JP2022523712A - 治療用化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１９年１月２９日に出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／７９８，０１２への優先権を主張する。
発明の背景
血液凝血は、損傷後の血液喪失に対する防御の最前線である。血液凝血「カスケード」はいくつかの循環型セリンプロテアーゼチモーゲン、調節性補因子および阻害剤を必要とする。そのチモーゲンから一旦産生された各酵素は、カスケードにおける次のチモーゲンを特異的に切断して、活性プロテアーゼを産生する。この過程は、最終的にトロンビンがフィブリノゲンからフィブリノペプチドを切断して、フィブリンが産生され、このフィブリンが重合して血塊を形成するまで繰り返される。効率的な血塊形成により外傷の部位における血液の喪失が制限されるが、血塊形成はまた、全身性凝血のリスクをもたらし、大きな血栓を生じさせる。正常な状況下では、止血は、凝塊形成（凝血）と凝塊溶解（線維素溶解作用）との間のバランスを維持する。しかし、急性心筋梗塞および不安定狭心症などのある種の疾患状態では、定着したアテローム動脈硬化性プラークの破裂により、冠動脈血管における異常な血栓形成がもたらされる。
心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、肺塞栓症および深部静脈血栓症などの血液凝血から生じる疾患は、先進国における主要な死因である。注射可能な非分画ヘパリンおよび低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン、ならびに経口投与されるワルファリン（コウマジン）などの現在の抗凝血療法は、出血エピソードのリスクをもたらし、緊密なモニタリングおよび治療用量の滴定が必要になる、患者間変動を示す。したがって、現在利用可能な薬物の副作用の一部またはすべてが起こらない新規な抗凝血薬の医療的ニーズが大きい。
第ＸＩａ因子は、これらの疾患に関連する経路に関与する関心の高い治療標的である。第ＸＩａ因子のレベルまたは第ＸＩａ因子活性の増大が、静脈血栓症（Ｍｅｉｊｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４２：６９６， ２０００）、急性心筋梗塞（Ｍｉｎｎｅｍａ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２０：２４８９， ２０００）、急性冠症候群（Ｂｕｔｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ９９：１４２， ２００８）、冠動脈疾患（Ｂｕｔｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ９９：１４２， ２００８）、慢性閉塞性肺疾患（Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ １２７：２４２， ２０１１）、大動脈弁狭窄症（Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ， ２２：４７３， ２０１１）、急性脳血管虚血（Ｕｎｄａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ４２：１２３， ２０１２）および虚血性心筋症による収縮期心不全（Ｚａｂｃｙｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｏｌ Ａｒｃｈ Ｍｅｄ Ｗｅｗｎ． １２０：３３４， ２０１０）を含めた、いくつかの血栓塞栓性障害において観察されている。遺伝性第ＸＩ因子欠乏症のために第ＸＩ因子を欠く患者は、虚血性脳卒中をあるとしてもほとんど示さない（Ｓａｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １１１：４１１３， ２００８）。同時に、凝血を開始する経路の１つを無傷のままにする第ＸＩａ因子活性の喪失は、止血を妨害しない。ヒトでは、第ＸＩ因子欠乏症は、とりわけ、尿路、鼻、口腔および扁桃腺などの高レベルの局所フィブリン分解活性を有する組織では、軽度から中度の出血障害をもたらし得る。さらに、第ＸＩ因子欠損マウスでは、止血はほとんど正常である（Ｇａｉｌａｎｉ， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ， ８：１３４， １９９７）。さらに、第ＸＩ因子の阻害は、動脈性高血圧、ならび血管炎症を含めたに他の疾患および機能不全を弱めることも見出された（Ｋｏｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ． ９， ｅａａｈ４９２３ （２０１７））。
したがって、第ＸＩａ因子を阻害する化合物は、凝血経路の他の構成成分を阻害する薬物を妨害する副作用および治療的難題を回避すると同時に、幅広い範囲の障害を予防または処置する可能性を有する。さらに、望ましくない血栓症（例えば、深部静脈血栓症、肝静脈血栓症および脳卒中）の阻害のためのいくつかの現在の治療薬の有効性の限界および有害な副作用のために、望ましくない血栓症を予防または処置するための改善された化合物および方法（例えば、第ＸＩａ因子に関連するもの）が必要とされている。
別の治療標的は、酵素カリクレインである。ヒト血漿カリクレインは、凝血、ならびに例えば、血圧、炎症および疼痛の制御にとって重要な、いくつかの下流因子（例えば、ブラジキニンおよびプラスミン）の活性化を担うことができるセリンプロアーゼである。カリクレインは、例えば、前立腺、表皮および中枢神経系（ＣＮＳ）において発現し、例えば、精液の液化、細胞粘着タンパク質の切断およびＣＮＳにおける神経可塑性の調節に関与し得る。さらに、カリクレインは、腫瘍形成、ならびにがんおよび血管浮腫、例えば遺伝性血管浮腫の発症に関与し得る。カリクレイン－キニン経路の過活性化は、血管浮腫、例えば、遺伝性血管浮腫を含めた、いくつかの障害をもたらし得る（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２０：２， ４１６， ２００７）。現在まで、ＨＡＥに対する処置選択肢には限りがある（例えば、国際公開第２００３／０７６４５８号）。
治療剤、例えば、本明細書に記載されている第Ｘｉａ因子またはカリクレインを阻害する化合物を含む医薬組成物により、必要とするヒト対象に様々な投与様式（例えば、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）送達）によって投与することが可能となる。特に、静脈内または皮下投与の場合、組成物は、好ましくは長期間、一般に、ｐＨ安定であるかまたは化学的に安定である。
国際公開第２００３／０７６４５８号
Ｍｅｉｊｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４２：６９６， ２０００ Ｍｉｎｎｅｍａ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２０：２４８９， ２０００ Ｂｕｔｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ９９：１４２， ２００８ Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ １２７：２４２， ２０１１ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ， ２２：４７３， ２０１１ Ｕｎｄａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ４２：１２３， ２０１２ Ｚａｂｃｙｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｏｌ Ａｒｃｈ Ｍｅｄ Ｗｅｗｎ． １２０：３３４， ２０１０ Ｓａｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １１１：４１１３， ２００８ Ｇａｉｌａｎｉ， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ， ８：１３４， １９９７ Ｋｏｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ． ９， ｅａａｈ４９２３ （２０１７）
発明の概要
本発明は、明細書において「化合物１」とも称される、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
Figure 2022523712000001
 または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に一部関する。
したがって、態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2022523712000002
 または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む水性医薬組成物が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、賦形剤は、糖（例えば、糖類（例えば、単糖、二糖または多糖））または糖アルコールである。一部の実施形態では、賦形剤は、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールもしくはマンニトール、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、賦形剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、賦形剤は、ラクトースである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、緩衝液をさらに含む。一部の実施形態では、緩衝液は、一プロトン酸もしくは多プロトン酸、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、緩衝液は、１種または複数の物質の溶液である。一部の実施形態では、緩衝液は、弱酸および弱塩基の溶液である。一部の実施形態では、緩衝液は、弱酸の強塩基との塩の溶液である。一部の実施形態では、緩衝液は、マレイン酸緩衝液、クエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される。一部の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。一部の実施形態では、リン酸緩衝液は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、またはそれらの組合せ物の溶液である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、可溶化剤をさらに含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）である。
一部の実施形態では、ｐＨは、約２～約８である。一部の実施形態では、ｐＨは、約６．８である。
一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。例えば、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬであり得る。
一部の実施形態では、緩衝液の濃度は、約１ｍＭ～約５００ｍＭである。例えば、緩衝液の濃度は、約１０ｍＭであり得る。一部の実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝液である。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約０．１％～約１０％（例えば、約０．５％～約６％（例えば、約０．７％～約５．６％（例えば、約２．１％～約５％）））の量である。例えば、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３．５重量％の量である。別の例として、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約０．１重量％～約１０重量％の量である。例えば、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３重量％の量である。別の例として、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。一部の実施形態では、賦形剤は、マンニトールである。他の実施形態では、賦形剤は、ラクトースである。
別の態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2022523712000003
 または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび増量剤を含む粒子を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、増量剤は、糖（例えば、糖類（例えば、単糖、二糖または多糖））または糖アルコールである。一部の実施形態では、増量剤は、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールもしくはマンニトール、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、増量剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、増量剤は、ラクトースである。
一部の実施形態では、増量剤は、凍結保護剤である。
一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、組成物の約０．１～約１０重量％である。例えば、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、組成物の約１重量％である。別の例として、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、組成物の約０．３重量％である。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約０．１％～約１０％（例えば、約０．５％～約６％（例えば、約０．７％～約５．６％（例えば、約２．１％～約５％）））の量である。例えば、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３．５重量％の量である。別の例として、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、増量剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約０．１重量％～約１０重量％の量である。例えば、増量剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３重量％の量である。別の例として、増量剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。一部の実施形態では、増量剤は、マンニトールである。他の実施形態では、増量剤は、ラクトースである。
別の態様では、粒子を含む医薬組成物から水性医薬組成物を調製する方法であって、該粒子が、式（Ｉ－Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび増量剤を含み、水性媒体に医薬組成物を再構成して、それによって水性組成物を形成するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、水性媒体は、脱イオン水である。一部の実施形態では、水性媒体は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、水性媒体は、約５％デキストロースを含む。一部の実施形態では、組成物は、それを必要とする対象に非経口投与するのに好適となるよう調製される。例えば、組成物は、それを必要とする対象に筋肉内、皮下または静脈内投与するのに好適となるよう調製される。
本明細書に記載されている組成物は、本明細書に記載されている障害の処置、予防、またはそのリスクの低下に有用であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象の血液が人工表面に接触させられる、方法を含むことができる。
したがって、一態様では、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含み、対象の血液が人工表面に接触させられる、方法が本明細書において提供される。
別の態様では、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含み、対象の血液が人工表面に接触させられる、方法が本明細書において提供される。
また、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含み、対象の血液が人工表面に接触させられる、方法が本明細書において提供される。
本明細書において記載される方法の一部の実施形態では、人工表面は、対象の循環系における血液に接触している。
一部の実施形態では、人工表面は、埋込みデバイス、透析カテーテル、心肺バイパス回路、人工心臓弁、心室補助デバイス、小口径グラフト、中心静脈カテーテルまたは体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置である。
一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすか、またはこれに関連する。
一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症または肺塞栓症である。
一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、血塊である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、人工表面に対象の循環系における血液を接触させる前に、個別の用量の本明細書に記載されている医薬組成物により人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象への本明細書に記載されている医薬組成物の投与前またはその間に、個別の用量の医薬組成物により人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象への本明細書に記載されている医薬組成物の投与前およびその間に、個別の用量の医薬組成物により人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路である。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路である。一部の実施形態では、人工表面は、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置である。一部の実施形態では、ＥＣＭＯ装置は、静脈静脈ＥＣＭＯ装置または静脈動脈ＥＣＭＯ装置である。
別の態様では、医療手順の間またはその後に、対象における血栓塞栓性障害を予防する、またはそのリスクを低減する方法であって、
（ｉ）医療手順の前、その間またはその後に、対象に、有効量の以下によって表される本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップ、および
（ｉｉ）対象の血液に人工表面を接触させるステップ
を含み、これにより、医療手順の間またはその後の血栓塞栓性障害を予防する、またはそのリスクを低減する、方法が本明細書において開示される。
一部の実施形態では、人工表面は、医療手順の前、その間またはその後に対象に医薬組成物を投与する前に、本明細書に記載されている医薬組成物でコンディショニングされる。
一部の実施形態では、人工表面をコンディショニングするための医薬組成物は、生理食塩水溶液、リンゲル液および血液からなる群から選択される溶液をさらに含む。
一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、血塊である。
一部の実施形態では、医療手順は、ｉ）心肺バイパス、ｉｉ）体外式膜式酸素供給による血液の酸素供給およびポンプ輸送、ｉｉｉ）血液の補助ポンプ輸送（内部または外部）、ｉｖ）血液の透析、ｖ）血液の体外ろ過、ｖｉ）動物またはヒト対象において後で使用するための保存容器への対象からの血液の採取、ｖｉｉ）静脈または動脈管腔内カテーテルの使用、ｖｉｉｉ）診断的または介入的心臓カテーテル法のためのデバイスの使用、ｉｘ）血管内デバイスの使用、ｘ）人工心臓弁の使用、およびｘｉ）人工グラフトの使用のうちの１つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、医療手順は、心肺バイパスを含む。
一部の実施形態では、医療手順は、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）による、血液の酸素供給およびポンプ輸送を含む。一部の実施形態では、ＥＣＭＯは、静脈静脈ＥＣＭＯまたは静脈動脈ＥＣＭＯである。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも１日間（例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約１０日間、約２週間、約３週間、約４週間、約２か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１年間）、人工表面に接触する。
別の態様では、それを必要とする対象の血液を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、医薬組成物は、対象に静脈内投与される。本明細書に記載されている方法の他の実施形態では、医薬組成物は、対象に皮下投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、対象に連続静脈内注入として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ボーラスとして、対象に投与される。
一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、血栓塞栓性障害の高いリスクを有する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、手術中の合併症の結果である。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに感受性があるか、またはヘパリンへの感受性が発達している。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに耐性があるか、またはヘパリンへの耐性が発達している。
別の態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している対象における、脳卒中（例えば、虚血、例えば、一過性虚血事象、大血管急性虚血性脳卒中）のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法も対象とする。一部の実施形態では、投与により、組成物を投与されていない対象と比べると、対象における、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）のリスクが低減される。一部の実施形態では、投与により、組成物を投与されていない対象と比べると、対象における心房細動のリスクが低減される。
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している対象における、非中枢神経系の全身性塞栓症（例えば、虚血、例えば、一過性虚血事象）を低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、投与により、組成物を投与されていない対象と比べると、対象における非中枢神経系の全身性塞栓症が低減される。
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症を処置する方法であって、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症を予防する方法であって、深部静脈血栓症に罹患している対象（例えば、深部静脈血栓症の処置を以前に受けた対象）に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症の再発のリスクを低減する方法であって、深部静脈血栓症に罹患している対象（例えば、深部静脈血栓症の処置を以前に受けた対象）に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、投与により、組成物を投与されていない対象と比べると、対象における深部静脈血栓症の再発のリスクが低減される。
一態様では、本発明は、対象における、静脈血栓塞栓症、例えば、深部静脈血栓症または肺塞栓症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、手術中である。一部の実施形態では、対象は、手術前、その間またはその後に、本明細書に記載されている組成物を投与される。一部の実施形態では、対象は、膝または股関節置換術中である。一部の実施形態では、対象は、整形外科手術中である。一部の実施形態では、対象は、肺手術中である。一部の実施形態では、対象は、例えば、手術によってがんの処置中である。一部の実施形態では、対象は慢性医療状態に罹患している。一部の実施形態では、静脈血栓塞栓症は、がんに関連する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物における化合物１、または薬学的に許容されるその塩は、深部静脈血栓症または静脈血栓塞栓症の予防における一次薬剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物における化合物１、または薬学的に許容されるその塩は、長期治療として使用される。
