BR112021014956A2 - Composições e compostos terapêuticos - Google Patents

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Neil J. Hayward
Bertrand L. Chenard
Yuelian Xu
Philipp Erik Schneggenburger
Matteo Placido Placidi
Wendy Mercer Geil
Gonto Johns Iii
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Exithera Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

composições e compostos terapêuticos. são fornecidas nesse documento composições farmacêuticas que compreendem compostos que inibem o fator xia ou calicreína e métodos de uso das mesmas.

Description

COMPOSIÇÕES E COMPOSTOS TERAPÊUTICOS REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001]Esse pedido reivindica prioridade para U.S.S.N. 62/798.012 depositado em 29 de janeiro de 2019, que é incorporado nesse documento por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]A coagulação sanguínea é a primeira linha de defesa contra a perda de sangue após uma lesão. A “cascata” da coagulação sanguínea envolve uma série de zimogênios de serina protease circulantes, cofatores e inibidores reguladores. Cada enzima, uma vez gerada a partir de seu zimogênio, cliva especificamente o próximo zimogênio na cascata para produzir uma protease ativa. Esse processo é repetido até que finalmente a trombina clive os fibrinopeptídeos do fibrinogênio para produzir fibrina que se polimeriza para formar um coágulo sanguíneo. Embora a coagulação eficiente limite a perda de sangue no local do trauma, ela também apresenta o risco de coagulação sistêmica, resultando em trombose maciça. Sob circunstâncias normais, a hemostasia mantém um equilíbrio entre a formação do coágulo (coagulação) e a dissolução do coágulo (fibrinólise). No entanto, em certos estados de doença, tal como infarto agudo do miocárdio e angina instável, a ruptura de uma placa aterosclerótica estabelecida resulta na formação anormal de trombo na vasculatura arterial coronária.
[003]Doenças que se originam da coagulação sanguínea, tais como, infarto do miocárdio, angina instável, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda, estão entre as principais causas de morte em países desenvolvidos. As terapias anticoagulantes atuais, tais como heparina injetável não fracionada e de baixo peso molecular (LMW) e varfarina administrada por via oral (coumadina), apresentam o risco de episódios de sangramento e apresentam variabilidade de paciente para paciente que resulta na necessidade de monitoramento rigoroso e titulação de doses terapêuticas. Consequentemente, há uma grande necessidade médica de novos fármacos anticoagulantes que não tenham alguns ou todos os efeitos colaterais dos fármacos atualmente disponíveis.
[004]O fator XIa é um alvo terapêutico atraente envolvido na via associada a essas doenças. Níveis aumentados de Fator XIa ou atividade do Fator XIa foram observados em vários distúrbios tromboembólicos, incluindo trombose venosa (Meijers et al., N. Engl. J. Med. 342:696, 2000), infarto agudo do miocárdio (Minnema et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2489, 2000), síndrome coronariana aguda (Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008), doença arterial coronariana (Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008), doença pulmonar obstrutiva crônica (Jankowski et al., Thromb Res 127:242, 2011), estenose aórtica (Blood Coagul Fibrinolysis, 22:473, 2011), isquemia cerebrovascular aguda (Undas et al., Eur J Clin Invest, 42:123, 2012), e insuficiência cardíaca sistólica devido a cardiomiopatia isquêmica (Zabcyk et al., Pol Arch Med Wewn. 120:334, 2010). Os pacientes que carecem do Fator XI por causa de uma deficiência genética do Fator XI apresentam poucos, ou nenhum, AVC isquêmico (Salomon et al., Blood, 111:4113, 2008). Ao mesmo tempo, a perda da atividade do fator XIa, que deixa intacta uma das vias que iniciam a coagulação, não interrompe a hemostasia. Em humanos, a deficiência de Fator XI pode resultar em um distúrbio de sangramento leve a moderado, especialmente em tecidos com altos níveis de atividade fibrinolítica local, tal como o trato urinário, nariz, cavidade oral e amígdalas. Além disso, a hemostasia é quase normal em camundongos deficientes em Fator XI (Gailani, Blood Coagul Fibrinolysis, 8:134, 1997). Além disso, a inibição do Fator XI também foi encontrada para atenuar a hipertensão arterial e outras doenças e disfunções, incluindo inflamação vascular (Kossmann et al. Sci. Transl. Med. 9, eaah4923 (2017)).
[005]Consequentemente, os compostos que inibem o Fator XIa têm o potencial de prevenir ou tratar uma ampla faixa de distúrbios, evitando os efeitos colaterais e desafios terapêuticos que afetam os fármacos que inibem outros componentes da via de coagulação. Além disso, devido à eficácia limitada e aos efeitos colaterais adversos de algumas terapêuticas atuais para a inibição da trombose indesejável (por exemplo, trombose venosa profunda, trombose da veia hepática e acidente vascular cerebral), compostos e métodos melhorados (por exemplo, aqueles associados ao Fator XIa) são necessários para prevenir ou tratar trombose indesejável.
[006]Outro alvo terapêutico é a enzima calicreína. A calicreína plasmática de humano é uma serina protease que pode ser responsável pela ativação de vários fatores a jusante (por exemplo, bradicinina e plasmina) que são críticos para a coagulação e o controle de, por exemplo, pressão sanguínea, inflamação e dor. As calicreínas são expressadas, por exemplo, na próstata, na epiderme e no sistema nervoso central (SNC) e podem participar, por exemplo, na regulação da liquefação do sêmen, clivagem de proteínas de adesão celular e plasticidade neuronal no SNC. Além disso, as calicreínas podem estar envolvidas na tumorigênese e no desenvolvimento de câncer e angioedema, por exemplo, angioedema hereditário. A superativação da via calicreína-quinina pode resultar em uma série de distúrbios, incluindo angioedema, por exemplo, angioedema hereditário (Schneider et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120:2, 416, 2007). Até o momento, existem opções de tratamento limitadas para HAE (por exemplo, WO2003/076458).
[007]As composições farmacêuticas que compreendem um agente terapêutico, por exemplo, compostos que inibem o fator Xia ou calicreína descritos nesse documento, permitem a administração a um indivíduo humano em necessidade por vários modos de administração (por exemplo, ministração parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea)). Particularmente para administração intravenosa ou subcutânea, as composições são geralmente estáveis ao pH ou quimicamente estáveis, de preferência por um período de tempo prolongado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008]A presente invenção se refere, em parte, a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I-A): também referido nesse documento como “Composto 1” ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009]Assim, em um aspecto, é fornecida nesse documento uma composição farmacêutica aquosa que compreende um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um excipiente.
[0010]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de Fórmula (I-A), a ciclodextrina e o excipiente. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alquil ciclodextrina, hidroxialquil ciclodextrina, carboxialquil ciclodextrina e sulfoalquil éter ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é sulfobutiléter β- ciclodextrina.
[0011]Em algumas modalidades, o excipiente é um açúcar (por exemplo, um sacarídeo (por exemplo, monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo)) ou um álcool de açúcar. Em algumas modalidades, o excipiente é sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol ou manitol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o excipiente é manitol. Em algumas modalidades, o excipiente é a lactose.
[0012]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um tampão. Em algumas modalidades, o tampão é um ácido monoprótico ou poliprótico ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tampão é uma solução de uma ou mais de substâncias. Em algumas modalidades, o tampão é uma solução de um sal de um ácido fraco e uma base fraca. Em algumas modalidades, o tampão é uma solução de um sal do ácido fraco com uma base forte. Em algumas modalidades, o tampão é selecionado do grupo que consiste em um tampão de maleato, um tampão de citrato e um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é uma solução de fosfato monossódico, fosfato dissódico, fosfato trissódico ou uma combinação dos mesmos.
[0013]Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas nesse documento compreendem adicionalmente um agente solubilizante. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é um éster de polioxietileno sorbitano (por exemplo, TWEEN® 20) ou um polietilenoglicol (por exemplo, PEG400).
[0014]Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 2 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 6,8.
[0015]Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL. Por exemplo, a concentração do composto de Fórmula (I-A) pode ser de cerca de 10 mg/mL.
[0016]Em algumas modalidades, a concentração do tampão é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM. Por exemplo, a concentração do tampão pode ser de cerca de 10 mM. Em algumas modalidades, o tampão é tampão de fosfato.
[0017]Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 6% (por exemplo, cerca de 0,7% a cerca de 5,6% (por exemplo, cerca de 2,1% a cerca de 5%))) em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Por exemplo, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 3,5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I- A). Como outro exemplo, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
[0018]Em algumas modalidades, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Por exemplo, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 3% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Como outro exemplo, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o excipiente é manitol. Em outras modalidades, o excipiente é a lactose.
[0019]Em outro aspecto, é fornecido nesse documento uma composição farmacêutica compreendendo partículas, em que as partículas compreendem um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um agente que confere volume.
[0020]Em algumas modalidades, a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alquil ciclodextrina, hidroxialquil ciclodextrina, carboxialquil ciclodextrina e sulfoalquil éter ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é sulfobutiléter β- ciclodextrina.
[0021]Em algumas modalidades, o agente que confere volume é um açúcar (por exemplo, um sacarídeo (por exemplo, monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo)) ou um álcool de açúcar. Em algumas modalidades, o agente que confere volume é sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol ou manitol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente que confere volume é manitol. Em algumas modalidades, o agente que confere volume é a lactose.
[0022]Em algumas modalidades, o agente que confere volume é um lioprotetor.
[0023]Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso da composição. Por exemplo, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 1% em peso da composição. Como outro exemplo, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,3% em peso da composição.
[0024]Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 6% (por exemplo, cerca de 0,7% a cerca de 5,6% (por exemplo, cerca de 2,1% a cerca de 5%))) em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Por exemplo, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 3,5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I- A). Como outro exemplo, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
[0025]Em algumas modalidades, o agente que confere volume está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Por exemplo, o agente que confere volume está em uma quantidade de cerca de 3% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Como outro exemplo, o agente que confere volume está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o agente que confere volume é manitol. Em outras modalidades, o agente que confere volume é a lactose.
[0026]Em outro aspecto, é fornecido nesse documento um processo para preparar uma composição farmacêutica aquosa a partir da composição farmacêutica compreendendo partículas, em que as partículas compreendem um composto de Fórmula (I- A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um agente que confere volume, o processo compreendendo a reconstituição da composição farmacêutica em um meio aquoso, formando assim a composição aquosa.
[0027]Em algumas modalidades, o meio aquoso é água deionizada. Em algumas modalidades, o meio aquoso compreende cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o meio aquoso compreende cerca de 5% de dextrose. Em algumas modalidades, a composição é preparada para ser adequada para administração parenteral a um indivíduo em necessidade da mesma. Por exemplo, a composição é preparada para ser adequada para administração intramuscular, subcutânea ou intravenosa a um indivíduo que em necessidade da mesma.
[0028]As composições descritas nesse documento podem ser úteis no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de um distúrbio descrito nesse documento. Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse documento podem incluir aqueles em que o sangue de um indivíduo está em contato com uma superfície artificial.
[0029]Assim, em um aspecto, é fornecido nesse documento um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[0030]Em outro aspecto, é fornecido nesse documento um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[0031]Também é fornecido nesse documento um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, em que o sangue do indivíduo é contactado a uma substância artificial.
[0032]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a superfície artificial está em contato com o sangue no sistema circulatório do indivíduo.
[0033]Em algumas modalidades, a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de desvio extracorpóreo, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
[0034]Em algumas modalidades, a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico.
[0035]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
[0036]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[0037]Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse documento compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes de contactar a superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
[0038]Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse documento compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes ou durante a administração da composição farmacêutica ao indivíduo.
[0039]Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse documento compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes da, e durante a, administração da composição farmacêutica ao indivíduo.
[0040]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a superfície artificial é um circuito de desvio cardiopulmonar.
[0041]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, o aparelho de ECMO é um aparelho de ECMO venovenoso ou um aparelho de ECMO venoarterial.
[0042]Em outro aspecto, é divulgado nesse documento um método para prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, compreendendo: (i) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, antes do, durante o, ou após o, procedimento médico; e (ii) contactar o sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo assim o risco de distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
[0043]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes da administração da composição farmacêutica ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico.
[0044]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica para condicionar a superfície artificial compreende adicionalmente uma solução, em que a solução é selecionada do grupo que consiste em uma solução salina, solução de Ringer e sangue.
[0045]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[0046]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um ou mais de i) um desvio cardiopulmonar, ii) oxigenação e bombeamento de sangue via oxigenação de membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise de sangue, v) filtração extracorpórea de sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um repositório para uso posterior em um animal ou um indivíduo humano, vii) uso de cateter(es) venoso(s) ou arterial(ais) intraluminal(ais), viii) uso de dispositivo(s) para cateterização cardíaca diagnóstica ou intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular(es), x) uso de válvula(s) cardíaca(s) artificial(ais), e xi) uso de enxerto(s) artificial(ais).
[0047]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um desvio cardiopulmonar.
[0048]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma oxigenação e um bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a ECMO é ECMO venovenosa ou ECMO venoarterial.
[0049]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
[0050]Em outro aspecto, é fornecido nesse documento um método de tratamento do sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento.
[0051]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por via intravenosa. Em outras modalidades dos métodos descritos nesse documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo como um bolus.
[0052]Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um risco elevado de um distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é o resultado de uma complicação na cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
[0053]Em outro aspecto, a presente invenção também é direcionada a um método de redução do risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, isquemia, por exemplo, um evento isquêmico transitório, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de vasos grandes) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de vasos grandes) em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não é administrado com a composição. Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de fibrilação atrial em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não é administrado com a composição.
[0054]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução de embolia sistêmica do sistema nervoso não central (por exemplo, isquemia, por exemplo, um evento isquêmico transitório) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento transitório evento isquêmico), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a administração reduz a embolia sistêmica do sistema nervoso não central em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com a composição.
[0055]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de trombose venosa profunda, compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0056]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de trombose venosa profunda que compreende a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado para uma trombose venosa profunda), uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento
(por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0057]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de recorrência de trombose venosa profunda, compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado por um tratamento profundo trombose venosa), uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de trombose venosa profunda em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com a composição.
[0058]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a uma cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição descrita nesse documento antes da, durante a, ou após a, cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo está se submetendo a uma cirurgia de substituição de joelho ou quadril. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia ortopédica. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia pulmonar. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo tratado para câncer, por exemplo, por cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma condição médica crônica. Em algumas modalidades, o tromboembolismo venoso está associado ao câncer. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na composição descrita nesse documento é um agente primário na profilaxia da trombose venosa profunda ou tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na composição descrita nesse documento é usado como uma terapia estendida.
[0059]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a uma cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição descrita nesse documento após a cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo está se submetendo a uma cirurgia de substituição de joelho ou quadril. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia ortopédica. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia pulmonar. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo tratado para câncer, por exemplo, por cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma condição médica crônica. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico está associado ao câncer. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição descrita nesse documento é um agente primário na redução do risco de distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição descrita nesse documento é usado como uma terapia estendida.
[0060]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) ou embolia sistêmica em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento, por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não valvular). Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um distúrbio renal (por exemplo, doença renal em estágio terminal).
[0061]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) ou embolia sistêmica em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento, por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não valvular). Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um distúrbio renal (por exemplo, doença renal em estágio terminal).
[0062]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de recorrência de embolia pulmonar (por exemplo, embolia pulmonar sintomática), compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu uma embolia pulmonar (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratada para uma embolia pulmonar), uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de embolia pulmonar em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com a composição.
[0063]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de embolia pulmonar em um indivíduo que sofreu uma embolia pulmonar (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado para uma embolia pulmonar), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0064]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de recorrência de embolia pulmonar (por exemplo, embolia pulmonar sintomática), compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que tem previamente tratada para uma trombose venosa profunda), uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de embolia pulmonar em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com a composição.
[0065]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de embolia pulmonar em um indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado para uma trombose venosa profunda), compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0066]Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose venosa profunda em um indivíduo que foi previamente administrado um anticoagulante, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o anticoagulante foi administrado por via parenteral por 5-10 dias.
[0067]Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma embolia pulmonar em um indivíduo que foi previamente administrado um anticoagulante, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o anticoagulante foi administrado por via parenteral por 5-10 dias.
[0068]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória),
compreendendo: uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um composto farmaceuticamente aceitável sal do mesmo) ao indivíduo. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo dentro de 24 horas ou menos, por exemplo, 12, 10, 9, 8, 7, 6 horas ou menos, após o início do evento isquêmico no indivíduo.
[0069]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória), compreendendo: a administração de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo) para o indivíduo. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo dentro de mais de 2 horas a 12 horas, por exemplo, mais de 2 horas a 10 horas ou menos, mais de 2 horas a 8 horas ou menos, após o início do evento isquêmico no indivíduo.
[0070]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[0071]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de hipertensão, por exemplo,
hipertensão arterial, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[0072]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia da hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[0073]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução da inflamação em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a inflamação é uma inflamação vascular. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é acompanhada por aterosclerose. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é acompanhada por uma doença tromboembólica no indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é uma inflamação vascular induzida por angiotensina II.
[0074]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de prevenção da infiltração de leucócitos vasculares em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0075]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de prevenção da disfunção endotelial induzida pela angiotensina II em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0076]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de prevenção da propagação da trombina em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a propagação da trombina ocorre nas plaquetas.
[0077]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento da disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um composto farmaceuticamente sal aceitável do mesmo).
[0078]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia da disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0079]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0080]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de fibrose renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0081]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de fibrose renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0082]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de fibrose renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1 ou um composto farmaceuticamente sal aceitável do mesmo).
[0083]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de lesão renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0084]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de lesão renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0085]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de lesão renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo).
[0086]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibição do Fator XIa em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu isquemia de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a isquemia é isquemia coronária.
[0087]Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero (por exemplo, um humano).
[0088]Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a uma cirurgia (por exemplo, cirurgia de substituição de joelho ou cirurgia de substituição de quadril). Em algumas modalidades, a isquemia é isquemia coronária. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo com fibrilação atrial não valvular. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ou mais dos seguintes fatores de risco para acidente vascular cerebral: um acidente vascular cerebral anterior (por exemplo, isquêmico, desconhecido, hemorrágico), ataque isquêmico transitório ou embolia sistêmica que não é do SNC. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ou mais dos seguintes fatores de risco para acidente vascular cerebral: 75 anos ou mais de idade, hipertensão, insuficiência cardíaca ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (por exemplo, menor ou igual a 35%) ou diabetes mellitus.
[0089]Em algumas modalidades, a composição é administrada por administração oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa). Em algumas modalidades, a composição é administrada por administração oral. Em algumas modalidades, a composição é administrada por administração parenteral (por exemplo, intravenosa). Em algumas modalidades, a composição é administrada por administração subcutânea.
[0090]Em algumas modalidades, a composição é administrada antes de um evento isquêmico (por exemplo, um indivíduo está em risco de um evento isquêmico).
[0091]Em algumas modalidades, a composição é administrada após um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório). Em algumas modalidades, a composição é administrada cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um isquêmico transitório evento). Em algumas modalidades, a composição é administrada cerca de 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 ou 8 semanas ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório).
[0092]Em algumas modalidades, a composição é administrada em combinação com um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado após a administração da composição. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 24 horas ou mais após a administração da composição. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 ou 28 dias ou mais após a administração da composição. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias ou mais após a administração da composição.
[0093]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado cronicamente (por exemplo, por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias ou mais) após a administração da composição.
[0094]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional trata um efeito colateral (por exemplo, sangramento patológico ativo ou reações de hipersensibilidade graves (por exemplo, reações anafiláticas), hematoma espinhal e ou epidural, distúrbio gastrointestinal (por exemplo, dor abdominal superior, dispepsia, dor de dente), distúrbios gerais e condições no local de administração (por exemplo, fadiga), infecções e infestações (por exemplo, sinusite, infecção do trato urinário), distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos (por exemplo, dor nas costas, osteoartrite), distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino (por exemplo, dor orofaríngea), lesão, envenenamento e complicações do procedimento (por exemplo, secreção da ferida), distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos (por exemplo, dor nas extremidades, espasmo muscular), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, síncope), pele e distúrbios do tecido subcutâneo (por exemplo, prurido, bolha), distúrbios do sistema linfático e sanguíneo (por exemplo, agranulocitose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, hemorragia retroperitoneal), distúrbios hapatobiliares (por exemplo, icterícia, colestase, hepatite citolítica), distúrbios do sistema imunológico (por exemplo, hipersensibilidade, reação anafilática, choque anafilático, angioedema), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, hemorragia cerebral, hematoma subdural, hematoma epidural, hemiparesia), distúrbios da pele do tecido subcutâneo (por exemplo, síndrome de Stevens- Johnson).
[0095]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um AINE (por exemplo, aspirina ou naproxeno), inibidor da agregação plaquetária (por exemplo, clopidogrel) ou anticoagulante (por exemplo, varfarina ou enoxaparina).
[0096]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico aditivo. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico sinérgico.
[0097]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para modular (por exemplo, inibir) o Fator XIa em um paciente. O método compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um paciente em necessidade da mesma, modulando assim (por exemplo, inibindo) o Fator XIa.
[0098]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo em necessidade para um distúrbio tromboembólico. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O distúrbio tromboembólico pode ser distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronária aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, arterial oclusiva periférica doença, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres permanentes, (c) stents, (d) desvio extracorpóreo, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[0099]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O distúrbio tromboembólico pode ser distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronariana aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronária, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres permanentess, (c) stents, (d) desvio extracorpóreo, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[00100]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O distúrbio tromboembólico pode ser distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronariana aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronária, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres permanentess, (c) stents, (d) desvio extracorpóreo, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[00101]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de doença renal em estágio terminal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo).
[00102]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de doença renal em estágio terminal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00103]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de doença renal em estágio terminal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00104]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1 ou um sal aceitável do mesmo), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial contacta o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um circuito de desvio extracorpóreo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de uma válvula cardíaca artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[00105]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial contacta o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um circuito de desvio extracorpóreo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de uma válvula cardíaca artificial.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[00106]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial contacta o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um circuito de desvio extracorpóreo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de uma válvula cardíaca artificial.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[00107]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de fibrilação atrial, em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o indivíduo também precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, a composição descrita nesse documento é administrada ao indivíduo enquanto o indivíduo está em diálise. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente tem doença renal em estágio terminal. Em algumas modalidades, o indivíduo não precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente apresenta alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada a outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo sanguíneo.
