbonilmetilo, ( 3, 5-dimetil-morfolino) -carbonilmetilo, (tiomorfolino) -carbonilmetilo, morfolino-carbonilmetilo, (pirrolidinil) -carbonilmetilo, (2-carboxi-pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-1-il ) -carbonilmetilo, (2-carboxamida-pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (2- (N, N-dimetilamino-carbonil) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3-(N',N'~ dimetilamino) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (N' , N' -dietilamino) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (piridin-3-il) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (2-piridin-4-il-pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, piperazin-1-il-carbonil-metilo, ( 4-metilpiperazinil) -carbonilmetilo, (4- (carboximetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (isopropil) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (etil) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (N' ,N' -dimetilaminoacetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, y ( 4- ( 6-metoxipiridin-2-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo .
21.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque t es 0.
22.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque t es 1 y X es amino, nitro, metilo o halógeno.
23.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque HET es 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con (X)t en la cual X y t son como se definen en la reivindicación 1.
24.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque HET es opcionalmente sustituidos con (X)t en las cuales X, t, W1, W3, W4, y W5 son como se definen en la reivindicación 1.
25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque W1 es nitrógeno.
26.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque HET se selecciona a partir del grupo que consiste de en la cual X y t son como se definen en la reivindicación
27.- Un compuesto que tiene la fórmula Ib; en la cual: Y se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; X se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de amino, nitro, alquilo, haloqenoalquilo, y halógeno; t es un número entero igual 0, 1 ó 2; T se selecciona a partir del grupo que consiste de ciciohexilo y ciclopentilo; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -(CH2)o-3R , y -NR17R18, o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido con la condición que tanto R12 como R13 no sean ambos hidrógeno; en el cual R16 es arilo, heteroarilo, o heterocíclico; y R17 y R18 son de manera independiente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi, éster carboxi, y un isóstero de ácido carboxílico; o una sal, sal parcial, o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptable.
28.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Y se selecciona a partir del grupo que consiste de bifenilo sustituido, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que tiene uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, O, o S en los cuales los heteroátomos N o S están opcionalmente oxidados, y anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que tiene uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, O, o S en los cuales los heteroátomos N o S están opcionalmente oxidados.
29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Y se selecciona a partir del grupo que consiste de 4 ' -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, bifen-2-ilo, bifen-4-ilo, 4-amino-4 ' -clorobifen-2-ilo, 4' -aminometil-4-metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -metoxi-bifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -fluorobifen-2-ilo, 4-carbamoil-4' -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-(carbamoilmetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetil-carbamoil) -A ' -clorobifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 3-carboxi-4' -metoxibifen-2-ilo, 4-carboxi-4' -metoxi-bifen-2-ilo, 4' -carboxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil )bifen-2-ilo, 4-carboximetoxibifen-2-ilo, 4-carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 4 ' -clorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-cloro-bifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-ilo, 4' -cloro-4- (2-etoxietoxi) bifen-2-ilo, 3'-cloro-4'-fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4' -cloro-4-fluorobifen-2-ilo, 4' -cloro-4-hidroxibifen-2-ilo, 3' -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4' -cloro-4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-nitrobifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-ilo, A ' -cloro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-ilo, 4'-ciano-4-metoxibifen-2-ilo, 3' , 4 ' -dicloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4,4'-dimetoxibifen-2-ilo, 3' , 4' -dimetoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4' -dimetilamino-4 -metoxibifen-2-ilo, 4- (2-dimetilaminoetilcarbamoyl) bifen-2-ilo, 4'-etoxi-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4- hidroxibifen-2-ilo, 4-metoxibifen-2-ilo, 4-metoxi-4'-hidroxibifen-2-ilo, 4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4-metoxi-4' -metilbifen-2-ilo, 4-metoxi-3' -nitrobifen-2-ilo, 4-metoxi-4' -nitrobifen-2-ilo, 4-metilcarbamoylbifen-2-ilo, 3' -metil-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) ifen-2-ilo, 4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-ilo, y 4 ' -trifluorometil-4-metoxibifen-2-ilo .
30.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque dicho fenilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, heteroarilo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi, y éster carboxi.