一態様では、本発明は、対象における、静脈血栓塞栓症、例えば、深部静脈血栓症または肺塞栓症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、手術中である。一部の実施形態では、対象は、手術後に、本明細書に記載されている組成物を投与される。一部の実施形態では、対象は、膝または股関節置換術中である。一部の実施形態では、対象は、整形外科手術中である。一部の実施形態では、対象は、肺手術中である。一部の実施形態では、対象は、例えば、手術によってがんの処置中である。一部の実施形態では、対象は慢性医療状態に罹患している。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、がんに関連する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物における化合物１、または薬学的に許容されるその塩は、血栓塞栓性障害のリスクを低減する一次薬剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物における化合物１、または薬学的に許容されるその塩は、長期治療として使用される。
一態様では、本発明は、それを必要とする対象における、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）または全身性塞栓症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物、例えば化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、心房細動（例えば、非弁膜症性心房細動）に罹患している。一部の実施形態では、対象は、腎障害（例えば、末期腎疾患）に罹患している。
一態様では、本発明は、それを必要とする対象における、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）または全身性塞栓症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物、例えば化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、心房細動（例えば、非弁膜症性心房細動）に罹患している。一部の実施形態では、対象は、腎障害（例えば、末期腎疾患）に罹患している。
一態様では、本発明は、肺塞栓症（例えば、症候性肺塞栓症）の再発のリスクを低減する方法であって、肺塞栓症に罹患している対象（例えば、肺塞栓症の処置を以前に受けた対象）に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、投与により、組成物を投与されていない対象と比べると、対象における肺塞栓症の再発のリスクが低減される。
一態様では、本発明は、肺塞栓症に罹患している対象（例えば、肺塞栓症の処置を以前に受けた対象）において、肺塞栓症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、肺塞栓症（例えば、症候性肺塞栓症）の再発のリスクを低減する方法であって、深部静脈血栓症に罹患している対象（例えば、深部静脈血栓症の処置を以前に受けた対象）に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、投与により、組成物を投与されていない対象と比べると、対象における肺塞栓症の再発のリスクが低減される。
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症に罹患している対象（例えば、深部静脈血栓症の処置を以前に受けた対象）において、肺塞栓症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、抗凝血剤を以前に投与された対象において、深部静脈血栓症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、抗凝血剤が、５～１０日間、非経口投与されている。
一態様では、本発明は、抗凝血剤を以前に投与された対象において、肺塞栓症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、抗凝血剤が、５～１０日間、非経口投与されている。
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血）を有する対象を処置する方法であって、本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を対象に含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、本化合物は、対象における虚血事象の開始後、２４時間またはそれ未満、例えば、１２、１０、９、８、７、６時間またはそれ未満以内に対象に投与される。
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血）を有する対象を処置する方法であって、本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を対象に投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、対象における虚血事象の開始後、２時間を超えて１２時間まで、例えば、２時間を超えて１０時間またはそれ未満まで、２時間を超えて８時間またはそれ未満まで以内に対象に投与される。
一態様では、本発明は、対象における、高血圧、例えば、動脈性高血圧を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、高血圧、例えば動脈性高血圧は、アテローム性動脈硬化をもたらす。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧である。
一態様では、本発明は、対象における、高血圧、例えば、動脈性高血圧のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、高血圧、例えば動脈性高血圧は、アテローム性動脈硬化をもたらす。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧である。
一態様では、本発明は、対象における、高血圧、例えば、動脈性高血圧を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、高血圧、例えば動脈性高血圧は、アテローム性動脈硬化をもたらす。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧である。
一態様では、本発明は、対象における、炎症を低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、炎症は、血管炎症である。一部の実施形態では、血管炎症には、アテローム性動脈硬化を伴う。一部の実施形態では、血管炎症には、対象における血栓塞栓性疾患を伴う。一部の実施形態では、血管炎症は、アンジオテンシンＩＩ誘発性血管炎症である。
一態様では、本発明は、対象における、血管の白血球浸潤を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、アンジオテンシンＩＩ誘発性内皮機能不全を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、トロンビン増殖を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、トロンビン増殖は、血小板上に生じる。
一態様では、本発明は、対象における、高血圧関連性腎機能不全を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、高血圧関連性腎機能不全を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、高血圧関連性腎機能不全のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、腎線維症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、腎線維症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、腎線維症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、腎臓損傷を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、腎臓損傷を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、腎臓損傷のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、第ＸＩａ因子を阻害する方法であって、虚血に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、虚血は、冠動脈虚血である。
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。
一部の実施形態では、対象は、手術（例えば、膝置換術または股関節置換術）中である。一部の実施形態では、虚血は、冠動脈虚血である。一部の実施形態では、対象は、非弁膜症性心房細動を有する対象である。一部の実施形態では、対象は、脳卒中に関する以下のリスク因子の１つまたは複数：過去の脳卒中（例えば、虚血性、不明、出血性）、一過性虚血性発作または非ＣＮＳ全身性塞栓症を有する。一部の実施形態では、対象は、脳卒中に関する以下のリスク因子の１つまたは複数：７５歳またはそれより高い年齢、高血圧、心不全または左心室駆出率（例えば、３５％未満または３５％に等しい）または糖尿病を有する。
一部の実施形態では、組成物は、経口または非経口（例えば、静脈内）投与によって投与される。一部の実施形態では、組成物は、経口投与により投与される。一部の実施形態では、組成物は、非経口（例えば、静脈内）投与によって投与される。一部の実施形態では、組成物は、皮下投与により投与される。
一部の実施形態では、組成物は、虚血事象の前に（例えば、虚血事象のリスクがある対象に）投与される。
一部の実施形態では、組成物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）後に投与される。一部の実施形態では、組成物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日後もしくはそれより後に投与される。一部の実施形態では、組成物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１、２、３、４、５、６、７または８週間後もしくはそれより後に投与される。
一部の実施形態では、組成物は、追加的な治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、組成物の投与後に投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、組成物を投与して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０または２４時間後もしくはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、組成物を投与して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１４、２１または２８日後もしくはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、組成物を投与して約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日後またはそれより後に投与される。
一部の実施形態では、追加的な治療剤は、組成物を投与した後、長期間（例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間または約１４日間、もしくはそれより長い間）投与される。
一部の実施形態では、追加的な治療剤は、副作用（例えば、活発な病理的出血または重症な過敏反応（例えば、アナフィラキシー反応）、脊髄および／または硬膜外血腫、胃腸障害（例えば、上部腹痛、消化不良、歯痛）、一般障害および投与部位状態（例えば、倦怠感）、感染および侵襲（例えば、副鼻腔炎、尿路感染症）、筋骨格および結合組織障害（例えば、背痛、骨関節炎）、呼吸器、胸郭および縦郭障害（例えば、口腔咽頭疼痛）、損傷、中毒および処置合併症（例えば、創傷分泌物）、筋骨格および結合組織障害（例えば、先端部疼痛、筋けいれん）、神経系障害（例えば、気絶）、皮膚および皮下組織障害（例えば、掻痒、水膨れ）、血液およびリンパ系障害（例えば、無顆粒球症）、胃腸障害（例えば、後腹膜出血）、肝胆道障害（例えば、黄疸、胆汁鬱滞，細胞溶解性肝炎）、免疫系障害（例えば、過敏症、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、血管浮腫）、神経系障害（例えば、脳内出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、片側不全麻痺）、皮膚および皮下組織障害（例えば、スティーヴンス－ジョンソン症候群）を処置する。
一部の実施形態では、追加的な治療剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリンまたはナプロキセン）、血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル）または抗凝血剤（例えば、ワルファリンまたはエノキサパリン）である。
一部の実施形態では、追加的な治療剤は、相加的治療効果をもたらす。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、相乗的治療作用をもたらす。
別の態様では、本発明は、患者において、第ＸＩａ因子をモジュレート（例えば、阻害）する方法を特徴とする。本方法は、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を、それを必要とする患者に投与し、これにより、第ＸＩａ因子をモジュレート（例えば、阻害）するステップを含む。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象の血栓塞栓性障害を処置する方法を特徴とする。本方法は、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む。血栓塞栓性障害は、心室における、動脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈血栓症、静脈性心血管血栓塞栓性障害および血栓塞栓性障害、例えば、不安定狭心症、急性冠症候群、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血（例えば、冠動脈虚血、虚血性突然死または一過性虚血性発作）、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）、アテローム性動脈硬化、末梢動脈閉塞症、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手順に起因する血栓症であり得る。
別の態様では、本発明は、対象における血栓塞栓性障害を予防する方法を特徴とする。本方法は、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む。血栓塞栓性障害は、心室における、動脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈血栓症、静脈性心血管血栓塞栓性障害および血栓塞栓性障害、例えば、不安定狭心症、急性冠症候群、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血（例えば、冠動脈虚血、虚血性突然死または一過性虚血性発作）、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）、アテローム性動脈硬化、末梢動脈閉塞症、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手順に起因する血栓症であり得る。
別の態様では、本発明は、対象における血栓塞栓性障害のリスクを低減する方法を特徴とする。本方法は、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む。血栓塞栓性障害は、心室における、動脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈血栓症、静脈性心血管血栓塞栓性障害および血栓塞栓性障害、例えば、不安定狭心症、急性冠症候群、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血（例えば、冠動脈虚血、虚血性突然死または一過性虚血性発作）、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）、アテローム性動脈硬化、末梢動脈閉塞症、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手順に起因する血栓症であり得る。
一態様では、本発明は、対象における、末期腎疾患を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、末期腎疾患を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一態様では、本発明は、対象における、末期腎疾患のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を対象とする。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含み、対象が人工表面に曝露させられる、方法を特徴とする。一部の実施形態では、人工表面は対象の血液に接触する。一部の実施形態では、人工表面は、体外表面である。一部の実施形態では、人工表面は、埋込みデバイス、例えば、機械弁の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、透析カテーテルの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、人工心臓弁の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心室補助デバイスの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、小口径グラフトの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、中心静脈カテーテルの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすか、またはこれに関連する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含み、対象が人工表面に曝露させられる、方法を特徴とする。一部の実施形態では、人工表面は対象の血液に接触する。一部の実施形態では、人工表面は、体外表面である。一部の実施形態では、人工表面は、埋込みデバイス、例えば、機械弁の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、透析カテーテルの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、人工心臓弁の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心室補助デバイスの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、小口径グラフトの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、中心静脈カテーテルの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすか、またはこれに関連する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含み、対象が人工表面に曝露させられる、方法を特徴とする。一部の実施形態では、人工表面は対象の血液に接触する。一部の実施形態では、人工表面は、体外表面である。一部の実施形態では、人工表面は、埋込みデバイス、例えば、機械弁の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、透析カテーテルの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、人工心臓弁の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心室補助デバイスの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、小口径グラフトの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、中心静脈カテーテルの表面である。一部の実施形態では、人工表面は、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置の表面である。一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすか、またはこれに関連する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、心房細動を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、対象は、透析、例えば、腎臓透析も必要とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、対象が透析を受けている間に、対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、透析を受ける前またはその後に、対象に投与される。一部の実施形態では、患者は、末期腎疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、透析、例えば、腎臓透析を必要としない。一部の実施形態では、患者は、出血の高いリスクにある。一部の実施形態では、心房細動は、別の血栓塞栓性障害、例えば、血塊に関連している。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、心房細動のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、対象は、心房細動を発症する高いリスクにある。一部の実施形態では、対象は、透析、例えば、腎臓透析も必要とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、対象が透析を受けている間に、対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、透析を受ける前またはその後に、対象に投与される。一部の実施形態では、患者は、末期腎疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、透析、例えば、腎臓透析を必要としない。一部の実施形態では、患者は、出血の高いリスクにある。一部の実施形態では、心房細動は、別の血栓塞栓性障害、例えば、血塊に関連している。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、心房細動を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、対象は、心房細動を発症する高いリスクにある。一部の実施形態では、対象は、透析、例えば、腎臓透析も必要とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、対象が透析を受けている間に、対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、透析を受ける前またはその後に、対象に投与される。一部の実施形態では、患者は、末期腎疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、透析、例えば、腎臓透析を必要としない。一部の実施形態では、患者は、出血の高いリスクにある。一部の実施形態では、心房細動は、別の血栓塞栓性障害、例えば、血塊に関連している。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ヘパリン誘発性血小板減少症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ヘパリン誘発性血小板減少症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ヘパリン誘発性血小板減少症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含み、対象ががんを有するかまたは化学療法薬で処置されている最中である、方法を特徴とする。一部の実施形態では、対象は化学療法を同時に受けている。一部の実施形態では、対象は、ラクターゼデヒドロゲナーゼレベルが上昇している。一部実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、血栓性微小血管症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、血栓性微小血管症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、血栓性微小血管症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における再発性虚血を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含み、対象が急性冠症候群を有する、方法を特徴とする。一部の実施形態では、対象は、心房細動を有する。一部の実施形態では、対象は、心房細動を有さない。別の態様では、本発明は、リスク、例えば、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）または血栓症の高いリスクにあると特定された対象を処置し、これにより、対象における脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）または血栓症の可能性を低減する方法を特徴とする。一部の実施形態では、対象は、出血（例えば、出血多量）または敗血症のリスクにあるとさらに特定される。一部の実施形態では、処置は、出血罹病性を伴わず有効である。一部の実施形態では、処置は、注入ポートおよびラインの開存性を維持するのに有効である。さらに、本明細書に記載されている組成物は、トロンビンの生成が生理的役割を果たすと暗示されている他の疾患の処置および予防に有用である。例えば、トロンビンは、細胞表面トロンビン受容体の特異的切断および活性化、分裂促進作用、細胞増殖、例えば再狭窄または血管新生、ＰＤＧＦの放出およびＤＮＡ合成をもたらす血管細胞の異常な増殖などの多様な細胞機能により、多数の異なる細胞タイプを調節するその能力によって、がん、関節炎、アテローム性動脈硬化、血管性認知症およびアルツハイマー病などの、慢性疾患および変性疾患の罹患率および死亡率に寄与していると示唆される。第ＸＩａ因子の阻害により、トロンビン生成が効果的に遮断され、したがって、様々な細胞タイプに及ぼすトロンビンのいずれの生理的作用も中和する。上に議論した代表的な症例は、第ＸＩａ因子阻害剤による処置に適した潜在的臨床状況のすべてではないが、一部を含む。
