BRPI0717536A2 - Composto ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou sal do mesmo, e, método de tratamento de uma infecção por rsv em um indivíduo em necessidade do mesmo - Google Patents

Composto ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou sal do mesmo, e, método de tratamento de uma infecção por rsv em um indivíduo em necessidade do mesmo Download PDF

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Jeffrey Peter Mitchell
Alistar George Draffan
Vanessa Anne Sanford
Silas Bond
Chin Yu Lim
Penelope Anne Mayes
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Description

"COMPOSTO OU SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU SAL DO MESMO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO POR RSV EM UM INDIVÍDUO EM NECESSIDADE DO MESMO" Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos antivirais, métodos para sua preparação e composições contendo os mesmos, e ao uso dos compostos e composição no tratamento de infecções virais. Em particular, a invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula I para a prevenção e/ou tratamento de doença e infecção por vírus sincicial respiratório. Técnica Antecedente
O vírus sincitial respiratório (RSV) é a causa líder de infecção aguda do trato respiratório superior e inferior em adultos, crianças jovens e crianças pequenas. A evidência sorológica indica que no mundo ocidental aproximadamente 95% de todas as crianças foram infectadas com RSV pela idade de dois e 100% de crianças tinham sido expostas ao alcançarem a idade adulta (ver Black, C.P., 2003, Resp. Care 48:209-31 para uma revisão recente da biologia e controle de RSV). Na maior parte dos casos, as infecções por RSV irão causar apenas doença respiratória superior secundária com sintomas se parecendo com os de um resfriado comum. No entanto, infecção severa com o vírus pode resultar em bronquiolite ou pneumonia que pode resultar em hospitalização ou morte. Em um dado ano, em torno de 91.000 bebês são hospitalizadas com infecção por RSV nos Estados Unidos. Os bebês que nasceram prematuramente ou tem uma doença do pulmão pré-existente estão em alto risco de infecção severa e complicações. Estas infecções são responsáveis por 40 a 50% de hospitalizações para bronquiolite pediátrica e 25% de hospitalizações para pneumonia pediátrica. Porque a resposta imune a infecção por RSV não é protetora, as infecções por RSV ocorrem novamente em toda a vida adulta. Em adultos e crianças mais velhas, a infecção por RSV tem sido associada com a infecção respiratória superior, traqueobronquite, e otite média. No entanto, RSV nos idosos em instituições pode ser mais séria e é caracterizada por severa pneumonia e taxas de mortalidade de até 20 e 78%, respectivamente. Adultos com um histórico anterior de condições do coração e pulmão estão em risco elevado de infecção por RSV. A infecção foi ligada a exacerbação de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica. Mortalidade significante foi observada em pacientes imunocomprometidos, particularmente os sofrendo de transplante de medula óssea. (Evans, A.S., eds., 1989, Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control, 3a ed., Plenum Medicai Book, New York em páginas 525-544; Falsey, A.R., 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608; e Garvie et al, 1980, Br. Med. J. 281:1253-1254; Hertz et al, 1989, Medicine 68:269-281).
RSV é um membro da ordem Mononegavirales, que consiste de vírus RNA filamento negativo não segmentado nas famílias Paramyxoviridae, Rhahdoviridae e Filoviridae. RSV de humanos (com freqüência também chamado RSV ou HRSV) é um membro do gênero Pneumovirus da sub-família Pneumovirinae dentro da família Paramyxoviridae. Com base em variações genéticas e antigênicas nas proteínas estruturais, RSV é classificado em dois sub-grupos, AeB (Mufson, M. et al., J. Gen. Virol. 66:2111-2124). Outros membros do gênero Pneumovirus incluem vírus como RSV bovino (BRSV), RSV ovino (ORS) e vírus de pneumonia de camundongos (PVM) dentre outros. A sub-família Pneumovirinae também inclui o gênero Metapneumovirus, que contém o patógeno humano recentemente identificado e importante metapneumovirus humano (hMPV).
hMPV causa doença respiratória na faixa de sintomas respiratórios superiores brancos a doença respiratória inferior severa como bronquiolite e pneumonia (van den Hoogen, B et al., 2001, Nat. Med. 7:719- 724). Dependendo da população de pacientes amostrada, entre 5 e 15% de infecções respiratórias em crianças jovens podem ser atribuíveis a infecção por hMPV (van den Hoogen, B. et al., 2003, J. Infect. Dis. 188:1571-1577). hMPV também está associado com 12 a 50% de otite média em crianças (van den Hoogen, et al., 2004, Pediatr. Infect. Dis. J. 23:S25-S32). Na Holanda, 55% dos indivíduos testados foram soropositivos para hMPV pela idade de 2, e quase todos os indivíduos com 5 anos e mais velhos eram soropositivos (van den Hoogen, et al., Virology 295:119-132).
Além dos aspectos do genoma descritos acima, as características das Famílias incluem um envelope de lipídeo contendo uma ou mais espécies de glicoproteínas consideradas como associadas com fixação e entrada da célula hospedeira. A entrada é considerada como requerendo um processo pelo qual o envelope viral funde com a membrana da célula hospedeira. A fusão de células infectadas com, por exemplo, seus vizinhos, também pode resultar na formação de células multinucleadas fundidas conhecidas como sincícios em alguns casos. Acredita-se que o processo de fusão seja mediado por glicoproteína e é um aspecto compartilhado com vírus envelopados diversos em outros grupos taxonômicos. No caso de vírus Paramyxoviridae de todos os gêneros caracteristicamente expressam uma glicoproteína de fusão (F) que media a fusão da membrana.
Apesar de uma vacina licenciada para RSV não estar ainda disponível, algum sucesso foi obtido na área de prevenção para bebês em alto risco de séria doença do trato respiratório inferior causada por RSV, assim como uma redução de LRL Em particular, existem duas terapias à base de imunoglobulina aprovadas para proteger bebês em alto risco de LRl sério: LRI: RSV-IGIV (RSV- imunoglobulina intravenosa, também conhecida como RespiGam™) e palivizumab (SYNAGIS®). RSV-IGIV (RespiGam, Massachusetts Public Health Biological Laboratories and MedImmune Inc, Gaithersburg, MD) foi licenciado pelo Food and Drug Administration em janeiro de 1996 para prevenção de doença do trato respiratório inferior RSV severa em bebês e crianças com menos de 24 meses com CLD ou um histórico de nascimento prematuro (<35 semanas de gestação). Em Junho 1998, o Food and Drug Administration licenciou palivizumab (Medlmmune, Gaithersburg, MD) para administração como uma injeção intramuscular mensal para a prevenção de doença respiratória séria causada por RSV em bebês e crianças com um histórico de nascimento prematuro (<35 semanas de gestação) ou CLD.
O único fármaco atualmente aprovado para o tratamento de RSV severo é a medicação antiviral, Virazole, também conhecida como Ribavirin atualmente licenciada par terapia de pneumonia e bronquiolite por RSV (Hall et al, 1983, N. EngL J. Med., 308: 1443 ; Hall et al., 1985, JAMA, 254:3047. Este agente tem um amplo espectro antiviral com efeitos virustáticos, e atua por inibição da replicação de RSV. Infelizmente, o agente é tóxico de modo que a administração do agente é confinada a um ambiente hospitalar (Black, C.P., 2003, Resp. Care 48(3):209-31). Sua administração é ainda complicada pela necessidade de seguir um processo de procedimentos estritos quando administrando o agente a fim de minimizar a possibilidade de alguns efeitos adversos. O agente tem vários efeitos adversos incluindo deterioração súbita de função respiratória (bronquioespasmo). A eficácia de Virazol tem permanecido controvérsia e assim existe uma necessidade real para encontrar um agente alternativo para o tratamento de infecção por RSV. Sumário da invenção
Esta invenção provê compostos utilizáveis para a prevenção e/ou tratamento de infecção e doença por RSV, de fórmula I e sais dos mesmos
Fórmula I em que: Ri é selecionado dentre Cm2 alquila, C2_]2 alquenila, C2.\i alquinila, -(CH2)nC3_7 cicloalquila, -(CH2)nC4.7 cicloalquenila, -(CH2)n arila, - (CH2)n arilCM2 alquila, -(CH2)n arilC2-i2 alquenila, -(CH2)narilC2.12 alquinila, e -(CH2)n heterociclila; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos;
R2 é selecionado dentre H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(^=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, CM2 alquila, C2_i2 alquenila, C2-I2 alquinila, - (CH2)mC3-T cicloalquila, -(CH2)mC4.7 cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilC ι -)2 alquila, -(CH2)m arilC2.]2 alquenila, -(CH2)m arilC2.i2 alquinila e - (CH2)m heterociclila; e quando R2 é -CH2R3, ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R5 é Ci-6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4_7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos;
XeY são independentemente selecionados dentre O, S e NR6, onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior;
A junto com os átomos ao qual ele é fixado, forma um anel aromático opcionalmente substituído;
B-C juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído tendo de 5 a 8 átomos no anel;
D representa um grupo de ligação divalente de um a três átomos em comprimento,
e desde que quando A junto com os átomos ao qual ele é fixado forma um anel fenila não substituída, X é O, D é -CH2-, B-C representa -CH2CH2-, e Ri é fenila não substituída, então R2 não é H.
A invenção também provê o uso de compostos, e seus sais, na fabricação de medicamentos para a prevenção e/ou tratamento de infecções por RSV.
Apesar da invenção ter sido descrita com referência ao tratamento de RSV, e particularmente RSV humano, será notado que a invenção também pode ser utilizável no tratamento de outros vírus da sub- família Pneumovirinae, mais particularmente, o gênero Pneumovirus e Metapneumovirus, mais particularmente cepas animal e humana de RSV e Metapneumovirus.
Consequentemente, a invenção também provê o uso de compostos de fórmula Ia e sais dos mesmos
Fórmula Ia
em que:
Ri é selecionado dentre Cm2 alquila, C2_i2 alquenila, C2-12 alquinila, -(CH2)nC3.7 cicloalquila, -(CH2)nC4-T cicloalquenila, -(CH2)n arila, - (CH2)n arilCi.,2 alquila, -(CH2)n arilC2.i2 alquenila, -(CH2)narilC2-i2 alquinila, e -(CH2)n heterociclila; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos;
R2 é selecionado dentre H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(^Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cm2 alquila, C2-12 alquenila, C2.,2 alquinila, - (CH2)mC3.7 cicloalquila, -(CH2)mC4-7 cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilCi-12 alquila, -(CH2)m arilC2_i2 alquenila, -(CH2)m arilC2.,2 alquinila e - (CH2)m heterociclila; e quando R2 é -CH2R3, ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou C]_6 alquila; R5 é C].6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C3_7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos;
XeY são independentemente selecionados dentre O, S e NR6, onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior; A junto com os átomos ao qual ele é fixado, forma um anel
aromático opcionalmente substituído;
B-C junto com os átomos aos quais eles são fixados, forma um anel heterocíclico opcionalmente substituído tendo de 5 a 8 átomos no anel;
D representa um grupo de ligação divalente de um a três átomos em comprimento,
na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de infecções por RSY.
A invenção também provê um método de tratamento da infecção por RSV em um indivíduo em necessidade do mesmo, incluindo a etapa de administrar um composto de fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao referido indivíduo. Descrição das formas de realização preferidas
Como usado aqui, o termo "aromático" refere-se aos anéis arila ou sistemas de anel e anéis heterocíclicos aromáticos ou sistemas de anel, conhecido como anéis heteroarila ou heteroaromático.
Como usado aqui, o termo "arila" refere-se aos anéis carbocíclicos aromáticos (não heterocíclicos) ou sistemas de anel. Os anéis aromáticos podem ser sistemas de anel mono-, bi-cíclicos ou tri-cíclicos. Os anéis aromáticos ou sistemas de anel são geralmente compostos de 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos arila apropriados incluem, mas não são limitados a fenila, bifenila, naftila, tetrahidronaftila, e outros.
Grupos arila preferidos incluem fenila, naftila, indenila, azulenila, fluorenila ou antracenila.
O termo "heterocíclico" ou "heterociclila" como usado aqui
refere-se aos anéis mono ou bicíclicos ou sistemas de anel que incluem um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, S e O. Os anéis ou sistemas de anel geralmente incluem 1 a 9 átomos de carbono, além disso, nos heteroátomos (s) e pode ser saturado, insaturado ou aromático (incluindo pseudoaromático). O termo "pseudoaromático" refere-se a um sistema de anel que não é estritamente aromático, mas que é estabilizado por meios de deslocalização de elétrons e se comporta de um modo similar aos anéis aromáticos. Aromáticos incluem sistemas de anel pseudoaromático, como anéis furila, tienila e pirrolila.
Exemplos de heterociclos monocíclicos de 5 membros incluem
furila, tienila, pirrolila, H-pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, oxazolila, oxadiazolila, (incluindo 1,2,3 e 1,2,4 oxadiazolilas) tiazolila, isoxazolila, furazanila, isotiazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, triazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 triazolilas), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 tiadiazolilas). Exemplos de heterociclos monocíclicos de 6 membros incluem piridila, pirimidinila, piridazinila, piranila, pirazinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3,5-tritianila e triazinila. Os heterociclos podem ser opcionalmente substituídos com uma faixa ampla de substituintes, e preferivelmente com Ci_6 alquila, Ci_6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, halo, hidróxi, mercapto, trifluorometila, amino, ciano ou mono ou di(Ci_6alquil) amino.
O heterociclo pode ser fundido em um anel carboxílico como fenila, naftila, indenila, azulenila, fluorenila, e antracenila. Exemplos de heterociclos bicíclicos de 8, 9 e 10 membros incluem IH tieno[2,3-c]pirazolila, tieno[2,3-b]furila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxalinila, uridinila, purinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, benzotriazinila, naftiridinila, pteridinila e outros. Estes heterociclos podem ser opcionalmente substituídos, por exemplo, com Ci.6alquila, Ci_6alcóxi, C2^alquenila, C2.6alquinila, halo, hidróxi, mercapto, trifluorometila, amino, ciano ou mono ou di(Ci_6alquil) amino. Em uma forma de realização os radicais heterocíclicos incluem
(opcionalmente substituídos) isoxazóis, isotiazóis, 1,3,4-oxadiazóis, 1,3,4- tiadiazóis, 1,2,4-oxadiazóis, 1,2,4-tiadiazóis, oxazóis, tiazóis, piridinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas, 1,2,4-triazinas, 1,3,5-triazinas, benzoxazóis, benzotiazóis, benzisoxazóis, benzisotiazóis, quinolinas e quinoxalinas. Estes heterociclos podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, C2.6alquenila, C2_6alquinila, halo, hidróxi, mercapto, trifluorometila, amino, ciano ou mono ou di(Ci.6alquil) amino.
Em uma outra forma de realização, os radicais heterocíclicos incluem furila, tienila, piridila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, benzo [b]furanila, benzo[b]tiofenila e benzoisoxazolila.
Exemplos de anéis heterocíclicos de 5 membros insaturados incluem oxazol, tiazol, imidazol, 1,2,3-triazol, isoxazol, isotiazol, pirazol, furano, tiofeno e pirrol. Exemplos de anéis heterocíclicos de 6 membros insaturados incluem piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e 1,2,4-triazina.