31.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Y se selecciona a partir del grupo que consiste de quinolilo sustituido, benzofurilo sustituido, tiazolilo sustituido, furilo sustituido, tienilo sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo sustituido, oxazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, pirrolilo sustituido, imidazolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, pirazolilo sustituido, isotiazolilo sustituido, 1, 2, 3-oxadiazolilo sustituido, 1 , 2, 3-triazolilo sustituido, 1, 3, 4-tiadiazolilo sustituido, pirimidinilo sustituido, 1, 3, 5-triazinilo sustituido, indolizinilo sustituido, indolilo sustituido, isoindolilo sustituido, indazolilo sustituido, benzotienilo sustituido, benzotiazolilo sustituido, purinilo sustituido, quinolizinilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, cinolinilo sustituido, ftalazinilo sustituido, quinazolinilo sustituido, quinoxalinilo sustituido, 1, 8-naftiridinilo sustituido, y pteridinilo sustituido.
32.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Y está sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi, y éster carboxi.
33.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Y es 2,4-dimetiltiazol-5-ilo .
34.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque T es ciciohexilo.
35.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, éster del ácido 6-(ß-D- glucurónico) , lfí-tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2, 4-oxadiazol-3-ilo, N-2-ciano-etilamida, N-2- ( lH-tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluorometil-sulfonilaminocarbonilo, o fenilsulfonilamino-carbonilo .
36.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Z es carboxi.
37.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque por lo menos uno de R12 o R13 es alquilo, alquilo sustituido, o heteroarilo.
38.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque por lo menos uno de R12 o R13 es metilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolin-4-iletilo, o tetrazoil-5-ilo .
39.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
40.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo morfolino sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido .
41.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado dicho anillo morfolino, piperidinilo, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolino, 4-pirrolidin-1-il-piperidinilo, piperidinilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-carboxipiperidinilo, 4-dimetilamino-piperidinilo, 4-dietilaminopiperidinilo, 2-metil-pirrolidinilo, 4-morfolin-4-il-piperidinilo, 3,5-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperidinilo .
42.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos juntos forman un grupo que se selecciona a partir de N, N-dimetilamino, N-(4-hidroxi-1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) -amino, ciclopropil-metilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2- (morfolino) et-1-ilamino, fenilsulfonilamino, N-bencilamino, N- (4-metilsulfonil-bencil) amino, triptofañilo, tirosina, N-l-carboxiprop-1-ilamino, N- (2-carboxiet-l-il) -amino, N- (4-carboxibencil) -amino, N- [3- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) -pirrolidin-3-il] amino, N- [4- (N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) piperidin-4-il] amino, 2- (N, N-dimetil-amino) et-1-ilamino, ( 1- (5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) etil) amino, 1-metil-l- [N- (l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-1-ilamino, N- ( 1-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino, 1-metil-l- [N- (4- (ácido acrílico) fenil) -aminocarbonil] et-1-ilamino, 1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-1-ilamino, 1-metil-l- [N- (4- ( 4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-1-ilamino, 2- (4-metilpiperazin-l-il) et-1-ilamino, ( 1-metilpirrolidin-3-il) metilamino, N- ( l-metilpiperidin-3-il-metil ) -amino, (1-piperidin-1-ilciclopentil) metilamino, 1- (acetil) -pirrolidin-2-ilmetil) amino, (2- (N, N-dimetilamino) -carbonil) metilamino, N- (1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) -metilamino, N-metil-N-ciclohexil-amino, N-metil-N-carboximetil-amino, N-metil-N-bencil-amino, N-metil-N-(N' , N' -dimetilaminoacetil) -amino, N-metil-N-fenil-amino, N-metil-N-isopropil-amino, N-metil-N- (N' -metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il-metil) -amino, N-metil-N- (1-metilpiperidin-3-il-metil) -amino, N-metil-N- (1-metilpirazin-2-il-metil) -amino, N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino, N-metil-N- [2- (hidroxi) et-l-il] -amino, N-metil-N- [2- (N' , N' -dimetilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (N' ,N' -dietilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-4-il) et-l-il]amino, N-metil-N- ( 