別の態様では、本発明は、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管浮腫）を有する対象を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を対象に投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管浮腫）を予防する方法であって、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を対象に投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管浮腫）のリスクを低減する方法であって、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を対象に投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、カリクレインを阻害する方法であって、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管浮腫）を有する対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を対象に投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、血栓塞栓性の結果または合併症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、末梢血管介入（例えば、四肢のもの）、血液透析、カテーテル除去、脳血管介入、臓器（例えば、肝臓）の移植、手術（例えば、整形外科手術、肺手術、腹部手術または心臓手術（例えば、心臓切開手術））、経カテーテル的大動脈弁植え込み術、動脈瘤を処置するために使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病の治療に関連する。一部の実施形態では、手術は、整形外科手術、肺手術、腹部手術または心臓手術である。一部の実施形態では、心臓手術は、複雑な心臓手術またはより低いリスクの心臓手術である。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、経皮冠動脈介入に関連する。
別の態様では、本発明は、対象における、血栓塞栓性の結果または合併症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、末梢血管介入（例えば、四肢のもの）、血液透析、カテーテル除去、例えば、心房細動のためのカテーテル除去、脳血管介入、臓器（例えば、肝臓）の移植、手術（例えば、整形外科手術、肺手術、腹部手術または心臓手術（例えば、心臓切開手術））、経カテーテル的大動脈弁植え込み術、動脈瘤を処置するために使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病の治療に関連する。一部の実施形態では、手術は、整形外科手術、肺手術、腹部手術または心臓手術である。一部の実施形態では、心臓手術は、複雑な心臓手術またはより低いリスクの心臓手術である。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、経皮冠動脈介入に関連する。
別の態様では、本発明は、対象における、血栓塞栓性の結果または合併症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、末梢血管介入（例えば、四肢のもの）、血液透析、カテーテル除去、例えば、心房細動のためのカテーテル除去、脳血管介入、臓器（例えば、肝臓）の移植、手術（例えば、整形外科手術、肺手術、腹部手術または心臓手術（例えば、心臓切開手術））、経カテーテル的大動脈弁植え込み術、動脈瘤を処置するために使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病の治療に関連する。一部の実施形態では、手術は、整形外科手術、肺手術、腹部手術または心臓手術である。一部の実施形態では、心臓手術は、複雑な心臓手術またはより低いリスクの心臓手術である。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、経皮冠動脈介入に関連する。
別の態様では、本発明は、対象における、動脈損傷後の再狭窄を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、動脈損傷が、頭蓋動脈ステント留置後に起こる。
別の態様では、本発明は、対象における、動脈損傷後の再狭窄を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、動脈損傷が、頭蓋動脈ステント留置後に起こる。
別の態様では、本発明は、対象における、動脈損傷後の再狭窄のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、動脈損傷が、頭蓋動脈ステント留置後に起こる。
別の態様では、本発明は、対象における、肝血管血栓症を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、肝血管血栓症を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、肝血管血栓症のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、非ＳＴ上昇型心筋梗塞またはＳＴ上昇型心筋梗塞を処置する方法であって、対象に、有効量本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、非ＳＴ上昇型心筋梗塞またはＳＴ上昇型心筋梗塞を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における、非ＳＴ上昇型心筋梗塞またはＳＴ上昇型心筋梗塞のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、血管開存性を維持する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている組成物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、対象は、急性腎臓損傷を有する。一部の実施形態では、対象は、持続的腎代替療法をさらに受ける。
上述のいずれかの一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、経口または非経口投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、非経口投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、対象が、直接的な経口抗凝血剤の使用を中止した後に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、最大で約２．５年間、直接的な経口抗凝血剤を使用した。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。一部の実施形態では、組成物は、対象に静脈内投与される。一部の実施形態では、組成物は、対象に皮下投与される。一部の実施形態では、組成物は、対象に連続静脈内注入として投与される。一部の実施形態では、組成物は、ボーラスとして、対象に投与される。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、血栓塞栓性障害の高いリスクを有する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、手術における合併症の結果である。
一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに感受性があるか、またはヘパリンへの感受性が発達している。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに耐性があるか、またはヘパリンへの耐性が発達している。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１日間（例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約１０日間、約２週間、約３週間、約４週間、約２か月間、約３か月間、約６か月間、約９か月間、約１年間）、人工表面に接触している。
図１は、ベースラインの詳細を含む、化合物１の例示的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
図２Ａは、４℃における１０日間にわたる安定性実験の、化合物１の例示的なｐＨ進展データを示す図である。
図２Ｂは、４０℃における１０日間にわたる安定性実験の、化合物１の例示的なｐＨ進展データを示す図である。
図３Ａは、４℃における１０日間にわたる安定性評価の化合物１の例示的な回収率データを示す図である。
図３Ｂは、４０℃における１０日間にわたる安定性評価の化合物１の例示的な回収率データを示す図である。
図４Ａは、全スケールでの化合物１・ＨＣｌの例示的な粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す図である。
図４Ｂは、ｄスケールでの化合物１・ＨＣｌの例示的な粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す図である。
図５は、化合物１のために開発した凍結乾燥サイクルパラメーターを示す図である。
図６は、生成物温度および生成物の乾燥の例示的なモニタリングを示す図である。
図７は、Ｔ＝－８０℃における、化合物１を凍結乾燥した薬物生成物の例示的な長期安定性試験を示す図である。
図８は、Ｔ＝－２０℃における、化合物１を凍結乾燥した薬物生成物の例示的な長期安定性試験を示す図である。
図９は、Ｔ＝２～８℃における、化合物１を凍結乾燥した薬物生成物の例示的な長期安定性試験を示す図である。
図１０は、生理食塩水に希釈した化合物１の製剤の４８時間安定性試料の例示的なクロマトグラフを示す図である。
図１１は、猟犬モデルにおいて行った、心肺バイパス実験に関する、膜式酸素供給器にかかる圧力勾配を示す図である。
図１２は、猟犬モデルにおいて測定した、血漿中濃度と活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）との比の比較を示す図である。
図１３は、化合物１の投与後に猟犬モデルにおいて測定した活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を示す図である。
化合物１または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む医薬組成物、それらの使用方法および投与方法、それらの調製方法、ならびに溶液または混合物を含む容器が、本明細書に記載される。
定義
本明細書で使用される場合、本明細書に記載される「安定化されている」および「安定な」溶液（例えば、化合物１を含む水溶液）という用語は、「化学的に安定な」および「物理的に安定な」溶液を指す。例えば、化合物１を含む溶液は、化合物１が、化学的変換（例えば、加水分解）または分解（例えば、ラセミ化、異性化、酸化）を受けない場合、化学的に安定である。
「アッセイ」とは、本明細書で使用される場合、薬物物質の含有率を求める、特異的な安定性表示手順を指す。例えば、アッセイは、参照標準品の使用を含む、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）であり得る。
「純度」とは、本明細書で使用される場合、例えば、その親（例えば、時間＝０における）に対して、溶液または組成物中に不純物が存在しないことを指す。
「殺菌」とは、本明細書で使用される場合、無菌充填（例えば、無菌殺菌）または最終殺菌を指す。
「再構成した溶液」、「再構成した製剤」または「再構成した薬物生成物」とは、本明細書で使用される場合、薬物生成物が投与（例えば、非経口投与）に好適な水溶液に溶解するよう、希釈剤中に凍結乾燥した薬物生成物を溶解することによって調製された溶液を指す。
用語「希釈剤」とは、本明細書で使用される場合、再構成した溶液の調製に有用な薬学的に許容される（例えば、ヒトへの投与に安全で非毒性の）希釈物質を指す。例示的な希釈剤として、滅菌注射用水（ＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌生理食塩水溶液またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）が挙げられる。
用語「オスモル濃度」とは、本明細書で使用される場合、１リットルあたりに溶解した構成成分の総数を指す。オスモル濃度は、モル濃度に類似するが、溶液に溶解した化学種のモル数の合計を含む。１Ｏｓｍ／Ｌというオスモル濃度は、溶液１Ｌあたりに、１モルの溶解した構成成分が存在することを意味する。溶液中で解離するイオン性溶質などの一部の溶質は、溶液中の１モルの溶質あたり１モルより多い溶解した構成成分をもたらす。例えば、ＮａＣｌは、溶液中でＮａ＋およびＣｌ－に解離し、したがって、溶液中で１モルの溶解したＮａＣｌあたり２モルの溶解した構成成分をもたらす。生理的オスモル濃度は、通常、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲にある。
本明細書で使用する場合、「スラリー化する」とは、本明細書に記載されている化合物が、溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒または非極性溶媒）中で懸濁され、この懸濁液をかき混ぜた後に、再度収集（例えば、ろ過による）される方法を指す。
本明細書で使用する場合、「結晶性」とは、非常に規則正しい化学構造を有する固体を指す。分子は、格子の３次元空間において、規則正しく、周期的に配列されている。
用語「実質的に結晶性」とは、少なくとも特定の重量パーセントの結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または７０％と１００％との間の任意のパーセンテージである。ある特定の実施形態では、結晶化度の特定の重量パーセントは、少なくとも９０％である。ある特定の他の実施形態では、結晶化度の特定の重量パーセントは、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、化合物１は、本明細書に記載されている結晶性固体形態のいずれかの実質的に結晶性の試料であり得る。
用語「実質的に純粋な」は、不純物および／または化合物１もしくは薬学的に許容されるその塩の他の固体形態を少なくとも特定の重量パーセントで不含であり得る化合物１の特定の結晶性固体形態の組成物に関する。特定の重量パーセンテージは、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または７０％と１００％との間の任意のパーセンテージである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物１または薬学的に許容されるその塩の結晶性固体形態は、９５％と１００％との間の重量パーセント、例えば、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約９９．９％で実質的に純粋である。
本明細書で使用する場合、および別段の指定がない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が具体的な疾患、障害または状態を罹患している間に行われる行為であって、疾患、障害もしくは状態の重症度を軽減する、または疾患、障害もしくは状態の進行を妨害もしくは鈍化させる行為を企図する（「治療的処置」でもある）。
本明細書で使用する場合、および別段の指定がない限り、組成物の「治療有効量」とは、疾患、障害もしくは状態の処置において治療的利益を提供するのに、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状を遅延もしくは最小にするのに十分な量のことである。組成物の治療有効量は、単独のまたは他の治療法と組み合わせた治療剤の量であって、疾患、障害または状態の処置において治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、療法全体を改善する、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避する、または別の治療剤の治療的有効性を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用する場合、および別段の指定がない限り、組成物の「予防有効量」は、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状を予防する、あるいはその再発を予防するのに十分な量のことである。組成物の予防有効量は、単独のまたは他の薬剤と組み合わせた治療剤の量であって、疾患、障害または状態の予防に予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善する、または別の予防剤の予防的有効性を増強する量を包含することができる。
疾患、障害および状態は、本明細書において互換的に使用される。
投与が企図される「対象」には、以下に限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若い成人、中年成人または老人成人））、ならびに／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／もしくはイヌなどの哺乳動物が含まれる。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。一部の実施形態では、小児対象は、０歳から１８歳の間の年齢である。一部の実施形態では、成人対象は、１８歳を超えている。
本明細書で使用する場合、用語「人工表面」とは、例えば医療手順の間に、対象の血液に接触するようになる任意の非ヒトまたは非動物表面を指す。人工表面は、対象の身体の外部の対象の血液を採取するまたは循環させるための管であり得る。人工表面はまた、ステント、弁、管腔内カテーテル、または血液をポンプ輸送するためのシステムであり得る。非限定例として、このような人工表面は、鋼、任意のタイプのプラスチック、ガラス、シリコーン、ゴムなどであり得る。一部の実施形態では、人工表面は、対象の血液の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％に曝露される。
本明細書で使用する場合、人工表面に関する「コンディショニング」または「コンディショニングした」という用語は、プライミング溶液もしくはフラッシング溶液（例えば、血液、生理食塩水溶液、リンゲル液）中に既に存在する、または医療手順の前、その間もしくはその後に、人工表面への別々の投与として、本明細書に記載されている組成物で人工表面（例えば、体外表面）をプライミングまたはフラッシングすることを指す。
増量剤
用語「増量剤」は、本明細書で使用される場合、医薬生成物（例えば、薬物生成物）と直接（例えば、化学的に）相互作用することなく、組成物（例えば、凍結乾燥生成物）の構造をもたらす作用剤を含む。増量剤はまた、薬学的に洗練されたケーキをもたらす他に、崩壊温度を改変する点で有用な品質を付与し、凍結－解凍の保護を提供し、長期の保管にわたる、医薬品有効成分（ＡＰＩ）安定性を増強することができる。増量剤の非限定例には、糖（例えば、糖類（例えば、単糖、二糖または多糖））または糖アルコール（例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールもしくはマンニトール、またはそれらの組合せ）が含まれる。増量剤は、結晶性（例えば、マンニトール、グリシンまたは塩化ナトリウム）またはアモルファス（例えば、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン）であってもよい。
好ましくは、医薬製剤に適用される増量剤は、審美的に許容される、一様なまたは機械的に強度のあるケーキの形成を促進する。増量剤はまた、再構成の容易さおよび速度を好ましくは促進することができる。増量剤はまた、ケーキ崩壊、共晶溶融または残留水分の保持を好ましくは低減または予防し得る。一部の実施形態では、増量剤は、凍結保護剤である。
緩衝液
一部の実施形態では、本明細書に記載されている水性医薬組成物は、緩衝液（例えば、約６～約８の間（例えば、約６．５～約７．０の間または約６．８）のｐＨの緩衝液）をさらに含む。
本明細書で使用される場合、用語「緩衝液」、「緩衝系」または「緩衝性構成成分」とは、通常、少なくとも１つの他の化合物と組み合わされて、緩衝能力、すなわち、元のｐＨ（例えば強酸または強塩基によって影響を受ける前のｐＨ）の比較的小さい変化を伴ってまたはその変化なしに、強酸または強塩基（アルカリ）のいずれかのｐＨ低下または上昇効果を限度内で中和する能力を示す溶液中の化学系を提供する化合物を指す。例えば、本明細書に記載されている緩衝液は、溶液のｐＨをあるｐＨ範囲に維持または制御する。例えば、「緩衝能力」とは、緩衝溶液１リットル（標準単位）に添加した場合に、ｐＨを１単位だけ変化させるのに必要な強酸または強塩基（または、それぞれ、水素イオンもしくは水酸化物イオン）のミリモル数（ｍＭ）を指し得る。この定義から、指定量の酸またはアルカリを添加することによって引き起こされる溶液中のｐＨ変化が小さいほど、溶液の緩衝能力は大きいことは明白である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ （１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５）， Ｃｈａｐｔｅｒ １７， ｐａｇｅｓ ２２５－２２７を参照されたい。緩衝能力は、緩衝液の構成成分の種類および濃度に依存する。
一部の実施形態では、緩衝液は、一プロトン酸を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、多プロトン酸（例えば、マレイン酸、クエン酸またはリン酸）を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、１つまたは複数の物質（例えば、弱酸の塩と弱塩基；弱酸と強塩基を含む弱酸の塩との混合物）の溶液である。
一部の実施形態では、緩衝液は、マレイン酸緩衝液である。一部の実施形態では、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。一部の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。
凍結保護剤
用語「凍結保護剤」とは、本明細書で使用される場合、薬物生成物と一緒にされると、凍結乾燥時および／またはその後の保管時に、薬物生成物の化学的および／または物理的不安定性を低減する物質を指す。例示的な凍結保護剤には、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールなどの糖およびその対応する糖アルコール；アルギニンまたはヒスチジンなどのアミノ酸；硫酸マグネシウムなどのリオトロピック塩；プロピレングリコール、グリセロール、ポリ（エチレングリコール）またはポリプロピレングリコール）などのポリオール；およびそれらの組合せが挙げられ得る。追加的な例示的な凍結保護剤には、ゼラチン、デキストリン、加工デンプン、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられ得る。糖アルコールは、ラクトース、トレハロース、マルトース、ラクツロースおよびマルツロースなどの単糖および二糖の還元により得られる化合物である。
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、６つ（α－シクロデキストリン）、７つ（β－シクロデキストリン）、８つ（γ－シクロデキストリン）またはさらに多くのα－（１，４）－連結グルコース残基を含有する、またはこれらを含む環式オリゴ糖である。シクロデキストリンのヒドロキシル基は、環の外側を向いている一方、グルコシド酸素および交換不能な水素原子の２つの環は、空洞の内部の方を向いている。