Em uma forma de realização o anel heterocíclico é um anel aromático. Heteroarila e heteroaromático são usados aqui para fazer referência a este subconjunto de anéis heterocíclicos. Anéis heteroarila incluem furila, tienila, piridila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazol-5-ona, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, IH tieno[2,3-c]pirazolila, tieno[2,3- b]furila, indolizinila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, indolinila, benzo [b]furanila, benzo[b]tiofenila, 1 H-indazolila, benzimidazolila, tetrazolila, uridinila, e citosinila.
Em uma outra forma de realização, a heteroarila ou heteroaromático é selecionada dentre isoxazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furazanila, triazolila, piridila, pirimidinila, furila, pirazolila, piridazinila, tienila e arila e anéis fundidos heteroaromáticos como benzfuranila, benzotiofenila e benzoisoxazolila.
Em outra forma de realização, o anel heterocíclico é um anel não aromático selecionado dentre o grupo consistindo de pirrolidina, imidazolina, 2-imidazolidona, 2-pirrolidona, pirrolin-2-ona, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, tetrahidropirano, oxazolina, 1,3-dioxano, 1,4- piperazina, morfolina e tiomorfolina.
O anel heterocíclico contendo o ligador de grupo B-C pode ser selecionado dentre os anéis heterocíclicos descritos acima desde que o anel atenda à exigência de conter pelo menos dois átomos de nitrogênio e exclui os sistemas de anel aromático.
Salvo especificado em contrário, o termo "opcionalmente substituído" como usado aqui significa que um grupo pode incluir um ou mais substituintes que não reduzem a atividade de ligação do composto de fórmula Ie Ia. Em alguns exemplos, o substituinte pode ser selecionado para melhorar a ligação ou alterar outras propriedades da molécula. O grupo pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênios, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, -(CH2)PC3.7 cicloalquila, -(CH2)PC4.7 cicloalquenila, -(CH2)p arila, -(CH2)p heterociclila, -C6H4S(O)tC ,.6 alquila, -C(Ph)3, -(CH2)pZ, -COZ, -CN, -OR, -O-(CH2)i.6-R, -O-(CH2),.6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR1R", -C(O)NR1R", -NR'R", -NRCOR', - NRCONR'R", -NRC(=S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(=NR)NR'R", - CRNOR', -C(=NOH)NR'R", -CONR'R", -C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(=S)NR'R", -S(O)tR, - SO2NR1R", -SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 e -NO2; onde ρ é 0-6, t é 0-2, Z é um aminoácido N-Iigado selecionado dentre o grupo consistindo de alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-amino-butírico, ácido α-amino-propanóico, e ácido iminodiacético, Z sendo ligado através de um átomo de nitrogênio de referido aminoácido N-Iigado ao átomo de carbono, e cada R, R' e R" é independentemente selecionado dentre H, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3_7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, arila, heterociclila, Cj.β alquilarila e Ci.6 alquilheterociclila, em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila, Cue alquilarila ou Cj.6 alquilheterociclila, pode ser opcionalmente substituído com um a seis do mesmo ou diferente selecionado dentre halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, -CO2H, CF3, CN, fenila, NH2 e -NO2; ou quando R' e R" são fixados no mesmo átomo de nitrogênio, eles podem, juntos com o átomo ao qual eles são fixados, formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros.
Quando o substituinte opcional é ou contém um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila ou heterociclila, o grupo pode por si mesmo ser opcionalmente substituído com um a seis do mesmo ou átomos de halogênio diferentes, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halo- C i.6 alquila (incluindo -CF3), fenila, benzila, -CN, -C(=0)-Ci_6 alquila, mercapto, -NH2, mono ou di (alquila inferior) amino ou -NO2.
Com relação aos anéis heterocíclicos contendo nitrogênio, salvo indicado em contrário, opcionalmente substituído inclui sais piridínio e a forma N-óxido de nitrogênios no anel apropriado.
Em relação aos compostos carbocíclicos ou heterocíclicos não aromáticos, salvo indicado em contrário tais compostos também podem ser também opcionalmente substituídos com um ou dois grupos =O, em vez de ou, além dos substituintes opcionais descritos acima.
Exemplos de substituintes opcionais incluem halogênios, C 1.4 alquila, C2.4 alquenila, C2-4 alquinila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, -CF3, -OH, fenila, -NH2, -NHCm alquila, -N(Cm)2, -CN, mercapto, Cm alquilcarbonila e C 1.4 alcoxicarbonila.
Como usado aqui, o termo "Cm2 alquila" refere-se ao grupo
hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada saturado tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila. Similarmente "C^6 alquila" ou "alquila inferior" refere-se a tais grupos tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "C3.7 cicloalquila" refere-se aos grupos cíclicos não aromáticos, saturados tendo de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopentila e ciclohexila.
Como usado aqui, o termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila reto ou ramificado covalentemente ligado via uma ligação O e os termos "Ci_6 alcóxi" e "alcóxi inferior" referem-se a tais grupos contendo de um a seis átomos de carbono, como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi e outros.
Como usado aqui, o termo "C2.]2 alquenila" refere-se aos grupos formados dentre C2_i2 hidrocarboneto não cíclico de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de C2.]2 alquenila incluem alila, 1-metilvinila, butenila, iso-butenila, 1,3-butadienila, 3-metil-2-butenila, 1,3-butadienila, 1,4-pentadienila, 1-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, 1,3-hexadienila, 1,4-hexadienila e 1, 3, 5-hexatrienila. Como usado aqui, o termo "C4.7 cicloalquenila" refere-se aos carbociclos não aromáticos tendo de 4 a 7 átomos de carbono e tendo uma ou mais ligações carbono duplas. Exemplos incluem ciclopentenila, 1-metil- ciclopentenila, ciclohexenila, 1,3-ciclopentadienila, 1,3-ciclohexadienila e 1,4-ciclohexadienila.
Como usado aqui, o termo "C2-12 alquinila" refere-se a C2-12 hidrocarboneto não cíclico reto ou ramificado contendo uma ou mais ligações tripla, por exemplo, uma ou duas ligações tripla. Exemplos incluem 2- propinila e 2- ou 3-butinila. O termo "aril Cm2 alquila" refere-se aos anéis carbocíclicos
aromáticos ou sistemas de anel como previamente descritos e substituídos por um grupo Cm2 alquila, também como previamente descrito. Do mesmo modo os termos "aril C2_i2 alquenila" e "aril C2.J2 alquinila" referem-se aos anéis carbocíclicos aromáticos ou sistemas de anel como previamente descritos e substituídos por um grupo C2-12 alquenila ou C2-I2 alquinila, como previamente descrito.
O grupo arila e o grupo alquila, alquenila ou alquinila podem ser opcionalmente substituídos. Em uma forma de realização o grupo arila não é opcionalmente substituído. Em outra forma de realização, o grupo alquila, alquenila ou
alquinila é opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, o substituinte é selecionado dentre halogênio, -CN, -NR'R", -COR, -COOR, ou -CONR'R". R, R' e R" podem ser independentemente selecionados dentre hidrogênio ou alquila inferior. Como usado aqui, o termo "halo" ou "halogênio" refere-se aos
grupos fluoro, cloro, bromo e iodo.
Como usado aqui, um grupo "halo alquila" tem um ou mais dos átomos de hidrogênio em um grupo alquila substituído com halogênios. Um exemplo inclui -CF3. Em uma forma de realização, os compostos da invenção incluem os compostos onde A é uma ligação divalente de 3 ou 4 átomos selecionados dentre C, Ν, O e S. Neste arranjo, A e os átomos aos quais eles são fixados juntos formam um anel aromático tendo de cinco ou seis átomos no anel. Quando os átomos ligação são todos carbono, o anel formado é um anel carbocíclico aromático ou sistema de anel. Quando os átomos de ligação incluem um ou mais dentre Ν, O ou S, então o anel formado é um anel heterocíclico aromático. Exemplos incluem os em que a subestrutura
e:-
o: ca o: o: o: a Õ: O: a o* nV- à: <x o: H N^f-' O N V-. ™ <x
Em outra forma de realização, o anel A é um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído, como um anel fenila, piridila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, e em uma outra forma de realização, selecionada dentre um anel fenila ou piridila. Os substituintes opcionalmente incluem N-óxidos dos átomos de nitrogênio no anel.
Os anéis aromáticos podem ser opcionalmente substituídos, por exemplo, por não mais do que 3 substituintes. Em uma forma de realização, os anéis aromáticos podem ter de 1 a 3 substituintes selecionados dentre halo, alquila inferior, formas halogenadas de alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, carbóxi, carboxamido, fenila e benzila. Formas N-óxidos dos átomos de nitrogênio de anéis contendo nitrogênio também são contempladas. Quando A é um anel piridila, o nitrogênio no anel pode estar em uma forma de N-óxido, ou o anel pode estar na forma de um sal piridínio.
Em uma forma de realização, o anel A é um anel fenila não
substituído.
Em outra forma de realização, o anel A é um anel piridila não
substituído.
Com relação ao anel heterocíclico formado por B-C, será entendido que este anel não pode ser selecionado dentre todos os anéis heterocíclicos discutidos acima com relação ao significado do termo devido aos átomos em que B-C serem fixados. Este anel é limitado aos anéis heterocíclicos monocíclicos, não aromáticos que incluem pelo menos dois átomos de nitrogênio. O anel pode incluir heteroátomos adicionais e pode ser parcialmente insaturado.
Em outra forma de realização, B-C representa uma ligação divalente de 1 a 3 átomos. A ligação B-C junto com os átomos aos quais ele é fixado forma um anel heterocíclico não aromático. Exemplos incluem os em que a subestrutura:-
\—N
/ \ x R1 R2
é:
^N-0N ^nV ^NxN
H H H Λ-Γ ,VKi
' Rι R; ' Rl R; R| rC R, Ri R| 1
R' \ R' R2 R' % R| R;
^N^r, ^N-^ ^N-N
-Λ J -A J -A J -Am >
r( N Rf N R N m, R; M^
/ / / QU
r; r- r- Em uma outra forma de realização, B-C representa -CH2- (CH2)z-, onde ζ é 1-4, como 1, 2 ou 3. Em ainda uma outra forma de realização, ζ é 1 ou 2.
Os átomos formando a ligação B-C podem ser opcionalmente substituídos, por exemplo, por não mais do que 3 substituintes. Uma faixa ampla de substituintes é possível e inclui halo, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, fenila e benzila.
Em outra forma de realização, B-C representa -CH2CH2-.
Em uma forma de realização, o anel A fundido e o anel contendo a ligação B-C divalente são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e Ci.6 alquila. Em uma outra forma de realização, o anel A fundido e o anel contendo a ligação B-C divalente não são substituídos.
O grupo de ligação D divalente junto com os átomos ao qual ele é fixado pode formar um anel heterocíclico não aromático de 6, 7, ou 8 membros com uma porção -C(=X)-N< como representado pela seguinte subestrutura:
Exemplos incluem: XXX
Consequentemente, os grupos D possíveis incluem -CRlnRiv-, -O-, -NRv-, -S-, -C(=X)-, -CRinRivCRniRiv-, -O-CR111Riv-, -NRv-CR111Riv-, - S-CR111Riv-, -CRin=CR111-, -C(=X)-CRinRIV-, -CRlllRiv-CR111Riv-CRn1Riv-, -O- CRiiiRiv-CRiiiRiv-, -NRv-CRmRiv-CR111Riv-, -S-CRniR!V-CRinRIV-, - Criii=Cr111-CR111Riv-, e -C(=X)-CRmRIV-CRinRIV-;
em que cada um dentre Rni e Riv é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, Cm2 alquila, C2-O alquenila, C2.j2 alquinila, -(CH2)nC3.7 cicloalquila, -(CH2)nC4^7 cicloalquenila, -(CH2)n arila, -(CH2)n arilC, .12 alquila, -(CH2)n arilC2_i2 alquenila, - (CH2)narilC2_]2 alquinila, e -(CH2)n heterociclila, ou Rln e Riv juntos com o átomo aos quais eles são fixados, representa um anel cicloalquila ou heterocíclico de 3 a 7 membros; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos;
Rv é selecionado dentre O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, - C(=Y)N(R4)R3, -C(^Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e - S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cm2 alquila, C2.12 alquenila, C2.]2 alquinila, -(CH2)mC3_7 cicloalquila, -(CH2)mC4.7 cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilCi.12 alquila, -(CH2)m arilC2.i2 alquenila, -(CH2)m arilC2.i2 alquinila e -(CH2)m heterociclila; e quando Rv é -CH2R3, ou - C(=Y)R3. R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou C(.6 alquila; R5 é Cj.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; e
XeY são independentemente selecionados dentre O, S e NR6, onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi, e alcóxi inferior.
Será notado que onde D representa, por exemplo, o grupo -O- CR111Rlv- de ligação divalente, ambas dentre as seguintes subestruturas são contempladas:
X r.
Em uma forma de realização, o grupo D de ligação divalente junto com os átomos ao qual ele é fixado forma um anel heterocíclico não aromático de 6 membros.
Em uma outra forma de realização, D representa -CRiiiRiv-, - O-, -NRv-, -S-, ou -C(=X)-.
Em ainda uma outra forma de realização, D representa - CR111Riv-, em que:
(i) pelo menos um dentre Rnl e Riv representa hidrogênio e o outros podem ser selecionados dentre halogênio, hidroxila, Ci_ ]2 alquila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída;
(ii) R eR são iguais e representam C 1.3 alquila; ou
(iii) Riu e Rn juntos com o átomo aos quais eles são fixados representam um anel cicloalquila ou heterociclila de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em outra forma de realização, D representa -CR111Rlv-, em
que:
(i) R111 e Rlv são ambos H;
(ii) R111 e Riv são ambos CH3; ou
(iii) Riu e Riv juntos com o átomo aos quais eles são fixados representam um anel cicloalquila de 3 membros ou um anel
heterociclila simétrico de 6 membros.
Em outra forma de realização, X nos compostos de fórmula I e
Ia é O.
Em uma outra forma de realização da invenção, o anel A fundido, o anel contendo a ligação B-C divalente e o grupo D de ligação divalente são todos grupos não substituídos.
Ri pode ser uma arila, alquila ou heterociclila opcionalmente substituída. Em uma forma de realização Rj é uma arila opcionalmente substituída ou grupo heterociclila, como um anel fenila, tienila, pirrolila ou piridila. Rj também pode ser um grupo -C 1.6 alquilfenila. Os anéis de Ri podem ser opcionalmente substituídos com halo, hidróxi, nitro, -NR'R" (onde R' e R" são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila inferior e -C(O)R, onde R é C].6 alquila, fenila ou heterociclila), Ci.]2alquila, fenila e -O-Ra, onde Ra é -Ci.]2alquila, -C3^cicloalquila, -Ci.]2alquilC3. ycicloalquila, fenila ou -Ci.i2alquifenila; e o grupo Ci_i2alquila, fenila ou Ra pode ser opcionalmente substituído com halo, -CN, -NR'R", -CO2R ou - CONR'R", onde R, R' e R" são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou alquila inferior. Em uma outra forma de realização, o anel é fenila e é opcionalmente substituído na posição 4 ou para.
