CN101583614B - 用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂 - Google Patents

用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101583614B
CN101583614B CN200780042767.9A CN200780042767A CN101583614B CN 101583614 B CN101583614 B CN 101583614B CN 200780042767 A CN200780042767 A CN 200780042767A CN 101583614 B CN101583614 B CN 101583614B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
phenyl
group
alkyl
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200780042767.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101583614A (zh
Inventor
J·P·米切尔
A·G·德拉芬
V·A·桑福德
S·邦德
C·Y·里姆
P·A·梅斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biota Scientific Management Pty Ltd
Original Assignee
Biota Scientific Management Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biota Scientific Management Pty Ltd filed Critical Biota Scientific Management Pty Ltd
Publication of CN101583614A publication Critical patent/CN101583614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101583614B publication Critical patent/CN101583614B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及多环抗病毒化合物及其盐，其制备方法和包含它们的组合物，以及该化合物和组合物在治疗病毒感染中的应用。

Description

用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂
发明领域
本发明涉及抗病毒化合物，其制备方法和包含该化合物的组合物，以及该化合物和组合物在治疗病毒感染中的应用。具体地说，本发明涉及式I的化合物在预防和/或治疗呼吸道合胞体病毒感染和疾病中的应用。 
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)是成人、青少年和婴幼儿中急性上呼吸道和下呼吸道感染的首要原因。血清学证据表明，在西方世界所有儿童中大约有95％在2岁前感染过RSV，而在他们长大成人时100％感染过RSV(参见Black，C.P.，2003，Resp.Care 48：209-31，近来对RSV的生物学和控制的综述)。在大多数情况下，RSV感染只会引起轻微上呼吸道疾病，症状类似于普通感冒。然而，严重感染该病毒可引起细支气管炎或肺炎，导致住院治疗或死亡。一年中，在美国大约有91,000婴幼儿因为RSV感染而住院。早产或具有先天性肺部疾病的婴儿易发生严重感染和并发症。40-50％的儿科细支气管炎住院治疗和25％的儿科肺炎住院治疗是由该感染引起的。因为对RSV感染的免疫应答不是保护性的，RSV感染在成人阶段复发。在成人和年龄较大的儿童中，RSV感染与上呼吸道感染、气管支气管炎和中耳炎有关。然而，在收容机构年龄较大人群中RSV更加严重，表现为严重的肺炎，死亡率分别最高达20和78％。存在心脏病或肺病病史的成人处于RSV感染高风险。该感染与慢性阻塞性肺病患者的恶化有关。免疫缺陷患者，尤其是经过骨髓移植的患者中已观察到大量死亡。(Evans，A.S.编，1989，人体病毒感染的流行病学与控制(Viral Infections of Epidemiology and Control)，第3版，Plenum MedicalBook，纽约，第525-544页；Falsey，A.R.，1991，Infect.Control Hosp.Epidemiol.12：602-608；和Garvie等，1980，Br.Med.J.281：1253-1254；Hertz等，1989，Medicine 68：269-281)。 
呼吸道合胞体病毒(RSV)是单分子负链RNA病毒目(Mononegalirales)成员，包括副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和线状病毒科(Filoviridae)中的非分节段负链RNA病毒。人的RSV(常称为RSV或HRSV)是副粘病毒科中肺病毒亚科(Pneumovirinae)肺病毒属(Pneumovirus)的成员。根据结构蛋白中的遗传和抗原变异，RSV分为两个亚类，A和B(Mufson，M.等，J.Gen.Virol.66：2111-2124)。肺病毒属的其它成员包括诸如牛RSV(BRSV)、羊RSV(ORSV)和鼠肺炎病毒(MPV)等病毒。肺病毒亚科也包括间质肺病毒属(Metapneumovirus)，间质肺病毒属包括近来鉴定的重要的人病原体人间质肺病毒(hMPV)。 
hMPV导致呼吸道疾病，包括轻度上呼吸道症状到严重的下呼吸道疾病如细支气管炎和肺炎(van den Hoogen，B等，2001，Nat.Med.7：719-724)。根据患者群体抽样，青少年中5-15％的呼吸道感染是hMPV感染导致的(van denHoogen，B.等，2003，J.Infect.Dis.188：1571-1577)。12-50％的儿童中耳炎也与hMPV有关(van den Hoogen，等，2004，Pediatr.Infect.Dis.J.23：S25-S32)。在荷兰，55％的受试者在2岁时具有hMPV血清阳性反应，几乎所有受试者在5岁或更大时具有血清阳性反应(van den Hoogen，等，Virology295：119-132)。 
除上述基因组特征外，科特征还包括一脂质包膜(lipid envelope)，它包含一个或多个认为与宿主细胞附着和进入有关的糖蛋白。进入过程被认为需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。在某些情况下，受感染细胞与(例如)邻近细胞融合也可导致形成融合的多核细胞，称为合胞体。认为融合过程是糖蛋白介导的，并且是其它分类群中多种包膜病毒共有的特征。对于所有属的副粘病毒科病毒，特征性表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。 
虽然尚没有获得许可的RSV疫苗，但在预防高风险幼儿发生RSV导致的严重下呼吸道疾病以及减少LRI的领域取得了一些成功。具体说，已批准了两种基于免疫球蛋白的疗法以保护高风险幼儿免于发生严重的LRI：RSV-IGIV(静脉内RSV-免疫球蛋自，也称为RespiGamTM)和帕丽珠单抗 
Figure G2007800427679D00021
。RSV-IGIV(RespiGam，马塞诸塞公共健康生物学实验室(Massachusetts Public Health Biological Laboratories)和马里兰州盖得斯堡的米 迪缪尼股份有限公司(MedImmune Inc，Gaithersburg，MD))在1996年1月由食品药品管理局批准用于防止患有CLD或存在早产史(妊娠≤35周)的婴儿及不到24个月的幼儿发生严重的RSV下呼吸道疾病。1998年6月，食品药品管理局批准帕丽珠单抗(马里兰州盖得斯堡的米迪缪尼股份有限公司)，按月肌内注射，用于防止存在早产史(妊娠≤35周)或CLD的婴幼儿发生RSV导致的严重呼吸道疾病。 
目前唯一一种批准用于治疗严重RSV的药物是抗病毒药物病毒唑，也称为利巴韦林，目前批准用于治疗RSV肺炎和细支气管炎(Hall等，1983，N.Engl.J.Med.，308：1443；Hall等，1985，JAMA，254：3047)。该药物是具有抑制病毒作用的广谱抗病毒药物，通过抑制RSV复制起作用。遗憾的是，该药物有毒，给药受限于医院设施(Black，C.P.，2003，Resp.Care 48(3)：209-31)。为了使可能的某些副作用降至最小，给药时需要按照严格的程序，使得给药过程更加复杂。该药物具有许多副作用，包括呼吸功能突然衰退(支气管痉挛)。病毒唑的效力仍有争议，因而的确需要一种治疗RSV感染的替代药物。 
发明概述 
本发明提供了可用于防止和/或治疗RSV感染和疾病的式(I)的化合物，及其盐 
Figure G2007800427679D00031
式I 
式中， 
R1选自C1-12烷基、C2-12烯基(alkenyl)、C2-12炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC4-7环烯基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n芳基C1-12烷基、-(CH2)n芳基C2-12烯基、-(CH2)n芳基C2-12炔基或-(CH2)n杂环基；n是0-6，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代； 
R2选自H、O、-CH2R3、-C(＝Y)R3、-C(＝Y)OR3、-C(＝Y)N(R4)R3、-C(＝Y)CH2N(R4)R3、-C(＝Y)CH2SR3或-S(O)wR5，其中R3选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC4-7环烯基、-(CH2)m芳基、-(CH2)m芳基C1-12烷基、-(CH2)m芳基C2-12烯基、-(CH2)m芳基C2-12炔基或-(CH2)m杂环基；当R2是-CH2R3或-C(＝Y)R3时，R3还可选自-S-R5或-O-R5；m是0-6；R4是氢或C1-6烷基；R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苄基、芳基或杂环基；w是0、1或2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代； 
X和Y独立地选自O、S或NR6，其中R6独立地选自氢、低级烷基、羟基或低级烷氧基； 
A与它所连接的原子一起，形成任选取代的芳环； 
B-C与它们所连接的原子一起，形成具有5-8个环原子的任选取代的杂环； 
D代表长度为1-3个原子的二价连接基团， 
前提是当A与它所连接的原子一起形成未取代的苯环，X是O，D是-CH2-，B-C代表-CH2CH2-，R1是未取代的苯基时，R2不是H。 
本发明还提供了化合物及其盐在制造用于防止和/或治疗RSV感染的药物中的应用。 
虽然参照治疗RSV，尤其是人RSV描述了本发明，应理解本发明也可用于治疗肺病毒亚科的其他病毒，更具体是肺病毒属和间质病毒属，尤其是动物和人RSV和间质病毒株。 
因此，本发明还提供了式Ia的化合物及其盐在制造用于防止和/或治疗RSV感染的药物中的应用， 
Figure G2007800427679D00041
式Ia 
式中， 
R1选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC4-7环烯基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n芳基C1-12烷基、-(CH2)n芳基C2-12烯基、-(CH2)n芳基C2-12炔基或-(CH2)n杂环基；n是0-6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代； 
R2选自H、O、-CH2R3、-C(＝Y)R3、-C(＝Y)OR3、-C(＝Y)N(R4)R3、-C(＝Y)CH2N(R4)R3、-C(＝Y)CH2SR3或-S(O)wR5，其中R3选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC4-7环烯基、-(CH2)m芳基、-(CH2)m芳基C1-12烷基、-(CH2)m芳基C2-12烯基、-(CH2)m芳基C2-12炔基或-(CH2)m杂环基；当R2是-CH2R3或-C(＝Y)R3时，R3还可选自-S-R5或-O-R5；m是0-6；R4是氢或C1-6烷基；R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苄基、芳基或杂环基；w是0、1或2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代； 
X和Y独立地选自O、S或NR6，其中R6独立地选自氢、低级烷基、羟基或低级烷氧基； 
A与它所连接的原子一起，形成任选取代的芳环； 
B-C与它们所连接的原子一起，形成具有5-8个环原子的任选取代的杂环； 
D代表长度为1-3个原子的二价连接基团。 
本发明还提供了在需要的对象中治疗RSV感染的方法，所述方法包括给予所述对象式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。 
优选实施方式的描述 
如本文所用，术语“芳族”指芳环或环系统，以及芳族杂环或环系统，也称为杂芳基环或杂芳环。 
如本文所用，术语“芳基”指碳环(非杂环)芳族环或环系统。芳族环可以是单环、双环或三环环系统。芳族环或环系统通常由5-10个碳原子构成。合适的芳基的例子包括但不限于：苯基、联苯基、萘基、四氢萘基等。 
优选的芳基包括苯基、萘基、茚基、薁基(azulenyl)、芴基或蒽基。 
本文所用术语“杂环”或“杂环基”指包含一个或多个选自N、S和O杂原子的单环或双环或环系统。环或环系统除杂原子外通常还包含1-9个碳原子，并且可以是饱和、不饱和或芳香(包括拟芳香)的。术语“拟芳香(pseudoaromatic)”指不是严格芳香的，但通过电子离域作用稳定且表现方式类似于芳环的环系统。芳香包括拟芳香环系统，例如呋喃环、噻吩环和吡咯环。 
5-元单环杂环的例子包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)。6-元单环杂环的例子包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基和三嗪基。杂环可任选地被许多取代基所取代，优选是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C1-6烷基)氨基。 
杂环可与碳环如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基稠合。 
8、9和10-元双环杂环的例子包括1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。这些杂环可任选取代，例如用C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C1-6烷基)氨基取代。 