1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino, N-metil-N- [3- (N' , N' -dimetilamino) prop-1-il] amino, N-metil-N- ( l-carboxi-2-metilprop-l-il) -amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N-[2- (metoxi) et-l-il] amino, N-etil-N-[2- (N' ,N'-dietilamino) et-l-il] amino, 7-metil-2, 7-diazaespiro [4.4 ] non-2-ilo, 5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptil-2-ilo, 4-metil-1, 4-diazepan-l-ilo, piperidinilo, 4-carboxi- piperidinilo, 3-carboxipiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4- (2-hidroxiet-l-il)piperidin-l-ilo, 4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-ilo, 3- (N, N-dimetilamino) -metilpiperidin-1-ilo, 2- (2- (N, N-dimetilamino) -et-l-il) piperidin-l-ilo, 4- (4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) piperidin-1-ilo, 4-pirrolidinil-piperidinilo, 3-pirrolidinil-piperidinilo, 4-(N, N-dietilamino) -piperidin-1-ilo, 4- (azetidin-1-il) -piperidin-1-ilo, 4- (piperidin-1-il) -piperidin-1-ilo, hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, (2-(N, N-dimetil-amino) -metil) morfolino, 3, 5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinilo, 2-carboxi-pirrolidin-l-ilo, 2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-l-ilo, 2-carboxamida-pirrolidin-1-ilo, 2-(N, N-dimetilamino-carbonil) -pirrolidin- 1-ilo, 3- (N' , N' -dimetilamino) -pirrolidin-1-ilo, 3 ~(N',N'-dietilamino) -pirrolidin-1-ilo, 3- (piridin-3-il) -pirrolidin-1-ilo, 2-piridin-4-il-pirrolidin-l-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazinilo, 4- (carboximetil) -piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxiet-1-il) piperazin-1-ilo, 4- (isopropil) piperazin-1-ilo, 4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-1-ilo, 4- (etil) piperazin-l-ilo, 4- (N' , N' -dimetilaminoacetil) -piperazin-1-ilo, y 4- ( 6-metoxipiridin-2-il) piperazin-1-ilo.
43.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque t es 0.
44.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque t es 1 y X es amino, nitro, metilo o halógeno.
45.- Un compuesto de la fórmula III en la cual: Y2 se selecciona a partir de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Z se selecciona a partir de: (a) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; (b) carboxi y éster carboxi; (c) -C(X4)NR8R9, en la cual X4 es =0, =NH, o =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, de manera alternativa, R8 y R9 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo de anillo heterocíclico, un anillo heterocíclico sustituido, un anillo heteroarilo o heteroarilo sustituido; (d) -C(X3)NR21S(0)2R4, en el cual X3 se selecciona a partir de =0, =NR24, y =S, en el cual R24 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; R4 se selecciona a partir de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en el cual cada R21, R22 y R23 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, y en los cuales cada uno de R21 y R22 es halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, amino, amino sustituido, opcionalmente sustituidos; o de manera alternativa, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a los mismos se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (e) -C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=0)R1, en el cual X2 se selecciona a partir de =0, =S, y =NRU, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo, R1 se selecciona a partir de -OR7 y -NR8R9 en los cuales R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron anteriormente; R2 y R2' se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o, de manera alternativa R2 y R2' como se definieron se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, incluso de manera alternativa, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el carbono al cual está unido, con cualquiera de R7 y el átomo de oxígeno al cual está unido o R8 y el átomo de nitrógeno al cual está unido para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, se pueden tomar juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo de anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (f) -C(X2)-N(R3)CR5R26R27, en el cual X2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R25, R26 y R27 son arilo sustituido, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (g) isóstero de ácido carboxílico; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; T se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y -NR14R15; en el cual cada uno de R14 y R15 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o de manera alternativa, R14 y R15 pueden opcionalmente unirse junto con el átomo de nitróqeno al cual están unidos para formar un heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; X se elige a partir de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, hidroxi, y nitro; t es un número entero igual a 0, 1 ó 2; o sales, sales parciales, o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.