Ri pode ser -fenila substituída com cadeia Cm0 alquila, onde a cadeia alquila é substituída com halo, -CN, -NR'R", -CO2R ou -CONR1R", onde R, R1 e R" são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou alquila inferior. Em uma forma de realização a cadeia alquila está na 4- posição do anel fenila, e os substituintes são fixados no carbono na extremidade livre do grupo alquila. R1 pode ser fenila opcionalmente substituída com um
substituinte selecionado dentre halo, -C^alquila, -C^alquilhalo, -C1. 6alquilCN, -OC,.6alquila, -OC1^alquilhalo, -OC1^alquilCO2NH2, -OC1. 6alquilCN, -OQ.óalquilQ.ycicloalquila, -OC !^alquilC6H5, -OCi_6alquilOCH3, -OC6H5, -OC6H4Iialo, -CF3, -OCF3, -NR'R" (onde R' e R" são independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C(O)C ].6alquila, -C(O)C6H5, -C(O)CH=CHCO2H, -C(O)C ^alquilCO2H,
-C(O)C, _6alquilC02CH3, -C(O)C, .6alquilC6H5, -C(O)C, ^alquilC6H4CH3, -C(O)C1^alquilC6H4OCH3 e -C(O)C ^alquilC6H4Iialo), -CO2H, -CO2C1^alquila, -NO2, -OH, -C6H5, -C6H4C1^alquila, -C6H4halo e -OC(O)C1^alquila.
Em uma outra forma de realização, R1 é fenila opcionalmente substituída onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre halo, hidróxi ou alcóxi; cicloalquila; ou piridila opcionalmente substituída ou um N-óxido dos mesmos, onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre halo.
Em uma outra forma de realização, R1 é fenila opcionalmente substituída onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre cloro, hidróxi ou metóxi; cicloalquila inferior; ou piridila opcionalmente substituída ou um N-óxido do mesmo onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre cloro.
Em ainda uma outra forma de realização, Ri é fenila, 4- clorofenila, 4-metoxifenila, 4-hidroxifenila, 5-cloro-2-piridila, 4-piridila ou 4- piridila N-óxido.
Em outra forma de realização, Ri é fenila não substituída ou halofenila. Em uma outra forma de realização, Ri é 4-clorofenila.
Em uma outra forma de realização, R2 não é hidrogênio.
Em ainda uma outra forma de realização, os compostos são representados pela fórmula Ia.
Em outra forma de realização, quando R2 é -CH2-R3, R3 é - (CH2)m arila ou -(CH2)m heterociclila, onde m é 0 a 3. R3 pode ser benzila (m = 1). Os átomos no anel podem ser opcionalmente substituídos com uma faixa ampla de substituintes. Os substituintes preferidos são selecionados dentre halo, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior e fenila.
Em outra forma de realização, quando R2 é C(=Y)CH2N(R4)R3 ou -C(=Y)CH2SR3, R3 é -(CH2)m arila ou -(CH2)m heterociclila onde m é O a 3. A heterocicila sozinha pode ser substituída com um grupo oxo, hidróxi ou alquila inferior.
Em ainda outra forma de realização, quando R2 é -CON(R4)R3, R4 é hidrogênio e R3 é -(CH2)m arila ou -(CH2)m heteroarila. Em outra forma de realização, m é O a 2, e preferivelmente O ou 1. Os átomos de anel arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com uma faixa ampla de substituintes. Na forma de realização acima, os substituintes podem incluir halo, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior e fenila.
Em outra forma de realização, R2 é -C(=Y)-R3, quando Y é O. Em outra forma de realização, R3 é -(CH2)m arila ou -(CH2)m heteroarila, quando m é O a 3. Em outra forma de realização, R3 é uma arila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído (m = 0), e mais preferivelmente um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou um heterociclo bicíclico de 9 ou 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituído.
Nas formas de realização R3 acima pode ser fenila, naftila, furila, tienila, pirrolila, H-pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, oxazolila, oxadiazolila, (incluindo 1,2,3 e 1,2,4 oxadiazolilas) tiazolila, isoxazolila, furazanila, isotiazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, triazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 triazolilas), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 tiadiazolilas), piridila, pirimidinila, piridazinila, piranila, pirazinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4- ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3,5-tritianila, triazinila, IH tieno[2,3- c]pirazolila, tieno[2,3-b]furila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxalinila, uridinila, purinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, benzotriazinila, naftiridinila ou pteridinila.
O anel heterocíclico pode ser fundido em um anel carboxílico como fenila, naftila, indenila, azulenila, fluorenila, e antracenila.
A arila ou heterociclo pode ser opcionalmente substituído com uma faixa ampla de substituintes, e preferivelmente com Ci.6 alquila, Ci.6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, hidróxi, mercapto, trifluorometila, amino, nitro, ciano e mono ou di(Ci_6alquil) amino. Os substituintes também incluem fenila, benzila e heterociclila.
Em uma forma de realização R3 é selecionado dentre fenila, furila, tienila, piridila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila e benzoisoxazolila (que pode ser opcionalmente substituída).
Em uma forma de realização R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, - Ct=(D)N(R4)R5 ou -SO2R6; onde a. R3 é alquila opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre -COOH, -SCH2CONHarila, - NHS02arila, heteroarila e arila, cada opcionalmente independentemente substituído com halo ou alcóxi; fenila opcionalmente substituída onde os
substituintes são independentemente selecionados dentre halo; heteroarila de ou 6 membros opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarilóxi, e heteroarila opcionalmente substituídos com alquila ou haloalquila; ou alquenila opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre heteroarila;
b. R4 é H;
c. R5 é cicloalquila, heteroaralquila, alquila ou aralquila; e
d. R6 é heteroarila.
Em uma outra forma de realização, R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, - CC=CON(R4)R5 ou -SO2R6; onde
a. R3 é metila, etila, ou propila opcionalmente substituída, onde os substituintes são independentemente selecionados dentre -COOH, - SCH2CONH-3,4-dimetoxifenila, -NHS02-4-fluorofenila, piridilóxi, benzisoxazolila, piridila, furila, 4-fluorofenila, ou 4-metoxifenila; fenila
opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre metóxi, F e Cl; tiazolila, piridila, furila, tienila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, ou pirazolila opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre piridilóxi, ciclopropila, Me, CF3, fenila, tienila, piridila, F, Cl, Br, 5-CF3-3- metil-1 -pirazolila; ou 2-furileten-1 -ila;
b. R4 éH;
c. R5 é 2-fenet-l-ila, benzila, ciclohexila, 2-furilmetila, metila, ou 4-metilbenzila; e
d. R6 é piridila. Em outra forma de realização da invenção, R2 é -COR3, anel A fundido é uma fenila opcionalmente substituída ou anel piridila opcionalmente substituído (incluindo N-óxidos e sais piridínio dos mesmos), e D é -CRiiiRiv-.
Em ainda outra forma de realização, quando a invenção refere- se aos compostos de fórmula I ou fórmula Ia por si, R1 é uma fenila opcionalmente substituída, X é O, Ajunto com os átomos ao qual ele é fixado forma uma fenila opcionalmente substituída ou anel piridila opcionalmente substituído (incluindo N-óxidos e sais piridínio dos mesmos), B-C é - CH2CH2-, D é -CH2- e R2 é arila -C(O) opcionalmente substituída ou heterociclila -C(O) opcionalmente substituída.
Será notado que os compostos de fórmula I e Ia e alguns derivados dos mesmos podem ter pelo menos um centro assimétrico, e deste modo são capazes de existir em mais do que uma forma estereoisomérica. A invenção engloba cada uma destas formas individualmente e as misturas das mesmas, incluindo racematos. Os isômeros podem ser separados por métodos cromatográficos convencionais ou usando um agente de resolução. Alternativamente, os isômeros individuais podem ser preparados por síntese assimétrica usando intermediários quirais.
Por exemplo, será notado que os compostos da presente invenção serão quirais devido ao padrão do substituinte não equivalente em torno do átomo C que contém o substituinte R1. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser apresentados como misturas de enantiômeros, por exemplo, misturas enantiomericamente enriquecidas ou misturas racêmicas. Preferivelmente, no entanto, os compostos da presente invenção são "enantiomericamente puros."
Como usado aqui com referência a um enantiômero, o termo "enantiomericamente puro" significa que o enantiômero é substancialmente livre de seu par enantiomérico. Pureza enantiomérica é geralmente expressada em termos de excesso enantiomérico ou % e.e. Para um par de enantiômeros [(+) e (-)] em que a mistura dos dois é dada como as frações molares em peso F(+) e F(.) (em que F(+) + F(.} = 1), o excesso enantiomérico é definido como |F(+) - F(_)|. Consequentemente, a percentagem e.e, é expressada por 100 χ |F(+) - F(.)|. Como usado aqui, o termo "enantiomericamente puro" refere-se a um enantiômero tendo uma % e.e. maior do que 70%. Preferivelmente o enantiômero enantiomericamente puro tem uma % e.e. maior do que 80%, mais preferivelmente maior do que 90%, e o mais preferivelmente maior do que 95%.
O estereoisômero preferido de compostos de fórmula I que
contém um centro estereogênico no ponto de fixação dentre Ri é mostrado pela estrutura abaixo.
Será notado pelo versado na técnica que a designação de configuração absoluta (R ou S) depende da seqüência de prioridades de cada grupo fixado no centro estereogênico de acordo com o sistema de Cahn- Ingold-Prelog.
Onde o composto tem pelo menos uma ligação carbono- carbono dupla, que pode ocorrer nas formas Z- e E- e todas as formas isoméricas dos compostos são incluídas na presente invenção. Os sais dos compostos de fórmula I e Ia são preferivelmente
farmaceuticamente aceitáveis, mas será notado que sais não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da presente invenção, porque estes são utilizáveis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Será notado que os derivados farmaceuticamente aceitáveis
dos compostos de fórmula I e Ia e os sais dos mesmos, estão também dentro do escopo e espírito da invenção. Tais derivados incluem ésteres farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvatos e hidratos dos compostos ou seus sais. Derivados farmaceuticamente aceitáveis podem incluir qualquer solvato, hidrato ou quaisquer outros compostos ou pró-drogas que, quando da administração a um indivíduo, é capaz de prover (diretamente ou indiretamente) um composto de fórmula I ou um metabólito antiviralmente ativo ou resíduo do mesmo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, sais de adição de base, sais de ésteres farmaceuticamente aceitáveis e os sais de aminas quaternárias e piridínios. Os sais de adição de ácido são formados de um composto da invenção e um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável incluindo, mas não limitados a ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, metanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, acético, propiônico, ascórbico, cítrico, malônico, fumárico, maleico, láctico, salicíclico, sulfâmico, ou tartártico. O contra-íon de aminas quaternárias e piridínios incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, citrato, acetato, malonato, fumarato, sulfamato, e tartato. Os sais de adição de base incluem mas não são limitados a sais como sódio, potássio, cálcio, lítio, magnésio, amônio e alquilamônio. Também, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como halogenetos de alquila inferior, como metila, etila, propila, e cloretos de butila, brometos e iodetos; sulfatos de dialquila como sulfato de dimetila e dietila; e outros. Os sais podem ser feitos em um modo conhecido, por exemplo, por tratamento do composto com um ácido apropriado ou base na presença de um solvente apropriado.
Os compostos da invenção podem estar na forma cristalina ou como os compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as formas estejam dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente bem conhecidos na técnica. O termo "solvato" é um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da invenção) e um solvente. Tais solventes preferivelmente não interferem com a atividade biológica do soluto. Os solventes podem ser, a título de exemplo, água, etanol ou ácido acético. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
O termo "pró-droga" é usado em seu sentido mais amplo e engloba os derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Tais derivados devem prontamente ocorrer para o versado na técnica, e incluem, por exemplo, compostos onde um grupo hidróxi livre é convertido em um derivado de éster ou um átomo de nitrogênio no anel é convertido em um N-óxido. Exemplos de derivados de éster incluem ésteres alquílicos, ésteres de fosfato e os formados a partir de aminoácidos, preferivelmente valina. Qualquer composto, isto é um pró-droga de um composto da invenção, está dentro do escopo e espírito da invenção. Procedimentos convencionais para a preparação de pró-drogas apropriados de acordo com a invenção são descrito em livros de texto padrão, como "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
O termo "éster farmaceuticamente aceitável" inclui ésteres biologicamente aceitáveis de compostos da invenção como sulfônico, fosfórico e derivados de ácido carboxílicos.
Assim, em outro aspecto da invenção, provê-se um pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou Ia.
Em outro aspecto da invenção, provê-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais dos compostos anti-RSV acima mencionados de fórmula I e Ia, incluindo derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.
Salvo indicado em contrário, os termos "tratamento" ou "tratar", no contexto de um método ou uso da invenção, incluem ambos os tratamentos terapêuticos e profiláticos.
Em outro aspecto da presente invenção, provê-se o uso de um composto de fórmula I ou Ia, ou sal do mesmo para tratamento (terapêutico ou profilático) de infecções por RSV.
Sem desejar ser limitado por teorias, acredita-se que os compostos da presente invenção exibem atividade anti-RSV favorável por inibição do processo de fusão dos vírus RSV.
Em uma outra forma da invenção, provê-se um processo para a produção de compostos de fórmula I e Ia. Estes compostos podem ser preparados usando o procedimento descrito nos seguintes métodos.
Esquema 1 descreve um processo geral para a fabricação de compostos de fórmula III. Os compostos de fórmula III estão dentro do escopo dos compostos de fórmula Ia onde R é H e serve como intermediários sintéticos utilizáveis. Os compostos de fórmula III podem ser preparados via materiais de partida apropriados de fórmula II.
OH
fórmula II é reagido com aproximadamente 3 equivalentes de uma diamina apropriada da fórmula geral H2N-B-C-NH2. A mistura é aquecida sob refluxo em um solvente inerte, como 1,2-dicloroetano, tolueno ou xilenos em um frasco que pode ser equipado com um aparelho Dean-Stark durante 3-24 h. Um catalisador, como um tosilato de ácido, pode ser usado. Após este tempo, a reação é deixada resfriar e o produto filtrado e recristalizado de um solvente apropriado. Nas formas precipitadas o solvente pode ser evaporado e o resíduo recristalizado ou purificado usando cromatografia por vaporização
Fórmula II
Fórmula IIl
Esquema 1
Em geral, um equivalente de um ceto ácido apropriado de instantânea ou HPLC preparativo.
Métodos para a preparação de ácidos 2-(2'-oxo-2'-aril) benzóicos de fórmula II foram descritos por Guion T. S. et al., 1996, Synthetic Communications, 26: 1753 - 1762, por Epsztajn, J. et al., Synth. Communications, 1992, 22: 1239 - 1247, por Bruggink A. et al., Tetrahedron, 1975, 31: 2607 - 2619 e por Ames, D. E. et al., 1976, J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 1073 - 1078.
