KR20090073212A - 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 다환성 제제 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 다환성 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다환성 항바이러스성 화합물, 이의 염, 이의 제조방법 및 이들을 함유하는 조성물, 및 바이러스 감염의 치료에 있어서 본 화합물 및 조서물의 용도에 관한 것이다.
RSV, 바이러스, 감염, 약학적 제제

Description

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 다환성 제제{POLYCYCLIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTIONS}
본 발명은 항바이러스성 화합물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 바이러스성 감염의 치료에 있어서 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스 감염 및 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 구조식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus: RSV)는 성인 및 유소년에 있어 급성 상부 및 하부 기도 감염의 주된 원인이다. 혈청학적 증거에 따르면 서구의 2세 까지의 모든 영아들 중 대략 95%가 RSV에 감염되고, 아이들 중 100%가 이들이 성인이 될 때까지 이에 노출되는 것으로 나타난다(Black, C.P., 2003, Resp. Care 48:209-31, RSV의 생물학 및 처치의 최근 동향 참조). 대다수의 경우 RSV 감염은 일반적인 감기와 유사한 층상을 가지는 경미한 상부 기고 질환만을 일으킨다. 그러나, 바이러스에 의한 심한 감염은 입원 또는 사망을 일으킬 수 있는 세기관지염(bronchiolitis) 또는 폐렴을 일으킬 수 있다. 미국에서는 한 해 동안, 약 91,000명의 소아가 RSV 감염으로 입원하고 있다. 조숙아로 태어나거나 이전의 폐질환이 있던 소아는 심한 감염 및 합병증의 위험이 높다. 이러한 감염들은 소아 세기관지염에 의한 입원의 40 내지 50% 및 소아 폐렴에 의한 입원의 25%의 원인이 된다. RSV 감염에 대한 면역반응이 방어성이 아니기 때문에, RSV 감염은 성인기에 걸쳐 재발한다. 성인 및 소아에 있어, RSV 감염은 상부 기도 감염, 기관기관지염, 및 중이염과 연관이 있다. 그러나, 수용노인들에 있어서의 RSV는 더욱 심각할 수 있고, 각각 20% 및 78%의 심한 폐렴 및 치사율의 특징이 있다. 심장 또는 폐질환의 이전 병력이 있는 성인들은 RSV 감염에 대한 위험이 높다. 이 감염은 만성폐쇄폐병을 가진 환자의 악화와 연관되어 있다. 면역손상 환자들, 구체적으로는 골수이식을 받은 환자들에게서 심각한 치사율이 관찰된다. (Evans, A.S., eds.,1989, 인간의 바이러스성 감염. 역학 및 조절, 3rd ed., 의학 총서, 뉴욕, 525-544페이지: FAlsey, A.R., 1991, Infect, Control Host. Epidemiol. 12:602-608; 및 Garvie 등, 1980, Br. Med. J. 281: 1253-1254,; Hertz 등, 1989, Medicine 68: 269-281).
RSV는 오래된 모노네가비루스(Mononegavirales)목의 일원으로서, 파라믹소바이러스(paramyxoviridae)과, 랩도바이러스(Rhabdoviridae)과 및 필로바이러스(Filoviridae)과에 속하는 비분열된 네가티브 RNA 가닥으로 이루어진다. 인간 RSV(종종 RSV 또는 HRSV로 표기)는 파라믹소바이러스과의 아과 뉴모비리네(Pneumovirinae)의 뉴모바이러스(Pneumovirus)속의 일원이다. 구조 단백질 내의 유전적 및 비유전적 변이에 의거, RSV는 A 및 B의 두가지 하부그룹으로 분류된다(Mufson, M, 등, J. Gen. Virol. 66:2111-2124). 뉴모바이러스속의 다른 일원으로는 기타 생물체 중에서 소 RSV(BRSV), 양 RSV(ORSV) 및 생쥐 폐렴 바이러스(PVM) 가 포함된다. 뉴모비리네 아과에는 최근 동정된 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus)속 및 중요한 인간 병원체 인간 메타뉴모바이러스(hMPV)가 포함된다.
hMPV는 온건한 상부 호흡기 증상부터 세기관지염 및 폐렴과 같은 심한 하부 호흡기 질병에 걸친 호흡기 질환을 일으킨다(van den Hoogen, B 등, 2001, Nat. Med. 7:719-724). 조사된 환자 분포에 따라, 소아의 5 내지 15% 사이의 호흡기 감염이 hMPV에 의한 것이다(van den Hoogen, B 등, 2003, J. Infect. Dis. 188:1571-1577). hMPV는 또한 아동의 중이염의 12 내지 50%와 연관되어 있다(van den Hoogen, B 등, 2004, Pediatr. Infect. Dis. J. 23:S25-S32). 네덜란드에서는, 실험된 2세까지 개인의 55%가 hMPV에 대해 양성 혈청반응을 보였고, 5세 이상의 거의 대부분이 양성 혈청반응을 보였다(van den Hoogen, B 등, Virology 295:119-132).
전술한 유전적 특징에 더하여, 속(Family)의 특징으로는 숙주 세포에 대한 부착 및 진입과 관련된 것으로 여겨지는 하나 이상의 글리코단백질류를 함유하는 지질 외피막이 포함된다. 진입은 바이러스의 외피가 숙주세포의 세포막과 융합시키는 과정을 필요로 하는 듯하다. 예를 들면, 감염된 세포와 그 이웃의 융합은 여러 경우에 있어 세포융합(syncytia)으로 알려진 융합된 다핵세포의 형성도 야기시킨다. 이러한 융합 과정은 글리코단백질이 매개하는 것으로 여겨지며, 다른 분류학적 그룹 내의 별개의 외피 바이러스들과 공유하는 양태이다. 파라믹소바이러 스(paramyxoviridae)과 내이 모든 속에 있어서 세포막 융합을 매개하는 융합 글리코단백질(F)이 특징적으로 발현된다.
RSV에 허가받은 백신은 아직 상용화되지는 않았으나, 유아에 있어서 RSV에 의해 유발되는 심각한 하부 기도 질병의 고위험의 예방뿐만 아니라 LRI의 감소 영역에서 어느정도의 성공이 이루어졌다. 특히, 심각한 LRI로부터 유아의 고위험을 예방하는 것으로 인정된 두가지 면역 글로불린계 치료제가 있다: RSV-IGIV(RSV 면역글로불린 정맥주사, RespiGamTM으로도 알려짐) 및 팔리비주맙(palivizumab(SYNAGIS®)). RSV-IGIV(RespiGam, 메사추세츠 Public Health Biological Laboratories and MedImmune Inc, 게티스버어그, MD)는 1996년 1월 미국 식품의약품국(FDA)으로부터 조산력(35주 이하 임신) 또는 CLD를 가진 24개월 미만의 영유아의 심한 RSV 하부 기도 질병의 예방약으로 허가받았다. 1998년 6월에 FDA는 조산력(35주 이하 임신) 또는 CLD를 가진 영유아의 심한 호흡기 질병의 예방약으로서 1개월마다 근육주사로 투여되는 팔리비주맙(MedImmune, 게티스버어그, MD)을 허가하였다.
심각한 RSV의 치료를 위해 현재 승인된 유일한 의약은 항바이러스성 의약인 비라졸(Virazole)로서, 현재 RSV 폐렴 및 세기관지염의 치료약으로 허가받은 리바비린(Ribavirin)으로도 알려져있다(Hall 등, 1983, N. Engl. J. Med., 308: 1443; Hall 등, 1985, JAMA, 254: 3047). 본 제제는 바이러스 억제 효과가 있는 넓은 범위의 항바이러스성을 가지며, RSV의 복제를 억제함으로써 작용한다. 불행히도, 상기 제제는 독성이어서 이 제제의 투여는 병원 내로만 제한된다(Black, C.P., 2003, Resp. Care 48(3):209-31). 어떠한 부작용의 가능성을 최소화하기 위해 이의 투여는 이후 연속된 엄격한 과정을 따라야 한다. 상기 제제는 호흡기능의 갑작스런 악화(호흡기 경련)를 포함하는 다수의 부작용을 가지고 있다. 비라졸의 효과에 대해서는 여전히 이론이 있으며, 따라서 RSV 감염이 치료를 위한 대체 약품의 발견이 절실하다.
본 발명은 구조식 I 및 이의 염인 RSV 감염 및 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 유용한 조성물을 제공하는 것이다;
Figure 112009025501512-PCT00001
구조식 I
상기 식에서,
R1은 C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1 - 12알킬, -(CH2)n아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
n은 0 내지 6이고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며, R3는 수소, C1 - 12알킬, C2-12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
R2가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며;
m은 0 내지 6이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되며;
A는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 방향족 고리를 이루며;
B-C는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고;
D는 1 내지 3개 원자 길이의 2가 결합 그룹을 나타내며,
A가, 결합되는 원자와 함께 비치환된 페닐 고리를 형성할 경우 X는 O, D는 -CH2-, B-C는 -CH2CH2-를 나타내며, R1이 비치환된 페닐이면 R2는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 RSV 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서 상기 화합물, 및 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명이 RSV, 특히 인간 RSV의 치료를 인용하여 기재될지라도, 뉴모비리네의 아과의 기타 바이러스, 더욱 구체적으로는 뉴모바이러스 및 메타뉴모바이러스속, 더욱 구체적으로는 동물 및 인간 계통의 RSV 및 메타뉴모바이러스의 치료에도 효과적이라고 평가될 것이다.
이에 따라, 본 발명은 RSV 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서 구조식 Ia 및 이의 염의 용도를 또한 제공한다;
Figure 112009025501512-PCT00002
구조식 Ia
상기 식에서,
R1은 C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1 - 12알킬, -(CH2)n아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
n은 0 내지 6이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며, R3는 수소, C1 - 12알킬, C2-12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
R2가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며;
m은 0 내지 6이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되며;
A는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 방향족 고리를 이루며;
B-C는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고;
D는 1 내지 3개 원자 길이의 2가 결합 그룹을 나타낸다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상의 RSV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 구조식 Ia 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서 내에서 "방향족"이라는 용어는 방향족 고리 또는 고리계, 및 헤테로아릴 또는 헤테로 방향족 고리로 알려진 방향족 헤테로 고리 또는 고리계를 나타낸다.
본 명세서 내에서 "아릴"이라는 용어는 고리형 탄화수소(비-헤테로고리) 방향족 고리 또는 고리계를 나타낸다. 방향족 고리류는 모노-, 바이-사이클릭 또는 트리-사이클릭 고리계일 수 있다. 방향족 고리 또는 고리계는 일반적으로 5 내지 10개의 탄소원자로 이루어진다. 적절한 아릴 그룹의 예로는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 및 이의 유사체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 또는 안트라세닐을 포함한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 포함하는 모노 또는 바이사이클릭 고리 또는 고리계를 나타낸다. 상기 고리 또는 고리계는 이종원자에 더하여 일반적으로 1 내지 9개의 탄소원자를 포함하며, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다(유사방향족(pseudoaromatic) 포함). "유사방향족(pseudoaromatic)"이라는 용어는 엄밀히는 방향족이 아니나, 전자의 비편재에 의해 안정화되고 방향족 고리와 유사한 방식으로 작용하는 고리계를 나타낸다. 방향족은 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 고리와 같은 유사방향족 고리계를 포함한다.
5-원소 모노사이클릭 헤테로고리의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, H-피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, (1,2,3 및 1,2,4 옥사디아졸릴을 포함하는) 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퓨라자닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 트리아졸릴(1,2,3 및 1,2,4 트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3 및 1,2,4 티아디아졸릴 포함)을 포함한다. 6-원소 모노사이클릭 헤테로고리의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라닐, 피라지닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 몰폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오몰폴리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리티아닐 및 트리아지닐을 포함한다. 헤테로고리들은 광범위한 치환체들, 바람직하게는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로, 하이드록시, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 선택적으로 치환될 수 있다.
헤테로고리는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐과 같은 탄소고리와 융합될 수 있다.
8, 9 및 10-원소 바이사이클릭 헤테로고리의 예로는 1H 티에노[2,3-c]피라졸릴, 티에노[2,3-b]퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 유리디닐, 퓨리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조트리아지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 헤테로고리들은 예를 들면 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, 할로, 하이드록시, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 선택적으로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릭 라디칼의 실시예로는 (선택적으로 치환된) 이소옥사졸류, 이소티아졸류, 1,3,4-옥사디아졸류, 1,3,4-티아디아졸류, 1,2,4-옥사디아졸류, 1,2,4-티아디아졸류, 옥사졸류, 티아졸류, 피리딘류, 피리다진류, 피리미딘류, 피라진류, 1,2,4-트리아진류, 1,3,5-트리아진류, 벤즈옥사졸류, 벤조티아졸류, 벤즈이소옥사졸류, 벤즈이소티아졸류, 퀴놀린류 및 퀴녹살린류를 포함한다. 이러한 헤테로고리들은 예를 들면 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로, 하이드록시, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적 실시예에서, 헤테로사이클릭 라디칼은 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라자닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐 및 벤조이소옥사졸릴을 포함한다.
불포화된 5-원소 헤테로사이클릭 고리의 예로는 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 퓨란, 티오펜 및 피롤을 포함한다. 불포화된 6-원소 헤테로사이클릭 고리의 예로는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 1,2,4-트리아진을 포함한다.
일 실시예에서 헤테로사이클릭 고리는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 및 헤테로방향족은 상기 대상의 헤테로사이클릭 고리들을 가리킨다. 헤테로아릴 고리는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-온, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1H 티에노[2,3-c]피라졸릴, 1H 티에노[2,3-b]퓨릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 유리디닐 및 사이토시닐을 포함한다.
추가적 실시예에서, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족은 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라자닐, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퓨릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 티에닐, 및 벤즈퓨라닐, 벤조티오페닐 및 벤조이소옥사졸릴과 같은 아릴 융합된 헤테로방향족으로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘, 이미다졸린, 2-이미다졸리돈, 2-피롤리돈, 피롤린-2-온, 테트라하이드로퓨란, 1,3-티옥솔란, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 옥사졸린, 1,3-디옥산, 1,4-피페라진, 몰폴린 및 티오몰폴린으로부터 선택되는 비-방향족 고리이다.
