PT2069353E - Agentes policíclicos para o tratamento de infeções pelo vírus sincicial respiratório - Google Patents

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PT2069353E
PT2069353E PT07815246T PT07815246T PT2069353E PT 2069353 E PT2069353 E PT 2069353E PT 07815246 T PT07815246 T PT 07815246T PT 07815246 T PT07815246 T PT 07815246T PT 2069353 E PT2069353 E PT 2069353E
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Jeffrey Peter Mitchell
Alistair George Draffan
Vanessa Anne Sanford
Silas Bond
Chin Yu Lim
Penelope Anne Mayes
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Biota Scient Management
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Description

1
DESCRIÇÃO "AGENTES POLICÍCLICOS PARA O TRATAMENTO DE INFEÇÕES PELO VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos antivirais, a métodos para a sua preparação e a composições contendo-os, e à utilização dos compostos e composição no tratamento de infeções virais. Em particular, a invenção refere-se à utilização de compostos de fórmula I para a prevenção e/ou tratamento de infeção e doença pelo vírus sincicial respiratório. Técnica Antecedente 0 vírus sincicial respiratório (RSV) é a principal causa de infeção aguda do aparelho respiratório superior e inferior em adultos, crianças e bebés. Evidência serológica indica que, no mundo ocidental, aos dois anos de idade aproximadamente 95% de todas as crianças foram infetadas pelo RSV e que 100% das crianças estiveram expostas pela altura em que atingem a idade adulta (ver Black, C.P., 2003, Resp. Care 45:209-31 para uma revisão recente da biologia e gestão do RSV). Na maioria dos casos, as infeções por RSV apenas causarão doença respiratória superior menor com sintomas semelhantes aos da constipação. No entanto, a infeção grave pelo vírus pode resultar em bronquiolite ou pneumonia, o que pode resultar em hospitalização ou morte. Num ano, cerca de 91 000 bebés são hospitalizados com infeção por RSV nos Estados Unidos. Os bebés que nasceram prematuramente ou têm uma doença pulmonar preexistente têm um risco elevado de infeção grave 2 e complicações. Estas infeções são responsáveis por 40 a 50% de hospitalizações devido a bronquiolite pediátrica e 25% de hospitalizações devido a pneumonia pediátrica. Uma vez que a resposta imunológica à infeção por RSV não é protetora, as infeções por RSV são recorrentes ao longo da idade adulta. Nos adultos e crianças mais velhas, a infeção por RSV tem sido associada a infeção respiratória superior, traqueobronquite e otite média. No entanto, o RSV no idoso internado em estabelecimento de assistência pode ser mais grave e caracteriza-se por pneumonia grave e taxas de mortalidade de até 20 e 78%, respetivamente. Os adultos com antecedentes de condições cardíacas ou pulmonares estão em risco elevado de infeção por RSV. A infeção foi associada a exacerbação de doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica. Tem sido observada uma mortalidade significativa em doentes imunocomprometidos, particularmente naqueles que foram submetidos a transplantação de medula óssea. (Evans, A.S., eds., 1989, Virai Infections of Humans. Epidemiology and Control, 3rd ed., Plenum Medicai Book, New York nas páginas 525-544; Falsey, A.R., 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608; e Garvie et al., 1980, Br. Med. J. 281:1253-1254; Hertz et al., 1989, Medicine 68:269-281). O RSV é um membro da ordem de Mononegavirales, a qual consiste em vírus de ARN de cadeia negativa não segmentada nas Famílias Paramyxoviridae, Rhabdoviridae e Filoviridae. O RSV de humanos (também frequentemente designado RSV ou HRSV) é um membro do género Pneumovirus da subfamília Pneumovírínae dentro da Família Paramyxoviridae. Com base em variações genéticas e antigénicas nas proteínas estruturais, o RSV é classificado em dois subgrupos, A e B (Mufson, M. et al., J. Gen. Virol. 66:2111-2124) . Outros membros do género Pneumovirus incluem vírus tais como o RSV bovino (BRLV), RSV ovino (ORSV) e vírus da pneumonia de 3 ratos (PVM), entre outros. A subfamília Pneumovirinae também inclui o género Metapneumovirus, o qual contém o agente patogénico humano recentemente identificado e importante metapneumovirus humano (hMPV). 0 hMPV origina doença respiratória que vai desde sintomas respiratórios superiores ligeiros até doença respiratória inferior grave, como bronquiolite e pneumonia (van den Hoogen, B et al., 2001, Nat. Med. 7:719-724). Dependendo da população de doentes amostrada, entre 5 e 15% das infeções respiratórias em crianças podem ser atribuídas a infeção por hMPV (van den Hoogen, B. et al., 2003, J. Infect. Dis. 188:1571-1577). O hMPV também está associado a 12 a 50% de otite média em crianças (van den Hoogen, et al., 2004, Pediatr. Infect. Dis. J. 23:S25-S32). Nos Países Baixos, 55% dos indivíduos testados eram seropositivos para o hMPV aos 2 anos de idade, e quase todos os indivíduos com 5 anos e mais eram seropositivos (van den Hoogen, et al., Virology 295:119-132).
Além das características genómicas descritas acima, as características da Família incluem um envelope lipídico contendo uma ou mais espécies de glicoproteínas que são consideradas estarem associadas à fixação e entrada na célula hospedeira. Considera-se que a entrada requer um processo através do qual o envelope virai se funde com a membrana da célula hospedeira. Em alguns casos, a fusão de células infetadas com, por exemplo, as suas vizinhas, também pode resultar na formação de células multinucleadas fundidas conhecidas como sincícios. Julga-se que o processo de fusão é mediado por glicoproteínas e é uma característica partilhada com vários vírus com envelope de outros grupos taxonómicos. No caso dos vírus Paramyxoviridae de todos os géneros expressam 4 caracteristicamente uma glicoproteina de fusão (F) que medeia a fusão da membrana.
Embora ainda não se encontre disponível uma vacina autorizada contra o RSV, tem sido alcançado algum sucesso na área da prevenção de bebés em alto risco de doença do aparelho respiratório inferior grave provocada por RSV, bem como na redução de LRI. Em particular, existem duas terapias com base em imunoglobulina aprovadas para proteger bebés em alto risco de contrair LRI grave: RSV-IGIV (RSV-imunoglobulina intravenoso, também conhecido como RespiGam™) e palivizumab (SYNAGIS®) . 0 RSV-IGIV (RespiGam, Massachusetts Public Health Biological Laboratories and Medlmmune Inc, Gaithersburg, MD) foi autorizado pela Food and Drug Administration em Janeiro de 1996 para prevenção de doença grave por RSV do aparelho respiratório inferior em bebés e crianças com menos de 24 meses com CLD ou um historial de parto prematuro (gestação ^35 semanas). Em Junho de 1998, a Food and Drug Administration autorizou o palivizumab (Medlmmune, Gaithersburg, MD) para administração como uma injeção intramuscular mensal para a prevenção de doença respiratória grave provocada por RSV em bebés e crianças com um historial de parto prematuro (gestação <35 semanas) ou CLD. 0 único fármaco atualmente aprovado para o tratamento de RSV grave é a medicação antiviral, Virazole, também conhecida como Ribavirina atualmente autorizada para terapia de pneumonia e bronquiolite por RSV (Hall et al, 1983, N. Engl. J. Med., 308: 1443 ; Hall et al. , 1985, JAMA, 254:3047. Este agente tem um largo espetro antiviral com efeitos virustáticos, e atua através da inibição da replicação do RSV. Infelizmente, o agente é tóxico pelo que a administração do agente está limitada a um ambiente 5 hospitalar (Black, C.P., 2003, Resp. Care 48(3):209-31). A sua administração é ainda complicada pela necessidade de seguir um procedimento rigoroso quando se administra o agente para minimizar a probabilidade de certos efeitos adversos. O agente tem um número de efeitos adversos incluindo deterioração súbita da função respiratória (broncoespasmo). A eficácia do Virazole tem permanecido controversa e há assim uma necessidade real de encontrar um agente alternativo para o tratamento de infeção por RSV. A WO 2005/061513 descreve uma classe de compostos tricíclicos contendo um anel central de pirrolina de 5 membros e a sua utilização no tratamento de infeções por RSV.
Sumário da Invenção
Esta invenção proporciona compostos úteis para a prevenção e/ou tratamento de infeção e doença por RSV de fórmula I e seus sais
Fórmula f em que:
Ri é selecionado de alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12r - (CH2) n_cicloalquilo C3_7, - (CH2) n_cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo C1-12, - (CH2) n-aril- alcenilo C2-12, - (CH2) n-aril-alcinilo C2-12 e -(CH2)n- heterociclilo; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, 6 alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; R2 é selecionado de H, 0, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C (=Y) 0R3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S (0) wR5, em que R3 é selecionado de hidrogénio, alquilo Ci_i2, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12, - (CH2) m-cicloalquilo C3-7, -(CH2)m- cicloalcenilo C4_7, - (CH2) m-arilo, - (CH2) m-aril-alquilo Ci-i2, - (CH2) m-aril-alcenilo C2-12, - (CH2) m-aril-alcinilo C2-12 e - (CH2) m-heterociclilo; e quando R2 é -CH2R3 ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado de -S-R5 e -0-R5; m é 0-6; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci_6; R5 é alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C4-7/ benzilo, arilo ou heterociclilo; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; X e Y são independentemente selecionados de 0, Se NR6, em que R6 é independentemente selecionado de hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo e alcoxilo inferior, A em conjunto com os átomos aos quais está ligado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, forma um anel heterocíclico opcionalmente substituído possuindo de 5 a 8 átomos endocíclicos; D representa -CRIIJRIV-, em que R111 e RIV são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12/ - (CH2) n-cicloalquilo C3_7, - (CH2) n-cicloalcenilo C4-7, -(CH2)n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo C1-12, - (CH2) n-aril-alcenilo C2-12, - (CH2) n-aril-alcinilo C2-i2 e - (CH2) n-heterociclilo, ou R111 e 7 RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um cicloalquilo ou anel heterociclico de 3 a 8 membros; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; e na condição que quando A em conjunto com os átomos aos quais está ligado forma um anel fenilo não substituído, X é 0, D é -CH2-, B-C representa -CH2CH2- e Ri é fenilo não substituído, então R2 não seja H. A invenção também proporciona a utilização de compostos, e seus sais, no fabrico de medicamentos para a prevenção e/ou tratamento de infeções por RSV.
Embora a invenção tenha sido descrito relativamente ao tratamento de RSV, e em particularmente de RSV humano, entender-se-á que a invenção também pode ser útil no tratamento de outros vírus da subfamília Pneumovirinae, mais particularmente, do género Pneumovirus e Metapneumovirus, mais particularmente estirpes animal e humana de RSV e metapneumovirus.
Por conseguinte, a invenção também proporciona compostos de fórmula Ia e seus sais
Fórmula ía em que:
Ri é selecionado de alquilo C1-12, alcenilo C2-12/ alcinilo C2-12, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, - (CH2) n-cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo C1-12, - (CH2) n-aril- alcenilo C2_i2, - (CH2) naril-alcinilo C2-i2 e -(CH2)n- heterociclilo; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; R2 é selecionado de H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(0)wR5, em que R3 é selecionado de hidrogénio, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12, - (CH2) m-cicloalquilo C3_7, -(CH2)m- cicloalcenilo C4-7, - (CH2) m-arilo, - (CH2) m-aril-alquilo C1-12, - (CH2) m-aril-alcenilo C2-i2, - (CH2) m-aril-alcinilo C2-i2 e - (CH2) m-heterociclilo; e quando R2 é -CH2R3 ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado de -S-R5 e -0-R5; m é 0-6; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-6; R5 é alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C4_7, benzilo, arilo ou heterociclilo; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; X e Y são independentemente selecionados de O, Se NR6, em que R6 é independentemente selecionado de hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo e alcoxilo inferior; A em conjunto com os átomos aos quais está ligado forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, forma um anel heterocíclico opcionalmente substituído possuindo de 5 a 8 átomos endocíclicos; 9 D representa -CRIIJRIV-, em que R111 e RIV são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12, - (CH2) n-cicloalquilo C3_7, - (CH2) n-cicloalcenilo C4-7, -(CH2)n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo Ci-i2, - (CH2) n-aril-alcenilo C2-22, - (CH2) n-aril-alcinilo C2_i2 e - (CH2) n-heterociclilo, ou R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um cicloalquilo ou anel heterociclico de 3 a 8 membros; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; para ser utilizado na prevenção e/ou tratamento de infeções por RSV.
Um método de tratamento de uma infeção por RSV num indivíduo necessitado do mesmo inclui 0 passo de administrar um composto de fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ao referido indivíduo.
Descrição de Formas de Realização Preferidas
Como aqui utilizado o termo "aromático" refere-se a anéis ou sistemas de anéis arilo e anéis ou sistemas de anéis heterocíclicos aromáticos, como conhecidos como anéis heteroarilo ou heteroaromáticos.
Como aqui utilizado o termo "arilo" refere-se a anéis ou sistemas de anéis carbocíclicos (não heterociclico) aromáticos. Os anéis aromáticos podem ser sistemas de anel mono-, bi-cíclico ou tri-cíclico. Os anéis ou sistemas de anéis aromáticos são geralmente constituídos por 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos arilo adequados 10 incluem mas não se limitam a fenilo, bifenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo e semelhantes.
Os grupos arilo preferidos incluem fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo ou antracenilo. O termo "heterocíclico" ou "heterociclilo" como aqui utilizado refere-se a anéis ou sistemas de anéis mono ou bicíclicos que incluem um ou mais heteroátomos selecionados de N, Se O. Os anéis ou sistemas de anéis incluem geralmente 1 a 9 átomos de carbono além do heteroátomo(s) e podem ser saturados, insaturados ou aromáticos (incluindo pseudoaromáticos). O termo "pseudoaromático" refere-se a um sistema de anel que não é rigorosamente aromático, mas que está estabilizado por meio de deslocalização de eletrões e comporta-se de um modo semelhante aos anéis aromáticos. Aromático inclui sistemas de anel pseudoaromático, tais como os anéis furilo, tienilo e pirrolilo.
Exemplos de heterociclos monociclicos de 5 membros incluem furilo, tienilo, pirrolilo, H-pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, (incluindo 1,2,3 e 1.2.4 oxadiazolilos) tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, triazolilo (incluindo 1,2,3 e 1.3.4 triazolilos), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 tiadiazolilos). Exemplos de heterociclos monociclicos de 6 membros incluem piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piranilo, pirazinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo e triazinilo. Os heterociclos podem estar opcionalmente substituídos com um grande gama de substituintes, e preferencialmente com alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-β, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6/ 11 halo, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, ciano ou mono ou di (alquil Ci-6) amino. 0 heterociclo pode estar fundido com um anel carbociclico tal como fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo e antracenilo.
Exemplos de heterociclos biciclicos de 8, 9 e 10 membros incluem lH-tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[2,3-b]furilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, uridinilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotriazinilo, naftiridinilo, pteridinilo e semelhantes. Estes heterociclos podem estar opcionalmente substituídos, por exemplo com alquilo Ci-β, alcoxilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-e, halo, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, ciano ou mono ou di(alquil Ci-δ) amino.