シクロデキストリンは、マクロ環の一級もしくは二級ヒドロキシル基の一部もしくはすべて、または両方が、ペンダント基により官能基化されるよう、化学修飾されていてもよい。好適なペンダント基として、以下に限定されないが、スルフィニル、スルホニル、ホスフェート、アシルおよび１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アシル、オキシ、オキソにより必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ１２アルキル基；またはそれらの組合せが挙げられる。これらのアルコール残基を修飾する方法は、当分野で公知であり、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）からのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）という商標名で入手可能なスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含めた、多数のシクロデキストリン誘導体が市販されている。
シクロデキストリンとして、以下に限定されないが、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンなど）、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンなど）が挙げられる。
特定の実施形態では、シクロデキストリンは、表面に複数の電荷（例えば、陰性または陽性）を有するベータシクロデキストリンである。より特定の実施形態では、シクロデキストリンは、生理的ｐＨにおいて負の電荷を帯びた複数の官能基を含有するまたはこれを含むβ－シクロデキストリンである。このような官能基の例には、以下に限定されないが、カルボン酸（カルボキシレート）基、スルホネート（ＲＳＯ３－）、ホスホネート基、ホスフィネート基、および生理的ｐＨにおいて負の電荷を帯びるアミノ酸が含まれる。荷電官能基は、シクロデキストリンに直接、結合することができるか、またはアルキレン鎖などのスペーサーによって連結され得る。アルキレン鎖中の炭素原子の数は、様々であり得るが、一般に、約１～１０個の炭素、好ましくは１～６個の炭素、より好ましくは１～４個の炭素の間である。高度に硫酸化されているシクロデキストリンは、米国特許第６，３１６，６１３号に記載されている。
一実施形態では、シクロデキストリンは、複数のスルホブチルエーテル基により官能基化されているβ－シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）という商標名で販売されている。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサー基またはスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）により親油性空洞から分離されている、スルホン酸ナトリウム塩を有するポリアニオン性ベータ－シクロデキストリン誘導体である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、単一化学種ではなく、様々な置換度の多数のポリマー構造、ならびに一貫して実施されかつ不純物を制御するように改善されている、特許権が取得された製造プロセスにより一様なパターンに定められて制御された位置／領域異性体で構成される。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、シクロデキストリン分子あたり６～７つのスルホブチルエーテル基を含有する。スルホン酸基のｐＫａが非常に小さいために、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、生理学的に適合するｐＨの値において、複数の負電荷を有する。末端基の負電荷の反発に関わる４個の炭素のブチル基は、シクロデキストリンの空洞の「拡大」を可能にする。これは、多くの場合、他の修飾シクロデキストリンを使用して達成することができるよりも薬物候補への強い結合をもたらす。それはまた、シクロデキストリンと正に荷電した薬物分子との間にイオン電荷相互作用の可能性をもたらす。さらに、これらの誘導体は、分子に非常に優れた溶解度および非経口での安全性を付与する。ベータ－シクロデキストリンに比べると、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、より高い相互作用特徴、および１００グラム／１００ｍｌを上回る、すなわち５０倍改善された優れた水溶解度をもたらす。
可溶化剤
用語「可溶化剤」は、本明細書で使用される場合、不溶性のまたは溶解性に乏しい構成成分を含有する溶液中で、その溶出を促進することが可能な物質を説明する。本発明の文脈において使用可能な可溶化剤の代表例には、非限定的に、ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）およびｓｐａｎ（登録商標）系、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０およびＴＷＥＥＮ（登録商標）２０が含まれる。本発明の実施形態の文脈において使用可能な他の可溶化剤には、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンｎ－アルキルエーテル、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００など）、ｎ－アルキルアミンｎ－オキシド、ポロキサマー、有機溶媒、リン脂質およびシクロデキストリンが含まれる。
容器
本明細書に記載されている水溶液または混合物を含む容器も、本明細書に記載されている。容器の例には、バッグ（例えば、プラスチック製バッグまたはＰＶＣなどのポリマー製バッグ）、バイアル（例えば、ガラス製バイアル）、ボトルまたはシリンジが含まれる。実施形態では、容器は、溶液または混合物を非経口的（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）に送達するように構成されている。
一部の実施形態では、注射を意図する製品は、好適なサイズにされた、密閉シールされているガラス製容器に包装されている。一部の実施形態では、製品は、注入前に希釈するよう意図されており、医薬品用バイアルまたは瓶（例えば、好適なサイズにされた、好適なガラス製またはプラスチック製バイアルまたは瓶）に包装されている。一部の実施形態では、製品は、注射できるよう準備を整えて調製されていてもよく、事前充填済みシリンジもしくは他のシリンジデバイス（例えば、好適なサイズにされた、好適なガラス製またはプラスチック製パッケージ）、または注入に使用されることが意図された体積の大きな容器（例えば、好適なサイズにされた、好適なガラス製またはプラスチック製容器）に包装されていてもよい。一部の実施形態では、製品は、にじみ出ることのない（例えば、溶液中への混入または不純物が入らない（または混入物を成長させない））容器中で供給される。
凍結乾燥
用語「凍結乾燥」とは、生成物を凍結し、真空下に置くことによって生成物から水が除去される凍結乾燥プロセスを指し、このプロセスにより、氷は、液相を経由しないで、固相から直接、蒸気相に変化することが可能となる。そのプロセスは、３つの個別の特有の相互関係プロセス：凍結、一次乾燥（昇華）および二次乾燥（脱着）からなる。凍結乾燥に関連するいくつかの利点、例えば、（ｉ）無菌の取り扱いを単純にする、液体の処理の容易さ、（ｉｉ）乾燥粉末の安定性の増強、（ｉｉｉ）生成物の過剰な加熱なしでの水の除去、（ｉｖ）乾燥状態での生成物の安定性の増強、および（ｖ）再構成済み生成物の迅速かつ容易な溶解がある。
凍結乾燥プロセスは、一般に、以下のステップを含む：
－ 好適な溶媒、一般に、注射用水（ＷＦＩ）中に薬物および賦形剤を溶解する。
－ ０．２２ミクロンの細菌保持フィルターにバルク溶液を通すことによって、これを滅菌する。
－ 無菌条件下で個々の滅菌容器に充填し、これらの容器に部分的に栓をする。
－ 部分的に栓をした容器を凍結乾燥器に輸送し、無菌条件下でチャンバに載せる。
－ 凍結乾燥チャンバ内の冷却棚に部分的に栓をした容器を置くことによって溶液を凍結するか、または別のチャンバ内で事前凍結する。
－ 凍結状態から水を蒸発させるため、チャンバに真空を適用して棚を加熱する。
－ 通常、凍結乾燥器に据え付けた油圧密栓機構またはスクリューロッド密栓機構によって、バイアルの密栓を完了する。
化合物
本発明は、明細書において「化合物１」とも称される、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
Figure 2022523712000004
 または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に一部関する。一部の実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物から塩を形成する。本明細書に記載されている化合物は、遊離酸、双性イオンとして、または塩として投与され得る。塩はまた、陽イオンと、本明細書に記載されている化合物上の負の電荷を有する置換基、例えば、化合物１の脱プロトン化カルボン酸部分との間で形成され得る。好適な陽イオン性対イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびアンモニウムイオン（例えば、テトラメチルアンモニウムイオンなどのテトラアルキルアンモニウム陽イオン）を含む。酸付加塩では、陰イオンと、本明細書に記載されている化合物上の正の電荷を有する置換基（例えば、アミノ基）または塩基性置換基（例えば、ピリジル）との間で塩が形成され得る。好適な陰イオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンが含まれる。
本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の薬学的に許容される塩）はまた、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含むことができる。好適な酸の塩の例には、酢酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、デカン酸塩、デカン二酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、エタン－１，２－二スルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－１，５－二スルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、２－オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよび（アルキル）４Ｎ＋塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水溶性または油溶性または分散性生成物が、このような四級化によって得られ得る。
本明細書で使用する場合、化合物１を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むよう定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物をもたらす（直接または間接的に）ことが可能な、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に、好都合な誘導体およびプドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されると、（例えば、経口投与された化合物が、より容易に血液に吸収されることを可能にすることによって）本発明の化合物の生体利用率を向上させるもの、または親化学種と比べて、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグは、水溶解度、または腸膜を介する能動輸送を増強する基が、本明細書に記載されている式の構造に結合している誘導体を含む。
本明細書に記載されている任意の式または化合物は、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことも意図されており、同位体標識化合物は、１個または複数個の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除けば、本明細書において示されている式により図示されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、５１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射活性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識されている化合物は、代謝試験（１４Ｃを用いる）、反応速度試験（例えば、‘Ｈまたは３Ｈを用いる）、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）または単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法（薬物または基質組織分布アッセイを含む）、または患者の放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがあり、本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識されている試薬に置き換えることによって、以下に記載されている、スキーム中、または実施例および調製中に開示されている手順を実施することによって調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投与必要量の低下または治療指標の改善をもたらすことがある。本文脈における重水素は、本明細書に記載されている式の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用する場合、同位体の存在量と指定した同位体の天然の存在量との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素を表す場合、このような化合物は、指定される各重水素原子について、少なくとも３５００（指定した各重水素原子において、５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）または少なくとも８６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書に記載されている同位体標識されている化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法により、または以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、付随の実施例および調製に記載されているものと同様の方法によって調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物として、結晶化の溶媒が、同位体として置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、Ｄ６－アセトン、Ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性体に富む、例えば、（Ｒ）－（Ｓ）－または（ＲＳ）－立体配置で存在することができ、ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）－または（Ｓ）－立体配置で、少なくとも５０％鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％鏡像異性体過剰率または少なくとも９９％鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－またはトランス－（Ｅ）－形態で存在することがある。したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。任意の得られた異性体の混合物は、それらの構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
任意の得られた最終生成物または中間体のラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離して、光学活性な酸性化合物または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。したがって、酸性部分を使用して、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができ、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、（＋）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー－１０－スルホン酸とともに形成された塩の分別結晶化による。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）はまた、複数の互変異性体で表されることがある。このような例では、本発明は、本明細書に記載されている化合物の互変異性体のすべてを明示的に含む。本明細書において記載されている化合物の結晶形態はすべて、本発明に明示的に含まれる。
化合物を合成する方法
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発原料および試薬を使用する、従来の方法によって合成することができる。例えば、化合物は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，５０１，４０４号に記載されている方法を利用して、または本明細書において記載されている方法において記載されているように合成することができる。
本明細書に記載されている化合物は、有機合成化学の当分野における、様々な技法を使用して精製することができる。本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のクロマトグラフィー法、例えば、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを使用して精製することができる。本明細書に記載されている化合物は、クロマトグラフィーではない精製方法、例えば、再結晶またはスラリー化によって精製することができる。一実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、再結晶を使用して精製することができる。別の実施形態では、本明細書に記載されている化合物はまた、スラリー化によって精製することができる。
一部の実施形態では、クロマトグラフィーによって精製された本明細書に記載されている化合物は、再結晶によって精製することもできる。本明細書に記載されている化合物はまた、１つまたは複数の溶媒を用いて本化合物をスラリー化する（または、再スラリー化する）（例えば、本明細書に記載されているスラリー）ことにより精製することができる。本明細書に記載されている化合物はまた、１つまたは複数の溶媒による倍散、例えば、本明細書に記載されている倍散によって精製することもできる。例えば、クロマトグラフィーによって精製された本明細書に記載されている化合物は、倍散によって精製することもできる。化学反応器では、倍散過程は、機械的撹拌による、溶媒または溶媒混合物中の固体生成物の懸濁または再懸濁によって行われ得る。実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数の逆溶媒を使用して、溶液からの沈殿によって精製することもできる。例えば、クロマトグラフィーによって精製された本明細書に記載されている化合物は、沈殿によって精製することもできる。一実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーによって精製される。一実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、超臨界流体クロマトグラフィー、例えば、液体二酸化炭素を用いる超臨界流体クロマトグラフィーによって精製される。一実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製される。
処置、予防またはリスクの低減の方法
本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩）は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩）は、第ＸＩａ因子とカリクレインの両方を阻害することができる。その結果、これらの化合物は、本明細書に記載されている障害の処置、予防、またはそのリスクの低減に有用であり得る。
例示的な障害には、冠動脈および脳血管疾患、静脈または動脈血栓症、凝血症候群、虚血（例えば、冠動脈虚血）および狭心症（安定および不安定）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肝静脈血栓症、播種性血管内凝血障害、カサバッハ－メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞（例えば、ＳＴ上昇型心筋梗塞または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（例えば、カテーテル法前の非ＳＴ上昇型心筋梗塞）、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血性発作、心房細動（例えば、非弁膜症性心房細動）、脳塞栓、手術（例えば、股関節または膝置換、整形外科手術、心臓手術、肺手術、腹部手術または動脈内膜切除）の血栓塞栓性合併症および末梢動脈閉塞症に関連する血栓性事象を含み、心筋梗塞、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）、狭心症およびアテローム動脈硬化性プラークの破裂の他の結果を処置または予防するのにも有用であり得る。第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物はまた、化学療法を受けている患者および／またはラクターゼデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルの上昇した患者を含めたがん患者における、血栓塞栓性障害、例えば静脈血栓塞栓症の予防、および血管開存性の組織プラスミノーゲン活性化因子をベースとする回復時もしくは機構的回復時、またはこれらの後の血栓塞栓性事象の予防に有用であり得る。第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物はまた、全血の調製、保管および分画化の間などの、血液凝血の阻害剤として有用であり得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、患者が血栓塞栓性障害または合併症のリスクにある急性病院環境において、または手術中やその前後において、また凝血状態の高まった患者、例えばがん患者において使用されてもよい。
本発明による第ＸＩａ因子阻害は、トロンビンまたは第Ｘａ因子などの他の凝血セリンプロテアーゼの阻害と比べて、血栓症を阻害するより効果的かつ安全な方法であり得る。低分子第ＸＩａ因子阻害剤の投与は、出血回数に全くまたは実質的に全く影響しないで、および止血の障害がほとんどまたは全くなしに、トロンビン生成および血塊形成を阻害する作用を有するべきである。これらの結果は、出血時間の長期化および抗血栓有効性と出血時間長期化との間がそれほど区別されないことを示す他の「直接作用性」凝血プロテアーゼ阻害剤（例えば、トロンビンおよび第Ｘａ因子の活性部位阻害剤）の結果とは実質的に異なるものである。本発明による好ましい方法は、哺乳動物に少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与するステップを含む。
本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩）は、カリクレインを阻害することができる。その結果、これらの化合物は、浮腫（例えば、脳浮腫、黄斑浮腫および血管浮腫（例えば、遺伝性血管浮腫））などの炎症に関与する疾患の処置、予防またはそれらのリスクの低減に有用であり得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、遺伝性血管浮腫の処置または予防に有用であり得る。本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）、例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩は、例えば、脳卒中、虚血（例えば、冠動脈虚血）および周術期の血液喪失の処置、予防またはそれらのリスクの低減に有用であり得る。本発明の方法は、第ＸＩａ因子またはカリクレインの作用を含む、そのような状態を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明の方法は、血栓状態または血栓形成性状態における凝血カスケードの活性化に関連する心血管疾患を含めたアテローム動脈硬化性プラークの破裂の結果を処置するのに有用である。
より詳細には、本発明の方法は、冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症（漸増性狭心症を含む）、虚血（例えば、血管閉塞に起因する虚血）および脳梗塞などの、急性冠症候群の処置、予防またはそのリスクの低減に使用することができる。本発明の方法はさらに、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）および関連の脳血管疾患（脳血管障害、血管性認知症および一過性虚血性発作を含む）；静脈血栓症および血栓塞栓症（深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症など）；心房細動、心室拡大、拡張型心筋症または心不全に関連する血栓症；末梢動脈疾患および間欠性跛行；アテローム動脈硬化性プラークの形成および移植によるアテローム性動脈硬化；内因的（アテローム動脈硬化性プラークの破裂による）または外因的（血管形成術または頭蓋動脈ステント留置後に起因する血管壁損傷などの侵襲的心臓病理学的手順による）に誘発された動脈損傷後の再狭窄；播種性血管内凝血障害、カサバッハ－メリット症候群、脳血栓症および脳塞栓の処置、予防またはそれらのリスクの低減に有用であり得る。