46.- Un compuesto que se selecciona a partir del grupo que consiste de: ácido 2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 200); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 203) ; ácido 1- [carboximetil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-ind?l-6-carboxílico (compuesto 202); ácido 1- [N-piperazinilcarbonilmetil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 204); ácido 1- [ (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l- il) carbonilmetil] -2- [2- (4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il ) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-?ndol-6-carboxilico (compuesto 205) ; ácido 1- [ IV/ N-dimetilaminocarbonil-metil ] -2- [2-(4' -cloro-4-metoxi-bifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 206) ; éster metílico del ácido 1- [carboximetil] -2- [2-(4 ' -cloro-4 -metoxibifen-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 201); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (4- ( 1H-imidazolil) fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 209) ; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 210); ácido 1- [carboximetil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 211); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (3-am?do-4-hidroxi-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 207); ácido l-carboxilmetil-2- [2- (3-carbamoil-4-hidroxi-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílíco (compuesto 208); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (pirrol- 3-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (3-bromo- 4-aminofenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2-hidroxi-6-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indo1-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (4-acetilaminofenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dihidroxifenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2,4-dimetoxi-6-hidroxifenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxí1ice- ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (7-hidroxibenzofuran-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indo1-6-carboxilico ; 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- 1H-tetrazol-5-ilo; 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo) ; 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-(metilsulfonilaminocarbonilo) ; 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-(trifluorometi1-sulfonilaminocarbonilo) ; 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6- (fenilsulfonilaminocarbonilo) ; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- ( 2 , 4-diinetiltiazol-5-il)-quinolin-6-il] -3-ciclohexil-7-metil-1H-indol-6-carboxílice- ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-7-fluoro-lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonil] -2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -7-fluoro-quinolin-6-il] -3-ciclohexil-1H-indol- 6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -7-metil-quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indo1-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4- dimetil-tiazol-5-il) -5-fluoro-quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -7-fluoro-quinolin-6-il] -3-ciclohexil-7-metil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (pirid-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 217); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (pirazin-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 218); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (pirrol-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 219); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-fenilquinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 220); ácido 1- [?/,?J-dimetilaminocarbonil-metil] -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 212); ácido 1- [ (N-carboximetilcarbamoil) -metil] - [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 213); ácido 1- [2-oxo-2- ( 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il)-etil]-2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3- ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 214); ácido 1- [ (2-hidroxietilcarbamoil) -metil] -2- [2-(2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 215); ácido 1- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -2- [2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -3-ciclohexilquinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico (compuesto 216) ; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- (2-furan-2-il-quinolin-6-il) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 222); ácido 1- (N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (5-metil-furan-2-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 223); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-tien-2-ilquinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 224); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2- (5-clorotien-2-il) quinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 225) ; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-pirid-3-ilquinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 226) ; ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-tiazol-2-ilquinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 227); ácido 1- [N-morfolinocarbonilmetil] -2- [2-tien-3-ilquinolin-6-il] -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (compuesto 228); ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- ( 3-metil-tiofen-2-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 5-dimetil-furan-3-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-m-tolil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-o-tolil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- ( 4-metil-tiofen-2-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (5-metil-tiofen-2-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [2- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il ] -1- [ (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -metil] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4 -dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -7-metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil ) -1H-indol-6-carboxí1icc- ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [ (2H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -metil] -1H-indol-6-carboxílico; N- [3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carbonil] -metansulfonamida; ácido 1- [2- (4-carboxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico; (2-ciano-etil) -amida del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indo1-6-carboxílico; 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carbonitrilo; 2-[3-ciclohexil-2-[2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -6- ( lH-tetrazol-5-il) -indol-1-il] -1-morfolin-4-il-etanona; [2- ( lH-tetrazol-5-il ) -etil] -amida del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il ] -1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (3-trifluorometil-fenil) -quinolin-6-il] -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (4-metil-2-trifluorometil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (4-metil-piridin-2-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3, 