연결그룹 B-C를 함유하는 헤테로사이클릭 고리는 적어도 두개의 질소원자들을 함유한다는 요구치를 만족시키는 것으로 전술된 헤테로사이클릭 고리들로부터 선택될 수 있으며, 방향족 고리계는 제외된다.
다르게 정의되지 않는다면, "선택적으로 치환"이라는 용어는, 그룹이 구조식 I 또는 Ia의 화합물의 활성을 감소시키지 않는 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 일부 경우에 치환체는 결합 또는 분자의 다른 특성을 향상시키도록 선택될 수 있다. 이 그룹은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -(CH2)pC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)pC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)p아릴, -(CH2)p헤테로사이클릴, -C6H4S(O)tC1-6알킬, -C(Ph)3, -(CH2)pZ, -COZ, -CN, -OR, -O-(CH2)1-6R, -O-(CH2)1-6OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -C(O)NR'R", -NR'R", -NRCOR', -NRCONR'R", -NRC(=S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(=NR)NR'R", -CRNOR', -C(NOH)NR'R", -CONR'R", -C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(=S)NR'R",-S(O)tR, -SO2NR'R", -SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 및 -NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서 p는 0-6, t는 0-2이고, Z는 아민, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 피페콜산(pipecolic acid), α-아미노-부티르산, α-아미노-프로파노산, 및 이미노디아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 N-결합된 아미노산이며, Z는 상기 N-결합된 아미노산의 질소원자를 통해 탄소원자와 결합하며, 각각의 R, R', 및 R"는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, C1 - 6알킬아릴, 및 C1 - 6알킬헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, C1 - 6알킬아릴 또는 C1 - 6알킬헤테로사이클릴은 수소, 하이드록시, 저급알킬, 저급 알콕시, -CO2H, CF3, CN, 페닐, NH2 및 -NO2로부터 동일하거나 다르게 선택된 1 내지 6개로 선택적으로 치환될 수 있으며, R' 및 R"가 동일한 질소원자에 결합된 경우, 이들은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 7원소의 질소 함유 헤테로고리형 고리일 수 있다.
선택적인 치환체가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이거나 이들을 포함할 경우, 그 그룹은 그 자체가 1 내지 6개의 동일하거나 다른 수소원자들, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-C1-6알킬(-CF3 포함), 페닐, 벤질, -CN, -C(=O)-C1 - 6알킬, 메르캅토, -NH2, 모노 또는 디(저급알킬)아미노 또는 -NO2로 선택적으로 치환될 수 있다.
질소를 포함하는 헤테로고리형 고리와 관련하여, 별도로 정의되지 않으면 선택적으로 치환되는 것은 피리디늄염 및 적절한 고리 질소의 N-옥사이드 형태를 포함한다.
비-방향족 탄소고리 또는 헤테로고리형 화합물과 관련하여, 별도로 정의되지 않으면 이러한 화합물들은 또한 상기 기재된 선택적 치환제를 대신하거나 이에 더하여 1 또는 2개의 =O 그룹으로 선택적으로 치환될 수도 있다.
선택적 치환체의 예로는, 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알콕시, C1-4할로알킬, -CF3, -OH, 페닐, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 -4)2, -CN, 메르캅토, C1 - 4알킬카르보닐 및 C1 - 4알콕시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에서 "C1 - 12알킬"이라는 용어는 1 내지 12개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 가지달린 포화탄화수소를 가리킨다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 포함한다. 유사하게, "C1 - 6알킬"또는 "저급알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 이러한 그룹들을 가리킨다.
본 명세서에서 "C3 - 7사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 비-방향족, 포화된 고리그룹을 가리킨다. 예로는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 "알콕시"라는 용어는 O 결합을 통해 공유결합된 직쇄 또는 가지달린 알킬그룹을 가리키며, "C1 - 6알콕시" 및 "저급알콕시"는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 이와 유사한 것을 가리킨다.
본 명세서에서 "C2 - 12알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중결합을 가지며 C2 -12 직쇄 또는 가지달린 비-고리형 탄화수소로부터 이루어지는 그룹들을 가리킨다. C2 - 12알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐 및 1,3,5-헥사트리에닐을 포함한다.
본 명세서에서 "C4 - 7사이클로알케닐"이라는 용어는 4 내지 7개의 탄소원자를 가지며 하나 이상의 탄소 이중결합을 가지는 비방향성 탄소고리를 가리킨다. 예로는 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 1,3-사이클로헥사디에닐 및 1,4-사이클로헥사디에닐을 포함한다.
본 명세서에서 "C2 - 12알키닐"이라는 용어는 하나 이상, 예를 들면 하나 또는 두개의 3중결합을 가지는 직쇄 또는 가지달린 비-고리형 C2 - 12탄화수소를 가리킨다. 예로는 2-프로피닐 및 2- 또는 3-부티닐을 포함한다.
용어 "아릴C1 - 12알킬"은 전술된 C1 - 12알킬그룹으로 치환된, 전술된 것과 같은 탄소고리형 방향족 고리 또는 고리계를 가리킨다. 이와 같이 용어 "아릴C1 - 12알케닐" 및 "아릴C1 - 12알키닐"은 전술된 C2 - 12알케닐 또는 C2 - 12알키닐그룹으로 치환된, 전술된 것과 같은 탄소고리형 방향족 고리 또는 고리계를 가리킨다.
아릴 그룹 및 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에서 아릴 그룹은 선택적으로 치환되지 않는다.
다른 실시예에서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시예에서, 치환체는 수소, -CN, -NR'R", -COR, -COOR, 또는 -CONR'R"로부터 선택된다. R, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된다.
본 명세서에서 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹을 가리킨다.
본 명세서에서 "할로알킬" 그룹은 할킬 그룹의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 그룹이다. 예로는 -CF3를포함한다.
일 실시에에서, 본 발명의 화합물은 A가 C, N, O 및 S로부터 선택되는 3 또는 4개의 원소와 2가 결합한 화합물을 포함한다. 이러한 구조에서 A 및 이들이 결합된 원자들은 5 내지 6개의 고리원자를 가지는 방향족 고리를 형성한다. 결합 원자들이 탄소인 경우, 형성되는 고리는 탄소고리형 방향족 고리 또는 고리계이다. 결합 원자들이 하나 이상의 N, O 또는 S를 포함할 경우, 형성되는 고리는 방향족 헤테로고리형 고리이다. 예로는 다음의 하위구조를 포함한다:
Figure 112009025501512-PCT00003
는
Figure 112009025501512-PCT00004
이다.
다른 실시예에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 고리와 같은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 다른 실시예에서는 페닐 또는 피리딜 고리로부터 선택된다. 선택적 치환체는 고리 질소 원자의 N-옥사이드를 포함한다.
방향족 고리들은 예를 들면 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시에에서, 방향족 고리들은 할로, 저급 알킬, 저급 알킬의 할로겐화 형태, 하이드록시, 저급 알콕시, 나이트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 카르복시, 카르복시아마이도, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다. 질소함유 고리의 질소원자의 N-옥사이드 형태도 고려된다. A가 피리딜 고리일 때, 고리의 질소가 N-옥사이드 형태일 수 있거나, 고리가 피리디늄 염의 형태일 수 있다.
일 실시예에서 고리 A는 비치환된 페닐 고리이다.
다른 실시에에서 고리 A는 비치환된 피리딜 고리이다.
B-C에 의해 형성되는 헤테로사이클릭 고리의 경우, 이러한 고리는 B-C가 결합된 원자들에 의해, 용어의 의미와 관련하여 전술된 헤테로사이클릭 고리 전부로부터 선택될 수 없다. 이러한 고리는 적어도 두개의 질소 원자를 포함하는 모노사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭 고리에 제한된다. 고리는 추가의 이종원자를 포함할 수 있고, 부분적으로 불포화될 수 있다.
다른 실시에에서 B-C는 1 내지 3개 원자들의 2가 결합을 나타낸다. B-C 결합은 이들이 결합된 원자들과 함께 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예로는 다음 하위구조를 포함한다:
Figure 112009025501512-PCT00005
는
Figure 112009025501512-PCT00006
이다.
또 다른 실시예에서, B-C는 -CH2-(CH2)z-를나타내며, 여기서 z는 1, 2 또는 3과 같이 1-4이다. 또 다른 실시예에서 z는 1 또는 2이다.
B-C 결합을 이루는 원자들은 예를 들면 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 광범위한 치환체들이 가능하며, 할로, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐 및 벤질을 포함한다.
다른 실시예에서 B-C는 -CH2CH2-를 나타난다.
일 실시예에서, 융합고리 A 및 2가 결합 B-C를 함유하는 고리는 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시예에서 융합고리 A 및 2가 결합 B-C를 함유하는 고리는 비치환된다.
2가 결합 D 그룹은 이에 결합되는 원자들과 함께 6, 7 또는 8 원소의 다음 하위 구조로 표현되는 -C(=X)-N< 단위체를 가지는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
Figure 112009025501512-PCT00007
이의 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112009025501512-PCT00008
.
이에 따라, 가능한 D 그룹들은 -CRIIIRIV-, -O-, -NRV-, -S-, -C(=X)-, -CRIIIRIVCRIIIRIV-, -O-CRIIIRIV-, -NRV-CRIIIRIV-, -S-CRIIIRIV-, -CRIII=CRIII-, -C(=X)-CRIIIRIV-, -CRIIIRIV-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -O-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -NRV-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -S-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -CRIII=CR-CRIIIRIV-, 및 -C(=X)-CRIIIRIV-CRIIIRIV-을 포함하며;
상기 식에서 RIII 및 RIV는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 -12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1 - 12알킬, -(CH2)n아릴C2-12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되며, RIII 및 RIV는 이들이 결합되는 원자와 함께 3 내지 7 원소의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 나타내며; n은 0 내지 6이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹들은 선택적으로 치환되며;
RV는 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며, R3는 수소, C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며; RV가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며; m은 0 내지 6이고; R4는 수소 또는 C1-6알킬이며; R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된다.
예를 들어 D가 -O-CRIIIRIV-의 2가 결합 그룹을 나타낼 때, 다음 두가지의 하위 구조들이 고려되는 것으로 이해된다:
Figure 112009025501512-PCT00009
일 실시예에서, 2가 결합 D 그룹은 이에 결합된 원자와 함께 6 원소의 비-방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 실시예에서, D는 -CRIIIRIV-, -O-, -NRV-, -S-, 또는 -C(=X)-를 나타낸다.
다른 실시예에서, D는 -CRIIIRIV-을 나타내며, 여기서
(i) RIII 및 RIV 중 적어도 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 C1 - 12알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있으며;
(ii) RIII 및 RIV가 동일하며, C1 - 12알킬을 나타내거나; 또는
(iii) RIII 및 RIV가 이에 결합된 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원소의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 나타낸다.
다른 실시예에서 D는 -CRIIIRIV-을 나타내며, 여기서
(i) RIII 및 RIV가 모두 H;
(ii) RIII 및 RIV가 모두 CH3; 또는
(iii) RIII 및 RIV가 이에 결합된 원자와 함께 3원소의 사이클로알킬 고리 또는 대칭의 6원소 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다.
다른 실시에에서 구조식 I 및 Ia의 화합물에 있어서 X는 O이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 융합고리 A는 2가 결합 B-C를 함유하고, 2가 결합 그룹 D는 모두 불포화된 그룹이다.
R1은 선택적으로 치환된 아릴, 알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 일 실시예에서 R1은 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피롤릴 또는 피리딜 고리와 같은 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이다. R1은 또한 -C1 - 6알킬페닐 그룹일 수 있다. R1의 고리들은 할로, 하이드록시, 니트로, -NR'R"(여기서 R' 및 R"는 수소, 저급 알킬 및 -C(O)R로부터 독립적으로 선택되며, R은 C1 - 6알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이다), C1-12알킬, 페닐 및 -O-Ra로 선택적으로 치환될 수 있으며, Ra는 C1 - 12알킬, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 12알킬C3- 7사이클로알킬, 페닐 또는 -C1 - 12알킬페닐이고; C1 - 12알킬, 페닐 또는 Ra그룹은 할로, -CN, -NR'R"", -CO2R 또는 -CONR'R"로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R, R' 및 R"는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시예에서, 고리는 페닐이고, 파라 또는 4-위치에서 선택적으로 치환된다.
R1은 C1 - 10알킬 사슬로 치환된 페닐일 수 있으며, 여기서 알킬 사슬은 할로, -CN, -NR'R"", -CO2R 또는 -CONR'R"로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R, R' 및 R"는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시예에서 알킬 사슬은 페닐고리의 4-위치에 존재하며, 치환체들은 알킬 그룹의 자유말단의 탄소에 결합한다.
R1은 할로, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬할로, -C1 - 6알킬CN, -OC1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬할로, -OC1-6알킬CO2NH2, -OC1 - 6알킬CN, -OC1 - 6알킬C3 - 7사이클로알킬, -OC1 - 6알킬C6H5, -OC1 - 6알킬OCH3, -OC6H5, -OC6H4할로, -CF3, -OCF3, -NR'R"(여기서 R' 및 R"는 수소, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)C6H5, -C(O)CH=CHCO2H, -C(O)C1- 6알킬CO2H, -C(O)C1- 6알킬CO2CH3, -C(O)C1- 6알킬C6H5, -C(O)C1- 6알킬C6H4CH3, -C(O)C1- 6알킬C6H4OCH3 및 -C(O)C1- 6알킬C6H4할로로부터 독립적으로 선택된다), -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -NO2, -OH, -C6H5, -C6H4C1 - 6알킬, -C6H4할로 및 -OC(O)C1-6알킬로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다.
또 다른 실시예에서, R1은 치환체가 할로, 하이드록시 또는 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 사이클로알킬; 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 이의 N-옥사이드 형태이다.
또 다른 실시예에서, R1은 치환체가 클로로, 하이드록시 또는 메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 저급 사이클로알킬; 또는 클로로로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 이의 N-옥사이드 형태이다.