さらに、本発明の方法は、血栓塞栓性結果またはがんに関連する合併症、血栓摘出、手術（例えば、股関節置換、整形外科手術）、動脈内膜切除、人工心臓弁の導入、末梢血管介入（例えば、四肢のもの）、脳血管介入、動脈瘤の処置に使用される大口径介入、脈管グラフト、人工臓器および植え込み術（例えば、経カテーテル的大動脈弁植え込み術）または臓器の移植（例えば、肝臓の移植）、組織または細胞）；経皮冠動脈介入；カテーテル除去；血友病治療；血液透析；心筋梗塞、脳卒中（例えば、大血管急性虚血性脳卒中）、肺塞栓症および同様の状態に罹患している患者における投薬（組織プラスミノーゲン活性化因子または類似の薬剤、および血管開存性の外科的修復など）；投薬（経口避妊薬、ホルモン置換、および例えばヘパリン誘発性血小板減少症を処置するためのヘパリンなど）；敗血症（播種性血管内凝血に関連する敗血症など）；妊娠または出産；ならびに別の慢性医療状態の処置、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）（例えば、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ））またはこれらのリスクの低減に使用することができる。本発明の方法は、抑留（例えば、固定、入院、床上安静、または例えば、固定用ギブスによる四肢固定など）による血栓症を処置するために使用されてもよい。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、経皮冠動脈介入に関連する。
さらに、本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組成物は、対象における、血栓塞栓性障害、例えば、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症もしくは肺塞栓症、または関連合併症の処置、予防、およびそれらのリスクの低減に有用であり得、対象は、人工表面に曝露される。人工表面は、例えば、体外表面として、または埋込みデバイスの表面として対象の血液に接触することができる。このような人工表面には、以下に限定されないが、透析カテーテル、心肺バイパス回路、人工心臓弁、例えば、機械式心臓弁（ＭＨＶ）、心室補助デバイス、小口径グラフト、中心静脈カテーテル、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置の表面が含まれる。さらに、血栓塞栓性障害または関連合併症は、人工表面によって引き起こされ得るし、または人工表面に関連し得る。例えば、機械式心臓弁（ＭＨＶ）の異物表面および様々な構成成分は、血栓形成促進性であり、凝血の内因性経路を介して、トロンビン産生を促進する。さらに、トロンビンおよびＦＸａ阻害剤は、重症な出血を引き起こさない血漿中レベルで内因性経路を遮断するのに有効ではないので、これらの阻害剤は、血栓塞栓性障害またはＭＨＶなどの人工表面により引き起こされる関連合併症と禁忌となる。したがって、例えば、第ＸＩａ因子阻害剤として使用することができる、本発明の化合物は、これらの目的に対する代替的治療薬として企図される。
本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組成物はまた、それを必要とする対象における、心房細動の処置、予防またはそのリスクの低減に有用であり得る。例えば、対象は、心房細動を発症する高いリスクを有し得る。対象はまた、腎臓透析などの透析を必要とし得る。本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組成物は、透析前、その間またはその後に投与され得る。あるＦＸａまたはトロンビン阻害剤などの、現在、上市されている直接的な経口抗凝血剤（ＤＯＡＣ）は、このような状態下では、心房細動に禁忌である。したがって、例えば、第ＸＩａ因子阻害剤として使用することができる本発明の化合物は、これらの目的に対する代替的治療薬として企図される。さらに、対象は、出血の高いリスクにあり得る。一部の実施形態では、対象は、末期腎疾患を有し得る。他の場合では、対象は、腎臓透析などの透析を必要としていない。さらに、心房細動は、血塊などの別の血栓塞栓性障害に関連し得る。
さらに、本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組成物は、対象における、高血圧、例えば、動脈性高血圧の処置、予防またはそのリスクの低減に使用することができる。一部の実施形態では、高血圧、例えば動脈性高血圧は、アテローム性動脈硬化をもたらし得る。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧であり得る。
さらに、本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組成物は、ヘパリン誘発性血小板減少症、ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症または血栓性微小血管症、例えば、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）または血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）などの障害の処置、予防またはそれらのリスクの低減に使用することができる。
一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに感受性があるか、またはヘパリンへの感受性が発達している。ヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）は、ヘパリンの様々な形態の投与による、血小板数の低下の発症である。ＨＩＴは、血小板を活性化する、異常な抗体の形成により引き起こされる。ＨＩＴは、特定の血液検査により確認することができる。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに耐性があるか、またはヘパリンへの耐性が発達している。例えば、活性凝血時間（ＡＣＴ）検査は、ヘパリンに対する感受性または耐性を検査するために対象に行うことができる。ＡＣＴ検査は、フィブリン形成の存在を検出する凝血の内因性経路の尺度である。標準用量のヘパリンに感受性がある、および／または耐性がある対象は、目標抗凝血時間に到達しない。ヘパリン耐性の共通して相関するものとして、以下に限定されないが、過去のヘパリンおよび／またはニトログリセリンの点滴および抗トロンビンＩＩＩレベルの低下が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、以前に、抗凝血剤（例えば、ビバリルジン／Ａｎｇｉｏｍａｘ）を投与されている。
本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組成物は、対象における、炎症の軽減に使用することができる。一部の実施形態では、炎症は、血管炎症であり得る。一部の実施形態では、血管炎症には、アテローム性動脈硬化を伴い得る。一部の実施形態では、血管炎症には、対象における血栓塞栓性疾患を伴い得る。一部の実施形態では、血管炎症は、アンジオテンシンＩＩ誘発性血管炎症であり得る。
本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組成物は、対象における、末期腎疾患、高血圧関連性腎機能不全、腎線維症および腎臓損傷を含めた、腎障害または機能不全の処置、予防またはそれらのリスクの低減に使用することができる。
本発明の方法はまた、例えば、血栓摘出、経管的冠動脈形成術を受けた患者において、またはバイパス移植術、動脈再建、アテレクトミー、脈管グラフト、ステント開存、ならびに臓器、組織または細胞埋め込み、および移植などの血管手術と連携して、血管開存性を維持するために使用することもできる。本発明の方法は、全血の調製、保管、分画または使用に関連する血液凝血を阻害するために使用することができる。例えば、本発明の方法は、分析試験および生物学的試験のため、例えば、ｅｘ ｖｉｖｏでの血小板および他の細胞機能の試験、生物学的分析手順、および血液含有構成成分の定量のため、または腎代替法（例えば、血液透析）もしくは手術（例えば、心臓切開手術、例えば、冠動脈バイパス手術）のような体外血液回路を維持するために必要なものなどの、液相での全血または分画化血液の維持に使用することができる。一部の実施形態では、腎代替法は、急性腎臓損傷を有する患者を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、腎代替法は、持続的腎代替療法とすることができる。
さらに、本発明の方法は、がんの血栓形成促進性合併症の処置および予防に有用であり得る。本方法は、血管新生を予防するため、およびがん、より詳細には、肺、前立腺、結腸、乳房、卵巣および骨のがんを処置するための化学療法への補助剤として、腫瘍成長の処置に有用であり得る。
体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）
「体外式膜式酸素供給」（または「ＥＣＭＯ」）とは、本明細書で使用する場合、循環補助の提供、または血液酸素化および必要に応じて二酸化炭素除去を補助するよう適合された血流速度の発生を可能にする、血液ポンプ、酸素供給器および血管アクセスカニューレを備えた体外生命維持装置を指す。静脈静脈ＥＣＭＯでは、静脈系から抜き取られた血液に体外でのガス交換が行われる。次に、この血液は、静脈系に再注入される。静脈動脈ＥＣＭＯでは、静脈系から抜き取られた血液にガス交換が行われ、次に、動脈系に直接、注入されて、部分的または完全な循環または心臓補助を提供する。静脈動脈ＥＣＭＯは、様々な程度の呼吸補助を可能にする。
本明細書で使用する場合、「体外式膜式酸素供給」または「ＥＣＭＯ」とは、循環補助を提供するか、または血液酸素供給を補助するのに適切な血流速度を発生させる、体外生命維持装置を指す。一部の実施形態では、ＥＣＭＯは、対象の血液からの二酸化炭素の除去を含む。一部の実施形態では、ＥＣＭＯは、血液ポンプ、酸素供給器および血管アクセスカニューレからなる群から選択される、体外装置を使用して行われる。
本明細書で使用する場合、「静脈静脈ＥＣＭＯ（ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ ＥＣＭＯ）」とは、血液が対象の静脈系から抜き取られてＥＣＭＯ装置に入れられ、ガス交換が施され（血液の酸素供給を含む）、次いで、対象の静脈系に抜き取った血液を再注入する、ＥＣＭＯのタイプを指す。本明細書で使用する場合、「静脈動脈ＥＣＭＯ（ｖｅｎｏａｒｔｅｒｉａｌ ＥＣＭＯ）」とは、血液が対象の静脈系から抜き取られてＥＣＭＯ装置に入れられ、ガス交換が施され（血液の酸素供給を含む）、次いで、対象の動脈系に抜き取った血液を直接注入する、ＥＣＭＯのタイプを指す。一部の実施形態では、静脈動脈ＥＣＭＯは、それを必要とする対象への部分的循環補助または心臓補助を提供するように行われる。一部の実施形態では、静脈動脈ＥＣＭＯは、それを必要とする対象への完全な循環補助または心臓補助を提供するように行われる。
本発明の化合物は、それを必要とする対象における、血栓塞栓性障害の処置、予防またはそのリスクの低減に使用することができ、対象は、心臓または肺の不全に応えるレスキュー治療として使用され得る、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置（上記を参照）の人工表面などの人工表面に曝露される。対象に直接接触するＥＣＭＯ装置の表面は、静脈血栓塞栓症、例えば、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの血栓塞栓性障害をもたらして、ＥＣＭＯを必要とする患者の処置を困難にすることがある、血栓形成促進性表面であり得る。循環中の血塊は、最も一般的な機械的合併症（１９％）である。大きな血塊は、酸素供給器の不具合、および肺または全身性塞栓を引き起こし得る。
ＥＣＭＯは、血塊形成に対処する抗凝血剤としてヘパリンの連続注入で行われることが多い。しかし、カニューレの留置は、多量の内部出血を引き起こす、内部頸静脈への損傷を引き起こし得る。出血は、ＥＣＭＯを受けている患者の３０～４０％に起こり、生命を脅かし得る。この重症な出血は、必要な連続ヘパリン注入および血小板の機能不全の両方によるものである。報告されている死亡の約５０％は、重症な出血合併症によるものである。Ａｕｂｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ， ２０１３， １７：Ｒ７３は、ＥＣＭＯによる転帰に関連する因子に注目した。
したがって、例えば、第ＸＩａ因子阻害剤として使用することができる本発明の化合物は、ＥＣＭＯ治療において、ヘパリンの代替置換として企図される。本発明の化合物は、顕著な出血罹病性なしに、効果的な抗凝血／抗血栓をもたらす血漿中レベルにおいて、内因性経路を遮断する有効な薬剤として企図される。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに感受性があるか、またはヘパリンへの感受性が発達している。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに耐性があるか、またはヘパリンへの耐性が発達している。
虚血
「虚血」または「虚血事象」は、血管閉塞、または組織への血液供給の制限を一般に伴う血管疾患である。虚血は、細胞の代謝に必要な、酸素およびグルコースの欠乏を引き起こし得る。虚血は、組織の損傷または機能不全をもたらす、問題のある血管により一般に引き起こされる。虚血はまた、鬱血（例えば、血管収縮、血栓症または塞栓症）に起因する、身体の所与の部分における血液または酸素の局所喪失を指し得る。原因は、塞栓症、アテローム性動脈硬化動脈の血栓症、外傷、静脈の問題、動脈瘤、心臓状態（例えば、心筋梗塞、僧帽弁疾患、慢性心房細動、心筋症およびプロテーゼ）、外傷または外傷性損傷（例えば、部分的または全体的な血管閉塞を生じる先端に対するもの）、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化、低血糖、頻脈、低血圧、血管の外側からの圧迫（例えば、腫瘍による）、鎌状赤血球症、局所的な極度の冷え（例えば、凍傷による）、止血帯の施用、グルタミン酸受容体刺激、動静脈奇形、組織または臓器に供給する大きな血管の破裂、および貧血を含む。
一過性虚血事象は、急性梗塞（例えば、組織死亡）のない、血液流の喪失（例えば、病巣脳、脊髄または網膜における）により引き起こされる神経学的機能不全の一過性（例えば、長続きしない）エピソードを一般に指す。一部の実施形態では、一過性虚血事象は、７２時間、４８時間、２４時間、１２時間、１０時間、８時間、４時間、２時間、１時間、４５分間、３０分間、２０分間、１５分間、１０分間、５分間、４分間、３分間、２分間または１分間未満の間、続く。
血管浮腫
血管浮腫は、真皮、皮下組織、粘膜および粘膜下組織の急速な腫れである。血管浮腫は、遺伝性または後天性のどちらか一方として通常、分類される。
「後天性血管浮腫」は、免疫学的、非免疫学的または特発性であり得、投薬、例えばＡＣＥ阻害剤の投薬の副作用として、例えば、アレルギーにより引き起こされる。
「遺伝性血管浮腫」または「ＨＡＥ」は、顔面、四肢、頸、咽喉、咽頭、先端、胃腸管および生殖器を含めた、身体のほぼすべての部分に起こり得る、浮腫（例えば、腫れ）の急性期間をもたらす遺伝性障害を指す。ＨＡＥの発作は、しばしば生命を脅かし得、重症度は、罹患領域に依存し、例えば、腹部の発作は、腸閉塞をもたらし得る一方、咽頭および気道上部の腫れは、仮死に至り得る。遺伝性血管浮腫の病因は、カリクレインまたは凝血因子（例えば、第ＸＩＩ因子）の最初の生成による、接触経路の妨害のない活性化に関連し得る。
徴候および症状は、例えば、顔面、口腔または咽喉の粘膜、および舌の技量（ｓｋｉｌｌ）の腫れを含む。罹患領域における、かゆみ、疼痛、感覚の低下、皮膚掻痒（すなわち、じんましん）、または気道の喘鳴もまた、血管浮腫の徴候であり得る。しかし、例えば、遺伝性血管浮腫では、関連する皮癬も皮膚掻痒もないことがある。ＨＡＥ対象は、腹痛（例えば、１～５日間続く腹痛、対象の白血球数を増加させる腹部の発作）、嘔吐、虚弱、水様下痢または発疹を経験し得る。
ブラジキニンは、血管浮腫、特に遺伝性血管浮腫において重要な役割を果たす。ブラジキニンは、多数の異なる刺激に応答する様々な細胞タイプにより放出され、疼痛メディエーターである。ブラジキニン生成または分解を妨害すると、血管浮腫に至り得る。遺伝性血管浮腫では、酵素カリクレインの連続的な産生が、ブラジキニン形成を促進し得る。カリクレインの阻害は、ブラジキニン産生を妨害することができ、血管浮腫を処置または予防することができる。
本明細書に記載されている方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含むことができる。
態様では、本明細書に記載されている方法は、対象の血液が、人工表面に接触するものを含むことができる。例えば、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含み、対象の血液が人工表面に接触させられる、方法が本明細書において提供される。
別の態様では、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害のリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含み、対象の血液が人工表面に接触させられる、方法が本明細書において提供される。
また、それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を予防する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含み、対象の血液が人工表面に接触させられる、方法が本明細書において提供される。
本明細書において記載される方法の一部の実施形態では、人工表面は、対象の循環系における血液に接触している。
一部の実施形態では、人工表面は、埋込みデバイス、透析カテーテル、心肺バイパス回路、人工心臓弁、心室補助デバイス、小口径グラフト、中心静脈カテーテルまたは体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置である。
一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすか、またはこれに関連する。
一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症または肺塞栓症である。
一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、血塊である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、人工表面に対象の循環系における血液を接触させる前に、個別の用量の本明細書に記載されている医薬組成物により人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象への本明細書に記載されている医薬組成物の投与前またはその間に、個別の用量の医薬組成物により人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象への本明細書に記載されている医薬組成物の投与前およびその間に、個別の用量の医薬組成物により人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路である。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路である。一部の実施形態では、人工表面は、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置である。一部の実施形態では、ＥＣＭＯ装置は、静脈静脈ＥＣＭＯ装置または静脈動脈ＥＣＭＯ装置である。
別の態様では、医療手順の間またはその後に、対象における血栓塞栓性障害を予防する、またはそのリスクを低減する方法であって、
（ｉ）医療手順の前、その間またはその後に、対象に、有効量の以下によって表される本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップ、および
（ｉｉ）対象の血液に人工表面を接触させるステップ
を含み、これにより、医療手順の間またはその後の血栓塞栓性障害を予防する、またはそのリスクを低減する、方法が本明細書において開示される。
一部の実施形態では、人工表面は、医療手順の前、その間またはその後に対象に医薬組成物を投与する前に、本明細書に記載されている医薬組成物でコンディショニングされる。
一部の実施形態では、人工表面をコンディショニングするための医薬組成物は、生理食塩水溶液、リンゲル液および血液からなる群から選択される溶液をさらに含む。
一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、血塊である。
一部の実施形態では、医療手順は、ｉ）心肺バイパス、ｉｉ）体外式膜式酸素供給による血液の酸素供給およびポンプ輸送、ｉｉｉ）血液の補助ポンプ輸送（内部または外部）、ｉｖ）血液の透析、ｖ）血液の体外ろ過、ｖｉ）動物またはヒト対象において後で使用するための保存容器への対象からの血液の採取、ｖｉｉ）静脈または動脈管腔内カテーテルの使用、ｖｉｉｉ）診断的または介入的心臓カテーテル法のためのデバイスの使用、ｉｘ）血管内デバイスの使用、ｘ）人工心臓弁の使用、およびｘｉ）人工グラフトの使用のうちの１つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、医療手順は、心肺バイパスを含む。
一部の実施形態では、医療手順は、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）による、血液の酸素供給およびポンプ輸送を含む。一部の実施形態では、ＥＣＭＯは、静脈静脈ＥＣＭＯまたは静脈動脈ＥＣＭＯである。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも１日間（例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約１０日間、約２週間、約３週間、約４週間、約２か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１年間）、人工表面に接触する。
別の態様では、それを必要とする対象の血液を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、医薬組成物は、対象に静脈内投与される。本明細書に記載されている方法の他の実施形態では、医薬組成物は、対象に皮下投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、対象に連続静脈内注入として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ボーラスとして、対象に投与される。
一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、血栓塞栓性障害の高いリスクを有する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、手術中の合併症の結果である。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに感受性があるか、またはヘパリンへの感受性が発達している。一部の実施形態では、対象は、ヘパリンに耐性があるか、またはヘパリンへの耐性が発達している。
医薬組成物
本明細書に記載されている組成物は、本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩）および存在する場合、追加的な治療剤を、疾患または疾患症状（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレインに関連する疾患など）の処置を提供するために有効な量で含む。
本明細書により提供される医薬組成物に使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）（ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）または他の類似したポリマー送達マトリックスなどの、医薬剤形に使用される界面活性剤など）、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。α－、β－およびγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンもしくは他の可溶化誘導体を含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾されている誘導体も、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用できる。
医薬組成物は、非経口投与前に適合性の再構成用希釈剤を添加することにより再構成され得る固体の組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態であってもよいし、または解凍されるように適合されており、所望の場合、非経口投与前に適合性の希釈剤により希釈される凍結組成物の形態であってもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、対象への静脈内投与に好適な濃度で、単位投与量ＩＶバッグまたはボトルで、水性媒体、例えば生理食塩水溶液に溶解した粒子または粉末（例えば、凍結乾燥組成物）を含む。一部の実施形態では、静脈内投与に好適な医薬組成物の成分は、単一容器中で互いに分けられており、例えば、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を含む粉末は、水性媒体（例えば、生理食塩水溶液、デキストロース溶液）から分離される。この後の実施例において、成分が互いに接触するよう砕かれて、静脈投与に好適な医薬組成物を形成することができる様々な構成成分は、シールにより分離されている。