Numa forma de realização os radicais heterocíclicos incluem isoxazoles, isotiazoles, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-tiadiazoles, 1,2,4-oxadiazoles, 1,2,4-tiadiazoles, oxazoles, tiazoles, piridinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas, 1,2,4-triazinas, 1,3,5-triazinas, benzoxazoles, benzotiazoles, benzisoxazoles, benzisotiazoles, quinolinas e quinoxalinas (opcionalmente substituídos). Estes heterociclos podem estar opcionalmente substituídos com, por exemplo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcenilo C2-6 , alcinilo C2-6, halo, hidroxilo, mercapto, trif luorometilo, amino, ciano ou mono ou di (alquil Ci-δ) amino. 12
Numa outra forma de realização os radicais heterociclicos incluem furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo e benzoisoxazolilo.
Exemplos de anéis heterociclicos de 5 membros insaturados incluem oxazole, tiazole, imidazole, 1,2,3-triazole, isoxazole, isotiazole, pirazole, furano, tiofeno e pirrole. Exemplos de anéis heterociclicos de 6 membros insaturados incluem piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e 1,2,4-triazina.
Numa forma de realização o anel heterociclico é um anel aromático. Heteroarilo e heteroaromático são aqui utilizados para se referir a este subconjunto de anéis heterociclicos. Os anéis heteroarilo incluem furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ona, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1H tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[2,3-b]furilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, uridinilo e citosinilo.
Numa outra forma de realização o heteroarilo ou heteroaromático é selecionado de isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirazolilo, piridazinilo, tienilo e heteroaromático anéis 13 fundidos com arilo tais como benzofuranilo, benzotiofenilo e benzoisoxazolilo.
Noutra forma de realização, o anel heterociclico é um anel não aromático selecionado do grupo consistindo de pirrolidina, imidazolina, 2-imidazolidona, 2-pirrolidona, pirrolin-2-ona, tetra-hidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, tetra-hidropirano, oxazolina, 1,3-dioxano, 1,4-piperazina, morfolina e tiomorfolina. 0 anel heterociclico contendo o grupo de ligação B-C pode ser selecionado dos anéis heterociclicos descritos acima desde que o anel satisfaça o requisito de conter pelo menos dois átomos de azoto e exclui os sistemas de anel aromático.
Salvo indicação em contrário, o termo "opcionalmente substituído" como aqui utilizado significa que um grupo pode incluir um ou mais substituintes que não reduzam a atividade de ligação do composto de fórmulas I e Ia. Nalguns casos o substituinte pode ser selecionado para melhorar a ligação ou alterar outras propriedades da molécula. 0 grupo pode estar substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogéneos, alquilo Ci-6r alcenilo C2-g, alcinilo C2-g, - (CH2) p-cicloalquilo C3-7, - (CH2) p-cicloalcenilo C4-7, - (CH2) p-arilo, -(CH2)P- heterociclilo, -C6H4S (0) talquilo C1-6, -C(Ph)3, -(CH2)PZ, -COZ, -CN, -0R, -0- (CH2) 1-6-R, -0-(CH2) ι-6-OR, -0C0R, -COR, -C00R, -0C0NR'R", -C(0)NR’R", NR'R", -NRCOR', -NRCONR'R", -NRC(=S)NR'R", -NRS02R', -NRC00R’, -C(=NR)NR'R", -CRNOR', -C(=N0H)NR'R", -CONR'R", -C(=NCN)-NR’R", -C(=NR)NR’R", -C(=NR')SR", -NR’C(=NCN)SR", -C0NRS02R', -C(=S)NR’R",
-S(0)tR, -S02NR’R", -S02NRC0R’, -0S(0)2R, -P0(0R)2 e -N02; em que p é 0-6, t é 0-2, Z é um aminoácido ligado por N 14 selecionado do grupo consistindo de alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-amino-butírico, ácido a-amino-propanóico e ácido iminodiacético, estando Z ligado através de um átomo de azoto do referido aminoácido ligado por N ao átomo de carbono, e cada R, R' e R" é independentemente selecionado de H, alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C4-7, arilo, heterociclilo, alquil Ci-6-arilo e alquil Ci-6-heterociclilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heterociclilo, alquil Ci-6-arilo ou alquil Ci-6_ heterociclilo, pode estar opcionalmente substituído com um a seis selecionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, -C02H, CF3, CN, fenilo, NH2 e N02 iguais ou diferentes; ou quando R' e R" estão ligados ao mesmo átomo de azoto, eles podem, em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros.
Quando o substituinte opcional é ou contém um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo ou heterociclilo, o grupo pode estar ele próprio opcionalmente substituído com um a seis de átomos de halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alquilo C1-6 (incluindo -CF3) , fenilo, benzilo, -CN, -C (=0)-alquilo C1-6, mercapto, -NH2, mono ou di (alquil inferior)amino ou -N02 iguais ou diferentes.
Em relação aos anéis heterocíclicos contendo azoto, opcionalmente substituído inclui sais de piridínio e a forma N-óxido de azotos endocíclicos adequados, salvo indicação em contrário. 15
Em relação aos compostos carbocíclicos ou heterociclicos não aromáticos, tais compostos também pode estar opcionalmente substituídos com um ou dois grupos =0, em vez de ou além dos substituintes opcionais descritos acima, salvo indicação em contrário.
Exemplos de substituintes opcionais incluem halogéneos, alquilo Ci_4, alcenilo C2-4, alcinilo C2_4, alcoxilo Ci_4, haloalquilo Ci-4, -CF3, -OH, fenilo, -NH2, -NH-alquilo Ci-4, -N(Ci_4)2, -CN, mercapto, alquil Ci-4-carbonilo e alcoxi Ci-4-carbonilo.
Como aqui utilizado o termo "alquilo Ci-i2" refere-se a grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado possuindo de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo. Analogamente "alquilo Ci-6" ou "alquilo inferior" refere-se a tais grupos possuindo de 1 a 6 átomos de carbono.
Como aqui utilizado o termo "cicloalquilo C3-7" refere-se a grupos cíclicos não aromáticos, saturados possuindo desde 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Como aqui utilizado o termo "alcoxilo" refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado ligado covalentemente via uma ligação A e os termos "alcoxilo Ci_6" e "alcoxilo inferior" referem-se a tais grupos contendo de um a seis átomos de carbono, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo e semelhantes.
Como aqui utilizado o termo "alcenilo C2-12" refere-se a grupos formados a partir de um hidrocarboneto não cíclico 16 de cadeia linear ou ramificado C2-12 contendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de alcenilo C2-12 incluem alilo, 1-metilvinilo, butenilo, iso-butenilo, 1, 3-butadienilo, 3-metil-2-butenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo e 1,3,5-hexatrienilo.
Como aqui utilizado o termo "cicloalcenilo C4-7" refere-se a carbociclos não aromáticos possuindo 4 a 7 átomos de carbono e possuindo uma ou mais ligações de carbono duplas. Exemplos incluem ciclopentenilo, 1-metil-ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3-ciclo-hexadienilo e 1,4-ciclo-hexadienilo.
Como aqui utilizado o termo "alcinilo C2-12" refere-se a hidrocarboneto não cíclico linear ou ramificado C2-12 contendo uma ou mais ligações triplas, por exemplo, uma ou duas ligações triplas. Exemplos incluem 2-propinilo e 2- ou 3-butinilo. 0 termo "aril-alquilo C1-12" refere-se a anéis ou sistemas de anéis carbocíclicos aromáticos como anteriormente descritos e substituídos com um grupo alquilo C1-12, também como anteriormente descrito. Do mesmo modo os termos "aril-alcenilo C2-12" e "aril-alcinilo C2-12" referem-se a anéis ou sistemas de anéis carbocíclicos aromáticos como anteriormente descritos e substituídos com um grupo alcenilo C2-12 ou alcinilo C2-i2r como anteriormente descrito. 0 grupo arilo e o grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo pode estar opcionalmente substituído. Numa forma de realização o grupo arilo não está opcionalmente substituído. 17
Noutra forma de realização o grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo está opcionalmente substituído. Numa outra forma de realização o substituinte é selecionado de halogéneo, -CN, -NR’R", -COR, - COOR ou -CONR'R". R, R’ e R" podem ser independentemente selecionados de hidrogénio ou alquilo inferior.
Como aqui utilizado o termo "halo" ou "halogéneo" refere-se a grupos fluoro, cloro, bromo e iodo.
Como aqui utilizado um grupo "haloalquilo" tem um ou mais dos átomos de hidrogénio num grupo alquilo substituídos por halogéneos. Um exemplo inclui -CF3.
Numa forma de realização, os compostos da invenção incluem aqueles compostos em que A é uma ligação bivalente de 3 ou 4 átomos selecionados de C, N, 0 e S. Nesse arranjo, A e os átomos aos quais estão ligados formam em conjunto um anel aromático possuindo cinco ou seis átomos endocíclicos. Quando os átomos de ligação são todos carbono, o anel formado é um anel aromático ou sistema de anel carbocíclico. Quando os átomos de ligação incluem um ou mais de N, 0 ou S, então o anel formado é um anel heterocíclico aromático. Os exemplos incluem aqueles em que a subestrutura
e
O 18
Noutra forma de realização o anel A é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, tal como um anel fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, e numa outra forma de realização é selecionado de um anel fenilo ou piridilo. Os substituintes opcionais incluem N-óxidos dos átomos endocíclicos de azoto.
Os anéis aromáticos podem estar opcionalmente substituídos, por exemplo, com não mais do que 3 substituintes. Numa forma de realização os anéis aromáticos podem ter 1 a 3 substituintes selecionados de halo, alquilo inferior, formas halogenadas de alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, nitro, amino, alquil inferior-amino, carboxilo, carboxamido, fenilo e benzilo. Também são considerada as formas N-óxido dos átomos de azoto dos anéis contendo azoto. Quando A é um anel piridilo, o azoto endocíclico pode ser numa forma N-óxido, ou o anel pode estar na forma de um sal de piridínio.
Numa forma de realização, o anel A é um anel de fenilo não substituído. 19
Noutra forma de realização, o anel A é um anel de piridilo não substituído.
Em relação ao anel heterociclico formado por B-C, entender-se-á que este anel não pode ser selecionado de todos os anéis heterociclicos discutidos antes em relação ao significado do termo devido aos átomos aos quais B-C estão ligados. Este anel está limitado a anéis heterociclicos monociclicos, não aromáticos que incluem pelo menos dois átomos de azoto. 0 anel pode incluir heteroátomos adicionais e pode estar parcialmente insaturado.
Noutra forma de realização, B-C representa uma ligação bivalente de 1 a 3 átomos. A ligação B-C em conjunto com os átomos aos quais está ligada forma um anel heterociclico não aromático. Os exemplos incluem aqueles em que a subestrutura:- e:
o
NH 20
Numa outra forma de realização, B-C representa -CH2-(CH2) z-/ em que z é 1-4, tal como 1, 2 ou 3. Ainda numa outra forma de realização z é 1 ou 2.
Os átomos que formam a liqação B-C podem estar opcionalmente substituídos, por exemplo, com não mais do que 3 substituintes. É possível uma qrande qama de substituintes e incluem halo, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenilo e benzilo.
Noutra forma de realização B-C representa -CH2CH2-.
Numa forma de realização, o anel fundido A e o anel contendo a ligação bivalente B-C estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogéneo e alquilo Ci-6. Numa outra forma de realização, o anel fundido A e o anel contendo a ligação bivalente B-C não estão substituídos. O grupo de ligação bivalente D em conjunto com os átomos aos quais está ligado forma um anel heterocíclico não aromático de 6 membros com uma unidade -C(=X)-N< como representada pelo seguinte subestrutura:
21
Especificamente, a estrutura é em que R111 e RIV são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, - (CH2) n-cicloalcenilo C4-7, -(CH2)n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo Ci-i2, - (CH2) n-aril-alcenilo C2-12, - (CH2) n_aril-alcinilo C2-i2 e - (CH2) n_heterociclilo, ou R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um cicloalquilo ou anel heterociclico de 3 a 7 membros; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos.
Numa outra forma de realização D representa -CRIIIRIV-, em que: (i) pelo menos um de R111 e RIV representa hidrogénio e o outro pode ser selecionado de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci-i2 opcionalmente substituído e arilo opcionalmente substituído; (ii) R111 e RIV são o mesmo e representam alquilo Ci_3; ou (iii) R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um anel cicloalquilo ou heterociclilo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros.
Noutra forma de realização D representa -CRIIJRIV-, em que: (i) R111 e RIV são ambos H; (ii) R111 e RIV são ambos CH3; ou (iii) R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um anel cicloalquilo de 3 membros ou um anel heterociclico de 6 membros simétrico. 22
Noutra forma de realização, X nos compostos de fórmula I e Ia é 0.
Numa outra forma de realização da invenção, o anel fundido A, o anel contendo a ligação bivalente B-C e o grupo de ligação bivalente D são todos grupos não substituídos.
Ri pode ser um arilo, alquilo ou heterociclilo opcionalmente substituído. Numa forma de realização Ri é um grupo arilo ou heterociclilo opcionalmente substituído, tal como um anel fenilo, tienilo, pirrolilo ou piridilo. Ri também pode ser um grupo -alquil Ci-6-fenilo. Os anéis de Ri podem estar opcionalmente substituídos com halo, hidroxilo, nitro, -NR'R" (em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior e -C(0)R, em que R é alquilo Ci-6, fenilo ou heterociclilo) , alquilo Ci-12, fenilo e -0-Ra, em que Ra é -alquilo C1-12, -cicloalquilo C3-7, -alquil Ci-12-cicloalquilo C3-7, fenilo ou -alquil Ci-12-fenilo; e o grupo alquilo C1-12, fenilo ou Ra pode estar opcionalmente substituído com halo, -CN, -NR'R", -CO2R ou -CONR' R", em que R, R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio ou alquilo inferior. Numa outra forma de realização, o anel é fenilo e está opcionalmente substituído em para ou na posição 4.
Ri pode ser -fenilo substituído com cadeia alquilo C1-10, em que a cadeia alquilo está substituída com halo, -CN, -NR'R", -CO2R ou -C0NR'R", em que R, R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio ou alquilo inferior. Numa forma de realização a cadeia alquilo está na posição 4 do anel fenilo e os substituintes estão ligados ao carbono na extremidade livre do grupo alquilo. 23
Ri pode ser fenilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de halo, -alquilo Ci-6, -alquil Ci-6-halo, -alquil C1-6-CN, -O-alquilo C1-6, -O-alquil Ci-6-halo, -O-alquil Ci-6-C02NH2, -O-alquil Ci_6-CN, -O-alquil Ci_6-cicloalquilo C3-7, -O-alquil 0ι-6-06Η5, -O-alquilo Ci-6-CH3, - 006Η5, -OC6H4halo, -CF3, -OCF3, -NR'R" (em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, —C(0)alquilo C1-6, -C(0)C6H5, -C (0) CH=CHC02H, -C(0) alquil Ci-6-C02H, - C(0) alquil Ci_6-C02CH3, -C(0) alquil Ci-6-C6H5, -C(0) alquil Ci-6-C6H4CH3, -C (O) alquil C1-6-C6H4OCH3 e -C(0) alquil Ci-6-C6H4-halo) , -C02H, -C02alquilo Ci_6, -N02, -OH, -C6H5, -C6H4- alquilo Ci_6, -C6H4-halo e -0C (0) alquilo Ci_6.