4-dimetil-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-p-tolil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (4-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3-nitro-fenil) -quinolin- 6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 5-dimetil-tiofen-3-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 6-difluoro-fenil ) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-oxazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3-fluoro-fenil) - quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 2- [2- (3-bromo-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil ) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- ( -trifluorometil-fenil) -quinolin-6-il] -1H-indol-6-carboxílico; ácido 2- [2- ( 3-amino-fenil) -quinolin-6-il]-3-ciclohexil-1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil ) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (2-trifluorometil-fenil) -quinolin-6-il] -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (3-metil-pirazin-2-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2-etoxi-4-metil-pirimidin-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo- etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-5-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- ( l-metil-lH-pirrol-2-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- [2- (2, 3, 4-trimetoxi-fenil) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- [2- (4-dimetilamino-piperidin-1-il) -2-oxo-etil] -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- [2- ( 4-dietilamino-piperidin-1-il) -2-oxo-etil] -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 2- [2- (2-cloro-fenil) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [2- ( 4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- [2- (3, 5-dimetil-morfolin-4-il) -2-oxo-etil] -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- [2- (4-metil-piperidin-l-il ) -2-oxo-etil] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-3-oxi-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 2- [8-bromo-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 2- [8-amino-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ester del ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6- ( ß-D-glucurónico) ; ácido 2- [8-nitro-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (3-dimetilamino-propil) -2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico; ácido l-bencil-3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- ( 5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 1- (4-carboxi-bencil) -3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -1- (3-metoxi-bencil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 2- [4- (6-bromo-quinolin-2-il) -fenil] -3-ciclohexil-1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- (4' -dimetilamino-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- (4' -metil-bifenil-4-il) -1- (2-morfol?n-4-?l-2-oxo-et?l) -1H-indo1-6-carboxí1ico; ácido 3-c?clohex?l-2- ( 4 ' -metoxi-bifen?l-4-?l) -1-(2-morfol?n-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-?ndol-6-carboxílico; ácido 3-c?clohex?l-2- (2' -fluoro-bifen?l-4-?l) -1-(2-morfolm-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-mdol-6-carboxíl?co; ácido 3-c?clohex?l-2- [4- (2-fluoro-p?r?d?n-3-?l) -fenil] -1- (2-morfolm-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-mdol-6-carboxílico; ácido 3-c?clohex?l-2- [4- (2-metox?-p?r?dm-3-?l) -fenil] -1- (2-morfol?n-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-?ndol-6-carboxílico; ácido 3-c?clohex?l-2- [4- ( 4-metox?-p?r?dm-3-?l) -fenil] -1- (2-morfol?n-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-mdol-6-carboxílico; ácido 2- ( 3' -ciano-bifen?l-4-?l) -3-c?clohex?l-l- (2-morfolm-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-mdol-6-carboxí1ico ; acido 2- (4' -ciano-bifen?l-4-?l) -3-c?clohex?l-l-(2-morfol?n-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-mdol-6-carboxí1ico; ácido l-carbox?met?l-3-c?clohex?l-2- [4- (4-metox?-p?r?dm-3-?l) -fenil] -lH-mdol-6-carboxíl?co; ácido 3-c?clohex?l-2- (3' -metoxi-bifen?l-4-?l) -1- (2-morfolm-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-?ndol-6-carboxíl?co; ácido 3-c?clohex?l-2- (3' -nitro-bifen?l-4-?l) -1-(2-morfolm-4-?l-2-oxo-et?l) -lH-mdol-6-carboxílico; acido 3-c?clohex?l-2- (2' -metoxi-bifen?l-4-?l) -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílice- ácido 3-ciclohexil-2- (3' -metil-bifenil-4-il) -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indo1-6-carboxílice- ácido 3-ciclohexil-2- (2' -metil-bifenil-4-il) -1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (4 ' -vinil-bifenil-4-il) -1H-indol-6-carboxílice- ácido 2- (3' -amino-bifenil-4-il) -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indo1-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [4- ( 5-metil-tiofen-2-il) -fenil] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -fenil] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 2-[4-(5-cloro-tiofen-2-il) -fenil] -3-ciclohexil-1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [7- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il)-[l, 8]naftiridin-3-il]-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) - 1H-indo1-6-carboxílice- ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -3H-benzoimidazol-5-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil ) - 1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo- etil) -2- ( 6-m-tolil-naftalen-2-il) -1H-indol-6-carboxílice- ácido 3-ciclohexil-2- [6- (2-fluoro-fenil) -naftalen-2-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indo1-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2-fluoro-fenil) -quinoxalin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [3- (2-fluoro-fenil) -quinoxalin-6-il] -1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-piridin-4-il-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (4-quinolin-2-il-fenil) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (3-fenil-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (6-fenil-naftalen-2-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (3-fenil-quinoxalin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo- etil) -2- (2-fenil-quinoxalin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2- (2-tiazol-5-il-quinolin-6-il) -lH-indol-6-carboxílico; ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclohexil-l- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, -dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -lH-indol-6-carboxílico; ácido 3-ciclohexil-2- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -7-metil-lH-indol-6-carboxílico; ácido 2- [8-fluoro-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico; ácido 2- [7-fluoro-2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -3-ciclohexil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H-indol-6-carboxílico; un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o sal parcial de los mismos.