在一个实施方式中，杂环基团包括：(任选取代)异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、噁唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉和喹喔啉。这些杂环可任选地被诸如以下的基团所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C1-6烷基)氨基。 
在另一个实施方式中，杂环基团包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thiophenyl)和苯并异噁唑基。 
不饱和5-元杂环的例子包括：噁唑、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、呋喃、噻吩和吡咯。不饱和6-元杂环的例子包括：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和1，2，4-三嗪。 
在一个实施方式中，杂环是芳环。本文使用杂芳基和杂芳族表示这种杂环亚类。杂芳环包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、四唑基、尿苷基和胞嘧啶基。 
在另一个实施方式中，杂芳基或杂芳族选自：异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋咱基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、哒嗪基、噻吩基以及芳基稠合的杂芳环如苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并异噁唑基。 
在另一个实施方式中，杂环是非芳族环，选自：吡咯烷、咪唑啉、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、吡咯啉-2-酮、四氢呋喃、1，3-二氧戊烷、哌啶、四氢吡喃、噁唑啉、1，3-二噁烷、1，4-哌嗪、吗啉和硫代吗啉。 
含连接基团B-C的杂环可选自上述杂环，只要环符合包含至少两个氮原子的要求且排除芳环系统。 
除非另有说明，本文所用术语“任选取代”指可包含一个或多个不会降低式I和Ia化合物的结合活性的取代基的基团。在一些情况下，可选择取代基来改善结合或改变分子的其他性质。该基团可被一个或多个选自下组的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)pC3-7环烷基、-(CH2)pC4-7环烯基、-(CH2)p芳基、-(CH2)p杂环基、-C6H4S(O)tC1-6烷基、-C(Ph)3、-(CH2)pZ、-COZ、-CN、-OR、-O-(CH2)1-6-R、-O-(CH2)1-6-OR、- OCOR、-COR、-COOR、-OCONR′R″、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NRCOR′、-NRCONR′R″、-NRC(S)NR′R″、-NRSO2R′、-NRCOOR′、-C(＝NR)NR′R″、-CRNOR′、-C(＝NOH)NR′R″、-CONR′R″、-C(＝NCN)-NR′R″、-C(＝NR)NR′R″、-C(＝NR′)SR″、-NR′C(＝NCN)SR″、-CONRSO2R′、-C(S)NR′R″、-S(O)tR、-SO2NR′R″、-SO2NRCOR′、-OS(O)2R、-PO(OR)2和-NO2；其中，p为0-6，t为0-2，Z是N-连接的氨基酸，选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2-哌啶酸、α-氨基-丁酸、α-氨基丙酸和亚氨基二醋酸，Z通过所述N-连接氨基酸的氮原子与碳原子连接，R、R′和R″各自独立地选自：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、杂环基、C1-6烷基芳基和C1-6烷基杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、C1-6烷基芳基或C1-6烷基杂环基可任选地被一至六个选自下组的相同或不同基团所取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-CO2H、CF3、CN、苯基、NH2和-NO2；或当R′和R″连接于同一氮原子时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成5-7元含氮杂环。 
当任选取代基是或包含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基时，该基团本身可任选地被一个或六个选自下组的相同或不同基团所取代：卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代-C1-6烷基(包括-CF3)、苯基、苄基、-CN、-C(O)-C1-6烷基、巯基、-NH2、单或双(低级烷基)氨基或-NO2。 
对于含氮杂环，除非另有说明，任选取代包括吡啶鎓盐和合适的环氮原子的N-氧化物形式。 
对于非芳族碳环或杂环化合物，除非另有说明，代替或除上述任选取代基以外，该化合物还可任选地被一个或两个＝O基团所取代。 
任选取代基的例子包括：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CF3、-OH、苯基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4)2、-CN、巯基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基。 
如本文所用，术语“C1-12烷基”指具有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃基团。这种烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基或叔丁基。类似地，“C1-6烷基”或“低级烷基”指具有1-6个碳原子的这种基团。 
如本文所用，术语“C3-7环烷基”指具有3-7个碳原子的非芳族饱和环状基团。例子包括环戊基和环己基。 
如本文所用，术语“烷氧基”指通过O键共价结合的直链或支链烷基，术语“C1-6烷氧基”和“低级烷氧基”指包含1-6个碳原子的这种基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。 
如本文所用，术语“C2-12烯基”指包含一个或多个双键的由C2-12直链或支链非环烃形成的基团。C2-12烯基的例子包括：烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基和1，3，5-己三烯基。 
如本文所用，术语“C4-7环烯基”指具有4-7个碳原子和一个或多个双键的非芳族碳环。例子包括环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、环己烯基、1，3-环戊二烯基，1，3-环己二烯基和1，4-环己二烯基。 
如本文所用，术语“C2-12炔基”指包含一个或多个三键，例如一个或两个三键的C2-12直链或支链非环烃。例子包括2-丙炔基和2-或3-丁炔基。 
术语“芳基C1-12烷基”指如上所述的碳环芳环或环系统，并且如上所述被C1-12烷基取代。同样，术语“芳基C2-12烯基”和“芳基C2-12炔基”指如上所述的碳环芳环或环系统，并且如上所述被C2-12烯基或C2-12炔基取代。 
芳基和烷基、烯基或炔基可任选地被取代。在一个实施方式中，芳基未被任选取代。 
在另一个实施方式中，烷基、烯基、炔基被任选取代。在又一个实施方式中，取代基选自：卤素、-CN、-NR′R″、-COR、-COOR或-CONR′R″。R、R′和R″可独立地选自氢或低级烷基。 
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。 
如本文所用，“卤代烷基”指烷基上一个或多个氢原子被卤素所取代。例子包括-CF3。 
在一个实施方式中，本发明的化合物包括以下化合物，其中A是3或4个选自C、N、O和S原子的二价连接体。在该结构中，A与它们所连接的原子一起形成具有5或6个环原子的芳环。如果连接原子团全部是碳，则形成的环是碳环芳环或环系统。如果连接原子包括N、O或S中的一个或多个，则形成的环是芳香杂环。例子包括的以下亚结构 
Figure G2007800427679D00101
是： 
Figure G2007800427679D00102
在另一个实施方式中，环A是任选取代的芳环或杂芳环，如苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环，在又一个实施方式中，选自苯环或吡啶环。任选的取代基包括环上氮原子的N-氧化物。 
芳环可任选地被取代，例如被不超过3个取代基任选取代。在一个实施方式中，芳环可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、低级烷基、低级烷基的卤代形式、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、羧基、羧酰氨基、苯基和苄基。也预期含氮环的氮原子的N-氧化物形式。若A是吡啶环，则环上的氮可以是N-氧化物形式，或环可以是吡啶鎓盐形式。 
在一个实施方式中，环A是未取代的苯环。 
在另一个实施方式中，环A是未取代的吡啶环。 
对于B-C形成的杂环，应理解，由于B-C所连接的原子，环不能选自所有上述术语定义的杂环。此环限于包含至少两个氮原子的单环、非芳香杂环。环可包括其它杂原子且可部分不饱和。 
在另一个实施方式中，B-C代表1-3个原子的二价连接体。连接体B-C与它所连接的原子一起形成非芳香杂环。例子包括的以下亚结构：- 
Figure G2007800427679D00111
是： 
Figure G2007800427679D00112
在又一个实施方式中，B-C代表-CH2-(CH2)z-，其中，z为1-4，例如1、2或3。在另一个实施方式中，z为1或2。 
形成连接体B-C的原子可任选地被取代，例如被不超过3个取代基取代。许多取代基都是可能的，包括卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基和苄基。 
在另一个实施方式中，B-C代表-CH2CH2-。 
在一个实施方式中，稠合环A和包含二价连接体B-C的环任选地被一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。在又一个实施方式中，稠合环A和包含二价连接B-C的环未被取代。 
二价连接体D与它所连接的原子一起可形成6、7或8元非芳族杂环，-C(＝X)-N＜部分由以下亚结构表示： 
Figure G2007800427679D00121
例子包括： 
因此，可能的D基团包括：-CRIIIRIV-、-O-、-NRV-、-S-、-C(＝X)-、-CRIIIRIVCRIIIRIV-、-O-CRIIIRIV-、-NRV-CRIIIRIV-、-S-CRIIIRIV-、-CRIII＝CRIII-、-C(＝X)-CRIIIRIV-、-CRIIIRIV-CRIIIRIV-CRIIIRIV-、-O-CRIIIRIV-CRIIIRIV-、-NRV-CRIIIRIV-CRIIIRIV-、-S-CRIIIRIV-CRIIIRIV-、-CRIII＝CRIII-CRIIIRIV-和-C(＝X)-CRIIIRIV-CRIIIRIV-； 
其中，RIII和RIV各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC4-7环烯基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n芳基C1-12烷基、-(CH2)n芳基C2-12烯基、-(CH2)n芳基C2-12炔基和-(CH2)n杂环基，或者RIII和RIV与它们所连接的原子一起代表3-7元环烷基或杂环；n为0-6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代； 
RV选自O、-CH2R3、-C(＝Y)R3、-C(＝Y)OR3、-C(＝Y)N(R4)R3、-C(＝Y)CH2N(R4)R3、-C(＝Y)CH2SR3或-S(O)wR5，其中R3选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC4-7环烯基、-(CH2)m芳基、-(CH2)m芳基C1-12烷基、-(CH2)m芳基C2-12烯基、-(CH2)m芳基C2-12炔基或-(CH2)m杂环基；如果RV是-CH2R3或-C(＝Y)R3，R3还可选自-S-R5或-O-R5；m为0-6；R4是氢或C1-6烷基；R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苄基、芳基或杂环基；w为0、1或2，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代；和 
X和Y独立地选自O，S和NR6，其中R6独立地选自氢、低级烷基、羟基和低级烷氧基。 
应理解，如果D代表(例如)二价连接基团-O-CRIIIRIV-，则考虑以下两种亚结构： 
Figure G2007800427679D00131
在一个实施方式中，二价连接基团D与它所连接的原子一起形成6元非芳族杂环。 
在又一个实施方式中，D代表-CRIIIRIV-、-O-、-NRV-、-S-或-C(＝X)-。 
在又一个实施方式中，D代表-CRIIIRIV-，其中： 
(i)RIII和RIV中至少一个是氢，另一个可选自卤素、羟基、任选取代的C1-12烷基或任选取代的芳基； 
(ii)RIII和RIV相同，都是C1-3烷基；或 
(iii)RIII和RIV与它们所连接的原子一起表示3、4、5、6或7元环烷基或杂环基环。 
在另一个实施方式中，D代表-CRIIIRIV-，其中： 
(i)RIII和RIV都是H； 
(ii)RIII和RIV都是CH3；或 
(iii)RIII和RIV与它们所连接的原子一起代表3元环烷基环或对称的6元杂环。 
在另一个实施方式中，式I和Ia的化合物中的X是O。 
在本发明的另一个实施方式中，稠合环A、含二价连接体B-C的环和二价连接基团D都是未取代的基团。 
R1可以是任选取代的芳基、烷基或杂环基。在一个实施方式中，R1是任选取代的芳基或杂环基，如苯基、噻吩基、吡咯基或吡啶环。R1也可以是-C1-6烷基苯基。R1环可任选地被卤素、羟基、硝基、-NR’R”(其中，R′和R″独立地选自氢、低级烷基和-C(O)R的基团，其中R是C1-6烷基、苯基或杂环基)、C1-12烷基、苯基和-O-Ra取代，其中Ra是-C1-12烷基、-C3-7环烷基、-C1-12烷基C3-7环烷基、苯基或-C1-12烷基苯基；C1-12烷基、苯基或Ra可任选地被卤素、-CN、-NR′R″、-CO2R或-CONR′R″取代，其中，R、R′和R″独立地选自氢或低级烷基。在另一个实施方式中，环是苯环，且在对位或4-位任选取代。 
R1可以是C1-10烷基链取代的-苯基，其中，烷基链被卤素、-CN、-NR′R″、-CO2R或-CONR′R″取代，其中R、R′和R″独立地选自氢或低级烷基。在一个实施方式中，烷基链在苯环的4-位，取代基与烷基游离端上的碳连接。 