態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2022523712000005
 または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む水性医薬組成物が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、賦形剤は、糖（例えば、糖類（例えば、単糖、二糖または多糖））または糖アルコールである。例えば、賦形剤は、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールもしくはマンニトール、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、賦形剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、賦形剤は、ラクトースである。
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、緩衝液をさらに含む。一部の実施形態では、緩衝液は、一プロトン酸もしくは多プロトン酸、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、緩衝液は、１種または複数の物質の溶液である。一部の実施形態では、緩衝液は、弱酸および弱塩基の溶液である。一部の実施形態では、緩衝液は、弱酸の強塩基との塩の溶液である。一部の実施形態では、緩衝液は、マレイン酸緩衝液、クエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される。一部の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。一部の実施形態では、リン酸緩衝液は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、またはそれらの組合せ物の溶液である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、可溶化剤をさらに含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）である。
一部の実施形態では、可溶化剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で、約０．０１％～約１％、約０．０１％～約０．９％、約０．０１％～約０．８％、約０．０１％～約０．７％、約０．０１％～約０．６、約０．０１％～約０．５％、約０．０１％～約０．４％、約０．０１％～約０．３％、約０．０１％～約０．２％、約０．０１％～約０．１％または約０．０１％～約０．０５％の量である。
一部の実施形態では、組成物のｐＨは、約２～約８（例えば、約３～約７、約４～約７、約５～約６、約６～約７、約６～約８、約５～約８、約４～約８または約３～約８）である。一部の実施形態では、ｐＨは、約６～約８である。一部の実施形態では、ｐＨは、約６～約７である。一部の実施形態では、ｐＨは、約７である。一部の実施形態では、ｐＨは、約６．８である。
一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、または約８０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約３ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、緩衝液の濃度は、約１ｍＭ～約５００ｍＭ、約１ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約１ｍＭ～約１０ｍＭ、１０ｍＭ～約５００ｍＭ、約１０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約５００ｍＭ、または約１００ｍＭ～約２５０ｍＭである。
一部の実施形態では、緩衝液の濃度は、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４５０ｍＭまたは約５００ｍＭである。一部の実施形態では、緩衝液の濃度は、約１０ｍＭである。
一部の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。
一部の実施形態では、リン酸緩衝液の濃度は、約１ｍＭ～約５００ｍＭ、約１ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約１ｍＭ～約１０ｍＭ、１０ｍＭ～約５００ｍＭ、約１０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約５００ｍＭ、または約１００ｍＭ～約２５０ｍＭである。
一部の実施形態では、リン酸緩衝液の濃度は、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４５０ｍＭ、または約５００ｍＭである。一部の実施形態では、リン酸緩衝液の濃度は、約１０ｍＭである。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で、約０．１％～約１０％、約０．１％～約７．５％、約０．１％～約５％、約０．１％～約３．５％、約０．１％～約１％、約１％～約１０％、約１％～約７．５％、約１％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約７．５％または約３％～約５％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％または５％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約０．１％～約１０％（例えば、約０．５％～約６％（例えば、約０．７％～約５．６％（例えば、約２．１％～約５％）））の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３．５重量％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で、約０．１％～約１０％、約０．１％～約７．５％、約０．１％～約５％、約０．１％～約３．５％、約０．１％～約１％、約１％～約３０％、約１％～約２０％、約１％～約１０％、約１％～約７．５％、約１％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約７．５％、約３％～約５％、約３％～約２０％、約３％～約３０％、約５％～約２０％、または約５％～約３０％の量である。一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で、約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、１０％、２０％または３０％の量である。一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３重量％の量である。一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。
一部の実施形態では、賦形剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、賦形剤は、ラクトースである。
別の態様では、凍結乾燥する前に、本明細書に記載されている水性医薬組成物（例えば、式（Ｉ－Ａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む水性医薬組成物）に相当する組成物を含む凍結乾燥製剤が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている凍結乾燥製剤は、水性媒体中で再構成され、それにより、それを必要とする対象に非経口投与するのに好適な医薬水溶液を調製する。
別の態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2022523712000006
 または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび増量剤を含む粒子を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、シクロデキストリンおよび増量剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、増量剤は、糖（例えば、糖類（例えば、単糖、二糖または多糖））または糖アルコールである。一部の実施形態では、増量剤は、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールもしくはマンニトール、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、増量剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、増量剤は、ラクトースである。
一部の実施形態では、増量剤は、凍結保護剤である。
一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、組成物の重量基準で、約０．１％～約１０％、約０．１％～約７．５％、約０．１％～約５％、約０．１％～約３．５％、約０．１％～約１％、約１％～約１０％、約１％～約７．５％、約１％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約７．５％または約３％～約５％である。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、組成物の重量基準で、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％である。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、組成物の約１重量％である。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、組成物の約０．３重量％である。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で、約０．１％～約１０％、約０．１％～約７．５％、約０．１％～約５％、約０．１％～約３．５％、約０．１％～約１％、約１％～約１０％、約１％～約７．５％、約１％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約７．５％または約３％～約５％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％または５％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約０．１％～約１０％（例えば、約０．５％～約６％（例えば、約０．７％～約５．６％（例えば、約２．１％～約５％）））の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３．５重量％の量である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で、約０．１％～約１０％、約０．１％～約７．５％、約０．１％～約５％、約０．１％～約３．５％、約０．１％～約１％、約１％～約３０％、約１％～約２０％、約１％～約１０％、約１％～約７．５％、約１％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約７．５％、約３％～約５％、約３％～約２０％、約３％～約３０％、約５％～約２０％、または約５％～約３０％の量である。一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で、約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、１０％、２０％または３０％の量である。一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３重量％の量である。一部の実施形態では、賦形剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である。
一部の実施形態では、賦形剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、賦形剤は、ラクトースである。
別の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物（例えば、粒子を含む医薬組成物であって、粒子は、式（Ｉ－Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび増量剤を含む、医薬組成物）から水性医薬組成物を調製する方法であって、水性媒体に医薬組成物を再構成して、これにより水性組成物を形成するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、水性媒体は、脱イオン水である。一部の実施形態では、水性媒体は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、水性媒体は、約５％デキストロースを含む。
一部の実施形態では、組成物は、それを必要とする対象に非経口投与するのに好適となるよう調製される。一部の実施形態では、組成物は、それを必要とする対象に筋肉内、皮下または静脈内投与するのに好適となるよう調製される。
一部の実施形態では、再構成した組成物のｐＨは、約２～約８（例えば、約３～約７、約４～約７、約５～約６、約６～約７、約６～約８、約５～約８、約４～約８または約３～約８）である。一部の実施形態では、再構成した組成物のｐＨは、約６～約８である。一部の実施形態では、再構成した組成物のｐＨは、約６～約７である。一部の実施形態では、再構成した組成物のｐＨは、約７である。一部の実施形態では、再構成した組成物のｐＨは、約６．８である。
一部の実施形態では、再構成した組成物中の式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、または約８０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、再構成した製剤中の式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度は、約０．０３ｍｇ／ｍＬである。
投与経路
本明細書により提供される医薬組成物は、経口的に、直腸内、または非経口的（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射、吸入、埋め込み）に投与されてもよい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、鼻内、吸入、肺、経皮、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内注射、または他の注入技法を含む。本明細書により提供される医薬組成物は、任意の慣用的な非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含むことができる。一部の場合、製剤のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整されて、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を強化することができる。
医薬組成物は、例えば、滅菌の注射可能な水溶液剤または油性溶液剤または懸濁液剤として、滅菌注射用調製物の形態であることができる。この懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０など）、および懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技法に準拠して製剤化することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液剤または懸濁液剤であり得る。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、とりわけそのポリオキシエチレン化型のオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液剤または懸濁液剤はまた、エマルション剤および／または懸濁液剤などの薬学的に許容される剤形の製剤に一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤、または分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、またはＳｐａｎ（登録商標）または他の類似の乳化剤、または生体利用率向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的に使用されてもよい。一部の実施形態では、静脈内医薬組成物は、５％ｗ／ｗデキストロース水（「５ＤＷ」）および生理食塩水からなる群から選択される担体を含む。
本明細書により提供される医薬組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、エマルション剤および水性懸濁液剤、分散液剤および溶液剤を含めた、任意の経口により許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、添加される。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液剤またはエマルション剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤もしくは懸濁化剤と一緒に懸濁されてもよく、または油相に溶解されてもよい。所望の場合、ある種の甘味剤、または着香剤、または着色剤、または味感マスキング剤が添加されてもよい。
本明細書に記載されている化合物は、体重あたり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で、代替として、１ｍｇ～１０００ｍｇ／用量の投与量で、４～１２０時間毎に、または具体的な薬物の要件に準拠して、例えば、注射により、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、動脈内、真皮下、腹腔内、経筋肉もしくは皮下；または経口的、口内、鼻腔、経粘膜、局所的に投与され得る。本明細書における方法は、所望のまたは明記した効果を実現するために、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。通常、本明細書により提供される医薬組成物は、１日あたり約１～約６回（例えば、静脈内ボーラス注射による）、または代替として、連続注入として投与される。このような投与は、長期間または短期間治療として使用され得る。担体物質と組み合わせて単一投与量形態を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に応じて様々である。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。代替的に、このような調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含む。
一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象に静脈内投与される。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象に皮下投与される。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象に連続静脈内注入として投与される。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象にボーラスとして投与される。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象にボーラスとして、次いで連続静脈内注入として投与される。
一部の実施形態では、皮下投与または静脈内投与向けに製剤化される医薬組成物は、対象に１日あたり１回～１日あたり６回（例えば、１日あたり１回、１日あたり２回、または１日あたり４回）、投与される。
組合せ
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を互いに組み合わせて、および抗血栓剤または抗凝血剤、血圧降下剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤などの、治療的利益を実現するための１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて投与することが望ましいことがある。例えば、本発明の方法は、低分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、低分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤と組み合わせて投与することによって行われ得る。より詳細には、本発明の方法は、低分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはＣＳ－７４７、ワルファリン、低分子量ヘパリン（ＬＯＶＥＮＯＸなど）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断剤、ＰＡＩ－１阻害剤（ＸＲ－３３０およびＴ－６８６、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストなど）；トロンボキサン受容体アンタゴニスト（イフェトロバンなど）、プロスタサイクリン模倣薬、トロンボキサンＡシンテターゼ阻害剤（ピコタミドなど）、セロトニン－２－受容体アンタゴニスト（ケタンセリンなど）；ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、プロトロンビン、ＴＡＦＩおよびフィブリノゲン、またはＦＸＩもしくはカリクレインを阻害する他の化合物などの他の凝血因子を阻害する化合物；線維素溶解薬（ＴＰＡ、ストレプトキナーゼなど）、ＰＡＩ－１阻害剤、およびα－２－抗プラスミンの阻害剤（抗α－２－抗プラスミン抗体フィブリノゲン受容体アンタゴニストなど）、α－１－抗トリプシンの阻害剤、脂質低下剤（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２およびイタバスタチン）など）およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（米国特許第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号および同第５，７６０，２４６号に開示されているものなど）；血圧降下剤（アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリル）など）；アンジオテンシン－ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）；またはβ－遮断薬（プロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロールなど）と組み合わせて投与することによって行われ得る。本発明の方法は、低分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、心房細動の場合、例えば、アミオダロンまたはドフェチリドなどの抗不整脈剤と組み合わせて投与することによって行われ得る。本発明の方法はまた、例えば、急性腎臓損傷を処置するための持続的腎代替療法と組み合わせて行われ得る。
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物（第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を、治療的利益のために、細胞におけるｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを増大させる薬剤と組み合わせて投与することが望ましいことがある。例えば、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ１阻害剤（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４０， ｐｐ． ２１９６－２２１０ ［１９９７］に記載されているものなど）、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤（レビジノン、ピモベンダンまたはオルプリノンなど）、ＰＤＥ４阻害剤（ロリプラム、シロミラストまたはピクラミラストなど）、ＰＤＥ７阻害剤または他のＰＤＥ阻害剤（ジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブチリン、テオフィリン（１，２－ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯＴ（商標）（すなわち、ｃｉｓ－４－シアノ－４－［３－（シクロペンチルオキシ）－４－メトキシフェニル］シクロヘキサン－１－カルボン酸）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｉｎｅ）、ロフルミラスト、Ｃ－１１２９４Ａ、ＣＤＣ－８０１、ＢＡＹ－１９－８００４、シパムフィリン、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ－９７６、ＰＤ－１８９６５９、メシオプラム（ｍｅｓｉｏｐｒａｍ）、プマフェントリン（ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ＣＤＣ－９９８、ＩＣ－４８５およびＫＷ－４４９０を含む）と組み合わせて使用すると、有利な効果を有することができる。