Em um outro aspecto da invenção, novos métodos foram desenvolvidos para a preparação de determinados compostos de fórmula II e são descritos aqui. Erro! A origem da referência não foi encontrada, ilustra um exemplo de uma seqüência, isto é utilizável para a fabricação de ceto ácidos de fórmula II (onde X = O e D é -CH2-). Geralmente, um ácido o- halocarboxílico aromático apropriado é colocado em suspensão em terc- butanol ou outro solvente apropriado com aproximadamente 1,5 equivalentes de uma β-dicetona apropriada. A esta mistura são adicionados aproximadamente 0,25 equivalentes de cobre, brometo de cobre (I) ou iodeto de cobre (I) ou ambos. A suspensão é então tratada com aproximadamente 1,6 equivalentes de terc-butóxido de potássio ou etóxido de sódio, vedado em um vaso resistente à pressão e aquecido em um reator de microondas com agitação em torno de 180°C durante aproximadamente 1 hora. Alternativamente, um solvente com um ponto de ebulição suficientemente elevado (como Ν,Ν-dimetilacetamida) pode ser usado e a mistura é aquecida em refluxo em um vaso aberto até o substrato ser substancialmente convertido. A mistura resultante é diluída com água, neutralizada com NH4Cl aquoso e extraída com um solvente orgânico apropriado. Os extratos orgânicos são secados e concentrados e o resíduo pode ser purificado por cromatografia por vaporização instantânea. O intermediário lactona é então hidrolisado por tratamento com uma solução aquosa diluída de hidróxido usando acetonitrila como um co-solvente. ο ο
KO1Bu CuBr/CuI tBuOH
180 0C 200 psi
MeCN
OH
10
15
Esquema 2
Outros compostos de fórmula II podem ser preparados por substituição de uma α-metileno cetona. Um ceto ácido apropriado de fórmula II (onde X = O e D é -[CH2Jn-) e uma quantidade catalítica de 18-coroa -6 são colocados em suspensão em THF e resfriados a -78°C. O halogeneto ou di- halogeneto de alquila selecionado (aproximadamente 3 equivalentes) e então t-butóxido de potássio são adicionados. A mistura é agitada e deixada aquecer em temperatura ambiente. Quando a reação está completa, a mistura é resfriada novamente e resfriada bruscamente com uma solução saturada de cloreto de amônio e diluída com uma pequena quantidade de água. A camada orgânica é separada e lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo pode ser purificado por recristalização ou por cromatografia por vaporização instantânea. Este método é uma adaptação de procedimentos descritos em J. Org. Chem. 1991, 56: 7188-7190.
Outros compostos de fórmula I podem ser obtidos por compostos acilantes de fórmula III como ilustrado no esquema 3.
Cloreto de ácido A Piridina
Fórmula III
Fórmula ■
Esquema 3
Em um método, dois equivalentes de diisopropiletilamina ou trietilamina são adicionados a um equivalente de um composto de fórmula III em THF a 0°C. Um cloreto de ácido, ou outro agente acilante, é adicionado na mistura e a reação monitorada por HPLC. Quando a reação está completa, uma reação é resfriada bruscamente com água e o produto extraído em um solvente orgânico apropriado e trabalhado de acordo com os métodos padrões.
Acilação similar também pode ser realizada por reação de um equivalente do composto de fórmula III com um equivalente do cloreto de ácido apropriado em xileno a 120°C durante 1-24 h. A reação é então deixada resfriar e o produto é isolado. Alternativamente, os compostos de fórmula III podem ser tratados com aproximadamente 2,2 equivalentes de um cloreto de ácido apropriado ou anidrido em piridina a aproximadamente -5°C. A mistura é deixada aquecer em temperatura ambiente e após agitação durante 2-24 h o produto é isolado por métodos padrões. A acilação também pode ser obtida por tratamento do composto apropriado de fórmula III com o ácido carboxílico apropriado (3 equivalentes), TFFH (3,3 equivalentes) e DIEA (3,3 equivalentes) em DMF e aquecimento a 45°C durante aproximadamente 14 dias. Após este tempo, o produto é isolado por métodos padrões.
melhor obtidos usando diaminas N-substituídas apropriadas. Estes podem ser preparados por métodos conhecidos, por exemplo, que são descritos por Kruse L. I., et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 781 - 789. O ceto ácido apropriado (2 equivalentes) e diamina N-substituída (1 equivalente) em clorobenzeno, tolueno ou xileno são colocados em um frasco equipado com um agitador e separados de água de Dean-Stark e aquecidos em refluxo até não ser vista mais água para separar (1 - 8 h) (Esquema 4). O solvente é então removido e o resíduo pode ser purificado usando métodos padrões.
Compostos N-alquilados e N-sulfonilados de fórmula I são
OH
Fórmula II
Fórmula I Esquema 4
Para preparar os compostos de fórmula I onde R2 é uma uréia ou tiouréia, um equivalente do composto apropriado de fórmula III é reagido com um equivalente do isocianato ou isotiocianato apropriado em um solvente inerte como THF ou xileno em uma temperatura na faixa de 20- 120°C durante 1 -24 h. A reação é então deixada resfriar e o produto é filtrado, lavado e ou recristalizado a partir de um solvente apropriado ou purificado usando cromatografia.
Outros compostos de fórmula I podem ser preparados pela adição, remoção ou modificação de substituintes existentes. Isto pode ser obtido por uso de técnicas padrões para a inter-conversão de grupo funcional que são bem conhecidas na indústria, como as descritos em "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations" por Larock R. C., New York, VCH Publishers, Inc. 1989.
Exemplos de inter-conversões de grupo funcional são: - C(O)NRR de -CO2CH3 por aquecimento com ou sem cianeto de metal catalítico, por exemplo, NaCN, e HNRR em CH3OH; -OC(O)R de -OH com por exemplo, ClC(O)R em piridina; -NC(S)NRR' de -NHR com um alquilisotiocianato ou ácido tiociânico; -NRC(O)OR de -NHR com cloroformiato de alquila; -NRC(O)NRR de -NHR por tratamento com um isocianato, por exemplo, HN=C=O ou RN=C=O; -NRC(O)R de -NHR por tratamento com ClC(O)R em piridina; -C(=NR)NRR' de -C(NR1R)SR com H3NR+OAc" por aquecimento em álcool; -C(NRtRn)SR de -C(S)NR'R" com R-I em um solvente inerte, por exemplo, acetona; -C(S)NR1R" (onde R' ou R" não é hidrogênio) de -C(S)NH2 com HNR'R"; -C(=NCN)-NR'R" de - C(=NR'R")-SR com NH2CN por aquecimento em álcool anidro, alternativamente de -C(=NH)-NR'R" por tratamento com BrCN e NaOEt em EtOH; -NR-C(=NCN)SR de -NHR' por tratamento com (RS)2C=NCN; - NRmSO2R de -NHR' por tratamento com CISO2R por aquecimento em piridina; -NR1C(S)R de -NRtC(O)R por tratamento com reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenila)-l,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto]; -NRSO2CF3 de -NHR com anidrido tríflico e base, -CH(NH2)CHO de -CH(NH2)C(O)OR* com Na(Hg) e HCl/EtOH; -CH2C(O)OH de -C(O)OH por tratamento com SOCl2 então CH2N2 então H20/Ag20; -C(O)OH de -CH2C(O)OCH3 por tratamento com PhMgX/HX então anidrido acético então CrO3; R-OC(O)R' de RC(O)R' por RmCO3H; -CCH2OH de -C(O)OR' com Na / R'OH; -CHCH2 de -CH2CH2OH pela reação de Chugaev; -NH2 de -C(O)OH pela reação de Curtius; -NH2 de -C(O)NHOH com TsCl/base então H2O; -CHC(O)CHR de - CHCHOHCHR por uso do regente de Periodinano Dess-Martin ou CrO3 / aqH2S04 / acetona; -C6H5CHO de -C6H5CH3 com CrO2Cl2; -CHO de -CN com SnCl2 / HCl; -CN de -C(O)NHR com PCl5; -CH2R de -C(O)R com N2H4 / KOH.
Durante as reações, várias porções podem precisar ser protegidas. Os grupos de proteção apropriados são bem conhecidos na indústria e foram descritos em muitas referências como Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Wiley-Interscience, New York, 1999 ou Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme, Stuttgart, 1994.
As abreviaturas que podem ser usadas aqui, incluem nos
esquemas 1 a 4, e a seção experimental e são como a seguir, salvo indicado em contrário: DCM: diclorometano DIEA: diisopropiletilamina DMF: metilformamida Et: etila
EtOAc: acetato de etila Me: metila
MeOH: álcool metílico MS: espectrometria de massa RMN: ressonância magnética nuclear Ph: fenila
HPLC: cromatografia líquida de desempenho elevado
TEA: rietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
TFFH: hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N",N"-tetrametilformamidínio THF: tetrahidrofurano TsCl: cloreto de tosila TsOH: ácido toluenossulfônico
A invenção também pertence às composições terapêuticas para a prevenção e/ou tratamento de RSV, contendo pelo menos um composto de fórmula I ou Ia incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas.
Contempla-se que as composições da invenção podem ainda conter ou ser administradas com um ou mais de outros compostos tendo atividade anti-viral em relação de RSY, como Virazole®, ou outros agentes como RespiGam™ ou Synagis®.
Contempla-se que as composições da invenção podem ainda conter ou ser administradas em combinação com outros fármacos para tratar sintomas da doença, como por exemplo, medicamentos antiinflamatórios, como diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido mefanâmico, meloxicam, nabumetona, naproxen, oxaprozin, piroxicam, salsalato, sulindac, tolmetina.
Contempla-se que as composições da invenção podem ainda conter ou ser administradas com outros fármacos para tratar sintomas da doença, como por exemplo, esteróides como beta-agonistas de ação curta: albuterol, levalbuterol, bitolterol, pirbuterol, terbutalina, brometo de ipratropium, prednisona, prednisolona, e metilprednisolona; beta-agonistas de ação longa, como salmeterol ou formoterol; modificadores de leucotrieno, como monoleukast, zafirlukast, e zileuton; teofilinas; nedocromilas, e cromolinas.
O termo "composição" se destina a incluir a formulação de um ingrediente ativo com veículos e excipientes convencionais, e também com materiais encapsulantes como veículo, para dar uma cápsula em que o ingrediente ativo (com ou sem outros veículos) é circundado pelo veículo de encapsulação.
Como será prontamente evidente para o versado na técnica, a via de administração e a natureza do veículo farmaceuticamente aceitável irão depender da natureza da condição e do animal a ser tratado. Acredita-se que a escolha de um veículo particular ou sistema de distribuição, e via de administração devem ser prontamente determinados por um versado na técnica. Na preparação de qualquer formulação contendo os compostos, cuidado deve ser tomado para assegurar que a atividade do composto não seja destruída no processo e que o composto seja capaz de alcançar seu sítio de ação sem ser destruído. Em algumas circunstâncias, pode ser necessário proteger o composto por meios bem conhecidos na técnica, como, por exemplo, micro-encapsulação. Similarmente, a via de administração selecionada pode ser tal que o composto alcance seu sítio de ação.
As composições farmacêuticas ou formulações incluem as apropriadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma apropriada para administração por inalação ou insuflação. Visa-se que as composições podem ser providas em uma forma apropriada para administração oral ou nasal ou por inalação ou insuflação.
Os compostos da invenção, junto com adjuvante, veículo ou diluente convencionais, podem ser assim colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e em tal forma podem ser empregadas como sólidos, com comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo).
Estas composições farmacêuticas e formas de dosagem
unitária das mesmas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e estas formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade efetiva apropriada do ingrediente ativo, de acordo com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As formulações contendo dez (10) miligramas de ingrediente ativo ou, mais amplamente, 0,1 a cem miligramas (100), por exemplo comprimido, são conseqüentemente formas de dosagem unitária representativas apropriadas.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será entendido para os versados na técnica que as seguintes formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, ou um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida podem incluir pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, gélulas, supositórios, e grânulos dispensáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de colocação em suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material encapsulante.
Por exemplo, em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o composto ativo finamente dividido.
Por exemplo, em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções apropriadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos preferivelmente contém de cinco ou dez a cerca de setenta por cento de composto ativo. Os veículos apropriados podem ser carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e outros. O termo "preparação" se destina a incluir a formulação do composto ativo com material encapsulante como veículo, provendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está assim em associação com o mesmo. De modo similar, gélulas e pastilhas são incluídos. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas gélulas, e pastilhas podem ser usados como formas sólidas apropriadas para administração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, como mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é dispersado de modo homogêneo ai, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então despejada em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e assim solidificar.
As formulações apropriadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo, além do ingrediente ativo, estes veículos como são bem conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções de água ou água-propileno glicol. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução de polietileno glicol aquosa.
As composições em forma líquida estéril incluem soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou colocado em suspensão em um veículo farmaceuticamente aceitável, como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos.
As composições de acordo com a presente invenção podem ser assim formuladas para administração parenteral (por exemplo por injeção, por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentadas em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como agentes de colocação em suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma em pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituição com um veículo apropriado, por exemplo água estéril isenta de pirogênios, antes do uso.
As formas farmacêuticas apropriadas para uso injetável incluem soluções injetáveis estéreis ou dispersões, e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis. Elas podem ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento e podem ser conservadas contra oxidação e a ação contaminante de microorganismos como bactérias ou fungos.
Os versados na técnica podem prontamente determinar formulações apropriadas para os compostos da presente invenção usando abordagens convencionais. A identificação de faixas de pH preferidas e excipientes apropriados, por exemplo antioxidantes, é rotina na técnica. Os sistemas de tampão são usados como rotina para prover valores de pH de uma faixa desejada e incluem tampões de ácido carboxílico por exemplo acetato, citrato, lactato e succinato. Vários antioxidantes são disponíveis para tais formulações incluindo compostos fenólicos como BHT ou vitamina E, agentes de redução como metionina e sulfito, e quelantes de metal como EDTA.
O solvente ou meio de dispersão para a solução injetável ou dispersão pode conter qualquer um dos sistemas de solvente ou veículo convencionais para os compostos, ou pode conter, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido, e outros), misturas apropriadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, por manutenção do tamanho de partículas requerido no caso de dispersão ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser ocasionada onde necessário pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifóngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros. Em muitos casos, será preferível incluir agentes para ajustar a osmolalidade, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. Preferivelmente, a formulação para injeção será isotônica com sangue. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser ocasionada pelo uso nas composições de agentes retardando a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. As formas farmacêuticas apropriadas para uso injetável podem ser distribuídas por qualquer via apropriada, incluindo injeção intravenosa, intramuscular, intracerebral, intratecal, epidural ou infusão.
As soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporação dos compostos ativos na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como estes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação de vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril, que contém o meio de dispersão básico e os outros requeridos ingredientes dentre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo ou secagem por congelamento de uma solução previamente filtrada de modo estéril do ingrediente ativo ais quaisquer ingredientes desejados adicionais.
Quando os ingredientes ativos são protegidos de modo apropriado, eles podem ser oralmente administrados, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível assimilável, ou eles podem ser encerrados em cápsula de gelatina de envoltório duro ou mole, ou podem ser comprimidos em comprimidos, ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, e outros. Estas composições e preparações preferivelmente contém pelo menos 1 % em peso de composto ativo. A porcentagem das composições e preparações pode, como evidente, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 5 a cerca de 80% do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em composições terapeuticamente utilizáveis pode ser suficiente em que uma dosagem apropriada será obtida.
Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e outros também podem conter os componentes como listados abaixo: um aglutinante como goma, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; um agente desintegrante como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e outros; um lubrificante como estearato de magnésio; e um agente adoçante como uma sacarose, lactose ou sacarina podem ser adicionados ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou aromatizante de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido.
Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com shellac, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propil parabenos como conservantes, um corante e aromatizante como aromatizante de cereja ou laranja. Qualquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem pode ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o(s) composto (s) ativo(s) pode (m) ser incorporado(s) em preparações de liberação prolongada e formulações, incluindo as que permitem a distribuição específica do peptídeo ativo para regiões específicas do intestino.
As soluções aquosas apropriadas para uso oral podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes e espessantes apropriados, como desejado.
As suspensões aquosas apropriadas para uso oral podem ser
feitas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de colocação em suspensão bem conhecidos.