[00108]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de fibrilação atrial, em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o indivíduo corre um alto risco de desenvolver fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo também precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, a composição descrita nesse documento é administrada ao indivíduo enquanto o indivíduo está em diálise. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente tem doença renal em estágio terminal. Em algumas modalidades, o indivíduo não precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente apresenta alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada a outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo sanguíneo.
[00109]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de fibrilação atrial, em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o indivíduo corre um alto risco de desenvolver fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo também precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, a composição descrita nesse documento é administrada ao indivíduo enquanto o indivíduo está em diálise. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente tem doença renal em estágio terminal. Em algumas modalidades, o indivíduo não precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente apresenta alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada a outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo sanguíneo.
[00110]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00111]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00112]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00113]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00114]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de trombose de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00115]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00116]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que o indivíduo tem câncer ou está recebendo um quimioterápico. Em algumas modalidades, o indivíduo está recebendo quimioterapia simultaneamente. Em algumas modalidades, o indivíduo tem níveis elevados de lactase desidrogenase. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[00117]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de microangiopatia trombótica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é a síndrome hemolítico-urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[00118]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de microangiopatia trombótica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é a síndrome hemolítico-urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[00119]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de microangiopatia trombótica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é a síndrome hemolítico-urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[00120]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de isquemia recorrente em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que o indivíduo tem síndrome coronariana aguda. Em algumas modalidades, o indivíduo tem fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo não tem fibrilação atrial. Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo identificado como estando em risco, por exemplo, alto risco, para acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) ou trombose, reduzindo assim a probabilidade de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) ou trombose no indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é ainda identificado como estando em risco de sangramento (por exemplo, sangramento excessivo) ou sepse. Em algumas modalidades, o tratamento é eficaz sem riscos de sangramento. Em algumas modalidades, o tratamento é eficaz para manter a patência das portas e linhas de infusão. Além disso, as composições descritas nesse documento são úteis no tratamento e na prevenção de outras doenças nas quais a geração de trombina foi implicada como desempenhando um papel fisiológico. Por exemplo, a trombina tem sido implicada na contribuição para a morbidade e a mortalidade de doenças crônicas e degenerativas, tais como, câncer, artrite, aterosclerose, demência vascular e doença de Alzheimer, por sua capacidade de regular muitos tipos de células diferentes por meio de clivagem específica e ativação de um receptor de trombina da superfície celular, efeitos mitogênicos, diversas funções celulares, tal como proliferação celular, por exemplo, proliferação anormal de células vasculares resultando em restenose ou angiogênese, liberação de PDGF e síntese de DNA. A inibição do Fator XIa bloqueia efetivamente a geração de trombina e, portanto, neutraliza quaisquer efeitos fisiológicos da trombina em vários tipos de células. As indicações representativas discutidas acima incluem algumas, mas não todas, das potenciais situações clínicas passíveis de tratamento com um inibidor do Fator XIa.
[00121]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo que tem edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário), compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ao indivíduo.
[00122]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário) em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ao indivíduo.
[00123]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário) em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ao indivíduo.
[00124]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de inibição de calicreína em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo com edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário), uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para o indivíduo.
[00125]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação por cateter, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca (por exemplo, cirurgia de coração aberto)), uma implantação de transcateter na válvula aórtica, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma intervenção coronária percutânea ou terapia de hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é uma cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é uma cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de baixo risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00126]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um componente farmaceuticamente aceitável sal do mesmo). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação por cateter, por exemplo, ablação por cateter para fibrilação atrial, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cardíaca, (por exemplo, cirurgia de coração aberto)), implantação de transcateter na válvula aórtica, intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, intervenção coronária percutânea, ou terapia de hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é uma cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é uma cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de baixo risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00127]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação por cateter, por exemplo, ablação por cateter para fibrilação atrial, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cardíaca, (por exemplo, cirurgia de coração aberto)), um implantação de transcateter na válvula aórtica, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma intervenção coronária percutânea ou terapia de hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é uma cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é uma cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de baixo risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00128]Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de restenose após lesão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após um implante de stent na artéria craniana.
[00129]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de restenose após lesão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após um implante de stent na artéria craniana.
[00130]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de restenose após lesão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após um implante de stent na artéria craniana.
[00131]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose de vaso hepático em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00132]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombose de vaso hepático em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00133]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de trombose do vaso hepático em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um composto farmaceuticamente aceitável sal do mesmo).
[00134]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um infarto do miocárdio sem elevação de ST ou infarto do miocárdio com elevação de ST), compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00135]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um infarto do miocárdio sem elevação de ST ou infarto do miocárdio com elevação de ST em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00136]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de um infarto do miocárdio sem elevação de ST ou infarto do miocárdio com elevação de ST em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00137]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para manter a patência dos vasos sanguíneos, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o indivíduo tem lesão renal aguda. Em algumas modalidades, o indivíduo adicionalmente é submetido a terapia de substituição renal contínua.
[00138]Em algumas modalidades de qualquer um dos anteriores, a composição descrita nesse documento é administrada por via oral ou parenteral. Em certas modalidades, a composição descrita nesse documento é administrada por via parenteral. Em certas modalidades, a composição descrita nesse documento é administrada após o indivíduo ter descontinuado o uso de um anticoagulante oral direto. Em certas modalidades, o indivíduo usou o anticoagulante oral direto por até cerca de 2,5 anos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, por exemplo,
um humano.
[00139]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é um sal cloridrato. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo por via intravenosa. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, a composição é administrada ao indivíduo como um bolus. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um risco elevado de um distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é o resultado de uma complicação na cirurgia.
[00140]Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00141]A FIG. 1 representa um cromatograma de HPLC exemplar do Composto 1, incluindo detalhes de linha de base.
[00142]A FIG. 2A representa dados de desenvolvimento de pH exemplificativos do Composto 1 ao longo do experimento de estabilidade de 10 dias a 4°C.
[00143]A FIG. 2B representa dados de desenvolvimento de pH exemplificativos do Composto 1 ao longo do experimento de estabilidade de 10 dias a 40°C.
[00144]A FIG. 3A representa dados de recuperação exemplificativos do Composto 1 ao longo de uma avaliação de estabilidade de 10 dias a 4°C.
[00145]A FIG. 3B representa dados de recuperação exemplificativos do Composto 1 ao longo de uma avaliação de estabilidade de 10 dias a 40°C.
[00146]A FIG. 4A representa um difratograma de raios-X em pó exemplificativo do Composto 1•HCl em escala.
[00147]A FIG. 4B representa um difratograma de raios-X em pó exemplificativo do Composto 1•HCl na escala d.
[00148]A FIG. 5 representa os parâmetros do ciclo de liofilização desenvolvidos para o Composto 1.
[00149]A FIG. 6 representa um monitoramento exemplificativo da temperatura do produto e da secagem do produto.
[00150]A FIG. 7 representa um estudo de estabilidade de longo prazo exemplificativo do produto farmacológico liofilizado de Composto 1 a T = -80°C.
[00151]A FIG. 8 representa um estudo de estabilidade de longo prazo exemplificativo do produto farmacológico liofilizado de Composto 1 a T = -20°C.
[00152]A FIG. 9 representa um estudo de estabilidade de longo prazo exemplificativo do produto farmacológico liofilizado de Composto 1 a T = 2-8°C.
[00153]A FIG. 10 representa uma cromatografia exemplificativa de amostra de estabilidade de 48 horas da formulação do Composto 1 diluída em solução salina normal.
[00154]A FIG. 11 representa o gradiente de pressão através do oxigenador de membrana para experimento de desvio extracorpóreo conduzido no modelo de cão de caça (hound model).
[00155]A FIG. 12 representa uma comparação das concentrações plasmáticas e da razão do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) medida no modelo de cão de caça.
[00156]A FIG. 13 representa o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) medido no modelo de cão de caça após a administração do Composto 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00157]São descritas nesse documento composições farmacêuticas que compreendem o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um excipiente, métodos de seu uso e sua administração, métodos para sua preparação e recipientes compreendendo as soluções ou misturas. Definições
[00158]Como usado nesse documento, os termos soluções “estabilizadas” e “estáveis” descritos nesse documento (por exemplo, uma solução aquosa compreendendo Composto 1) referem-se a soluções que são “quimicamente estáveis” e “fisicamente estáveis”. Por exemplo, uma solução compreendendo o Composto 1 é quimicamente estável se o Composto 1 não sofrer transformação química (por exemplo, hidrólise) ou degradação (por exemplo, racemização, epimerização, oxidação).
[00159]“Ensaio”, como usado nesse documento, refere-se a um procedimento de indicação de estabilidade específico que determina o conteúdo da substância farmacológica. Por exemplo, um ensaio pode ser um método cromatográfico (por exemplo, HPLC) envolvendo o uso de um padrão de referência.
[00160]“Pureza”, como usado nesse documento, refere-se à ausência de impurezas, por exemplo, em uma solução ou composição, em relação ao seu pai (por exemplo, no tempo = 0).
[00161] “Esterilização”, como usado nesse documento, refere-se a enchimento asséptico (por exemplo, esterilização asséptica) ou esterilização terminal.
[00162]Uma “solução reconstituída”, “formulação reconstituída” ou “produto farmacológico reconstituído”, como usado nesse documento, refere-se a uma solução que foi preparada pela dissolução de um produto farmacológico liofilizado em um diluente, de modo que o fármaco seja dissolvido em uma solução aquosa adequada para administração (por exemplo, administração parentérica).
[00163]O termo “diluente”, como usado nesse documento, refere-se a uma substância diluente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, segura e não tóxica para administração a um humano) útil para a preparação de uma solução reconstituída. Diluentes exemplificativos incluem água estéril para injeção (WFI), uma solução tamponada em pH (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato), solução salina estéril ou solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5%).
[00164]O termo “osmolaridade”, como usado nesse documento, refere-se ao número total de componentes dissolvidos por litro. A osmolaridade é similar à molaridade, mas inclui o número total de moles de espécies dissolvidas em solução. Uma osmolaridade de 1 Osm/L significa que há 1 mol de componentes dissolvidos por L de solução. Alguns solutos, tais como solutos iônicos que se dissociam em solução, contribuirão com mais de 1 mol de componentes dissolvidos por mol de soluto na solução. Por exemplo, o NaCl se dissocia em Na+ e Cl- em solução e, portanto, fornece 2 moles de componentes dissolvidos por 1 mol de NaCl dissolvido em solução. A osmolaridade fisiológica está tipicamente na faixa de cerca de 280 mOsm/L a cerca de 310 mOsm/L.
[00165]Como usado nesse documento, “suspensão” refere- se a um método em que um composto, como descrito nesse documento, é suspenso em um solvente (por exemplo, solvente aprótico polar ou solvente não polar) e é coletado novamente (por exemplo, por filtração) após a agitação da suspensão.
[00166]Como usado nesse documento, “cristalino” refere- se a um sólido tendo uma estrutura química altamente regular. As moléculas são arranjadas de maneira regular e periódica no espaço tridimensional da rede.
[00167]O termo “substancialmente cristalino” refere-se a formas que podem ser pelo menos uma percentagem em peso particular cristalina. As porcentagens de peso particulares são 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% ou qualquer porcentagem entre 70% e 100%. Em certas modalidades, a porcentagem em peso particular de cristalinidade é de pelo menos 90%. Em certas outras modalidades, a porcentagem em peso particular de cristalinidade é de pelo menos 95%. Em algumas modalidades, o Composto 1 pode ser uma amostra substancialmente cristalina de qualquer uma das formas sólidas cristalinas descritas nesse documento.
[00168]O termo “substancialmente puro” refere-se à composição de uma forma sólida cristalina específica do Composto 1 que pode ser pelo menos uma porcentagem em peso particular livre de impurezas e/ou outras formas sólidas do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As porcentagens de peso particulares são 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou qualquer porcentagem entre 70% e 100%. Em algumas modalidades, uma forma sólida cristalina do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito nesse documento, é substancialmente pura em um percentual em peso entre 95% e 100%, por exemplo, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,9%.
[00169]Como usado nesse documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da doença, do distúrbio ou da condição especificada(o), o que reduz a gravidade da doença, do distúrbio ou da condição, ou retarda ou diminui a progressão da doença, do distúrbio ou da condição (também, “tratamento terapêutico”).
[00170]Como usado nesse documento, e a menos que especificado de outra forma, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de uma composição é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma condição, ou para atrasar ou minimizar um ou mais de sintomas associados à doença, ao distúrbio ou à condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, do distúrbio ou da condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou potencializa a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[00171]Como usado nesse documento, e a menos que especificado de outra forma, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de uma composição é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença, um distúrbio ou uma condição, ou um ou mais de sintomas associados à doença, ao distúrbio ou à condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de uma composição significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença, do distúrbio ou da condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou potencializa a eficácia profilática de outro agente profilático.
[00172]Doença, distúrbio e condição são usados indistintamente nesse documento.
[00173]Um “indivíduo” para o qual a administração é contemplada inclui, mas não está limitado a, humanos (isto é, um homem ou uma mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero, tais como primatas (por exemplo, macacos cynomolgus, macacos rhesus), gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Em algumas modalidades, o indivíduo pediátrico tem entre 0 e 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo adulto tem mais de 18 anos.
[00174]Como usado nesse documento, o termo “superfície artificial” refere-se a qualquer superfície não humana ou não animal que contacta o sangue do indivíduo, por exemplo, durante um procedimento médico. Pode ser um recipiente para coletar ou circular o sangue de um indivíduo fora do corpo do indivíduo. Também pode ser um stent, uma válvula, um cateter intraluminal ou um sistema de bombeamento de sangue. A título de exemplo não limitativo, tais superfícies artificiais podem ser aço, qualquer tipo de plástico, vidro, silicone, borracha, etc. Em algumas modalidades, a superfície artificial é exposta a pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% do sangue do indivíduo.
[00175]Como usado nesse documento, o termo “condicionamento” ou “condicionado” em relação a uma superfície artificial refere-se à preparação ou lavagem da superfície artificial (por exemplo, superfície extracorpórea) com uma composição descrita nesse documento, já em uma solução de preparação ou lavagem (por exemplo, sangue, solução salina, solução de Ringer) ou como uma administração separada à superfície artificial antes de, durante ou após um procedimento médico. Agente que confere volume
[00176]O termo “agente que confere volume”, como usado nesse documento, inclui agentes que fornecem a estrutura da composição (por exemplo, no produto liofilizado) sem interagir diretamente (por exemplo, quimicamente) com o produto farmacêutico (por exemplo, produto farmacológico). Além de fornecer um bolus farmaceuticamente elegante, os agentes que conferem volume também podem transmitir qualidades úteis em relação à modificação da temperatura de colapso, fornecendo proteção contra congelamento- descongelamento e potencializando a estabilidade do ingrediente farmacêutico ativo (API) durante o armazenamento de longo prazo. Exemplos não limitativos de agentes que conferem volume incluem um açúcar (por exemplo, um sacarídeo (por exemplo, monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo)) ou um álcool de açúcar (por exemplo, sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol ou manitol, ou uma combinação dos mesmos). Os agentes que conferem volume podem ser cristalinos (por exemplo, manitol, glicina ou cloreto de sódio) ou amorfos (por exemplo, dextrano, hidroxietilamido).
[00177]De preferência, o agente que confere volume aplicado na formulação farmacêutica promove a formação de um aglomerado que é esteticamente aceitável, uniforme ou mecanicamente forte. Os agentes que conferem volume também podem, de preferência, promover facilidade e velocidade de reconstituição. Os agentes que conferem volume também podem, de preferência, reduzir ou prevenir o colapso do aglomerado, fusão eutética ou retenção de umidade residual. Em algumas modalidades, o agente que confere volume é um lioprotetor. Tampões
[00178]Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aquosas descritas nesse documento compreendem adicionalmente um tampão (por exemplo, um tampão a um pH entre cerca de 6 e cerca de 8 (por exemplo, entre cerca de 6,5 e cerca de 7,0, ou cerca de 6,8).
[00179]Como usado nesse documento, os termos “tampão”, “sistema tampão” ou “componente de tamponamento” referem-se a um composto que, usualmente em combinação com pelo menos um outro composto, fornece um sistema químico em solução que exibe capacidade de tamponamento, ou seja, a capacidade de neutralizar, dentro de limites, os efeitos de redução ou aumento do pH de ácidos ou bases fortes (álcali), respectivamente, com relativamente pouca ou nenhuma mudança no pH original (por exemplo, o pH antes de ser afetado por, por exemplo, ácido ou base forte). Por exemplo, um tampão descrito nesse documento mantém ou controla o pH de uma solução para uma certa faixa de pH. Por exemplo, “capacidade de tamponamento” pode se referir aos milimols (mM) de ácido ou base forte (ou respectivamente, íons de hidrogênio ou hidróxido) necessários para alterar o pH em uma unidade quando adicionado a um litro (uma unidade padrão) da solução tampão. A partir dessa definição, é evidente que quanto menor a mudança de pH em uma solução causada pela adição de uma quantidade especificada de ácido ou álcali, maior será a capacidade tampão da solução. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia (19ª Edição, 1995), Capítulo 17, páginas 225-227. A capacidade do tampão dependerá do tipo e da concentração dos componentes do tampão.
[00180]Em algumas modalidades, o tampão compreende um ácido monoprótico. Em algumas modalidades, o tampão compreende um ácido poliprótico (por exemplo, maleato, citrato ou fosfato). Em algumas modalidades, o tampão é uma solução de uma ou mais substância(s) (por exemplo, um sal de um ácido fraco e uma base fraca; uma mistura de um ácido fraco e um sal do ácido fraco com uma base forte).
[00181]Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de maleato. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de citrato. Em algumas modalidades, o tampão é tampão de fosfato. Lioprotetor
[00182]O termo “lioprotetor”, como usado nesse documento, refere-se a uma substância, quando combinada com o produto farmacológico, reduz a instabilidade química e/ou física do produto farmacológico mediante liofilização e/ou armazenamento subsequente. Lioprotetores exemplificativos incluem açúcares e seus álcoois de açúcar correspondentes, tais como, sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol; aminoácidos, tais como, arginina ou histidina; sais liotrópicos, tal como sulfato de magnésio; polióis, tais como propilenoglicol, glicerol, poli(etilenoglicol) ou polipropilenoglicol); e combinações dos mesmos. Os lioprotetores exemplificativos adicionais incluem gelatina, dextrinas, amido modificado e carboximetilcelulose. Álcoois de açúcar são aqueles compostos obtidos por redução de mono- e dissacarídeos, tais como, lactose, trealose, maltose, lactulose e maltulose. Ciclodextrinas
[00183]As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos contendo ou compreendendo seis (α-ciclodextrina), sete (β- ciclodextrina), oito (γ-ciclodextrina) ou mais resíduos de glicose ligados a α-(1,4). Os grupos hidroxila das ciclodextrinas são orientados para fora do anel enquanto o oxigênio glucosídico e dois anéis dos átomos de hidrogênio não trocáveis são direcionados para o interior da cavidade.
[00184]A ciclodextrina pode ser quimicamente modificada de modo que alguns ou todos os grupos hidroxila primários ou secundários do macrociclo, ou ambos, sejam funcionalizados com um grupo pendente. Os grupos pendentes adequados incluem, mas não estão limitados a, sulfinil, sulfonil, fosfato, acil e grupos alquila Cl-C12 opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) de hidroxi, carboxi, carbonil, acila, oxi, oxo; ou uma combinação dos mesmos. Os métodos de modificação desses resíduos de álcool são conhecidos na técnica, e muitos derivados de ciclodextrina estão comercialmente disponíveis, incluindo sulfo butil éter β-ciclodextrinas disponíveis sob o nome comercial CAPTISOL® da Ligand Pharmaceuticals (La Jolla, CA).
[00185]As ciclodextrinas incluem, mas não estão limitadas a, alquil ciclodextrinas, hidroxialquil ciclodextrinas, tais como, hidroxipropil β-ciclodextrina, carboxialquil ciclodextrinas e sulfoalquil éter ciclodextrinas, tal como sulfobutiléter β-ciclodextrina.
[00186]Em modalidades particulares, a ciclodextrina é beta ciclodextrina tendo uma pluralidade de cargas (por exemplo, negativas ou positivas) na superfície. Em modalidades mais particulares, a ciclodextrina é uma β- ciclodextrina contendo ou compreendendo uma pluralidade de grupos funcionais que são carregados negativamente em pH fisiológico. Exemplos de tais grupos funcionais incluem, mas não estão limitados a, grupos de ácido carboxílico
(carboxilato), sulfonato (RSO3-), grupos fosfonato, grupos fosfinato e aminoácidos que são carregados negativamente em pH fisiológico. Os grupos funcionais carregados podem ser ligados diretamente às ciclodextrinas ou podem ser ligados por um espaçador, tal como uma cadeia de alquileno. O número de átomos de carbono na cadeia de alquileno pode ser variado, mas é geralmente entre cerca de 1 e 10 carbonos, de preferência, 1-6 carbonos, mais de preferência 1-4 carbonos. Ciclodextrinas altamente sulfatadas são descritas na Patente U.S. N° 6.316.613.
[00187]Em uma modalidade, as ciclodextrinas são uma β- ciclodextrina funcionalizada com uma pluralidade de grupos de éter sulfobutílico. Essas ciclodextrinas são vendidas com o nome comercial CAPTISOL®.
[00188]CAPTISOL® é um derivado de beta-ciclodextrina polianiônica com um sal sulfonato de sódio separado da cavidade lipofílica por um grupo espaçador de éter butílico, ou sulfobutiléter (SBE). CAPTISOL® não é uma única espécie química, mas composta por uma infinidade de estruturas poliméricas de vários graus de substituição e isômeros posicionais/regionais ditados e controlados em um padrão uniforme por um processo de fabricação patenteado consistentemente praticado e melhorado para controlar impurezas.