本発明の方法は、本発明の化合物を、組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチベース、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解促進剤と組み合わせて投与することによって行われ得る。
本発明の方法は、本発明の化合物を、β－アドレナリン作動薬（アルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロールまたはフェノテロールなど）；抗コリン作用薬（臭化イプラトロピウムなど）；抗炎症コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｏｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）（ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニゾリドまたはデキサメタゾンなど）；および抗炎症剤（クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジレウトン、ザフィルルカスト、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ）およびプランルカスト（ｐｒａｎｌｅｕｋａｓｔ）など）と組み合わせて投与することによって行われ得る。
低分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤は、上記の薬剤の１つまたは複数と相乗的に作用することができる。したがって、用量の少ない血栓溶解剤を使用することができ、したがって、潜在的な出血性副作用および他の副作用を最小化すると同時に、これらの化合物を投与することの利益が得られる。
処置の経過
本明細書に記載されている組成物は、必要に応じて治療的利益を達成するための抗血栓剤または抗凝血剤、血圧降下剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤などの１種または複数種の他の薬剤（例えば、追加的な治療剤）と組み合わせて、有効量の本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を含む。
一部の実施形態では、追加的な治療剤は、本発明の組成物の投与後に投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、本発明の組成物を投与して、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間後に、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、医療施設（例えば、病院）からの退院後に投与（例えば、経口による）される。
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）、および追加的な治療剤が、単一組成物または投与量に共製剤化される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）、および追加的な治療剤が、個別に投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）、および追加的な治療剤が、逐次に投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）、および追加的な治療剤が、個別におよび逐次に投与される。一般に、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）の少なくとも１つ、および追加的な治療剤は、非経口（例えば、経鼻、経筋肉、口内、吸入、埋め込み、経皮、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、皮下、皮内、鼻内、肺内、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法）；経口的に；または直腸内に、例えば、筋肉内注射または静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射））に投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、非経口（例えば、経鼻、口内、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）または経筋肉）投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、非経口（例えば、経鼻、口内、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）または経筋肉）投与され、追加的な治療剤は経口投与される。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、１日あたり１回または複数回、投与されてもよい。処置期間は、例えば、約１、２、３、４、５、６、７日間またはそれより長い期間、１日１回、続いてもよい。一部の実施形態では、処置は、長期間（例えば、終身）である。一部の実施形態では、個々の投与量単位の形態の単回用量、またはいくつかのより少ない投与量単位、またはある間隔での分割投与量の多回投与によるもののいずれかが投与される。例えば、投与量単位は、損傷後、約０時間～約１時間、約１時間～約２４時間、約１～約７２時間、約１～約１２０時間または約２４時間～少なくとも約１２０時間、投与され得る。代替的に、投与量単位は、損傷後、約０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、４０、４８、７２、９６、１２０時間またはそれより長い間、投与され得る。後の投与量単位は、治療効果が実現されるよう、初回投与後、任意の時間に投与され得る。一部の実施形態では、最初の用量は経口投与される。一部の実施形態では、最初の用量に続く用量は、非経口（例えば、経鼻、経筋肉、口内、吸入、埋め込み、経皮、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、皮下、皮内、鼻内、肺内、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法）；経口；または直腸内に投与される。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、例えば、約５分間～約１週間；約３０分間～約２４時間、約１時間～約１２時間、約２時間～約１２時間、約４時間～約１２時間、約６時間～約１２時間、約６時間～約１０時間；約５分間～約１時間、約５分間～約３０分間；約１２時間～約１週間、約２４時間～約１週間、約２日間～約５日間、または約３日間～約５日間、服用のための液体または固形剤形として経口投与される。一実施形態では、組成物は、液体剤形として経口投与される。別の実施形態では、組成物は、固形剤形として経口投与される。
治療を受けている対象が、部分奏功、または治療の最初のサイクルの完了後の再発を示す場合、治療のその後の経過は、部分的または完全な治療的奏功（例えば、長期間処置、例えば、終身）を実現するために必要とされ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、例えば、静脈内注入または静脈内ボーラス注射として、約５分間～約１週間；約３０分間～約２４時間、約１時間～約１２時間、約２時間～約１２時間、約４時間～約１２時間、約６時間～約１２時間、約６時間～約１０時間；約５分間～約１時間、約５分間～約３０分間；約１２時間～約１週間、約２４時間～約１週間、約２日間～約５日間または約３日間～約５日間、静脈内投与される。一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、静脈内注入として、約５、１０、１５、３０、４５もしくは６０分間またはそれより長い間；約１、２、４、６、８、１０、１２、１６もしくは２４時間またはそれより長い間；約１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０日間またはそれより長い間、投与される。
投与量および投与レジメン
本発明により投与される、有効量の組成物は、当業者によって決定されてもよい。任意の特定の対象に対して、投与量の指定用量レベルおよび頻度は様々となり得、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の人種、年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与様式および時機、排出速度、薬物組合せ、および具体的な状態の重症度を含めた様々な因子に依存する。
患者の状態の改善時に、維持用量の本明細書により提供される化合物、組成物または組合せ物が、必要に応じて投与されてもよい。続いて、症状が所望のレベルまで軽減されると、投与量もしくは投与頻度、またはそれらの両方が、症状に応じて、状態の改善が保持されるレベルまで低減されてもよい。しかし、患者は、疾患症状のなんらかの再発時に、長期的な断続処置を必要とすることがある。
本明細書に記載されている発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を説明する。以下の実施例に記載されている出発材料および様々な中間体は、市販の供給源から得ることができる、市販の有機化合物から調製することができる、または公知の合成法を使用して調製することができる。本出願に記載されている実施例は、本明細書において提供されている化合物を例示するために提示されており、その範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
一般手順
すべての無水反応は、窒素の雰囲気下で行って無水雰囲気を維持し、収率を最大にした。反応はすべて、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）コーティングした撹拌子を用いて、オーバーヘッド式撹拌アセンブリを使用して、または磁気的に撹拌した。「脱水する」という記載は、指定した乾燥剤で反応生成物の溶液を乾燥し、次に、好適なろ紙により、または焼成ガラス製漏斗により、この溶液をろ過することを指す。「濃縮した」、「減圧で濃縮した」または「蒸発させた」という記載は、回転式蒸発器を使用して、減圧下で溶媒を除去することを指す。クロマトグラフィーまたはクロマトグラフィーにかけるとは、別段の指定がない限り、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの使用を指す。フラッシュクロマトグラフィーとは、Ｂｉｏｔａｇｅまたは他の供給業者により供給される市販のシステムを用いるなどして、ガス圧力（例えば、窒素）または溶媒加圧用機械式ポンプ下でのカラムクロマトグラフィーを指す。別段の指定がない限り、プロトンＮＭＲスペクトル（１Ｈ）は、指定した溶媒中、４００ＭＨｚで測定し、炭素ＮＭＲスペクトル（１３Ｃ）は、１００ＭＨｚで測定した。
実験例に使用した略称は、以下の略称の表に一覧表示されている。
略称の表
Figure 2022523712000007
 （実施例１）
化合物１・ＨＣｌの例示的な合成
（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－１－｛［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（以下の構造２）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモメチル）ピリジン－２－イル］（４－メトキシベンジル）カルバメート（以下の構造３）および（Ｒ）－（１－イソシアナトエチル）シクロヘキサン（以下の構造８）の合成の非限定例は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，４９９，５３２号に見出すことができる。
Ａ． ２からの化合物１・ＨＣｌの合成
Figure 2022523712000008
アセトニトリル（１２ｍＬ；１０体積分）を（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－１－｛［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１．２３ｇ；２．５２ｍｍｏｌ）に加えると、くすんだ溶液が生じた。この混合物をヘキサン（１２ｍＬ）により２回抽出した。次に、それをろ過（５ミクロン）すると、清澄な溶液が得られた。この溶液を６ｍＬ（５体積分）まで濃縮し、この時点で、懸濁液が形成し始めた。濃ＨＣｌ（０．４２ｍＬ、２当量）を加えた。次に、エーテル（２×１２ｍＬ）を２回で加えると、沈殿物の形成が誘発された。この混合物を１５分間、約１℃に冷却した。この固体を採集して、冷エーテルでリンスして空気乾燥すると、（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－１－｛［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸塩酸塩０．８２ｇ（７９％）が白色固体として得られた。
高度に精製した試料は、エーテル（７．５体積分）中で固体をスラリー化することよって調製した。この生成物を採集して、エーテルによりリンスし、真空で一晩、５０℃で乾燥した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ｐｐｍ δ ７．７９ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ６．９９ （１ Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ６．８ Ｈｚ）， ６．６１ （１Ｈ， ｄ Ｊ ＝ ８．８）， ４．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８） ３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２３ （２Ｈ， ｍ） １．７５ （５Ｈ， ｍ） １．４０ （１Ｈ， ｍ） １．２５ （３Ｈ， ｍ） １．１５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ） １．００ （２Ｈ， ｍ）．
ＨＰＬＣ保持時間：３．２１分。ＨＰＬＣ条件：カラム、Ｚｏｒｂａｘ ５０ｍｍ；流速＝１．５ｍＬ／分；２４０ｎｍ；温度＝３０℃；溶媒Ａ＝１ｍＬ ＴＦＡ／１Ｌ 水；溶媒Ｂ＝２．８ｍＬ ＴＦＡ／４Ｌ ＭｅＣＮ；グラジエント溶出順序：時間＝０、Ａ：Ｂ＝９５：５；６分間かけて、Ａ：Ｂ＝２：９８まで直線グラジエント；１分から直線グラジエントでＡ：Ｂ＝９５：５に戻す。
Ｂ．３からの化合物１・ＨＣｌの合成
ステップ１．４の調製：（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸。
Figure 2022523712000009
（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸（１７５ｇ、０．７６３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２Ｌ）の溶液を－２５℃（内温）に冷却した。－１０℃未満に温度を維持しながら、２Ｍ ＬＤＡのＴＨＦ溶液（８００ｍＬ、２．１当量）を滴下して加えた。この反応物を３０分間、撹拌し、ゲル様の懸濁液が形成した。－５℃未満に反応物を維持しながら、２時間かけてｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモメチル）ピリジン－２－イル］（４－メトキシベンジル）カルバメート（３４２ｇ、０．８４ｍｏｌ、１．１２当量、構造３）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を滴下して加え、次に、３０分より長く撹拌した。この反応物を１Ｍ水性ＫＨＳＯ４（２Ｌ）によりクエンチした。これらの層を分離して、水層をＥＡ（２Ｌ×２）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸が油状生成物として得られ、これを精製することなく使用した（４３６ｇ、約７０％純度）。
ステップ２．化合物５の調製：４－メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－１－［（ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレート
Figure 2022523712000010
粗製（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸をＤＣＭ（２．５Ｌ）およびＥＤＣ（１３７ｇ、０．７１４ｍｏｌ、１．３当量）、ＰＭＢＯＨ（７６．２ｇ、０．５５ｍｏｌ、酸試薬の７０％純度に対して１当量）およびＤＭＡＰ（３．４ｇ、０．０５当量）に溶解した。この溶液を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製油状残留物をクロマトグラフィー（０％～５０％ＥＡ／ヘキサンによるグラジエント溶出）にかけると、４－メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－１－［（ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレートが無色油状物（２５０ｇ、２つのステップの通算収率４８％）として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｐｐｍ δ ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ５．２ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ５．０６ （２Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．５３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．６， １４．６ Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１４．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ０．８２ （９Ｈ， ｓ）， ０．１９ （３Ｈ， ｓ）， －０．０５ （３Ｈ， ｓ）．
ステップ３．化合物６の調製：４－メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレート
Figure 2022523712000011
４－メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－１－［（ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレート（３１４ｇ、０．４６５ｍｏｌ）およびメタノール（１．５Ｌ）の溶液に、最初に酢酸（１１２ｇ、１．８７ｍｏｌ）、次にＮＨ４Ｆ（２０．６ｇ、０．５５６ｍｏｌ、１．２Ｌのメタノールに事前溶解済み）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応物を濃縮した。残留物をＥＡ（２Ｌ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）を加えた。これらの相を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。油状残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％ＥＡ／ヘキサンによるグラジエント溶出）にかけると、清澄な油状物が得られ、これをＥＡ／ヘキサン（１：５）から結晶化させると、４－メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレートが白色固体（２００ｇ、７７％収率）として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｐｐｍ δ ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ５．０ Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ）， ５．０６ （２Ｈ， ｓ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５）， ３．８１ （３ Ｈ， ｓ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．８， １４．６ Ｈｚ）， ３．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， １４．６ Ｈｚ），１．４２ （９Ｈ， ｓ）．
ステップ４ ７の調製：４－メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－１－（［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレート。
Figure 2022523712000012
４－メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレート（２１０ｇ、０．３７４ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３Ｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１８８ｇ、１．８６ｍｏｌ、５当量）および（Ｒ）－（１－イソシアナトエチル）シクロヘキサン（１４３ｇ、０．９３３ｍｏｌ、２．５当量、構造８）を加えた。この混合物を室温で、一晩、撹拌した。この反応物を濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％ＥＡ／ヘキサンによるグラジエント溶出）にかけると、４－メトキシベンジル－（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－１－（［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレートが白色泡状物（１５９ｇ、６０％収率）として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣＩ３） ｐｐｍ δ ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８０ （２Ｈ， ｄ Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ）， ５．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９）， ５．１１ （２Ｈ， ｓ）， ５．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ）， ４．２３ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ）， ３．８０ （３ Ｈ， ｓ）， ３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５，１４．８ Ｈｚ）， ３．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．９，１４．８ Ｈｚ）， １．７４ （４Ｈ， ｍ）， １．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．３５ （１Ｈ， ｍ）， １．２１ （２Ｈ， ｍ）， １．１４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ０．９８ （２Ｈ， ｍ）．
ステップ５．化合物１・ＨＣｌの調製
Figure 2022523712000013
トリフルオロ酢酸（２．１Ｌ）を４－メトキシベンジル－（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ］ピリジン－４－イル｝メチル）－１－（［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレート（２８３ｇ、０．３９６ｍｏｌ）に加え、赤色溶液が得られた。Ｅｔ３ＳｉＨ（１３８ｇ、１．１８ｍｏｌ、３当量）を加え、この溶液は無色になった。この反応物を室温で４時間、撹拌した。ＴＦＡを真空で一晩、除去すると、（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－１－（［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩が白色泡状物として得られた。