또 다른 실시예에서 R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 5-클로로-2-피리딜, 4-피리딜 또는 4-피리딜 N-옥사이드이다.
다른 실시예에서 R1은 비치환된 페닐 또는 할로페닐이다. 다른 실시예에서 R1은 4-클로로페닐이다.
다른 실시예에서 R2는 수소가 아니다.
다른 실시예에서 화합물들은 구조식 Ia로 나타내어진다.
다른 실시예에서, R2가 -CH2-R3일 때, R3는 -(CH2)m아릴 또는 -(CH2)m헤테로사이클릴이고, 여기서 m은 0 내지 3이다. R3는 벤질일 수 있다(m=1). 고리 원자들은 광범위한 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체들은 할로, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 및 페닐로부터 선택된다.
다른 실시예에서, R2가 -C(=Y)CH2N(R4)R3 또는 -C(=Y)CH2SR3일 때, R3는 -(CH2)m아릴 또는 -(CH2)m헤테로사이클릴이고, 여기서 m은 0 내지 3이다. 헤테로사이클릴은 그 자체로 옥소그룹, 하이드록시 또는 저급 알킬로 치환될 수 있다.
다른 실시예에서, R2가 -CON(R4)R3일 때, R4는 수소이고 R3는 -(CH2)m아릴 또는 -(CH2)m헤테로아릴이다. 다른 실시예에서 m은 0 내지 2이며, 바람직하게는 0 또는 1이다. 아릴 및 헤테로아릴 고리 원자들은 광범위한 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전술한 실시예에서 치환체들은 할로, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 및 페닐을 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, Y가 O이면 R2는 -C(=Y)-R3 이다. 다른 실시예에서 m이 0 내지 3 이면 R3는 -(CH2)m아릴 또는 -(CH2)m헤테로아릴이다. 다른 실시예에서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클(m=0)이며, 더욱 바람직하게는 선택적으로 치환된 5 또는 6원소의 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 9 또는 10원소의 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 아릴 그룹이다.
전술한 실시예들에 있어서 R3는 페닐, 나프틸, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, H-피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, (1,2,3 및 1,2,4 옥사디아졸릴을 포함하는) 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퓨라자닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 트리아졸릴(1,2,3 및 1,2,4 트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3 및 1,2,4 티아디아졸릴 포함), 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라닐, 피라지닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 몰폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오몰폴리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리티아닐, 트리아지닐, 1H 티에노[2,3-c]피라졸릴, 티에노[2,3-b]퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 유리디닐, 퓨리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조트리아지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐과 같이 카보사이클릭 고리에 접합된 것일 수 있다.
아릴 또는 헤테로사이클릭은 광범위한 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 바람직하게는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로, 하이드록시, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 및 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 치환된다.
일 실시예에 있어서, R3는 (선택적으로 치환된)페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라자닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐 및 벤즈이소옥사졸릴로부터 선택된다.
일 실시예에 있어서, R2는 -CH2R3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R4)R5 또는 -SO2R6이고, 여기서
a. R3는 선택적으로 치환된 알킬이며, 치환체는 -COOH, -SCH2CONH아릴, -NHSO2아릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로 또는 알콕시로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 할로로부터 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴옥시, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원소 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 알케닐이고;
b. R4는 H;
c. R5는 사이클로알킬, 헤테로아랄킬, 알킬 또는 아랄킬이며;
d. R6는 헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, R2는 -CH2R3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R4)R5 또는 -SO2R6이고, 여기서
a. R3는 -COOH, -SCH2CONH-3,4-디메톡시페닐, -NHSO2-4-플루오로페닐, 피리딜옥시, 벤즈이소옥사졸릴, 피리딜, 퓨릴, 4-플루오로페닐, 또는 4-메톡시페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 프로필; 메톡시, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜옥시, 사이클로프로필, Me, CF3, 페닐, 티에닐, 피리딜, F, Cl, Br, 5-CF3-3-메틸-1-피라졸릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 또는 피라졸릴; 또는 2-퓨릴에텐-1-일이고;
b. R4는 H;
c. R5는 2-펜에스-1-일(2-pheneth-1-yl), 벤질, 사이클로헥실, 2-퓨릴메틸, 메틸, 또는 4-메틸벤질이며;
d. R6는 피리딜이다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서 R2는 -COR3, 융합고리 A는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜 고리(이의 N-옥사이드 및 피리디늄염 포함)이고, D는 -CRIIIRIV-이다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명이 구조식 I 또는 Ia 자체에 관련된 경우, R1은 선택적으로 치환된 페닐, X는 O, A는 이에 결합된 원자들과 함께 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜 고리(이의 N-옥사이드 및 피리디늄염 포함), B-C는 -CH2CH2-, D는 -CH2-이고 R2는 -C(O)-선택적으로 치환된 아릴 또는 -C(O)-선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
구조식 I 및 Ia 의 화합물 및 이의 일부 유도체들은 적어도 하나의 비대칭 중심을 가지며, 따라서 하나 이상의 광학이성질체를 가질 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 이러한 개개의 형태 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물들까지 연장된다. 상기 이성질체들은 종래의 크로마토그래피법 또는 분리용액의 이용에 의해 분리될 수 있다. 선택적으로는, 개개의 이성질체들은 키랄 중간물질을 이용하여 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물들은 R1 치환체를 가진 탄소원자 주위로 동일하지 않은 치환체에 의해 키랄 중심이 될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이에 따라, 본 발명의 화합물들은 에난시오머들의 혼합물, 예를 들면 에난시오머가 풍부한 혼합물 또는 라세믹 혼합물로 제공될 수 있다. 그러나 바람직하게는 본 발명의 화합물들은 "에난시오머적으로 순물질"이다.
본 명세서에서 에난시오머에 대한 용어 "에난시오머적으로 순물질"은 에난시오머가 실질적으로 그 에난시오머 짝을 포함하지 않는 것을 의미한다. 에난시오머 순도는 일반적으로 에난시오머 과량 또는 %e.e.의 용어로 표현된다. 에난시오머 쌍[(+) 및 (-)]에 대해 이 둘의 혼합물이 몰 또는 몰분율 F(+) 및 F(-)(F(+) + F(-) = 1)로 주어진 경우, 에난시오머 과량은 │F(+) - F(-)│로 정의된다. 따라서, %e.e.는 100×│F(+) - F(-)│로 표현된다. 본 명세서에서 사용된 "에난시오머적으로 순물질"이라는 용어는 70% 이상의 %e.e.를 가지는 에난시오머를 가리킨다. 바람직하게는 에난시오머적으로 순수한 에난시오머는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 %e.e.를 가진다.
R1의 결합부위에 입체생성 중심(stereogenic centre)을 가지는 구조식 Ia의 화합물이 바람직한 입체이성질체는 다음 구조로 그려진다.
Figure 112009025501512-PCT00010
절대배열(R 또는 S)의 지정은 입체생성 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 중심에 부착된 각 그룹의 우선순위에 의존한다는 것은 당업자들이 잘 이해할 것이다.
화합물이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 경우, Z-형태와 E-형태가 나타나며 화합물의 모든 이성질제 형태는 본 발명에 포함된다.
구조식 I 및 Ia 화합물의 염들은 바람직하게는 약학적으로 수용가능한 것이나, 약학적으로 수용가능한 염의 제조에 있어서 중간물질로서 유용하기 때문에 비-약학적으로 수용가능한 염들 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해된다.
구조식 I 및 Ia의 화합물의 약학적으로 수용가능한 유도체들 및 이들의 염들 또한 본 발명의 범위 및 개념에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 유도체들은 화합물의 약학적으로 수용가능한 에스테르, 전구약물, 용매화합물 및 수화물 및 이들의 염들을 포함한다. 약학적으로 수용가능한 유도체들은 대상에게 투여함에 있어 구소식 I의 화합물 또는 항바이러스성 활성 대사산물 또는 이들의 잔여물을 제공 (직접 또는 간접적으로) 할 수 있는 어떠한 용매화물, 수화물 또는 기타 다른 화합물 또는 전구약물을 포함한다.
약학적으로 수용가능한 염은 산첨가 염, 염기첨가 염, 약학적으로 수용가능한 에스테르의 염 및 4차 아민 및 피리디늄의 염들을 포함한다. 산첨가 염은 본 발명의 화합물 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 살리실산, 설파민산 및 타르타르산을 포함하는 약학적으로 수용가능한 유기 또는 무기산으로부터 형성되나 이에 제한되는 것은 아니다. 4차 아민 및 피리디늄의 반대이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 시트레이트, 아세테이드, 말로네이트, 푸마레이트, 설파메이트 및 타르테이드를 포함한다. 염기첨가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 염기성 질소-함유 질소들은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할라이드와 같은 시약; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 및 다른 것들과 4차화될 수 있다. 염들은 예를 들면 화합물을 적당한 용매의 존재하에 적절한 산 또는 염기와 처리하는 것과 같은 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물 또는 용매화물(예를 들면, 수화물) 중 하나의 결정형태일 수 있고, 두가지 형태 모두 본 발명의 범위에 속한다. 용매화 방법은 해당 분야에 일반적으로 공지된 것이다.
"용매화물"이라는 용어는 용질(본 발명에서는 본 발명의 화합물)과 용매에 의해 형성되는 다양한 화학양론적 착물이다. 이러한 용매는 바람직하게는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이다. 용매들은 예를 들면 물, 에탄올 또는 아세트산이 될 수 있다. 용매화 방법은 해당 분야에 일반적으로 공지된 것이다.
"전구약물"이라는 용어는 최광의로 사용된 것이며 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 아우르는 것이다. 이러한 유도체들은 해당분야의 기술자들에게 용이하게 생각되는 것이며, 예를 들면 자유 하이드록시 그룹이 에스테르 유도체로 전환되거나, 고리 질소 원자가 N-옥사이드로 전환되는 화합물을 포함한다. 에스테르 유도체의 예로는 알킬 에스테르, 포스페이트 에스테르 및 아미노산으로부터 형성된 것들, 바람직하게는 발린을 포함한다. 본 발명의 화합물의 전구약물인 어떠한 화합물도 본 발명의 범위 및 개념에 포함된다. 본 발명에 따른 적절한 전구약물의 제조를 위한 종래의 방법은 "전구약물 디자인" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985와 같은 교과서에 기술되어 있다.
"약학적으로 수용가능한 에스테르"라는 용어는 술폰산, 인산 및 카르복시산 유도체와 같은 본 발명의 화합물의 생물학적으로 수용가능한 에스테르들을 포함한다.
따라서, 본 발명의 다른 양태에서는 구조식 I 또는 Ia의 화합물의 전구약물 또는 약학적으로 수용가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하나 또는 그 이상의 전술한 구조식 I 및 Ia의 항-RSV 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 약학조성물을 제공하며, 이들의 약학적으로 수용가능한 유도체들 및, 선택적으로는 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
다르게 정의되지 않으면, 본 발명의 방법 또는 용도에 있어서 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 치료 및 예방 처치를 모두 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에서, RSV 감염의 치료(치료적 및 예방적)를 위한 구조식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 염의 용도가 제공된다.
이론에 제한되지 않기를 바라며, 본 발명의 화합물은 RSV 바이러스의 융합 과정을 차단함으로써 바람직한 항-RSV 활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
본 발명의 추가적 형태에서는 구조식 I 및 Ia의 화합물의 제조를 위한 방법이 제공된다. 상기 화합물들은 이하의 방법에 의해 제시되는 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
개요도 1은 구조식 III의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 구조식 III의 화합물은 구조식 Ia의 화합물의 범위에 속하는 것으로, R2가 수소이고, 유용한 합성 중간물질의 역할을 한다. 구조식 III의 화합물은 구조식 II의 적절한 시작물질을 통해 제조될 수 있다.
Figure 112009025501512-PCT00011
개요도 1
일반적으로, 구조식 II의 적절한 케토-산 1당량은 일반식 H2N-B-C-NH2의 적절한 디아민 3당량 정도와 반응한다. 혼합물은 Dean-Stark 기기로 설정될 수 있는 플라스크 내에서 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 내에서 리플럭스 하에 3 내지 24시간 동안 가열된다. 산 토실레이트와 같은 촉매가 사용될 수 있다. 이후 반응은 냉각되고 생성물은 여과되어 적절한 용매로 재결정된다. 침전물이 형성되지 않으면, 용매를 증발시키고 잔여물을 재결정하거나 또는 플래쉬(flash) 크로마토 그래피 또는 예비 HPLC를 이용하여 정제한다.
구조식 II의 2-(2'-옥소-2'-아릴)벤조산의 제조방법은 Guion T.S. 등, 1996, Synthetic Communications, 26:1753-1762, Epsztajn, J. 등, Synth. Communications, 1992, 22:1239-1247, Bruggink A. 등, Tetrahedron, 1975, 31:2607-2619 및 Ames, D.E. 등, 1976, J. Chem, Soc. Perkin Trans. 1, 1073-1078에 기재되어 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 구조식 II의 특정 화합물의 제조를 위한 새로운 방법이 개발되었으며, 본 명세서에 기재하였다. 개요도 2는 구조식 II의 케토-산(X=O이고, D는 -CH2-)의 제조를 위해 유용한 순서의 예를 나타내고 있다. 일반적으로, 적절한 방향족 o-할로카르복시산이 tert-부탄올 또는 다른 적절한 용매 내에서 대략 1.5 당량의 적절한 β-디케톤과 현탁되었다. 본 혼합물에 구리, 구리(I)브롬화물 또는 구리(I)요오드화물 또는 두가지 모두를 대략 0.25당량 첨가하였다. 현탁물은 이후 대략 1.6당량의 칼륨 tert-부톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드로 처리하여 내압 용기에 밀봉하여 180℃ 정도로 대략 한시간 동안 교반하면서 초단파반응기(microwave reactor) 내에서 가열하였다. 선택적으로는, 충분히 높은 끓는점을 가지는 용매(N.N-디메틸아세트아마이드와 같은)가 사용될 수 있고, 혼합물은 기본물질이 실질적으로 모두 전환될때 까지 개봉된 용기 내에서 리플럭스 가열될 수 있다. 결과 혼합물은 물로 희석되고, 수성 NH4Cl로 중화되어 적절한 유기 용매로 추출되었다. 유기 추출물은 건조 농축되었고 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 락톤 중간물질은 이후 보조용매로서 아세토니트릴을 이용하여 묽은 수성 수산화물 용액 처리에 의해 가수분해된다.