Numa outra forma de realização, Ri é fenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são, cada, independentemente selecionados de halo, hidroxilo ou alcoxilo; cicloalquilo; ou piridilo opcionalmente substituído ou um seu N-óxido em que os substituintes são, cada, independentemente selecionados de halo.
Numa outra forma de realização, Ri é fenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são, cada, independentemente selecionados de cloro, hidroxilo ou metoxilo; cicloalquilo inferior; ou piridilo opcionalmente substituído ou um seu N-óxido em que os substituintes são, cada, independentemente selecionados de cloro.
Ainda numa outra forma de realização, Ri é fenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 5-cloro-2-piridilo, 4-piridilo ou N-óxido de 4-piridilo.
Noutra forma de realização, R2 é fenilo não substituído ou halofenilo. Numa outra forma de realização, Ri é 4-clorofenilo. 24
Numa outra forma de realização, R2 não é hidrogénio.
Ainda numa outra forma de realização, os compostos são representados pela fórmula Ia.
Noutra forma de realização, quando R2 é -CH2-R3, R3 é - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-heterociclilo, em que m é 0 a 3. R3 pode ser benzilo (m=l). Os átomos endociclicos podem estar opcionalmente substituídos com uma grande gama de substituintes. Os substituintes preferidos são selecionados de halo, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior e fenilo.
Noutra forma de realização, quando R2 é -C (=Y) CH2N (R4) R3 ou -C (=Y) CH2SR3, R3 é - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-heterociclilo em que m é 0 a 3. 0 heterociclo pode estar ele próprio substituído com um grupo oxo, hidroxilo ou alquilo inferior.
Ainda noutra forma de realização, quando R2 é -CON(R4)R3, R4 é hidrogénio e R3 é - (CH2) m-arilo ou -(CH2)m heteroarilo. Noutra forma de realização, m é 0 a 2, e preferencialmente 0 ou 1. Os átomos endociclicos do arilo e heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com uma grande gama de substituintes. Na forma de realização acima, os substituintes podem incluir halo, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior e fenilo.
Noutra forma de realização, R2 é -C(=Y)-R3, quando Y é 0.
Noutra forma de realização, R3 é - (CH2)m-arilo ou -(CH2)m- heteroarilo, quando m é 0 a 3. Noutra forma de realização, R3 é um arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído (m=0), e mais preferencialmente 25 um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou um heterociclo bicíclico de 9 ou 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo arilo opcionalmente substituído.
Nas formas de realização acima, R3 pode ser fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, H-pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, (incluindo 1,2,3 e 1,2,4 oxadiazolilos) tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, triazolilo (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 triazolilos), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 tiadiazolilos), piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piranilo, pirazinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, triazinilo, lH-tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[2,3-b]furilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, uridinilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxelinilo, benzotriazinilo, naftiridinilo ou pteridinilo. O anel heterocíclico pode estar fundido com um anel carbocíclico como fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo e antracenilo. O arilo ou heterocíclico pode estar opcionalmente substituído com uma grande gama de substituintes, e preferencialmente com alquilo C1-6, alcoxilo Ci-6, alcenilo C2-6 , alcinilo C2-6/ halo, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, nitro, ciano e mono ou di(alquil 26
Ci-6)amino. Os substituintes também incluem fenilo, benzilo e heterociclilo.
Numa forma de realização, R3 é selecionado de fenilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo; tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo e benzoisoxazolilo (os quais podem estar opcionalmente substituídos).
Numa forma de realização, R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, -C (=0) N (R4) R5 ou -SO2R5; em que a. R3 é alquilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de -C00H, -SCH2CONHarilo, -NHS02arilo, heteroarilo e arilo, cada independentemente substituído, de modo opcional, com halo ou alcoxilo; fenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de halo; heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroariloxilo, e heteroarilo opcionalmente substituído com alquilo ou haloalquilo; ou alcenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de heteroarilo; b. R4 é H; e c. R5 é cicloalquilo, heteroaralquilo, alquilo, aralquilo ou heteroarilo.
Numa outra forma de realização, R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, -C (=0) N (R4) R5 OU-SO2R5; em que 27 a. R3 é metilo, etilo ou propilo opcionalmente substituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de -COOH, -SCH2CONH-3,4-dimetoxifenilo, -NHSO2-4-fluorofenilo, piridiloxilo, benzisoxazolilo, piridilo, furilo, 4-fluorofenilo ou 4-metoxifenilo; fenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de metoxilo, F e Cl; tiazolilo, piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo ou pirazolilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de piridiloxilo, ciclopropilo, Me, CF3, fenilo, tienilo, piridilo, F, Cl, Br, 5-CF3-3-metil-l-pirazolilo; ou 2-furileten-l-ilo; b. R4 é H; e c. R5 é 2-fenet-l-ilo, benzilo, ciclo-hexilo, 2-furilmetilo, metilo, 4-metilbenzilo ou piridilo.
Noutra forma de realização da invenção, R2 é -COR3, o anel fundido A é um fenilo opcionalmente substituído ou anel piridilo opcionalmente substituído (incluindo seus N-óxidos e sais de piridínio).
Ainda noutra forma de realização, quando a invenção se refere a compostos de fórmula I ou fórmula Ia per se, Ri é um fenilo opcionalmente substituído, X é 0, A em conjunto com os átomos aos quais está ligado forma um fenilo opcionalmente substituído ou anel piridilo opcionalmente substituído (incluindo seus N-óxidos e sais de piridínio), B-C é -CH2CH2-, D é -CH2- e R2 é -C(0)arilo opcionalmente substituído ou -C(0)heterociclilo opcionalmente substituído.
Entender-se-á que os compostos de fórmulas I e Ia e alguns dos seus derivados podem ter pelo menos um centro 28 assimétrico, e por conseguinte são capazes de existir em mais do que uma forma estereoisomérica. A invenção alarga-se a cada uma destas formas individuais e às suas misturas, incluindo racematos. Os isómeros podem ser separados por métodos cromatográficos convencionais ou utilizando um agente de resolução. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados por síntese assimétrica utilizando intermediários quirais.
Por exemplo, entender-se-á que os compostos da presente invenção serão quirais em virtude do padrão de substituintes não equivalentes em torno do átomo de C que tem o substituinte Ri. Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ser apresentados como misturas de enantiómeros, por exemplo, misturas enantiomericamente enriquecidas ou misturas racémicas. No entanto, preferencialmente, os compostos da presente invenção são "enantiomericamente puros."
Como aqui utilizado com respeito a um enantiómero, o termo "enantiomericamente puro" significa que o enantiómero está substancialmente isento do seu par enantiomérico. A pureza enantiomérica é geralmente exprimida em termos de excesso enantiomérico ou % e.e. Para um par de enantiómeros [(+) e (-) ] em que a mistura dos dois é dada como frações molares ou em peso F( + ) e F(_) (em que F( + ) + F =1) o excesso enantiomérico é definido como |F(+> - F(_> | . Por conseguinte, a percentagem de e.e. é exprimida por 100 x | F( + ) - F(_> | . Como aqui utilizado, o termo "enantiomericamente puro" refere-se a um enantiómero possuindo um % e.e. superior a 70%. Preferencialmente, o enantiómero enantiomericamente puro tem uma % e.e. superior a 80%, mais preferencialmente superior a 90% e muito preferencialmente superior a 95%. 29 0 estereoisómero preferido dos compostos de fórmula I que contêm um centro estereogénico no ponto de ligação de Ri é representado pela estrutura abaixo.
Os especialistas na técnica compreenderão que a designação da configuração absoluta (R ou S) depende da sequência de prioridade de cada grupo ligado ao centro estereogénico de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog.
Quando o composto tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, ele pode ocorrer nas formas Z e E e todas as formas isoméricas dos compostos estão incluídas na presente invenção.
Os sais dos compostos de fórmulas I e Ia são preferencialmente farmaceuticamente aceitáveis, mas entender-se-á que os sais não farmaceuticamente aceitáveis também caem no âmbito da presente invenção, uma vez que estes são úteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Entender-se-á que os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas I e Ia e os seus sais, também estão no âmbito e espirito da invenção. Tais derivados incluem ésteres, pró-fármacos, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou seus sais. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis podem incluir qualquer solvato, hidrato ou qualquer outro composto ou pró-fármaco que, após administração a um indivíduo, é capaz 30 de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto de fórmula I ou um metabolito ou resíduo antiviralmente ativo daquele.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, sais de adição de base, sais de ésteres farmaceuticamente aceitáveis e os sais de aminas quaternárias e piridínios. Os sais de adição de ácido são formados a partir de um composto da invenção e um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável incluindo mas não estando limitado aos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfónico, toluenossulfónico, benzenossulfónico, acético, propiónico, ascórbico, cítrico, malónico, fumárico, maleico, láctico, salicíclico, sulfâmico ou tartárico. O contra-ião de aminas quaternárias e piridínios incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, citrato, acetato, malonato, fumarato, sulfamato e tartato. Os sais de adição de base incluem mas não se limitam a sais tais como sódio, potássio, cálcio, lítio, magnésio, amónio e alquilamónio. Além disso, os grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo e dietilo; e outros. Os sais podem ser preparados de um modo conhecido, por exemplo tratando o composto com um ácido ou base apropriado na presença de um solvente adequado.
Os compostos da invenção podem estar na forma cristalina quer como compostos livres quer como solvatos (por exemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as formas estejam no âmbito da presente invenção. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica. 31 0 termo "solvato" é um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da invenção) e um solvente. Preferencialmente, tais solventes não interferem com a atividade biológica do soluto. Os solventes podem ser, a titulo de exemplo, água, etanol ou ácido acético. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica. 0 termo "pró-fármaco" é utilizado no seu sentido mais alargado e abrange aqueles derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Tais derivados ocorreriam prontamente aos especialistas na técnica, e incluem, por exemplo, compostos em que um grupo hidroxilo livre é convertido num derivado éster ou um átomo endociclico de azoto é convertido num N-óxido. Exemplos de derivados ésteres incluem ésteres de alquilo, ésteres de fosfato e aqueles formados a partir de aminoácidos, preferencialmente valina. Qualquer composto que seja um pró-fármaco de um composto da invenção está no âmbito e espirito da invenção. Os procedimentos convencionais para a preparação de pró-fármacos adequados de acordo com a invenção são descritos em livros de texto, como "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. 0 termo "éster farmaceuticamente aceitável" inclui ésteres biologicamente aceitáveis do composto da invenção tais como os derivados dos ácidos sulfónico, fosfónico e carboxilico.
Assim, noutro aspeto da invenção, é proporcionado um pró-fármaco ou éster farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou Ia. 32
Noutro aspeto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos anti-RSV de fórmulas I e Ia supramencionados, incluindo os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Salvo especificação em contrário, os termos "tratamento" ou "tratar", no contexto de um método ou utilização da invenção, inclui os tratamentos terapêutico e profilático.
Noutro aspeto da presente invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I ou Ia, ou seu sal para o tratamento (terapêutico ou profilático) de infeções por RSV.
Sem querer ficar limitado pela teoria, julga-se que os compostos da presente invenção exibem atividade anti-RSV favorável inibindo o processo de fusão do vírus RSV.
Numa outra forma da invenção é proporcionado um processo para a produção de compostos de fórmulas I e Ia. Estes compostos podem ser preparados utilizando o procedimento delineado nos métodos que se seguem. 0 Esquema 1 representa um processo geral para fabrico de compostos de fórmula III. Os compostos de fórmula III estão no âmbito dos compostos de fórmula Ia em que R2 é H e servem como intermediários sintéticos úteis. Os compostos de fórmula III podem ser preparados via materiais de partida de fórmula II apropriados. 33
+ H2N-B-C-NHg xiieno
Fórmuía II Fórmula ií!
Esquema 1
Em geral, um equivalente de um ceto-ácido de fórmula II apropriado é feito reagir com aproximadamente 3 equivalentes de uma diamina da fórmula geral H2N-B-C-NH2 apropriada. A mistura é aquecida sob refluxo num solvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano, tolueno ou xilenos num balão que pode estar munido com um aparelho de Dean-Stark durante 3-24 h. Pode ser utilizado um catalisador, tal como um tosilato ácido. Depois deste tempo, a reação é deixada arrefecer e o produto filtrado e recristalizado de um solvente apropriado. Se não se formar qualquer precipitado, o solvente é evaporado e o resíduo recristalizado ou purificado utilizando cromatografia flash ou HPLC preparativa.
Os métodos de preparação de ácidos 2-(2'-oxo-2'-aril)benzóicos de fórmula II foram descritos por Guion T. S. et al., 1996, Synthetic Communications, 26:1753-1762, por Epsztajn, J. et al., Synth. Communications, 1992, 22:1239-1247, por Bruggink A. et al., Tetrahedron, 1975, 31:2607-2619 e por Ames, D. E. et al., 1976, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1073-1078.
Num outro aspeto da invenção foram desenvolvidos novos métodos para a preparação de certos compostos de fórmula II e são aqui descritos. 0 Esquema 2 ilustra um exemplo de uma sequência que é útil para o fabrico de ceto-ácidos de fórmula II (em que X=0 e D é -CH2-) . Geralmente, um ácido 34 o-halocarboxílico aromático apropriado é suspenso em terc-butanol ou noutro solvente adequado com aproximadamente 1,5 equivalentes de uma β-dicetona apropriada. A esta mistura é adicionado aproximadamente 0,25 equivalentes de cobre, brometo de cobre(I) ou iodeto de cobre(I) ou ambos. A suspensão é então tratada com aproximadamente 1,6 equivalentes de terc-butóxido de potássio ou etóxido de sódio, selada num recipiente resistente à pressão e aquecida num reator de micro-ondas sob agitação a cerca de 180°C durante aproximadamente 1 hora. Alternativamente pode ser utilizado um solvente com um ponto de ebulição suficientemente alto (tal como N,N- dimetilacetamida) e a mistura é aquecida a refluxo num recipiente aberto até o substrato ter sido substancialmente convertido. A mistura resultante é diluída com água, neutralizada com NH4CI aquoso e extraído com um solvente orgânico adequado. Os extratos orgânicos são secos e concentrados e o resíduo pode ser purificado por cromatografia flash. O intermediário lactona é então hidrolisado por tratamento com solução aquosa diluída de hidróxido utilizando acetonitrilo como um co-solvente.