R1可以是任选地被选自以下的基团取代的苯基：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基CN、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、-OC1-6烷基 CO2NH2、-OC1-6烷基CN、-OC1-6烷基C3-7环烷基、-OC1-6烷基C6H5、-OC1-6烷基OCH3、-OC6H5、-OC6H4卤、-CF3、-OCF3、-NR′R″(其中，R′和R″独立地选自氢、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C6H5、-C(O)CH＝CHCO2H、-C(O)C1-6烷基CO2H、-C(O)C1-6烷基CO2CH3、-C(O)C1-6烷基C6H5、-C(O)C1-6烷基C6H4CH3、-C(O)C1-6烷基C6H4OCH3和-C(O)C1-6烷基C6H4卤)、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NO2、-OH、-C6H5、-C6H4C1-6烷基、-C6H4卤和-OC(O)C1-6烷基。 
在另一个实施方式中，R1是任选取代的苯基，其中任选取代的苯基的取代基各自独立地选自：卤素，羟基或烷氧基；环烷基；或任选取代的吡啶基或其N-氧化物，其中任选取代的吡啶基或其N-氧化物的取代基各自独立地选自卤素。 
在另一个实施方式中，R1是任选取代的苯基，其中任选取代的苯基的取代基各自独立地选自：氯、羟基或甲氧基；低级环烷基；或任选取代的吡啶基或其N-氧化物，其中任选取代的吡啶基或其N-氧化物的取代基各自独立地选自氯。 
在又一个实施方式中，R1是苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、5-氯-2-吡啶基、4-吡啶基或4-吡啶基N-氧化物。 
在另一个实施方式中，R1是未取代的苯基或卤代苯基。在又一个实施方式中，R1是4-氯苯基。 
在另一个实施方式中，R2不是氢。 
在又一个实施方式中，化合物由式Ia表示。 
在另一实施方式中，若R2是-CH2-R3，则R3为-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂环基，其中m为0-3。R3可以是苄基(m＝1)。环原子可任选被许多取代基取代。优选的取代基选自：卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基和苯基。 
在另一实施方式中，若R2是-C(＝Y)CH2N(R4)R3或-C(＝Y)CH2SR3，则R3为-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂环基，其中m为0-3。杂环本身可被氧代基团、羟基或低级烷基取代。 
在又一实施方式中，若R2是-CON(R4)R3，则R4是氢，R3是-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基。在另一个实施方式中，m为0-2，优选0或1。芳基和 杂芳基环原子可被许多取代基任选地取代。在上述实施方式中，取代基可包括：卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基和苯基。 
在另一个实施方式中，当Y为O时，R2是-C(＝Y)-R3。在另一个实施方式中，当m为0-3时，R3是-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，。在另一个实施方式中，R3是任选取代的芳基或任选取代的杂环(m＝0)，更优选任选取代的5或6元单环杂环或任选取代的9或10元双环杂环或任选取代的芳基。 
在上述实施方式中，R3是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、三嗪基、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、1，5-二氮杂萘基或蝶啶基。 
杂环可与碳环如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基稠合。 
芳基或杂环可任选地被许多取代基取代，优选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基和单或双(C1-6烷基)氨基取代。取代基也包括苯基、苄基和杂环基。 
在一个实施方式中，R3选自：苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并异噁唑基(可任选地被取代)。 
在一个实施方式中，R2是-CH2R3、-C(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)R5或-SO2R6；其中 
a.R3是任选取代的烷基，其中取代基独立地选自-COOH、-SCH2CONH芳基、-NHSO2芳基、杂芳基或芳基，各自任选地独立地被卤素或烷氧基取 代；任选取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素；任选取代的5-或6元杂芳基，其中取代基独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳氧基和任选地被烷基或卤代烷基取代的杂芳基；或任选取代的烯基，其中取代基独立地选自杂芳基； 
b.R4是H； 
c.R5是环烷基、杂芳烷基、烷基或芳烷基；和 
d.R6是杂芳基。 
在另一个实施方式中，R2是-CH2R3、-C(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)R5或-SO2R6；其中 
a.R3是任选取代的甲基、乙基或丙基，其中取代基独立地选自-COOH、-SCH2CONH-3，4-二甲氧基苯基、-NHSO2-4-氟苯基、吡啶氧基、苯并异噁唑基、吡啶基、呋喃基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；任选取代的苯基，其中取代基独立地选自甲氧基、F和Cl；任选取代的噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基或吡唑基，其中取代基独立地选自吡啶氧基、环丙基、Me、CF3、苯基、噻吩基、吡啶基、F、Cl、Br、5-CF3-3-甲基-1-吡唑基；或2-呋喃基乙烯-1-基； 
b.R4是H； 
c.R5是2-苯乙-1-基、苄基、环己基、2-呋喃基甲基、甲基或4-甲基苄基；和 
d.R6是吡啶基。 
在本发明的另一个实施方式中，R2是-COR3，稠合环A是任选取代的苯基或任选取代的吡啶环(包括其N-氧化物和吡啶鎓盐)，D是-CRIIIRIV-。 
在又一实施方式中，当本发明涉及式I或式Ia的化合物本身时，R1是任选取代的苯基，X为O，A与它所连接的原子一起形成任选取代的苯基或任选取代的吡啶环(包括其N-氧化物和吡啶鎓盐)，B-C是-CH2CH2-，D是-CH2-，R2是-C(O)任选取代的芳基或-C(O)任选取代的杂环基。 
应理解，式I和Ia的化合物及其一些衍生物可具有至少一个不对称中心，因而可以一种以上的立体异构形式存在。本发明包括这些形式中的每一种单独形式及其混合物，包括外消旋物。异构体可通过常规色谱方法或利用 拆分试剂进行分离。或者，可使用手性中间体，通过不对称合成制备各个异构体。 
例如，应理解，具有R1取代基的本发明化合物由于围绕碳原子不等价的取代模式而具有手性。因此，本发明的化合物可表现为对映体的混合物，例如富含对映体的混合物或外消旋混合物。然而，优选本发明化合物是“对映体纯的”。 
如本文提到对映体时所用，术语“对映体纯的”表示该对映体基本上不含其对映体对。对映异构纯度通常表示为对映体过量或％e.e。对于一对对映体[(+)和(-)]而言，其中两者的混合物表示为摩尔或重量份数F(+)和F(-)(其中F(+)+F(-)＝1)，对映体过量的定义是|F(+)-F(-)|。因此，e.e的百分率表示为100x|F(+)-F(-)|。如本文所用，术语“对映体纯的”表示％e.e.大于70％。优选地，对映体纯的对映体的％e.e.大于80％，更优选大于90％，最优选大于95％。 
在R1连接点含有立体异构中心的式I的化合物的优选立体异构体如以下结构所描绘： 
本领域技术人员应理解，绝对构型(R或S)标识取决于根据CIP(Cahn-Ingold-Prelog)系统的立体异构中心所连接的各个基团的优选序列。 
如果化合物具有至少一个碳-碳双键，它可以是Z-和E-形式，化合物的所有同分异构形式都包括在本发明范围内。 
优选式I和Ia的化合物的盐是药学上可接受的，但应理解，非药学上可接受的盐也包括在本发明范围内，因为它们可用作制备药学上可接受的盐的中间体。 
应理解，式I和Ia的化合物及其盐的药学上可接受的衍生物也包括在本发明的范围和精神内。这些衍生物包括：化合物或其盐的药学上可接受的酯、前药、溶剂合物和水合物。药学上可接受的衍生物可包括给予对象后能 够提供(直接或间接)式I化合物或其抗病毒活性代谢物或残基的任何溶剂合物、水合物或任何其它化合物或前药。 
药学上可接受的盐包括：酸加成盐、碱加成盐、药学上可接受的酯的盐以及季铵盐和和吡啶鎓。酸加成盐由本发明化合物与药学上可接受的无机或有机酸形成，所述无机或有机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、醋酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸或酒石酸。季铵和吡啶鎓抗衡离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、柠檬酸根、醋酸根、丙二酸根、富马酸根、氨基磺酸根和酒石酸根。碱加成盐包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐、铵盐和烷基铵盐。并且，碱性含氮基团可以是用诸如低级卤代烷试剂季铵化，这些试剂例如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等等。可以已知方式制备盐，例如在合适的溶剂存在下，用合适的酸或碱处理化合物来制备盐。 
本发明化合物可以是游离化合物或溶剂合物(例如水合物)的结晶形式，这两种形式都包含在本发明范围内。溶剂化方法是本领域公知的。 
术语“溶剂合物”是溶质(在本发明中是本发明化合物)与溶剂形成的可变化学计量复合物。优选溶剂不会影响溶质的生物学活性。例如，溶剂可以是水、乙醇或醋酸。溶剂化方法是本领域公知的。 
在最广意义上使用术语“前药”，包括体内转化为本发明化合物的那些衍生物。本领域技术人员容易想到这种衍生物，包括(例如)游离羟基转化为酯衍生物或环上的氮原子转化为N-氧化物的化合物。酯衍生物的例子包括：烷基酯、磷酸酯以及那些由氨基酸，优选缬氨酸形成的酯衍生物。作为本发明化合物前药的任何化合物都包括在本发明范围和精神内。制备合适的本发明前药的常用方法如教科书所述，例如“前药的设计”(″Design of Prodrugs″)H.Bundgaard编著，Elsevier，1985。 
术语“药学上可接受的酯”包括本发明化合物生物学上可接受的酯，例如磺酸、膦酸和羧酸衍生物。 
因此，本发明的另一方面，提供了式I或Ia的化合物的前药或药学上可 接受的酯。 
本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种上述式I和Ia的抗RSV化合物，包括其药学上可接受的衍生物，以及任选地药学上可接受的载体或稀释剂。 
除非另有说明，在本发明方法或应用的内容中，术语“治疗”包括治疗和预防性治疗。 
本发明的又一方面，提供了式I或Ia的化合物、或其盐在治疗(治疗或预防)RSV感染中的应用。 
不希望受理论的束缚，相信本发明的化合物通过抑制RSV病毒融合过程而具有有益的抗-RSV活性。 
在本发明的又一方面，提供了制备式I和Ia化合物的方法。这些化合物可采用以下方法中描述的过程进行制备。 
方案1描绘了制备式III的化合物的一般方法。式III的化合物包括在本发明范围内，其中R2是H，可用作有用的合成中间体。通式III的化合物可以由适当的通式II的起始原料制得。 
Figure G2007800427679D00201
方案1 
通常，将1当量合适的式II的酮-酸与约3当量合适的式H2N-B-C-NH2的二胺反应。在装有迪安-斯达克(Dean-Stark)装置的烧瓶中，在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷、甲苯或二甲苯中回流加热混合物3-24小时。可使用催化剂如酸性甲苯磺酸盐。然后冷却反应物，过滤产物并在合适的溶剂中重结晶。如果没有沉淀形成，则真空蒸发溶剂，将残留物重结晶或通过快速色谱或制备型HPLC进行纯化。 
制备式II的2-(2’-氧代-2’-芳基)苯甲酸的方法已在Guion T.S.等，1996，合成通讯(Synthetic Communications)，26：1753-1762，Epsztajn，J.等，合成通讯，1992，22：1239-1247，Bruggink A.等，Tetrahedron，1975，31：2607-2619和Ames，D.E.等，1976，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1073-1078中进行了描述。 
在本发明的另一方面，开发了制备某些式II的化合物的新方法，如本文所述。方案2描绘了可用于制造式II的酮-酸(其中X＝O，D是-CH2-)的序列的一个例子。通常，将合适的芳族o-卤代羧酸悬浮在含约1.5当量合适的β-二酮的叔丁醇或另一种合适的溶剂中。向该混合物中加入约0.25当量的铜、溴化铜(I)或碘化铜(I)或两者。然后用约1.6当量的叔丁醇钾或乙醇钠处理悬浮液，密封在耐压容器中，搅拌的同时在约180℃的微波反应器中加热约1小时。或者，可采用沸点相当高的溶剂(如N，N-二甲基乙酰胺)，将混合物在开放容器中回流加热直到原料已基本转化。所得混合物用水稀释，用NH4Cl水溶液中和，用合适的有机溶剂萃取。将有机萃取物干燥并浓缩，残留物通过快速色谱法进行纯化。然后用稀氢氧化物水溶液处理，采用乙腈作为共溶剂，使内酯中间体水解。 
Figure G2007800427679D00211
方案2 
可通过α-亚甲基酮的取代来制备其他式II的化合物。将合适的式II的酮-酸(其中X＝O，D是-[CH2]n-)和催化量的18-冠-6悬浮在THF中并冷却至-78℃。加入选择的卤代烷或二卤代烷(约3当量)，然后加入叔丁醇钾。搅拌该混合物并使其升高至室温。反应完全时，再次冷却混合物，用饱和氯化铵溶 液猝灭，用少量水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残留物可通过重结晶或快速色谱法进行纯化。该方法是J.Org.Chem.1991，56：7188-7190所述方法的改良版本。 
如方案3所示，使式III的化合物酰化可获得其他式I的化合物。 
Figure G2007800427679D00221
方案3 