[00189]CAPTISOL® contém seis a sete grupos de sulfobutiléter por molécula de ciclodextrina. Por causa do pKa muito baixo dos grupos de ácido sulfônico, CAPTISOL® carrega várias cargas negativas em valores de pH fisiologicamente compatíveis. A cadeia de butila de quatro carbonos, juntamente com a repulsão das cargas negativas do grupo final, permite uma “extensão” da cavidade da ciclodextrina. Isso geralmente resulta em uma ligação mais forte a candidatos a fármacos do que pode ser alcançada usando outras ciclodextrinas modificadas. Também fornece um potencial para interações de carga iônica entre a ciclodextrina e uma molécula farmacológica carregada positivamente. Além disso, esses derivados conferem solubilidade excepcional e segurança parenteral à molécula. Em relação à beta-ciclodextrina, CAPTISOL® fornece características de interação mais altas e solubilidade em água superior em excesso de 100 gramas/100 ml, uma melhoria de 50 vezes. Agente Solubilizante
[00190]O termo “agente solubilizante”, como usado nesse documento, descreve uma substância que é capaz de facilitar a dissolução de componentes insolúveis ou fracamente solúveis em uma solução contendo os mesmos. Exemplos representativos de agentes solubilizantes que são utilizáveis no contexto da presente invenção incluem, sem limitação, TWEENS® e abrangem, por exemplo, TWEEN® 80 e TWEEN® 20. Outros agentes solubilizantes que são utilizáveis no contexto das modalidades da invenção incluem, por exemplo, ésteres de polioxietileno sorbitano, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, éteres n-alquílicos de polioxietileno, polietilenoglicóis (por exemplo, PEG200, PEG300, PEG400, PEG500, PEG600, etc), n-óxidos de n-alquil amina, poloxâmeros, solventes orgânicos, fosfolípidos e ciclodextrinas. Recipientes
[00191]Também são descritos nesse documento os recipientes que incluem uma solução aquosa ou mistura descrita nesse documento. Exemplos de recipientes incluem sacos (por exemplo, sacos de plástico ou polímero, tal como PVC), frascos (por exemplo, um frasco de vidro), garrafas ou seringas. Em uma modalidade, o recipiente é configurado para distribuir a solução ou mistura parenteralmente (por exemplo, intramuscular, subcutânea ou intravenosa).
[00192]Em algumas modalidades, o produto destinado à injeção é acondicionado em um recipiente de vidro hermeticamente selado de tamanho adequado. Em algumas modalidades, o produto se destina a ser diluído antes da infusão e é acondicionado em um frasco ou garrafa farmacêutico(a) (por exemplo, frasco ou garrafa de vidro ou plástico de tamanho adequado). Em algumas modalidades, o produto pode ser preparado para estar pronto para injeção e pode ser acondicionado em uma seringa pré-cheia ou outro dispositivo de seringa (por exemplo, embalagem de vidro ou plástico de tamanho adequado) ou recipiente de grande volume (por exemplo, recipiente de vidro ou plástico de tamanho adequado) destina-se a ser usado para infusão. Em algumas modalidades, o produto é fornecido em um recipiente que não lixivia (por exemplo, não introduz (ou permite o crescimento de) contaminação ou impurezas na solução. Liofilização
[00193]O termo “liofilização” refere-se a um processo de liofilização em que a água é removida de um produto congelando o produto e colocando-o sob vácuo, o que permite que o gelo mude diretamente da fase sólida para a fase de vapor sem passar pela fase líquida. O processo consiste em três processos separados, únicos e interdependentes:
congelamento, secagem primária (sublimação) e secagem secundária (dessorção). Existem várias vantagens associadas à liofilização, tais como: (i) facilidade de processamento de um líquido, o que simplifica a manipulação asséptica; (ii) estabilidade potencializada de um pó seco; (iii) remoção de água sem aquecimento excessivo do produto; (iv) estabilidade do produto potencializada no estado seco; e (v) dissolução rápida e fácil do produto reconstituído.
[00194]O processo de liofilização geralmente inclui as seguintes etapas: - Dissolver o fármaco e os excipientes em um solvente adequado, geralmente água para injetáveis (WFI). - Esterilizar a solução a granel, passando-a por um filtro retentor de bactérias de 0,22 micra. - Encher recipientes estéreis individuais e tampar parcialmente os recipientes sob condições assépticas. - Transportar os recipientes parcialmente tampados para o liofilizador e carregamento na câmara sob condições assépticas. - Congelar a solução colocando os recipientes parcialmente tampados em prateleiras resfriadas em uma câmara de liofilização ou pré-congelamento em outra câmara. - Aplicar vácuo à câmara e aquecer as prateleiras de modo a evaporar a água do estado congelado. - Tampar completamente dos frascos usualmente por mecanismos hidráulicos ou de haste de rosca de tamponamento instalados nos liofilizadores. Compostos
[00195]A presente invenção se refere, em parte, a composições farmacêuticas que compreendem um composto de
Fórmula (I-A): também referido nesse documento como “Composto 1” ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é um sal cloridrato.
[00196]Em algumas modalidades, um composto descrito nesse documento é formado em um sal. Um composto descrito nesse documento pode ser administrado como um ácido livre, um zwitteríon ou como um sal. Um sal também pode ser formado entre um cátion e um substituinte carregado negativamente em um composto descrito nesse documento, a porção de ácido carboxílico desprotonado do Composto 1, por exemplo. Contraíons catiônicos adequados incluem íons de sódio, íons de potássio, íons de magnésio, íon de cálcio e íons de amônio (por exemplo, um cátion tetra-alquilamônio, tal como íon tetrametilamônio). Em sais de adição de ácido, um sal pode ser formado entre um ânion e um substituinte carregado positivamente (por exemplo, grupo amino) ou substituinte básico (por exemplo, piridil) em um composto descrito nesse documento. Os ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato e acetato.
[00197]Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos nesse documento (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1) também incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácido adequados incluem acetato, 4-acetamidobenzoato, adipato, alginato, 4-aminossalicilato, aspartato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforossulfonato, carbonato, cinamato, ciclamato, decanoato, decanedioato, 2,2-dicloroacetato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, etano-1,2- dissulfonato, formiato, fumarato, galactarato, gluco- heptanoato, gluconato, gluco-heptonato, glucoronato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 1-hidroxi-2-naftoato, 2- hidroxietanossulfonato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, naftaleno-1,5-dissulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, octanoato, oleato, oxalato, 2-oxoglutarato, palmitato, palmoato, pectinato, 3- fenilpropionato, fosfato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, succinato, estearato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, tosilato e undecanoato.
[00198]Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio), metal alcalino- terroso (por exemplo, magnésio), amônio e (alquil)4N+. Essa invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos divulgados nesse documento. Produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos por tal quaternização.
[00199]Como usado nesse documento, os compostos dessa invenção, incluindo o Composto 1, são definidos para incluir derivados ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um “derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal, éster, sal de um éster farmaceuticamente aceitável ou outro derivado de um composto dessa invenção que, após administração a um receptor, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto dessa invenção. Derivados e pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos dessa invenção quando tais compostos são administrados a um mamífero (por exemplo, permitindo que um composto administrado por via oral seja mais prontamente absorvido no sangue), ou que potencializam a dispensação do composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o sistema cerebral ou linfático) em relação à espécie original. Os pró-fármacos preferidos incluem derivados em que um grupo que potencializa a solubilidade aquosa ou o transporte ativo através da membrana intestinal está anexado à estrutura das fórmulas descritas nesse documento.
[00200]Qualquer fórmula ou composto descrito nesse documento também se destina a representar formas não rotuladas, bem como formas rotuladas isotopicamente dos compostos, compostos rotulados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas nesse documento, exceto que um ou mais de átomos é(são) substituído(s) por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionada(o). Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 51P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos rotulados isotopicamente como definidos nesse documento, por exemplo, aqueles nos quais estão presentes isótopos radioativos, tais como, 3H, 13C e 14C. Esses compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 1H ou 3H), técnicas de detecção ou de geração de imagem, tal como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição ao tecido de fármaco ou substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT, compostos rotulados isotopicamente dessa invenção e pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos abaixo por substituição de um reagente rotulado isotopicamente prontamente disponível para um reagente não rotulado isotopicamente.
[00201]Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico. Entende-se que o deutério, nesse contexto, é considerado como um substituinte de um composto de uma fórmula descrita nesse documento. A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, como usado nesse documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto dessa invenção é indicado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (incorporação de 52,5% de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (incorporação de 60% de deutério), pelo menos 4500 (incorporação de 67,5% de deutério), pelo menos 5000 (incorporação de 75% de deutério), pelo menos 5500 (incorporação de 82,5% de deutério), pelo menos 6.000 (incorporação de 90% de deutério), pelo menos 6333,3 (incorporação de 95% de deutério), pelo menos 6466,7 (incorporação de 97% de deutério), pelo menos 6600 (incorporação de 99% de deutério), ou pelo menos 8633,3 (Incorporação de 99,5% de deutério).
[00202]Os compostos rotulados isotopicamente descritos nesse documento podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos habilitados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e nas Preparações acompanhantes usando reagentes rotulados isotopicamente apropriados no lugar do reagente não rotulado previamente empregado. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, D6-acetona, D6-DMSO.
[00203]Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhante) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente na configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R)- (S)- ou (RS)-, em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico,
pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z)- ou trans-(E)-. Consequentemente, como usado nesse documento, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos. Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada.
[00204]Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um(a) ácido ou base opticamente ativo(a), e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Uma porção ácida pode, assim, ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido (+)-O,O’-2-di-p-toluil-D- tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-
sulfônico. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.
[00205]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) também podem ser representados em múltiplas formas tautoméricas. Em tais casos, a invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos nesse documento. Todas as formas cristalinas dos compostos descritos nesse documento estão expressamente incluídas nessa invenção. Métodos para sintetizar compostos
[00206]Os compostos descritos nesse documento podem ser sintetizados por métodos convencionais usando materiais de partida e reagentes disponíveis comercialmente. Por exemplo, os compostos podem ser sintetizados utilizando os métodos estabelecidos na Patente U.S. N° 7.501.404, ou como descrito nos métodos descritos nesse documento.
[00207]Os compostos descritos nesse documento podem ser purificados usando várias tecnologias na técnica da química orgânica sintética. Um composto descrito nesse documento pode ser purificado usando um ou mais de métodos cromatográficos, por exemplo, cromatografia em coluna ou HPLC. Um composto descrito nesse documento pode ser purificado por um método de purificação que não é cromatografia, por exemplo, recristalização ou formação de pasta fluida. Em uma modalidade, um composto descrito nesse documento pode ser purificado usando recristalização. Em outra modalidade, um composto descrito nesse documento também pode ser purificado por formação de pasta fluida.
[00208]Em algumas modalidades, um composto descrito nesse documento que foi purificado por cromatografia também pode ser purificado por uma recristalização. Um composto descrito nesse documento também pode ser purificado por formação de pasta fluida (ou nova formação de pasta fluida) do composto com um ou mais solvente(s), por exemplo, uma pasta fluida descrita nesse documento. Um composto descrito nesse documento também pode ser purificado por trituração com um ou mais solvente(s), por exemplo, uma trituração descrita nesse documento. Por exemplo, um composto descrito nesse documento que foi purificado por cromatografia também pode ser purificado por trituração. Em um reator químico, o processo de trituração pode ser afetado pela suspensão ou ressuspensão de um produto sólido em um solvente ou uma mistura de solventes com agitação mecânica. Em uma modalidade, um composto descrito nesse documento também pode ser purificado por precipitação de uma solução usando um ou mais anti-solventes. Por exemplo, um composto descrito nesse documento que foi purificado por cromatografia também pode ser purificado por precipitação. Em uma modalidade, um composto descrito nesse documento é purificado por cromatografia em leito móvel simulado (SMB). Em uma modalidade, um composto descrito nesse documento é purificado por cromatografia em fluido supercrítico, por exemplo, cromatografia em fluido supercrítico com dióxido de carbono líquido. Em uma modalidade, um composto descrito nesse documento é purificado por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral. Métodos de tratamento, Profilaxia ou Redução de Risco
[00209]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem inibir o Fator XIa ou calicreína. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem inibir o Fator XIa e a calicreína. Como resultado, esses compostos podem ser úteis no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de um distúrbio descrito nesse documento.
[00210]Distúrbios exemplares incluem eventos trombóticos associados à artéria coronária e doença cerebrovascular, trombose venosa ou arterial, síndromes de coagulação, isquemia (por exemplo, isquemia coronária) e angina (estável e instável), trombose venosa profunda (TVP), trombose da veia hepática, coagulopatia intravascular disseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, embolia pulmonar, infarto do miocárdio (por exemplo, infarto do miocárdio com elevação de ST ou infarto do miocárdio sem elevação de ST (por exemplo, infarto do miocárdio sem elevação de ST antes do cateterismo), infarto cerebral, trombose cerebral, ataques isquêmicos transitórios, fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não valvular), embolia cerebral, complicações tromboembólicas da cirurgia (por exemplo, prótese de quadril ou joelho, cirurgia ortopédica, cirurgia cardíaca, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou endarterectomia) e oclusão arterial periférica e também pode ser útil no tratamento ou na prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), angina e outras consequências da ruptura da placa aterosclerótica. Os compostos da invenção que possuem Fator XIa ou atividade de inibição de calicreína também podem ser úteis na prevenção de distúrbios tromboembólicos, por exemplo, tromboembolias venosas, em pacientes com câncer, incluindo aqueles que recebem quimioterapia e/ou aqueles com níveis elevados de lactase desidrogenase (LDH), e para prevenir eventos tromboembólicos durante ou após a restauração mecânica da patência dos vasos sanguíneos baseada no ativador do plasminogênio tecidual. Os compostos da invenção possuindo Fator XIa ou atividade de inibição de calicreína podem também ser úteis como inibidores da coagulação sanguínea, tal como durante a preparação, o armazenamento e o fracionamento do sangue integral. Adicionalmente, os compostos descritos nesse documento podem ser usados em ambientes hospitalares agudos ou periproceduralmente, onde um paciente está em risco de um distúrbio ou uma complicação tromboembólico(a), e também em pacientes que estão em um estado de coagulação elevada, por exemplo, pacientes com câncer.
[00211]A inibição do fator XIa, de acordo com a presente invenção, pode ser um método mais eficaz e seguro de inibir a trombose em comparação com a inibição de outras serina proteases de coagulação, tal como a trombina ou o fator Xa. A administração de um inibidor do Fator XIa de molécula pequena deve ter o efeito de inibir a geração de trombina e a formação de coágulos, sem nenhum ou substancialmente nenhum efeito sobre o tempo de sangramento e com pouco ou nenhum comprometimento da hemostasia. Esses resultados diferem substancialmente daqueles de outros inibidores de protease de coagulação de “ação direta” (por exemplo, inibidores de sítio ativo de trombina e Fator Xa), que demonstram o prolongamento do tempo de sangramento e menos separação entre a eficácia antitrombótica e o prolongamento do tempo de sangramento. Um método preferido de acordo com a invenção compreende a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto da invenção.
[00212]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) podem inibir a calicreína. Como resultado, esses compostos podem ser úteis no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de doenças envolvidas na inflamação, tal como edema (por exemplo, edema cerebral, edema macular e angioedema (por exemplo, angioedema hereditário)). Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de angioedema hereditário. Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) também podem ser úteis no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de, por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia (por exemplo, isquemia coronária) e perda de sangue perioperatória, por exemplo, Composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Os métodos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir aquelas condições que envolvem a ação do Fator XIa ou da calicreína. Consequentemente, os métodos da presente invenção são úteis no tratamento das consequências da ruptura da placa aterosclerótica, incluindo doenças cardiovasculares associadas à ativação da cascata de coagulação em estados trombóticos ou trombofílicos.
[00213]Mais particularmente, os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de síndromes coronárias agudas, como doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, angina instável
(incluindo angina em crescendo), isquemia (por exemplo, isquemia resultante de oclusão vascular) e infarto cerebral. Os métodos da presente invenção podem adicionalmente ser úteis no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) e doenças vasculares cerebrais relacionadas (incluindo acidente vascular cerebral, demência vascular e ataque isquêmico transitório); trombose venosa e tromboembolismo, tais como trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar; trombose associada a fibrilação atrial, aumento ventricular, miopatia cardíaca dilatada ou insuficiência cardíaca; doença arterial periférica e claudicação intermitente; a formação de placas ateroscleróticas e aterosclerose por transplante; restenose após lesão arterial induzida endogenamente (por ruptura de uma placa aterosclerótica) ou exogenamente (por procedimentos cardiológicos invasivos, tal como lesão da parede do vaso resultante de angioplastia ou colocação de stent pós-artéria craniana); coagulopatia intravascular disseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, trombose cerebral e embolia cerebral.
[00214]Adicionalmente, os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento, na profilaxia (por exemplo, prevenção) ou na redução do risco de consequências tromboembólicas ou complicações associadas a câncer, trombectomia, cirurgia (por exemplo, prótese de quadril, cirurgia ortopédica), endarterectomia, introdução de válvulas cardíacas artificiais, intervenções vasculares periféricas (por exemplo, dos membros), intervenções cerebrovasculares, intervenções de grande calibre usadas no tratamento de aneurismas, enxertos vasculares, órgãos mecânicos e implantação (por exemplo, implantação de transcateter na válvula aórtica) ou transplante de órgãos (por exemplo, transplante de fígado), tecido ou células); intervenções coronárias percutâneas; ablação por cateter; terapia de hemofilia; hemodiálise; medicamentos (tal como ativador do plasminogênio tecidual ou agentes similares e restauração cirúrgica da patência dos vasos sanguíneos) em pacientes que sofrem infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), embolia pulmonar e condições semelhantes; medicamentos (tais como contraceptivos orais, reposição hormonal e heparina, por exemplo, para o tratamento de trombocitopenia induzida por heparina); sepse (tal como sepse relacionada à coagulação intravascular disseminada); gravidez ou parto; e outra condição médica crônica. Os métodos da presente invenção podem ser usados para tratar trombose devido ao confinamento (por exemplo, imobilização, hospitalização, repouso no leito ou imobilização de membro, por exemplo, com gesso de imobilização, etc.). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00215]Adicionalmente, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser úteis no tratamento, na profilaxia e na redução do risco de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, ou complicação associada em um indivíduo, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. A superfície artificial pode entrar em contato com o sangue do indivíduo, por exemplo, como uma superfície extracorpórea ou de um dispositivo implantável. Essas superfícies artificiais incluem, mas não estão limitadas a, as de cateteres de diálise, circuitos de desvio cardiopulmonar, válvulas cardíacas artificiais, por exemplo, válvulas cardíacas mecânicas (MHVs), dispositivos de assistência ventricular, enxertos de pequeno calibre, cateteres venosos centrais, aparelhos de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Além disso, o distúrbio tromboembólico ou a complicação associada pode ser causado(a) pela superfície artificial ou associado(a) à superfície artificial. Por exemplo, superfícies estranhas e vários componentes de válvulas cardíacas mecânicas (MHVs) são pró-trombóticas e promovem a geração de trombina por meio da via intrínseca de coagulação. Além disso, os inibidores de trombina e FXa são contraindicados para distúrbios tromboembólicos ou complicações associadas causadas por superfícies artificiais, tal como as MHVs, uma vez que esses inibidores são ineficazes no bloqueio da via intrínseca em níveis plasmáticos que não causarão sangramento intenso. Os compostos da presente invenção, que podem ser usados como, por exemplo, inibidores do Fator XIa, são assim contemplados como terapêuticas alternativas para essas finalidades.
[00216]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos também podem ser úteis para o tratamento, a profilaxia ou a redução do risco de fibrilação atrial em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Por exemplo, o indivíduo pode ter um alto risco de desenvolver fibrilação atrial. O indivíduo também pode precisar de diálise, tal como a diálise renal. Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser administrados antes da, durante ou após a diálise. Os anticoagulantes orais diretos (DOACs) atualmente disponíveis no mercado, tais como certos inibidores de FXa ou trombina, são contraindicados para fibrilação atrial sob tal condição. Os compostos da presente invenção, que podem ser usados como, por exemplo, inibidores do fator XIa, são assim contemplados como terapêuticas alternativas para essas finalidades. Além disso, o indivíduo pode estar em alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter doença renal em estágio terminal. Em outros casos, o indivíduo não precisa de diálise, como a diálise renal. Além disso, a fibrilação atrial pode estar associada a outro distúrbio tromboembólico, tal como um coágulo sanguíneo.
[00217]Além disso, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo. Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, pode resultar em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão pode ser hipertensão arterial pulmonar.
[00218]Além disso, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de distúrbios, tal como trombocitopenia induzida por heparina, trombose com trombocitopenia induzida por heparina ou microangiopatia trombótica, por exemplo, síndrome hemolítico-urêmica (SHU) ou púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).
[00219]Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. A trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é o desenvolvimento de (baixa contagem de plaquetas), devido à administração de várias formas de heparina. HIT é causado pela formação de anticorpos anormais que ativam as plaquetas. A HIT pode ser confirmada com exames de sangue específicos. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Por exemplo, o teste de tempo de coagulação ativado (TCA) pode ser realizado no indivíduo para testar a sensibilidade ou resistência à heparina. O teste de TCA é uma medida da via intrínseca de coagulação que detecta a presença de formação de fibrina. Um indivíduo que é sensível e/ou resistente à dose padrão de heparina tipicamente não atinge o tempo de anticoagulação desejado. Os correlatos comuns de resistência à heparina incluem, mas não estão limitados a, gotas anteriores de heparina e/ou nitroglicerina e níveis diminuídos de antitrombina III. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu anteriormente um anticoagulante (por exemplo, bivalirudina/Angiomax).
[00220]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados para reduzir a inflamação em um indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação pode ser uma inflamação vascular. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser acompanhada por aterosclerose. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser acompanhada por uma doença tromboembólica no indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser inflamação vascular induzida por angiotensina II.