OH
+
ΚΟ'Βυ
CuBr/CuI
IBuOH 180 »C 200 psi
Esquema 2
Outros compostos de fórmula II podem ser preparados por substituição de uma α-metilenocetona. Um ceto-ácido de 35 fórmula II adequado (em que X=0 e D é -[CEbln-) e uma quantidade catalítica de 18-coroa-6 são suspensos em THF e arrefecidos até -78°C. São adicionados o haloqeneto ou di-halogeneto de alquilo selecionado (aproximadamente 3 equivalentes) e em seguida t-butóxido de potássio. A mistura é agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Quando a reação está concluída, a mistura é novamente arrefecida e desativada com uma solução saturada de cloreto de amónio e diluída com uma pequena quantidade de água. A camada orgânica é separada e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada. 0 resíduo pode ser purificado por recristalização ou por cromatografia flash. Este método é uma adaptação de procedimentos descritos em J. Org. Chem. 1991, 56:7188-7190.
Outros compostos de fórmula I podem ser obtidos por acilação de compostos de fórmula III como ilustrado no Esquema 3.
Fórmula ili Fórmula I
Esquema 3
Num método, dois equivalentes de diisopropiletilamina ou trietilamina são adicionados a um equivalente de um composto de fórmula III em THF a 0°C. À mistura é adicionada um cloreto ácido, ou outro agente de acilação, e a reação seguida por HPLC. Quando a reação está concluída, a reação é desativada com água e o produto extraído para um solvente orgânico adequado e processado de acordo com 36 métodos correntes. Uma acilação semelhante também pode ser realizada fazendo reagir um equivalente do composto de fórmula III com um equivalente do cloreto ácido apropriado em xileno a 120°C durante l-24h. A reação é então deixada arrefecer e o produto isolado. Alternativamente, os compostos de fórmula III podem ser tratados com aproximadamente 2,2 equivalentes de um cloreto ou anidrido ácido apropriado em piridina a aproximadamente -5°C. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois de agitar durante 2-24h o produto é isolado por métodos correntes. A acilação também pode ser alcançada tratando o composto de fórmula III apropriado com o ácido carboxilico apropriado (3 equivalentes), TFFH (3,3 equivalentes) e DIEA (3,3 equivalentes) em DMF e aquecimento a 45°C durante aproximadamente 14 dias. Depois deste tempo o produto é isolado por métodos correntes.
Os compostos N-alquilados e N-sulfonilados de fórmula I são melhor obtidos utilizando diaminas N-substituídas adequadas. Estas podem ser preparadas por métodos conhecidos, por exemplo, que são descritos em Kruse L. I., et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 781-789. O ceto-ácido (2 equivalentes) e diamina N-substituída (1 equivalente) apropriados em clorobenzeno, tolueno ou xileno são colocados num balão munido de um agitador e separador de água de Dean-Stark e aquecidos a refluxo até não se observar a separação de mais água (1 - 8 h) (Esquema 4). O solvente é então removido e o resíduo pode ser purificado utilizando métodos correntes. 37
Esquema 4
Para preparar compostos de fórmula I em que R2 é uma ureia ou tioureia, um equivalente do composto de fórmula III apropriado é feito reagir com um equivalente do isocianato ou isotiocianato apropriado num solvente inerte tal como THF ou xileno a uma temperatura que vai desde 20-120°C durante 1-24 h. A reação é então deixada arrefecer e o produto é filtrado, lavado e recristalizado de um solvente apropriado ou purificado utilizando cromatografia.
Outros compostos de fórmula I podem ser preparados por adição, remoção ou modificação de substituintes existentes. Isto poderia ser alcançado utilizando técnicas correntes para a inter-conversão de grupos funcionais que são bem conhecidas na indústria, tais como as descritas em "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations" por Larock R. C., New York, VCH Publishers, Inc. 1989.
Os exemplos de inter-conversões de grupos funcionais são: -C(0)NR'R" a partir de -C02CH3 aquecendo com ou sem cianeto de metal catalítico, por exemplo, NaCN, e HNR'R em CH3OH; -0C(0)R a partir de -OH com, por exemplo, C1C(0)R em piridina; -NC(S)NR'R" a partir de -NHR com um alquilisotiocianato ou ácido tiociânico; -NRC(0)0R' a partir de -NHR com cloroformato de alquilo; -NRC(0)NR'R" a partir de NHR por tratamento com um isocianato, por 38 exemplo, HN=C=0 ou RN=C=0; -NRC(0)R' a partir de -NHR por tratamento com C1C(0)R' em piridina; - C(=NR)NR'R" a partir de -C(NR'R ) SR com H3NR+0Ac“ aquecendo em álcool; -C(NR'R")SR a partir de -C(S)NR'R" com R-I num solvente inerte, por exemplo, acetona; -C(S)NR'R" (em que R' ou R" não é hidroqénio) a partir de -C(S)NH2 com HNR'R"; -C(=NCN)-NR'R" a partir de -C(=NR,R")-SR com NH2CN aquecendo em álcool anidro, alternativamente a partir de -C(=NH)-NR'R" por tratamento com BrCN e NaOEt em EtOH; -ΝΕΟ (=NCN) SR a partir de -NHR' por tratamento com (RS)2C=NCN; -NR"S02R a partir de -NHR' por tratamento com C1S02R aquecendo em piridina; -NR'C(S)R a partir de -NR'C(0)R por tratamento com reagente de Lawesson [2,4-bis(4- metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfureto]; -NRS02CF3 a partir de -NHR com anidrido triflico e base, -CH(NH2)CHO a partir de -CH (NH2) C (0) OR' com Na (Hg) e HCl/EtOH; -CH2C(0)0H a partir de -C(0)0H por tratamento com S0C12 em seguida CH2N2 em seguida H20/Ag20; -C(0)0H a partir de -CH2C(0)0CH3 por tratamento com PhMgX/HX em seguida anidrido acético em seguida Cr03; R-0C(0)R' a partir de RC(0)R' por R"C03H; -CCH20H a partir de -C(0)0R' com Na / R'0H; -CHCH2 a partir de -CH2CH2OH pelo reação de Chugaev; -NH2 a partir de -C(0)0H pelo reação de Curtius; -NH2 a partir de -C(0)NH0H com TsCl/base em seguida H20; -CHC(0)CHR a partir de -CHCHOHCHR utilizando o reagente de Periodinano de Dess-Martin ou Cr03 / H2S04 aq / acetona; -C6H5CHO a partir de -06Η50Η3 com Cr02Cl2; -CHO a partir de -CN com SnCl2 / HC1; -CN a partir de -C(0)NHR com PC15; -CH2R a partir de -C(0)R com N2H4 / KOH.
Durante as reações pode precisar de ser protegido um número das unidades. Os grupos de proteção adequados são bem conhecidos na indústria e foram descritos em muitas referências tais como Protective Groups in Organic 39
Synthesis, Greene, T. W. e Wuts, P.G.M. , Wiley-Interscience, New York, 1999 ou Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme, Stuttgart, 1994.
As abreviaturas que podem ser aqui utilizadas, incluídas nos Esquemas 1 a 4, e na secção experimental são como se segue, salvo indicação em contrário: DCM: diclorometano DIEA: diisopropiletilamina DMF: dime t i1fo rmami da Et: etilo AcOEt: acetato de etilo Me: metilo MeOH: álcool metílico MS: espetrometria de massa RMN: ressonância magnética nuclear Ph: fenilo HPLC: cromatografia liquida de alta eficiência TEA: trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético TFFH: Hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N",N"-tetrametilformamidínio THF: tetra-hidrofurano TsCl: Cloreto de tosilo TsOH: Ácido toluenossulfónico A invenção também refere-se a composições terapêuticas para a prevenção e/ou tratamento de RSV, contendo pelo menos um composto de fórmula I ou Ia, incluindo os sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
Considera-se que as composições da invenção podem conter ainda ou serem administradas com um ou mais de outros 40 compostos possuindo atividade antiviral em relação ao RSV, tal como o Virazole®, ou outros agentes tais como RespiGam™ ou Synagis®.
Considera-se que as composições da invenção podem conter ainda ou serem administradas em associação com outros fármacos para tratar sintomas da doença, tal como por exemplo medicamentos anti-inflamatórios, tais como diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido mefanâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindac, tolmetina.
Considera-se que as composições da invenção podem conter ainda ou serem administrada com outros fármacos para tratar sintomas da doença, tais como por exemplo, esteroides tais como beta-agonistas de ação curta: albuterol, levalbuterol, bitolterol, pirbuterol, terbutalina, brometo de ipratrópio, prednisona, prednisolona e metilprednisolona; beta-agonistas de ação prolongada, tais como salmeterol ou formoterol; modificadores de leucotrieno, tais como monoleucaste, zafirlucaste e zileuton; teofilinas; nedocromilas e cromolinas. O termo "composição" destina-se a incluir a formulação de um ingrediente ativo com veículos e excipientes convencionais, e também com materiais de encapsulação como veículo, para dar uma cápsula na qual o ingrediente ativo (com ou sem outros veículos) está rodeado pelo veículo de encapsulação.
Como será prontamente compreendido pelos especialistas na técnica, a via de administração e a natureza do veículo 41 farmaceuticamente aceitável dependerá da natureza da condição e do animal a ser tratado. Julga-se que a escolha de um veiculo ou sistema de administração particular, e da via de administração poderiam ser facilmente determinados por um especialista na técnica. Na preparação de qualquer formulação contendo os compostos tem de se ter cuidado para garantir que a atividade do composto não é destruída no processo e que o composto é capaz de atingir o seu sítio de ação sem ser destruído. Nalguns casos pode ser necessário proteger o composto por meios conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, microencapsulação. Analogamente, a via de administração escolhida pode ser de tal forma que o composto atinge o seu sítio de ação.
As composições ou formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Prevê-se que as composições podem ser proporcionadas numa forma adequada para administração oral ou nasal ou por inalação ou insuflação.
Os compostos da invenção, em conjunto com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem ser colocados desse modo na forma de composições farmacêuticas e em dosagens unitárias destas, e nessa forma podem ser utilizadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para utilização oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções estéreis injetáveis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). 42
Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitárias podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos ou princípios adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional à o gama de dosagem diária pretendida a ser utilizada. As formulações contendo dez (10) miligrama de ingrediente ativo ou, mais geralmente, 0,1 a cem (100) miligrama, por comprimido, são por conseguinte formas de dosagem unitárias representativas adequadas.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados num grande variedade de formas de dosagem orais e parentéricas. Os especialistas na técnica compreenderão que as formas de dosagem que se seguem podem compreender, como o componente ativo, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida podem incluir pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e granulados dispensáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, as quais também podem atuar como diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material encapsulação.
Por exemplo, nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está numa mistura com o componente ativo finamente dividido. 43
Por exemplo, em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veiculo possuindo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desej ados.
Os pós e comprimidos contêm preferencialmente de cinco ou dez até cerca de setenta porcento do composto ativo. Os veículos adequados podem ser carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e semelhantes. 0 termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, o qual está assim em associação com o mesmo. Analogamente, estão incluídas hóstias e pastilhas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicéridos gordos ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é ali dispersado homogeneamente, como por agitação. A mistura homogénea fundida é em seguida vertida para moldes de tamanho conveniente, deixada arrefecer e, desse modo, solidificar.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo, além do ingrediente ativo, veículos tais como são conhecidos na técnica como sendo apropriados. 44
As preparações na forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções em água ou água-propileno glicol. Por exemplo, as preparações liquidas para injeção parentérica podem ser formuladas como soluções em solução de polietileno glicol aquoso.
As composições na forma liquida estéreis incluem soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires estéreis. 0 ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso num veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos.
As composições de acordo com a presente invenção podem ser assim formuladas para administração parentérica (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção bolus ou infusão continua) e podem ser apresentadas na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes multidose com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento assético de sólido estéril ou por liofilização a partir de solução, para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água apirogénica, estéril, antes da utilização.
As formas farmacêuticas adequadas para utilização injetável incluem soluções ou dispersões estéreis injetáveis, e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções estéreis injetáveis. Elas podem ser estáveis nas condições de fabrico e conservação e podem estar protegidas contra a 45 oxidação e a ação contaminadora de microrganismos tais como bactérias ou fungos.
Os especialistas na técnica podem determinar facilmente formulações apropriadas para os compostos da presente invenção utilizando abordagens convencionais. A identificação de gamas de pH preferidas e excipientes adequados, por exemplo antioxidantes, é rotina na técnica. Os sistemas tampão são rotineiramente utilizados para proporcionar valores de pH de uma gama desejada e incluem tampões à base de ácido carboxilico, por exemplo acetato, citrato, lactato e succinato. Encontra-se disponível uma variedade de antioxidantes para tais formulações incluindo compostos fenólicos tais como BHT ou vitamina E, agentes de redução tais como metionina ou sulfito, e agentes quelantes de metal tal como EDTA. 0 solvente ou meio de dispersão para a solução ou dispersão injetável pode conter qualquer um dos sistemas solvente ou veiculo convencionais para os compostos, e pode conter, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido, e semelhantes), misturas adequadas destes, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso da dispersão e pela utilização de tensioativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser conseguida, quando necessário, através da inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos será preferível incluir agentes para ajustar a osmolalidade, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. Preferencialmente, a formulação para 46 injeção será isotónica com o sangue. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida pela utilização nas composições de agentes de retardação da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. As formas farmacêuticas adequadas para utilização injetável podem ser administradas por qualquer via apropriado incluindo injeção intravenosa, intramuscular, intracerebral, intratecal, epidural ou infusão.
As soluções estéreis injetáveis são preparadas incorporando os compostos ativos na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outro ingredientes tais como os enumerados acima, consoante necessário, seguida de esterilização por filtração. Em geral, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados num veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções estéreis injetáveis, os métodos de preparação preferidos são secagem por vácuo ou secagem por congelação de uma solução do ingrediente ativo previamente esterilizada por filtração com quaisquer ingredientes adicionais desejados.
Quando os ingredientes ativos estão adequadamente protegidos, eles podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível assimilável, ou podem ser fechados em cápsula de gelatina dura ou mole, ou podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser incorporados diretamente com os alimentos da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e utilizados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, 47 hóstias e semelhantes. Tais composições e preparações contêm preferencialmente pelo menos 1% em peso de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode ser, evidentemente, modificada e pode estar convenientemente entre cerca de 5 até cerca de 80% de peso da unidade. A quantidade de composto ativo nas composições terapeuticamente úteis pode ser suficiente para que seja obtida uma dosagem adequada.
Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes também podem conter os componentes como listados a seguir: um aglutinante tal como goma, goma-arábica, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como difosfato de cálcio; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e pode ser adicionado um edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina ou um aromatizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou aromatizante de cereja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, esta pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar, de outro modo, a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como um edulcorante, metil- e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante tal como aroma de cereja ou laranja. Qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma unitária de dosagem pode ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas. Além disso, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser 48 incorporado (s) em preparações e formulações de libertação prolongada, incluindo aquelas que permitem a administração especifica do péptido ativo em regiões especificas do intestino.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, aromas, estabilizante e espessantes adequados, consoante desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Os veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardação da absorção e semelhantes. A utilização de tais meios e agentes para substâncias ativas farmacêuticas é bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, é considerada a sua utilização nas composições terapêuticas. Nas composições também podem ser incorporados ingredientes ativos adicionais.
Também são incluídas preparações na forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações na forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, 49 além do componente ativo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes e semelhantes.