一种方法中，0℃下，将2当量的二异丙基乙胺或三乙胺加入到1当量式III化合物的THF溶液中。将酰氯或其它酰化试剂加入到混合物中，用HPLC监测反应。反应完成时，用水终止反应，将产物萃取到合适的有机溶剂中，根据标准方法进行后处理(work up)。也可通过将1当量式III的化合物与1当量合适的酰氯在二甲苯中在120℃反应1-24小时，进行类似的酰化反应。然后冷却反应混合物，分离产物。或者，可在约-5℃下，用约2.2当量合适的酰氯或酸酐在吡啶中处理式III的化合物。使混合物升高至室温，搅拌2-24小时后，用标准方法分离产物。也可通过用合适的羧酸(3当量)、TFFH(3.3当量)和DIEA(3.3当量)在DMF中处理合适的式III的化合物，并加热至45℃持续约14天，实现酰化。然后，用标准方法分离产物。 
最好使用合适的N-取代二胺制备式I化合物的N-烷基化物和N-磺酰化物。这可通过已知方法制备，例如Kruse L.I.，等，J.Med.Chem.1990，33，781-789所述。将合适的酮-酸(2当量)和N-取代二胺(1当量)的氯苯、甲苯或二甲苯溶液置于装有搅拌器和Dean-Stark水分离器的烧瓶中，加热回流直到不再有水被分离出来(1-8小时)(方案4)。然后，除去溶剂，用标准方法纯化残留物。 
Figure G2007800427679D00231
方案4 
为制备其中R2是脲或硫脲的式I的化合物，使1当量合适的式III的化合物与1当量合适的异氰酸酯或异硫氰酸酯在诸如THF或二甲苯的惰性溶剂中，于20-120℃反应1-24小时。然后冷却反应混合物，过滤、洗涤产物，在合适的溶剂中重结晶或利用色谱方法进行纯化。 
可通过加入、除去或修饰存在的取代基制备其它式I的化合物。这可通过采用工业中公知的标准官能团互变技术来实现，例如Larock R C，纽约，VCH出版有限公司，1989在综合有机转化：官能团制备的指南(Comprehensiveorganic transformations：a guide to functional group preparations)中所述的那样。 
官能团互变的例子有：用或不用催化性的金属氰化物如NaCN和HNR′R″在CH3OH中，通过加热使-CO2CH3转化为-C(O)NR′R″；用例如ClC(O)R在吡啶中使-OH转化为-OC(O)R；用烷基异硫氰酸酯或硫氰酸使-NHR转化为-NC(S)NR′R″；用氯甲酸烷基酯使-NHR转化为-NRC(O)OR′；用异氰酸酯如HN＝C＝O或RN＝C＝O处理使-NHR转化为-NRC(O)NR′R″；用ClC(O)R′在吡啶中处理使-NHR转化为-NRC(O)R′；用H3NR+OAc-，通过在醇中加热使-C(NR′R″)SR转化为-C(＝NR)NR′R″；用R-I，在惰性溶剂如丙酮中，使-C(S)NR′R″转化为-C(NR′R″)SR；用HNR′R″，使-C(S)NH2转化为-C(S)NR′R″(其中，R′或R″不是氢)；用NH2CN，通过在无水乙醇中加热，使-C(＝NR′R″)-SR转化为-C(＝NCN)-NR′R″，或用BrCN和NaOEt在EtOH中处理，使-C(＝NH)-NR′R″转化为-C(＝NCN)-NR′R″；用(RS)2C＝NCN处理，使-NHR′转化为-NR-C(＝NCN)SR；用CISO2R处理，通过在吡啶中加热，使-NHR′转化为-NR″SO2R；用Lawesson试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物]处理，使-NR′C(O)R转化为-NR′C(S)R； 用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)和碱，使-NHR转化为-NRSO2CF3，用Na(Hg)和HCl/EtOH，使-CH(NH2)C(O)OR′转化为-CH(NH2)CHO；用SOCl2、再用CH2N2、然后用H2O/Ag2O处理，使-C(O)OH转化为-CH2C(O)OH；用PhMgX/HX、再用醋酸酐、然后用CrO3处理，使-CH2C(O)OCH3转化为-C(O)OH；通过R″CO3H，使RC(O)R′转化为R-OC(O)R′；用Na/R′OH，使-C(O)OR′转化为-CCH2OH；通过Chugaev反应，使-CH2CH2OH转化为-CHCH2；通过科迪(Curtius)反应，使-C(O)OH转化为-NH2；用TsCl/碱，再用H2O，使-C(O)NHOH转化为-NH2；通过采用戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane regent)或CrO3/水性H2SO4/丙酮，使-CHCHOHCHR转化为-CHC(O)CHR；用CrO2Cl2，使-C6H5CH3转化为-C6H5CHO；用SnCl2/HCl，使-CN转化为-CHO；用PCl5，使-C(O)NHR转化为-CN；用N2H4/KOH，使-C(O)R转化为-CH2R。 
反应期间，需要保护许多部分。合适的保护基是工业上公知的，如许多文献中所描述的那样，例如参见有机合成中的保护基团(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，Greene T.W.和Wuts，P.G.M.，Wiley-Interscience，纽约，1999或保护基团(Protecting Groups)，Kocienski，P.J.，Thieme，Stuttgart，1994。 
除非另有说明，本文使用的缩写，包括方案1-4以及实验部分所用的缩写如下所示： 
DCM：二氯甲烷 
DIEA：二异丙基乙胺 
DMF：二甲基甲酰胺 
Et：乙基 
EtOAc：乙酸乙酯 
Me：甲基 
MeOH：甲醇 
MS：质谱 
NMR：核磁共振 
Ph：苯基 
HPLC：高效液相色谱 
TEA：三乙胺 
TFA：三氟乙酸 
TFFH：六氟磷酸氟-N，N，N″，N″-四甲基甲脒鎓 
THF：四氢呋喃 
TsCl：甲苯磺酰氯 
TsOH：甲苯磺酸 
本发明也涉及用于防止和/或治疗RSV的包含至少一种式I或Ia的化合物，包括药学上可接受的盐或前药的治疗组合物。 
考虑本发明的组合物可还包含一种或多种在RSV方面具有抗病毒活性的其他化合物，或与其一起给予，所述化合物包括病毒唑 
Figure G2007800427679D00251
或其他药物如RSV免疫球蛋白注射剂(RespiGamTM)或呼吸道合胞体病毒单抗 
Figure G2007800427679D00252
考虑本发明的组合物可还包含用于治疗疾病症状的其他药物或与其联合给予，所述药物包括例如：抗炎药，如双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁。 
考虑本发明的组合物还可包含用于治疗疾病症状的其他药物或与其联合给予，所述药物包括例如类固醇，如短效β-激动剂，例如沙丁胺醇、左沙丁胺醇、比托特罗、吡布特罗、特布他林、异丙托溴铵、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙；长效β-激动剂，例如沙美特罗或福莫特罗；白三烯调节剂如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通；茶碱；奈多罗米和色甘酸钠(cromolyn)。 
术语“组合物”旨在包括活性成分与常用载体和赋形剂的制剂，也可用包囊材料作为载体，得到活性成分(含或不含其它载体)被包囊载体包围的胶囊。 
如本领域技术人员所理解的那样，给药途径和药学上可接受的载体的性质将取决于疾病的性质和待治疗动物。认为本领域技术人员容易确定特定载 体或递送系统，以及给药途径的选择。在含本发明化合物制剂的制备过程中，应注意确保制备过程中不破坏化合物的活性，化合物能够达到作用部位而不被破坏。在一些情况下，需要通过本领域已知方法保护化合物，例如，微胶囊化。类似地，选择的给药途径应使化合物到达作用部位。 
药物组合物或制剂包括适合口服、直肠、鼻腔、局部(含服和舌下)、阴道或胃肠外(包括肌内、皮下和静脉内)给药，或适合吸入或吹入给药形式的组合物或制剂。考虑组合物应以适合口服或鼻腔给药的形式，或通过吸入或吹入提供。 
可将本发明化合物，与常用辅料、载体或稀释剂一起置于药物组合物及其单位剂量中，以固体如片剂或填充胶囊，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充该液体的胶囊形式使用，均用于口服；栓剂形式用于直肠给药；无菌注射用溶液形式用于胃肠外(包括皮下)应用。 
这种药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含或不含其它活性成分或主要成分(principle)，这种单位剂量形式可包含与预期的日使用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。因此，合适的代表性的单位剂量形式是每片包含10毫克活性成分，或更广地包含0.1-100毫克的制剂。 
可以多种口服或胃肠外剂型给予本发明化合物。本领域技术人员会明白，以下剂型可包含本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性成分。 
为了从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、小丸、胶囊、扁胶囊、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。 
例如，粉末剂中，载体是在具有细微活性组分的混合物中的细微固体。 
例如，片剂中，将活性组分以适当比例与具有必需粘合能力的载体混合，压制成所需的形状和大小。 
粉末剂和片剂优选包含5或10％到约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍 胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，提供活性组分(含或不含载体)被载体包围，因而与之结合的胶囊。类似地，包括扁胶囊和糖锭。片剂、粉末剂、胶囊、小丸、扁胶囊和糖锭可用作适合口服给药的固体形式。 
为制备栓剂，首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可豆脂混合物，搅拌下将活性组分均匀分散其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具中，冷却，从而固化。 
适合阴道给药的制剂可以是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂、喷雾剂的形式，除活性成分以外还包含本领域已知的合适的载体。 
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液剂。例如，可在水性聚乙二醇溶液中配制作为溶液的胃肠外注射用液体制剂。 
无菌液体形式的组合物包括无菌溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将活性成分溶解或混悬在药学上可接受的载体如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。 
因此，可配制胃肠外给药(例如，注射，如快速推注或连续输注)的本发明组合物，并且可以在安瓿、预充满注射器、小容量输注中的的单位剂量形式或含防腐剂的多剂量容器形式存在。组合物可以采用以下这些形式，例如混悬剂、溶液剂或油性或水性运载体中的乳剂，可包含助悬剂、稳定剂和/或分散剂等试剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冷冻干燥获得，使用前用合适的运载体如无菌、无致热原的水构建。 
适用于注射应用的药物形式包括无菌注射用溶液或分散体和用于当场制备无菌注射用溶液的无菌粉末。它们应在生产和储存条件下稳定，可在抗氧化和抗微生物如细菌或真菌的污染作用下储存。 
本领域技术人员采用常规方法容易确定本发明化合物的适合制剂。确定优选的pH范围和合适的赋形剂(excipient)，例如抗氧化剂，是本领域常规工作。常规使用缓冲体系提供所需范围的pH值，包括羧酸缓冲液如醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐。有许多可用于这种制剂的抗氧化剂，包括酚类 化合物如BHT或维生素E，还原剂如蛋氨酸或亚硫酸盐，以及金属螯合剂如EDTA。 
注射用溶液或分散体的溶剂或分散体介质可包括化合物的任何常用溶剂或载体体系，包括(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，它们合适的混合物以及植物油。例如可通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体是通过维持所需的粒度，和通过使用表面活性剂，来维持合适的流动性。需要时可通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包含调节渗透压的试剂，例如糖或氯化钠。优选地，注射用制剂与血等渗。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶，促使注射用组合物延迟吸收。可通过任何合适的途径，包括静脉内、肌内、大脑内、鞘内、硬膜外注射或输注，来递送适用于注射的药物形式。 
通过将所需量的活性化合物加入到合适的溶剂中，需要时加入各种上述其它成分，然后过滤灭菌，制备无菌注射用溶液。通常，通过将各种无菌活性成分加入到含有基本分散介质和所需其它上述成分的无菌运载体中，制备分散体。对于用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥或冷冻干燥上述活性成分和任何其它所需成分的无菌过滤过的溶液。 
若适当保护活性成分，则它们可与惰性稀释剂或与可同化的食用载体一起口服，或者可包含入硬或软壳明胶胶囊中，或可压制成片，或可直接掺入食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合，以可摄食的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这些组合物和制剂优选包含至少1重量％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化，一般约为单位重量的5-80％。治疗用组合物中活性化合物的量应足够，以获得合适的剂量。 
片剂、糖锭、小丸、胶囊等也可包含以下组分：粘合剂如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精，或可加入调味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述物质外，它还可包含液体载体。 
可存在各种其它物质作为包衣，或改进剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者包覆片剂、小丸或胶囊。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、蔗糖作为甜味剂、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作为防腐剂，染料和调味剂如樱桃或桔子调味剂。当然，制备任何剂量单位形式中使用的任何物质在用量上应是药物纯且基本上无毒。此外，可将一种或多种活性化合物包含入缓释制剂中，包括将活性肽特定递送至消化道特定区域的制剂。 
可通过将活性组分溶解在水中，需要时加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，制备适用于口服应用的水性溶液剂。 
可通过将细微活性组分和粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂分散在水中，制备适合口服应用的水性混悬剂。 