[00221]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de distúrbios ou disfunções renais, incluindo doença renal em estágio final, disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, fibrose renal e lesão renal.
[00222]Os métodos da presente invenção também podem ser usados para manter a patência dos vasos sanguíneos, por exemplo, em pacientes submetidos a trombectomia, angioplastia coronária transluminal, ou em conexão com cirurgia vascular, tais como, enxerto de desvio, reconstrução arterial, aterectomia, enxertos vasculares, patência do stent e implante e transplante de órgãos, tecidos ou células. Os métodos da invenção podem ser usados para inibir a coagulação sanguínea em conexão com a preparação, o armazenamento, o fracionamento ou o uso de sangue integral. Por exemplo, os métodos da invenção podem ser usados na manutenção de sangue integral e fracionado na fase fluida, conforme necessário para testes analíticos e biológicos, por exemplo, para estudos de função de plaquetas e outra célula ex vivo, procedimentos bioanalíticos e quantificação de componentes contendo sangue, ou para manter os circuitos sanguíneos extracorpóreos, como em uma solução de substituição renal (por exemplo, hemodiálise) ou cirurgia
(por exemplo, cirurgia de coração aberto, por exemplo, cirurgia de desvio de artéria do miocárdio). Em algumas modalidades, a solução de substituição renal pode ser usada para tratar pacientes com lesão renal aguda. Em algumas modalidades, a solução de substituição renal pode ser uma terapia de substituição renal contínua.
[00223]Além disso, os métodos da presente invenção podem ser úteis no tratamento e na prevenção das complicações pró- trombóticas do câncer. Os métodos podem ser úteis no tratamento do crescimento do tumor, como um adjunto à quimioterapia, para a prevenção da angiogênese e para o tratamento do câncer, mais particularmente, câncer de pulmão, próstata, cólon, mama, ovários e ossos. Oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO)
[00224]“Oxigenação por membrana extracorpórea” (ou “ECMO”), como usado nesse documento, refere-se ao suporte de vida extracorpóreo com uma bomba de sangue, pulmão artificial e cânula de acesso vascular, capaz de fornecer suporte circulatório ou gerar taxas de fluxo sanguíneo adaptadas para suportar o sangue oxigenação e, opcionalmente, remoção de dióxido de carbono. Na ECMO venovenosa, a troca gasosa extracorpórea é fornecida ao sangue retirado do sistema venoso; o sangue é então reinfundido no sistema venoso. Na ECMO venoarterial, a troca gasosa é fornecida ao sangue que é retirado do sistema venoso e, em seguida, infundido diretamente no sistema arterial para fornecer suporte circulatório ou cardíaco parcial ou completo. A ECMO venoarterial permite vários graus de suporte respiratório.
[00225]Como usado nesse documento, “oxigenação por membrana extracorpórea” ou “ECMO” refere-se ao suporte de vida extracorpóreo que fornece suporte circulatório ou gera taxas de fluxo sanguíneo adequadas para suportar a oxigenação sanguínea. Em algumas modalidades, ECMO compreende a remoção de dióxido de carbono do sangue de um indivíduo. Em algumas modalidades, a ECMO é realizada usando um aparelho extracorpóreo selecionado do grupo que consiste em uma bomba de sangue, um pulmão artificial e uma cânula de acesso vascular.
[00226]Como usado nesse documento, “ECMO venovenosa” refere-se a um tipo de ECMO em que o sangue é retirado do sistema venoso de um indivíduo para um aparelho de ECMO e submetido a trocas gasosas (incluindo oxigenação do sangue), seguido por reinfusão de o sangue retirado para o sistema venoso do indivíduo. Como usado nesse documento, “ECMO venoarterial” refere-se a um tipo de ECMO em que o sangue é retirado do sistema venoso de um indivíduo para um aparelho de ECMO e submetido a trocas gasosas (incluindo oxigenação do sangue), seguido por infusão do sangue retirado diretamente no sistema arterial do indivíduo. Em algumas modalidades, a ECMO venoarterial é realizada para fornecer suporte circulatório ou cardíaco parcial a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, a ECMO venoarterial é realizada para fornecer suporte circulatório ou cardíaco completo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00227]Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento, na profilaxia ou na redução do risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade dos mesmos, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial, como a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) (vide supra), que pode ser usado como terapia de resgate em resposta a insuficiência cardíaca ou pulmonar. A superfície de um aparelho de ECMO que contacta diretamente o indivíduo pode ser uma superfície pró- trombótica que pode resultar em um distúrbio tromboembólico, tal como um tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, levando a dificuldades no tratamento de um paciente em necessidade de ECMO. Coágulos no circuito são a complicação mecânica mais comum (19%). Os coágulos principais podem causar falha do oxigenador e embolia pulmonar ou sistêmica.
[00228]A ECMO é frequentemente administrada com uma infusão contínua de heparina como um anticoagulante para conter a formação de coágulos. No entanto, a colocação da cânula pode causar danos à veia jugular interna, o que causa sangramento interno maciço. O sangramento ocorre em 30-40% dos pacientes que recebem ECMO e pode ser fatal. Esse sangramento grave é devido à infusão contínua de heparina necessária e à disfunção plaquetária. Aproximadamente 50% das mortes relatadas são devido a complicações hemorrágicas graves. Aubron et al. Critical Care, 2013, 17:R73 analisou os fatores associados aos resultados da ECMO.
[00229]Os compostos da presente invenção, que podem ser usados como, por exemplo, inibidores do fator XIa, são assim contemplados como uma substituição alternativa para a heparina na terapia de ECMO. Os compostos da presente invenção são contemplados como agentes eficazes para bloquear a via intrínseca em níveis plasmáticos que proporcionarão anticoagulação/antitrombose eficazes sem riscos de sangramento marcantes. Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Isquemia
[00230]“Isquemia” ou um “evento isquêmico” é uma doença vascular que geralmente envolve a oclusão vascular ou uma restrição no suprimento de sangue aos tecidos. A isquemia pode causar falta de oxigênio e glicose necessários para o metabolismo celular. A isquemia é geralmente causada por vasos sanguíneos problemáticos que resultam em danos ou disfunção do tecido. Isquemia também pode se referir a uma perda local de sangue ou oxigênio em uma determinada parte do corpo resultante de congestão (por exemplo, vasoconstrição, trombose ou embolia). As causas incluem embolia, trombose de uma artéria aterosclerose, trauma, problemas venosos, aneurisma, doenças cardíacas (por exemplo, infarto do miocárdio, doença da válvula mitral, fibrilação arterial crônica, cardiomiopatias e próteses), trauma ou lesão traumática (por exemplo, em uma extremidade que produz oclusão parcial ou total do vaso), síndrome do desfiladeiro torácico, aterosclerose, hipoglicemia, taquicardia, hipotensão, compressão externa de um vaso sanguíneo (por exemplo, por um tumor), doença falciforme, frio extremo localizado (por exemplo, por congelamento), aplicação de torniquete, estimulação do receptor de glutamato, malformações arteriovenosas, ruptura de vasos sanguíneos importantes que irrigam um tecido ou órgão e anemia.
[00231]Um evento isquêmico transitório geralmente se refere a um episódio transitório (por exemplo, de curta duração) de disfunção neurológica causada por perda de fluxo sanguíneo (por exemplo, no cérebro focal, na medula espinhal ou retinal) sem infarto agudo (por exemplo, morte de tecido). Em algumas modalidades, o evento isquêmico transitório dura menos de 72 horas, 48 horas, 24 horas, 12 horas, 10 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, 4 minutos, 3 minutos, 2 minutos ou 1 minuto. Angioedema
[00232]Angioedema é o rápido inchaço da derme, do tecido subcutâneo, da mucosa e de tecidos submucosos. O angioedema é tipicamente classificado como hereditário ou adquirido.
[00233]“Angioedema adquirido” pode ser imunológico, não imunológico ou idiopático; causado por, por exemplo, alergia, como um efeito colateral de medicamentos, por exemplo, medicamentos inibidores de ACE.
[00234]“Angioedema hereditário” ou “HAE” refere-se a um distúrbio genético que resulta em períodos agudos de edema (por exemplo, inchaço) que pode ocorrer em quase todas as partes do corpo, incluindo rosto, membros, pescoço, garganta, laringe, extremidades, trato gastrointestinal e genitália. Ataques de HAE podem frequentemente ser fatais, com gravidade dependendo da área afetada, por exemplo, ataques abdominais podem resultar em obstrução intestinal, enquanto o inchaço da laringe e das vias aéreas superiores pode levar à asfixia. A patogênese do angioedema hereditário pode estar relacionada à ativação sem oposição da via de contato pela geração inicial de calicreína ou fatores de coagulação (por exemplo, Fator XII).
[00235]Os sinais e sintomas incluem inchaço, por exemplo, da habilidade da face, da mucosa da boca ou da garganta e da língua. Coceira, dor, diminuição da sensação nas áreas afetadas, urticária (isto é, urticária) ou estridor das vias aéreas também podem ser um sinal de angioedema. No entanto, não pode haver coceira ou urticária associada, por exemplo, no angioedema hereditário. Indivíduos com AEH podem sentir dor abdominal (por exemplo, dor abdominal com duração de um a cinco dias, ataques abdominais aumentando a contagem de leucócitos de um indivíduo), vômitos, fraqueza, diarreia aquosa ou erupção cutânea.
[00236]A bradicinina desempenha um papel importante no angioedema, particularmente no angioedema hereditário. A bradicinina é liberada por vários tipos de células em resposta a vários estímulos diferentes e é um mediador da dor. Interferir na produção ou na degradação de bradicinina pode causar angioedema. No angioedema hereditário, a produção contínua da enzima calicreína pode facilitar a formação de bradicinina. A inibição da calicreína pode interferir na produção de bradicinina; e tratar ou prevenir o angioedema.
[00237]Os métodos descritos nesse documento podem compreender a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento.
[00238]Em um aspecto, os métodos descritos nesse documento podem incluir aqueles em que o sangue de um indivíduo está em contato com uma superfície artificial. Por exemplo, é fornecido nesse documento um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[00239]Em outro aspecto, é fornecido nesse documento um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[00240]Também é fornecido nesse documento um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[00241]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a superfície artificial está em contato com o sangue no sistema circulatório do indivíduo.
[00242]Em algumas modalidades, a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de desvio extracorpóreo, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
[00243]Em algumas modalidades, a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico.
[00244]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
[00245]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[00246]Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse documento compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes de contactar a superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
[00247]Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse documento compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes da ou durante a administração da composição farmacêutica ao indivíduo.
[00248]Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse documento compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes da, e durante a, administração da composição farmacêutica ao indivíduo.
[00249]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a superfície artificial é um circuito de desvio cardiopulmonar.
[00250]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, o aparelho de ECMO é um aparelho de ECMO venovenoso ou um aparelho de ECMO venoarterial.
[00251]Em outro aspecto, é divulgado nesse documento um método para prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, compreendendo: (i) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento, antes do, durante o, ou após o, procedimento médico; e (ii) contactar o sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo assim o risco de distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
[00252]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com uma composição farmacêutica descrita nesse documento antes da administração da composição farmacêutica ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico.
[00253]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica para condicionar a superfície artificial compreende adicionalmente uma solução, em que a solução é selecionada do grupo que consiste em uma solução salina, solução de Ringer e sangue.
[00254]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[00255]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um ou mais de i) um desvio cardiopulmonar, ii) oxigenação e bombeamento de sangue via oxigenação de membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise de sangue, v) filtração extracorpórea de sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um repositório para uso posterior em um animal ou indivíduo humano, vii) uso de cateter(es) venoso(s) ou arterial(ais) intraluminal(ais), viii) uso de dispositivo(s) para cateterização cardíaca diagnóstica ou intervencionista,
ix) uso de dispositivo(s) intravascular(es), x) uso de válvula(s) cardíaca(s) artificial(ais), e xi) uso de enxerto(s) artificial(ais).
[00256]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um desvio cardiopulmonar.
[00257]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma oxigenação e um bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a ECMO é ECMO venovenosa ou ECMO venoarterial.
[00258]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
[00259]Em outro aspecto, é fornecido nesse documento um método de tratamento do sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita nesse documento.
[00260]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por via intravenosa. Em outras modalidades dos métodos descritos nesse documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo como um bolus.
[00261]Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um risco elevado de um distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é o resultado de uma complicação na cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Composições Farmacêuticas
[00262]As composições descritas nesse documento incluem o composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), bem como agentes terapêuticos adicionais, se presentes, em quantidades eficazes para alcançar o tratamento de uma doença ou de sintomas da doença (por exemplo, como uma doença associada ao Fator XIa ou calicreína).
[00263]Carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas fornecidas nesse documento incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de dispensação de fármacos autoemulsificantes (SEDDS), tais como succinato de d-α-tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêutica, tais como Tweens ou outras matrizes de dispensação poliméricas similares, proteínas de soro, tais como, albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos de vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como, sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas, tais como, α-, β- e γ-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como, hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil- β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser usados com vantagem para potencializar a dispensação de compostos das fórmulas descritas nesse documento.
[00264]As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma composição sólida (por exemplo, composição liofilizada) que pode ser reconstituída pela adição de um diluente de reconstituição compatível antes da administração parenteral ou na forma de uma composição congelada adaptada para ser descongelada e, se desejado, diluída com um diluente compatível antes da administração parenteral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui partículas ou um pó (por exemplo, composição liofilizada) dissolvido em um meio aquoso (por exemplo, uma solução salina, solução de dextrose) em um saco ou garrafa de dosagem unitária IV a uma concentração adequada para administração intravenosa a um indivíduo. Em algumas modalidades, os ingredientes de uma composição farmacêutica adequada para administração intravenosa são separados uns dos outros em um único recipiente, por exemplo, um pó compreendendo um composto descrito nesse documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é separado de um meio aquoso, tal como uma solução salina. Nesse último exemplo, os vários componentes são separados por um selo que pode ser quebrado para contactar os ingredientes uns com os outros para formar a composição farmacêutica adequada para administração intravenosa.
[00265]Em um aspecto, é fornecida nesse documento uma composição farmacêutica aquosa que compreende um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um excipiente.
[00266]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de Fórmula (I-A), a ciclodextrina e o excipiente. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alquil ciclodextrina, hidroxialquil ciclodextrina, carboxialquil ciclodextrina e sulfoalquil éter ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é sulfobutiléter β- ciclodextrina.
[00267]Em algumas modalidades, o excipiente é um açúcar (por exemplo, um sacarídeo (por exemplo, monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo)) ou um álcool de açúcar. Por exemplo, o excipiente é sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol ou manitol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o excipiente é manitol. Em algumas modalidades, o excipiente é lactose.
[00268]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica descrita nesse documento compreende adicionalmente um tampão. Em algumas modalidades, o tampão é um ácido monoprótico ou poliprótico ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tampão é uma solução de uma ou mais substâncias. Em algumas modalidades, o tampão é uma solução de um sal de um ácido fraco e uma base fraca. Em algumas modalidades, o tampão é uma solução de um sal do ácido fraco com uma base forte. Em algumas modalidades, o tampão é selecionado do grupo que consiste em um tampão de maleato, um tampão de citrato e um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é uma solução de fosfato monossódico, fosfato dissódico, fosfato trissódico ou uma combinação dos mesmos.
[00269]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente solubilizante. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é um éster de polioxietileno sorbitano (por exemplo, TWEEN® 20) ou um polietilenoglicol (por exemplo, PEG400).
[00270]Em algumas modalidades, o agente solubilizante está em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1%, cerca de 0,01% a cerca de 0,9%, cerca de 0,01% a cerca de 0,8%, cerca de 0,01% a cerca de 0,7%, cerca de 0,01 % a cerca de 0,6%, cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, cerca de 0,01% a cerca de 0,4%, cerca de 0,01% a cerca de 0,3%, cerca de 0,01% a cerca de 0,2%, cerca de 0,01% a cerca de 0,1% ou cerca de
0,01% a cerca de 0,05% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
[00271]Em algumas modalidades, o pH da composição é de cerca de 2 a cerca de 8 (por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 7, de cerca de 4 a cerca de 7, de cerca de 5 a cerca de 6, de cerca de 6 a cerca de 7, de cerca de 6 a cerca de 8, de cerca de 5 a cerca de 8, de cerca de 4 a cerca de 8, ou de cerca de 3 a cerca de 8). Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 6 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 6 a cerca de 7. Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 7. Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 6,8.
[00272]Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL , cerca de 1 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 40 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 40 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 60 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 60 mg/mL a cerca de 80 mg/mL ou cerca de 80 mg/mL a cerca de 100 mg/mL.
[00273]Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1 mg/mL, cerca de 1 mg/mL, cerca de 2,5 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL ou cerca de 50 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 10 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 3 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 1 mg/mL.
[00274]Em algumas modalidades, a concentração do tampão é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM, cerca de 1 mM a cerca de 250 mM, cerca de 1 mM a cerca de 100 mM, cerca de 1 mM a cerca de 50 mM, cerca de 1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, 10 mM a cerca de 500 mM, cerca de 10 mM a cerca de 250 mM, cerca de 10 mM a cerca de 100 mM, cerca de 10 mM a cerca de 50 mM, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM, cerca de 20 mM a cerca de 500 mM, cerca de 20 mM a cerca de 250 mM, cerca de 20 mM a cerca de 100 mM, cerca de 20 mM a cerca de 50 mM, cerca de 50 mM a cerca de 500 mM, cerca de 50 mM a cerca de 250 mM, cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, cerca de 100 mM a cerca de 500 mM, ou cerca de 100 mM a cerca de 250 mM.
[00275]Em algumas modalidades, a concentração do tampão é de cerca de 5 mM, cerca de 10 mM, cerca de 15 mM, cerca de 20 mM, cerca de 25 mM, cerca de 30 mM, cerca de 40 mM, cerca de 50 mM, cerca de 60 mM, cerca de 70 mM, cerca de 80 mM, cerca de 90 mM, cerca de 100 mM, cerca de 110 mM, cerca de 120 mM, cerca de 130 mM, cerca de 140 mM, cerca de 150 mM,
cerca de 160 mM, cerca de 170 mM, cerca de 180 mM, cerca de 190 mM, cerca de 200 mM, cerca de 210 mM, cerca de 220 mM, cerca de 230 mM, cerca de 240 mM, cerca de 250 mM, cerca de 300 mM, cerca de 350 mM, cerca de 400 mM, cerca de 450 mM ou cerca de 500 mM. Em algumas modalidades, a concentração do tampão é de cerca de 10 mM.
[00276]Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato.
[00277]Em algumas modalidades, a concentração do tampão de fosfato é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM, cerca de 1 mM a cerca de 250 mM, cerca de 1 mM a cerca de 100 mM, cerca de 1 mM a cerca de 50 mM, cerca de 1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, 10 mM a cerca de 500 mM, cerca de 10 mM a cerca de 250 mM, cerca de 10 mM a cerca de 100 mM, cerca de 10 mM a cerca de 50 mM, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM, cerca de 20 mM a cerca de 500 mM, cerca de 20 mM a cerca de 250 mM, cerca de 20 mM a cerca de 100 mM, cerca de 20 mM a cerca de 50 mM, cerca de 50 mM a cerca de 500 mM, cerca de 50 mM a cerca de 250 mM, cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, cerca de 100 mM a cerca de 500 mM, ou cerca de 100 mM a cerca de 250 mM.
[00278]Em algumas modalidades, a concentração do tampão de fosfato é de cerca de 5 mM, cerca de 10 mM, cerca de 15 mM, cerca de 20 mM, cerca de 25 mM, cerca de 30 mM, cerca de 40 mM, cerca de 50 mM, cerca de 60 mM, cerca de 70 mM, cerca de 80 mM, cerca de 90 mM, cerca de 100 mM, cerca de 110 mM, cerca de 120 mM, cerca de 130 mM, cerca de 140 mM, cerca de 150 mM, cerca de 160 mM, cerca de 170 mM, cerca de 180 mM, cerca de 190 mM, cerca de 200 mM, cerca de 210 mM, cerca de 220 mM, cerca de 230 mM, cerca de 240 mM, cerca de 250 mM,
cerca de 300 mM, cerca de 350 mM, cerca de 400 mM, cerca de 450 mM ou cerca de 500 mM. Em algumas modalidades, a concentração do tampão fosfato é de cerca de 10 mM.
[00279]Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 7,5%, cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 3,5%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 7,5%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 3% a cerca de 10%, cerca de 3% a cerca de 7,5%, ou cerca de 3% a cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5% ou 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 6% (por exemplo, cerca de 0,7% a cerca de 5,6% (por exemplo, cerca de 2,1% a cerca de 5%))) em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 3,5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
[00280]Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
[00281]Em algumas modalidades, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 7,5%, cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 3,5%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 7,5%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 3% a cerca de 10%, cerca de 3% a cerca de 7,5%, cerca de 3% a cerca de 5%, cerca de 3% a cerca de 20%, cerca de 3% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 30% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 10%, 20% ou 30% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 3% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o excipiente é uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
[00282]Em algumas modalidades, o agente excipiente é manitol. Em algumas modalidades, o excipiente é a lactose.
[00283]Em outro aspecto, é fornecida nesse documento uma formulação liofilizada que compreende uma composição que antes da liofilização corresponde a uma composição farmacêutica aquosa descrita nesse documento (por exemplo, uma composição farmacêutica aquosa compreendendo um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um excipiente). Em algumas modalidades, a formulação liofilizada, como descrito nesse documento, é reconstituída em um meio aquoso, preparando assim uma solução farmacêutica aquosa adequada para administração parenteral a um indivíduo em necessidade da mesma.
[00284]Em outro aspecto, é fornecida nesse documento uma composição farmacêutica que compreende partículas, em que as partículas compreendem um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um agente que confere volume.
[00285]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de Fórmula (I-A), a ciclodextrina e o agente que confere volume. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alquil ciclodextrina, hidroxialquil ciclodextrina, carboxialquil ciclodextrina e sulfoalquil éter ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β- ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é sulfobutiléter β-ciclodextrina.