Para administração tópica na epiderme, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como pomadas, cremes ou loções, ou como um adesivo transdérmico. Por exemplo, as pomadas e cremes podem ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e também conterão, em geral, um ou mais emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensão, espessantes ou corantes.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o agente ativo numa base aromatizada, geralmente sacarose e goma-arábica ou tragacanta; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo num base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser proporcionadas na forma de dose única ou multidose. No caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser conseguido pelo doente administrando um volume predeterminado, apropriado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização por atomização doseada. Para melhorar a administração e retenção nasal, os compostos de acordo com a invenção podem ser encapsulados 50 com ciclodextrinas, ou formulados com outros agentes que melhorem a administração e retenção na mucosa nasal. A administração no aparelho respiratório também pode ser conseguida por meio de uma formulação de aerossol na qual o ingrediente ativo é proporcionado numa embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. O aerossol também pode conter convenientemente um tensioativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada proporcionando uma válvula doseadora.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser proporcionados na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto numa base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, de gelatina, ou embalagens de blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Nas formulações destinadas a administração ao aparelho respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto terá geralmente um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 5 a 10 mícrones ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização. 51
Quando desejado podem ser utilizadas formulações adaptadas para proporcionar uma libertação prolongada do ingrediente ativo.
As preparações farmacêuticas estão preferencialmente em formas de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação está subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos, cápsulas embalados e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser a própria cápsula, comprimido, hóstia ou pastilha, ou pode ser um número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas. É especialmente vantajoso formular composições parentéricas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma unitária de dosagem, como aqui utilizada, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; contendo cada unidade um quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. As especificações para as formas unitárias de dosagem da invenção são impostas e diretamente dependentes das (a) caracteristicas únicas do material ativo e do efeito terapêutico particular a ser alcançado, e (b) limitações inerentes à técnica de formulação desse material ativo para o tratamento da doença em indivíduos vivos possuindo um estado patológico em que a saúde física está comprometida. 52 A invenção também inclui os compostos de fórmula I, Ia, II, na ausência de veiculo em que os compostos estão na forma de dosagem unitária. A quantidade de composto de fórmula I administrada pode estar na gama desde cerca de 10 mg até 2000 mg por dia, dependendo da atividade do composto e da doença a ser tratada.
Os líquidos ou pós para administração intranasal, comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são as composições preferidas.
Os especialistas na técnica compreenderão que a invenção aqui descrita é suscetível a variações e modificações diferentes daquelas aqui especificamente descritas. Entender-se-á que a invenção inclui todas essas variações e modificações que caem dentro do espírito e âmbito. A invenção também inclui todos os passos, características, composições e compostos referidos ou indicados nesta especificação, individual ou coletivamente, e qualquer uma e todas as associações de quaisquer dois ou mais dos referidos passos ou características. A referência nesta especificação a qualquer publicação anterior (ou informação daí derivada) ou a qualquer matéria que é conhecido, não é, e não deverá ser entendida, como um reconhecimento ou aceitação ou qualquer forma de sugestão de que a publicação anterior (ou informação daí derivada) ou matéria conhecida faz parte do conhecimento geral comum no campo de investigação com o qual esta especificação se relaciona. 53
Ao longo desta especificação e das reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreendem", e variações tais como "compreende" e "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um número inteiro ou passo ou grupo de números inteiros ou passos especificados mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou passo ou grupo de números inteiros ou passos.
Parte Experimental
Procedimentos de síntese
Os espetros de RMN de 1H foram registados num espetrómetro Bruker Avance DRX 400, AC 200 ou AM 300. Os espetros foram registados em CDC13, d6-acetona, CD3OD ou d6-DMSO utilizando o pico de solvente residual como um referência. Os desvios químicos são indicados na escala δ em partes por milhão (ppm) utilizando as seguintes convenções para atribuir a multiplicidade: s (singleto) , d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto) m (multipleto) e 1 em sufixo (largo). Os espetros de massa (ESI) foram registado num espetrómetro Finnigan LCQ Advantage. A cromatografia flash foi realizada numa sílica gel 60 40-63pm (Merck n° 9385). A HPLC preparativa foi realizada utilizando uma bornba Gilson 322 com um manipulador de líquidos Gilson 215 e um detetor HP1100 PDA. Salvo indicação em contrário, os sistemas de HPLC utilizaram colunas Fenomenex C8(2) utilizando água contendo 0,1 % TFA e acetonitrilo ou acetonitrilo contendo 0,06% TFA.
Método A 54
Um equivalente de um ceto-ácido de fórmula II apropriado ou seu análogo éster é feito reagir com aproximadamente 3 equivalentes de uma diamina da fórmula geral H2N-B-C-NH2 apropriada. A mistura é aquecida sob refluxo num solvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano, tolueno ou xileno, num balão que pode estar munido com um aparelho de Dean-Stark durante 1-24 h ou até não ser recolhida mais água na armadilha. Pode ser utilizado um catalisador, tal como um tosilato ácido. Depois deste tempo a reação é deixada arrefecer e o produto filtrado e recristalizado de um solvente apropriado. Se não se formar qualquer precipitado o solvente é evaporado in vacuo e o resíduo recristalizado ou purificado utilizando cromatografia flash ou HPLC preparativa.
Este método para preparar compostos de fórmula III é uma adaptação de procedimentos descritos em US 4,058,529, Sulkowski, T.S., et al. , 1967, J. Org. Chem., 32:2180-2184 e Houlihan, W.J., et al., 1975, J. Med. Chem., 18:182-185. 10a-(4-Clorofenil)-2,3,10,1Oa-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoquinolin-5-ona
O derivado Método A de isoquinolinona acima foi preparado pelo utilizando etilenodiamina e ácido 2- (benzoilmetil)benzóico. 55 RMN de 1H (300 MHz, d6-acetona) δ 2,58-2,70 (m, 1H), 3,27- 3,36 (m, 1H) , 3, 43-3, 52 (m, 1H) , 3,46 (d, 1H, J 15,4 Hz), 3,53 (d, 1H, J 15,3 Hz), 3, 68-3, 79 (m, 1H) , 7,05-7,10 (m, 1H) , 7,24 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,29-7,34 (m, 2H) , 7,32 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7, 93-7,97 (m, 1H) . ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 299,0; encontrada: 298,9. 9a-(4-Clorofenil)-2,3,9,9a-tetra-hidro-lH-l,3a,8-triazaciclopenta[b]naftalen-4-ona
0 derivado de poliaza-tetra-hidronaftalenona acima foi preparado pelo Método A utilizando etilenodiamina e ácido 2- [2 - (4-clorofenil)-2-oxoetil]-nicotinico. RMN de 1H (300 MHz, d6-acetona) δ 3,33-3,79 (m, 6H), 7,26- 7,36 (m, 5H), 8,21 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H). ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 300,0; encontrada:299,9.
Método B
Dois equivalentes de diisopropiletilamina ou trietilamina são adicionados a um equivalente de um composto de fórmula III em THF ou outro solvente inerte adequado a 0°C. Adiciona-se um isocianato, isotiocianato, cloreto ácido ou outro agente de acilação à mistura e a reação é seguido por HPLC. Quando concluída, a reação é desativada com água e o 56 produto extraído para AcOEt. 0 AcOEt é subsequentemente lavado com soluções de NH4C1 (aq) sat./água 1:1, Na2C03(aq) sat./água 1:1 e Na2C03(aq> sat.. 0 AcOEt é seco (Na2S04 ou MgS04) , o solvente evaporado in vacuo e o resíduo cristalizado ou purificado por cromatografia flash ou por HPLC preparativa. N- {2-[10a-(4-Clorofenil)-5-oxo-2,3,10,10a-tetra-hidro-5H-imidazo[1,2-b]isoguinolin-l-il]-2-oxoetil}-4-fluorobenzenossulfonamida
O
A amida acima foi preparada pelo Método B utilizando cloreto de 4-( fluorobenzenossulfonilamino)acetilo e trietilamina em diclorometano e purificada por cromatografia flash RMN de (300 MHz, CDC13) δ 3, 39 (d, 1H, J 15 Hz) , 3, 54- 3, 62 ( m, 1H) , 3, 66· -3,89 ( m, 4H) , 4, 44 (d, 1H, J 16 Hz) , 4,44-4 , 53 (m, 1H) , 5,48-5 ,51 (m, 1H) , 7,13-7,33 (m, 8H) , 7,37-7 ,42 (m, 1H) , 7,86-7, 91 (m, 2H) , 7,97 (dd, 1H, J 7,5
Hz, 1,3 Hz) .
ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 514,0; encontrada: 514,0. Método C
Um equivalente do composto de fórmula III apropriado é deixado reagir com um equivalente do cloreto ácido 57 apropriado ou agente de acilação alternativo num solvente inerte adequado, tal como tolueno, na presença de uma base não nucleófila, tal como trietilamina, a temperatura elevada até a reação estar substancialmente concluída. À mistura reacional também pode ser adicionado um reagente de transferência de acilo, tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina. A mistura é então deixada arrefecer e o produto filtrado e recristalizado de um solvente apropriado. Se não se formar qualquer precipitado, a reação é purificada utilizando cromatografia flash ou HPLC preparativa. Ácido 4-[10a-(4-clorofenil)-5-oxo-2,3,10,lOa-tetra-hidro-5H-imidazo[1,2 —b]isoquinolin-l-il]-4-oxobutírico
A amida acima foi preparada pelo Método C utilizando anidrido succínico e trietilamina com N,N-dimetil-4-aminopiridina em tolueno a refluxo durante 3 dias e purificada por cromatografia flash. RMN de XH (300 MHz, r CDC13 ) δ 2, 57-2,60 (m, 2H) , 2, 64-2,67 (m, 2H) , 3,55 (d, 1H, J 16 Hz) , 3,76-3, . 84 (m, 2H) , 3,96- 4, 06 (m, 1H) , 4,43 -4,52 (m, 1H ), 4,60 (d, 1H, J 16 Hz), 7, 12 -7,20 (m, 3H) , 7,28-7 ,40 (m , 4H), 7, . 96 (dd, 1H , J 7,6
Hz, 1,2 Hz). ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 399,0; encontrada: 399,0. 58
Método D
As diaminas iV-substituídas podem ser preparadas de acordo com métodos que serão bem conhecidos do especialista na técnica. Um procedimento desse tipo é delineado em Kruse L.I., et al., 1990, J. Med. Chem., 33:781-789.
Um composto de Fórmula II apropriado (2 equivalentes) e diamina N-substituida de fórmula H2N-B-C-NHR3 (1 equivalente) em tolueno, xileno ou outro solvente inerte adequado são colocados num balão munido de um agitador e aparelho de Dean-Stark. A mistura é aquecida até refluxo até não se separar mais água (tipicamente 1-24 h) . O solvente é então destilado e o resíduo arrefecido. O resíduo é purificado utilizando cromatografia flash ou HPLC preparativa. 10 a'-(4 '-Clorofenil)—11 —(41-fluorobenzil)-2',3’,10’,10a'-tetra-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-(1,10'-imidazo[1,2-b]isoquinolin[5]ona)]
A amida acima foi preparada pelo Método D utilizando N-(4-fluorobenzil)etilenodiamina em xilenos a refluxo durante 21 h e purificada por cromatografia flash. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0, 42-0, 49 (m, 1H), 1,56-1,64 (m 1H) , 1,76-1,82 (m, 1H) , 1,92-1,99 (m, 1H) , 2,36 (d, 1H, J 14 Hz), 2,55-2,65 (m, 1H) , 3,19-3,25 (m, 1H) , 3,71 (d, 59 1H, J 14 Hz) , 3,83-3,93 (m, 1H) , 4,12-4,19 (m, 1H) , 6, 97- 7, 05 (dd, (m, 1H, 3H) , J 7, 6 7,13-7,21 (m, Hz, 1,3 Hz). 5H) , 7,25-7,35 (m, 3H) , 7,84
ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 433,0; encontrada: 433,1. Método E
Um equivalente do composto de fórmula III apropriado é feito reagir com um equivalente do isocianato ou isotiocianato apropriado em THF ou xileno a uma temperatura que vai desde 20-120°C durante 1 - 48h. A reação é então deixada arrefecer e o produto filtrado, lavado e recristalizado de um solvente apropriado. Se não se formar qualquer precipitado então o produto pode ser purificado utilizando cromatografia flash ou HPLC preparativa.
Método F O isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonilo, cloreto ácido, anidrido ou agente de acilação alternativo apropriado (2,2eq) é adicionado, diretamente no caso de líquidos ou como uma solução em piridina (~1M) no caso de sólidos, a uma solução do composto de fórmula III apropriado (0,lmmol) em piridina (500pL) a -5°C. A reação é agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2-24 h. A reação é subsequentemente diluída com água e extraída três vezes com CH2CI2 ou outro solvente orgânico adequado. Os extratos orgânicos combinados são lavados com NaOH IN (3x) e HC1 a 10% (3x) . No caso de produtos básicos a lavagem ácida é omitida e no caso de produtos ácidos a lavagem básica é omitida. No caso de produtos neutros ou básicos a pureza em bruto pode ser melhorada agitando o extrato de CH2CI2 combinado na 60 presença de uma base suportada em polímero (tal como resina MP-carbonato, Argonaut Technologies Inc.) durante 0,5-12h. Os extratos de CH2CI2 são secos (MgS04) e o solvente evaporado in vacuo. Os produtos em bruto são subsequentemente purificados por cromatografia flash. 10a-(4-Clorofenil)-1-(piridina-3-carbonil)-2,3,10,10a-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoguinolin-5-ona
O derivado de isoquinolinona acilado acima foi preparado pelo Método F utilizando cloreto de nicotinoílo e 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,1Oa-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoquinolin-5-ona. RMN de (300 MHz, . d6-acetona) δ 3,78- 1 co 00 00 (m, 3H) , 3,97- 4, 09 ( m, 1H) , 4, 28 :-4,38 ( m, 1H) f 4,72 (d, 1H, J 16,0Hz), 7,29 ( !d, 2H, J 8, 9Hz), 7 ,31-7, 38 (m, 1H) , 7, 41- 7,52 (m, 3H) , 7 , 58 (d, 2H r J 8,9Hz ), 7,8 7- 7,91 (m, 1H) , 7, 92 (ddd, 1H, J 1,7Hz), J 2, 2Hz, J 7,9Hz) r 8, 67 (dd, 1H, J 1,7Hz, J 4,9Hz) / 8, 73 (< dd, 1H, J 0, 9Hz, J 2 , 2Hz) # ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 404,0; encontrada: 404,1. 10a- (4-Clorofenil)-1-(2-piridin-2-il-acetil) -2,3,10,10a-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoquinolin-5-ona 61
0 derivado de isoquinolinona acilado acima foi preparado pelo Método F. 0 ácido piridin-2-il-acético foi pré-ativado por tratamento com um equivalente de hexafluoro-fosfato de O-benzotriazole-iV, N, N', Ν' -tetrametil-urónio numa solução de DMF/piridina. Após 10 minutos, esta solução foi adicionada a 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,1Oa-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoquinolin-5-ona. RMN de 1 H (300 MHz, CD2C12) δ 3,57 (d, 1H, J O \—1 Hz) , 3, 73- 3, 96 (m f 4H) , 4,04- -4,12 ( m, 1H) , 4,37-4 ,45 (m, 1H) , 4, 63 (d, 1H, J 16, 0 Hz) , r- 1 \—1 Γ- ,46 (m, 9H), 7, 68 (ddd, 1H, J 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1, 8 Hz) , 7,92 (dd, 1H , J 7,7 Hz , 1,8 Hz) , r 8,52 (d, 1H, J 4,9 Hz) .
ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 418,0; encontrada: 418,0. Método G
Este método é um adaptação do método descrito por Copéret, C. et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 1740-1741. Adiciona-se peróxido de hidrogénio a 30% (lOeq) a uma solução de um composto de fórmula I ou fórmula III apropriado (1 eq) e trioxo-rénio 2,5% molar em CH2CI2 (4x volume de solução de peróxido de hidrogénio) à temperatura ambiente. A mistura é agitada de um dia para o outro, após o que a mistura é diluída com água e agitada durante mais 30 minutos. Depois deste tempo o CH2CI2 é separado e a camada aquosa extraída 62 com mais CH2C12 (2x) . Os extratos combinados são secos e o solvente evaporado in vacuo para produzir o produto desejado, o qual pode ser purificado por cristalização ou cromatografia consoante necessário. 9a-(4-Clorofenil)-1-(furan-3-carbonil)-8-oxi-2,3, 9, 9a-tetra-hidro-lH-1,3a,8-triaza-ciclopenta[b]naftalen-4-ona
O
0 derivado oxigenado acima foi preparado pelo Método G a partir de 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,10a-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2 —b]isoquinolin-5-ona. RMN de 1H (300 MHz, d6- acetona) δ 3, 38 (d, 1H, J 17, 8 Hz) , 3, 93 -4,02 (m, 1H) , 4,2 4-4,35 (m, 2H) , 4, 37- “4, , 56 (m, 1H) , 5, 46 (d, 1H, J 17,8 Hz) , 6,76-6,77 (m, 1H) f 7, 26 (d, 2H, J 8, 7 Hz) , 7,35- 7,39 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J 8, 7 Hz) , 7,59- 7, 61 (m, 1H) , 7, 64 (d, 1H, J 7,9 Hz) , 8, 07 -8 , 08 (m, 1H) , 8, 33 (d, 1H, J 6,5 Hz) .
ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 410,0; encontrada: 410,0. Método H
Um ácido o-halocarboxilico aromático apropriado é suspenso em terc-butanol ou outro solvente adequado com aproximadamente 1,5 equivalentes de uma β-dicetona apropriada. A esta mistura é adicionado aproximadamente 0,25 equivalentes de cobre, brometo de cobre(I) ou iodeto 63 de cobre (I) . A suspensão é então tratada com aproximadamente 1,6 equivalentes de terc-butóxido de potássio ou etóxido de sódio, selada num recipiente resistente à pressão e aquecida num reator de micro-ondas sob aqitação a cerca de 180°C durante aproximadamente 1 hora. Alternativamente, pode ser utilizado um solvente com um ponto de ebulição suficientemente alto (tal como N,N-dimetilacetamida) e a mistura é aquecida a refluxo num recipiente aberto até o substrato ter sido substancialmente convertido. A mistura resultante é diluída com água, neutralizada com NH4C1 aquoso e extraída com um solvente orgânico adequado. Os extratos orgânicos são secos e concentrados e o resíduo pode ser purificado por cromatografia flash. 0 intermediário lactona é então hidrolisado por tratamento com solução aquosa diluída de hidróxido utilizando acetonitrilo como um co-solvente. Ácido 3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-isonicotínico
0 ácido 3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-isonicotínico (acima) foi preparado pelo Método H utilizando ácido 3-cloro-isonicotínico e 1,3-bis-(4-clorofenil)-propano-1,3-diona. RMN de ^ (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,74 (s, 2H) , 7,62 (d, 2H, J 8,7Hz), 7,72 (d, 1H, J 5,0Hz), 8,06 (d, 2H, J 8,7Hz), 8,51 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J 5, 0Hz) . ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 276,0; encontrada: 276,1 64
Método I
Um derivado de ácido carboxilico aromático apropriado é tratado com cloreto de alumínio (1-3 equivalentes) e um excesso de um nucleófilo aromático adequado. A mistura é arrefecida ou aquecida (tipicamente 0 - 90 °C), se necessário, e deixada reagir até o derivado de ácido carboxilico estar substancialmente consumido. A mistura reacional é vertida para gelo e HC1 diluído. Se precipitar um sólido, este pode ser filtrado e lavado. Se não precipitar qualquer sólido, a mistura é extraída para acetato de etilo ou diclorometano, seca com MgSCU e concentrada. 0 produto pode ser ainda purificado por recristalização a partir de um solvente adequado ou por cromatografia. Nalguns casos o produto cicliza para formar uma lactona, a qual pode ser hidrolisada por tratamento com solução aquosa diluída de hidróxido utilizando acetonitrilo como um co-solvente. Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-benzóico
0 ácido 2-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-benzóico (acima) foi preparado pelo método I utilizando anidrido homoftálico e clorobenzeno. Neste caso, determinou-se que era vantajoso aquecer a reação a 85 °C durante 4 horas. 0 produto foi isolado por cromatografia flash. 65 RMN de XH (300 MHz, CDC13) 4,66 (s,2H), 7,26 (d, 1H, J 7,1
Hz), 7,41 (dd, 1H, J 7,6 Hz, J 7,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J 8,5
Hz), 7,55 (dd, 1H, J 7,4 Hz, J 7,5 Hz), 7,96 (d, 2H, J 8,5
Hz), 8,12 (d, 2H, J 1,8 Hz)
Método J
Uma mistura de um ácido carboxilico 2-metil-aromático apropriado em THF é tratado com aproximadamente 2 a 4 equivalentes de diisopropilamida de litio a uma temperatura entre -78 °C e 0 °C. A mistura é agitada durante cerca de 1 hora enquanto a temperatura é aumentada até 0 °C. A mistura é em seguida arrefecida até -78 °C e é então adicionada uma solução de aproximadamente 1,2 equivalentes de um éster, amida, amida Weinreb apropriado ou eletrófilo alternativo adequado. A reação é deixada aquecer até 0 °C sob agitação durante 2 a 4 horas e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente, antes de ser vertida para HC1 aquoso diluido. 0 produto em bruto é recolhido por filtração e purificado por recristalização ou cromatografia flash. Se não se formar qualquer precipitado a solução é extraída com um solvente orgânico adequado e os extratos orgânicos são secos e concentrados. O resíduo pode ser purificado por recristalização ou cromatografia flash. O método é uma adaptação de procedimentos descritos em Guion, T. S., et al., 1996, Synth. Communications, 26:1753-1762 e Epsztajn, J., et al., 1992, Synth. Communications, 22 :1239-1247. Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-3-fluorobenzóico 66 66
Cl 0 ceto-ácido acima foi preparado pelo Método J utilizando ácido 3-fluoro-2-metilbenzóico e 4-clorobenzoato de metilo. RMN de 1H (300 MHz, d6-acetona) δ 4,76 (s, 2H) , 7,33 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,47 (d, 2H, J 8,5 Hz), 7,93 (d, 1H, J 7,7 Hz) , 7,98 (d, 2H, J 8,5 Hz).
Método K
Um composto de fórmula II (em que X=0 e D é -[CH2]n_) e uma quantidade catalítica de 18-coroa-6 são suspensos em THF e arrefecidos até -78°C. Adiciona-se o halogeneto ou di-halogeneto de alquilo selecionado (aproximadamente 3 equivalentes) e em seguida t-butóxido de potássio. A mistura é agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Quando a reação está concluída, a mistura é novamente arrefecida e desativada com uma solução saturada de cloreto de amónio e diluída com uma pequena quantidade de água. A camada orgânica é separada e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCU e concentrada. O resíduo pode ser purificado por recristalização ou cromatografia flash.
Este método é um adaptação e procedimentos descritos em J. Org. Chem. 1991, 56:7188-7190. 67 Éster metílico do ácido 2-[2- (4-clorofenil)-1,l-dimetil-2-oxo-etil]-benzóico
0 ceto-éster acima foi preparado de acordo com o Método K a partir de ácido 2-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-benzóico e 3,1 equivalentes de iodeto de metilo. ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 317,0; encontrada: 317,0
Método L
Um ácido carboxilico aromático substituído com formilo na posição 2 apropriado e uma a-metilenocetona apropriada são dissolvidos ou suspensos em etanol. A mistura é arrefecida até 0 °C e a temperatura é mantida abaixo de 5 °C enquanto é adicionada gota a gota uma solução aquosa contendo aproximadamente 1,2 equivalentes de hidróxido de sódio 1 M. A solução, mantida sob agitação, é deixada aquecer até à temperatura ambiente. A solução é acidificada com H2SO4, aquecida até 60 °C durante 30 minutos e em seguida filtrada. A ceto-lactona assim obtida é suspensa em etanol e hidrolisada utilizando hidróxido de sódio aquoso. A solução da enona em bruto é em seguida tratada com hidrogénio na presença de paládio sobre carvão até estar concluída a redução do alceno. A mistura reacional é acidificada, extraída para acetato de etilo, seca (MgSC>4) e concentrada. Ácido 2- [3- (4-clorofenil)-3-oxo-propil]-benzóico 68
0 ceto-ácido acima foi preparado pelo Método L a partir de ácido 2-formilbenzóico e 1-(4-clorofenil)-etanona. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) 3,15-3,50 (m, 4H) , 7,15-7,62 (m, 5H, sobreposição por CHCI3) , 7,74-7,83 (m, 1H) , 7,87-7,98 (m, 2H)
ESI-MS m/z calculada for [M+H]+: 289,0; encontrada: 288,9 Método M
Um composto de Fórmula I apropriado que contém um grupo alquileno oxidável é dissolvido ou suspenso em diclorometano e tratado com permanganato de potássio (5 equivalentes) e uma quantidade catalítica of 18-coroa-6 em diclorometano e a mistura é agitada à temperatura ambiente. Depois de dar tempo para reagir (tipicamente 2-48 horas), a mistura é lavada aproximadamente seis vezes com um volume igual de água. A camada orgânica é em seguida seca (MgSCh) e concentrada. 0 resíduo pode ser purificado por cromatografia flash. Alternativamente, o substrato é dissolvido ou suspenso em ácido acético e tratado com óxido de crómio (VI) . Depois de dar tempo para reagir (tipicamente 2-48 horas), a mistura é diluída com acetato de etilo e lavada várias vezes com água. A camada orgânica é em seguida seca (MgS04) e concentrada. O produto em bruto pode ser purificado por cromatografia flash. 69 10a'- (4'-Clorohenil) —1'—(4'-metoxibenzoil)-2',3',10',10a'~ tetra-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-(1,10'-imidazo[1,2-b]isoquinolin[5]ona)]
O derivado de isoquinolinona acima foi preparado pelo Método M a partir de 10a'-(4'-clorofenil)-1'-(4'-metoxibenzil)-2',3',10',10a'-tetra-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-(1,10'-imidazo[1,2- b]isoquinolin[5]ona)] utilizando permanganato de potássio em diclorometano e foi purificado por cromatografia flash. RMN de 1 H (30C ) MHz, d6-acetona) δ 0 ,62 (ddd, 1H, J 10, 1, 7, 4, 4,5 Hz) , 1, 61 ( ddd, , 1H, J 10 ,1 , 6, 6, 4,5 Hz) , 2,1 0- 2, 19 (m, 2H) , 3, 85 ( )s, 3H) , 3, 94- 4, 14 (m, 3H) , 4,36 -4, 41 (m r 1H) , 6, 97 (d, 2H , J 8,8 hz; ) , 7, 15 (d, 2H, J 8,8 Hz ) , 7, 26 (td , 1H, J 7,7, 1,1 Hz) , 7, ,36 (d, 1H, J 7,7 Hz), 7, 41 (d r 2H, J 8,8 Hz), 7 , 53 (t, 1H, J 7, 7 Hz), 7,59 (d, 2H, J 8, 8 Hz) , 7,77 (dd, 1H , J 7,7, 1, 1 H z) φ ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 459,0; encontrada: 459,0 10a-(4-Clorofenil)-10,10a-di-hidro-lH-imidazo[1,2— b]isoquinolina-2,3,5-triona
Cl 70 O derivado de isoquinolinona acima foi preparado pelo método M a partir de 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,lOa-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoquinolin-5-ona utilizando óxido de crómio (VI) em ácido acético. RMN de 1H (300 MHz, d6-acetona) δ 4,04 (d, 1H, J 15,7 Hz), 4,31 (d, 1H, J 15,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J 8,9 Hz) 7,39-7,44 (m, 1H) , 7,48-7,53 (m, 1H) , 7,51 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J 7,5 Hz, 7,4 Hz, 1,1 Hz), 7,98 (dd, 1H, J 7,8, 1,1 Hz) .
ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 327,0; encontrada: 326,9 Método N
Um composto de carbonilo selecionado é dissolvido em tolueno ou solvente inerte adequado e tratado com reaqente de Lawesson (aproximadamente 1,1 equivalentes). A mistura é aquecida a refluxo durante 24 - 72 h . A mistura arrefecida é em seguida lavada várias vezes com água e a fase orgânica é seca (MgSCq) e concentrada. O resíduo pode ser purificado por cromatografia flash. 10a-(4-Clorofenil)-2,3,10,lOa-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoquinolina-5-tiona
A tioamida acima foi preparada pelo Método N a partir de 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,lOa-tetra-hidro-lH-imidazo[1,2-b]isoquinolin-5-ona 71 RMN de 1H (300 MHz, d6-acetona) δ 2,68-2,75 (m, 1H) , 3, 38- 3, 42 (m, 1H), 3,55 (s 1, 2H), 3 ,71 (s 1, 1H), 3,87 (dd, 1H, J 13 ,5, 7,7 Hz) , 4, 05 (ddd, 1H, J 13,5, 9,7, 8,3 Hz) , 7 ,04 (d, 1H, J 7, 1 Hz) , 7,22-7,33 ( :m, 6H), 8,42 (d, 1H, J 7,5
Hz) .
ESI-MS m/z calculada [M+H]+: 315,0; encontrada: 315,0 Método O
Compostos selecionados da invenção podem ser separados em estereoisómeros individuais por HPLC utilizando colunas cromatográficas com uma fase estacionária quiral. Por exemplo, os compostos racémicos que se seguem foram separados em enantiómeros nas condições detalhadas abaixo.