Os veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis
incluem qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifungicos, agentes isotônicos e de retardo de absorção, e outros. O uso destes meios e agentes para substâncias ativas farmacêuticas é bem conhecido na técnica. Exceto com relação a qualquer meio ou agente convencional ser incompatível com o ingrediente ativo, o uso dos mesmos nas composições terapêuticas é contemplado. Os ingredientes ativos suplementares podem ser também incorporados nas composições.
Também são incluídas preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, logo antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e outros.
Para administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como ungüentos, cremes ou loções, ou como curativo transdérmico. Os ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes apropriados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão geralmente também conter um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de colocação em suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes.
As formulações apropriadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido apropriado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um gotejador, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser providas em forma de dose única ou múltipla. No último caso de um gotejador ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, pré-determinado da solução ou suspensão. No caso de uma pulverização, isto pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização atomização dosada. Para melhorar a liberação nasal e retenção, os compostos de acordo com a invenção podem ser encapsulados com ciclodextrinas, ou formulados com outros agentes que se espera melhorem a liberação e retenção na mucosa nasal. A administração ao trato respiratório pode ser também obtida por meio de uma formulação de aerossol em que o ingrediente ativo é provido em uma embalagem pressurizada com um propelente apropriado, como clorofluorcarbono (CFC) por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás apropriado. O aerossol pode também conter de modo conveniente um tensoativo como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada por provisão de uma válvula dosadora.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser providos na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pós do composto em uma base de pó apropriada como lactose, amido, derivados de amido como hidroxipropil metil celulose e polivinil pirrolidona (PVP). De modo conveniente, o veículo em pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada em forma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou pacotes tipo blister, dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Em formulações destinadas para administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto irá geralmente ter um tamanho de partícula pequeno por exemplo da ordem de 5 a 10 mícrons ou menos. Este tamanho de partícula pode ser obtido por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo por micronização.
Quando desejado, formulações adaptadas para dar liberação prolongada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frasquinhos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, gélula, ou a própria pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma embalada.
r
E especialmente vantajoso formular composições parenterais em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem como usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações para as formas de unidade de dosagem da invenção são ditadas por e diretamente dependentes de (a) as características singulares do material ativo e o efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição como material ativo para o tratamento de doença em indivíduos vivos tendo uma condição doentia em que a saúde corporal está prejudicada.
A invenção também inclui os compostos de fórmulas I, Ia, II na ausência de veículo onde os compostos estão em forma de dosagem unitária.
A quantidade de composto de fórmula I administrada pode estar na faixa de cerca de 10 mg a 2000 mg por dia, dependendo da atividade do composto e a doença a ser tratada.
Os líquidos ou pós para administração intranasal, comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são as composições preferidas.
Os versados na técnica irão notar que a invenção aqui descrita é suscetível a variações e modificações diferentes das especificamente descritas. Deve-se entender que a invenção inclui todas estas variações e modificações que estão no espírito e escopo. A invenção também inclui todas as etapas, aspectos, composições e compostos referidos aqui ou indicados neste relatório, individualmente ou coletivamente, e qualquer uma e todas as combinações de dois ou mais de referidas etapas ou aspectos.
A referência neste relatório a qualquer publicação anterior (ou informação derivada da mesma) ou a qualquer matéria que é conhecida, não é, e não deve ser considerada como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão de que a publicação anterior (ou informação derivada da mesma) ou material conhecido forma parte do conhecimento geral comum no campo de empenho ao qual este relatório pertence.
Em todo o relatório e nas reivindicações que seguem, salvo se o contexto requerer de outra forma, a palavra "compreender" e variações como "compreende" e "compreendendo", será entendida para implicar a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas descritos, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas. Experimental
Procedimentos sintéticos
Os espectros de 1H RMN foram gravados em ou um espectrômetro Bruker Avance DRX 400, AC 200 ou AM 300. Os espectros foram gravados em CDCl3, d6-acetona, CD3OD ou d6-DMSO usando o pico de solvente residual como uma referência. Os deslocamentos químicos são gravados na escala δ em partes por milhão (ppm) usando as seguintes convenções para designar a multiplicidade: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto) m (multipleto) e b prefixado (amplo). Os espectros de massa (ESI) foram gravados em um espectrômetro FinniganLCQ Advantage. A cromatografia por vaporização instantânea foi realizada em 40 -63 μιη sílica gel 60 (|Merck No. 9385). HPLC preparativo foi realizado usando bomba Gilson 322 com um manipulador de líquido Gilson 215 e um detector HPllOO PDA. Salvo especificado em contrário, os sistemas HPLC empregaram colunas Phenomenex C8(2) usando água contendo 0,1% TFA e ou acetonitrila ou acetonitrila contendo 0,06% TFA. Método A
Um equivalente de um ceto-ácido apropriado de fórmula II ou seu análogo de éster é reagido com aproximadamente 3 equivalentes de uma diamina apropriada da fórmula geral H2N-B-C-NH2. A mistura é aquecida sob refluxo em um solvente inerte, como 1,2- dicloroetano, tolueno ou xileno, em um frasco que pode ser equipado com um aparelho Dean-Stark durante 1-24 h ou até não ser mais coletada água no coletor. Um catalisador, como tosilato de ácido, pode ser usado. Após este tempo, a reação é deixada resfriar e o produto filtrado e recristalizado de um solvente apropriado. Se não se formar precipitado, o solvente é evaporado in vácuo e o resíduo recristalizado ou purificado usando cromatografia por vaporização instantânea ou HPLC preparativo.
Este método para formar compostos de fórmula III é uma adaptação de procedimentos descritos em US 4 058 529, Sulkowski, T.S. et al, 1967, J. Org. Chem. 32:2180-2184 e Houlihan, W. J. et al, 1975, J. Med. Chem. 18: 182-185.
10a-(4-Clorofenil)-2,3,10,1 Oa-tetrahidro-1 H-imidazo[ 1,2-b"|isoquinolina-5- ona
o
\A H
Cl
O derivado de isoquinolinona acima foi preparado por Método A usando etilenodiamina e ácido 2-(benzoilmetil)benzóico.
1MR (300 MHz, d6-acetona) δ 2,58-2,70 (m, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,46 (d, 1H, J 15,4 Hz), 3,53 (d, 1H, J 15,3 Hz), 3,68-3,79 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,24 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,93-7,97 (m, 1H).
20
25 ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 299,0; encontrado: 298,9. 9a-(4-Clorofenil)-2,3,9,9a-tetrahidro-lH-l,3a,8-triazaciclopenta blnaftalen-4- ona
O derivado de poliaza-tetrahidronaftalenona acima foi preparado por Método A usando etilenodiamina e ácido 2-[2-(4-clorofenil)-2- oxoetil]-ncotínico.
1H NMR (300 MHz, d6-acetona) δ 3,33-3,79 (m, 6H), 7,26- 7,36 (m, 5H), 8,21 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 300,0; encontrado:299,9.
Método B
Dois equivalentes de diisopropiletilamina ou trietilamina são adicionados a um equivalente de um composto de fórmula III em THF ou outro solvente inerte apropriado a 0°C. Um isocianato, isotiocianato, cloreto de ácido ou outro agente acilante é adicionado à mistura e a reação monitorada por HPLC. Quando completa, a reação é resfriada bruscamente com água e o produto extraído em EtOAc. O EtOAc é subseqüentemente lavado com soluções de 1:1 NH4Clfaq) sat. / água, 1:1 sat. Na2C03(aq)/água e Na2C03(aq) sat. O EtOAc é secado (Na2SO4 ou MgSO4), o solvente evaporado in vácuo e o resíduo cristalizado ou purificado por cromatografia por vaporização instantânea ou por HPLC preparatório. N- {2-[ 10a-(4-Clorofenil)-5-oxo-2,3.10,10a-tetrahidro-5H-imidazor 1,2- b1isoquinolina-l-ill-2-oxoetiH-4-fluorobenzenosulfonamida ο
de (fluorobenzeno sulfonilamino)acetila e trietilamina em diclorometano e purificada por cromatografia por vaporização instantânea.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,39 (d, 1H, J 15 Hz), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,66-3,89 (m, 4H), 4,44 (d, 1H, J 16 Hz), 4,44-4,53 (m, 1H), 5,48- 5,51 (m, 1H), 7,13-7,33 (m, 8H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H, J 7,5 Hz, 1,3 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 514,0; encontrado: 514,0.
Método C
Um equivalente do composto apropriado de fórmula III é
deixado reagir com um equivalente do cloreto de ácido apropriado ou agente acilante alternativo em um solvente inerte apropriado, tal como tolueno, na presença de uma base não nucleofílica, tal como trietilamina, em temperatura elevada até a reação estar substancialmente completa. Um reagente de
transferência de acila, tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina, pode também ser adicionado à mistura de reação. A mistura é então deixada resfriar e o produto filtrado e recristalizado de um solvente apropriado. Se nenhum precipitado é formado a reação é purificada usando cromatografia por vaporização instantânea ou HPLC preparatório.
Ácido 4-Γ1 Oa-(4-ClorofeniO-5-oxo-2,3q 0,10a-tetrahidro-5H-imidazor 1,2- b]isoquinolina-l-il1-4-oxobutírico ο
A amida acima foi preparada por Método C usando anidrido succínico e trietilamina com N,N-dimetil-4-aminopiridina em tolueno em refluxo por 3 dias e purificada por cromatografia por vaporização instantânea.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,57-2,60 (m, 2H), 2,64-2,67 (m, 2H), 3,55 (d, 1H, J 16 Hz), 3,76-3,84 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 1H), 4,43- 4,52 (m, 1H), 4,60 (d, 1H, J 16 Hz), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,28-7,40 (m, 4H), 7,96 (dd, 1H, J 7,6 Hz, 1,2 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 399,0; encontrado: 399,0.
Método D
Diaminas N-substituídas podem ser preparadas de acordo com métodos que serão bem conhecidos pelos versados na técnica. Um tal procedimento é delineado em Kruse L.I., et al., 1990, J. Med. Chem., 33:781- 789.
Um composto apropriado de Fórmula II (2 equivalentes) e diamina N-substituída de fórmula H2N-B-C-NHR3 (1 equivalente) em tolueno, xileno ou outro solvente inerte apropriado são colocados em um frasco equipado com um agitador e aparelho Dean-Stark. A mistura é aquecida em refluxo até água não se separar mais (tipicamente 1-24 h). O solvente é então destilado e o resíduo resfriado. O resíduo é purificado usando cromatografia por vaporização instantânea ou HPLC preparatório. 10a,-(4'-Clorofenil)-l ,-(4'-fluorobenzil)-2\3 M QM OaMetrahidro-1Ή- espiro|ciclopropano-( 1,1 Q'-imidazo[ 1,2-b]isoquinolinr5~lona)l ο
A amida acima foi preparada por Método D usando N-(4- fluorobenzil)etilenodiamina em xilenos em refluxo por 21 h e purificada por cromatografia por vaporização instantânea.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,42-0,49 (m, 1H), 1,56-1,64 (m 1H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,36 (d, 1H, J 14 Hz), 2,55- 2,65 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,71 (d, 1H, J 14 Hz), 3,83-3,93 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H, J 7,6 Hz, 1,3 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 433,0; encontrado: 433,1.
Método E
Um equivalente do composto apropriado de fórmula III é reagido com um equivalente do isocianato ou isotiocianato apropriado em THF ou xileno a uma temperatura variando de 20-120°C por 1 - 48h. A reação é então deixada resfriar e o produto filtrado, lavado e recristalizado de um solvente apropriado. Se nenhum precipitado se formar, então o produto pode ser purificado usando cromatografia por vaporização instantânea ou HPLC preparatório. Método F
O isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonila, cloreto de ácido, agente acilante anidrido ou alternativo apropriados (2,2 eq) são adicionados diretamente em líquidos ou como uma solução em piridina (~1M) para sólidos para um solução do composto apropriado de fórmula III (0,lmmol) em piridina (500μί) a -5°C. A reação é agitada e deixada aquecer em temperatura ambiente durante 2-24 h. A reação é subseqüentemente diluída com água e extraída três vezes com CH2Cl2 ou outro solvente orgânico apropriado. Os extratos orgânicos combinados são lavados com IN de NaOH (3x) e 10% de HCl (3x). No caso de produtos básicos, a lavagem de ácido é omitida e no caso de produtos ácidos a lavagem básica é omitida. Para produtos neutros ou básicos, a pureza no estado bruto pode ser melhorada agitando o extrato de CH2Cl2 combinado na presença de um base suportada por polímero (tal como resina MP-carbonato, Argonaut Technologies Inc.) por 0,5-12h. Os extratos de CH2Cl2 são secados (MgSO/j) e o solvente evaporado in vácuo. Os produtos brutos são subseqüentemente purificados por cromatografia por vaporização instantânea. 10a-( 4-Clorofenil)-1 -(piridina-3-carbonil)-2,3,10,1 Oa-tetrahidro-1H- imidazo[l,2-b]isoquinolina-5-ona
10a-(4-ClorofenilV 1 -(2-piridin-2- imidazo[ 1,2-b~lisoquinolina-5-ona O derivado de isoquinolinona acilatado acima foi preparado por Método F. Ácido piridina-2-il-acético foi pré-ativado por tratamento com um equivalente de 0-benzotríazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluoro- fosfato em uma solução de DMF/piridina. Após 10 minutos, esta solução foi adicionada a 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,1 Oa-tetrahidro-1 H-imidazo[ 1,2-b] isoquinolina-5-ona.
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 3,57 (d, 1H, J 16,0 Hz), 3,73- 3,96 (m, 4H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,37-4,45 (m, 1H), 4,63 (d, 1H, J 16,0 Hz), 7,16-7,46 (m, 9H), 7,68 (ddd, 1H, J 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J 7,7 Hz, 1,8 Hz), 8,52 (d, 1H, J 4,9 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 418,0; encontrado: 418,0.
Método G
Este método é uma adaptação do método descrito por Copéret, C. et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 1740-1741. 30% de Peróxido de hidrogênio (IOeq) é adicionado a uma solução de, quer um composto apropriado de fórmula I ou fórmula III (1 eq) e trioxorênio 2,5mol% em CH2Cl2 (4x volume de solução de peróxido de hidrogênio) a temperatura ambiente. A mistura é agitada durante a noite após este período a mistura é diluída com água e agitada por outros 30 minutos. Após este período o CH2Cl2 é separado e a camada aquosa extraída ainda com CH2Cl2 (2x). Os extratos combinados são secados e o solvente evaporado in vácuo para produzir o produto desejado, que pode ser purificado por cristalização ou cromatografia como requerido. 9a-(4-ClorofeniO-1 -(furan-3-carbonin -8-oxi-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-1,3a,8- tríaza-ciclopentarb~|naftalen-4-ona ο
Cl
O derivado oxigenado acima foi preparado por Método G a partir de 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,1 Oa-tetrahidro-1 H-imidazo[ 1,2- b] i soquinolina-5 -ona.
1H NMR (300 MHz, d6-acetona) δ 3,38 (d, 1H, J 17,8 Hz), 3,93-4,02 (m, 1H), 4,24-4,35 (m, 2H), 4,37-4,56 (m, 1H), 5,46 (d, 1H, J 17,8 Hz), 6,76-6,77 (m, 1H), 7,26 (d, 2H, J 8,7 Hz), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J 8,7 Hz), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J 7,9 Hz), 8,07-8,08 (m, 1H), 8,33 (d, 1H, J 6,5 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 410,0; encontrado: 410,0.