[00286]Em algumas modalidades, o agente que confere volume é um açúcar (por exemplo, um sacarídeo (por exemplo, monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo)) ou um álcool de açúcar. Em algumas modalidades, o agente que confere volume é sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol ou manitol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente que confere volume é manitol. Em algumas modalidades, o agente que confere volume é lactose.
[00287]Em algumas modalidades, o agente que confere volume é um lioprotetor.
[00288]Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 7,5%, cerca de 0,1% a cerca de 5%,
cerca de 0,1% a cerca de 3,5%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 7,5%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 3% a cerca de 10%, cerca de 3% a cerca de 7,5%, ou cerca de 3% a cerca de 5% em peso da composição. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou 10% em peso da composição. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 1% em peso da composição. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,3% em peso da composição.
[00289]Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 7,5%, cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 3,5%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 7,5%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 3% a cerca de 10%, cerca de 3% a cerca de 7,5%, ou cerca de 3% a cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5% ou 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 6% (por exemplo, cerca de 0,7% a cerca de 5,6% (por exemplo, cerca de 2,1% a cerca de 5%))) em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 3,5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
[00290]Em algumas modalidades, a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
[00291]Em algumas modalidades, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 7,5%, cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 3,5%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 7,5%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 3% a cerca de 10%, cerca de 3% a cerca de 7,5%, cerca de 3% a cerca de 5%, cerca de 3% a cerca de 20%, cerca de 3% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 30% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 10%, 20% ou 30% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o excipiente está em uma quantidade de cerca de 3% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A). Em algumas modalidades, o excipiente é uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
[00292]Em algumas modalidades, o agente excipiente é manitol. Em algumas modalidades, o excipiente é a lactose.
[00293]Em outro aspecto, é fornecido nesse documento um processo para preparar uma composição farmacêutica aquosa a partir da composição farmacêutica descrita nesse documento (por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo partículas, em que as partículas compreendem um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
uma ciclodextrina e um agente que confere volume), o processo compreendendo a reconstituição da composição farmacêutica em um meio aquoso, formando assim a composição aquosa. Em algumas modalidades, o meio aquoso é água deionizada. Em algumas modalidades, o meio aquoso compreende cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o meio aquoso compreende cerca de 5% de dextrose.
[00294]Em algumas modalidades, a composição é preparada para ser adequada para administração parenteral a um indivíduo em necessidade da mesma. Em algumas modalidades, a composição é preparada para ser adequada para administração intramuscular, subcutânea ou intravenosa a um indivíduo em necessidade da mesma.
[00295]Em algumas modalidades, o pH da composição reconstituída é de cerca de 2 a cerca de 8 (por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 7, de cerca de 4 a cerca de 7, de cerca de 5 a cerca de 6, de cerca de 6 a cerca de 7, de cerca de 6 a cerca de 8, de cerca de 5 a cerca de 8, de cerca de 4 a cerca de 8, ou de cerca de 3 a cerca de 8). Em algumas modalidades, o pH da composição reconstituída é de cerca de 6 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH da composição reconstituída é de cerca de 6 a cerca de 7. Em algumas modalidades, o pH da composição reconstituída é de cerca de
7. Em algumas modalidades, o pH da composição reconstituída é de cerca de 6,8.
[00296]Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) na composição reconstituída é de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 1 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 0,1 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, cerca de 40 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 40 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, cerca de 60 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 60 mg/mL a cerca de 80 mg/mL ou cerca de 80 mg/mL a cerca de 100 mg/mL.
[00297]Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) na formulação reconstituída é de cerca de 0,01 mg/mL, 0,03 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,3 mg/mL, 0,5 mg/mL, cerca de 1 mg/mL, cerca de 2,5 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL ou cerca de 50 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 10 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 1 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,3 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,03 mg/mL. Vias de Administração
[00298]As composições farmacêuticas fornecidas nesse documento podem ser administradas por via oral, retal ou parenteral (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus, por inalação, por implantação). O termo parenteral, como usado nesse documento, inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus), intranasal, inalação, pulmonar, transdérmica, intramuscular, intra- articular, intra-arterial, intrassinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão. As composições farmacêuticas fornecidas nesse documento podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para potencializar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de dispensação.
[00299]As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma solução ou suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de formação de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em
1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tal como o ácido oleico e seus derivados glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tal como o azeite de oliva ou o óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, tais como emulsões e/ou suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como, Tweens ou Spans ou outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade similares que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser usados para as finalidades de formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica intravenosa compreende um carreador selecionado do grupo que consiste em 5% p/p de água com dextrose (“5DW”) e solução salina.
[00300]As composições farmacêuticas fornecidas nesse documento podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral na forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões ou emulsões aquosas são administradas por via oral, o ingrediente ativo pode ser colocado em suspensão ou dissolvido em uma fase oleosa é combinado com agentes emulsificantes ou de formação de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes ou aromatizantes ou colorantes ou mascaradores de sabor podem ser adicionados.
[00301]Os compostos descritos nesse documento podem, por exemplo, ser administrados por injeção, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus), intra-arterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea; ou por via oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica com uma dosagem variando de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosagens entre 1 mg e 1000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com os requisitos do fármaco específico. Os métodos nesse documento contemplam a administração de uma quantidade eficaz de composto ou composição de composto para atingir o efeito desejado ou estabelecido. Tipicamente, as composições farmacêuticas fornecidas nesse documento serão administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia (por exemplo, por injeção intravenosa em bolus) ou alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo (p/p). Alternativamente, tais preparações contêm de cerca de 20% a cerca de 80% de composto ativo.
[00302]Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo por via intravenosa. Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo como um bolus. Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo como um bolus seguido por uma infusão intravenosa contínua.
[00303]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração subcutânea ou intravenosa é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia a 6 vezes por dia (por exemplo, 1 vez por dia, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia). Combinações
[00304]Na realização dos métodos da presente invenção, pode ser desejado administrar os compostos da invenção (por exemplo, inibidores de Fator XIa ou calicreína) em combinação uns com os outros e um ou mais outros agentes para alcançar um benefício terapêutico, tais como, agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-isquêmicos, agentes anti-arrítmicos, inibidores da função plaquetária e assim por diante. Por exemplo, os métodos da presente invenção podem ser realizados administrando os inibidores de Fator XIa ou calicreína de molécula pequena em combinação com um inibidor de Fator XIa ou calicreína de molécula pequena. Mais particularmente, os métodos da invenção podem ser realizados administrando os inibidores de fator XIa ou calicreína de molécula pequena em combinação com aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou CS-747, varfarina, heparinas de baixo peso molecular (tal como LOVENOX), bloqueadores de GPIIb/GPIIIa, inibidores de PAI- 1, tais como XR-330 e T-686, antagonistas do receptor P2Y1 e P2Y12; antagonistas do receptor de tromboxano (tal como ifetrobano), miméticos de prostaciclina, inibidores da tromboxano A sintetase (tal como picotamida), antagonistas do receptor de serotonina-2 (tal como cetanserina); compostos que inibem outros fatores de coagulação, tais como, FVII, FVIII, FIX, FX, protrombina, TAFI e fibrinogênio, ou outros compostos que inibem FXI ou calicreína; fibrinolíticos, tais como, TPA, estreptoquinase, inibidores de PAI-1 e inibidores de α-2-antiplasmina, tais como anticorpos anti-α-2-antiplasmina, antagonistas do receptor de fibrinogênio, inibidores de α-1-antitripsina, agentes hipolipemiantes, tais como inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522 e itavastatina) e inibidores da proteína de transporte de triglicerídeo microssomal (tal como divulgado nas Patentes US Nos
5.739.135, 5.712.279 e 5.760.246); agentes anti- hipertensivos, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina (por exemplo, captopril, lisinopril ou fosinopril); antagonistas do receptor da angiotensina-II (por exemplo, irbesartan, losartan ou valsartan); inibidores de ACE/NEP (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat); ou β- bloqueadores (tais como propranolol, nadolol e carvedilol). Os métodos da invenção podem ser realizados administrando os inibidores de fator XIa ou calicreína de molécula pequena em combinação com agentes antiarrítmicos, tais como para fibrilação atrial, por exemplo, amiodarona ou dofetilida. Os métodos da invenção também podem ser realizados em combinação de terapia de substituição renal contínua para o tratamento, por exemplo, de lesão renal aguda.
[00305]Na realização dos métodos da presente invenção, pode ser desejado administrar os compostos da invenção (inibidores de Fator XIa ou calicreína) em combinação com agentes que aumentam os níveis de cAMP ou cGMP em células para um benefício terapêutico. Por exemplo, os compostos da invenção podem ter efeitos vantajosos quando usados em combinação com inibidores de fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE1 (tais como aqueles descritos em Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, págs. 2196-2210 [1997]), inibidores de PDE2, Inibidores de PDE3 (tal como revizinona, pimobendan ou olprinona), inibidores de PDE4 (tal como rolipram, cilomilast ou piclamilast), inibidores de PDE7 ou outros inibidores de PDE, tais como, dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilina, teofilina (1,2- dimetilxantina), ARIFLOT.TM. (isto é, ácido cis-4-ciano-4- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1- carboxílico), arofilina, roflumilast, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485 e KW-4490.
[00306]Os métodos da invenção podem ser realizados administrando os compostos da invenção em combinação com agentes protrombolíticos, tais como, ativador de plasminogênio tecidual (natural ou recombinante), estreptoquinase, reteplase, ativase, lanoteplase, uroquinase, prouroquinase, ativador de plasminogênio estreptoquinase anisolado complexo (ASPAC), ativadores do plasminogênio da glândula salivar animal e semelhantes.
[00307]Os métodos da invenção podem ser realizados administrando os compostos da invenção em combinação com agonistas β-adrenérgicos, tais como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol ou fenoterol; anticolinérgicos, tais como, brometo de ipratrópio; cortiocosteróides anti-inflamatórios, tais como, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida ou dexametasona; e agentes anti-inflamatórios tais como, cromolina, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlucaste, montelucaste e pranlucaste.
[00308]Os inibidores de fator XIa ou de calicreína de molécula pequena podem atuar sinergicamente com um ou mais dos agentes acima. Assim, podem ser usadas doses reduzidas de agente(s) trombolítico(s), obtendo-se assim os benefícios da administração desses compostos enquanto minimiza os potenciais efeitos hemorrágicos e outros efeitos colaterais. Curso de tratamento
[00309]As composições descritas nesse documento incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção (por exemplo, um inibidor de fator XIa ou calicreína) opcionalmente em combinação com um ou mais de outros agentes (por exemplo, um agente terapêutico adicional), tais como agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti- hipertensivos, agentes anti-isquêmicos, agentes anti-
arrítmicos, inibidores da função plaquetária e assim por diante para alcançar um benefício terapêutico.
[00310]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado após a administração da composição da invenção. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas ou mais após a administração da composição da invenção. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado (por exemplo, oralmente) após a alta de uma instalação médica (por exemplo, um hospital).
[00311]Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são formulados em uma única composição ou dosagem. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados sequencialmente. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente e sequencialmente. Em geral, pelo menos um dos compostos da invenção (por exemplo, um inibidor de fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional é administrado por via parenteral (por exemplo, intranasal, intramuscular, bucal, inalação, implantação, transdérmica, intravenosa (por exemplo,
infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus), injeção subcutânea, intracutânea, intranasal, pulmonar, transdérmica, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão); oralmente; ou retalmente, por exemplo, injeção intramuscular ou intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus)). Em algumas modalidades, o composto da invenção é administrado por via parenteral (por exemplo, intranasal, bucal, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus) ou intramuscular). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de fator XIa ou calicreína) é administrado por via parenteral (por exemplo, intranasal, bucal, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus) ou intramuscular) e o agente terapêutico adicional é administrado oralmente.
[00312]Em algumas modalidades, a composição da invenção pode ser administrada uma vez ou várias vezes ao dia. A duração do tratamento pode seguir, por exemplo, uma vez por dia por um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou mais. Em algumas modalidades, o tratamento é crônico (por exemplo, para toda a vida). Em algumas modalidades, é administrada uma dose única na forma de uma unidade de dosagem individual ou várias unidades de dosagem menores ou por múltiplas administrações de dosagens subdivididas em certos intervalos. Por exemplo, uma unidade de dosagem pode ser administrada de cerca de 0 horas a cerca de 1 hora, cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, cerca de 1 a cerca de 72 horas, cerca de 1 a cerca de 120 horas, ou cerca de 24 horas a pelo menos cerca de 120 horas pós lesão. Alternativamente, a unidade de dosagem pode ser administrada a partir de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 40, 48, 72, 96, 120 horas ou mais após a lesão. As unidades de dosagem subsequentes podem ser administradas a qualquer momento após a administração inicial de modo que um efeito terapêutico seja alcançado. Em algumas modalidades, a dose inicial é administrada por via oral. Em algumas modalidades, as doses subsequentes à dose inicial são administradas por via parenteral (por exemplo, intranasal, intramuscular, bucal, inalação, implantação, transdérmica, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus), injeção subcutânea, intracutânea, intranasal, pulmonar, transdérmica, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão); oralmente; ou retalmente.
[00313]Em algumas modalidades, a composição da invenção é administrada por via oral, por exemplo, como uma forma de dosagem líquida ou sólida para ingestão, por cerca de 5 minutos a cerca de 1 semana; cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, cerca de 2 horas a cerca de 12 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 10 horas; cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos; cerca de 12 horas a cerca de 1 semana, cerca de 24 horas a cerca de 1 semana,
cerca de 2 dias a cerca de 5 dias, ou cerca de 3 dias a cerca de 5 dias. Em uma modalidade, a composição é administrada por via oral como uma forma de dosagem líquida. Em outra modalidade, a composição é administrada por via oral como uma forma de dosagem sólida.
[00314]Quando um indivíduo em terapia exibe uma resposta parcial ou uma recaída após a conclusão do primeiro ciclo da terapia, cursos subsequentes de terapia podem ser necessários para atingir uma resposta terapêutica parcial ou completa (por exemplo, tratamento crônico, por exemplo, para uma vida inteira).
[00315]Em algumas modalidades, a composição descrita nesse documento é administrada por via intravenosa, por exemplo, como uma infusão intravenosa ou injeção em bolus intravenosa, por cerca de 5 minutos a cerca de 1 semana; cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, cerca de 2 horas a cerca de 12 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 10 horas; cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos; cerca de 12 horas a cerca de 1 semana, cerca de 24 horas a cerca de 1 semana, cerca de 2 dias a cerca de 5 dias, ou cerca de 3 dias a cerca de 5 dias. Em uma modalidade, a composição descrita nesse documento é administrada como uma infusão intravenosa por cerca de 5, 10, 15, 30, 45 ou 60 minutos ou mais; cerca de 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 ou 24 horas ou mais; cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias ou mais. Dosagens e regimes de dosagem
[00316]A quantidade eficaz de uma composição administrada de acordo com a presente invenção pode ser determinada por um versado na técnica. O nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo em particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto, a espécie, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do indivíduo, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a gravidade da condição particular.
[00317]Após a melhora da condição de um paciente, uma dose de manutenção de uma composição ou combinação fornecida nesse documento pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível no qual a condição melhorada é mantida quando os sintomas foram aliviados ao nível desejado. Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em longo prazo em qualquer recorrência dos sintomas da doença.
EXEMPLOS
[00318]Para que a invenção descrita nesse documento possa ser mais completamente entendida, são apresentados os seguintes exemplos. Os materiais de partida e vários intermediários descritos nos exemplos seguintes podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos disponíveis comercialmente ou preparados usando métodos sintéticos conhecidos. Os exemplos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos fornecidos nesse documento e não devem ser interpretados de forma alguma como limitando seu escopo. Procedimentos gerais
[00319]Todas as reações não aquosas foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio para manter uma atmosfera anidra e para maximizar os rendimentos. Todas as reações foram agitadas usando um conjunto de agitação superior ou magneticamente, com o auxílio de uma barra de agitação revestida com Teflon. A descrição “secagem” refere-se à secagem de uma solução de produto de reação por um agente de secagem especificado e, em seguida, filtração da solução através de um papel de filtro adequado ou através de um funil de vidro sinterizado. As descrições ‘foi concentrado’, ‘foi concentrado em pressão reduzida’ ou ‘evaporado’ refere-se à remoção de solventes sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo. Cromatografia ou submetido à cromatografia refere-se ao uso de cromatografia em coluna flash em gel de sílica, a menos que especificado de outra forma. Cromatografia flash refere-se a cromatografia em coluna sob pressão de gás (por exemplo, nitrogênio) ou uma bomba mecânica para aplicar pressão de solvente, como em um sistema comercial fornecido pela Biotage ou outros fornecedores. A menos que especificado de outra forma, os espectros de RMN de prótons (1H) são medidos a 400 MHz e os espectros de RMN de carbono (13C) são medidos a 100 MHz no solvente especificado.
[00320]As abreviações usadas nos exemplos experimentais estão listadas na Tabela de abreviações abaixo. Tabela de Abreviações MeCN ou ACN Acetonitrila EDC 1,2-Dicloroetano DCM Diclorometano
DMAP 4-Dimetilaminopiridina EA Acetato de etila Éter Éter dietílico h Horas HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho IPA Álcool isopropílico min Minutos TBME Éter metil terc-butílico TEA Trietilamina RMN Instrumento de ressonância magnética nuclear RT Temperatura ambiente TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TPP Perfil de produto alvo Concentração de soluções orgânicas sob pressão Concentrado ou reduzida e geralmente com o uso de um evaporador concentrado in vacuo rotativo PMB p-Metoxibenzil Boc ou BOC Terc-butiloxicarbonila Exemplo 1. Síntese exemplificativo do Composto 1•HCl
[00321]Um exemplo não limitativo da síntese de trifluoroacetato de ácido (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4- il)metil]-1-{[(1R)-1-ciclohexiletil]carbamoil}-4- oxoazetidina-2-carboxílico (estrutura 2 abaixo), (4- bromometil)piridin-2-il](4-metoxibenzil)carbamato de terc- butila (estrutura 3 abaixo) e (R)-(1- isocianatoetil)ciclohexano (estrutura 8 abaixo) pode ser encontrada na Patente US N° 9.499.532, que é incorporada nesse documento por referência. A. Síntese do Composto 1•HCl a partir de 2
[00322]Acetonitrila (12 mL; 10 vol) foi adicionado a Trifluoroacetato de ácido (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4- il)metil]-1-{[(1R)-1-ciclohexiletil]carbamoil}-4-
oxoazetidina-2-carboxílico (1,23 g; 2,52 mmol) para produzir uma solução turva. Essa mistura foi extraída duas vezes com hexano (12 mL); em seguida, foi filtrada (5 micra) para proporcionar uma solução límpida. Essa solução foi concentrada para 6 mL (5 volumes) em cujo ponto uma suspensão começou a se formar. Foi adicionado HCl concentrado (0,42 mL; 2 equiv). Em seguida, éter (2 x 12 mL) foi adicionado em duas porções para induzir a formação de um precipitado. A mistura foi resfriada a ~ 1 °C por 15 min. Os sólidos foram coletados, rinsados com éter frio e secos ao ar para resultar em 0,82 g de Cloridrato de ácido (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin- 4-il)metil]-1-{[(1R)-1-ciclohexiletil]carbamoil}-4- oxoazetidina-2-carboxílico (79%) como um sólido branco.
[00323]Uma amostra altamente purificada foi preparada misturando o sólido em éter (7,5 volumes). O produto foi coletado, rinsado com éter e seco a 50°C in vacuo durante a noite.
[00324]RMN ¹H (400 MHz, CD3OD) ppm δ 7.79 (1 H, d, J=6.8 Hz), 6.99 (1 H, s), 6.90 (1 H, dd, J=1.5, 6.8 Hz), 6.61 (1H, d J = 8.8), 4.28 (1H, d, J=2.8) 3.70 (2H, m), 3.23 (2H, m)
1.75 (5H, m) 1.40 (1H, m) 1.25 (3H, m) 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz) 1.00 (2H, m).
[00325]Tempo de retenção na HPLC: 3,21 min. Condições de HPLC: Coluna, Zorbax 50 mm; fluxo = 1,5 mL/min; 240 nm; temp = a 30°C; Solvente A = 1 mL de TFA/1L de água; Solvente B = 2,8 mL de TFA/4 L de MeCN; Sequência de eluição do gradiente:tempo = 0, A:B = 95:5; gradiente linear a 2:98 A:B ao longo de 6 min; gradiente linear de volta para A:B = 95:5 de 1 min. B. Síntese do Composto 1•HCl a partir de 3
Etapa 1. Preparação de 4: Ácido (2S,3R)-3-{2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il)metil)-1- (terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico.
[00326]Uma solução de ácido (2S)-1-terc- butil(dimetil)silil-4-oxoazetidina-2-carboxílico (175 g, 0,763 mol) e THF (2 L) foi resfriada a -25°C (temperatura interna). Solução LDA 2M em THF (800 mL, 2,1 eq.) foi adicionada em gotas enquanto a temperatura era mantida abaixo de -10 °C. A reação foi agitada por 30 min e formou-se uma suspensão do tipo gel. Uma solução de terc-butil(4- bromometil)piridin-2-il](4-metoxibenzil)carbamato (342 g, 0,84 mol, 1,12 eq., estrutura 3) em THF (600 mL) foi adicionada em gotas enquanto se mantinha a reação abaixo de -5 °C ao longo de 2 h e, em seguida, agitada por mais 30 min. A reação foi extinta com KHSO4 aquoso 1M (2 L). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (2 L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1 L x 2), seca (MgSO4), filtrada e concentrada para resultar em ácido (2S,3R)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridina-4-il)metil)-1-(terc- butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico como um produto oleoso que foi usado sem purificação (436 g, ~70% de pureza). Etapa 2. Preparação do composto 5: 4-Metoxibenzil(2S,3R)-3- ({2-[(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)]piridin-4-
il}metil)-1-[(terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carboxilato
[00327]O ácido (2S,3R)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridin-4-il)metil)-1-(terc- butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico bruto foi dissolvido em DCM (2,5 L) e EDC (137 g, 0,714 mol, 1,3 eq.), PMBOH (76,2 g, 0,55 mol, 1 eq. com base em 70% de pureza do reagente ácido) e DMAP (3,4 g, 0,05 eq.). A solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com água (500 ml) e salmoura (500 ml), seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo oleoso bruto foi submetido à cromatografia (gradiente de eluição com 0% a 50% de EA/hexanos) para resultar em 4-metoxibenzil (2S,3R)-3-({2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-1-[(terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carboxilato como um óleo incolor (250 g, 48% de rendimento em duas etapas).