药学上可接受的载体和/或稀释剂包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟试剂等。将这些介质和试剂应用于药用活性物质是本领域公知的。除非任何常用介质或试剂与活性成分不相容，考虑其用于治疗组合物中。组合物中也可包含补充的活性成分。 
还包括固体形式的制剂，使它们刚好在使用前转化为液体形式制剂，用于口服给药。这些液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。除活性组分以外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。 
对于局部给药，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或是透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可与(例如)水性或油性基质配制，加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可与水性或油性基质配制，通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。 
适用于口腔局部给药的制剂包括：在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含活性成分的软锭剂；在合适的液体载体中含活性成分的漱口剂。 
可通过常规方法将溶液剂或混悬剂直接应用于鼻腔，例如用滴管、吸管或喷雾器。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。对于多剂量形式的滴管和吸管，这可通过患者施加合适的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾 器，这可通过例如计量雾化喷雾泵来实现。为提高鼻腔递送和保留，可用环糊精包裹本发明化合物，或与其它可提高鼻粘膜中递送和保留的试剂一起配制。 
也可通过气雾剂的方式实现呼吸道给药，活性成分以具有合适的抛射剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体的加压包装的形式提供。气雾剂也宜包含表面活性剂如卵磷脂。通过设置的计量阀控制药物剂量。 
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末载体在鼻腔中会形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，粉末通过吸入器给药。 
在呼吸道给药的制剂中，包括鼻内制剂，化合物通常具有小粒度，例如5-10微米或更小。可通过本领域已知方法，例如通过微粉化得到该粒度。 
需要时，可采用适合持续释放活性成分的制剂。 
优选药物制剂是单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装包含独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、小管或安瓿中的粉末。并且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或是包装形式的合适数量的任何这些剂型。 
尤其优选配制剂量单位形式的胃肠外组合物，以便于给药和剂量均匀性。本文所用剂量单位形式指适合单剂量给予治疗对象的物理上独立的单位；各单位包含用于产生所需治疗效果的计算预定量的活性物质和所需的药物载体。描述本发明剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于(a)活性物质的独特性质和要达到的特定治疗效果，以及(b)本领域配混用于在患病活体中治疗疾病的这种活性物质中固有的限制，其中在患病活体中身体健康受损。 
本发明也包括不含载体的式I、Ia、II的化合物，化合物为单位剂型。 
可每天给予约10-2000mg式I的化合物，取决于化合物活性和待治疗的疾病。 
鼻内给药的液体或粉末剂，口服给药的片剂或胶囊，静脉内给药的液体是优选的组合物。 
本领域技术人员应理解，除非另有具体说明，本文所述的发明易于进行各种改变和改进。应理解，本发明包括所有这些改变和改进形式，都落在本发明的精神和范围内。本发明也包括说明书中指出或叙述的所有步骤、特征、组合物和化合物，各自或共同地，以及两种或更多种所述步骤或特征的任意和所有组合。 
说明书中对任何现有出版物(或源自该出版物的信息)，或者对任何已知事件的参考，不是也不应视作承认或认可或以任何形式暗示，该现有出版物(或源自该出版物的信息)或已知事件是本说明书所涉及的领域中普通常识的一部分。 
本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有要求，应理解术语“包含”及其变化形式“包括”和“含有”表示包括所示整数或步骤或整数组或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或整数组或步骤组。 
实验
合成过程
在Bruker Avance DRX 400、AC 200或AM 300波谱仪上记录1H NMR谱。CDCl3、d6-丙酮、CD3OD或d6-DMSO条件下记录光谱，用残留溶剂峰作为参照。化学位移以百万分之一记录在δ(ppm)标度上，用下面的约定表示多重性：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四重峰)m(多重峰)和前缀b(宽峰)。在Finnigan LCQ Advantage分析仪上记录质谱(ESI)。在40-63μm硅胶60(默克号(Merck No.)9385)上进行快速色谱。用带有Gilson 215液体处理器的Gilson322泵和HP1100PDA检测器进行制备型HPLC。除非另有说明，HPLC系统采用Phenomonex C8(2)柱，用含0.1％TFA的水以及乙腈或含0.06％TFA的乙腈。 
方法A 
使1当量合适的式II的酮-酸或其酯类似物与约3当量合适的式H2N-B-C-NH2的二胺反应。在配备有Dean-Stark装置的烧瓶中，在惰性溶剂如1，2-二 氯乙烷、甲苯或二甲苯中回流加热混合物1-24小时或者直到收集器中不再能收集到水。可使用催化剂如酸性甲苯磺酸盐。然后使反应物冷却，过滤产物，并在合适的溶剂中重结晶。如果没有沉淀形成，则真空蒸发溶剂，重结晶或使用快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。 
形成式III的化合物的方法是US 4,058,529，Sulkowski，T.S.，等，1967，J.Org.Chem.，32：2180-2184和Houlihan，W.J.，等，1975，J.Med.Chem.，18：182-185所述方法的改良形式。 
10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮
Figure G2007800427679D00321
采用方法A，使用乙二胺和2-(苯甲酰甲基)苯甲酸制备以上异喹啉酮衍生物。 
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ2.58-2.70(m，1H)，3.27-3.36(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.46(d，1H，J 15.4Hz)，3.53(d，1H，J 15.3Hz)，3.68-3.79(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.24(d，2H，J 8.8Hz)，7.29-7.34(m，2H)，7.32(d，2H，J 8.8Hz)，7.93-7.97(m，1H)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：299.0；实际值：298.9。 
9a-(4-氯苯基)-2，3，9，9a-四氢-1H-1，3a，8-三氮杂环戊并[b]萘-4-酮(triazacyclopenta[b]naphthalen-4-one)
Figure G2007800427679D00322
采用方法A，使用乙二胺和2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-烟酸制备以上多氮杂-四氢萘酮衍生物。 
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ3.33-3.79(m，6H)，7.26-7.36(m，5H)，8.21(dd，1H)，8.48(dd，1H)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：300.0；实际值：299.9。 
方法B 
0℃下，将2当量的二异丙基乙胺或三乙胺加入到1当量式III化合物在THF或其他合适的惰性溶剂的溶液中。将异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰氯或其它酰化试剂加入到混合物中，用HPLC监测反应。反应完成时，用水终止反应，将产物萃取到EtOAc中。然后用饱和NH4Cl水溶液∶水的1∶1溶液，饱和Na2CO3水溶液∶水的1∶1溶液和饱和Na2CO3水溶液洗涤EtOAc。用Na2SO4或MgSO4干燥EtOAc，真空蒸发溶剂，结晶或通过快速色谱或用制备型HPLC纯化残留物。 
N-{2-[10a-(4-氯苯基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-5H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-1-基]-2-氧代乙基}-4-氟苯磺酰胺
Figure G2007800427679D00331
采用方法B，使用4-(氟苯磺酰基氨基)乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中制备以上酰胺并通过快速色谱进行纯化。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.39(d，1H，J 15Hz)，3.54-3.62(m，1H)，3.66-3.89(m，4H)，4.44(d，1H，J 16Hz)，4.44-4.53(m，1H)，5.48-5.51(m，1H)，7.13-7.33(m，8H)，7.37-7.42(m，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.97(dd，1H，J 7.5Hz，1.3Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：514.0；实际值：514.0。 
方法C 
在非亲核碱如三乙胺的存在下，1当量合适的式III的化合物与1当量合适的酰氯或其他酰化试剂在合适的惰性溶剂如甲苯中，在升高的温度下反应直到反应基本完全。反应混合物中还加入酰基转移试剂如N，N-二甲基-4-氨基吡啶。然后冷却混合物，过滤产物，用合适的溶剂重结晶。如果没有沉淀形成，则用快速色谱或制备型HPLC纯化反应物。 
4-[10a-(4-氯苯基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-5H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-1-基]-4-氧代丁酸
Figure G2007800427679D00341
采用方法C，使用琥珀酸酐和三乙胺以及N，N-二甲基-4-氨基吡啶，在甲苯中回流3天来制备以上酰胺并通过快速色谱进行纯化。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.57-2.60(m，2H)，2.64-2.67(m，2H)，3.55(d，1H，J 16Hz)，3.76-3.84(m，2H)，3.96-4.06(m，1H)，4.43-4.52(m，1H)，4.60(d，1H，J 16Hz)，7.12-7.20(m，3H)，7.28-7.40(m，4H)，7.96(dd，1H，J 7.6Hz，1.2Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：399.0；实际值：399.0。 
方法D 
N-取代的二胺可根据本领域技术人员公知的方法进行制备。一种方法在Kruse L.I.，等，1990，J.Med.Chem.，33：781-789中给出。 
将在甲苯、二甲苯或其他合适的惰性溶剂中的合适的式II的化合物(2当量)和式H2N-B-C-NHR3的N-取代的二胺(1当量)置于配备有搅拌器和Dean-Stark装置的烧瓶中。加热回流混合物直到不再有水被分离出来(通常1-24小时)，然后蒸发除去溶剂，冷却残留物。用快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。 
10a’-(4’-氯苯基)-1’-(4’-氟苄基)-2’，3’，10’，10a’-四氢-1’H-螺[环丙烷-(1，10′-咪唑并[1，2-b]异喹啉[5]酮)]
Figure G2007800427679D00351
采用方法D，使用N-(4-氟苄基)乙二胺在二甲苯中回流21小时来制备以上酰胺并通过快速色谱进行纯化。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.42-0.49(m，1H)，1.56-1.64(m 1H)，1.76-1.82(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，2.36(d，1H，J 14Hz)，2.55-2.65(m，1H)，3.19-3.25(m，1H)，3.71(d，1H，J 14Hz)，3.83-3.93(m，1H)，4.12-4.19(m，1H)，6.97-7.05(m，3H)，7.13-7.21(m，5H)，7.25-7.35(m，3H)，7.84(dd，1H，J 7.6Hz，1.3Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：433.0；实际值：433.1。 
方法E 
使1当量合适的式III的化合物与1当量合适的异氰酸酯或异硫氰酸酯在THF或二甲苯中20-120℃反应1-48小时。然后冷却反应混合物，过滤、洗涤产物，并用合适的溶剂重结晶。如果没有沉淀形成，则用快速色谱或制备型HPLC纯化产物。 
方法F 
-5℃下，向合适的式III化合物(0.1mmol)的吡啶溶液(500μL)中，直接加入作为液体的合适的异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、酰氯或酸酐或其他酰化试剂(2.2当量)，或加入上述固体试剂的吡啶溶液(～1M)。搅拌反应物并使其升高至室温保持2-24小时。然后用水稀释反应物，用CH2Cl2或其他合适的有机溶剂萃取3次。用1N NaOH(3×)和10％HCl(3×)洗涤合并的有机萃取物。对于碱性产物，省去酸洗，对于酸性产物，省去碱洗。对于中性或碱性产物，在聚合物负载的基质(例如MP-碳酸酯树脂，AT有限公司(Argonaut Technologies Inc.))的存在下，搅拌合并的CH2Cl2萃取物0.5-12小时，可提高粗产物纯度。干燥(MgSO4)CH2Cl2萃取物，真空蒸发溶剂。然后用快速色谱法纯化粗产物。 