Método H
Um ácido o-halocarboxílico aromático apropriado é colocado em suspensão em terc-butanol ou outro solvente apropriado com aproximadamente 1,5 equivalentes de um β-dicetona apropriada. Para esta mistura é adicionado aproximadamente 0,25 equivalente de cobre, brometo de cobre (I) ou iodeto de cobre (I). A suspensão é então tratada com aproximadamente 1,6 equivalentes de terc-butóxido de potássio ou etóxido de sódio, selada em um vaso resistente à pressão e aquecida em um reator de microondas com agitação por volta de 180°C durante aproximadamente 1 hora. Alternativamente, um solvente com um ponto de ebulição suficientemente alto (tal como Ν,Ν-dimetilacetamida) pode ser usado e a mistura é colocada em refluxo em um vaso aberto até o substrato ter sido substancialmente convertido. A mistura resultante é diluída com água, neutralizada com NH4Cl aquoso e extraída com um solvente orgânico apropriado. Os extratos orgânicos são secados e concentrados e o resíduo pode ser purificado por cromatografia por vaporização instantânea. O intermediário de lactona é então hidrolisado por tratamento com solução aquosa diluída de hidróxido usando acetonitrila como um co-solvente. Ácido 3-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetil]-isonicotínico
Ácido 3-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetil]-isonicotínico (acima) foi preparado por Método H usando ácido 3-cloro-isonicotínico e l,3-bis-(4- clorofenil)-propano-1,3-diona.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,74 (s, 2H), 7,62 (d, 2H, J 8,7Hz), 7,72 (d, 1H, J 5,0Hz), 8,06 (d, 2H, J 8,7Hz), 8,51 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J 5,0Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 276,0; encontrado: 276,1
Método I
Um derivado de ácido carboxílico aromático apropriado é tratado com cloreto de alumínio (1-3 equivalentes) e um excesso de um nucleofílio aromático apropriado. A mistura é resfriada ou aquecida (tipicamente 0-90 °C) se necessário e deixada reagir até que o derivado de ácido carboxílico seja substancialmente consumido. A mistura de reação é despejada em gelo e HCl diluído. Se um sólido precipitar, ele pode ser filtrado e lavado. Se nenhum sólido precipitar, a mistura é extraída até acetato de etila ou diclorometano, secado com MgSO4 e concentrado. O produto pode ainda ser purificado por recristalização a partir de um solvente apropriado ou por cromatografia. Em alguns casos o produto cicliza para formar uma lactona, que pode ser hidrolisada por tratamento com solução aquosa diluída de hidróxido usando acetonitrila como um co-solvente. Ácido 2-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetill-benzóico ο
Ácido 2-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetil]-benzóico (acima) foi preparado por método I usando anidrido homoftálico e clorobenzeno. Neste caso, foi verificado ser vantajoso aquecer a reação para 85 0C por 4 horas. O produto foi isolado por cromatografia por vaporização instantânea.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4,66 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J 7,1
Hz), 7,41 (dd, 1H, J 7,6 Hz, J 7,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J 8,5 Hz), 7,55 (dd, 1H, J 7,4 Hz, J 7,5 Hz), 7,96 (d, 2H, J 8,5 Hz), 8,12 (d, 2H, J 7,8 Hz) Método J
Uma mistura de um ácido 2-metil carboxílico aromático apropriado em THF é tratada com aproximadamente 2 a 4 equivalentes de diisopropilamida de lítio a uma temperatura entre -78 0C e 0 °C. A mistura é agitada por cerca de 1 hora enquanto a temperatura é aumentada para 0 °C. A mistura é então resfriada para -78 0C e uma solução de aproximadamente 1,2 equivalentes de um éster, amida, amida de Weinreb apropriada ou eletrófilo alternativo apropriado é então adicionada. A reação é deixada aquecer 0 0C com agitação por 2 a 4 horas e então deixada aquecer em temperatura ambiente antes de ser despejada em HCl aquoso diluído. O produto bruto é coletado por fíltração e purificado por recristalização ou cromatografia por vaporização instantânea. Se nenhum precipitado se formar, a solução é extraída com um solvente orgânico apropriado e os extratos orgânicos são secados e concentrados. O resíduo pode ser purificado por recristalização ou cromatografia por vaporização instantânea.
O método é uma adaptação de procedimentos descritos em Guion, T. S., et al., 1996, Synth. Communications, 26:1753-1762 e Epsztajn, J., et al., 1992, Synth. Communications, 22:1239-1247. O ceto ácido acima foi preparado por Método J usando ácido 3-fluoro-2- metilbenzóico e 4-chlorobenzoato de metila. 1H NMR (300 MHz, d6-acetona) δ 4,76 (s, 2H), 7,33 (m, 1H),
7,43 (m, 1H), 7,47 (d, 2H, J 8,5 Hz), 7,93 (d, 1H, J 7,7 Hz), 7,98 (d, 2H, J 8,5 Hz).
Método K
Um composto de fórmula II (onde X=O e D é -[CH2]n-) e uma quantidade catalítica de 18-coroa -6 são colocados em suspensão em THF e resfriados a -78°C. O halogeneto ou di-halogeneto de alquila (aproximadamente 3 equivalentes) e então t-butóxido de potássio são adicionados. A mistura é agitada e deixada aquecer em temperatura ambiente. Quando a reação está completa, a mistura é resfriada de novo e resfriada bruscamente com uma solução saturada de cloreto de amônio e diluída com uma quantidade pequena de água. A camada orgânica é separada e lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo pode ser purificado por recristalização ou cromatografía por vaporização instantânea.
Este método é uma adaptação de procedimentos descritos em J. Org. Chem. 1991, 56:7188-7190.
Éster metílico de ácido 2-r2-(4-Clorofenil)-l,l-dimetil-2-oxo-etil1- benzóico
o
O ceto éster acima foi preparado de acordo com Método K a partir de 2-ácido [2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-benzóico e 3,1 equivalentes de iodeto de metila.
Método L
Um ácido 2-formil carboxílico aromático substituído apropriado e uma α-metileno cetona apropriada são dissolvidos ou colocados em suspensão em etanol. A mistura é resfriada a 0 0C e a temperatura é mantida abaixo de 5 0C enquanto uma solução aquosa contendo aproximadamente 1,2 equivalentes de 1 M de hidróxido de sódio é adicionada em gotas. A solução agitada é deixada aquecer em temperatura ambiente. A solução é acidulada com H2SO4, aquecida para 60 0C por 30 minutos e então filtrada. A cetolactona deste modo obtida é colocada em suspensão em etanol e hidrolisada usando hidróxido de sódio aquoso. A solução de enona bruta é então tratada com hidrogênio na presença de paládio em carvão vegetal até redução do alqueno estar completa. A mistura de reação é acidulada, extraída em acetato de etila, secada (MgSO4) e concentrada. Ácido 2-Γ3-(4-Clorofenil)-3-oxo-propil"|-benzóico
un r)
alquileno oxidável é dissolvido ou colocado em suspensão em diclorometano e tratado com permanganato de potássio (5 equivalentes) e uma quantidade
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 317,0; encontrado: 317,0
O cetoácido acima foi preparado por Método L a partir de ácido 2-formilbenzóico e l-(4-clorofenil)-etanona.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3,15-3,50 (m, 4H), 7,15-7,62 (m, 5H, sobreposição CHCl3), 7,74-7,83 (m, 1H), 7,87-7,98 (m, 2H)
ESI-MS m/z calculado para [M+H]+: 289,0; encontrado: 288,9
Método M
Um composto apropriado de Fórmula I que contém um grupo catalítica de 18-coroa -6 em diclorometano e a mistura é agitada em temperatura ambiente. Após deixar tempo para reagir (tipicamente 2-48 horas), a mistura é lavada com um volume de água igual a aproximadamente seis vezes. A camada orgânica é então secada (MgSCU) e concentrada. O resíduo pode ser purificado por cromatografia por vaporização instantânea. Alternativamente, o substrato é dissolvido ou colocado em suspensão em ácido acético e tratado com óxido de cromo (VI). Após permitir tempo para reagir (tipicamente 2-48 horas), a mistura é diluída com acetato de etila e lavada várias vezes com água. A camada orgânica é então secada (MgSO4) e concentrada. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia por vaporização instantânea.
1 Oa'-(4'-Clorofenil)-1 ,-(4,-metoxibenzoin-2\3 M OM Oa^tetrahidro-1Ή- espiro[ciclopropano-(l,10'-imidazo[l,2-blisoquinolin[51ona)l
Cl
O derivado de isoquinolinona acima foi preparado por Método M a partir de 10a'-(4'-clorofenil)-l '-(4,-metoxibenzil)-2,,3,,10,,10a'- tetrahidro-1 'H-espiro[ciclopropano-( 1,10'-imidazo[ 1,2-b]isoquinolin[5]ona)] usando permanganato de potássio em diclorometano e foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea.
1H NMR (300 MHz, d6-acetona) δ 0,62 (ddd, 1H, J 10,1, 7,4, 4,5 Hz), 1,61 (ddd, 1H, J 10,1, 6,6, 4,5 Hz), 2,10-2,19 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,94-4,14 (m, 3H), 4,36-4,41 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,26 (td, 1H, J 7,7, 1,1 Hz), 7,36 (d, 1H, J 7,7 Hz), 7,41 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,53 (t, 1H, J 7,7 Hz), 7,59 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J 7,7, 1,1 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 459,0; encontrado: 459,0 10a-(4-Clorofenil)-10,1 Oa-di-hidro-1 H-imidazo[ 1,2-b]isoquinolina-2,3,5-
O
O triona
O
η
O
Cl
O derivado de isoquinolinona acima foi preparado por método M a partir de 10a-(4-clorofenil)-2,3,10,10a-tetrahidro-lH-imidazo[l,2-b] isoquinolina-5-ona usando óxido de cromo (VI) em ácido acético.
1H NMR (300 MHz, d6-acetona) δ 4,04 (d, 1H, J 15,7 Hz), 4,31 (d, 1H, J 15,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J 8,9 Hz) 7,39-7,44 (m, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J 7,5 Hz, 7,4 Hz, 1,1 Hz), 7,98 (dd, 1H, J 7,8, 1,1 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 327,0; encontrado: 326,9
Método N
Um composto de carbonila selecionado é dissolvido em tolueno ou solvente inerte apropriado e tratado com reagente de Lawesson (aproximadamente 1,1 equivalentes). A mistura é aquecida em refluxo por 24 - 72 h . A mistura resfriada é então lavada várias vezes com água e a fase orgânica é secada (MgSC^) e concentrada. O resíduo pode ser purificado por cromatografia por vaporização instantânea.
10a-(4-Clorofenil)-2,3,10,1 Oa-tetrahidro-1 H-imidazor 1,2-b]isoquinolina-5-
Cl
A tioamida acima foi preparada por Método N a partir de IOa- (4-clorofenil)-2,3J0,10a-tetrahidro-lH-imidazori,2-blisoquinolina-5-ona
tiona
s 1H NMR (300 MHz, d6-acetona) δ 2,68-2,75 (m, 1Η), 3,38- 3,42 (m, 1H), 3,55 (br s, 2H), 3,71 (br s, 1H), 3,87 (dd, 1H, J 13,5, 7,7 Hz), 4,05 (ddd, 1H, J 13,5, 9,7, 8,3 Hz), 7,04 (d, 1H, J 7,1 Hz), 7,22-7,33 (m, 6H), 8,42 (d, 1H, J 7,5 Hz).
ESI-MS m/z calculado [M+H]+: 315,0; encontrado: 315,0
Método O
Compostos selecionados da invenção podem ser separados em estereoisômeros simples por HPLC usando colunas cromatográficas com uma fase estacionária quiral. Por exemplo, os seguintes compostos racêmicos foram separados em enantiômeros sob as condições detalhadas abaixo. Coluna: Coluna Chiralcel OD-H 250 χ 4,6mm Comprimento de onda de detector: 254nm Separação de composto 1-019
Fase Móvel A : Etanol Taxa de Fluxo: 0,7mL/min Eluição Isocrática: 100% Fase Móvel A Tempo de Ciclo: 30mins Temperatura de Coluna: 30°C Volume de Injeção: 20μ1 Separação de compostos 1-008, 1-036 e 1-043 Fase Móvel A : Hexano Fase Móvel B: Etanol Taxa de Fluxo: 0,7mL/min Tempo de Ciclo: 42 min Tempo de Pós-ciclo: 5min Temperatura de Coluna: 30°C Volume de Injeção: 20μ1 Horário de Gradiente:
Tempo (min) % Fase Móvel B 0 2 98 40 98 42 2
Separação de compostos 1-006, 1-005, 1-029, 1-031, 1-032, 2-02 e 2-06 Fase Móvel A : Hexano Fase Móvel B: Etanol Taxa de Fluxo: 0,7mL/min
Eluição Isocrática: 70% de Fase Móvel A , 30% de Fase
Móvel B
Tempo de Ciclo: 33 min Temperatura de Coluna: 3O0C Volume de Injeção: 20μ1 Tabela 1: Separação de enantiômeros usando Coluna Chiralcel OD-H (condições de eluição descritas acima)
Número de Composto Tempo de retenção de enantiômero A (min) Tempo de retenção de enantiômero B (min) 1-019 9,3 12,66 1-008 30,4 34,5 1-006 15,7 18,0 1-005 13,4 17,9 2-02 8,2 13,4 1-029 13,0 19,7 1-031 20,6 23,9 1-032 13,2 15,4 1-036 24,9 28,0 1-043 22,6 25,3 2-06 7,1 10,3
Será entendido que compostos de Fórmula I que são obtidos pelos processos acima podem, onde apropriado, ser elaborados em compostos adicionais de Fórmula I usando técnicas conhecidas na técnica.