[00328]RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ppm δ 8.24 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J=1.4, 5.2 Hz), 6.87 (2H,d, J=8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.09 (2H, s), 5.06 (2H, s),
3.81 (3H, s), 3.77 (1H, d, J=3.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=0.6, 14.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J=7.6,14.6 Hz), 1.41 (9H, s), 0.82 (9H, s), 0.19 (3H, s), -
0.05 (3H, s).
Etapa 3. Preparação do composto 6: 4-Metoxibenzil(2S,3R)-3- ({2-[(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-4-oxoazetidina-2-carboxilato
[00329]Para uma solução de 4-metoxibenzil(2S,3R)-3-({2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-1-[(terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carboxilato (314 g, 0,465 mol) e metanol (1,5 L) foi adicionado primeiro ácido acético (112 g, 1,87 mol) e depois NH4F (20,6 g, 0,556 mol, pré-dissolvido em 1,2 L de metanol). A mistura foi agitada 2 h em TA. A reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EA (2 L) e NaHCO3 aquoso saturado (2 L) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo oleoso foi submetido à cromatografia (gradiente de eluição com 0% a 40% de EA/hexanos) para resultar em um óleo translúcido que foi cristalizado a partir de EA/hexanos (1:5) para resultar em 4-metoxibenzil(2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-4- oxoazetidina-2-carboxilato como um sólido branco (200 g, rendimento de 77%).
[00330]RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ppm δ 8.26 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.55 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J=1.5, 5.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.92 (1H, s), 5.10 (2H, s),
5.06 (2H, s), 3.87 (1H, d, J=2.5), 3.81 (3 H, s), 3.76 (3H,
s), 3.56 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J=5.8, 14.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J=8.1, 14.6 Hz),1.42 (9H, s). Etapa 4 Preparação de 7: 4-Metoxibenzil(2S,3R)-3-((2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-1- ([(1R)-1-ciclohexiletil)carbamoil}-4-oxoazetidina-2- carboxilato.
[00331]A uma solução de 4-metoxibenzil(2S,3R)-3-({2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-4-oxoazetidina-2-carboxilato (210 g, 0,374 mol) e DCM (3 L) foram adicionados TEA (188 g, 1,86 mol, 5 eq.) e (R)-(1-isocianatoetil)ciclohexano (143 g, 0,933 mol, 2,5 eq, estrutura 8). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia (gradiente de eluição com 0% a 40% de EA/hexanos) para resultar em 4-metoxibenzil- (2S,3R)-3-((2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridina-4-il}metil)-1-([(1R)-1- ciclohexiletil)carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxilato (159 g, 60% de rendimento) como uma espuma branca.
[00332]RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ppm δ 8.25 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.61 (1H, s), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (2H, d J=8.6 Hz), 6.23 (1H, d, J=9.1 Hz), 5.12 (1H, d, J=15.9), 5.11 (2H, s), 5.04 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.23 (1 H, d, J=2.8 Hz), 3.80 (3 H, s),
3.78 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=6.5,14.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J=8.9,14.8 Hz), 1.74 (4H, m),
1.68 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.35 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.14 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (2H, m). Etapa 5. Preparação do Composto 1•HCl
[00333]Ácido trifluoroacético (2,1 L) foi adicionado a 4-metoxibenzil-(2S,3R)-3-((2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-1-([(1R)-1- ciclohexiletil)carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxilato (283 g, 0,396 mol) resultando em uma solução vermelha. Et3SiH (138 g, 1,18 mol, 3 eq.) foi adicionado e a solução tornou-se incolor. A reação foi agitada 4 h em TA. O TFA foi removido in vacuo durante a noite para resultar em Trifluoroacetato de ácido (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-1-([(1R)-1- ciclo-hexiletil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxílico como uma espuma branca.
[00334]Foi adicionado acetonitrila (1,8 L) ao sal de TFA bruto originando uma solução turva. A solução foi clarificada por filtração e o resíduo foi lavado com acetonitrila (100 mL). A solução combinada de acetonitrila foi extraída com hexanos (1,8 L x 3). A solução de acetonitrila foi concentrada a pressão reduzida a cerca de 900 mL. HCl concentrado (66 mL, 0,792 mol, 2 eq.) foi adicionado lentamente para formar uma suspensão. TBME (3 L) foi adicionado lentamente enquanto se agitava. A suspensão resultante foi resfriada a 0 °C por 30 min. O precipitado sólido foi isolado por filtração e rinsados com TBME. O sólido foi seco ao ar durante a noite e, em seguida, seco a 50 °C in vacuo por 5 h para resultar em cloridrato de ácido (2S,3R)-3[(2-aminopiridin-4-il)metil]-1-{[(1R)-1- ciclohexiletil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxílico como um pó branco (130 g, 80% de rendimento).
[00335]RMN 1H (400 MHz, D2O) ppm δ 7.64 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.5,6.8 Hz), 4.22 (1H, d, J=2.8 Hz), 3.75 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.17 (2H, m), 1.58 (5H, m), 1.22 (1H, m), 1.07 (6H, m), 0.89 (2H, m). Exemplo 2. Parâmetros do método de HPLC para a análise do Composto 1
[00336]Os parâmetros do método de HPLC estão resumidos na Tabela 1. Um cromatograma representativo do Composto 1 é mostrado na FIG. 1. Tabela 1. Sumário dos parâmetros do método para análise do Composto 1 Coluna MAC-Mod Halo C18, 4.6 × 100 mm, 2.7 µm Fase Móvel A 99,9 % de água + 0,1% de TFA Fase Móvel B 99,9% de ACN + 0,1% de TFA Tempo (min) % A % B 0,0 80 20 0,1 80 20 5,1 40 60 Programa de Gradiente 5,2 0 100 de Bomba 6,2 0 100 6,3 80 20 10 80 20 Diluente Água Fluxo (mL/min) 1 Temperatura da 35 Coluna(ºC) Volume da Injeção 10 (µL) Temperatura da Temperatura ambiente ou 5ºC Amostra (aplicação dependente) Comprimento de onda 280 de Detecção (nm)
Exemplo 3. Configuração experimental para testar a solubilidade de equilíbrio do Composto 1 em tampões comuns
[00337]A solubilidade de equilíbrio do Composto 1 foi testada em tampões comuns (Tabela 2) a uma força de tampão de c (tampão) = 200 mM. Para isso, as amostras do Composto 1 com c (Composto 1, alvo) = 16 mg/mL foram preparadas nas diferentes soluções tampão (Tabela 3), misturadas por vórtice e inspecionadas quanto a resíduos sólidos. Para os casos em que não foram observados resíduos sólidos, as soluções foram arbitrariamente suplementadas com Composto sólido adicional 1. Esse processo foi repetido (observação de hora a hora) até que um resíduo sólido permanecesse prontamente observável. As amostras foram giradas em temperatura ambiente por 24 h. Tabela 2. Condições de tampão e amostras submetidas à análise de solubilidade de equilíbrio Sólido de c(Composto c(Composto pH Composto C 1, 1, (Tampão adicional Amostra # Sistema Tampão (Tampão) FB, Alvo) FB, Real) , 1 [mM] [mg/mL] [mg/mL] Atual) Adicionado Ácido fosfórico/Fosfato 100 200 2,00 16,0 16,4 Sim sódico (monobásico) Ácido cítrico/Citrato de 101 200 3,00 16,0 16,4 Sim Sódio Ácido cítrico/Citrato de 102 200 4,00 16,0 16,6 Não Sódio Ácido acético/Acetato de 103 200 5,00 16,0 17,6 Não sódio Fosfato sódico 104 200 6,00 16,0 17,9 Não (monobásico/dibásico) Fosfato sódico 105 200 7,00 16,0 16,7 Não (monobásico/dibásico) Fosfato sódico 106 200 8,00 16,0 16,6 Não (monobásico/dibásico)
[00338]As amostras de solubilidade de equilíbrio foram depuradas por centrifugação (centrífuga de bancada, rcf =
16.100 x g, 10 min). O sobrenadante foi submetido à análise por HPLC e testado em triplicata quanto à concentração do Composto 1 usando o método de HPLC descrito no Exemplo 2. O pH do sobrenadante foi medido (Tabela 3).
Tabela 3. Dados de solubilidade de equilíbrio em diferentes soluções tampão pH Fator de Dil. Tempo de Área de Média Área de pico do (Tampão) pH (Amostras de retenção pico do c(Composto Desvio Degradante (Med.) HPLC) do Composto 1, Padrão Principal como % Composto 1 1 FB) c(Composto de área de pico médio média [mg/mL] 1) Precursora [min] [mAU2] 2,00 1,29 100 4,12 7552644 158,74 3,6E-03 1,48 3,00 2,72 100 4,21 302520 5,96 6,3E-04 3,46 4,00 3,74 100 4,22 313683 6,20 2,5E-04 3,10 5,00 4,57 100 4,20 374682 7,48 3,8E-04 4,21 7,00 6,33 100 4,20 588211 11,98 1,1E-03 3,01 8,00 6,67 100 4,20 746250 15,31 2,0E-03 6,55 Exemplo 4. Configuração experimental para testar a estabilidade dependente do pH e o perfil da taxa de pH do Composto 1
[00339]A estabilidade do Composto 1 foi avaliada ao longo de um período de 10 dias em vários valores de pH = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) e em duas temperaturas diferentes (4ºC, 40ºC). As amostras do Composto 1 em c(Composto 1) = 0,1 mg/mL foram preparadas em tampões padrão (Tabela 2) a uma concentração de tampão de c(tampão) = 100 mM e incubadas a T = 4ºC ou T = 40ºC (exclusão da luz durante a incubação e a análise). A concentração do Composto 1 foi avaliada em tais amostras por meio de análise de HPLC em um momento inicial (t0) e nos dias 1, 2, 3, 4, 7 e 10 (Δt = dia x 24 h). O pH foi monitorado em momentos idênticos durante o período de 10 dias.
[00340]Ao longo do período de 10 dias para ambas as temperaturas, o pH das soluções de amostra (FIG. 2A e FIG. 2B) foi monitorado e a recuperação (R%) do Composto 1 (FIG. 3A e FIG. 3B) foi calculada por meio de: ( , .) %= ( , ) • 100 (1) enquanto c(Composto 1, teórico) = 0,1 mg/mL e c(Composto
1, real) é determinado por análise de HPLC via integração das áreas de pico do Composto 1.
[00341]O Composto 1 é estável em soluções aquosas tamponadas em uma ampla faixa de pH (pH = 2-8) quando armazenado no escuro a 4ºC. Em temperatura elevada (T = 40ºC, no escuro) degradação significativa é observada. A tendência da correlação de estabilidade/pH é clara com o Composto 1 tendendo a ser mais estável em direção a um pH baixo e menos estável em direção a um pH mais alto. Pode-se excluir que as diferenças observadas na estabilidade podem ser atribuídas a mudanças no pH, uma vez que os valores de pH das soluções de estudo permaneceram constantes dentro dos 10 dias do experimento. Todas as soluções foram claras ao longo do experimento; nenhuma precipitação do composto de fármacos pode ser observada. Exemplo 5. Caracterização de estado sólido do Composto 1•HCl
[00342]Uma amostra exemplificativa do estado sólido do Composto 1•HCl foi avaliada por difratometria de raios-X em pó (XPRD) usando um difratômetro de raios-X Rigaku Miniflex (fonte Cu-Kα, Contador de cintilação de NaI, U = 30kV, I = 15 mA).
[00343]O Composto sólido 1•HCl (m = 15-20 mg) foi analisado em um suporte de silício de base zero (Si). A varredura foi realizada no modo FT com uma varredura 2θ (2θ = 3º → 40º, Δ2θ = 0,05º, tcontag = 20s). O difratograma obtido é exibido na FIG. 4A em uma escala de 2θ e como dimensões de espécime no espaço real (escala d), como mostrado na FIG. 4B. Adicionalmente, os picos representativos de um padrão de XRD exemplificativo do Composto 1•HCl podem ser indicados por seus valores de 2θ, espaçamento d e intensidades relativas, por exemplo, na Tabela 4 abaixo. Em d baixo, a indicação de um platô de reflexão total indicava o alinhamento adequado da amostra.
[00344]O padrão de pico definido obtido para o Composto 1•HCl mostra o composto farmacológico como cristalino, o que torna provável que um produto farmacológico cristalino resulte apenas do emparelhamento do composto farmacológico com excipientes cristalinos como manitol durante um processo de liofilização. O uso de excipientes amorfos, por outro lado, pode mudar um processo de cristalização para um produto farmacológico amorfo potencialmente compreendendo propriedades potencializadas em relação à reconstituição, à dissolução e à solubilidade. Tabela 4. Dados de padrão de XRD em pó experimentais selecionados para Composto 1•HCl 2θ (graus) Espaçamento-d (Å) Intensidade Relativa (%) 3,744 23,5791 100 7,539 11,7173 13,7 13,295 6,654 11,7 14,343 6,1703 19 16,256 5,4483 24,8 18,751 4,7284 21,2 19,151 4,6307 12,5 20,157 4,4018 17,2 23,539 3,7764 16,6 26,702 3,3358 19,1 Exemplo 6. Configuração experimental e detalhes para teste de veículos
[00345]Dois veículos adicionais: citrato de sódio (50 mM) e PBS (comercial) foram formulados em diferentes concentrações (Tabela 5, Tabela 6). Ambos os veículos em qualquer concentração foram compostos usando a concentração final apropriada de hidróxido de sódio (solução padrão de NaOH 0,1 M). Tabela 5. Informações de formação de composto para formulações de citrato e PBS
Amostra c(Composto V Conc. c(HCl) pH pH Osml. # 1, FB) Condições [mL] Padrão do mM alvo final [mOsm/ [mg/mL] Tampão kg] 26 0,5 PBS, após 4 10X - 7,00 7,00 311 formação de composto 27 0,5 PBS 4 10X 1,69 6,80 6,78 309 Amostra c(Composto V Conc. c(NaOH) pH pH Osml. # 1, FB) Condições [mL] Padrão do mM alvo final [mOsm/ [mg/mL] Tampão kg] 28 1,0 Citrato 5 10X 3,75 6,80 7,08 154 29 10,0 Citrato 2 10X 37,5 6,80 6,82 216 Tabela 6. Concentração e recuperação para formulações de citrato e PBS (análise de HPLC) Amostra c(Compos Tempo de Área de Média Desvio Recupera- # Condições to 1, retenção pico do c(Composto Padrão ção média pH FB, do Composto 1, c(Composto do (Med.) Teor.) Composto 1 FB, Obs.) 1, FB, Composto [mg/mL] 1 média [mg/mL] Obs.) 1 médio [mAU2] % [min] 26 Após formação 0,5 4,21 483261 0,5 1,6E-03 103 7,00 de composto 26 Após filtração 0,5 4,21 482115 0,5 2,2E-03 103 n/a 27 Após formação 0,5 4,21 487381 0,5 1,2E-03 104 6,78 de composto 27 Após filtração 0,5 4,21 483822 0,5 2,2E-03 103 n/a 28 Após formação 1,0 4,19 505228 1,1 0,00 106 7,08 de composto 28 Após 1,0 4,19 502493 1,1 0,02 105 n/a filtração, t0 28 t = 12h 1,0 4,19 506190 1,1 0,01 106 7,08 28 t = 12h, 1,0 4,18 500765 1,1 0,00 105 n/a +filtração 28 t = 24h 1,0 4,18 485904 1,0 0,01 101 7,01 28 t = 24h, 1,0 4,19 480614 1,0 0,00 100 n/a +filtração 29 Após formação 10,0 4,18 478936 10,0 0,03 100 6,82 de composto 29 Após 10,0 4,19 467520 9,7 0,03 97 n/a filtração, t0 29 t = 12h 10,0 4,18 472523 9,8 0,04 98 6,86 29 t = 12h, 10,0 4,18 464674 9,6 0,02 96 n/a +filtração 29 t = 24h 10,0 4,18 484808 10,1 0,39 101 6,79 29 t = 24h, 10,0 4,18 465309 9,7 0,01 97 n/a +filtração
[00346]O veículo PBS foi composto com dois valores de pH diferentes, enquanto o veículo citrato foi composto em diferentes concentrações no mesmo pH alvo e testado quanto à sua estabilidade ao longo de 24 h (TA, exclusão da luz). Para avaliar a ocorrência potencial de partículas de precipitação, uma etapa de filtração (filtros de microcentrífugas de 0,2 µm) foi incluída em cada momento.
[00347]No caso da Amostra #27, a quantidade de HCl (aq.) (Carga 0,1 M) adicionada em vez da solução de NaOH foi misturada com o tampão PBS 10X e adicionada à solução aquosa do Composto 1 em uma única etapa.
[00348]No caso de formulações de PBS a uma baixa concentração de Composto 1 com c(Composto 1) = 0,5 mg/mL, as concentrações de HCl (aq.) Ou NaOH (aq.) foram cuidadosamente determinadas em titulações de formação de composto iterativas (ver acima). A estabilidade do Composto 1 em tampão citrato foi confirmada para ∆t = 24 h; as perdas são comparáveis à degradação geralmente observada para o Composto 1 sob as condições aplicadas (temperatura ambiente). A precipitação do Composto 1 não foi observada dentro desse período de tempo. Exemplo 7. Desenvolvimento do processo de liofilização
[00349]Um ciclo de liofilização conservativo (FIG. 5) foi desenvolvido para a liofilização da formulação alvo do Composto 1. O ciclo de liofilização compreende uma etapa de recozimento e um tempo de secagem primário de 20 h. Durante o desenvolvimento do ciclo, a temperatura de recozimento, bem como a temperatura de secagem primária (temperatura de prateleira) foram variadas para atingir propriedades de secagem ideais e uso econômico do tempo. A FIG. 5 mostra a temperatura de prateleira (Tprateleira) do liofilizador, bem como os parâmetros exemplificativos de uma formulação de estágio inicial do Composto 1 com Tg’ como a temperatura de transição vítrea, T(fusão, início) como a temperatura de início de fusão e T(congelamento) como a temperatura de congelamento da formulação como medida por calorimetria por varredura diferencial (DSC).
[00350]Devido à entalpia de evaporação da fase aquosa durante o processo de secagem (100 mTorr (13,3 Pa)), a temperatura do produto TProduto é geralmente menor que a temperatura de prateleira do liofilizador; abaixo de uma temperatura de T = -40°C, o vapor de água sobre o gelo é próximo de zero. A variação da temperatura de prateleira foi realizada para alcançar uma secagem primária lenta com uma temperatura de secagem primária abaixo de Tg’ (produto amorfo) ou a temperatura de fusão eutética (Teu, produto cristalino) da formulação, mas acima de um TProduto > -40°C. Durante as liofilizações de teste, os frascos de produto foram equipados com sensores de temperatura para registrar TProduto, no ciclo final um TProduto = -38,5°C foi observado em Tprateleira = -35°C (FIG. 6). O final da secagem primária foi determinado medindo a liberação de vapor de água ao longo do tempo em função das diferenças de pressão entre a câmara de produto e o circuito de vácuo do liofilizador (FIG. 6). É notado que na presença de certos excipientes (por exemplo, manitol) e em certas concentrações desses excipientes a secagem primária pode ser realizada bem acima de um Tg’ ou Teu.
[00351]Os parâmetros do ciclo de liofilização otimizado podem ser encontrados na Tabela 7. O teor de umidade residual dos veículos de formulação liofilizada foi determinado por análise termogravimétrica (TGA) com aproximadamente 1,5-1,7% (p/p). Tabela 7. Detalhes do programa do ciclo de liofilização Etapa Ponto de Ajuste, Taxa de Pressão Tempo Tempo # Fase Tipo (Tprateleira) [°C] aumento [°C/h] [mTorr] Da Etapa Total (1 mTorr = [min] [h] 1,33 Pa) 0 Ataque ---- 5 ---- atm ---- ---- 1 Congelada Espera 5 0,0 atm 60 1,00 2 Congelada Variação -50 20,0 atm 165 3,75 3 Congelada Espera -50 ---- atm 180 6,75 4 Congelada Variação -8 20,0 atm 174 9,65 /Recozida 5 Congelada Espera -8 ---- atm 240 13,65 /Recozida
6 Congelada Variação -35 20,0 atm 81 15,00 /Recozida 7 Congelada Espera -35 ---- atm 60 16,00 /Recozida 8 Secagem Espera -35 ---- 100 1200 36,00 Primária 10 Secagem Variação 20 2,5 100 1300 57,67 secundária 11 Secagem Espera 20 ---- 100 360 63,67 secundária
[00352]O ciclo de liofilização desenvolvido foi aplicado com sucesso às formulações do Composto 1. Exemplo 8. Formulações exemplificativas
[00353]O perfil do produto alvo (TPP) foi definido como: • c(Composto 1) = 10 mg/mL • Tampão de fosfato de sódio, pH = 6,8, φ = 270-320 mOsm/kg • Número mínimo e concentração mínima de excipientes (agentes que conferem volume, agentes solubilizantes) que facilitam a preparação robusta de um produto farmacológico liofilizado • Neutralização do Composto 1•HCl durante a composição líquida durante a preparação das soluções de enchimento de liofilização
[00354]Foi criada uma matriz de formulação limitada de 108 formulações. A matriz compreendia agentes que conferem volume, cossolventes, ciclodextrinas em concentrações variáveis (Tabela 8); a concentração de fosfato de sódio (10 mM) e o API (10 mg/mL) foram mantidos constantes. Tabela 8. Excipientes avaliados na matriz de teste de formulação limitada Conc. Aprox. [%], p/p Excipiente Categoria Manitol agente que confere volume 4,0, 3,5, 3,0, 2,5 Lactose agente que confere volume 8,0, 7,0, 6,0, 5,0, 1,5 HPβCD agente que confere 5,0, 2,1, 0,7, 0,0 volume/solubilizante (encapsulante) Captisol agente que confere (Sulfobutiléter volume/solubilizante 5,6, 2,4, 0,8, 0,0 β-ciclodextrina) (encapsulante)
PEG 400 agente solubilizante 0,05, 0,00 (cossolvente) TWEEN 20 agente solubilizante 0,01, 0,00 (cossolvente)
[00355]As formulações sempre continham manitol ou lactose como agente que confere volume e quantidades variáveis de ciclodextrinas e cossolventes. Usualmente, a concentração do agente que confere volume foi variada para manter a osmolalidade na faixa apropriada. A liofilização em um volume total aumentado concordante com uma concentração mais baixa de todos os componentes da formulação em comparação com a força de reconstituição final foi avaliada.