10a-(4-氯苯基)-1-(吡啶-3-羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮
Figure G2007800427679D00361
采用方法F，使用烟酰氯和10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮制备以上酰化的异喹啉酮衍生物。 
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ3.78-3.88(m，3H)，3.97-4.09(m，1H)，4.28-4.38(m，1H)，4.72(d，1H，J 16.0Hz)，7.29(d，2H，J 8.9Hz)，7.31-7.38(m，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J 8.9Hz)，7.87-7.91(m，1H)，7.92(ddd，1H，J 1.7Hz，J 2.2Hz，J 7.9Hz)，8.67(dd，1H，J 1.7Hz，J4.9Hz)，8.73(dd，1H，J0.9Hz，J 2.2Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：404.0；实际值：404.1。 
10a-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮
采用方法F制备以上酰化的异喹啉酮衍生物。在DMF/吡啶溶液中，用1当量O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐处理以预先活化吡啶-2-基-乙酸。10分钟后，将该溶液加入10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮中。 
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ3.57(d，1H，J 16.0Hz)，3.73-3.96(m，4H)，4.04-4.12(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，4.63(d，1H，J 16.0Hz)，7.16-7.46(m，9H)，7.68(ddd，1H，J 7.7Hz，7.7Hz，1.8Hz)，7.92(dd，1H，J7.7Hz，1.8Hz)，8.52(d，1H，J 4.9Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：418.0；实际值：418.0。 
方法G 
本方法是 
Figure G2007800427679D00371
，C.等.，J.Org.Chem.，1998，63，1740-1741所述方法的改良形式。室温下，将30％过氧化氢(10当量)加入到合适的式I或式III的化合物(1当量)和2.5摩尔％三氧化铼(trioxorhenium)的CH2Cl2溶液中(过氧化氢溶液体积的4倍)。将该混合物搅拌过夜，然后用水稀释混合物，再搅拌30分钟。然后，分离CH2Cl2，再用CH2Cl2(2×)萃取水层。干燥合并的萃取物，真空蒸发溶剂，得到所需产物，根据需要用结晶或色谱法纯化该产物。 
9a-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-羰基)-8-氧基-2，3，9，9a-四氧-1H-1，3a，8-三氮杂-环戊并[b]萘-4-酮
Figure G2007800427679D00372
采用方法G，由10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮制备以上氧化衍生物。 
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ3.38(d，1H，J 17.8Hz)，3.93-4.02(m，1H)，4.24-4.35(m，2H)，4.37-4.56(m，1H)，5.46(d，1H，J 17.8Hz)，6.76-6.77(m，1H)，7.26(d，2H，J 8.7Hz)，7.35-7.39(m，1H)，7.41(d，2H，J 8.7Hz)，7.59-7.61(m，1H)，7.64(d，1H，J 7.9Hz)，8.07-8.08(m，1H)，8.33(d，1H，J 6.5Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：410.0；实际值：410.0。 
方法H 
将合适的芳族o-卤代羧酸悬浮在含约1.5当量合适的β-二酮的叔丁醇或其他合适的溶剂中。向该混合物中加入约0.25当量铜、溴化铜(I)或碘化铜(I)。然后将该悬浮液用约1.6当量叔丁醇钾或乙醇钠处理，密封在耐压容器中，并在微波反应器中加热，搅拌的同时在约180℃加热约1小时。或者可使用沸点足够高的溶剂(如N，N-二甲基乙酰胺)，并将该混合物在开放容器中回流加热直到原料已基本转化。所得混合物用水稀释，用NH4Cl水溶液中和，并用合适的有机溶剂萃取。干燥并浓缩有机萃取物，残留物通过快速色谱进行纯化。然后用稀的氢氧化物水溶液处理，用乙腈作为共溶剂，水解内酯中间体。 
3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-异烟酸
Figure G2007800427679D00381
采用方法H，用3-氯-异烟酸和1，3-双(4-氯苯基)-丙烷-1，3-二酮制备3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-异烟酸(如上)。 
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ4.74(s，2H)，7.62(d，2H，J 8.7Hz)，7.72(d，1H，J 5.0Hz)，8.06(d，2H，J 8.7Hz)，8.51(s，1H)，8.57(d，1H，J5.0Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：276.0；实际值：276.1 
方法I 
将合适的芳族羧酸衍生物用氯化铝(1-3当量)和过量合适的芳族亲核试剂进行处理。冷却混合物或者在需要时加热(通常0-90℃)，使反应进行到羧酸衍生物已基本被消耗。将反应混合物倒入冰和稀HCl中。如果固体沉淀，则将其滤除并洗涤。如果没有固体沉淀产生，则将混合物萃取到乙酸乙酯或二氯甲烷中，用MgSO4干燥并浓缩。产物可用合适的溶剂重结晶或通过色谱法进行进一步纯化。在一些情况下，产物环化形成内酯，内酯可用稀的氢氧化物水溶液，用乙腈作为共溶剂进行处理使其水解。 
2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-苯甲酸
Figure G2007800427679D00391
采用方法I，用高邻苯二酸和氯苯制备2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-苯甲酸(如上)。在这种情况下，发现宜将反应物加热至85℃保持4小时。快速色谱法分离产物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)4.66(s，2H)，7.26(d，1H，J 7.1Hz)，7.41(dd，1H，J7.6Hz，J 7.6Hz)，7.45(d，2H，J 8.5Hz)，7.55(dd，1H，J7.4Hz，J 7.5Hz)，7.96(d，2H，J 8.5Hz)，8.12(d，2H，J 7.8Hz) 
方法J 
在-78℃到0℃之间的温度下，用约2-4当量二异丙基氨化锂(lithiumdiisopropylamide)处理合适的2-甲基芳族羧酸在THF中的混合物。将该混合物搅拌约1小时，同时使温度升高至0℃。然后将混合物冷却至-78℃，加入约1.2当量合适的酯、酰胺、Weinreb酰胺或合适的其他亲电子试剂的溶液。搅拌2-4小时的同时，使反应物升高至0℃，然后升高至室温后倒入稀HCl水溶液中。过滤收集粗产物并通过重结晶或快速色谱法进行纯化。如果没有沉淀形成，则用合适的有机溶剂萃取溶液，干燥并浓缩有机萃取物。残留物通过重结晶或快速色谱法进行纯化。 
该方法是Guion，T.S.，等，1996，Synth.Communications，26：1753-1762和Epsztajn，J.，等，1992，Synth.Communications，22：1239-1247所述方法的改良形式。 
2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-氟苯甲酸
Figure G2007800427679D00401
采用方法J，用3-氟-2-甲基苯甲酸和4-氯苯甲酸甲酯制备以上酮-酸。 
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ4.76(s，2H)，7.33(m，1H)，7.43(m，1H)，7.47(d，2H，J 8.5Hz)，7.93(d，1H，J 7.7Hz)，7.98(d，2H，J 8.5Hz)。 
方法K 
将式II的化合物(其中X＝O，D是-[CH2]n-)和催化量的18-冠-6悬浮在THF中，冷却至-78℃。然后加入选择的卤代烷或二卤代烷(约3当量)和叔丁醇钾。搅拌混合物，使其升高至室温。反应完全时，再次冷却混合物，用饱和氯化铵溶液终止并用少量水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残留物可通过重结晶或快速色谱法进行纯化。 
该方法是J.Org.Chem.1991，56：7188-7190所述方法的改良形式。 
2-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-苯甲酸甲酯
采用方法K，由2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-苯甲酸和3.1当量甲基碘制备酮-酯。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：317.0；实际值：317.0 
方法L 
将合适的2-甲酰基取代的芳族羧酸和合适的α-亚甲基酮溶解或悬浮在乙醇中。将混合物冷却至0℃，温度保持在5℃以下，同时逐滴加入含约1.2当量的1M氢氧化钠的水溶液。使搅拌的溶液升高至环境温度。用H2SO4酸化溶液，加热至60℃保持30分钟，然后过滤。将所得酮-内酯悬浮在乙醇中，用氢氧化钠水溶液水解。然后在碳载钯的存在下，用氢处理粗品烯酮(enone)溶液，直到烯烃完全还原。将反应混合物酸化，萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)并浓缩。 
2-[3-(4-氯苯基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸
Figure G2007800427679D00411
采用方法L，由2-甲酰基苯甲酸和1-(4-氯苯基)-乙酮制备以上酮-酸。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)3.15-3.50(m，4H)，7.15-7.62(m，5H，与CHCl3重叠)，7.74-7.83(m，1H)，7.87-7.98(m，2H) 
ESI-MS m/z理论值for[M+H]+：289.0；实际值：288.9 
方法M 
将含有可氧化的亚烷基(alkylene group)的合适的式I的化合物溶解或悬浮在二氯甲烷中，在二氯甲烷中用高锰酸钾(5当量)和催化量的18-冠-6处理，并将该混合物在室温下进行搅拌。反应一段时间(通常2-48小时)后，用等体积的水洗涤混合物约6次。然后干燥(MgSO4)并浓缩有机层。残留物通过快速色谱进行纯化。或者，将原料溶解或悬浮在乙酸中，用氧化铬(VI)处理。反应一段时间(通常2-48小时)后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤几次。然后干燥(MgSO4)并浓缩有机层。粗产物可通过快速色谱进行纯化。 
10a’-(4’-氯苯基)-1’-(4’-甲氧基苯甲酰)-2’，3’，10’，10a’-四氢-1’H-螺[环丙烷-(1，10′-咪唑并[1，2-b]异喹啉[5]酮)]
Figure G2007800427679D00421
采用方法M，用高锰酸钾在二氯甲烷中，由10a’-(4’-氯苯基)-1’-(4’-甲氧基苄基)-2’，3’，10’，10a’-四氢-1’H-螺[环丙烷-(1，10′-咪唑并[1，2-b]异喹啉[5]酮)]制备异喹啉酮衍生物并通过快速色谱进行纯化。 
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ0.62(ddd，1H，J 10.1，7.4，4.5Hz)，1.61(ddd，1H，J 10.1，6.6，4.5Hz)，2.10-2.19(m，2H)，3.85(s，3H)，3.94-4.14(m，3H)，4.36-4.41(m，1H)，6.97(d，2H，J 8.8Hz)，7.15(d，2H，J 8.8Hz)，7.26(td，1H，J 7.7，1.1Hz)，7.36(d，1H，J 7.7Hz)，7.41(d，2H，J 8.8Hz)，7.53(t，1H，J 7.7Hz)，7.59(d，2H，J 8.8Hz)，7.77(dd，1H，J 7.7，1.1Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：459.0；实际值：459.0 
10a-(4-氯苯基)-10，10a-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-2，3，5-三酮
Figure G2007800427679D00422
采用方法M，用氧化铬(VI)在乙酸中，由10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮制备以上异喹啉酮衍生物。 
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ4.04(d，1H，J 15.7Hz)，4.31(d，1H，J15.7Hz)，7.37(d，2H，J 8.9Hz)7.39-7.44(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.51(d，2H，J 8.8Hz)，7.60(ddd，1H，J 7.5Hz，7.4Hz，1.1Hz)，7.98(dd，1H，J 7.8，1.1Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：327.0；实际值：326.9 
方法N 
将选择的羰基化合物溶解在甲苯或合适的惰性溶剂中并用Lawesson试剂(约1.1等量)处理。将混合物加热至回流保持24-72小时。然后将冷却的混合物用水洗涤几次，干燥(MgSO4)并浓缩有机相。残留物可通过快速色谱法进行纯化。 
10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-硫酮
Figure G2007800427679D00431
采用方法N，由10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H-咪唑并[1，2-b]异喹啉-5-酮制备以上硫代酰胺。