Os métodos acima descritos foram usados para fazer os compostos na Tabela 2 e Tabela 3 abaixo.Todos compostos mostrados foram preparados. Os compostos foram caracterizados por espectrometria de massa e ο ίοη molecular observado para cada está indicado nas tabelas. Tabela 2: Compostos preparados de formula I
Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-001 OjXt1O' 387,0 H5A5F 1-002 O C 453,1 H5A5F 1-003 oW) O 0 370,1 H5A,F 1-004 O GÒr> rS K3 vi 0 359,1 H,A,F 1-005 O Cl 421,1 I5A5F 1-006 O crV> rtvc? Lj o v^ Cl 393,1 I5A5F 1-007 O oV> Vi0 n Cl 422,1 I5A5F 1-008 O (χΥ> Cjj Cl 404,1 I5A5F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-009 0 ΟΛτλ N (^1VhO- Cl 422,1 H,A,F 1-010 O Cl 394,1 H,A,F 1-011 O οΛπ N Cl 423,1 H,A,F 1-012 0 οΛπ Qo^ Cl 405,2 H,A,F 1-013 O oip Cl 422,1 H,A,F 1-014 0 oip Ci o^O Cl 405,2 H5A5F 1-015 P Q v^ \ M H IXr O 447,1 H5A5F 1-016 O rVr> rv^a 0 359,1 I5A5F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-017 0 Còr> Uoy^O Cl 419,0 I,A,F 1-018 O GÒr> Cl Cl 438,0 I,A,F 1-019 O CÒr> ci Cl 443,0 I5A5F 1-020 O Otp ci Cl 438,0 I5A5F 1-021 O CÒr> /— Br Cl 487,0 I5A5F 1-022 0 0&> )=. Cj<ft*-r Cl 422,0 I5A5F 1-023 0 Y^ Cl Cl 438,0 I5A5F 1-024 O Oip Cl 419,0 I5A5F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-025 0 Cór> Ço^J Cl 394,1 I5A5F 1-026 O otp 0K> Y^ Cl Cl 438,0 I5A5F 1-027 X CH3 CCp » ó Ço^ FV Cl 558,0 I5A,F 1-028 O CÒr> ΠθηΝ"Ν Cl 411,0 I5A,F 1-029 O HaO QcCTn Cl Ff 475,0 I5A5F 1-030 O CÒ-7 \_^ qK> Cl 422,0 I5A,F 1-031 O CÒr> \J° Cl 409,0 I5A5F 1-032 O CÒr> Cl 393,0 I5A5F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 0 fvV> 1-033 rsy^ci Lj O N-aY^n y 487,0 I5A5F 0 (ΓΎ^ΐΛ 1-034 Il J^ ' VJ0 N CH3 Cl 424,0 I,A,F O íVS^ FtF 1-035 Oo^ Cl 475,0 I9A5F O 1-036 OipivI Ç)° s'N Cl 424,9 I5A,F O 1-037 íY^Pw uXnKX VJO x^CH3 Cl 421,0 I5A,F 0 rYn 1-038 M0 N I^i Cl ^^ 486,0 I5A5F O ΓΎΝλ 1-039 Γ H3C Cl 484,0 I,A,F O Γι Γ> 1-040 V0 νΛ£> Cl 492,0 I5A5F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-041 cio cl 407,1 I,A,F 1-042 oíp ^ ^7 n /=n cl 418,1 I,A,F 1-043 cl ^Sr O 394,1 H,A,F 1-044 O (í^r νΛ r^vb LJo N cl 438,0 I5A5F 1-045 O QaD Y"^ ci cl 477,9 I5A5F 1-046 O-ch3 ó0 1V5Y"-1 o 417,1 I5A5F 1-047 HA0 rrrfo O 389,0 I5A5F 1-048 cl Cj Í? íytyo -1 '—O o 410,0 H5A5F5G Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-049 0'CH3 0¾" O 400,2 I5A5F 1-050 H3CX0 Λ O VA fYt ^ η U 0 428,0 I.A.F 1-051 O CÒr> Qi"V « O 446,0 IAF 1-052 0 CÒ3 Cl 432,0 IAF 1-053 O^Q Cl 405,1 I,K,D 1-054 O Cl 416,1 I,K,D 1-055 O còr> O Cl 416,1 I5K5D 1-056 0^xr' Cl 433,1 !,K5D Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-057 0 Cl 445,0 I,K,D 1-058 Cl 447,0 1,K,D,M 1-059 O^iO Cl 430,0 I,K,D,M 1-060 O CÒ^Q* Cl 430,0 I,K,D,M 1-061 o η jí -/ CH3 GuPP Cl 459,0 Ι,Κ,ϋ,Μ 1-062 O Ç) ° H3C-O 390,0 J,A,F 1-063 O cHvCTf yi 0 H3C-O 419,0 J,A,F 1-064 Ο&Ο' Ç) ° H3C-O 418,0 JAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-065 0 OÍP κ H3C-O 443,0 JAF 1-066 O CÒr> Y0 Cl ^=/ 418,0 IAF 1-067 0 CÒr> OOr^ \ N Cl ^=^ 418,1 IAF 1-068 o CÒr> (Λ F 435,1 IAF 1-069 O Y° f) Cl O H3C 447,0 IAF 1-070 S Cl 436,9 IAN,F 1-071 O vi 0 Cl 411,0 JAF 1-072 O ΛΛνλ 0 0 Cl 440,1 JAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-073 0 93-yO- vi 0 Cl 439,1 J,A,F 1-074 O ÇSki Vi 0 Cl 422,1 J,A,F 1-075 O CÒr> Vr^o Cl ^^^ 464,0 J,A,F 1-076 O CÒr> ^ ΤΛ K-AJ Vi 0 Cl 450,0 J,A,F 1-077 O CÒr> yi 0 Cl 355,0 I,A,F 1-078 O Cl 440,0 I5A5F 1-079 O CÒP o^ Yi 0 ^F Cl 514,0 IAB 1-080 O CÒ3 ci 458,0 IAB Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-081 0 CÒT> ρ ° Cl 341,0 I5A5F 1-082 0 O 0 Cl 440,1 J5A5F 1-083 LL 422,0 J,A,F 1-084 O fjO^PyJQrv p ° Cl 439,1 J,A,F 1-085 O jCÒT> ^ ρ ° Cl 411,0 J,A,F 1-086 O Yxw O 0 Cl 412,0 J5A,F 1-087 0 UUn; Xs! F C ) 0 fJV Cl 493,0 J,A,F 1-088 O ifrO J— J O-N TXW O 0 Cl 412,0 JAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-089 0 c£p Y^ OH Cl 399,0 I5A5C 1-090 O CÒ3 V^s---f^N Λ ^ LJ O ^CH3 Cl 369,0 I9A9F 1-091 0 CÒr> n, ^ V0 s>« CH3 0 H3C 566,0 UA5F 1-092 O GÔf> « Λ 486,0 I5A5F 1-093 O Γώτ> n^/ V 4o U 335,1 J5A5F 1-094 O ΓΛΓ> n γΛ Vn Ç) ° n^q o 429,1 J5A5F 1-095 O F v\VN Ç) 0 ""Y) Cl 464,0 J5A5F 1-096 O JlJaP Cl 450,0 J,A,F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-097 0 CÒP ν0 Q Cl " 447,0 J,A,F 1-098 c& IyJ O ^^ Cl 433,3 J,A,F 1-099 O IfVS^ Cl 505,0 JAF 1-100 O CÒr> η Ç) ° Cl 395,0 HAF 1-101 O Ç) ° Cl 410,0 H,A,F 1-102 QtprJQ Ç) 0 Cl 394,0 HAF 1-103 O Cl 444,0 H,A,F 1-104 O CÓO η Cj ° Bí C 487,9 HAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-105 í C' ί^τ ΐΛ ^N Cl 439,0 HAF 1-106 O Il CH ίι Γ> H Ç) 0 Cl 425,0 HAF 1-107 O ^VaN-A kAJ-N f=\ SJ 0 Cl 394,0 JAF 1-108 O Càp ΓΛ kj ° Cl 405,0 JAF 1-109 O Cl 422,0 JAF 1-110 O O0O-F Cl 423,0 JAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-111 O PrV> NA T y) ° Cl 395,0 J5A5F 1-112 O Cl 406,0 J5A5F 1-113 O 0Svc>■ Vi 0 Cl 423,0 J5A5F 1-114 O ΡΛτ> TA W0 N 378,1 J5A5F 1-115 0 GÍP ^ (\ i 0 N 389,1 J5A5F 1-116 O ίΤ^τ^ΝΆ I > ^N TrtVcr k β 0 N 407,1 J,A,F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-117 O ιΡΊ Γλ k β 0 N 406,2 J,A,F 1-118 O Cl 423,1 JAF 1-119 O Ν ^ V/Y lã V Ljo Vn Cl Fp 476,1 JAF 1-120 O CÒ3 V0 HD Cl 493,0 JAF 1-121 O 0¾ y^ ci Cl 481,0 JAF 1-122 O CÒT> ν Cl 448,1 JAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-123 0 CÒ3 Oo " Λ Γ "i 559,1 J,A,F 1-124 O N ^nUn' Oo^ Cl 476,1 J,A,F 1-125 O Cl 487,1 JAF 1-126 O (TV) H N-N Cj/o Cl 424,1 JAF 1-127 O N\ / N\ ZF Cl 487,1 JAF 1-128 0 ccV> Y0 f) Cl O / 448,1 JAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese O [T^f n^) 1-129 N^T"'N I N J^jr Cl o 459,1 J,A,F O 1-130 Cl 420,1 J,A,F O 1-131 Cl 420,1 J,A,F O IfV1TN 1-132 X0 -J 419,1 JAF O PTaD 1-133 ÍL ^L ' Cl 435,1 JAF O 1-134 r- oZI 425,0 JAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 0 1-135 H P=K /7 N O^1 Ç}° Mj Cl 423,0 JAF O ííVS^ 1-136 U A^ 1 / N H \J° Cl 357,0 J,A,F O ΓΤ^ιΛ 1-137 U A. / Cl 447,1 JAF O 1-138 Cl o 413,0 JAC O 1-139 4 J ° N / o" 422,1 JAF5G O 1-140 fxV> v^TVn ΓΝ " v—x Oo ^D 419,1 JAF Composto no. Estrutura Observado ml ζ ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-141 O N Poh-O 434,1 I5AjF 1-142 0 γτΝΛ O ° U-0'CH3 Cl 449,0 H,A,F 1-143 O CÒ3 H O 0 U-F Cl 465,0 HAF 1-144 O P0 vO^ 451,0 H5A5F 1-145 o rfn Cl 447,0 H5A5F 1-146 O N / Λ 433,0 HAF Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-147 0 OÒT> rívcr cr O 488,0 H,A,F 1-148 o N JTV N\ Qo^"· Cl CFs 476,1 HAF 1-149 O Qtp /Jo \_N' ^^ Cl H3C 485,1 H,A,F 1-150 O oòr> P 487,0 HAF 1-151 O ccV> N\ QÍS° Cl 501,1 HAF 1-152 O VkNA %J° S-N Cl 426,0 H5A5F Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 1-153 0 crV> Cj 0 cl i ch3 567,1 HAF 1-154 O (¾¾ \_J O CH3 Cl 356,0 HAF
Tabela 3: Compostos preparados de fórmula III
Composto no. Estrutura Observado m/z ([M+H]+) Método(s) de síntese 2-01 0 k^-k/f-n Ih 265,0 H,A 2-02 0 CÒT> ^s^v^r- ν ~J h cl 298,9 I,A 2-03 o οΛο ~Λ h cl 300,0 H,A 2-04 o LJ h cl 300,0 H,A 2-05 0 ccV> cl 300,0 H,A Composto Estrutura Observado m/z Método(s) no. ([M+H]+) de síntese 0 piao 2-06 Cl 325,0 Ι,Κ,Α O ptV> 2-07 n^TH HjC-O 295,9 J,A S rr^Y^-N-A 2-08 f==X H Cl 314,8 Ι,Α,Ν O ptao 2-09 ΎζΤ» Cl 317,0 J,A O ift^o 2-10 fAA^h/ /===\ H Cl 317,0 J,A O IfV^ 2-11 Cl 327,0 Ι,Κ,Α 0 ptao 2-12 295,0 I5A 0 rf to 2-13 TJ H Cl 300,1 J,A O íoí o 2-14 0 J 1 / ^ΝΤ^-"/ N r-X H 272,0 J,A Composto Estrutura Observado m/z Método(s) no. ([M+Hf) de síntese 0 IiVS^ 2-15 r- XZv 301,0 J,A O ΓΊ ΪΛ 2-16 Uvf; r \ H N 284,1 J,A O PTaH 2-17 294,0 J,A 0 Ή 2-18 í=i\ H Cl 313,0 L,A £ S 2-19 H Cl 326,9 L,A,M O 2-20 ÍXP ^==V H Cl 300,9 J,A
Dados Biológicos
Método P: Protocolo de teste antiviral RSV
Compostos da invenção foram testados por sua atividade antiviral contra vírus sincicial respiratório. Os testes de efeito citopático (CPE) foram realizados essencialmente como descrito na literatura (ver, por exemplo, Watanabe et al, 1994, J. Virological Methods, 48:257). As diluições em série dos compostos de teste foram feitas em placas de 96 cavidades. As células HEp2 (1,0 χ IO4 células/cavidade) foram infectadas com RSV em uma multiplicidade baixa de infecção (por exemplo RSV A2 a um moi de -0,01) e adicionadas a placas para avaliar a atividade antiviral. As células HEp2 não infectadas foram usadas para avaliar a citotoxicidade do composto. Os testes foram incubados durante 5 dias a 37 0C em uma atmosfera a 5% de CO2. A extensão de CPE foi determinada via metabolismo do corante vital brometo de 3-(4, 5-dimetiltiaxol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). MTT (lmg/ml) foi adicionado a cada cavidade e as placas incubadas durante 2 h de incubação a 37 0C. As cavidades foram aspiradas, iso-propanol (200μΤ) foi adicionado e os valores de absorbância lidos a 540/690 nm. As concentrações de composto que inibiram CPE por 50% (EC50) e desenvolveram citotoxicidade (CC50) foram calculadas usando análise de regressão não linear.
Os dados representativos para compostos da invenção contra
RSV A2 são mostrados nas tabelas 4 e 5 onde os valores EC50 estão nas faixas : < 0,25μΜ, Β: 0,25-1,0μΜ, C: 1,0-5,0μΜ e D: >5,0 μΜ.
Tabela 4: Dados antivirais RSV A2 para Compostos de Tabela 2
Composto no. Faixa de atividade Composto no. Faixa de atividade 1-001 B 1-029 B 1-002 B 1-043 A 1-003 B 1-066 C 1-005 D 1-069 B 1-006 A 1-071 A 1-007 C 1-073 B 1-008 C 1-077 C 1-010 B 1-079 B 1-014 C 1-083 B 1-015 B 1-087 A 1-019 B 1-101 A 1-025 C 1-109 C Tabela 4: Dados antivirais RSV A2 para com postos de Tabela Composto no. Faixa de atividade Composto no. Faixa de atividade 1-019a D l-019b B l-008a D l-008b C l-006a D l-006b A l-029a D l-029b B 1-03Ia D 1 -03 Ib B l-036a D l-036b A l-043a D l-043b A
Método O: Teste de fusão de RSV
Os compostos selecionados da invenção podem ser testados por sua capacidade de inibir os processos de fusão essenciais do vírus
sincicial respiratório.
Geração de construções de RSV-F
Os oligonucleotídeos de DNA sintético de filamento único codificando as porções de RSV A2 F glicoproteína incorporando códons ótimos e sem adição de poli(A) em potencial ou sítios de emenda foram gerados sinteticamente (Mason et al, W00242326). Um F de comprimento completo ancorado em membrana foi gerado essencialmente de acordo com o método descrito aqui e em Morton et al. Ensaio de formação de sincícios
A atividade de fusão das construções RSV-F foi medida em 293 células essencialmente de acordo com o método descrito em Morton et al, 2003, Virology, 311:275. Por exemplo, células em placas de seis cavidades em aproximadamente 80% de confluência foram transfectadas por adição de DNA plasmídeo (2 μg/ cavidade) transportando as construções de interesse em solução de CaPO4 durante 4 h. Após choque com glicerol e lavagem, as células transfectadas foram tripsinizadas e 1,5 χ IO4 células / cavidade adicionadas a placas de 96 cavidades contendo diluições em série meio-log do composto de teste. A formação de sincícios foi avaliada por inspeção visual e quantificada em 48 h pós-transfecção por adição de 20 μι de solução CellTiter96 One (Promega) seguido por incubação durante 4 h a 37 0C. A reação de cor foi então parada por adição de 25 μι 10% SDS a cada célula e valores de absorbância lidos a 540/ 690 nm. A concentração de compostos que reduziu a absorbância com relação às culturas de controle não tratadas por 50% (EC50) foi calculada usando análise de regressão não linear. Método R : Modelo de rato do algodão de RSV
O modelo do rato do algodão foi realizado essencialmente como descrito na literatura (Wyde et al, 2003, Antiviral Res., 60:221). Brevemente, ratos do algodão pesando 50-100 g foram levemente anestesiados com isoflurano e dosados oralmente com 100 mg/kg/dia de composto ou controle de veículo. A infecção viral seguiu 2 h após tratamento em ratos similarmente anestesiados por instilação intranasal com aproximadamente 1000 TCID50 de RSV A2 por animal. Quatro dias após a inoculação do vírus, cada rato do algodão foi sacrificado e seus pulmões removidos e títulos de RSV determinados por teste de placa. Método S: Modelo de camundongo Balb/c de RSV
O modelo de camundongo foi realizado essencialmente como descrito por Cianci et al, 2004, Antimicrobial Agents and Chemotherapy., 48:413). Brevemente, camundongas Balb/c de oito semanas de idade foram pesadas, anestesiadas intraperitonealmente com Avertin™ e composto ou veículo administrado oralmente 6 horas pré-infecção. Os camundongos foram inoculados intranasalmente com aproximadamente 10.000 TCID50 RSV A2 por animal. Três dias após a inoculação do vírus, cada camundongo foi sacrificado e seus pulmões removidos e os títulos de RSV determinados por ensaio de placa.