[00356]As 108 formulações foram compostas a partir de soluções padrão, incluindo a neutralização do Composto 1•HCl e liofilizadas em triplicatas e duplicatas em uma escala de 1 mL usando frascos de liofilização de 5 mL. A concentração de excipientes indicada em porcentagem p/p é relativa ao peso do Composto 1. A concentração de excipientes indicada em porcentagem (p/p ou p/v) só pode ser considerada aproximada e não reflete percentagens absolutas p/p ou p/v, uma vez que a composição de neutralização a partir de soluções padrão envolve diluições que não levam em conta as relações em massa ou volume definidas.
[00357]As formulações a seguir representam os melhores candidatos de desempenho igualmente bom, com a formulação contendo manitol fornecendo uma estrutura de bolus mais elegante e a formulação de lactose alcançando uma reconstituição mais limpa e menos espumosa. • Formulação 1: 10 mg/mL de Composto 1, fosfato de sódio 10 mM, pH = 6,8, HPβCD 5%, Manitol 3% • Formulação 2: 10 mg/mL de Composto 1, fosfato de sódio 10 mM, pH = 6,8, HPβCD a 5%, manitol a 3%, PEG400 a 0,05%
• Formulação 3: 10 mg/mL de Composto 1, fosfato de sódio 10 mM, pH = 6,8, 5% HPβCD, 5% Lactose • Formulação 4: 10 mg/mL de Composto 1, fosfato de sódio 10 mM, pH = 6,8, 5% HPβCD, 5% Lactose, 0,05% PEG400 • Formulação 5: 10 mg/mL Composto 1, 10 mM de fosfato de sódio, pH = 6,8, 3,5% HPβCD, 3% Manitol • Formulação 6: 10 mg/mL de Composto 1, fosfato de sódio 10 mM, pH = 6,8, HPβCD 3,5%, Lactose 5% Exemplo 9. Preparação da Formulação 5 em uma escala de bancada aumentada
[00358]A Formulação 5 foi preparada para a concentração alvo de c(Composto 1) = 10 mg/mL em uma escala de 210 mL. Primeiro, uma solução de enchimento de líquido foi composta incluindo a neutralização do componente Composto 1•HCl antes que os recipientes de liofilização fossem enchidos e a liofilização fosse realizada. Recipientes de liofilização âmbar em Vrecipiente = 20 mL e um volume de enchimento de Venchimento = 5 mL foram aplicados.
[00359]A solução de enchimento foi composta a partir das seguintes soluções padrão na concentração de múltiplas vezes dada: i. Solução padrão aq. do Composto 1, c(Composto 1) = 40 mg/mL, [4X] ii. Solução padrão aq. de manitol 10% (p/v), [3,33X] iii. Solução padrão aq. de HPβCD 28% (p/p), [8X] iv. Solução padrão aq. de hidróxido de sódio 500 mM [12.82X] v. Tampão de fosfato de sódio aq. 100 mM, pH = 6,8 [10X].
[00360]Para a preparação da solução de enchimento, o volume residual de água para atingir as concentrações alvo foi adicionado à solução padrão do Composto 1 sob agitação constante. Subsequentemente, as soluções padrão de manitol e HPβCD foram dispensadas na mistura antes da solução padrão de hidróxido de sódio ser adicionada para produzir uma c(NaOH) final = 39 mM. Na última etapa, o tampão de fosfato de sódio 10X foi adicionado e a solução foi deixada resfriar para a temperatura ambiente.
[00361]As soluções padrão de manitol, HPβCD e tampão foram filtradas (membrana PES de 0,2 µm, filtro de seringa de 20 mm, Acrodisc Supor EKV) antes da formação de composto sem observar quaisquer dificuldades. A solução de enchimento de liofilização já combinada foi filtrada da mesma forma (membrana PES de 0,2 µm, filtro de seringa de 20 mm, Acrodisc Supor EKV) antes de dispensar em frascos de liofilização nas melhores condições de limpeza.
[00362]Os 40 frascos de liofilização resultantes foram arranjados densamente embalados no centro da liofilização e colocados na prateleira central da câmara do produto liofilizador. Os frascos do produto foram circundados por frascos cheios com solução tampão. O ciclo de liofilização desenvolvido a partir do Exemplo 7 foi aplicado para a liofilização dos frascos do produto; os frascos foram tampados manualmente após liberação de vácuo ao ar ambiente. Exemplo 10. Reconstituição e estabilidade de reconstituição do produto farmacológico do Composto 1 liofilizado
[00363]O produto farmacológico liofilizado do Composto 1 foi submetido a teste de reconstituição e teste de estabilidade por 6 h após reconstituído com água DI VDIágua = 5 mL.
[00364]O bolus de liofilização foi prontamente reconstituído em 10-20 s. A solução durante a reconstituição parecia bastante espumosa e continha muitas bolhas, que clarearam em aproximadamente 2 minutos após a adição da solução de reconstituição. Microbolhas residuais na parede do recipiente podem ser removidas por vórtice (2 s) ou sonicação (2 s). A solução reconstituída parece límpida e incolor. O pH da solução reconstituída foi medido com pH = 6,81; a osmolalidade foi determinada como φ = 295 mOsm/kg. A solução reconstituída estava praticamente livre de partículas, como determinado pela contagem de partículas líquidas (LPC, HIAC: Vamostra = 5 mL, nciclos = 4, 1° ciclo descartado, fdiluição = 10, Vnominal,recipiente = 2 mL) com uma contagem cumulativa de 3200 partículas com um tamanho de 10 µm e 667 partículas com um tamanho de 25 µm.
[00365]A recuperação do Composto 1 foi monitorada por 24 h após a reconstituição para testar a estabilidade em uso da solução reconstituída (Tabela 9). Tabela 9. Excipientes avaliados na matriz de teste de formulação limitada c(Composto Tempo Área de c(Composto 1, Desvio Padrão Recuperação Condições 1, De Pico FB, Obs.) c(Composto 1, média do pH FB, Teor.) Retenção do Média FB, Obs.) Composto 1 (Medid.) [mg/mL] do Composto [mg/mL] % Composto 1 Média 1 [mAU2] Médio [min] Reconst, 9,65* 4,22 464901 9,65 0,78 100* 6,80 t0 Reconst, 9,65 4,22 456448 9,47 0,12 98 6,79 t=1h Reconst, 9,65 4,22 444244 9,20 0,09 95 6,80 t=2h Reconst, 9,65 4,21 850110# 9,19 0,28 95 6,79 t=4h Reconst, 9,65 4,22 448263 9,28 0,06 96 6,79 t=6h Reconst, 9,65 4,21 434893 8,99 0,01 93 6,85 t=24h *% de recuperação (Composto 1) ≝ 100%, uma vez que solução Venchimento = Vágua DI,reconst; # diluição diferente foi aplicada para a preparação da amostra de HPLC
[00366]A formulação atual à base de fosfato contendo HPβCD e manitol mostra uma perda na recuperação do Composto 1 de aproximadamente 7% ao longo de 24 h. Exemplo 11. Compatibilidade com veículos de infusão e armazenamento em uso da formulação de Composto 1 reconstituída
[00367]A compatibilidade da formulação reconstituída do Composto 1 com dois veículos de infusão, solução salina normal (NS) e 5% de dextrose em água (D5W) foi testada após Δt = 4 h para duas concentrações (alta/baixa) em c(Composto 1 , alvo) = 0,1 mg/mL e c(Composto 1, alvo) = 1,0 mg/mL e em condições ambientais (Tabela 10). Os valores médios de % de recuperação são relativos à diluição do produto farmacológico reconstituído em água DI em t 0. Tabela 10. Avaliação de compatibilidade com veículos de infusão c(Composto Tempo Área de c(Composto 1, Desvio Padrão Recuperação Condições 1, De Pico FB, Obs.) c(Composto 1, FB, média do FB, Teor.) Retenção do Composto Média Obs.) Composto 1 [mg/mL] do 1 Média [mg/mL] % Composto [mAU2] 1 Médio [min] Água, t0 0,09* 4,22 449346 0,09 6·10-05 100 Água, 0,09 4,22 448417 0,09 4·10-05 100 t=4h NS, t=4h 0,09 4,21 450839 0,09 5·10-05 100 D5W, t=4h 0,09 4,21 445119 0,09 2·10-04 100 Água, t0 0,92* 4,22 445348 0,92 3·10-03 100 Água, 0,92 4,22 444601 0,92 6·10-04 100 t=4h NS, t=4h 0,92 4,21 446396 0,92 3·10-03 100 D5W, t=4h 0,92 4,21 446458 0,92 1·10-03 99 *% de recuperação (Composto 1) ≝ 100%, uma vez que solução Venchimento = Vágua DI,reconst;
[00368]Ambas as infusões, NS e D5W são compatíveis com o produto farmacológico reconstituído do Composto 1 nas concentrações testadas e no decurso de 4 h em temperatura ambiente e condições de iluminação. Exemplo 12. Compatibilidade da formulação reconstituída do Composto 1 com frascos e tampas
[00369]A compatibilidade da formulação do Composto 1 reconstituída com frascos e tampas de fabricação estéreis (Tabela 17) foi testada para um tempo de contato de Δt = 1 h em c(Composto 1, alvo) = 10 mg/mL em condições ambientais. Os valores médios de % de recuperação são relativos ao produto farmacológico reconstituído que não entrou em contato com os materiais testados. Tabela 11. Avaliação de compatibilidade com frascos e tampas para fabricação c(Composto Tempo Área de c(Composto 1, Desvio Padrão Recuperação Condições 1, De Pico FB, Obs.) c(Composto 1, FB, média do FB, Teor.) Retenção do Média Obs.) Composto 1 [mg/mL] do Composto 1 [mg/mL] % Composto Média 1 [mAU2] Médio Sol. 9,32* 4,21 450793 9,32 0,02 100* Reconst. , t0 Frasco, t = 9,32 4,21 449081 9,28 0,02 100 1h Tampa, t = 9,32 4,20 449072 9,28 0,01 100 1h *% de recuperação (Composto 1) ≝ 100%, uma vez que solução Venchimento = Vágua DI,reconst.
[00370]A Tabela 11 mostra que o frasco testado e o material da tampa são compatíveis com o medicamento reconstituído do Composto 1 nas concentrações testadas e no decurso de 1 h em temperatura ambiente e condições de iluminação. Exemplo 13. Compatibilidade da formulação do Composto 1 reconstituída com filtros de esterilização
[00371]A viabilidade do processamento asséptico foi avaliada e três materiais de filtro diferentes foram testados quanto à compatibilidade com a formulação do Composto 1 reconstituída. O processamento asséptico é o método geralmente sugerido para esterilização do Composto 1, uma vez que o Composto 1 compreende uma estabilidade diminuída em temperatura elevada e apenas os ciclos de esterilização a seco (T = 160°C, t = 120 min) são aplicáveis para o produto farmacológico liofilizado como uma opção de esterilização terminal.
[00372]A compatibilidade do filtro do produto farmacológico do Composto reconstituído 1 foi testada com material de filtro diferente (Tabela 17) composto de polieterssulfona (PES), náilon e fluoreto de polivinilideno (PVDF). Para isso, um volume Vpassagem do filtro = 10 mL foi passado através do respectivo filtro e o primeiro, bem como os últimos 10% em volume do volume filtrado foram analisados quanto à recuperação do Composto 1 (Tabela 12). Tabela 12. Avaliação de compatibilidade com filtros de esterilização c(Composto 1, Tempo Área de Pico c(Composto 1, Recuperação Condições FB, Teor.) De do Composto 1 FB, Obs.) média do [mg/mL] Retenção Média Média Composto 1 do [mAU2] [mg/mL] % Composto 1 Médio [min] Sol. de 0,95* 4,14 4296856 0,95 100* Amostra. (pré-filtração) PES, primeiros 0,95 4,15 4285782 0,94 100 10% PES, últimos 0,95 4,14 4296190 0,95 100 10% Nylon, 0,95 4,15 4255708 0,94 99 primeiros 10% Nylon, últimos 0,95 4,14 4297770 0,95 100 10% PVDF, primeiros 0,95 4,13 4306693 0,95 100 10% PVDF, últimos 0,95 4,13 4305766 0,95 100 10% *% de recuperação (Composto 1) ≝ 100%, uma vez que solução Venchimento = Vágua DI,reconst.
[00373]Os valores médios de % de recuperação são relativos ao medicamento reconstituído que não entrou em contato com os materiais testados. Nenhum aumento na contrapressão foi observado com qualquer um dos filtros testados. Nos volumes e concentrações de passagem de filtro estudados, nenhuma perda significativa na recuperação do Composto 1 foi observada. Exemplo 14. Compatibilidade da formulação do Composto 1 reconstituída com bolsas de infusão e sistemas IV
[00374]A compatibilidade da formulação do Composto 1 reconstituída com duas bolsas de infusão (volumes e materiais diferentes) e duas linhas IV foi testada (Tabela 13) em c(Composto 1) = 0,1 mg/mL. Após a injeção da solução de produto farmacológico reconstituído em bolsas de infusão cheios com NS, a recuperação do Composto 1 foi medida i) diretamente após a mistura com o veículo de infusão (t0, Tabela 14) e ii) após Δt = 10 min de tempo de contato com o bolsa de infusão (Tabela 15). Adicionalmente, o armazenamento em bolsa de infusão em temperatura ambiente e nas condições de iluminação foi avaliado para Δt = 6 h (Tabela 15). Os valores médios de % de recuperação são relativos ao produto farmacológico reconstituído que não entrou em contato com os materiais testados. Tabela 13. Bolsa de infusão testada e material do sistema IV Tamanho Artigo #/ Material [mL] Fabricante Descrição Catálogo Lote # #
0.9% de injeção de Saco de 500 Baxter cloreto de sódio FE1323 14J15E3D Inf. #1 USP (500 mL de saco Viaflo)
0.9% de injeção de Saco de 50 Baxter cloreto de sódio 2B1301 P326306 Inf. #2 USP (50 mL de saco Viaflo)
Conjunto de solução Sistema --- Baxter sem DEHP EMS3110 R14H27059 IV #1 Clearlink/Interlink, spike Duo-vent Sistema --- Baxter Sistema Clearlink, 2C8519S R14J10060 IV #2 conjunto de solução continuo-Flo Tabela 14. Avaliação de compatibilidade com bolsas de infusão em t0. c(Composto Tempo Área de c(Composto 1, Desvio Padrão Recuperação Condições 1, De Pico FB, Obs.) c(Composto 1, média do FB, Teor.) Retenção do Média FB, Obs.) Composto 1 [mg/mL] do Composto 1 [mg/mL] % Composto Média 1 [mAU2] Médio [min] Sol. De .0,09* 4,19 441971 0,09 1,3E-01 100* Amostra (água) Saco de 0,09 4,19 423961 0,09 1,8E-04 96 infus. 1, t0 Saco de 0,09 4,19 393294 0,08 7,1E-05 88 infus. 2, t0 *% de recuperação (Composto 1) ≝ 100%, uma vez que solução Venchimento = Vágua DI,reconst.
Tabela 15. Avaliação de compatibilidade com bolsas de infusão em t = 10 min e 6 h de armazenamento c(Composto Tempo Área de c(Composto Desvio Padrão Recuperação Condições 1, De Pico 1, FB, Obs.) c(Composto 1, média do FB, Teor.) Retenção do Média FB, Obs.) Composto 1 [mg/mL] do Composto 1 [mg/mL] % Composto Média 1 [mAU2] Médio [min] Bolsa de 0,09* 4,18 436470 0,09 2,7E-04 100* infusão 1, t0 Bolsa de 0,09 4,18 436694 0,09 3,6E-04 100 infusão 1, t=10min Bolsa de 0,09 4,19 436411 0,09 2,0E-04 100 infusão 1, t=6h Bolsa de 0,08* 4,18 401640 0,08 1,1E-04 100* infusão 2, t0 Bolsa de 0,08 4,18 401638 0,08 5,2E-05 100 infusão 2, t=10min Bolsa de 0,08 4,19 400252 0,08 4,2E-04 100 infusão 2, t=6h *% de recuperação (Composto 1) ≝ 100%, uma vez que solução Venchimento = Vágua DI,reconst.
[00375]Os dois sistemas IV foram avaliados quanto à compatibilidade com a solução do medicamento reconstituído, preenchendo as linhas IV com a solução do medicamento diluída (NS) e fluindo Vfluxo atravessante (FT) = 101 mL através do respectivo sistema IV a uma vazão de 5 mL/min. Amostras de fluxo de Vamostra = 1 mL foram coletadas i) imediatamente (VFT = 0 mL), ii) após VFT = 10 mL e iii) após VFT = 100 mL. O fluxo através das amostras foi testado quanto à recuperação do Composto 1 e comparado com a solução de infusão no reservatório em t0 (Tabela 16). Tabela 16. Avaliação de compatibilidade com sistemas IV c(Composto Tempo Área de c(Composto 1, Desvio Padrão Recuperação Condições 1, De Pico FB, Obs.) c(Composto 1, média do FB, Teor.) Retenção do Média FB, Obs.) Composto 1 [mg/mL] do Composto 1 [mg/mL % Composto Média 1 [mAU2] Médio [min] Saco de 0,09* 4,18 436470 0,09 2,7E-04 100* infusão, t0 (IV#1) IV#1, VFT = 0 0,09 4,18 436836 0,09 --- 100 mL IV#1, VFT = 0,09 4,18 438353 0,09 --- 100 10 mL IV#1, VFT = 0,09 4,18 440111 0,09 --- 100 100 mL Saco de 0,09* 4,18 436640 0,09 1,1E-04 100* infusão, t0 (IV#2) IV#2, VFT = 0 0,09 4,18 436142 0,09 --- 100 mL IV#2, VFT = 0,09 4,18 436115 0,09 --- 100 10 mL IV#2, VFT = 0,09 4,19 436142 0,09 --- 100 100 mL *% de recuperação (Composto 1) ≝ 100%.
[00376]Os sacos de infusão testados e o material do sistema IV são compatíveis com o medicamento reconstituído do Composto 1 nas concentrações testadas e tempos de exposição. Embora o armazenamento nas bolsas de infusão até 6 h não altere a concentração do Composto 1 no respectivo veículo de infusão em comparação com t0 (aproximadamente 1 min após a exposição), parece ser o caso de que algum material do Composto 1 é adsorvido da infusão material do saco imediatamente após o contato. Desse modo, as mudanças observadas na recuperação do Composto 1 não se correlacionam com a área de superfície das bolsas de infusão testadas, mas parecem ser dependentes do material da bolsa de infusão. A bolsa de infusão #1 (Viaflo) mostra uma menor extensão de adsorção do Composto 1 do que a bolsa de infusão #2 (Viaflex).
[00377]Ambos os sistemas IV parecem ser inertes em relação à ligação do Composto 1; nenhuma alteração na recuperação do Composto 1 foi observada após fluir a solução do Composto 1 derivada da diluição da solução do produto farmacológico reconstituída através de qualquer sistema de teste IV. Exemplo 15. Materiais e equipamentos Tabela 17. Materiais Material Fornecedor/ Número da Parte Lote #/em Fabrificante série # Injeção de cloreto de sódio Baxter 2B1301 P326306 0,9% USP (50 mL Saco Viaflex) Injeção de cloreto de sódio Baxter FE1323 14J15E3D 0,9% USP (500 mL Viaflo) Ácido Acético (glacial) BDH UN2789 2013042245 Acetonitrila Fisher Scientific A998-4 146154/151811/ 148179 Cânulas (Agulha Precision Becton Dickinson 305175 6145499 Glide D-D20G1)) Captisol (beta ciclodextrina CyDex Inc. - NC-04A-05023 sulfobutiléteres, sais de sódio) Ácido cítrico anidro Spectrum Cl131 XC0269 Sistema Clearlink, conjunto Baxter 2C8519S R14J10060 de solução continuo-Flo Clearlink/Interlink, conjunto Baxter EMS3110 R14H27059 de solução sem DEHP, spike Duo-vent Vedações crimpadas (Vedações Afton Scientific 54202258 1745-15 Prontas para Encher Esterelizadas Afton) Água deionizada (ultrapura) Sistema de purificação de água doméstico, Nanopure Infinity (Barnstead) Panelas DSC (Panela + Tampa, TA Instruments T131003/T140603 900796.901/ de Alodine Hermético) 900790.901 Etanol (desidratado, 200 Spectrum ET107 ZT0426 prova, não desnaturado, USP) Coluna HPLC Halo C18 MAC-MOD 92814-602 AH142237/ USRG003098
Material Fornecedor/ Número da Parte Lote #/em Fabrificante série # HPLC (frascos translúcidos) VWR 46610-722 24108033 frascos de HPLC (âmbar) VWR 46610-726 24107863 Ácido clorídrico Fisher Scientific A144-500 48038830 Peróxido de hidrogênio 35%, Alfa Aesar L14000 W03A029 p/p, estáv.