Coluna Chiralcel OD-H Coluna 250 x 4, 6mm Comprimento de onda do detetor: 254nm
Separação do Composto 1-019
Fase móvel A: Etanol Caudal: 0,7mL/min
Eluição Isocrática: 100%Fase móvel A Tempo de Ensaio: 30min Temperatura da coluna: 30°C Volume de injeção: 20pL
Separação dos Compostos 1-008, 1-036 & 1-043
Fase móvel A: Hexano Fase móvel B: Etanol Caudal: 0,7mL/min Tempo de Ensaio: 42min 72
Tempo Pós-Ensaio: 5min Temperatura da coluna: 30°C Volume de injeção: 20pL
Quadro do Gradiente:
Tempo (min) % Fase móvel B 0 2 30 98 40 98 42 2
Separação dos Compostos 1-006, 1-005. 1-029, 1-031, 1-032, 2-02 & 2-06
Fase móvel A: Hexano Fase móvel B: Etanol Caudal: 0,7mL/min
Eluição Isocrática: 70% Fase móvel A, 30% Fase móvel B Tempo de Ensaio: 33min Temperatura da coluna: 30°C Volume de injeção: 2 0pL
Quadro 1: Separação de Enantiómeros Utilizando Coluna Chiralcel OD-H (condições de eluição descritas acima) Número do Composto Tempo de Retenção do Enantiómero A (min) Tempo de Retenção do Enantiómero B (min) 1-019 9,3 12,66 1-008 30,4 34,5 1-006 15,7 18,0 1-005 13,4 17,9 2-02 8,2 13,4 1-029 13,0 19,7 1-031 20,6 23,9 1-032 13,2 15,4 1-036 24,9 28,0 73 Número do Composto Tempo de Retenção do Enantiómero A (min) Tempo de Retenção do Enantiómero B (min) 1-043 22,6 25,3 2-06 7,1 10,3
Entender-se-á que, quando apropriado, os compostos de Fórmula I que são obtidos pelos processos acima podem ser transformados em compostos de Fórmula I adicionais utilizando técnicas conhecidas na técnica.
Os métodos descritos acima foram utilizados para preparar os compostos nos Quadro 2 e Quadro 3 abaixo. Todos os compostos mostrados foram preparados. Os compostos foram caracterizados por espetrometria de massa e o ião molecular observado para cada um é indicado nos quadros.
Quadro 2: Compostos de fórmula I preparados
Na de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-001 C&Or· 387,0 Η, A, F 1-002 CCP ώ 453, 1 Η, A, F 1-003 370, 1 Η, A, F
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-004 o CCP Vil vi ° ^ 359, 1 Η, A, F 1-005 0 còr> Cl 421,1 I,A,F 1-006 0 οώρ Cl 393, 1 I, A, F 1-007 o CÒ3 r£K>- Vj° ^-N Cl 422,1 I, A, F 1-008 0 cor> y° ^-n Cl 404, 1 I, A, F 1-009 o (í^r Cl 422,1 Η, A, F 1-010 0 ΓΥ%Λ çX Cl 394,1 Η, A, F 75
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-011 ιΤΥ%Λ Cl 423, 1 Η, A, F 1-012 OrO Cl 405, 2 Η, A, F 1-013 0 CÓ3 Ç>K> Cl 422,1 Η, A, F 1-014 0 003 Cl 405, 2 Η, A, F 1-015 v, p Q>r CÇõ 0 447, 1 Η, A, F 1-016 o CCD 359, 1 I, A, F 1-017 0 oíp çKp Cl 419, 0 I, A, F 76
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-018 O còr> /— Cl Cl 438,0 I,A,F 1-019 cU3 Cl 443, 0 I,A,F 1-020 CLP Γ Cl Cl 438,0 I, A, F 1-021 0 CÒT> 0H3 Cl 487,0 I, A, F 1-022 o CÒT>\ Cl 422,0 I, A, F 1-023 o CCP Cl Cl 438,0 I, A, F 1-024 0 CCp Cl 419, 0 I, A, F 77
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-025 0 QjP Cl 394,1 I .A, F 1-026 o CÒ3 ^K> Cl 438,0 I,A,F 1-027 X /CH> CCft» ô ^)0HJ ^ Cl 558,0 I, A, F 1-028 0 CÓ3 Cl 411, 0 I, A, F 1-029 0 fySn> n'ch> Cl F F 475, 0 I, A, F 1-030 Cl 422,0 I, A, F 1-031 CCD Cl 409, 0 I, A, F 78
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-032 0 CCP Cl 393, 0 I,A,F 1-033 o CÒ3 yWl y° N U 487, 0 I,A,F 1-034 0 ccr> Lj°' Cl 424,0 I, A, F 1-035 CcVvf d, Cl 475, 0 I, A, F 1-036 0 0° s'M Cl 424,9 I, A, F 1-037 o CÔTK Cl 421,0 I, A, F 1-038 0 CÒ3 v° Λο Cl 486, 0 I, A, F 79
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-039 0 cφ ...jd V V Cl 484, 0 I,A,F 1-040 o còo 9o n» Cl 492,0 I,A,F 1-041 còo 9KJ Cl 407,1 I, A, F 1-042 0 côo Cl 418, 1 I .A, F 1-043 Cl Ό V-O (In*1 0 394,1 Η, A, F 1-044 CQTW Cl 438,0 I, A, F 1-045 0 CCD çÍH*. Cl Cl 477,9 I .A, F 80
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-046 r>'CH» -1 O 417, 1 I,A,F 1-047 H,C. rrnT^ ns^Js-n—1 '-o o 389, 0 I,A,F 1-048 rYtyO 'vs^Stf,N-1 '"O 0 410, 0 Η, A, F, G 1-049 Ç'CH> rr^C) -' O 400,2 I, A, F 1-050 H^r, VI cçb“^o 0 428,0 I, A, F 1-051 °k- α Q 446, 0 I, A, F 1-052 Ο Cur> Cl 432,0 I, A, F 81
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-053 cfeo Cl 405, 1 I, K, D 1-054 0 cfeo Cl 416, 1 I, K, D 1-055 CCP O Cl 416, 1 I, K, D 1-056 o cfexr Cl 433, 1 I, K, D 1-057 ccWr^ Cl 445, 0 I, K, D 1-058 0^0' Cl 447, 0 I, K, D,M 1-059 cfeo Cl 430, 0 I, K, D,M 82
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-060 O Cfeo Cl 430, 0 I, K, D,M 1-061 X W°'cH) CÇnp Cl 459, 0 I,K, D,M 1-062 0 CÒ-XO Ç) 8 HjC-0 390, 0 J,A, F 1-063 yi ° H,C-° 419, 0 J,A, F 1-064 Ç&jO" Ç) ° H,C-0 418, 0 J,A, F 1-065 ιΓίΟ HjC"° 443, 0 J,A, F 1-066 O CÒT> ΟΟλ Cl '=' 418, 0 I, A, F 83
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-067 O 0ip p“K ci 418, 1 I,A,F 1-068 o ccp V° <3 F 435, 1 I,A,F 1-069 O P H.C 447,0 I, A, F 1-070 s CÒ3 Cl 436, 9 I, A, N, F 1-071 O (Ρτ O %yO vi 0 Cl 411, 0 J,A, F 1-072 λ/'νΛ %!&· vi 0 Cl 440, 1 J,A, F 1-073 0 rr*V^T\ VSvO'' vi 0 Cl 439, 1 J,A, F 84
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-074 O CCP /-\ rxyo Sj 0 Cl 422,1 J, TV, F 1-075 ClT> ' y Cl 464,0 J, TV, F 1-076 θά>- - irtlO Cl 450, 0 J, TV, F 1-077 Cur> Ç) 0 Cl 355, 0 I, TV, F 1-078 σΥο °<%o Cl 440, 0 I, TV, F 1-079 CCn ** O ° Cl 514,0 I, TV, B 1-080 ClP M"if^SsfsNe Cl 458,0 I, TV, B 85
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-081 CCP Çj s Cl 341,0 I,A,F 1-082 «"Λ Vi 0 Cl 440, 1 J, TV, F 1-083 0 JCÔ3 r\ Vi 0 Cl 422,0 J, A, F 1-084 o ιΓτ'ι'Λ ^vO'' vi 0 Cl 439, 1 J,A, F 1-085 o rTn vi 0 Cl 411, 0 J,A, F 1-086 (Γτ νΛ Vi 0 Cl 412,0 J,A, F 1-087 [Pr ""λ -CH> Uvf/ jr>i ^Φ: Cl 493, 0 J,A, F 86
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-088 ϋ JL·*/ ο-n TXV0 yi 0 Cl 412,0 J,A, F 1-089 c&> õ^° 7^ OH Cl 399, 0 I,A,C 1-090 CCP Cl 369, 0 I, A, F 1-091 c&> fi Hfi 566, 0 I, A, F 1-092 0 CÒ3 rSNKX γ/° ° 9 α fS 486, 0 I, A, F 1-093 Crr> <íoAQ 335, 1 J,A, F 1-094 ccn n N V ^ 0 ^ 429, 1 J,A, F 87
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-095 o f/VaVn^v. Ο ° ζΛ Cl ^ 464,0 J, TV, F 1-096 XTT> ^ Cl 450, 0 J, TV, F 1-097 CÍp v ° <3 447,0 J, TV, F 1-098 &V> r-\ Cl 433,3 J, TV, F 1-099 0 o N ip Cl 505, 0 J, TV, F 1-100 C&x) y ° Cl 395, 0 H,A, F 1-101 θφγθ Ç) δ Cl 410, 0 H,A, F 88
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-102 Ç> ° Cl 394,0 Η, A, F 1-103 o 0t&n ç «1. Cl 444, 0 Η, A, F 1-104 (J ° Br Cl 487,9 Η, A, F 1-105 X Cl Côr> Λ Cl 439, 0 Η, A, F 1-106 o II CH, (XP K Ç) 0 Cl 425, 0 Η, A, F 1-107 CÒp Cl 394,0 J,A, F 89
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-108 0 CXP r». CJ 0 Cl 405, 0 J,A, F 1-109 0 ^vCr U 0 Cl 422,0 J,A, F 1-110 0 oV> Cl 423, 0 J,A, F 1-111 O N=\ lí ° Cl 395, 0 J,A, F 1-112 O (VV> ""XV\ 9 v Cl 406, 0 J,A, F 1-113 o % vi 0 Cl 423, 0 J, A, F 90
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-114 0 íi r> ^yCo k j 0 Nr 378,1 J, TV, F 1-115 O CÔT> λ TX vO k J 0 389, 1 J, TV, F 1-116 0 /ν^ΝΛ. %vO-' 4 I ° Ν' 407, 1 J, TV, F 1-117 o Vfôo-· k j ° 406, 2 J, TV, F 1-118 O CÒ3 Ç>K>F Cl 423, 1 J, TV, F 1-119 o còr> Cl F F F 476, 1 J, TV, F 91
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-120 o cíp 9o no Cl 493, 0 J, TV, F 1-121 0 CÔ3 Oo^c| ci Cl 481, 0 J, TV, F 1-122 o Cl 448, 1 J, TV, F 1-123 íyn 559, 1 J, TV, F 1-124 cipF>t Ç^/Vn Cl 476, 1 J, TV, F 1-125 o fTn ν0:κτό Cl 487,1 J, A, F 92
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-126 ÇÒf) N-U Cl 424,1 J, TV, F 1-127 o rVr> \ ^ N7S Cl 487, 1 J, TV, F 1-128 o CCD p^K Cl o / 448, 1 J, TV, F 1-129 o OuT> n, Cl ° 459, 1 07 TV, F 1-130 o OCp Cl 420, 1 J, TV, F 1-131 o OÒ3 p^-C» Cl 420, 1 J, A, F 93
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-132 O CXD Vo O- 419, 1 J, TV, F 1-133 o (VY> ^ /=N\ yj° 0_vy Cl 435, 1 J, TV, F 1-134 0 CÒ3 9o t) Cl '—( 425, 0 J, TV, F 1-135 0 (XP N\ H Cl 423, 0 J, TV, F 1-136 o (VV> 9° Cl 357,0 J, TV, F 1-137 o irVp 3TV.h Cl 447, 1 J, TV, F 94
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-138 O CÒ3 ' V~OH Cl 0 413, 0 J, A, C 1-139 0 (Γύ' t\ 4 J 0 N / 0" 422,1 J,A, F, G 1-140 o orr> Of~X) 419, 1 J,A, F 1-141 0 ccp 434,1 I, A, F 1-142 rs^V'! W 0 l!^o'CH= Cl 449, 0 Η, A, F 1-143 0 OQT> « O 0 ^F Cl 465, 0 Η, A, F 95
Ν2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de sintese 1-144 o OÔ3 P° 451,0 Η, A, F 1-145 0 Cl 447, 0 Η, A, F 1-146 o crV> P>\> 433, 0 Η, A, F 1-147 0 (XX> y kj> 488, 0 Η, A, F 1-148 o Qtp >or cT CF* 476, 1 Η, A, F 1-149 0 çrp y «f ~n 485, 1 Η, A, F
96 N2 de composto Estrutura m/z observada ([M+H] +) Método(s) de síntese 1-150 o còr> y·-oo 487, 0 Η, A, F 1-151 0 "o α 501,1 Η, A, F 1-152 o U JL L ' h«c γ_/° VN Cl 426, 0 Η, A, F 1-153 0 tVn Vn5s('ny~'s-^y ^h, P · ""τα; CH, 567,1 Η, A, F 1-154 0 côa N V VJJ 0 CH3 Cl 356, 0 Η, A, F
Quadro 3: Compostos de fórmula III preparados N2 Composto
Estrutura m/z observada ( [M+H] +) Método(s) de síntese 97
Ν2 Composto Estrutura m/z observada ( [M+H] +) Método(s) de síntese 2-01 o CÔD Jl H 265, 0 Η, A 2-02 0 CÓ5> Cl 298,9 I,A 2-03 Ol O "'f^y Cl 300, 0 Η, A 2-04 CCP Cl 300, 0 Η, A 2-05 (tT> s^ahi cl 300, 0 Η, A 2-06 Cl 325, 0 Ι,Κ,Α 2-07 CCD Cj H,C-0 295, 9 J, A 2-08 s OÔo> C! 314,8 I, A, N 98
Ν2 Composto Estrutura m/z observada ( [M+H] +) Método(s) de síntese 2-09 Cl 317,0 J, A 2-10 p jTp i Cl 317,0 J, A 2-11 Cl 327,0 Ι,Κ,Α 2-12 c£r> —0 295, 0 I, A 2-13 ίΝτ ΝΛ Cl 300, 1 J, A 2-14 0 CCp VMti 272,0 J, A 2-15 OjO Cl 301,0 J, A 2-16 p CCD Tr5s 284,1 J, A 99
N2 Composto Estrutura m/z observada ( [M+H]+) Método(s) de sintese 2-17 λ/νλ 294,0 J, A 2-18 0 α 313, 0 L, A 2-19 0¾° cr 326, 9 L, A, M 2-20 Cf 300, 9 J, A
Dados Biológicos
Método P: Protocolo de Ensaio Antiviral para RSV
Os compostos da invenção foram testados quanto à sua atividade antiviral contra o virus sincicial respiratório. Os ensaios de efeito citopático (CPE) foram realizados essencialmente como descrito na literatura (ver, por exemplo, Watanabe et al, 1994, J. Virological Methods, 48:257). Foram feitas diluições sucessivas dos compostos de ensaio em placas de 96 poços. Células HEp2 (1,0 x 104 células/poço) foram infetadas com RSV a uma multiplicidade baixa de infeção (por exemplo, RSV A2 a uma moi de ~0,01) e adicionadas a placas para avaliar a atividade antiviral. Células HEp2 não infetadas foram utilizadas para avaliar a citotoxicidade do composto. Os ensaios foram incubados 100 durante 5 dias a 37 °C numa atmosfera de 5% CO2. A extensão do CPE foi determinado via metabolismo do corante vital brometo de 3-(4,5-dimetiltiaxol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) . Adicionou-se MTT (lmg/mL) a cada poço e as placas foram incubadas durante 2 horas de incubação a 37°C. Os poços foram aspirados, foi adicionado iso-propanol (200pL) e os valores de absorvância foram lidos a 540/690nm. Foram calculadas as concentrações de composto que inibiram o CPE em 50% (EC50) e desenvolveram citotoxicidade (CC50) utilizando análise de regressão não linear.