Figure 112009025501512-PCT00012
개요도 2
구조식 II의 다른 화합물들은 α-메틸렌케톤의 치환에 의해 제조될 수 있다. 적절한 구조식 II의 케토산(X=O이고, D는 -[CH2]n-) 및 18-크라운-6의 촉매량을 THF 내에 현탁시키고 -78℃로 냉각시켰다. 선택된 알킬 할라이드 또는 디할라이드(대략 3당량) 및 이후 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물은 교반하며 실온까지 승온시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물은 다시 냉각되어 염화암모늄 포화용액으로 냉각시킨 후 소량의 물로 희석되었다. 유기층은 분리되어 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 농축시켰다. 잔여물은 재결정 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 본 방법은 J.Org.Chem. 1991, 56:7188-7190에 기재된 방법을 적용한 것이다.
구조식 I의 다른 화합물은 개요도 3에 나타낸 바와 같이 구조식 III의 화합물의 아실화에 의해 얻어질 수 있다.
Figure 112009025501512-PCT00013
개요도 3
한 방법에서, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 2당량이 구조식 III의 화합물 1당량에 0℃ THF 내에서 첨가되었다. 염산 또는 기타 아실화제가 혼합물에 첨가되고 반응은 HPLC로 관찰되었다. 반응이 완결된 후 물로 냉각하고 생성물을 적절한 유기 용매 내에서 추출한 후 표준 방법에 따라 검사하였다. 구조식 III의 화합물 1당량과 적절한 산 염화물 1당량을 크실렌 내에서 120℃로 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 유사한 아실화가 수행될 수 있다. 반응은 이후 냉각되고 생성물을 분리하였다. 선택적으로는, 구조식 III의 화합물은 대략 2.2당량의 적절한 산 염화물 또는 무수물로 피리딘 내에서 대략 -5℃에서 처리할 수 있다. 혼합물은 실온까지 승온되고 2 내지 4시간 동안 교반 후 생성물을 표준 방법에 의해 분리하였다. 아실화는 구조식 III의 적절한 화합물을 적절한 카르복시산(3당량), TFFH(3.3당량) 및 DIEA(3.3당량)를 DMF 내에서 반응시키고 대략 14일 동안 45℃로 가열함으로써 이루어질 수도 있다. 이후 생성물은 표준 방법에 의해 분리되었다.
N-알킬화 및 N-설포닐화된 구조식 I의 화합물은 적절한 N-치환된 디아민을 이용하여 최적으로 얻어진다. 이들은 공지된 방법, 예를 들면 Kruse L,I. 등, J. Med. Chem. 1990, 33, 781-789에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 케토-산(2당량) 및 N-치환된 디아민(1당량)을 클로로벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 교반기 및 Dean-Stark 물 분리장치가 장착된 플라스크에 넣고 물이 더이상 분리되지 않을 때까지 리플럭스로 가열하였다(1 내지 8시간)(개요도 4). 이후 용매를 제거하고 잔여물은 표준 방법을 이용해 정제될 수 있다.
Figure 112009025501512-PCT00014
개요도 4
R2가 요소 또는 티오우레아인 구조식 I의 화합물을 제조하기 위해, 적절한 구조식 III의 화합물 1당량을 적절한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 1당량과 THF 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 내에서 20 내지 120℃의 온도범위로 1 내지 24시간 동안 반응시켰다. 반응은 이후 냉각되고 생성물을 여과 및 세척하여 적절한 용매로 재결정하거나 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
구조식 I의 다른 화합물들은 존재하는 치환체들의 첨가, 제거 또는 변환에 의해 제조될 수 있다. 이것은 Larock R.C.의 "Comprehensive organic transformations: aguide to functional group preparations", 뉴욕, VCH 출판사, 1989에 기재된 것과 같은 공지된 표준 작용기 상호전환 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
작용기 상호전환의 예로는 NaCN과 같은 촉매용 금속 시아나이드와 함께 또는 없이 HNR'R"을 CH3OH 내에서 가열함으로써 -CO2CH3로부터 -C(O)NR'R"; 피리딘 내에서 ClC(O)R 존재하에 -OH로부터 -OC(O)R; 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산 존재하에 -NHR로부터 -NC(S)NR'R"; 알킬 클로로포르메이트 존재하에 -NHRfhqnxj -NRC(O)OR'; HN=C=O 또는 RN=C=O와 같은 이소시아네이트와 처리함으로써 -NHR로부터 -NC(S)NR'R"; 피리딘 내에서 ClC(O)R'와 처리함으로써 -NHR로부터 -NC(S)NR'R";알코올 내에서 H3NR+OAc-와 함께 가열함으로써 -C(NR'R")SR로부터 -C(=NR)NR'R"; 아세톤과 같은 불활성 용매 내에서 R-I의 존재하에 -C(S)NR'R"로부터 -C(NR'R")SR; HNR'R" 존재하에 -C(S)NH2로부터 -C(NR'R")SR(R' 또는 R"는 수소가 아님); NH2CN 존재하에 무수알코올 내에서 가열함으로써 -C(=NR'R")-SR로부터, 선택적으로는 EtOH 내에서 BrCN 및 NaOEt와 처리함으로써 -C(=NH)-NR'R"로부터 -C(=NCN)NR'R"; (RS)2C=NCN과 처리함으로써 -NHR'로부터 -NR-C(=NCN)SR; 피리딘 내에서 CISO2R과 처리함으로써 -NHR'로부터 -NR"SO2R; Lawesson 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드]와 처리함으로써 -NR'C(O)R로부터 -NR'C(S)R; 트리플릭산무수물(triflic anhydride) 및 염기 존재하에 -NHR로부터 -NRSO2CF3; Na(Hg) 및 HCl/EtOH 존재하에 -CH(NH2)C(O)OR'로부터 -CH(NH2)CHO; SOCl2로 처리하고 CH2N2로 처리한 후 H2O/Ag2O로 처리함으로써 -C(O)OH로부터 -CH2C(O)OH; PhMgX/HX로 처리하고 아세트산무수물로 처리한 후 CrO3로 처리함으로써 -CH2C(O)OCH3로부터 -C(O)OH; R"CO3H에의해 RC(O)R'로부터 R-OC(O)R'; Na/R'OH 존재하에 -C(O)OR'로부터 -CCH2OH; 커티우스(Curtius) 반응에 의해 -C(O)OH로부터 -NH2; TsCl/염기 이후 H2O에의해 -C(O)NHOH로부터 -NH2; Dess-Martin Periodinane 시약 또는 CrO3/aqH2SO4/아세톤을 이용하여 -CHCHOHCHR로부터 -CHC(O)CHR; CrO2Cl2 존재하에 -C6H5CH3로부터 -C6H5CHO; SnCl2/HCl 존재하에 -CN으로부터 -CHO; PCl5 존재하에 -C(O)NHR로부터 -CN; N2H4/KOH 존재하에 -C(O)R로부터 -CH2R 등이 있다.
반응 도중에 단위체들의 수는 보호될 필요가 있다. 적절한 보호기는 해당 분야에 공지되어 있으며, "유기합성에서의 보호기", Greene, T.W. 및Wuts, P.G.M., Wiley-Interscience, 뉴욕, 1999, 또는 "보호기", Kocienski, P.J., Thieme, Stuttgart, 1994와 같은 많은 문헌에 기재되어 있다.
개요도 1 내지 4, 및 실험부를 포함하여 본 명세서에 사용될 수 있는 약어들은 별도로 지정되지 않으면, 다음과 같다;
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: 디메틸포름아마이드
Et: 에틸
EtOAc: 에틸 아세테이트
Me: 메틸
MeOH: 메틸알코올
MS: 질량 분석
NMR: 핵자기공명
Ph: 페닐
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFFH: 플루오로-N,N,N",N"-테트라메틸포름아마이디늄 헥사플루오로포스페이트
THF: 테트라하이드로퓨란
TsCl: 토실클로라이드
TsOH: 톨루엔술폰산.
본 발명은 또한 RSV의 예방 및/또는 치료를 위한 치료용 조성물에 관한 것으로, 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 적어도 하나의 구조식 I 또는 Ia의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 비라졸®과 같은 RSV 관련 항-바이러스성 활성을 가지는 하나 이상의 기타 화합물, 또는 RespiGamTM 또는 Synagis®과 같은 기타 시약들을 더욱 포함하거나 이들과 함께 투여될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프렌, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메파나민산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 리폭시캄, 살살레이트, 술린닥, 톨메틴과 같은 항-염증성 의약과 같이 질병의 증상을 치료하기 위한 기타 의약들을 더욱 포함하거나 이들과 조합하여 투약될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 속효성 베타-작용제들인 알부테롤, 레발부테롤, 비톨테롤, 피르부테롤, 테르부탈린, 이프라트로피움, 브로마이드, 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론; 지효성 베타작용제인 살메테롤 또는 포르모테롤; 모노루카스트, 자퍼루카스트, 및 질류톤과 같은 류코트리엔 조절제; 네도크로밀 및 크로몰린과 같은 스테로이드와 같이 질병의 증상을 치료하기 위한 기타 약물을 더욱 포함하거나 이들과 투여될 수 있는 것으로 고려된다.
"조성물"이라는 용어는 활성 성분과 종래의 담체 및 부형제, 및 또한 담체로서 캡슐화 물질의 구성을 포함하는 것으로, 활성 물질(담체와 함께이거나 또는 담체가 없거나)이 그 내부에서 캡슐화 담체에 둘러싸이는 캡슐을 제공하기 위한 것이다.
해당 분야의 기술자들에게 용이하게 이해될 수 있는 바와 같이, 투여경로 및 약학적으로 수용가능한 담체의 특성은 상태 및 치료될 동물의 특성에 의존한다. 적절한 담체 또는 운반시스템, 및 투여경로의 선택은 해당 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있을 것으로 여겨진다. 화합물을 함유하는 어떠한 조성물의 제저에 있어서 화합물의 활성이 공정중에 손상되지 않도록 그리고 화합물이 손상되지 않고 작용지점까지 도달하도록 보장하기 위한 주의가 취해질 수 있다. 일부 조건 하에서 마이크로 캡슐화와 같은 공지기술로 화합물을 보호할 필요가 있다. 유사하게 투여경로도 화합물이 작용지점에 도달하도록 선택될 수 있다.
약학적 조성물 또는 제제은 경구, 좌약식, 비강내, 국소(볼점막 및 혀밑점막 포함), 자궁내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥주사 포함) 투여에 적절한 것들 또는 흡입식 또는 통기식 투여에 적절한 형태를 포함한다. 조성물이 경구 또는 비강내 투여 또는 흡입 또는 통기에 적합한 형태로 제공될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 종래의 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께 약학적 조성물 및 이의 복용단위로 조제될 수 있으며, 정제 또는 캡슐과 같은 고형제, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 내복약, 또는 이들을 채운 캡슐과 같은 액상 형태가 적용될 수 있으며 이들은 모두 경구투여를 위한 것이고, 직장내 투여를 위한 좌약 형태; 또는 비경구(피하주사 포함)용 무균 주사약의 형태가 적용될 수 있다.
이러한 약학적 조성물 및 이의 복용단위 형태들은 종래의 성분들을 종래의 비율로 포함할 수 있으며, 추가의 활성 화합물 또는 성분들과 함께 이거나 이들이 없을 수 있으며, 이러한 복용단위 형태는 의도된 일일 복용 범위에 알맞은 활성 성분의 어떠한 적정 유효량을 포함할 수 있다. 정제 하나당 활성성분 10밀리그램, 더욱 광범위하게는 0.1 내지 100밀리그램을 함유하는 제제는 따라서 적절한 대표적 복용단위 형태이다.
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 복용 형태로 매우 다양하게 투여될 수 있다. 다음의 복용 형태들은 활성 화합물로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약학적으로 수용가능한 염 중 하나를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 화합물을 제조하기 위해, 약학적으로 수용가능한 담체들은 고형 또는 액상 중 하나가 될 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰(cachet), 좌약, 및 분산성 과립형을 포함할 수 있다. 고형 담체는 희석제, 감미제, 용해화제, 윤활제, 현탁용제, 결합제, 방부제, 정제 붕괴제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 기본물질이 될 수 있다.
예를 들면, 분말에 있어서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합된 미세하게 분할된 고체이다.
예를 들면, 정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합성능을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 원하는 모양 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 성분을 함유한다. 적절한 담체로는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 스타치, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아버터, 및 이와 유사한 것들이 될 수 있다. "제제"라는 용어는 담체와 함께 또는 없이 그 내부에서 담체에 의해 둘러싸인 활성 성분에 캡슐을 제공하여 이와 화합하는 담체로서 캡슐화 물질을 겸비한 활성 성분의 제제을 포함한다. 유사하게, 카셰 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰, 및 로젠지는 경구투여에 적합한 고형으로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아버터와 같은 저융점 왁스가 우선 용융되고 활성 화합물이 교반에 의해 그 내부에 균일하게 분산된다. 용융된 균일 혼합물은 이후 적당한 크기의 주형에 부어져 냉각 및 고화된다.
자궁내 투여에 적합한 제제은 활성 성분에 더하여 적당한 것으로 공지된 것과 같은 담체들을 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 거품제 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액상 형태의 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함하는데, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이다. 예를 들면, 비경구 주사액 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 형성될 수 있다.