47.- ] Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 27, 45, ó 46 o una mezcla de dos o más de dichos compuesto.
48.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 27, 45, ó 46 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección viral en un mamífero mediada por lo menos en parte por un virus en la familia de virus Flaviviridae .
49.- Un método para tratar o prevenir una infección viral en un mamífero mediada por lo menos en parte por un virus en la familia de virus Flaviviridae, que comprende administrar a dicho mamífero una composición de conformidad con la reivindicación 47.
50.- El método de conformidad con la reivindicación 49, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más qentes activos contra virus de hepatitis C.
51.- El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque dicho agente activo contra virus de hepatitis C es un inhibidor de proteasas de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, ingreso de VHC, ensamblado VHC, egreso de VHC, proteína NS5A de VHC, o inosina 5' -monofosfato deshidrogenasa .
52.- Un método para preparar un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, sal parcial, o tautómero de la fórmula la la caracterizado porque el método comprende (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula IV con L' -HET-Y en presencia de un catalizador de metal de transición, en la cual P es un H o un grupo protector de nitrógeno y uno de L y L' es halógeno y el otro de L y L' es un B(R30)2 o Sn(R31)3 en el cual R30 es de manera independiente hidroxi, alcoxi, halógeno, o un ligando de boro apropiado y R31 es de manera independiente alquilo o arilo; y opcionalmente (b) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula V V con L"-R, en la cual L" es halógeno o -OS02R32; R32 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; HET se selecciona a partir del grupo que consiste de un anillo de arileno de 6 miembros, un anillo de heteroarileno de 6 miembros que contienen 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O, o S, y un anillo biciclico que tiene la fórmula en la cual HET está opcionalmente sustituido con (X)tf X se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, y nitro; t es un número entero igual a 0, 1 ó 2; W1, W4, y W5 son de manera independiente N o CH; W3 es N, CH, o es un enlace con la condición que no más de un nitrógeno en el anillo bicíclico esté opcionalmente oxidado para formar un N-óxido; y cada línea punteada representa de manera independiente un enlace sencillo o doble entre los dos átomos adyacentes, con la condición que cuando una de las líneas punteadas sea un enlace sencillo, los átomos adyacentes estén cada uno sustituidos con 1 ó 2 átomos de hidrógeno para satisfacer su valencia; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; T se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de (a) carboxi y éster carboxi; (b) -C(X4)NR8R9, en el cual X4 es =0, =NH, o =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, de manera alternativa, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo de anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo o un heteroarilo sustituido; (c) -C(X3)NR21S(0)2R4, en el cual X3 se selecciona a partir de =0, =NR24, y =S, en los cuales R24 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; R4 se selecciona a partir de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en el cual cada uno de R21, R22 y R23 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, y en los cuales cada uno de R21 y R22 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, carboxi, éster carboxi, alquilo, alcoxi, amino, y amino sustituido; o de manera alternativa, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a los mismos se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R1, en el cual X2 se selecciona a partir de =0, =S, y =NRn, en los cuales R11 es hidrógeno o alquilo, R1 se selecciona a partir -OR7 y -NR8R9 en el cual R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron anteriormente; R2 y R2' se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, de manera alternativa R2 y R2' como se definieron se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; o, incluso de manera alternativa, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro se une, junto con el átomo de carbono al cual está unido, con cualquiera de R7 y el átomo de oxígeno al cual está unido o R8 y el átomo de nitrógeno al cual está unido para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, se pueden tomar juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo de anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C(X2) -N(R3)CR25R26R27, en el cual X2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R25, R26 y R27 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico, en el cual dicho isóstero no es como se define en (a)-(e); Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido.
53.- Un compuesto intermediario de conformidad con la reivindicación 52, que tiene la fórmula VI o VII VII en la cual R33 es alquilo o aralquilo; Z1 se selecciona a partir del qrupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino y amino sustituido; L es halógeno; P es H o un grupo protector de nitrógeno; y Y es arilo sustituido o heteroarilo sustituido.
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