Os dados representativos para os compostos da invenção contra o RSV A2 são mostrados nos Quadros 4 e 5 em que os valores de EC50 se situam nas gamas A: < 0,25μΜ, B: 0,25-Ι,ΟμΜ, C: 1,0-5,ΟμΜ e D: >5,0 μΜ.
Quadro 4: Dados Antivirais RSV A2 para os Compostos do
Quadro 2
Ns composto Gama de Atividade Na composto Gama de Atividade 1-001 B 1-029 B 1-002 B 1-043 A 1-003 B 1-066 C 1-005 D 1-069 B 1-006 A 1-071 A 1-007 C 1-073 B 1-008 C 1-077 C 1-010 B 1-079 B 1-014 C 1-083 B 1-015 B 1-087 A 1-019 B 1-101 A 1-025 C 1-109 C
Quadro 5: Dados Antivirais RSV A2 para os Compostos do
Quadro 1
Na composto Gama de Atividade Na composto Gama de Atividade 101
Na composto Gama de Atividade Ns composto Gama de Atividade l-019a D l-019b B l-008a D l-008b C l-006a D l-006b A l-029a D l-029b B l-031a D l-031b B l-036a D l-036b A l-043a D l-043b A
Método Q: Ensaio de Fusão de RSV
Compostos selecionados da invenção podem ser testados quanto à sua aptidão para inibir os processos essenciais de fusão do vírus sincicial respiratório.
Geração de construções de RSV-F
Oligonucleótidos de ADN de cadeia simples que codificam porções de glicoproteína RSV A2 F que incorporam códãos ótimos e sem adição poli(A) potencial ou sítios de excisão-união foram gerados sinteticamente (Mason et al, W00242326). Um F de comprimento total, fixado em membrana foi gerado essencialmente de acordo com o método ali descrito e em Morton et al.
Ensaio de formação de sincício A atividade de fusão das construções RSV-F foi medida em células 293 essencialmente de acordo com o método descrito em Morton et al, 2003, Virology, 311:275. Por exemplo: células em seis placas de poços a aproximadamente 80% de confluência foram transfetadas adicionando ADN de plasmídeo (2 pg/poço) portador das construções de interesse em solução de CaPCg durante 4 horas. Após choque com glicerol e lavagem, as células transfetadas foram tratadas com 102 tripsina e foram adicionadas 1,5 x 104 células/poço a placas de 96 poços contendo diluições semilogarítmicas sucessivas do composto de ensaio. A formação de sincicio foi avaliada por inspeção visual e quantificada às 48 horas após transfeção por adição de 20 pL de CellTiter 96 One Solution (Promega) seguida de incubação durante 4 horas a 37°C. A reação corada foi então parada por adição de 25 pL de SDS a 10% a cada poço e os valores de absorvância lidos a 540/690nm. A concentração de composto que reduziu a absorvância em relação às culturas de controlo não tratadas em 50% (EC50) foi calculada utilizando a análise de regressão não linear. Método R: Modelo de RSV em Ratazana de Algodão O modelo da ratazana de algodão foi realizada essencialmente como descrito na literatura (Wyde et al, 2003, Antiviral Res., 60:221). Resumidamente, ratazanas de algodão com 50-100 g de peso foram ligeiramente anestesiadas com isoflurano e administradas por via oral com 100 mg/kg/dia de composto ou controlo de veiculo. A infeção virai ocorreu 2 horas após tratamento em ratazanas analogamente anestesiadas por instilação intranasal com aproximadamente 1000 TCID50 de RSV A2 por animal. Quatro dias após inoculação do virus, cada ratazana de algodão foi sacrificada e os seus pulmões removidos e os títulos de RSV determinados por ensaio em placa. Método S: Modelo de RSV em Rato Balb/c O modelo do rato foi realizado essencialmente como descrito por Cianci et al, 2004, Antimicrobial Agents and Chemotherapy., 48:413). Resumidamente, ratos Balb/c fêmeas 103 com oito semanas de idade foram pesados, anestesiados por via intraperitoneal com Avertin™ e o composto ou veiculo administrado por via oral 6 horas antes da infeção. Os ratos foram inoculados por via intranasal com aproximadamente 10000 TCID50 RSV A2 por animal. Três dias após inoculação do virus, cada rato foi sacrificado e os seus pulmões removidos e os títulos de RSV determinados por ensaio em placa.
Lisboa, 25 de Janeiro de 2012

Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I ou seu sal
em que: Ri é selecionado de alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-121 - (CH2) n_cicloalquilo C3_7, -(CH2)n_ cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n_arilo, - (CH2) n-aril-alquilo C1-12, - (CH2) n-aril-alcenilo C2-12/ - (CH2) n-aril-alcinilo C2-12 e - (CH2) n_heterociclilo; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; R2 é selecionado de H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C (=Y) OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(0)wR5, em que R3 é selecionado de hidrogénio, alquilo C1-12, alcenilo 02-12, alcinilo C2-12, - (CH2) m-cicloalquilo C3-7, _ (CH2) m-cicloalcenilo C4-7, - (CH2) m-arilo, - (CH2) m-aril- alquilo C1-12, - (CH2) m-aril-alcenilo ^2-12, ~ (CH2) m-aril- alcinilo C2-12 e - (CH2) m-heterociclilo; e quando R2 é --CH2R3 ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado de -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-6," R5 é alquilo C1-6, alcenilo C2-61 alcinilo C2-61 cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C4-7, benzilo, arilo ou 2 heterociclilo; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; X e Y são independentemente selecionados de O, Se NR6, em que R6 é independentemente selecionado de hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo e alcoxilo inferior; A em conjunto com os átomos aos quais está ligado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, forma um anel heterocíclico opcionalmente substituído possuindo desde 5 a 8 átomos endocíclicos; D representa -CRII3:RIV-, em que cada R111 e RIV são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2_i2, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n- cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo C1-12, - (CH2) η-aril-alcenilo C2-12/ - (CH2) n-aril-alcinilo C2-12 e - (CH2) n-heterociclilo, ou R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um cicloalquilo ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; e na condição que quando A em conjunto com os átomos aos quais está ligado forma um anel fenilo não substituído, X é O, D é -CH2-, B-C representa -CH2CH2-, e Ri é fenilo não substituído, então R2 não seja H.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o anel A é um fenilo opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o anel A é um anel heteroarilo opcionalmente substituído em 3 que o anel heteroarilo é um anel piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que o anel A é um anel piridilo opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que B-C representa um grupo de ligação bivalente de 1 a 3 átomos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que pelo menos um de R111 e RIV representa hidrogénio e o outro pode ser selecionado de halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-12 opcionalmente substituído e arilo opcionalmente substituído; R111 e RIV são o mesmo e representam alquilo Ci_3; ou R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um anel cicloalquilo ou heterociclilo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que D representa -CH2-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que Ri representa um arilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou heterociclilo opcionalmente substituído.
9. composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Ri é fenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são, cada, independentemente selecionados de halo, hidroxilo ou alcoxilo; cicloalquilo; ou piridilo opcionalmente substituído ou 4 um seu N-óxido em que os substituintes são, cada, independentemente selecionados de halo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que R2 é -CH2-R3, em que R3 é - (CH2) m-arilo opcionalmente substituído ou - (CH2) m-heterociclilo opcionalmente substituído e m é 0 a 3.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que R2 é -C (=Y) CH2N (R4) R3 ou -C (=Y) CH2SR3, em que R3 é - (CH2) m-arilo opcionalmente substituído ou -(CH2) m-heterociclilo opcionalmente substituído, m é 0 a 3, Y é O e R4 é H ou alquilo inferior.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que R2 é -CON(R4)R3, em que R4 é H, R3 é - (CH2) m-arilo opcionalmente substituído ou -(CH2)m_ heteroarilo opcionalmente substituído e m é 0 a 2.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que R2 é -C(=Y)R3, em que Y é O ou S, R3 é - (CH2) m-arilo opcionalmente substituído ou -(CH2)m-heteroarilo opcionalmente substituído, e m é 0 a 3.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13 em que Y é O, m é 0, e R3 é um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclo bicíclico de 9 ou 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo arilo opcionalmente substituído.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que R3 está opcionalmente substituído e é selecionado de fenilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, 5 isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3, 4-traizolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3, 4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo e benzoisoxazolilo.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, -C (=0) N (R4) R5 ou -SO2R5; em que a. R3 é alquilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de -C00H, -SCH2CONHarilo, -NHSC^arilo, heteroarilo e arilo, cada independentemente substituído, de modo opcional, com halo ou alcoxilo; fenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de halo; heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroariloxilo e heteroarilo opcionalmente substituído com alquilo ou haloalquilo; ou alcenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de heteroarilo; b. R4 é H; e c. R5 é cicloalquilo, heteroaralquilo, alquilo, aralquilo ou heteroarilo.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, -C (=0) N (R4) R5 ou -SO2R5; em que a. R3 é metilo, etilo ou propilo opcionalmente substituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de -C00H, -SCH2CONH- 6 3,4-dimetoxifenilo, -NHS02-4-fluorofenilo, piridiloxilo, benzisoxazolilo, piridilo, furilo, 4-fluorofenilo ou 4-metoxifenilo; fenilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de metoxilo, F e Cl; tiazolilo, piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo ou pirazolilo opcionalmente substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de piridiloxilo, ciclopropilo, Me, CF3, fenilo, tienilo, piridilo, F, Cl, Br, 5-CF3-3-metil-l-pirazolilo; ou 2-furileten-l-ilo; b. FU é H; e c. R.5 é 2-f enet-l-ilo, benzilo, ciclo-hexilo, 2-furilmetilo, metilo, 4-metilbenzilo ou piridilo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é -COR3, o anel fundido A é um fenilo opcionalmente substituído ou um anel piridilo opcionalmente substituído, D é —CRII3:RIV—, R3 é selecionado de fenilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3, 4-triazolilo, 1,2,3- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo e benzoisoxazolilo (os quais podem estar todos opcionalmente substituídos) e R111 e RIV são ambos H ou CH3, ou R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um anel cicloalquilo de 3, 4, 5 ou 6 membros ou um anel heterocíclico de 6 membros simétrico.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que X é 0. 7
20. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri é um fenilo opcionalmente substituído, X é O, A em conjunto com os átomos aos quais está ligado forma um fenilo opcionalmente substituído ou anel piridilo opcionalmente substituído, B-C é -CH2CH2-, D é -CH2- e R2 é -C(0)arilo opcionalmente substituído ou -C(O)-heterociclilo opcionalmente substituído.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual contém um centro estereogénico no ponto de ligação de Ri como representado pela estrutura:
22. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
em que: Ri é selecionado de alquilo Ci_i2, alcenilo C2-22, alcinilo C2-22, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, ~(CH2)n- 8 cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo C1-12, - (CH2) n-aril-alcenilo C2-i2/ - (CH2) n-aril-alcinilo C2-i2, e - (CH2) n-heterociclilo; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; R2 é selecionado de H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C (=Y) OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(0)wR5, em que R3 é selecionado de hidrogénio, alquilo Ci-i2, alcenilo C2-i2, alcinilo C2-i2, - (CH2) m-cicloalquilo C3-7, - (CH2) m-cicloalcenilo C4-7, - (CH2) m-arilo, - (CH2) m-aril- alquilo Ci_i2, - (CH2) m-aril-alcenilo C2-i2, - (CH2) m-aril- alcinilo C2-i2 e - (CH2) m-heterociclilo; e quando R2 é —CH2R3 ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado de -S-R5 e -0-R5; m é 0-6; R4 é hidrogénio ou alquilo C1-6; R5 é alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C 2_6, cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C4-7, benzilo, arilo ou heterociclilo; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; X e Y são independentemente selecionados de O, Se NR6, em que Rê é independentemente selecionado de hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo e alcoxilo inferior; A em conjunto com os átomos aos quais está ligado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, forma um anel heterocíclico opcionalmente substituído possuindo desde 5 a 8 átomos endocíclicos; e D representa -CRIJIRIV-, em que cada R111 e RIV são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2^i2, alcinilo C2-i2, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n- cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo 9 Ci-i2, - (CH2) n-aril-alcenilo C2-i2, - (CH2) n-aril-alcinilo C2-12 e - (CH2) n-heterociclilo, ou R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um cicloalquilo ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; e pelo menos um adjuvante, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
23. Composto de fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
em que: Ri é selecionado de alquilo C1-12, alcenilo C2_i2, alcinilo C2-i2, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n- cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo Ci-12, - (CH2) n-aril-alcenilo C2_12, - (CH2) n-aril-alcinilo C2-12 e - (CH2) n-heterociclilo; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; R2 é selecionado de H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C (=Y) OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(0)wR5, em que R3 é selecionado de hidrogénio, alquilo C1-12, 10 alcenilo C2-12, alcinilo C2-12, - (CH2) m-cicloalquilo C3-7, - (CH2) m-cicloalcenilo C4-7, - (CH2) m-arilo, - (CH2) m-aril- alquilo C1-12, - (CH2) m-aril-alcenilo C2-12, - (CH2) m-aril- alcinilo C2-12 e - (CH2) m-heterociclilo; e quando R2 é -CH2R3 ou -C(=Y)R3/ R3 também pode ser selecionado de -S-R5 e -0-R5; m é 0-6; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-6,* R5 é alquilo C1-6/ alcenilo C2-6, alcinilo C2-6/ cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C4-7, benzilo, arilo ou heterociclilo; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; X e Y são independentemente selecionados de 0, Se NR6 em que Rõ é independentemente selecionado de hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo e alcoxilo inferior; A em conjunto com os átomos aos quais está ligado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, forma um anel heterocíclico opcionalmente substituído possuindo desde 5 a 8 átomos endocíclicos; e D representa -CRII3:RIV-, em que cada R111 e RIV são independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12/ - (CH2) n_cicloalquilo C3-7, -(CH2)n_ cicloalcenilo C4-7, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-aril-alquilo C1-12, - (CH2) η-aril-alcenilo C2-12, - (CH2) n-aril-alcinilo C2-12 e - (CH2) n-heterociclilo, ou R111 e RIV em conjunto com o átomo ao qual estão ligados representam um cicloalquilo ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros; n é 0-6 e os referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo e heterociclilo estão opcionalmente substituídos; para ser utilizado no tratamento de infeções por RSV.
24. Composto selecionado do grupo consistindo de:
12
13
14
Cl Ο 15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
ou um seu sal. Lisboa, 25 de Janeiro de 2012
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