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ2.68-2.75(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.71(br s，1H)，3.87(dd，1H，J 13.5，7.7Hz)，4.05(ddd，1H，J 13.5，9.7，8.3Hz)，7.04(d，1H，J 7.1Hz)，7.22-7.33(m，6H)，8.42(d，1H，J 7.5Hz)。 
ESI-MS m/z理论值[M+H]+：315.0；实际值：315.0 
方法O 
采用具有手性固定相的色谱柱将选择的本发明化合物通过HPLC分成单独的立体异构体。例如，在下述条件下，将以下外消旋化合物分离形成对映体。 
柱：Chiralcel OD-H柱250x4.6mm 
检测器波长：254nm 
化合物1-019的分离
流动相A：乙醇 
流速：0.7毫升/分钟 
等度洗脱：100％流动相A 
运行时间：30分钟 
柱温：30℃ 
进样量：20μl 
化合物1-008，1-036和1-043的分离
流动相A：己烷 
流动相B：乙醇 
流速：0.7毫升/分钟 
运行时间：42分钟 
Post运行时间：5分钟 
柱温：30℃ 
进样量：20μl 
梯度时间表： 
  时间(分钟)   ％流动相  B
  0   2
  30   98
  40   98
  42   2
化合物1-006，1-005，1-029，1-031，1-032，2-02和2-06的分离
流动相A：己烷 
流动相B：乙醇 
流速：0.7毫升/分钟 
等度洗脱：70％流动相A，30％流动相B 
运行时间：33分钟 
柱温：30℃ 
进样量：20μl 
表1：用Chiralcel OD-H柱分离对映体(洗脱条件如上所述) 
  化合物编号  对映体A的保留时间(分钟)  对映体B的保留时间(分钟)
  1-019   9.3   12.66
  1-008   30.4   34.5
  1-006   15.7   18.0
  1-005   13.4   17.9
  2-02   8.2   13.4
  1-029   13.0   19.7
  1-031   20.6   23.9
  1-032   13.2   15.4
  1-036   24.9   28.0
  1-043   22.6   25.3
  2-06   7.1   10.3
应理解，在适当时可采用本领域已知的技术，将由上述方法制备的式I的化合物加工成其他式I的化合物。 
上述方法可用于制备以下表2和表3的化合物。制备了所有示出的化合物。这些化合物通过质谱进行表征并在表中示出了各自观察到的分子离子。 
表2：制备式I的化合物 
Figure G2007800427679D00461
Figure G2007800427679D00471
Figure G2007800427679D00511
Figure G2007800427679D00521
Figure G2007800427679D00531
Figure G2007800427679D00551
Figure DEST_PATH_GSB00000656686600011
Figure G2007800427679D00571
Figure DEST_PATH_GSB00000656686600021
Figure G2007800427679D00591
Figure G2007800427679D00601
Figure G2007800427679D00611
Figure G2007800427679D00621
Figure G2007800427679D00631
Figure G2007800427679D00641
Figure G2007800427679D00651
表3：制备式III的化合物 
Figure G2007800427679D00661
Figure G2007800427679D00681
方法P：RSV抗病毒试验方案 
检测本发明化合物抗呼吸道合胞体病毒的抗病毒活性。基本根据文献(例如参见Watanabe等，J.Virological Methods，1994，48，257)所述方法，进行细胞病变效应(CPE)试验。在96孔板中制备试验化合物的系列稀释液。低感染复数(例如，RSV A2的感染复数约为0.01)下，用RSV感染HEp2细胞(1.0x104个细胞/孔)，加入各板中以评价抗病毒活性。用未感染的HEp2细胞评价化合物的细胞毒性。分析物在37℃，5％CO2气氛中培育5天。通过活体染料溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)的代谢确定CPE的程度。将MTT(1mg/ml)加入各孔中，将培养板在37℃下培育2小时。抽吸各孔，加入异丙醇(200μL)，在540/690nm处读取吸光度值。用非线性回归分析计算抑制CPE 50％(EC50)和显示细胞毒性(CC50)时的化合物浓度。 
本发明化合物抗RSV A2的代表性数据如表4和5所示，其中，EC50值范围为A：＜0.25μM，B：0.25-1.0μM，C：1.0-5.0μM和D：＞5.0μM。 
表4：表2化合物的RSV A2抗病毒数据 
  化合物编号   活性范围   化合物编号   活性范围
  1-001   B   1-029   B
  1-002   B   1-043   A
  1-003   B   1-066   C
 
  化合物编号   活性范围   化合物编号   活性范围
  1-005   D   1-069   B
  1-006   A   1-071   A
  1-007   C   1-073   B
  1-008   C   1-077   C
  1-010   B   1-079   B
  1-014   C   1-083   B
  1-015   B   1-087   A
  1-019   B   1-101   A
  1-025   C   1-109   C
表4：表1化合物的RSV A2抗病毒数据 
  化合物编号   活性范围   化合物编号   活性范围
  1-019a   D   1-019b   B
  1-008a   D   1-008b   C
  1-006a   D   1-006b   A
  1-029a   D   1-029b   B
  1-031a   D   1-031b   B
  1-036a   D   1-036b   A
  1-043a   D   1-043b   A
方法Q：RSV融合试验 
测定选定的本发明化合物抑制呼吸道合胞体病毒基本融合过程的能力。 
RSV-F构建物的产生
合成产生包含最佳密码子且不含潜在聚(A)加成或剪接位点的编码RSVA2F糖蛋白部分的单链合成DNA寡核苷酸(Mason等，WO0242326)。基本上根据上述专利中和Morton等所述方法，产生膜锚定全长F。 
合胞体形成试验
基本上根据Morton等，Virology，2003，311，275所述方法，在293个细胞中测定RSV-F构建物的融合活性。例如：通过加入携带感兴趣构建物的质粒DNA(2μg/孔)的CaPO4溶液，转染6孔板中约80％融合的细胞4小时。甘油震荡和洗涤后，胰蛋白酶解(trypsinized)转染细胞，将1.5×104个细胞/孔加入到含有试验化合物半对数系列稀释液的96-孔板中。肉眼观察评价合胞体的形成，转染后48小时时通过加入20μL CellTiter 96完整溶液(One Solution)(Promega)，然后37℃培育4小时来进行定量。然后，每孔中加入25μL 10％SDS终止颜色反应，并在540/690nm处测定吸光度。用非线性回归分析计算相对于未处理对照培养物吸光度降低50％(EC50)的化合物浓度。 
方法R：RSV棉鼠模型 
基本上根据文献(Wyde等，Antiviral Res.2003，60，221)所述方法进行棉鼠模型试验。简言之，用异氟烷轻度麻醉重50-100g的棉鼠，口服给予100mg/kg/天化合物或运载体对照。治疗2小时后，在作类似麻醉的棉鼠中通过每只棉鼠鼻内滴注约1000 TCID50 RSV A2进行病毒感染。病毒接种4天后，处死各棉鼠，取出肺，噬菌斑试验测定RSV滴度。 
方法S：RSV Balb/c小鼠模型 
基本上根据Cianci等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2004，48，413所述方法，进行小鼠模型试验。简言之，称重8周龄雌性Balb/c小鼠，用AvertinTM对其进行腹膜内麻醉，并且感染前6小时，口服给予化合物或运载体。每只小鼠用约10000 TCID50 RSV A2鼻内接种。病毒接种3天后，处死各只小鼠，取出肺，噬菌斑试验测定RSV滴度。 

Claims (17)

1.式I的化合物或其盐
Figure FDA00003387403100011
式中，
R1是可任选取代的苯基，取代基各自独立地选自：卤素，羟基或C1-6烷氧基；C3-7环烷基；或是任选取代的吡啶基，其中所述任选取代的吡啶基的取代基各自独立地选自卤素；
R2是–CH2R3、-C(=O)R3、-C(=O)N(R4)R5或–SO2R6；其中
a.R3是任选取代的甲基、乙基或丙基，其中取代基独立地选自–COOH、-SCH2CONH-3,4-二甲氧基苯基、–NHSO2-4-氟苯基、吡啶氧基、苯并异噁唑基、吡啶基、呋喃基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；任选取代的苯基，其中取代基独立地选自甲氧基、F和Cl；任选取代的噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、异
Figure FDA00003387403100012
唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基或吡唑基，其中取代基独立地选自吡啶氧基、环丙基、Me、CF3、苯基、噻吩基、吡啶基、F、Cl、Br、5-CF3-3-甲基-1-吡唑基；或2-呋喃基乙烯-1-基；
b.R4是H；
c.R5是2-苯乙-1-基、苄基、环己基、2-呋喃基甲基、甲基或4-甲基苄基；和
d.R6是吡啶基；
X是O；
A与它所连接的原子一起，形成苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环；
B-C表示-CH2CH2-；
D表示-CRIIIRIV-，其中，RIII和RIV中至少一个表示氢，另一个代表CH3；RIII和RIV相同，都表示CH3或H；或者RIII和RIV与它们所连接的原子一起表示3元环烷基环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是吡啶环。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，D表示-CRIIIRIV-，其中RIII和RIV都表示CH3。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，D表示-CH2-。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是任选取代的苯基，其中所述任选取代的苯基的取代基各自独立地选自：氯、羟基或甲氧基；C3-7环烷基；或任选取代的吡啶基，其中所述任选取代的吡啶基的取代基各自独立地选自氯。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、5-氯-2-吡啶基或4-吡啶基。
8.如权利要求1所述的化合物，在R1连接点含有立体异构中心，如以下结构所示：
Figure FDA00003387403100021
9.一种药物组合物，其包含式Ia所示化合物或其盐以及至少一种药学上可接受的辅料，
Figure FDA00003387403100022
式中，
R2选自-CH2R3、-C(=O)R3或-C(=O)N(R4)R3；
R1、R3、R4、A、B、C、D和X如权利要求1中所述。
10.如权利要求9所述的药物组合物，所述辅料是载体或稀释剂。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含选自病毒唑、呼吸道合胞体病毒免疫球蛋白注射剂或呼吸道合胞体病毒单抗的一种或多种抗病毒活性剂。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中，结构式Ia所示的化合物在R1连接点含有立体异构中心，如以下结构所示
13.式Ia所示化合物或其盐在制造用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的药物中的应用，
Figure FDA00003387403100032
式中，
R2选自-CH2R3、-C(=O)R3或-C(=O)N(R4)R3；
R1、R3、R4、A、B、C、D和X如权利要求1中所述。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述药物还包含选自病毒唑、呼吸道合胞体病毒免疫球蛋白注射剂或呼吸道合胞体病毒单抗的一种或多种抗病毒活性剂。
15.如权利要求13所述的应用，用于治疗人呼吸道合胞体病毒。
16.如权利要求13所述的应用，其中，结构式Ia所示的化合物在R1连接点含有立体异构中心，如以下结构所示
17.一种选自下组的化合物或其盐：
Figure FDA00003387403100041
Figure FDA00003387403100051
Figure FDA00003387403100071
Figure FDA00003387403100081
Figure FDA00003387403100091
Figure FDA00003387403100101
Figure FDA00003387403100121
Figure FDA00003387403100131
CN200780042767.9A 2006-09-28 2007-09-26 用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂 Expired - Fee Related CN101583614B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84807306P 2006-09-28 2006-09-28
US60/848,073 2006-09-28
PCT/AU2007/001429 WO2008037011A1 (en) 2006-09-28 2007-09-26 Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101583614A CN101583614A (zh) 2009-11-18
CN101583614B true CN101583614B (zh) 2014-01-22

Family

ID=39229629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780042767.9A Expired - Fee Related CN101583614B (zh) 2006-09-28 2007-09-26 用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8598194B2 (zh)