무균액 형태의 조성물은 무균용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분은 무균수, 무균 유기용매 또는 이 둘의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 담체 내에 용해 또는 현탁될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 이리하여 비경구 투여(예를 들면, 환약 주입 또는 연속 주입과 같은 주사)를 위하여 조제될 수 있고, 첨가된 방부제와 함께 앰퓰, 충전 주사기, 소량 주입 또는 복수 복용 용기의 복용 형태로 제공될 수 있다. 조성물들은 지성 또는 수성 운반체 내의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼의 복용단위를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 구성 제제를 함유할 수 있다. 선택적으로는, 활성 성분은 사용전에 예를 들면 무균성 피로겐 제거수(水)와 같은 적절한 운반체와의 구성을 위해 무균성 고체의 무균 분리에 의해 얻어지거나, 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 얻어지는 분말 형태일 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태는 무균 주사용액 또는 분산액, 및 무균 주사액의 즉석 조제를 위한 무균 분말을 포함한다. 이들은 제조 및 보관 조건에 안정할 수 있으며, 산화, 및 박테리아나 곰팡이와 같은 미생물의 오염작용에 대해 보존적일 수 있다.
당 업계의 기술자들은 종래의 접근법을 이용하여 본 발명의 화합물의 적절한 제제을 용이하게 결정할 수 있다. 바람직한 pH 범위 및 적절한 부형제, 예를 들면 항산화제의 결정은 당 업계의 일상 기준에 따른다. 원하는 범위의 pH 값을 제공하기 위해 일상적으로 버퍼 시스템이 이용되며, 이는 예를 들면 아세테이트, 시트레이트, 락테이트 및 석시네이트와 같은 카르복시산 버퍼를 포함한다. 이러한 제제에 대해 다양한 항산화제가 유용하며, BHT 또는 비타민 E와 같은 페놀 화합물, 메티오닌 또는 설파이트와 같은 감수제, 및 EDTA와 같은 금속 킬레이트를 포함한다.
주사용 용액 또는 분산액을 위한 용매 또는 분산매체는 화합물에 대한 종래의 어떠한 용매 또는 담체를 포함할 수 있으며, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 수성 프로필렌 글리콜 및 이와 유사한 것들), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함할 수 있다. 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 이용, 분산의 경우 요구되는 입자크기의 유지, 및 계면활성제의 이용에 의해 적당한 점도가 유지될 수 있다. 미생물 작용의 보호는 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빅산, 티메로살 및 이와 유사한 것과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균성 제제를 포함함으로써 얻어질 수 있다. 많은 경우, 예를 들면 당류나 염화나트륨과 같은 삼투압 조절제를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 주사용 제제는 혈액에 대해 등장액이다. 주사용 화합물의 지연된 흡수는 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제의 조성물을 이용함으로써 얻어질 수 있다. 주사용으로 적합한 약학적 형태는 정맥내, 근육내, 뇌내, 경막내, 진피내 주사 또는 주입을 포함하는 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.
무균 주사용액은 활성 화합물 필요량을 전술한 것과 같은 기타 다양한 성분들과 함께 적절한 용매 내에 통합시키고 이후 살균 여과하여 제조될 수 있다. 일반적으로는, 분산액은 다양한 무균 활성 성분을 기본 분산매체 및 전술한 다른 요구성분을 함유하는 무균 운반체 내에 통합시킴으로써 제조될 수 있다. 무균 주사용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 사전에 살균 여과된 활성성분의 용액 및 어떠한 추가의 요구성분을 진공 건조 또는 동결건조하는 것이다.
활성 성분들이 적절하게 보호될 때, 이들은 예를 들면 불활성 희석제 또는 동화될 수 있는 식용 담체와 함께 경구투여될 수 있거나, 단단하거나 연한 젤라틴 껍질 캡슐에 내포될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 식단의 음식과 직접 통합될 수 있다. 치료적 경구투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 통합될 수 있고, 소화가능한 정제, 볼점막 정제, 구내정, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 및 이와 유사한 형태로 사용될 수 있다. 이러한 화합물들 및 제제들은 바람직하게는 적어도 1중량%의 활성 화합물을 함유한다. 조성물 및 제제의 조성비는 물론 다양할 수 있으며, 편의상 단위체의 약 5 내지 약 80중량% 사이가 될 수 있다. 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 적절한 복용량을 얻기에 충분할 수 있다.
정제, 구내정, 알약, 캡슐 및 이와 유사한 것들은 또한 아래 나열된 성분들도 함유할 수 있다: 검, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 바인더; 디 칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 및 이와 유사한 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로오즈, 락토오즈 또는 사카린과 같은 감미제가 첨가될 수 있거나, 페퍼민트, 동록유, 또는 체리 착향제와 같은 풍미제가 첨가될 수 있다. 복용단위 형태가 캡슐인 경우, 전술한 형태의 물질들에 더하여 액체 담체를 포함할 수 있다.
복용단위의 물리적 형태를 코팅하거나 다르게 변형시키기 위해 다양한 기타 물질들이 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 이 둘로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지 맛과 같은 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 어떠한 복용단위 형태를 제조하기 위해 사용되는 어떠한 물질들도 약학적으로 순수하고 적용되는 양에 있어서 실질적으로 비독성이다. 또한, 활성 화합물은 위장의 구체적인 지역으로 활성 펩티드를 구체적으로 운반해주는 것들을 포함하는 지속-방출형 약제 또는 제제로 조제될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 용액은 활성 화합물을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 감미제, 안정화제 및 농밀화제를 요구에 따라 첨가하여 제조될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 또는 기타 공지된 현탁제와 함께 미세하게 분할된 활성 화합물을 물에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제는 가능한 모든 용매, 분산 매체, 코팅제, 항바이러스제 및 항진균제, 등장액 및 흡수지연제 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 약학적 활성 기본물질에 대한 이러한 매체 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져있다. 어떠한 종래의 매체 또는 제제가 활성 성분과 비화합적인 경우만을 제외하고는, 약학 조성물에 이들을 사용하는 것이 고려될 수 있다. 대체 활성 성분도 역시 조성물 내에 통합될 수 있다.
사용 직전에 경구 투여를 위해 액체 형태의 제제로 전환될 목적의 고형 제제도 포함된다. 이러한 액체형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제들은 활성 성분에 더하여 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농밀화제, 용해화제 및 이와 유사한 것들을 함유할 수 있다.
표피에 대한 국소투여를 위해 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션 또는 경피 패치로 제조될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면 수성 또는 지성 기반에 적절한 농밀화제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제조될 수 있다. 로션은 수성 또는 지성 기반에 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농밀화제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
구강내 국소투여에 적합한 제제는 풍미제를 기초로 일반적으로 수크로오즈 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오즈 및 아카시아와 같은 불활성 기반에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적절한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 예를 들면, 점적기구, 피펫 또는 스프레이와 같은 종래의 방법에 의해 비강에 직접 도포될 수 있다. 제제는 1회 또는 복수회 복용 형태로 제공될 수 있다. 점적기구 또는 피펫에 있어 후자의 경우, 환자가 용액 또는 현탁액의 적정 소정량을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 비강내 투여 및 보존을 향상시키기 위해 본 발명에 따른 화합물은 사이클로덱스트린으로 캡슐화되거나, 또는 비강내 점막에 투여 및 보존을 향상시키는 것으로 예상되는 기타 제제와 함께 조제될 수 있다.
기도 투여는 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로카본, 이산화탄소, 또는 기타 적절한 기체와 같은 적절한 추진제와 함께 활성성분이 압축된 에어로졸 제제의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 에어로졸은 편의상 레시틴과 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 약물의 복용량은 계량밸브의 제공으로 조절될 수 있다.
선택적으로는, 활성 성분들은 예를 들면 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적절한 분말 기초물질에 화합물이 혼합된 건조분말의 형태로 제공될 수 있다. 편의상 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성하게 된다. 분말 조성물은 예를 들면 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지형태, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 포장 형태의 복용단위로 제공될 수 있다.
비강 제제를 포함하는 호흡기관 투여용 제제에 있어, 본 화합물은 일반적으로 예를 들면 5 내지 10마이크론 또는 이하의 작은 입자 크기를 가진다. 이러한 입자 크기는 예를 들면 미분화와 같은 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
원하는 경우, 활성 성분의 지속방출에 최적화된 제제가 적용될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 복용단위 형태이다. 이러한 형태에 있어서,제제는 활성 성분의 적정량을 함유하는 소분할 복용단위로 제조된다. 복용단위 형태는 소량의 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰퓰 내의 분말과 같이 일정량의 제제를 포함하는 페키지 형태의 제제가 될 수 있다. 또한, 복용단위 형태는 캡슐, 정제, 카셰, 또는 로젠지 자체가 될 수 있거나, 이러한 어떠한 패키지 형태의 적절한 수가 될 수 있다.
투여의 용이성 및 복용의 균일성을 위해 비경구 조성물을 복용단위 형태로 제조하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서 복용단위 형태는 치료될 대상의 일정한 복용에 적합한 물리적으로 분할된 단위를 말하며; 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 연동하여 원하는 치료효과를 발생시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 본 발명의 복용단위 형태를 위한 명세서는 (a) 활성 물질 특유의 특성 및 얻고자 하는 치료효과, 그리고 (b) 질병 상황에 있어서 신체 건강이 손상된 대상 생명체의 질병의 치료를 위한 활성 물질을 제조하는 분야에 있어서 본연의 제한에 따라 그리고 직접적으로 의존하여 기재된다.
본 발명은 또한 화합물이 복용단위 형태인 경우 담체의 존재 없이 구조식 I, Ia, II의 화합물을 포함한다.
투여되는 구조식 I의 화합물의 양은 하루당 약 10mg 내지 2000mg의 범위일 수 있으며, 화합물의 활성 및 치료될 질병에 의존한다.
비강내 투여를 위한 액체 또는 분말, 경구투여를 위한 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여를 위한 액체는 바람직한 조성물들이다.
본 명세서에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 이외의 변형 또는 개조의 여지가 있는 것으로 당업계 기술자들은 이해할 것이다. 본 발명이 개념 및 범위에 속하는 이러한 모든 변형 및 개조들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 집합적으로 본 명세서에 인용 또는 지시된 모든 단계, 양태, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 양태의 어떠한 두가지 이상의 어떠한 그리고 모든 조합을 포함한다.
본 명세서 내의 선행 문헌(또는 이로부터 연상된 정보), 또는 알려진 사항에 대한 인용은 본 명세서가 관련된 영역의 노력에 있어서 선행 문헌(또는 이로부터 연상된 정보) 또는 공지 사항이 일부를 형성한 것으로 인식 또는 인정 또는 어떤 형태의 주장도 아니며 이처럼 받아들여져서도 안된다.
본 명세서 및 이후의 청구범위에 걸쳐, 문맥상 다르게 요구되지 않는다면, "포함" 및 이의 활용형인 "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 언급된 완성물 또는 단계 또는 완성물 또는 단계의 그룹을 포함하는 것이며, 다른 완성물 또는 단계 또는 완성물 또는 단계의 그룹을 배제하려는 것은 아니다.
실험
합성 방법
Bruker Avance DRX 400, AC 200 또는 AM 300 분광기에 1H NMR 스펙트럼이 기록되었다. 스펙트럼은 CDCl3, d6-아세톤, CD3OD 또는 d6-DMSO 내에서 잔여용매 피크를 기준으로 하여 기록되었다. 화학변위는 다중도를 나타내기 위해 다음 관례를 이용하여 ppm의 δ단위로 기록되었다: s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼텟), m(멀티플렛). 질량 스펙트럼(ESI)은 피니건 LCQ Advantage 분광계에 기록되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 40-63㎛ 실리카겔 60(Merch No.9385)에서 수행되었다. 바람직한 HPLC는 Gilson 215 액체 조절장치가 구비된 Gilson 322 펌프 및 HP1100PDA 검출기를 이용하여 수행되었다. 별도로 언급하지 않으면, HPLC 시스템은 0.1% TFA를 함유하는 물, 및 아세토니트릴 또는 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴 중 하나를 이용하는 Phenomenex C8(2) 컬럼을 채용하였다.
방법 A
구조식 II 또는 이의 에스테르 유사체의 적절한 케토-산 1당량을 일반식 H2N-B-C-NH2의 적절한 디아민 3당량과 반응시켰다. 혼합물을 클로로벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 내에서 Dean-Stark 장치가 장착된 플라스크에 넣고 1 내지 24시간 동안 또는 물이 더이상 분리되지 않을 때까지 리플럭스로 가열하였 다. 산 토실레이트와 같은 촉매가 사용될 수 있다. 이후 반응은 냉각되고 생성물은 여과 및 적절한 용매 내에서 재결정되었다. 침전이 형성되지 않으면 용매를 진공하에 증발시키고 잔여물을 재결정하거나 또는 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비 HPLC를 이용하여 정제하였다.
구조식 III의 화합물을 형성하기 위한 방법은 US 4,058,529, Sulkwski, T.S. 등, 1967, J.Org.Chem., 32:2180-2184, 및 Houlihan, W.J. 등, 1975, J.Med.Chem., 18:182-185의 방법을 적용하였다.
10a-(4- 클로로페닐 )-2,3,10,10a- 테트라하이드로 -1H- 이미다졸[1,2-b]이소퀴놀린 -5-온
Figure 112009025501512-PCT00015
상기 이소퀴놀린 유도체는 에틸렌디아민 및 2-(벤조일메틸)벤조산을 이용하여 방법 A에 의해 제조되었다.
1H NMR (300MHz, d6-아세톤) δ2.58-2.70(m, 1H), 3.27-3.36(m, 1H), 3.43-3.52(m, 1H), 3.46(d, 1H, J 15.4 Hz), 3.53(d, 1H, J 15.3 Hz), 3.68-3.79(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.24(d, 2H, J 8.8 Hz), 7.29-7.34(m, 2H), 7.32(d, 2H, J 8.8 Hz), 7.93-7.97(m, 1H).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 299.0, 관찰: 298.9.
9a-(4- 클로로페닐 )-2,3,9,9a- 테트라하이드로 -1H-1,3a,8- 트리아자사이클로펜타[b]나프탈렌 -4-온
Figure 112009025501512-PCT00016
상기 폴리아자-테트라하이드로나프탈렌 유도체는 에틸렌디아민 및 2-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-니코틴산을 이용하여 방법 A에 의해 제조되었다.
1H NMR (300MHz, d6-아세톤) δ3.33-3.79(m, 6H), 7.26-7.36(m, 5H), 8.21(dd, 1H), 8.48(dd, 1H).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 300.0, 관찰: 299.9.