Hidroxipropil-β- Spectrum H2690 1D60239 ciclodextrina Lactose Mono-hidratado Spectrum LA106 RO0212 Garrafas de Liofilização (Wheaton, 20 mL, Garrafas de Wheaton 223762 1550400 Soro, vidro de Borossilicato, âmbar) Tampas de Liofilização (Wheaton, 20 mm, STPR, 3-Leg, Wheaton W224100-202 1539836 Lyo, 13×20, GRY, BTYL, SLZD) Frascos de Liofilização (Wheaton, frascos de 5 mL, Wheaton 223685 --- soro, vidro de Borossilicato Tipo I, translúcido) Frascos de Liofilização (Wheaton, frascos de 5 mL, Wheaton 223695 1548721 soro, vidro de Borossilicato Tipo I, âmbar) Barras de Agitação Magnéticas VWR --- --- (vários tamanhos) Ácido maleico Spectrum M1075 VG1288 Manitol (USP) Spectrum MA165 XE1369 Tampas de fabricação, estéril West Pharmaceutical (20 mm de Lyo NovaPure RP V10- Services, Inc. 19700311 D000039730 F597W 4432/50 West embalagem pronta) Frascos de fabricação, Afton Scientific estéreis (Frascos (via West 68000369 1775-15 Esterilizados Prontos para Pharmaceutical encher, 5ML 20MM S/L FNT W/BB Services, Inc.) PF WOS RU/RP) Padrão de Osmometria 100 Fisher Scientific 12-827-12 606261 mOsm/kg (Precision Systems No. 2101) Padrão de Osmometria 300 Fisher Scientific 12-827-13 608182 mOsm/kg (Precision Systems No. 2103) Padrão de Osmometria 500 Fisher Scientific 12-827-14 606262 mOsm/kg (Precision Systems No. 2105) Padrão de pH (pH 10.000) Ricca Chemical 1602-16 250 1A26 Company Padrão de pH (pH 4.000) Ricca Chemical 1502-16 2410B96 Company Padrão de pH (pH 7.000) Ricca Chemical 1552-16 2410761 Company Ácido fosfórico Sigma Aldrich 438081-500ML MKBL4262V Polietileno glicol 400, NF Spectrum PO110 ZQ0106 (PEG 400) Polissorbato 80, NF Spectrum PO1138 2DJ0314 Fechos de Frasco de Shimadzu 228-45454-91 5454543230 Amostrador automático Prominence Acetato de sódio anidro EMD 7510 1775B65 Citrato de sódio•2H2O Acros Organics 446330010 A0342566 Solução de hidróxido de sódio VWR BDH7247-1 410417 10 N Solução de hidróxido de sódio Fisher Scientific SS276-1 100160 N/10
Material Fornecedor/ Número da Parte Lote #/em Fabrificante série # Fosfato sódico dibásico Spectrum SO138 WG0695 anidro Di-hidratado de fosfato Spectrum S1108 VM0472 sódico dibásico Fosfato sódico monobásico Spectrum SO187 VK1125 anidro Sacarose (NF) Spectrum SU103 RB0137 Filtros de seringa (0,2 µm, Pall 4436 11961095 25 mm, Acrodisc, Náilon) Filtros de seringa (0.2 µm, Pall 4405 12491302 25 mm, Acrodisc, Supor EKV) Filtros de seringa (0.22 µm, Millipore SLGVM33RS R3SA41564 25 mm, Milles GV, PVDF) Seringas de Ponta Luer-Lock 8107397/ (60 ml, 10 mL, 5 mL) BD 309653/-04/-46 5026529/ 5023595 Panelas de TGA (cerâmica) TA Instruments T060516 952323.902 Ácido trifluoroacético EMD TX1276-6 48038830 TWEEN 20 Fisher Scientific BP337-500 117274 Panelas de pesagem Fisher Scientific NC0184742 n/a (Alumínio, 12 mm)
Tabela 18. Equipamentos Equipamento Descrição Balança Analítica Mettler Toledo MX-5, S/N #1126472420 Sonicado do tipo de Fisher Scientific, FS30 (100W, 42 kHz), S/N Banho #RTA12119995B Gabinete de NuAire Class II, Type A/B3, Modelo: Nu-425-600, S/N Segurança #12757041800 Biológica Dispositivo de Wheaton, 20 mm, 224323 crimpagem Dispositivo de Wheaton, 20 mm, W225353 descrimpagem Dispositivo de TA Instrument, DSC Q100 calorimetria por varredura diferencial Temporizador VWR Laboratory Tempor, Produto #62344-641, S/N # Digital 101445261 Câmeras Ambientais ThermoForma 3911, S/N #40759-101 ThermoForma 3911, S/N #57484-132 HIAC Pacific Scientific, Sistema de Contagem de Partícula Líquida HIAC Royco Model 9703, Sensor: HRLD400CE (série# F06211); Software Pharm Spec Unidade do Controlador: Shimadzu Prominence CBM-20A Sistema de Bomba: Shimadzu Prominence LC-20 AD Amostrador automático: CTC HTS PAL Desgaseificador: Shimadzu Prominence DGU-20As Sistema de LC-MS/MS Detector MS: Applied Biosystems API 4000 Forno de Coluna: Shimadzu Prominence CTO-20A Software: Applied Biosystems/MSD SCIEX Instrumentos: Analyst Software Liofilizador Liofilizador VirTis 25L Genesis SQ Super XL, S/N #214950; Encore iFIX Software V. 3.5 Placa de Agitação Barnstead/Thermolyne, Cimarec 2 (S46725) Magnética Micro Osmômetro Precision Systems, µOsmette, Modelo:5004 Micropipetas Rainin Instrument Co., Pipetmen P-10, P-20, P-100, P- 200, P-1000 e P-5000
Equipamento Descrição Medidor de Thermo Scientific Orion Star A211, semi-micro eletrodo pH/Eletrodo de pH de pH S/N #127 VWR Symphony (epoxi) BNC, #89231-576 Thermo Scientific, Parte #9810BN, Lote # SS1 Câmera de Câmera de Fotoestabilidade Caron 6540-1, S/N #011607- Fotoestabilidade 6540-1-8 Refrigerador Refrigerador GE GTS18FBMFRWW, S/N #FF759776 Jordon Scientific Refrigerator Pipeta Repetidora Eppendorf Repeater Plus, incl. CombiTips Plus (10 mL, 5 mL, 2.5 mL) Rotisserie Barnstead 415110, S/N #1105060242886, incl. porta amostra para 15 mL de tubos cônicos Centrífuga de Centrífuga Eppendorf 5414D (rotor de ângulo fixo de Bancada 24 locais) Balança TA Instruments, TGA Q500 Termogravimétrica Sistema de bomba:Shimadzu Prominence LC-20 AT Amostrador Shimadzu Prominence SIL-20AC automático: Shimadzu Prominence DGU-20As Desgaseificador: Shimadzu Prominence SPD-20A Sistema UV-HPLC 12 Detector: Shimadzu Prominence CTO-20A Forno de coluna: Shimadzu Class VP Client/Server V7.4 Software: MAC-MOD Halo C18, Part #: 92814-602, Coluna: SN#: AH142237/ USRG003098 Misturador de National Labnet Co. Inc, VX100 (S01100) Vórtice Difratômetro: Rigaku MiniFlex, #2005G302, S/N #CD04539 (30 kV/50 mA, Cu-Kα) Unidade deHaskris WA1 Resfriamento: Equipamento de XRD Trocador de Amostra de Seis Posições Montagem decom Centrífuga de Amostra ASC-6, Suporte de#2455E431 Amostra: Suporte de Amostra de Base zero – Suporte deindentação de 100 micra, ciclo, #SH- Amostra: LBSI511-RNDB MDI Jade 6 Software: Exemplo 16. Estudos de estabilidade de longo prazo
[00378]Estudos de estabilidade de longo prazo exemplificativos do medicamento liofilizado do Composto 1 são mostrados nas FIGS. 7-9 para T = -80°C, T = -20°C e T = 2-8°C, respectivamente. Os estudos foram iniciados coletando dados de um momento inicial (t0) e submetendo a quantidade necessária de amostra às respectivas condições de teste. A estabilidade do produto farmacológico do Composto 1 liofilizado foi avaliada após t = 1 mês, 3 meses, 6 meses,
9 meses e 12 meses. Os testes incluem aparência, tempo de reconstituição, aparência de reconstituição, recuperação e impureza (ensaio de HPLC), pH e LPC (HIAC, partículas). Exemplo 17. Processo de formação de composto para a formulação injetável líquida do Composto 1
[00379]O processo de formação de composto para formulações líquidas do Composto 1, projetado para diluição em veículos de infusão, foi desenvolvido com 3,0 mg/mL do Composto 1 (ou 3,13 mg/mL do Composto 1 equivalente de base livre), solução tampão de fosfato (PBS) e pH de 6,4-7,2. O processo de composição foi aplicado em uma ampla faixa de escalas (25-500 mL).
[00380]A formação de composto do produto farmacológico exigiu uma etapa de neutralização usando solução de hidróxido de sódio 0,5 N e tamponamento com PBS para ajustar o pH a valores compatíveis com uma infusão IV. O processo de formação de composto também exigia uma etapa de filtração, que também servia como processamento asséptico. Foi observada uma perda mínima ou nenhuma perda do Composto 1.
[00381]As formulações do composto formado foram diluídas em veículos de infusão: solução salina normal, dextrose a 5% em água (D5W) e solução de Ringer com lactato (tamponada e não tamponada). A diluição em solução salina normal foi realizada em diluição de 100 vezes e 600 vezes.
[00382]As formulações do Composto 1 foram estáveis a 2- 8°C por pelo menos uma semana com degradação nominal de <4%. O Composto 1 observado estava dentro da faixa de erro de preparação da amostra, então é possível que nenhuma degradação mensurável estivesse ocorrendo durante o período de tempo estudado. Quando a formulação do Composto 1 foi diluída em solução salina normal, a solução de infusão resultante em c (Composto 1) = 0,03 mg/mL foi estável em temperatura ambiente por pelo menos 48 horas. O pH foi constante ao longo de 48 horas e nenhuma perda significativa na recuperação do Composto 1 foi observada. A pureza do Composto 1 apareceu inalterada por mais de 48 horas e o traço cromatográfico registrado após 48 horas não revelou picos adicionais ou crescimento de degradantes observados (FIG. 10). Exemplo 18. Estudo de eficácia do Composto 1 em um modelo de desvio cardiopulmonar de cão de caça
[00383]O objetivo desse estudo foi demonstrar a eficácia do Composto 1 em comparação com o Padrão de Atendimento (SOC), heparina, para prevenir a ativação dos componentes da coagulação sanguínea durante o uso do circuito de Desvio Cardiopulmonar (CPB) durante um tempo de execução prolongado em Dia 1 em um modelo cão de caça de raça mista. O projeto do estudo é mostrado na Tabela 19: Tabela 19. Projeto Experimental (Doses Alvo do Composto 1b) Dose de Volume Nível de Taxa de Composto Ataque de Dose Concentração Dose de Infusão Concentração 1 em N°° de IV IV de Dose para Infusão IV de Dose de Dose para Solução Grupo Animais (mg/kg) (mL/kg) Bolus IV (mg/kg/h) (mL/kg/h) Infusão IV Primária 1 3 NA NA NA 3 5 0,6 mg/mL NA 0,6 µg/mL e 0,01 2 2 3 1 3 5 0,6 µg/mL 3 mg/mLa mg/mL 0,01 3 2 10 1 10 mg/mL 10 5 2,0 mg/mL mg/mL 0,01 4 2 10 1 10 mg/mL 10 5 2,0 mg/mL mg/mL 0,01 5 2 10 1 10 mg/mL 10 5 2,0 mg/mL mg/mL NA - Não aplicável a Animal N° 1001 recebeu 0,6 µg/mL e o Animal N° 1004 recebeu 3 mg/mL. b As doses mostradas são alvos para a dosagem nesse estudo; os valores da dose real são mostrados na seção de resultados.
[00384]Os seguintes parâmetros e desfechos foram avaliados nesse estudo: parâmetros de mortalidade, peso corporal, físicos, patológicos clínicos (hematologia e coagulação), tempo de coagulação e parâmetros bioanalíticos. Projeto experimental Administração
[00385]O veículo e o artigo de teste foram administrados por infusão intravenosa (IV) uma vez no Dia 1 por 135 minutos (iniciado 30 minutos antes do início do desvio extracorpóreo (CEC) e continuando por 105 minutos de CEC). Os animais do Grupo 2 receberam uma dose em bolus IV de 0,6 µg/mL ou 3,0 mg/mL imediatamente antes do início da infusão IV. Os animais dos grupos 3, 4 e 5 receberam uma dose em bolus IV de 10 mg/kg antes do início da infusão IV; com a máquina de CEC preparada com o artigo de teste a 10 µg/mL. Procedimento Cirúrgico
[00386]O Grupo 1 teve uma configuração de bomba de infusão com um sistema/reservatório aberto. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de CEC. A bomba de CEC foi preparada com solução salina a 0,9%.
[00387]Os grupos 2, 3 e 4 tiveram uma configuração de bomba de infusão com um sistema/reservatório aberto. As bainhas venosas e arteriais foram lavadas com o Composto 1 a uma concentração de 10 µg/mL. Uma dose de bolus IV do artigo de teste foi administrada imediatamente antes do início da infusão. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de CEC. O paciente de CEC foi preparado com 10 µg/mL do Composto 1 antes do início da bomba de CEC.
[00388]O Grupo 5 teve uma configuração de bomba de infusão com um sistema fechado/”bolsa”. As bainhas venosas e arteriais foram então lavadas com Composto 1 a 10 µg/mL. Uma dose IV em bolus do Composto 1 foi administrada imediatamente antes do início da infusão. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de CEC. Resultados
[00389]A FIG. 11 mostra os gradientes de pressão avaliados através do oxigenador de membrana. Estudos realizados anteriormente sem anticoagulante demonstraram que a pressão através do oxigenador de membrana construída dentro de 15 minutos do início da bomba e aumentou exponencialmente durante os próximos 30 minutos, de modo que o oxigenador foi ocluído e a circulação foi interrompida, enquanto que com o Composto 1 em doses múltiplas, o gradiente de pressão através do oxigenador de membrana permaneceu consistente durante todo o ciclo, indicando que o produto de teste manteve a anticoagulação com sucesso, permitindo a continuação da operação da bomba por todo o protocolo.
[00390]A FIG. 12 mostra uma correlação entre a concentração do Composto 1 no plasma e aPTT. Todos os animais sobreviveram ao término do estudo. No geral, o Composto 1 não foi associado a nenhum aumento na morbidade ou mortalidade nos níveis de dose usados nesse estudo durante o protocolo de desvio cardiopulmonar/ECMO.
[00391]Durante a infusão do Composto 1 e antes da CEC, o aPTT foi moderada a marcadamente prolongado em todos os animais (FIG. 13). Prolongamentos no aPTT persistiram ao longo da infusão do Composto 1 e CEC. Nos grupos que receberam uma dose de ataque do Composto 1 (Grupos 2 a 5), os prolongamentos em aPTT foram mais pronunciados antes (Grupo 3 a 5) ou durante os primeiros 30 minutos de CEC (Grupo 2), mas depois melhoraram ligeiramente antes de atingir o estado estacionário. Os animais do grupo 1 não receberam uma dose de ataque do Composto 1 e os prolongamentos no aPTT permaneceram relativamente consistentes em todos os momentos medidos durante a infusão do Composto 1 nesse grupo. Em todos os grupos após a interrupção da infusão do Composto 1 e CEC, o aPTT tendeu para os valores de linha de base, mas permaneceu moderadamente prolongado na conclusão do estudo. Conclusões
[00392]A administração do Composto 1 ao modelo foi bem- sucedida na prevenção da ativação da coagulação sanguínea em componentes do desvio extracorpóreo. Os efeitos anticoagulantes do Composto 1 foram seletivos para a inibição do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). Adicionalmente, os dados demonstraram que a adição de uma dose em bolus imediatamente antes de iniciar a infusão permitiu que os níveis plasmáticos desejados do Composto 1 fossem rapidamente alcançados, juntamente com os níveis de estado estacionário desejados, e foi suficiente para alcançar uma execução de CEC de 105 minutos bem-sucedida e para prevenir a coagulação na maioria dos componentes do circuito.
[00393]No geral, esses dados indicam que o Composto 1 pode ser uma alternativa aceitável à heparina na prevenção da coagulação sanguínea em componentes do desvio cardiopulmonar.

Claims (96)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um excipiente.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alquil ciclodextrina, hidroxialquil ciclodextrina, carboxialquil ciclodextrina e éter sulfoalquílico de ciclodextrina.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
4. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é sulfobutiléter β-ciclodextrina.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o excipiente é um açúcar (por exemplo, um sacarídeo (por exemplo, monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo)) ou um álcool de açúcar.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o excipiente é sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol ou manitol ou uma combinação dos mesmos.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o excipiente é manitol.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o excipiente é lactose.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um tampão.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o tampão é um ácido monoprótico ou um ácido poliprótico ou uma combinação dos mesmos.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que o tampão é uma solução de uma ou mais substância(s).
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que o tampão é uma solução de um sal de um ácido fraco e uma base fraca.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que o tampão é uma solução de um sal do ácido fraco com uma base forte.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizada pelo fato de que o tampão é selecionado do grupo que consiste em um tampão de maleato, um tampão de citrato e um tampão de fosfato.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato de que o tampão é um tampão de fosfato.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o tampão de fosfato é uma solução de fosfato monossódico, fosfato dissódico, fosfato trissódico ou uma combinação dos mesmos.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente solubilizante.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente solubilizante é um éster de polioxietileno sorbitano (por exemplo, TWEEN® 20) ou um polietilenoglicol (por exemplo, PEG400).
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o pH da composição é de cerca de 2 a cerca de 8.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o pH da composição é de cerca de 6,8.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 10 mg/mL.
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 22, caracterizada pelo fato de que a concentração do tampão é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 23, caracterizada pelo fato de que a concentração do tampão é de cerca de 10 mM.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizada pelo fato de que o tampão é um tampão de fosfato.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 6% (por exemplo, cerca de 0,7% a cerca de 5,6% (por exemplo, cerca de 2,1% a cerca de 5%))) em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 3,5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que o excipiente está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I- A).
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de que o excipiente está em uma quantidade de cerca de 3% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
32. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de que o excipiente está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, caracterizada pelo fato de que o excipiente é manitol.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 32, caracterizada pelo fato de que o excipiente é lactose.
35. Composição farmacêutica que compreende partículas, caracterizada pelo fato de que as partículas compreendem um composto de Fórmula (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um agente que confere volume.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alquil ciclodextrina, hidroxialquil ciclodextrina, carboxialquil ciclodextrina e sulfoalquil éter ciclodextrina.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é sulfobutiléter β-ciclodextrina.
39. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 38, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume é um açúcar (por exemplo, um sacarídeo (por exemplo, monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo)) ou um álcool de açúcar.
40. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 39, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume é sacarose, lactose, trealose, dextrano, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol ou manitol ou uma combinação dos mesmos.
41. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 40, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume é manitol.
42. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 40, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume é lactose.
43. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 42, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume é um lioprotetor.
44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 43, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso da composição.
45. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 44, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 1% em peso da composição.
46. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 44, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula (I-A) é de cerca de 0,3% em peso da composição.
47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 46, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 6% (por exemplo, cerca de 0,7% a cerca de 5,6% (por exemplo, cerca de 2,1% a cerca de 5%))) em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
48. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 47, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 3,5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
49. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 47, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
50. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina.
51. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 50, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume está em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
52. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 51, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume está em uma quantidade de cerca de 3% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
53. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 35 a 51, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume está em uma quantidade de cerca de 5% em peso em relação ao peso do composto de Fórmula (I-A).
54. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume é manitol.
55. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizada pelo fato de que o agente que confere volume é a lactose.
56. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica aquosa a partir da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações de 35 a 55, caracterizado pelo fato de que compreende a reconstituição da composição farmacêutica em um meio aquoso, formando assim a composição aquosa.
57. Processo, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o meio aquoso é água deionizada.
58. Processo, de acordo com a reivindicação 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que o meio aquoso compreende cloreto de sódio.
59. Processo, de acordo com a reivindicação 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que o meio aquoso compreende cerca de 5% de dextrose.
60. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 59, caracterizado pelo fato de que a composição é preparada para ser adequada para administração parenteral a um indivíduo em necessidade da mesma.
61. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 59, caracterizado pelo fato de que a composição é preparada para ser adequada para administração intramuscular, subcutânea ou intravenosa a um indivíduo em necessidade da mesma.
62. Método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
63. Método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
64. Método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
62-64, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial está em contato com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-65, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de desvio extracorpóreo, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-66, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-67, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-67, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-69, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, antes de contactar a superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-69, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, antes da, ou durante a, administração da composição farmacêutica ao indivíduo.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-69, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, antes da, e durante a, administração da composição farmacêutica ao indivíduo.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-72, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um circuito de desvio cardiopulmonar.
74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-72, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
75. Método, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o aparelho de ECMO é um aparelho de ECMO venovenoso ou um aparelho de ECMO venoarterial.
76. Método para prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, antes do, durante o, ou após o, procedimento médico; e (ii) contactar o sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo assim o risco de distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
77. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é condicionada com uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, antes da administração da composição farmacêutica ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica para condicionar a superfície artificial compreende adicionalmente uma solução, em que a solução é selecionada do grupo que consiste em uma solução salina, solução de Ringer e sangue.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76-78, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76-79, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende um ou mais de i) um desvio cardiopulmonar, ii) oxigenação e bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise de sangue, v) filtração extracorpórea de sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um repositório para uso posterior em um animal ou um indivíduo humano, vii) uso de cateter(es) intraluminal venoso ou arterial, viii) uso de dispositivo(s) para diagnóstico ou cateterização cardíaca intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular(es), x) uso de válvula(s) cardíaca(s) artificial(ais), e xi) uso de enxerto(s) artificial(ais).
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76-80, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende um desvio cardiopulmonar.
82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76-80, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende uma oxigenação e um bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
83. Método, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que a ECMO é ECMO venovenosa ou ECMO venoarterial.
84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-83, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
85. Método de tratamento do sangue de um indivíduo em necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-85, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por via intravenosa.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
62-85, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por via subcutânea.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-85, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-85, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo como um bolus.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-89, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
91. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-90, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um risco elevado de um distúrbio tromboembólico.
92. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é resultado de uma complicação na cirurgia.
93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-92, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina.
94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-92, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-94, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-94, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um adulto.
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