EP (1) EP2069353B1 (zh)
JP (1) JP5340943B2 (zh)
KR (1) KR101488826B1 (zh)
CN (1) CN101583614B (zh)
AR (1) AR063038A1 (zh)
AT (1) ATE532787T1 (zh)
AU (1) AU2007302611C1 (zh)
BR (1) BRPI0717536A2 (zh)
CA (1) CA2664376C (zh)
DK (1) DK2069353T3 (zh)
ES (1) ES2376915T3 (zh)
HK (1) HK1131988A1 (zh)
IL (1) IL197783A (zh)
MX (1) MX2009003336A (zh)
NO (1) NO20091521L (zh)
NZ (1) NZ575805A (zh)
PL (1) PL2069353T3 (zh)
PT (1) PT2069353E (zh)
TW (1) TWI423972B (zh)
WO (1) WO2008037011A1 (zh)
ZA (1) ZA200901983B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061513A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
JP5890522B2 (ja) * 2011-08-05 2016-03-22 ビオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染症処置用化合物
CA2853581A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137586C (zh) 1963-04-11
US3507863A (en) 1963-12-18 1970-04-21 Sandoz Ag Isoindolones and method for preparing same
NL126596C (zh) 1964-02-11
CH480350A (de) 1965-09-21 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
NL129866C (zh) 1965-09-21
US3379733A (en) 1965-12-07 1968-04-23 Sandoz Ag N-(omega-aminoalkyl)isoindoles and method for preparing same
CH481124A (de) 1966-09-21 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
GB1229651A (zh) 1967-03-14 1971-04-28
CH482697A (de) 1967-03-17 1969-12-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
US3935218A (en) 1968-09-05 1976-01-27 American Home Products Corporation Imidazolinyl phenyl carbonyl compounds acid addition salts and related compounds
US3885037A (en) 1968-09-05 1975-05-20 American Home Prod Method of producing anorexia using imidazolinyl phenyl carbonyl compounds, their acid addition salts and related compounds
US3657221A (en) 1969-02-19 1972-04-18 American Home Prod Process for preparing 9b-substituted-1 - sulfonyl - 1 2 3 9b - tetrahydro-5h-imidazo(2 1-a)isoindol-5-ones
GB1322339A (en) 1970-03-10 1973-07-04 American Home Prod Imidazoline derivatives
US3770766A (en) 1970-03-10 1973-11-06 American Home Prod 2-(2-amino-2,2-dialkylamino-3-hydroxy-3-phenyl-1h-benz(f)isoindole-1-ones
US3624101A (en) 1970-03-10 1971-11-30 American Home Prod 2,3-DIHYDRO-5-ARYL-5H-BENZ{8 f{9 IMIDAZO{8 2,1-a{9 ISOINDOL-5-OLS
US3966955A (en) 1974-08-07 1976-06-29 American Home Products Corporation Anti-ulcer therapy
US4056536A (en) 1976-06-29 1977-11-01 Merck & Co., Inc. Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
US4701208A (en) 1983-08-02 1987-10-20 American Cyanamid Company Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof
DE3520390A1 (de) 1984-07-07 1986-02-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate
EP0183993A3 (de) 1984-11-16 1987-12-09 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 2H-Imidazo[1',2':1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridine und deren Verwendung als Unkrautbekämpfungsmittel
DE3674028D1 (de) 1985-03-12 1990-10-18 Ciba Geigy Ag Heterocyclisch kondensierte pyridin-verbindungen als herbizide.
DE3534948A1 (de) 1985-10-01 1987-04-09 Bayer Ag Fungizide und wachstumsregulatorische mittel
US4717414A (en) 1986-08-08 1988-01-05 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active imidazopyrrolo-pyridine (or benzene) derivatives
DE3634952A1 (de) 1986-10-14 1988-04-21 Bayer Ag Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate
EP0475908A1 (de) 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
DE4103177A1 (de) 1991-02-02 1992-08-06 Boehringer Mannheim Gmbh Thiazolo-(2,3-a)isoindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
WO1992015310A1 (de) 1991-02-28 1992-09-17 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone
DE4108395A1 (de) 1991-03-15 1993-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von oxazolo-(2,3-a)isoindol-und imidazo(2,1-a)-isoindol-derivaten als antivirale arzneimittel sowie neue oxazolo(2,3-a)isoindol-derivaten
DE4129779A1 (de) 1991-09-07 1993-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
JPH0780886B2 (ja) * 1992-05-15 1995-08-30 ナショナル・サイエンス・カウンシル 三環結合ヒドロキシグアニジン、その製造法及びそれを含む抗癌組成物
WO2001014386A1 (fr) 1999-08-25 2001-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux dérivés isoindole
AU751826B2 (en) * 2000-02-14 2002-08-29 Mobility Electronics, Inc. Linked Bridge
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
JP4058663B2 (ja) * 2000-09-22 2008-03-12 有機合成薬品工業株式会社 リボース１−リン酸類及びヌクレオシド化合物の製造方法
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US20040161846A1 (en) 2000-11-22 2004-08-19 Mason Anthony John Method of expression and agents identified thereby
WO2002066479A1 (fr) 2001-02-23 2002-08-29 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'isoindole
AUPR878401A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Biota Holdings Ltd Methods for identifying or screening anti-viral agents
WO2005061513A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009003336A (es) 2009-05-28
US8598194B2 (en) 2013-12-03
ATE532787T1 (de) 2011-11-15
IL197783A (en) 2014-01-30
PL2069353T3 (pl) 2012-04-30
US9675694B2 (en) 2017-06-13
CA2664376C (en) 2015-06-02
TWI423972B (zh) 2014-01-21
AR063038A1 (es) 2008-12-23
HK1131988A1 (en) 2010-02-12
EP2069353B1 (en) 2011-11-09
CN101583614A (zh) 2009-11-18
JP2010504915A (ja) 2010-02-18
KR20090073212A (ko) 2009-07-02
BRPI0717536A2 (pt) 2013-10-22
DK2069353T3 (da) 2012-02-20
WO2008037011A1 (en) 2008-04-03
ZA200901983B (en) 2010-03-31
US20140004111A1 (en) 2014-01-02
AU2007302611A1 (en) 2008-04-03
EP2069353A4 (en) 2010-09-15
ES2376915T3 (es) 2012-03-20
TW200831505A (en) 2008-08-01
RU2009115872A (ru) 2010-11-10
AU2007302611B2 (en) 2013-06-20
IL197783A0 (en) 2009-12-24
NZ575805A (en) 2012-03-30
NO20091521L (no) 2009-04-21
CA2664376A1 (en) 2008-04-03
JP5340943B2 (ja) 2013-11-13
AU2007302611C1 (en) 2013-11-21
EP2069353A1 (en) 2009-06-17
KR101488826B1 (ko) 2015-02-03
PT2069353E (pt) 2012-02-06
US20100021458A1 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100582109C (zh) 用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂
CN101583614B (zh) 用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂
CN103282366B (zh) 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物
RU2628800C2 (ru) Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
BR112017005104B1 (pt) Derivados de 5,6-di-hidro-4h-benzotieno-[2,3-d]azepina, seus usos, composição farmacêutica e processo para a preparação dos mesmos
CN113286793B (zh) 吡咯并吡嗪和吡啶并三嗪类流感病毒复制抑制剂
RU2486185C2 (ru) Полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций
CN103781789A (zh) 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物
AU2013231140A1 (en) Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
JP2024506291A (ja) 吸入用のフューリンインヒビターの製剤
EP3887355A1 (en) Inhibitors of influenza virus replication
MXPA06007324A (en) Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140122

Termination date: 20160926