방법 B
0℃ THF 또는 기타 적절한 불활성 용매 내에서 2당량의 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 구조식 III의 화합물 1당량에 첨가하였다. 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 산 염화물 또는 기타 아실화제를 혼합물에 첨가하고 HPLC로 반응을 관찰하였다. 완결된 후 반응은 물로 냉각되었고 생성물은 EtOAc 내에서 추출되었다. EtOAc는 이후 1:1 sat. NH4Cl(aq)/물, 1:1 sat. Na2CO3(aq)/물, 또는 Na2CO3(aq)의 용액으로 세척되었다. EtOAc는 건조(Na2SO4 또는 MgSO4)되었고, 용매는 진공 하에서 증발되었으며, 잔여물을 재결정하거나 또는 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비 HPLC를 이용하여 정제하였다.
N-{2-[10a-(4- 클로로페닐 )-5-옥소-2,3,10,10a- 테트라하이드로 -5H- 이미다졸[1,2-b]이소퀴놀린 -1-일]-2- 옥소에틸 }-4- 플루오로벤젠설폰아마이드
Figure 112009025501512-PCT00017
상기 아마이드는 4-(플루오로벤젠설포닐아미노)아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민을 이용하여 디클로로메탄 내에서 제조하였고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR (300MHz, d6-CDCl3) δ3.39(d, 1H, J 15 Hz), 3.54-3.62(m, 1H), 3.66-3.89(m, 4H), 4.44(d, 1H, J 16 Hz), 4.44-4.53(m, 1H), 5.48-5.51(m, 1H), 7.13-7.33(m, 8H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 7.97(dd, 1H, J 7.5 Hz, 1.3Hz)
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 514.0, 관찰: 514.0
방법 C
1당량의 구조식 III의 적절한 화합물을 1당량의 적절한 산 염화물 또는 선택적인 아실화제와 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 비-친핵성 염기의 존재하에 반응이 실질적으로 완료될 때까지 승온시키면서 반응시켰다. N.N-디메틸-4-아미노피리딘과 같은 아실전이시약이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 혼합물은 이후 냉각되었고 생성물은 여과 및 적절한 용매로부터 재결정되었다. 침전이 형성되지 않으면 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비 HPLC를 이용하여 반응을 정제하였다.
4-[10a-(4- 클로로페닐 )-5-옥소-2,3,10,10a- 테트라하이드로 -5H- 이미다졸[1,2-b]이소퀴놀린 -1-일]-4- 옥소부티르산
Figure 112009025501512-PCT00018
상기 아마이드는 석신산 무수물 및 트리에틸아민을 이용하여 N.N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재하에 톨루엔 내에서 3일간 리플럭스하여 방법 C에 의해 제조하였고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.57-2.60(m, 2H), 2.64-2.67(m, 2H), 3.55(d, 1H, J 16 Hz), 376-3.84(m, 2H), 3.96-4.06(m, 1H), 4.43-4.52(m, 1H), 4.60(d, 1H, J 16 Hz), 7.12-7.20(m, 3H), 7.28-7.40(m, 4H), 7.96(ds, 1H, J 7.6 Hz, 1.2Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 399.0, 관찰: 399.0
방법 D
N-치환된 디아민류는 해당분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 Kruse L.I. 등, 1990, J.Med.Chem., 33:781-789에 기재되어 있다.
구조식 II의 적절한 화합물(2당량) 및 화학식 H2N-B-C-NHR3(1당량)을 톨루엔, 크실렌 또는 기타 적절한 불활성 용매와 함께 교반기 및 Dean-Stark 기기가 장착된 플라스크에 넣었다. 혼합물은 더이상 불이 분리되지 않을 때까지 가열하며 리플럭스하였다(일반적으로 1 내지 24시간). 용매는 이후 증류되었고 잔여물을 냉각시켰다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비 HPLC를 이용하여 정제하였다.
10 a' -(4'- 클로로페닐 )-1'-(4'- 플루오로벤질 )-2',3',10',10'a- 테트라하이드로 -1H-스피로[사이클로프로판-(1,10'- 이미다졸[1,2-b]이 소퀴놀린[5]온)]
Figure 112009025501512-PCT00019
상기 아마이드는 N-(4-플루오로벤질)에틸렌디아민을 이용하여 크실렌 내에서 21시간 동안 리플럭스하여 방법 D에의해 제조하였고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.42-0.49(m, 1H), 1.54-1.64(m, 1H), 1.76-1.82(m, 1H), 1.92-1.99(m, 1H), 2.36(d, 1H, J 14 Hz), 2.55-2.65(m, 1H), 3.19- 3.25(m, 1H), 3.71(d, 1H, J 14 Hz), 3.83-3.93(m, 1H), 4.12-4.19(m, 1H), 6.97-7.05(m, 3H), 7.13-7.21(m, 5H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.84(dd, 1H, J 7.6 Hz, 1.3Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 433.0, 관찰: 433.1
방법 E
구조식 III의 적절한 화합물 1당량을 적절한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 함께 THF 또는 크실렌 내에서 온도범위 20 내지 120℃로 1 내지 48시간 동안 반응시켰다. 반응은 이후 냉각되었고 생성물은 여과, 세척 및 적절한 용매로부터 재결정되었다. 침전이 형성되지 않으면 생성물은 플래쉬 크로마토그래피 및 예비 HPLC를 이용하여 정제하였다.
방법 F
-5℃ 피리딘(500㎕) 내에 적절한 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 설포닐 클로라이드, 산 염화물, 무수물 또는 선택적인 아실화제(2.2당량)를 구조식 III(0.1m몰)의 화합물 용액에 액체는 직접, 고체는 피리딘(~1M)내 용액으로서 첨가하였다. 반응은 교반되며 2 내지 24시간 동안 실온까지 승온시켰다. 반응은 이후 물로 희석되었고 CH2Cl2 또는 기타 적절한 유기 용매로 3회 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 1N NaOH(3x) 및 10% HCl(3x)로 세척되었다. 염기성 생성물의 경우 산 세척은 생략되고, 산성 반응물의 경우 염기세척은 생략된다. 중성 또는 염기성 생성물에 있어서 미정제 순도는 폴리머-지원 염기(MP-카보네이트 수지 등, Argonaut Technologies Inc.)의 존재하에 0.5 내지 12시간 동안, 조합된 CH2Cl2추출물을 교반함으로써 향상될 수 있다. CH2Cl2추출물은 건조되었고(MgSO4) 용매는 진공 하에 증발되었다. 미정제 생성물은 이어서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
10a-(4- 클로로페닐 )-1-(피리딘-3-카르보닐)-2,3,10,10a- 테트라하이드로 -1H- 이미다졸[1,2-b]이소퀴놀린 -5-온
Figure 112009025501512-PCT00020
상기 아실화된 이소퀴놀린 유도체는 니코티노일 클로라이드 및 10a-(4-클로로페닐)-2,3,10,10a-테트라하이드로-1H-이미다졸[1,2-b]이소퀴놀린-5-온을 이용하여 방법 F에 의해 제조되었다.
1H NMR (300MHz, d6-아세톤) δ3.78-3.88(m, 3H), 3.97-4.09(m, 1H), 4.28-4.38(m, 1H), 4.72(d, 1H, J 16.0 Hz), 7.29(d, 2H, J 8.9 Hz), 7.31-7.38(m, 1H), 7.41-7.52(m, 3H), 7.58(d, 2H, J 8.9 Hz), 7.87-7.91(m, 1H), 7.92(ddd, 1H, J 1.7 Hz, J 2.2 Hz, J 7.9 Hz), 8.67(dd, 1H, J 1.7 Hz, J 4.9 Hz), 8.73(dd, 1H, J 0.9 Hz, J 2.2 Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 404.0, 관찰: 404.1
10a-(4- 클로로페닐 )-1-(2-피리딘-2-일-아세틸)-2,3,10,10a- 테트라하이드로 -1H-이 미다졸[1,2-b]이소퀴놀 린-5-온
Figure 112009025501512-PCT00021
상기 아실화된 퀴놀린 유도체는 방법 F에 의해 제조되었다. 1당량의 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트로 DMF/피리딘 용액 내에서 처리함으로써 피리딘-2-일-아세트산을 사전 활성화하였다. 10분 후, 이 용액에 10a-(4-클로로페닐)-2,3,10,10a-테트라하이드로-1H-이미다졸[1,2-b]이소퀴놀린-5-온을 첨가하였다.
1H NMR (300MHz, CD2Cl2) δ3.57(d, 1H, J 16.0 Hz), 3.73-3.96(m, 4H), 4.04-4.12(m, 1H), 4.37-4.45(m, 1H), 4.63(d, 1H, J 16.0 Hz), 7.16-7.46(m, 9H), 7.68(ddd, 1H, J 7.7 Hz, J 7.7 Hz, J 1.8 Hz), 7.92(dd, 1H, J 7.7 Hz, J 1.8 Hz), 8.52(d, 1H, J 4.9 Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 418.0, 관찰: 418.0
방법 G
본 방법은 Coperet, C. 등, J.Org.Chem., 1998, 63, 1740-1741에 기재된 방법을 적용한 것이다. 실온에서 30%의 과산화수소(10당량)을 CH2Cl2(과산화수소 용액의 4배 부피)내에서 구조식 I 또는 구조식 III의 적절한 화합물(1당량) 중 하나의 용액 및 트리옥소레늄(trioxorhenium) 2.5몰%에 첨가하였다. 혼합물은 밤새 교반되었고 이후 혼합물은 물로 희석되어 30분 동안 교반되었다. 이후 CH2Cl2는 분리되었고 수성층은 CH2Cl2(2x)로 더 추출되었다. 조합된 추출물은 건조되었고 용매는 진공 하에 증발되어 원하는 생성물을 얻었다. 이는 요구되는대로 결정화 또는 프로마토그래피에 의해 정제되었다.
9a-(4- 클로로페닐 )-1-( 퓨란 -3-카르보닐)-8- 옥시 -2,3,9,9a- 테트라하이드로 -1H-1,3a-9-트리아자- 사이클로펜타[b]나프탈렌 -4-온
Figure 112009025501512-PCT00022
상기 산화된 유도체는 10a-(4-클로로페닐)-2,3,10,10a-테트라하이드로-1H-이미다졸[1,2-b]이소퀴놀린-5-온으로부터 방법 G에 의해 제조되었다.
1H NMR (300MHz, d6-아세톤) δ3.38(d, 1H, J 17.8 Hz), 3.93-4.02(m, 1H), 4.24-4.35(m, 2H), 4.37-4.56(m, 1H), 5.46(d, 1H, J 17.8 Hz), 6.76-6.77(m, 1H), 7.26(d, 2H, J 8.7 Hz), 7.35-7.39(m, 1H), 7.41(d, 2H, J 8.7 Hz), 7.59-7.61(m, 1H), 7.64(d, 1H, J 7.9 Hz), 8.07-8.08(m, 1H), 8.33(d, 1H, J 7.9 Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 410.0, 관찰: 410.0
방법 H
적절한 방향족 o-할로카르복시산을 tert-부탄올 또는 기타 적절한 용매 내에서 대략 1.5당량의 적절한 β-디케토산과 함께 현탁시켰다. 상기 혼합물에 대략 0.25당량의 구리, 구리(I)브롬화물 또는 구리(I)요오드화물을 첨가하였다. 현탁액은 이후 대략 1.6당량의 칼륨 tert-부톡사이드 또는 소듐 에톡사이드로 처리하였고 내압용기에 봉하여 초단파반응기 내에서 교반하며 180℃에서 대략 1시간 동안 가열하였다. 선택적으로는, 충분히 높은 끓는점을 가지는 용매(N,N-디메틸아세트아마이드 등)가 사용될 수 있고, 혼합물은 기본물질이 실질적으로 전환될 때까지 개봉된 용기 내에서 리플럭스로 가열될 수 있다. 상기 결과물인 혼합물은 물로 희석되었고, 수성 NH4Cl로 중화시킨 후 적절한 유기 용매로 추출하였다. 유기 추출물은 건조 및 농축되었고 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 락톤 중간물질은 이후 보조 용매로 아세토니트릴을 이용하여 묽은 수성 하이드록사이드 용액 처리로 가수분해되었다.
3-[2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소에틸 ]-이소니코틴산
Figure 112009025501512-PCT00023
3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-이소니코틴산(상기)은 3-클로로-이소니코틴산 및 1,3-비스-(4-클로로페닐)-프로판-1,3-디온을 이용하여 방법 H에 의해 제조되었다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ4.74(s, 2H), 7.62(d, 2H, J 8.7 Hz), 7.72(d, 1H, J 5.0 Hz), 8.06(d, 2H, J 8.7 Hz), 8.51(s, 1H), 8.57(d, 1H, J 5.0 Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 276.0, 관찰: 276.1
방법 I
적절한 방향족 카르복실산 유도체를 알루미늄 클로라이드(1 내지 3당량) 및 과량의 적절한 방향족 친핵체로 처리하였다. 상기 혼합물은 필요하다면 냉각 또는 가열(일반적으로 0 - 90℃)되었고, 카르복실산 유도체가 실질적으로 소진될 때까지 반응을 유지시켰다. 상기 반응 혼합물은 얼음에 부어져 HCl로 희석되었다. 고체가 침전되면, 여과 및 세척으로 제거될 수 있다. 고체가 침전되지 않으면, 상기 혼합물은 아세테이트 또는 디클로로메탄 내에서 추출되었고, MgSO4로 건조 후 농축되었다. 생성물은 적절한 용매로부터 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되었다. 일부 경우 생성물이 고리화하여 락톤을 형성하는데, 이는 보조 용매로 아세토니트릴을 이용하여 묽은 수성 하이드록사이드 용액 처리로 가수분해될 수 있다.
2-[2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소에틸 ]-벤조산
Figure 112009025501512-PCT00024
2-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-벤조산(상기)은 호모프탈릭무수물 및 클로로벤젠을 이용하여 방법 I에 의해 제조되었다. 이 경우, 반응을 85℃에서 4시간 동안 가열하는 것이 바람직하다는 것이 발견되었다. 생성물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ4.66(s, 2H), 7.26(d, 1H, J 7.1 Hz), 7.41(dd, 1H, J 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.45(d, 2H, J 8.5 Hz), 7.55(dd, 1H, J 7.4 Hz, 7.5 Hz), 7.96(d, 2H, J 8.5 Hz), 8.12(d, 2H, J 7.8 Hz).