Claims (44)

1. Composto ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a fórmula I<formula>formula see original document page 90</formula> em que: Ri é selecionado dentre Ci.12 alquila, C2_]2 alquenila, C2-12 alquinila, -(CH2)nC3.7 cicloalquila, -(CH2)nC4.7 cicloalquenila, -(CH2)n arila, - (CH2)n arilCH2 alquila, -(CH2)n arilC2 -I2 alquenila, -(CH2)narilC2-i2 alquinila, e -(CH2)n heterociclila; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; R2 é selecionado dentre H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, - C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cm2 alquila, C2.i2 alquenila, C2.i2 alquinila, - (CH2)mC3.7 cicloalquila, -(CH2)mC4.7 cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilCH2 alquila, -(CH2)m arilC2.]2 alquenila, -(CH2)m arilC2-i2 alquinila e - (CH2)m heterociclila; e quando R2 é - CH2R3, ou —C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou C].6 alquila; R5 é C].6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4_7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; XeY são independentemente selecionados dentre O, S e NR6. onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior; A junto com os átomos aos quais ele é fixado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído tendo de 5 a 8 átomos no anel; D representa um grupo de ligação divalente de um a três átomos em comprimento, e desde que quando A junto com os átomos aos quais ele é fixado forma um anel fenila não substituída, X é O, D é -CH2-, B-C representa -CH2CH2-, e Ri é fenila não substituída, então R2 não é H.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel heteroarila opcionalmente substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel fenila opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel piridila opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que B-C representa um grupo de ligação divalente de 1 a 3 átomos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que B-C representa -CH2-(CH2)Z-, em que Z é 1 ou 2 e o grupo de ligação B-C é opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre halo, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, fenila ou benzila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que B-C representa -CH2CH2-.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo fato de que D representa uma ligação divalente selecionada dentre -CRinRiv-, -O-, -NRv-; -S-, -C(=X)-, -Crii1RivCRiiiRiv-, -O-CRiiiRiv-, -NRv-CRnlRiv-, -S-CRinRiv-, -CRni=CR111-, -C(=X)-CRinRlv-, -CR111-Civ - CR111Riv-, -O-CR111Riv-CRniRiv, -NRvCRinRiv-CR111Riv-, -S- CRniRiv-CR111Riv-, -Criii=Cr111-Criv-, e -C(=X)-CRnIRIV-CRII1RIV-; em que cada Rin e Riv é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, Cj. η alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, -(CH2)nC3-V cicloalquila, -(CH2)nC4.7 cicloalquenila, -(CH2)n arila, -(CH2)n arilCM2 alquila, -(CH2)n arilC2.i2 alquenila, -(CH2)narilC2.i2 alquinila, e -(CH2)n heterociclila, ou Rln Riv juntos com o átomo ao qual eles são fixados representam um anel cicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; Rv é selecionado dentre O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, - C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cw2 alquila, C2_i2 alquenila, C2_i2 alquinila, -(CH2)mC3.7 cicloalquila, -(CH2)mC4.7 cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilCM2 alquila, -(CH2)m arilC2-i2 alquenila, -(CH2)m arilC2.]2 alquinila e -(CH2)m heterociclila; e quando Rv é -CH2R3, ou -C(=Y)R3;R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R5 é C 1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; e XeY são independentemente selecionados dentre O, S e NR6, onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi, e alcóxi inferior.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o grupo D de ligação divalente junto com os átomos aos quais ele é fixado forma um anel heterocíclico não aromático de 6 membros.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que D representa -CR111Riv-, -O-, -NRv-, -S-, ou -C(=X)-, em que R111, Riv, Rv e X são como definidos em reivindicação 9.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 8 caracterizado pelo fato de que D representa -CR111Riv-, em que pelo menos um dentre Rin e Riv representa hidrogênio e o outro pode ser selecionado dentre halogênio, hidroxila, Cm2 alquila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída; Rni e Riv são iguais e representam Ci.3 alquila; ou Rni e Riv juntos com o átomo ao qual eles são fixados representam um anel cicloalquila ou heterociclila de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que D representa -CR111 Riv-, em que Rin e Riv representam, ambos, H ou CH3.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 8, caracterizado pelo fato de que D representa -CH2-.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 14, caracterizado pelo fato de que Ri representa uma arila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R] representa uma fenila opcionalmente substituída, tienila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída ou piridila opcionalmente substituída.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R] representa um anel fenila opcionalmente substituído.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 14, caracterizado pelo fato de que Ri é fenila opcionalmente substituída onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre halo, hidróxi ou alcóxi; cicloalquila; ou piridila opcionalmente substituída ou um N-óxido da mesma, onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre halo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Ri é fenila opcionalmente substituída, onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre cloro, hidróxi ou metóxi; cicloalquila inferior; ou piridila opcionalmente substituída ou um N-óxido da mesma, onde os substituintes são cada independentemente selecionados dentre cloro.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Ri é fenila, 4- clorofenila, 4- metoxifenila, 4-hidroxifenila, 5-cloro-2-piridila, 4-piridila ou N-óxido de 4- piridila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(^Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cm2 alquila, C2.\2 alquenila, C2.)2 alquinila, -(CH2)mC3.7 cicloalquila, -(CH2)mC4-? cicloalquenila, - (CH2)m arila, -(CH2)m arilCi.]2 alquila, -(CH2)m arilC2_i2 alquenila, -(CH2)m arilC2.]2 alquinila e -(CH2)m heterociclila; e quando R2 é -CH2R3, ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou C].6 alquila; R5 é Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2-R3, em que R3 é -(CH2)m arila opcionalmente substituída ou -(CH2)m heterociclila opcionalmente substituída e m é 0 a 3.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é - C(=Y)CH2N(R4)R3 ou -C(=Y)CH2SR3, em que R3 é -(CH2)m arila opcionalmente substituída ou -(CH2)m heterociclila opcionalmente substituída, méOa3,YéOeR4éHou alquila inferior.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é -CON(R4)R3, em que R4 é H, R3 é -(CH2)m arila opcionalmente substituída ou -(CH2)m heteroarila opcionalmente substituída e m é 0 a 2 .
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é -C(=Y)R3, em que Y é O ou S, R3 é -(CH2)m arila opcionalmente substituída ou -(CH2)m heteroarila opcionalmente substituída, e m é 0 a 3.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Y é O, m é 0, e R3 é um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído, um heterociclo bicíclico de 9 ou 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituído.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, -C(=O)N(R4)R5 ou -SO2R6; onde a. R3 é alquila opcionalmente substituída, onde os substituintes são independentemente selecionados dentre -COOH, -SCH2CONHarila, -NHS02arila, heteroarila e arila, cada opcionalmente independentemente substituído com halo ou alcóxi; fenila opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre halo; heteroarila de5 ou 6 membros opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarilóxi, e heteroarila opcionalmente substituída com alquila ou haloalquila; ou alquenila opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre heteroarila; b. R4 é H; c. R5 é cicloalquila, heteroaralquila, alquila ou aralquila; e d. R6 é heteroarila.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2R3, -C(=0)R3, -C(^O)N(R4)R5 ou -SO2R6; onde a. R3 é metila, etila, ou propila opcionalmente substituída, onde os substituintes são independentemente selecionados dentre -COOH, -SCH2CONH-3,4-dimetoxifenila, -NHS02-4-fluorofenila, piridilóxi, benzoisoxazolila, piridila, furila, 4-fluorofenila, ou 4-metoxifenila; fenila opcionalmente substituída onde os substituintes são independentemente selecionados dentre metóxi, F e Cl; tiazolila, piridila, furila, tienila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-tiadiazolila opcionalmente substituídas, ou pirazolila onde os substituintes são independentemente selecionados dentre piridilóxi, ciclopropila, Me, CF3, fenila, tienila, piridila, F, Cl, Br, 5-CF3-3- metil-1 -pirazolil; ou 2-furileten-l- ila; b. R4 é H; c. R5 é 2-fenet-l-ila, benzila, ciclo-hexila, 2-furilmetila, metila, ou 4- metilbenzila; e d. R6 é piridila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre fenila, furila, tienila, piridila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3- triazolila, 1,3,4-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila e benzoisoxazolila (todos podendo ser opcionalmente substituídos).
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 é -COR3, anel fundido A é um anel fenila opcionalmente substituído ou piridila opcionalmente substituído, D é -CR111Riv-, R3 é selecionado dentre fenila, furila, tienila, piridila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila e benzoisoxazolila (todos podendo ser opcionalmente substituídos) e Rin e Riv são ambos ou CH3, ou Rln ou Riv juntos com o átomo ao qual eles são fixados representam um anel cicloalquila de 3, 4, 5 ou 6 membros ou um anel heterocíclico de 6 membros simétrico.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que X é O.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R] é uma fenila opcionalmente substituída, X é O, A junto com os átomos ao qual ele é fixado forma um anel fenila opcionalmente substituído ou piridila opcionalmente substituído, B-C é -CH2CH2-, D é -CH2- e R2 é -C(O) arila opcionalmente substituída ou -C(O) heterociclila opcionalmente substituída.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel fenila não substituído.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que anel A é um anel piridila não substituído.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula Ia ou sal do mesmo <formula>formula see original document page 97</formula>Fórmula Ia em que: R1 é selecionado dentre Cm2 alquila, C2_i2 alquenila, C2-I2 alquinila, -(CH2)nC3-T cicloalquila, -(CH2)nC4-T cicloalquenila, -(CH2)n arila, -(CH2)n arilC,.i2 alquila, -(CH2)n arilC2-12 alquenila, -(CH2)narilC2.12 alquinila, e -(CH2)n heterociclila; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; R2 é selecionado dentre H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(^Y)N(R4)R3, -C(^Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cm2 alquila, C2-I2 alquenila, C2-12 alquinila, -(CH2)mC3-T cicloalquila, -(CH2)mC4-T cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilC,.,2 alquila, -(CH2)m arilC2.]2 alquenila, -(CH2)m arilC2.,2 alquinila e -(CH2)m heterociclila; e quando R2 é - CH2R3, ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou Cn6 alquila; R5 é Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; X e Y são independentemente selecionados dentre O, S e NR<,; onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior; A junto com os átomos aos quais ele é fixado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído tendo de 5 a 8 átomos no anel; e D representa um grupo de ligação divalente de um a três átomos em comprimento, e pelo menos um adjuvante, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação35, caracterizada pelo fato de ainda compreender um ou mais ativos anti- virais, selecionados dentre Virazole, RespiGam e Synagis.
37. Uso de um composto de fórmula Ia ou sal do mesmo <formula>formula see original document page 99</formula> Fórmula Ia em que: Ri é selecionado dentre Ci.12 alquila, C2_i2 alquenila, C2-12 alquinila, -(CH2)nC3.7 cicloalquila, -(CH2)nC4_7 cicloalquenila, -(CH2)n arila, -(CH2)n arilCi.12 alquila, -(CH2)n arilC2.i2 alquenila, -(CH2)narilC2.i2 alquinila, e -(CH2)n heterociclila; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; R2 é selecionado dentre H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cm2 alquila, C2.12 alquenila, C2-12 alquinila, -(CH2)mC3.7 cicloalquila, -(CH2)mC4.7 cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilCi.i2 alquila, -(CH2)m arilC2_i2 alquenila, -(CH2)m arilC2_i2 alquinila e -(CH2)m heterociclila; e quando R2 é - CH2R3, ou -C(=Y)R3, R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R5 é C,.β alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; XeY são independentemente selecionados dentre O, S e NR6, onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior; A junto com os átomos ao qual ele é fixado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído tendo de 5 a 8 átomos no anel; e D representa um grupo de ligação divalente de um a três átomos em comprimento, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções por RS V.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o medicamento ainda compreende um ou mais ativos anti-virais selecionados dentre Virazole, RespiGam e Synagis.
39. Uso de acordo com a reivindicação 37 ou reivindicação 38, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de RSV humano.
40. Método de tratamento de uma infecção por RSV em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de incluir a etapa de administrar, ao referido indivíduo, um composto de fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente do mesmo; <formula>formula see original document page 100</formula> Fórmula Ia em que: R1 é selecionado dentre Cm2 alquila, C2-12 alquenila, C2_]2 alquinila, -(CH2)nC3.7 cicloalquila, -(CH2)nC4.? cicloalquenila, -(CH2)n arila, -(CH2)n arilCi_i2 alquila, -(CH2)n arilC2.i2 alquenila, -(CH2)narilC2.12 alquinila, e -(CH2)n heterociclila; η é 0-6 e referidos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; R2 é selecionado dentre H, O, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(^=Y)N(R4)R3, - C(^Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 e -S(O)wR5, onde R3 é selecionado dentre hidrogênio, Cm2 alquila, C2.J2 alquenila, C2.]2 alquinila, -(CH2)mC3.7 cicloalquila, -(CH2)mC4.? cicloalquenila, -(CH2)m arila, -(CH2)m arilCi_i2 alquila, -(CH2)m arilC2-i2 alquenila, -(CH2)m arilC2_,2 alquinila e -(CH2)m heterociclila; e quando R2 é - CH2R3, ou -C(=Y)R3; R3 também pode ser selecionado dentre -S-R5 e -O-R5; m é 0-6; R4 é hidrogênio ou C1^ alquila; R5 é Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, benzila, arila ou heterociclila; w é 0, 1 ou 2, e os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos; XeY são independentemente selecionados dentre O, S e NR6, onde R6 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior; A junto com os átomos aos quais ele é fixado, forma um anel aromático opcionalmente substituído; B-C juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído tendo de 5 a 8 átomos no anel; e D representa um grupo de ligação divalente de um a três átomos em comprimento.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente do mesmo é administrado ao referido indivíduo em combinação com um ou mais ativos anti-virais selecionados dentre Virazole, RespiGam e Synagis.
42. Método de acordo com a reivindicação 40 ou reivindicação41, caracterizado pelo fato de que a infecção por RSV é uma infecção por RSV humano e o indivíduo é humano.
43. Composto de fórmula Ia, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infecção por RSV.
44. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page 103</formula>. <formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula>. <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula>. <formula>formula see original document page 112</formula>
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