방법 J
THF 내의 적절한 2-메틸 방향족 카르복실산의 혼합물을 -78 내지 0℃ 사이의 온도에서 대략 2 내지 4당량의 리튬 디이소프로필아마이드로 처리하였다. 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되었고 온도는 0℃까지 상승시켰다. 상기 혼합물은 이후 -78℃로 냉각되었고 적절한 에스테르, 아마이드, Weinreb 아마이드 또는 적절한 선택적인 친전자체가 대략 1.2당량 첨가되었다. 반응은 2 내지 4시간 동안 교반하며 0℃까지 승온시켰고, 이후 실온까지 승온시킨 후 묽은 수성 HCl에 부어졌다. 미정제 생성물은 여과에 의해 수집되었고, 재결정 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 침전이 형성되지 않으면 적절한 유기 용매로 추출하였고 유기 추출물은 건조 및 농축되었다. 잔여물은 재결정 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 될 수 있다.
본 방볍은 Guion, T.S. 등, 1996, Synth.Communications, 26:1753-1762 및 Epsztajn, J. 등, 1992, Synth.Communications, 22:1239-1247에 기재된 방법을 적용한 것이다.
2-[2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소에틸 ]-3- 플루오로벤조산
Figure 112009025501512-PCT00025
상기 케토-산은 3-플루오로-2-메틸벤조산 및 메틸 4-클로로벤조에이트를 이용하여 방법 J에 의해 제조되었다.
1H NMR (300 MHz, d6-아세톤) δ4.76 (s, 2H), 7.33 (m, IH), 7.43 (m, IH), 7.47 (d, 2H, J 8.5 Hz), 7.93 (d, IH, J 7.7 Hz), 7.98 (d, 2H, J 8.5 Hz)
방법 K
구조식 II의 화합물(X=O 이고, D는 -[CH2]n-) 및 18-크라운-6 촉매량을 THF 에 현탁하고 -78℃로 냉각하였다.
선택된 알킬할라이드 또는 디할라이드(약 3당량)을 첨가하고 이후 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하였다. 상기 혼합물은 교반되었고 실온까지 승온시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 다시 냉각 및 진정시키고 소량의 물로 희석시켰다. 유기층을 분리하여 식염수로 세척하였고, MgSO4로 건조 및 농축하였다. 잔여물은 재경정 또는 플래쉬 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
본 방법은 J. Org. Chem. 1991, 56:7188- 7190에 기재된 방법을 적용한 것이다.
2-[2-(4- 클로로페닐 )-l,1-디메틸-2-옥소-에틸]- 벤조산메틸 에스테르
Figure 112009025501512-PCT00026
상기 케토-에스테르는 2-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-벤조산 및 3.1당량의 메틸 요오드화물로부터 방법 K에따라 제조된 것이다.
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 317.0, 관찰: 317.0
방법 L
적절한 2-포르밀 치환된 방향족 카르복시산 및 적절한 α-메틸렌케톤을 에탄 올에 용해 또는 현탁시켰다. 상기 혼합물은 0℃로 냉각 후 대략 1.2당량의 1M 수산화나트륨을 포함하는 수성용액이 점적되는 동안 5℃ 이하로 유지시켰다. 교반된 혼합물을 실온으로 상승시켰다. 용액은 H2SO4로 산성화되었고 60℃로 30분간 가열한 뒤 여과시켰다. 이 결과 얻어진 케토-락톤은 에탄올에 현탁되었고 수성 수산화나트륨을 이용하여 가수분해되었다. 미정제 엔온(enone) 용액은 이후 팔라듐 또는 석탄의 존재하에 알켄의 감소가 종료될 때까지 수소로 처리되었다. 반응 혼합물은 산성화되었고, 에틸 아세테이트에서 추출되었어며, 건조(MgSO4)및 농축되었다.
2-[3-(4- 클로로페닐 )-3-옥소-프로필]-벤조산
Figure 112009025501512-PCT00027
상기 케토-산은 2-포르밀벤조산 및 1-(4-클로로페닐)-에탄온으로부터 방법 L에 의해 제조되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.15-3.50 (m, 4H), 7.15-7.62 (m, 5H, CHCl3와 겹침), 7.74-7.83 (m, IH), 7.87-7.98 (m, 2H).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 289.0, 관찰: 288.9
방법 M
산화될 수 있는 알킬렌 그룹을 포함하는 적절한 구조식 I의 화합물이 디클로로메탄에 용해 또는 현탁된 후 칼륨 퍼망가네이트(5당량)로 처리되었고, 디클로로메탄 내에 촉매량의 18-크라운-6을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응하도록 시간을 둔 뒤(일반적으로 2 내지 48시간), 혼합물을 같은 부피의 물로 대략 6회 세척하였다. 유기층은 건조(MgSO4)및 농축되었다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제될 수 있다. 선택적으로는, 기본물질은 아세트산에 현탁 또는 용해되고 크롬(VI) 산화물로 처리된다. 반응하도록 시간을 둔 뒤(일반적으로 2 내지 48시간),혼합물은 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 수차레 세척하였다. 유기층은 이후 건조(MgSO4) 및 농축되었다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
10'a-(4'- 크롤로페닐 )-1'-(4'- 메톡시벤조일 )-2',3',10',10'a- 테트라하이드로 -1'H-스피로[사이클로프로판-(1,10'- 이미다졸[1,2,-b]이 소퀴놀린[5]온)]
Figure 112009025501512-PCT00028
상기 이소퀴놀리논 유도체는 칼륨 퍼망가네이트를 이용하여 디클로로메탄 내에서 10'a-(4'-크롤로페닐)-1'-(4'-메톡시벤질)-2',3',10',10'a-테트라하이드로- 1'H-스피로[사이클로프로판-(1,10'-이미다졸[1,2,-b]이소퀴놀린[5]온)]으로부터 방법 M에 의해 제조되었고, 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제되었다.
1H NMR (300 MHz, d6-아세톤) δ0.62 (ddd, IH, J 10.1, 7.4, 4.5 Hz), 1.61 (ddd, IH, J 10.1, 6.6, 4.5 Hz), 2.10-2.19 (m. 2H), 3.85 (s, 3H), 3.94-4.14 (m, 3H), 4.36-4.41 (m, IH), 6.97 (d, 2H5 J 8.8 Hz), 7.15 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.26 (td, IH, J 7.7, 1.1 Hz), 7.36 (d, IH, J 7.7 Hz), 7.41 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.53 (t, IH, J 7.7 Hz), 7.59 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.77 (dd, IH, J 7.7, 1.1 Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 459.0, 관찰: 459.0
10a-(4- 클로로페닐 )-10,10a- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-b]이소퀴놀린 -2,3,5-트리온
Figure 112009025501512-PCT00029
상기 이소퀴놀린온 유도체는 아세트산 내에서 크롬(IV) 산화물을 이용하여 10a-(4-클로로페닐)-2,3,10,10a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,2-b]이소퀴놀린-5-온으로부터 방법 M에 의해 제조되었다.
1H NMR (300 MHz, d6-아세톤)δ4.04 (d, IH, J 15.7 Hz), 4.31 (d, IH3 J 15.7 Hz)3 7.37 (d, 2H, J 8.9 Hz) 7.39-7.44 (m, IH), 7.48-7.53 (m, IH), 7.51 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.60 (ddd, lH, J7.5 Hz, 7.4 Hz, 1.1 Hz)3 7.98 (dd, IH, J 7.8, 1.1 Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 327.0, 관찰: 326.9
방법 N
선택된 카르보닐 화합물을 톨루엔 또는 적절한 불활성 용매에 용해시킨 후 Lawesson 시약(1.1당량)으로 처리한다. 혼합물은 24 내지 72시간 동안 리플럭스로 가열된다. 냉각된 혼합물은 이후 물로 7회 세척하고 유기상은 건조(MgSO4)및 농축시킨다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
10a-(4- 클로로페닐 )-2,3,10,10a- 테트라하이드로 -1H- 이미다조[1,2-b]이소퀴놀린 -5- 티온
Figure 112009025501512-PCT00030
상기 티오아마이드는 10a-(4-클로로페닐)-2,3,10,10a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,2-b]이소퀴놀린-5-온으로부터 방법 N에 의해 제조되었다.
1H NMR (300 MHz, d6-acetone)δ2.68-2.75 (m, IH)5 3.38-3.42 (m, IH), 3.55 (br s, 2H), 3.71 (br s, IH), 3.87 (dd, IH5 J 13.5, 7.7 Hz)5 4.05 (ddd5 IH5 J 13.5, 9.7, 8.3 Hz), 7.04 (d, IH, J 7.1 Hz), 7.22-7.33 (m, 6H), 8.42 (d, IH, J 7.5 Hz).
ESI-MS m/z 계산된 [M+H]+: 315.0, 관찰: 315.0
방법 O
본 발명의 선택된 화합물은 키랄 고정상을 가지는 크로마토그래피 컬럼을 가지는 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 분리될 수 있다.
컬럼: Chiralcel OD-H 컬럼, 250 x 4.6mm
검출기 파장: 254nm
화합물 1-019의 분리
이동상 A: 에탄올
유속: 0.7mL/min
등용매 용리: 100% 이동상 A
조작 시간: 30분
컬럼 온도: 30℃
주입 부피: 20㎕
화합물 1-008, 1-036 및 1-043의 분리
이동상 A: 헥산
이동상 B: 에탄올
유속: 0.7mL/min
조작 시간: 42분
초기 조작 시간: 5분
컬럼 온도: 30℃
주입 부피: 20㎕
기울기 용리 시간표
Figure 112009025501512-PCT00031
화합물 1-006, 1-005, 1-029, 1-031. 1-032. 2-02 및 2-06의 분리
이동상 A: 헥산
이동상 B: 에탄올
유속: 0.7mL/min
등용매 용리: 70% 이동상 A, 30% 이동상 B
조작 시간: 33분
컬럼 온도: 30℃
주입 부피: 20㎕
표 1: Chiralcel OD-H 컬럼을 이용한 에난시오머의 분리(용리조건은 전술한 바와 같음)
Figure 112009025501512-PCT00032
상기 방법에 의해 얻어진 구조식 Ia 화합물은 적절한 경우 공지기술을 이용하여 구조식 I의 추가적인 화합물로 될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
아래 표 2 및 표 3 내의 화합물을 제조하기 위해 전술된 방법들이 사용되었다. 도시된 모든 화합물들이 제조되었다. 화합물들은 질량분석법으로 특징지어졌고, 각각에 대한 관찰된 분자 이온들은 표 내에 기재되어있다.
표 2: 제조된 구조식 I의 화합물
Figure 112009025501512-PCT00033
Figure 112009025501512-PCT00034
Figure 112009025501512-PCT00035
Figure 112009025501512-PCT00036
Figure 112009025501512-PCT00037
Figure 112009025501512-PCT00038
Figure 112009025501512-PCT00039
Figure 112009025501512-PCT00040
Figure 112009025501512-PCT00041
Figure 112009025501512-PCT00042
Figure 112009025501512-PCT00043
Figure 112009025501512-PCT00044
Figure 112009025501512-PCT00045
Figure 112009025501512-PCT00046
Figure 112009025501512-PCT00047
Figure 112009025501512-PCT00048
Figure 112009025501512-PCT00049
Figure 112009025501512-PCT00050
Figure 112009025501512-PCT00051
Figure 112009025501512-PCT00052
Figure 112009025501512-PCT00053
Figure 112009025501512-PCT00054
표 3: 제조된 구조식 III 의 화합물
Figure 112009025501512-PCT00055
Figure 112009025501512-PCT00056
Figure 112009025501512-PCT00057
생물학적 데이터
방법 P: RSV 항바이러스 분석 계획
본 발명의 화합물은 호흡기 세포융합 바이러스에 대한 항바이러스 작용에 대해 실험되었다. 문헌(예를 들면, Watanabe 등, 1994, J. Virological Methods, 48:257 참조)에 기재된 세포병변효과(CPE) 분석법이 기본적으로 수행되었다. 실험 화합물의 일련의 희석물이 96웰 플레이트에 만들어졌다. HEp2 세포들(1.0 x 104 cells/well)이 낮은 감염다중도(예를 들면, ~0.01 단체(moi)의 RSV A2)로 감염되었고, 항바이러스 작용을 측정하기 위해 플레이트에 가해졌다. 비감염된 HEp2 세포들이 화합물의 독성을 분석하기 위해 사용되었다. 분석체들은 5% CO2 대기 중 37℃에서 5일간 배양되었다. CPE의 범위는 생염료 3-(4,5-디메틸티악솔-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 대사를 통해 결정되었다. MTT(1mg/ml)가 각 웰에 가해졌고, 플레이트들은 37℃에서 2시간 동안 배양되었다. 웰들은 흡인되었고, 이소-프로판올(200㎕)를 가하였고, 흡수 수치는 540/690nm에서 측정되었다. 50%까지 CPE를 억제한 화합물 농도(EC50) 및 독성 진행 화합물 농도(CC50)가 비-선형 회귀분석을 이용하여 계산되었다.
RSV A2에 대한 본 발명의 화합물들의 대표 데이터가 표 4 및 5에 나타내어졌으며, 값은 범위 A:< 0.25μM, B:0.25-1.OμM, C:1.0-5.0μM 및 D:>5.0μM 내에 있었다.
표 4: 표 2의 화합물들의 RSV A2에 대한 항바이러스 데이터
Figure 112009025501512-PCT00058
표 4: 표 1의 화합물들의 RSV A2에 대한 항바이러스 데이터
Figure 112009025501512-PCT00059
방법 Q: RSV 융합 분석
본 발명의 선택된 화합물들이 호흡기 세포융합 바이러스의 기본적인 융합 프로세스를 억제하는 이들의 기능에 대해 실험될 수 있다.
RSV -F 구성물의 생성
최적 코돈을 포함하고 잠재적 폴리(A) 첨가 또는 스플라이스 자리(splice site)가 없는 RSV A2 F 글리코단백질 부위를 암호화하는 단일 주형 합성 ENA 올리고뉴클레오다이드들이 합성되었다)Mason 등, WO0242326). 세포막에 결합된 완전한 길이의 F가상기 문헌 및 Morton 등의 문헌에 기재된 방법에 따라 기본적으로 제조되었다.
융합체 형성 분석
RSV-F 구성물의 융합 작용이 Morton 등, 2003, Virology, 311:275에 기재된 방법에 따라 293세포들 내에서 기본적으로 측정되었다. 예를 들면, 대략 80%의 합류(confluency)에서 6개의 웰 플레이트에 있는 세포들은 관심 구성물을 함유한 플라스미드 DNA의 첨가(2㎍/well)에 의해 CaPO4 용액 내에서 4시간 동안 진핵형질전환되었다. 글리세롤 쇼크 및 세척 후, 형질전환된 세포들은 트립신화되었고, 실험 화합물의 반-로그(half-log) 일련적 희석물을 포함하는 96-웰에 1.5 x 104 cells/well 로 첨가되었다. 융합체 형성은 시관찰에 의해 평가되었고, 20㎕의 CellTiter 96 One 용액(Promega) 첨가에 의한 48시간 후감염 및 이후의 37℃에서의 4시간 동안의 배양에 의해 정량되었다. 색채반응은 이후 각 웰에 25㎕의 10% SDS 첨가에 의해 중단되었고, 흡수값이 540/690nm에서 측정되었다. 비처리된 대조 배양체에 대한 50% 흡수 감소(EC50)이 비-선형 회귀분석을 이용하여 계산되었다.
방법 R: RSV 목화나무쥐 ( Cotton rat ) 모델
목화나무쥐 모델은 문헌(Wyde 등, 2003, Antiviral Res., 60:221)에 기재된 대로 기본적으로 수행되었다. 간략히는, 50~100g의 무게가 나가는 목화나무쥐를 이소플루란으로 가볍게 마취시키고 화합물 100mg/kg/일의 양 또는 대조 운반체를 경구복용시켰다. 유사하게 마취된 쥐들에 대해 바이러스 감염 및 마리당 대략 RSV A2의 1000 TCID50으로 비강내 점적주입에 의해 2시간의 후-처리가 수행되었다. 바이러스 접종 4일후 , 각 목화쥐를 희생시키고 이들의 폐를 적출하여 플라크(plaque) 측 정법에 의해 역가를 측정하였다.
방법 S: RSV Balb /c 생쥐 모델
본 마우스 모델은 Cianci 등의 문헌(2004, Antimicrobial Agents and Chemotherapy., 48:413)에 기재된 대로 기본적으로 수행되었다. 간략히는, 8주된 암컷 Balb/c 생쥐를 계량하여 AvertinTM으로 복막내 주사로 마취하고 6시간의 사전감염 후 화합물 또는 운반체를 경구복용시켰다. 생쥐들은 마리당 대략 RSV A2의 10000 TCID50으로 비강내 접종되었다. 바이러스 접종 5일 후, 각 생쥐를 희생시키고 이들의 폐를 적출하여 플라크(plaque) 측정법에 의해 역가를 측정하였다.
본 명세서 내에 기재되어 있음.

Claims (44)

  1. 구조식 I의 화합물 또는 이의 염:
    구조식 I
    Figure 112009025501512-PCT00060
    상기 식에서,
    상기 식에서,
    R1은 C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1 - 12알킬, -(CH2)n아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    n은 0 내지 6이고,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며,
    R3는 수소, C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4-7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    R2가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며;
    m은 0 내지 6이고;
    R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
    R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    w는 0, 1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되며;
    A는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 방향족 고리를 이루며;
    B-C는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고;
    D는 1 내지 3개 원자 길이의 2가 결합 그룹을 나타내며,
    A가, 결합되는 원자와 함께 비치환된 페닐 고리를 형성할 때 X는 O, D는 -CH2-, B-C는 -CH2CH2-를 나타내며, R1이 비치환된 페닐이면 R2는 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 피리딜 고리인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B-C는 1 내지 3개 원소의 2가 결합 그룹을 나타내는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    B-C가 -CH2-(CH2)z-를 나타내는 경우, Z는 1 또는 2이고, B-C 결합 그룹은 할로, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 그룹으로 선택적으로 치환된 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    B-C가 -CH2CH2-를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 -CRIIIRIV-, -O-, -NRV-, -S-, -C(=X)-, -CRIIIRIVCRIIIRIV-, -O-CRIIIRIV-, -NRV-CRIIIRIV-, -S-CRIIIRIV-, -CRIII=CRIII-, -C(=X)-CRIIIRIV-, -CRIIIRIV-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -O-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -NRV-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -S-CRIIIRIV-CRIIIRIV-, -CRIII=CR-CRIIIRIV-, 및 -C(=X)-CRIIIRIV-CRIIIRIV-로부터 선택되는 2가 결합을 나타내며;
    상기 식에서 RIII 및 RIV는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 -12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1-12알킬, -(CH2)n아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는, RIII 및 RIV는 이들이 결합되는 원자와 함께 3 내지 8 원소의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 나타내며; n 은 0 내지 6이고 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹들은 선택적으로 치환되며;
    RV는 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며, R3는 수소, C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며; RV가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며; m은 0 내지 6이고; R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이며; R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3-7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    2가 결합 D 그룹은 이에 결합하는 원자와 함께 6원소 비-방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    D는 -CRIIIRIV-, -O-, -NRV-, -S- 또는 -C(=X)-를 나타내며, RIII, RIV, RV 및 X 는 제 9 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 -CRIIIRIV-를 나타내고,
    상기 식에서 RIII 및 RIV중 적어도 하나는 수소를 나타내며, 다른 하나는 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 C1 - 12알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있거나;
    RIII 및 RIV는 동일하게 C1 - 3알킬을 나타내거나; 또는
    RIII 및 RIV는 이에 결합되는 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원소의 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 나타내는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    D는 -CRIIIRIV-를 나타내고, RIII 및 RIV는 모두 수소 또는 CH3를 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 -CH2-를 나타내는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 피롤릴 또는 선택적으로 치환된 피리딜을 나타내는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 페닐고리를 나타내는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 치환기가 각각 할로, 하이드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 선택적으로 치환된 페닐; 사이클로알킬; 또는 치환기가 각각 할로로부터 선택적으 로 치환된 피리딜 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1은 치환기가 각각 클로로, 하이드록시 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 선택적으로 치환된 페닐; 저급 사이클로알킬; 또는 치환기가 각각 클로로로부터 선택적으로 치환된 피리딜 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 5-클로로-2-피리딜, 4-피리딜 또는 4-피리딜 N-옥사이드인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며,
    R3는 수소, C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4-7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    R2가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으 며;
    m은 0 내지 6이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -CH2-R3일 때, R3는 -(CH2)m선택적으로 치환된 아릴 또는 -(CH2)m선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, m은 0 내지 3인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -C(=Y)CH2N(R4)R3 또는 -C(=Y)CH2SR3 일 때, R3는 -(CH2)m선택적으로 치환된 아릴 또는 -(CH2)m선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, m은 0 내지 3이며, Y는 O이고, R4는 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -CON(R4)R3 일 때, R4는 수소, R3는 -(CH2)m선택적으로 치환된 아릴 또는 -(CH2)m선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, m은 0 내지 2인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -C(=Y)R3 일 때, Y는 O 또는 S이고, R3는 -(CH2)m선택적으로 치환된 아릴 또는 -(CH2)m선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, m은 0 내지 3인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    Y가 O이고, m이 0이며, R3는 선택적으로 치환된 5 또는 6원소의 모노사이클릭 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 9 또는 10원소의 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 아릴그룹인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -CH2R3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R4)R5 또는 -SO2R6이고, 여기서
    a. R3는 각각 할로 또는 알콕시로 선택적으로 독립적으로 치환되며, -COOH, -SCH2CONH아릴, -NHSO2아릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 알킬; 할로로부터 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 할로, 알킬, 할로알킬, 사 이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴옥시, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원소 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 알케닐이고;
    b. R4는 H;
    c. R5는 사이클로알킬, 헤테로아랄킬, 알킬 또는 아랄킬이며;
    d. R6는 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -CH2R3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R4)R5 또는 -SO2R6이고, 여기서
    a. R3는 -COOH, -SCH2CONH-3,4-디메톡시페닐, -NHSO2-4-플루오로페닐, 피리딜옥시, 벤즈이소옥사졸릴, 피리딜, 퓨릴, 4-플루오로페닐, 또는 4-메톡시페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 프로필; 메톡시, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜옥시, 사이클로프로필, Me, CF3, 페닐, 티에닐, 피리딜, F, Cl, Br, 5-CF3-3-메틸-1-피라졸릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 또는 피라졸릴; 또는 2-퓨릴에텐-1-일이고;
    b. R4는 H;
    c. R5는 2-펜에스-1-일(2-pheneth-1-yl), 벤질, 사이클로헥실, 2-퓨릴메틸, 메틸, 또는 4-메틸벤질이며;
    d. R6는 피리딜인 화합물.
  29. 제 26 항에 있어서,
    R3는 선택적으로 치환될 수 있는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라자닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐 및 벤즈이소옥사졸릴로부터 선택되는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    R2는 -COR3이고, 융합고리 A는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜 고리이며, D는 -CRIIIRIV-, R3는 선택적으로 치환될 수 있는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라자닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐 및 벤즈이소옥 사졸릴로부터 선택되며, RIII 및 RIV는 모두 수소 또는 CH3를 나타내거나, RIII 및 RIV는 이에 결합되는 원자와 함께 3, 4, 5 또는 6원소의 사이클로 알킬 고리 또는 대칭형 6원소 헤테로사이클릭 고리를 나타내는 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 O인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 페닐이고, X는 O이며, A는 이에 결합된 원자들과 함께 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜 고리를 형성하고, B-C는 -CH2CH2-이며, D는 -CH2-이고, R2는 -C(O)선택적으로 치환된 아릴 또는 -C(O)선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 비치환된 페닐 고리인 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 비치환된 피리딜 고리인 화합물.
  35. 구조식 Ia의 화합물 또는 이의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 보조제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물:
    구조식 Ia
    Figure 112009025501512-PCT00061
    상기 식에서,
    R1은 C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1 - 12알킬, -(CH2)n아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    n은 0 내지 6이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며, R3는 수소, C1 - 12알킬, C2-12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    R2가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며;
    m은 0 내지 6이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되며;
    A는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 방향족 고리를 이루며;
    B-C는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고;
    D는 1 내지 3개 원자 길이의 2가 결합 그룹을 나타낸다.
  36. 제 35 항에 있어서,
    비라졸(Virazole), 레스피감(RespiGam) 및 시나지스(Synagis)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 항-바이러스성 작용제를 더욱 포함하는 약학 조성물.
  37. RSV 감염 치료용 의약의 제조에 있어서 구조식 Ia의 화합물 또는 이의 염의 용도;
    구조식 Ia
    Figure 112009025501512-PCT00062
    상기 식에서,
    R1은 C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1 - 12알킬, -(CH2)n아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    n은 0 내지 6이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며, R3는 수소, C1 - 12알킬, C2-12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    R2가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며;
    m은 0 내지 6이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되며;
    A는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 방향족 고리를 이루며;
    B-C는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고;
    D는 1 내지 3개 원자 길이의 2가 결합 그룹을 나타낸다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 의약품이 비라졸(Virazole), 레스피감(RespiGam) 및 시나지스(Synagis)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 항-바이러스성 작용제를 더욱 포함하는 용도.
  39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서,
    인간 RSV의 치료를 위한 용도.
  40. 구조식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상 내의 RSV 감염을 치료하는 방법:
    구조식 Ia
    Figure 112009025501512-PCT00063
    상기 식에서,
    R1은 C1 - 12알킬, C2 - 12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)nC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)n아릴, -(CH2)n아릴C1 - 12알킬, -(CH2)n아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)n아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)n헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    n은 0 내지 6이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 산소, -CH2R3, -C(=Y)R3, -C(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3, 및 -S(O)wR5 중에서 선택되며, R3는 수소, C1 - 12알킬, C2-12알케닐, C2 - 12알키닐, -(CH2)mC3 - 7사이클로알킬, -(CH2)mC4 - 7사이클로알케닐, -(CH2)m아릴, -(CH2)m아릴C1 - 12알킬, -(CH2)m아릴C2 - 12알케닐, -(CH2)m아릴C2 - 12알키닐, 및 -(CH2)m헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    R2가 -CH2R3 또는 -C(=Y)R3일 때, R3는 -S-R5 및 -O-R5 중에서 선택될 수 있으며;
    m은 0 내지 6이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7사이클로알케닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    w는 0 ,1 또는 2이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 선택적으로 치환되며;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S 및 NR6 중에서 선택되고, R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택되며;
    A는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 방향족 고리를 이루며;
    B-C는 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고;
    D는 1 내지 3개 원자 길이의 2가 결합 그룹을 나타낸다.
  41. 제 40 항에 있어서,
    구조식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적 염이 비라졸(Virazole), 레스피감(RespiGam) 및 시나지스(Synagis)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 항-바이러스성 작용제와 조합되어 상기 대상에게 투여되는 방법.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
    RSV 감염이 인간 RSV 감염이고 대상이 인간인 방법.
  43. RSV 감염을 치료하기 위한 용도의 제 37 항에 정의된 구조식 Ia의 화합물.
  44. Figure 112009025501512-PCT00064
    Figure 112009025501512-PCT00065
    Figure 112009025501512-PCT00066
    Figure 112009025501512-PCT00067
    Figure 112009025501512-PCT00068
    Figure 112009025501512-PCT00069
    Figure 112009025501512-PCT00070
    Figure 112009025501512-PCT00071
    Figure 112009025501512-PCT00072
    Figure 112009025501512-PCT00073
    Figure 112009025501512-PCT00074
    Figure 112009025501512-PCT00075
    및
    Figure 112009025501512-PCT00076
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
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