アセトニトリル（１．８Ｌ）を粗製ＴＦＡ塩に加えると、くすんだ溶液が得られた。この溶液をろ過によって清澄にし、残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）により洗浄した。合わせたアセトニトリル溶液をヘキサン（１．８Ｌ×３）により抽出した。このアセトニトリル溶液を約９００ｍＬまで減圧で濃縮した。濃縮ＨＣｌ（６６ｍＬ、０．７９２ｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えると、懸濁液が形成した。撹拌しながらＴＢＭＥ（３Ｌ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃まで３０分間、冷却した。この固体沈殿物をろ過により単離し、ＴＢＭＥでリンスした。固体を一晩、空気乾燥し、次に真空で５０℃で５時間、乾燥すると、（２Ｓ，３Ｒ）－３［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－１－｛［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸塩酸塩が、白色粉末（１３０ｇ、８０％収率）として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） ｐｐｍ δ ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５，６．８ Ｈｚ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ）， ３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７ （２Ｈ， ｍ）， １．５８ （５Ｈ， ｍ）， １．２２ （１Ｈ， ｍ）， １．０７ （６Ｈ， ｍ）， ０．８９ （２Ｈ， ｍ）．
（実施例２）
化合物１の分析用のＨＰＬＣ法のパラメーター
このＨＰＬＣ法のパラメーターを、表１にまとめる。化合物１の代表的なクロマトグラムが、図１に示されている。
Figure 2022523712000014
 （実施例３）
一般的な緩衝液中の化合物１の平衡溶解度を試験するための実験設定
化合物１の平衡溶解度は、ｃ（緩衝液）＝２００ｍＭである緩衝強度において、一般的な緩衝液（表２）中で試験した。この場合、ｃ（化合物１、標的）＝１６ｍｇ／ｍＬである化合物１の試料を様々な緩衝溶液（表３）中で調製し、ボルテックスにより混合して、固体残留物を検査した。固体残留物が観察されなかった場合、この溶液に、追加の固体化合物１を任意に補った。固体残留物が容易に観察可能になるまで、この過程を繰り返した（１時間毎に観察）。これらの試料を室温で２４時間、回転させた。
Figure 2022523712000015
平衡溶解度試料は、遠心分離（卓上遠心分離器、ｒｃｆ＝１６，１００ｘｇ、１０分間）によって清澄にした。上清にＨＰＬＣ分析を施し、実施例２に記載されているＨＰＬＣ法を使用して、化合物１の濃度について三連でアッセイした。上清のｐＨを測定した（表３）。
Figure 2022523712000016
 （実施例４）
化合物１のｐＨ依存的安定性およびｐＨ速度プロファイルを試験する実験設定
安定性化合物１は、いくつかのｐＨ値（ｐＨ＝２、３、４、５、６、７、８）および２つの異なる温度（４℃、４０℃）で、１０日間にわたり評価した。ｃ（化合物１）＝０．１ｍｇ／ｍＬの化合物１の試料は、ｃ（緩衝液）＝１００ｍＭの緩衝強度において、標準緩衝液（表２）中で調製し、Ｔ＝４℃またはＴ＝４０℃のどちらか一方でインキュベートした（インキュベートおよび分析の間、光から遮断した）。このような試料中の化合物１の濃度は、ＨＰＬＣ分析によって、開始時点（ｔ０）および１日目、２日目、３日目、４日目、７日目および１０日目（Δｔ＝日数×２４時間）に評価した。ｐＨは、１０日間、同じ時点にモニタリングした。
両方の温度に関して１０日間にわたり、試料溶液のｐＨ（図２Ａおよび図２Ｂ）をモニタリングし、化合物１（図３Ａおよび図３Ｂ）の回収率（Ｒ％）を、以下：
Figure 2022523712000017
 （式中、ｃ（化合物１、理論値）＝０．１ｍｇ／ｍＬであり、ｃ（化合物１、実測値）は、化合物１の親ピーク面積の積分によるＨＰＬＣ分析によって求める）
により産出した。
化合物１は、暗所中、４℃で保管した場合、幅広いｐＨ範囲（ｐＨ＝２～８）にわたり、緩衝水溶液中で安定である。高温（Ｔ＝４０℃、暗所中）では、有意な分解が観察される。安定性／ｐＨ－相関関係の傾向は明瞭であり、化合物１は、低いｐＨに対してより安定であり、高いｐＨに対して安定性が低い傾向がある。試験溶液のｐＨ値が、実験の１０日間以内で一定であり続けたので、安定性において観察された差異がｐＨの変化に起因し得ることは除外され得る。溶液はすべて、実験の経過全体を通じて清澄であった。本薬物化合物の沈殿は観察され得なかった。
（実施例５）
化合物１・ＨＣｌの固体状態の特徴づけ
化合物１・ＨＣｌの固体状態の例示的な試料は、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ Ｘ線回折計（Ｃｕ－Ｋα源、ＮａＩ－シンチレーションカウンター、Ｕ＝３０ｋＶ、Ｉ＝１５ｍＡ）を使用して、粉末Ｘ線回折計（ＸＰＲＤ）により評価した。
固体化合物１・ＨＣｌ（ｍ＝１５～２０ｍｇ）を、ゼロバックグラウンドホルダーケイ素（Ｓｉ）中で分析した。走査は、２θ走査（２θ＝３°→４０°、Δ２θ＝０．０５°、ｔカウント数＝２０秒）によりＦＴモードで行った。得られたディフラクトグラムは図４Ａに２θスケールで、および試験体の寸法として、図４Ｂに示されている実空間（ｄスケール）で示されている。さらに、化合物１・ＨＣｌの例示的なＸＲＤパターンからの代表的なピークを、例えば、以下の表４に、２θのそれらの値、ｄ層間隔および相対強度によって表示することができる。低いｄにおいて、全反射が横ばいを示したことにより、適切な試料配列が示された。
化合物１・ＨＣｌに関して得られた規定のピークパターンは、この薬物化合物を結晶性として示しており、このことは、結晶性薬物生成物が、凍結乾燥過程の間に、薬物化合物がマンニトールのような結晶性賦形剤と単に対を形成することに起因する可能性を高くする。一方、アモルファス賦形剤の使用により、再構成、溶出および溶解度に関する特性の増強を潜在的に備えるアモルファス薬物生成物へと結晶化過程がシフトし得る。
Figure 2022523712000018
 （実施例６）
ビヒクルの試験に関する実験設定および詳細
２種の追加のビヒクル：クエン酸ナトリウム（５０ｍＭ）およびＰＢＳ（市販）を様々な濃度（表５、表６）で製剤化した。任意の濃度のビヒクルのどちらも、適切な最終の水酸化ナトリウム濃度（０．１Ｍ ＮａＯＨ保存溶液）を使用して作製した。
Figure 2022523712000019
Figure 2022523712000020
ＰＢＳビヒクルは、２種の異なるｐＨ値に作製した一方、クエン酸塩ビヒクルは、同じ目標ｐＨの様々な濃度で作製し、２４時間の経過にわたりその安定性を試験した（室温、光から遮断）。沈殿から粒子が発生する可能性を評価するため、各時点においてろ過ステップ（０．２μｍ、マイクロ遠心ろ過器）を含ませた。
試料番号２７の場合、ＮａＯＨ溶液の代わりに添加したＨＣｌ（水性）（０．１Ｍ保存溶液）の量を１０× ＰＢＳ緩衝液と混合し、単回ステップで化合物１の水溶液に加えた。
ｃ（化合物１）＝０．５ｍｇ／ｍＬを有する化合物１の低濃度でのＰＢＳ製剤の場合、ＨＣｌ（水性）またはＮａＯＨ（水性）の濃度は、反復コンパウンディング滴定（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）で注意深く求めた（上記を参照されたい）。クエン酸緩衝液中の化合物１の安定性は、Δｔ＝２４時間に確認した。損失量は、適用した条件下（周囲温度）では、化合物１の場合に一般に観察された分解と同等である。化合物１の沈殿は、この時間枠内では観察されなかった。
（実施例７）
凍結乾燥プロセスの開発
化合物１の標的製剤の凍結乾燥について、保存的な凍結乾燥サイクル（図５）を開発した。凍結乾燥サイクルは、熟成ステップおよび２０時間の一次乾燥時間を含む。サイクルの進展中、熟成温度および一次乾燥温度（棚温度）を様々にして、最適乾燥特性および経済的な時間使用を達成した。図５は、凍結乾燥器の棚温度（Ｔ棚）、ならびに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される、製剤のガラス転移温度としてのＴｇ’、融解の開始温度としてのＴ（融解、開始）および凍結温度としてのＴ（凍結）と共に、化合物１の早い段階にある製剤の例示的なパラメーターを示す。
乾燥過程（１００ｍＴｏｒｒ）の間の水相の蒸発エンタルピーにより、生成物温度Ｔ生成物は、一般に、凍結乾燥器の棚温度よりも低い；Ｔ＝－４０℃の温度未満では、氷よりも水蒸気の方がゼロに近い。棚温度を変化させて、製剤のＴｇ’（アモルファス生成物）または共晶融解温度（Ｔ共晶，結晶性生成物）未満であるが、Ｔ生成物＞－４０℃より高い、一次乾燥温度でのゆっくりとした一次乾燥を実現した。試験凍結乾燥の間に、生成物バイアルに温度センサーを装備し、最終サイクルにおけるＴ生成物を記録した。Ｔ生成物＝－３８．５℃が、Ｔ棚＝－３５℃において観察された（図６）。一次乾燥の終了は、凍結乾燥器の生成物チャンバと真空回路との間の圧力差の関数として、経時的な水蒸気放出量を測定することによって判定した（図６）。ある種の賦形剤（例えば、マンニトール）の存在下、およびそのような賦形剤のある特定の濃度では、一次乾燥は、Ｔｇ’またはＴ共晶超で十分に達成され得ることが留意される。
最適化凍結乾燥サイクルのパラメーターを、表７に見出すことができる。凍結乾燥製剤のビヒクルの残留水分含量は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって、約１．５～１．７％（ｗ／ｗ）と求まった。
Figure 2022523712000021
開発した凍結乾燥サイクルは、化合物１の製剤に首尾よく適用された。
（実施例８）
例示的な製剤
目標生成物プロファイル（ＴＰＰ）は、以下の通り定義した：
・ ｃ（化合物１）＝１０ｍｇ／ｍＬ
・ リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ＝６．８、φ＝２７０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ
・ 凍結乾燥した薬物生成物の強固な調製を容易にする賦形剤（増量剤、可溶化剤）の最小数および最小濃度
・ 凍結乾燥充填溶液の調製の間の液体作製の間に、化合物１・ＨＣｌの中和
１０８種の製剤の限定的な製剤マトリックスを生成した。これらのマトリックスは、様々な濃度の増量剤、共溶媒、シクロデキストリンを含んだ（表８）。リン酸ナトリウムの濃度（１０ｍＭ）およびＡＰＩ（１０ｍｇ／ｍＬ）を一定に維持した。
Figure 2022523712000022
製剤は、常に、増量剤としてマンニトールまたはラクトース、ならびに様々な量のシクロデキストリンおよび共溶媒を含有した。通常、増量剤の濃度は、適切な範囲のオスモル濃度を維持するよう様々とした。最終の再構成品の強度と比較すると、より低い濃度のすべての製剤構成成分と一致する、全体積を増加させた凍結乾燥品を評価した。
５ｍＬの凍結乾燥用バイアルを使用して、１ｍＬのスケールで、化合物１・ＨＣｌの中和を含めた１０８種の製剤を保存溶液から作製し、三連で凍結乾燥して複製した。パーセント（ｗ／ｗ）で示されている賦形剤の濃度は、化合物１の重量に対するものである。保存溶液からの中和作製は、規定質量比または体積比を考慮しない希釈を含むので、パーセント（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）で表されている賦形剤の濃度は、概数と見なすことができるに過ぎず、絶対ｗ／ｗまたはｗ／ｖの百分率を反映するものではない。
以下の製剤は、上位の等しく成績のよい候補品を表しており、マンニトール含有製剤は、より洗練されたケーキ構造体をもたらし、ラクトース製剤は、より清澄な、それほど泡状にならない再構成品をもたらす。
・ 製剤１：１０ｍｇ／ｍＬ 化合物１、１０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ＝６．８、５％ ＨＰβＣＤ、３％マンニトール
・ 製剤２：１０ｍｇ／ｍＬ 化合物１、１０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ＝６．８、５％ ＨＰβＣＤ、３％ マンニトール、０．０５％ ＰＥＧ４００
・ 製剤３：１０ｍｇ／ｍＬ 化合物１、１０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ＝６．８、５％ ＨＰβＣＤ、５％ラクトース
・ 製剤４：１０ｍｇ／ｍＬ 化合物１、１０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ＝６．８、５％ ＨＰβＣＤ、５％ ラクトース、０．０５％ ＰＥＧ４００
・ 製剤５：１０ｍｇ／ｍＬ 化合物１、１０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ＝６．８、３．５％ ＨＰβＣＤ、３％マンニトール
・ 製剤６：１０ｍｇ／ｍＬ 化合物１、１０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ＝６．８、３．５％ ＨＰβＣＤ、５％ラクトース
（実施例９）
ベンチスケールを大きくした製剤５の調製
製剤５は、２１０ｍＬスケールで、ｃ（化合物１）＝１０ｍｇ／ｍＬの目標濃度に調製した。まず、化合物１・ＨＣｌ構成成分の中和を含めて液体充填溶液を作製した後、凍結乾燥容器に充填して、凍結乾燥を行った。Ｖ容器＝２０ｍＬおよびＶ充填量＝５ｍＬの充填体積で、琥珀色の凍結乾燥用容器を適用した。
充填溶液は、所与の様々な濃度において以下の保存溶液から作製した：
ｉ． 化合物１の保存水溶液、ｃ（化合物１）＝４０ｍｇ／ｍＬ、［４Ｘ］
ｉｉ． １０％ マンニトール保存水溶液（ｗ／ｖ）、［３．３３Ｘ］
ｉｉｉ． ２８％ＨＰβＣＤ保存水溶液（ｗ／ｗ）、［８Ｘ］
ｉｖ． ５００ｍＭ水酸化ナトリウム保存水溶液［１２．８２Ｘ］
ｖ． １００ｍＭ水性リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ＝６．８［１０Ｘ］。
充填溶液の調製の場合、目標濃度に到達させるための残りの体積分の水を、一定の撹拌下で、化合物１の保存溶液に加えた。続いて、マンニトールおよびＨＰβＣＤ保存溶液を混合物に分注した後、水酸化ナトリウム保存溶液を加え、最終ｃ（ＮａＯＨ）＝３９ｍＭに加えた。最後のステップでは、１０Ｘリン酸ナトリウム緩衝液を加えて、この溶液を周囲温度まで冷却した。
マンニトール、ＨＰβＣＤおよび緩衝保存溶液をろ過し（０．２μｍのＰＥＳ膜、２０ｍｍのシリンジフィルター、Ａｃｒｏｄｉｓｃ Ｓｕｐｏｒ ＥＫＶ）、その後、何ら困難なことを観察することなく混合した。用意の整った作製済み凍結乾燥充填溶液を同様にろ過（０．２μｍのＰＥＳ膜、２０ｍｍのシリンジフィルター、Ａｃｒｏｄｉｓｃ Ｓｕｐｏｒ ＥＫＶ）した後に、最良の無菌条件下で凍結乾燥用バイアルに分注した。
凍結乾燥器（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）の中央部に、４０種の得られた凍結乾燥用バイアルを密に並べて梱包し、凍結乾燥器の製品チャンバの中央棚に置いた。緩衝溶液を充填したバイアルによって、生成物バイアルを取り囲んだ。開発した実施例７から凍結乾燥サイクルを生成物バイアルの凍結乾燥に適用した。バイアルに周囲空気に真空を解除した後、手作業により密栓をした。
（実施例１０）
凍結乾燥した化合物１の薬物生成物の再構成および再構成の安定性
凍結乾燥した化合物１の薬物生成物をＤＩ水ＶＤＩ水＝５ｍＬを用いて再構成した後に、再構成の試験、および６時間の安定性試験を施した。
凍結乾燥ケーキは、１０～２０秒以内で容易に再構成された。再構成の間、この溶液はかなりの泡状に見え、多数の気泡を含有し、この気泡は、再構成溶液を添加して約２分以内に消えた。容器壁上の残留したマイクロ気泡は、ボルテックス（２秒）または超音波処理（２秒）により除去することができる。再構成した溶液は、清澄で、無色に見える。再構成溶液のｐＨは、ｐＨ＝６．８１と測定された。オスモル濃度は、φ＝２９５ｍＯｓｍ／ｋｇと求まった。再構成した溶液は、液体粒子の計数によって求められる微粒子を実質的に含んでおらず（ＬＰＣ、ＨＩＡＣ：Ｖ試料＝５ｍＬ、ｎ実施数＝４、最初の実施分は廃棄、ｆ希釈度＝１０、Ｖ見かけ、容器＝２ｍＬ）、３２００個の粒子の累積数は１０μｍのサイズであり、６６７個の粒子の累積数は、２５μｍのサイズであった。
化合物１の回収率は、再構成した溶液の使用時の安定性を試験するため、再構成後、２４時間、モニタリングした（表９）。
Figure 2022523712000023
本試験のＨＰβＣＤおよびマンニトールを含有するリン酸塩をベースとする製剤は、２４時間の経過にわたり約７％となる化合物１の回収率損失を示す。
（実施例１１）
注入用ビヒクルとの適合性および再構成された化合物１の製剤の使用中の保管
水（Ｄ５Ｗ）中の２種の注入用ビヒクル、生理食塩水（ＮＳ）および５％デキストロースを含む、再構成した化合物１の製剤の適合性を、ｃ（化合物１、標的）＝０．１ｍｇ／ｍＬおよびｃ（化合物１、標的）＝１．０ｍｇ／ｍＬ、ならびに周囲条件（表１０）において、２種の濃度（高濃度／低濃度）に関して、Δｔ＝４時間後に試験した。％回収率の平均値は、ｔ０におけるＤＩ水に再構成した薬物生成物の希釈に対する比較である。
Figure 2022523712000024
ＮＳおよびＤ５Ｗのどちらの注入も、周囲温度および照明条件において、試験濃度において、および４時間の経過内では、再構成した化合物１の薬物生成物と適合する。
（実施例１２）
再構成した化合物１の製剤のバイアルおよび栓との適合性
再構成した化合物１の製剤のバイアルおよび栓の滅菌製造との適合性（表１７）を、周囲条件において、ｃ（化合物１、標的）＝１０ｍｇ／ｍＬで、Δｔ＝１時間の接触時間について試験した。％回収率の平均値は、試験物質に接触していない再構成した薬物生成物との比較である。
Figure 2022523712000025
表１１は、試験したバイアルおよび栓の材料は、周囲温度および照明条件において、試験濃度でおよび１時間の経過内では、再構成した化合物１の薬物生成物と適合することを示している。
（実施例１３）
再構成した化合物１の製剤の殺菌フィルターとの適合性
無菌加工の実現可能性を評価し、３種の異なるフィルター材料の再構成した化合物１製剤との適合性を試験した。化合物１は、高温で安定性の低下を含み、最終的な殺菌選択肢として、乾式殺菌サイクル（Ｔ＝１６０℃、ｔ＝１２０分）しか凍結乾燥済み薬物生成物に適用可能ではないので、無菌加工は一般に、化合物１を殺菌するための一般的な推奨方法となる。
再構成した化合物１の薬物生成物のフィルター適合性を、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ナイロンおよびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）からなる様々なフィルター材料（表１７）を用いて試験した。この場合、Ｖフィルター通過＝１０ｍＬという体積分を個々のフィルターに通し、ろ過した体積の最初および最後の１０体積％分の化合物１の回収率をアッセイした（表１２）。
Figure 2022523712000026
％回収率の平均値は、試験物質に接触していない再構成した薬物生成物との比較である。試験したフィルターのいずれの場合も、背圧の上昇は観察されなかった。試験したフィルターを通過させた体積および濃度では、化合物１の回収率に顕著な損失は観察されなかった。
（実施例１４）
再構成した化合物１の製剤の注入バッグおよびＩＶシステムとの適合性
再構成した化合物１の製剤の２種の注入バッグ（異なる体積および材料）および２種のＩＶ用ラインとの適合性を、ｃ（化合物１）＝０．１ｍｇ／ｍＬで試験した（表１３）。ＮＳを充填した注入バッグに再構成した薬物生成物の溶液を注入した後、化合物１の回収率を、ｉ）注入ビヒクルと混合した直後（ｔ０、表１４）、およびｉｉ）Δｔ＝１０分となる注入バッグとの接触時間後（表１５）に測定した。さらに、周囲温度および照明条件において、注入バッグ内での保管をΔｔ＝６時間に評価した（表１５）。％回収率の平均値は、試験物質に接触していない再構成した薬物生成物との比較である。
Figure 2022523712000027
Figure 2022523712000028
Figure 2022523712000029
希釈した（ＮＳ）薬物生成物の溶液をＩＶ用ラインに充填し、それぞれのＩＶシステムに５ｍＬ／分の流速でＶ流通（ＦＴ）＝１０１ｍＬを流すことによって、２種のＩＶシステムの再構成した薬物生成物の溶液との適合性を評価した。Ｖ試料＝１ｍＬのフロースルー試料を、ｉ）直ちに（ＶＦＴ＝０ｍＬ）、ｉｉ）ＶＦＴ＝１０ｍＬ後、およびｉｉｉ）ＶＦＴ＝１００ｍＬ後に採集した。フロースルー試料の化合物１の回収率をアッセイし、ｔ０におけるレザーバー内の注入溶液と比較した（表１６）。
Figure 2022523712000030
試験した注入バッグおよびＩＶシステムの材料は、試験濃度および曝露時間において再構成した化合物１の薬物生成物と同等である。最大で６時間の注入バッグ中での保管により、ｔ０（曝露して約１分後）に比べて、個々の注入ビヒクル中の化合物１の濃度は変化しないが、一部の化合物１の物質は、接触直後に注入バッグの材料から吸着されるように思われる。それにより、化合物１の回収率の観察される変化は、試験した注入バッグの表面積とは相関しないが、注入バッグ材料に依存するように思われる。注入バッグ１番（Ｖｉａｆｌｏ）は、注入バッグ２番（Ｖｉａｆｌｅｘ）よりも、化合物１の吸着程度は少ないことを示している。
ＩＶシステムはどちらも、化合物１の結合に対しては不活性なように思われる。ＩＶ試験システムのどちらか一方による、再構成した薬物生成物の溶液の希釈から導かれた化合物１の溶液を流した後に化合物１の回収率の変化は観察されなかった。
（実施例１５）
材料および装置
Figure 2022523712000031
Figure 2022523712000032
Figure 2022523712000033
Figure 2022523712000034
Figure 2022523712000035
 （実施例１６）
長期安定性試験
それぞれ、Ｔ＝－８０℃、Ｔ＝－２０℃およびＴ＝２～８℃の場合の、化合物１の凍結乾燥した薬物生成物の例示的な長期安定性試験が図７～９に示されている。この試験は、開始時点（ｔ０）のデータを収集することによって開始し、個々の試験条件に必要量の試料を曝露させる。化合物１を凍結乾燥した薬物生成物の安定性を、ｔ＝１か月、３か月、６か月、９か月および１２か月後に評価した。この試験は、外観、再構成時間、再構成物の外観、回収率および不純物（ＨＰＬＣアッセイ）、ｐＨおよびＬＰＣ（ＨＩＡＣ、ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）を含む。
（実施例１７）
化合物１の液体の注射可能な製剤の作製方法
希釈するよう設計された、化合物１の液体製剤の注入ビヒクルへの作製方法は、３．０ｍｇ／ｍＬの化合物１（または３．１３ｍｇ／ｍＬの化合物１の遊離塩基当量）、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）およびｐＨ６．４～７．２で開発した。この作製方法を幅広い範囲のスケール（２５～５００ｍＬ）にわたり適用した。
薬物生成物の作製は、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用する中和ステップ、およびｐＨをＩＶ注入と適合する値に調節するためにＰＢＳを用いる緩衝化を必要とした。この作製法はまた、無菌処理としても働く、ろ過ステップを必要とした。化合物１の最小限の損失または損失がないかのどちらか一方が観察された。
作製した製剤を注入ビヒクル：生理食塩水、水（Ｄ５Ｗ）中の５％デキストロースおよび乳酸添加リンゲル液（緩衝化および非緩衝化）に希釈した。生理食塩水への希釈を１００倍および６００倍の希釈度で行った。
化合物１の製剤は、少なくとも１週間、２～８℃において安定であり、見かけ分解は、＜４％であった。観察された化合物１は、試料調製の誤差範囲内にあり、したがって、試験した時間枠の間には、測定可能な分解が起こらなかったということがもっともらしい。化合物１の製剤を、生理食塩水に希釈した場合、ｃ（化合物１）＝０．０３ｍｇ／ｍＬで得られた注入剤溶液は、少なくとも４８時間、周囲温度で安定であった。ｐＨは４８時間にわたり一定であり、化合物１の回収率の有意な損失は観察されなかった。化合物１の純度は４８時間にわたり変化しないように思われ、４８時間後に記録したクロマトグラフのトレースには、さらなるピークも観察される分解物の成長も見られなかった（図１０）。
（実施例１８）
猟犬の心肺バイパスモデルにおける、化合物１の有効性試験
この試験の目的は、雑種猟犬モデルにおいて、１日目における長期稼働時間の間の心肺バイパス（ＣＰＢ）回路の使用中の、凝血構成成分の活性化の防止についての、標準治療（ＳＯＣ）であるヘパリンと比較した化合物１の効力を実証することであった。この試験の設計が、表１９に示されている。
Figure 2022523712000036
以下のパラメーターおよびエンドポイントを本試験で評価した：死亡率、体重、物理的パラメーター、臨床病理パラメーター（血液学および凝血）、凝血時間、および生物学的分析パラメーター。
実験設計
投与
ビヒクルおよび試験物品を、１日目に１３５分間、１回、静脈内（ＩＶ）注入により投与した（心肺バイパス（ＣＰＢ）の開始３０分前に開始し、ＣＰＢの１０５分間、継続した）。群２の動物は、ＩＶ注入を開始する直前に、０．６μｇ／ｍＬまたは３．０ｍｇ／ｍＬのＩＶボーラス用量を受けた。群３、４および５の動物は、ＩＶ注入を開始する前に、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス用量を受けた。ＣＰＢの機器は、１０μｇ／ｍＬの試験物品でプライミングした。
外科手技
群１は、開放システム／レザーバーを備える注入用ポンプ装置を有した。化合物１の注入は、動物をＣＰＢポンプに置く３０分前に開始した。ＣＰＢポンプを０．９％生理食塩水でプライミングした。
群２、３および４は、開放システム／レザーバーを備える注入用ポンプ装置を有した。静脈および動脈のシースに、１０μｇ／ｍＬの濃度の化合物１をフラッシングした。注入を開始する直前に、試験物品のＩＶボーラス用量を投与した。化合物１の注入は、動物をＣＰＢポンプに置く３０分前に開始した。ＣＰＢポンプを開始する前に、１０μｇ／ｍＬの化合物１でＣＰＢ患者をプライミングした。
群５は、閉鎖システム／「バッグ」を備える注入用ポンプ装置を有した。次に、静脈および動脈のシースに、１０μｇ／ｍＬの化合物１をフラッシングした。化合物１のＩＶボーラス用量を、注入を開始する直前に投与した。化合物１の注入は、動物をＣＰＢポンプに置く３０分前に開始した。
結果
図１１は、膜式酸素供給器にわたり評価された圧力勾配を示す。抗凝血剤を用いずに以前に行った試験により、膜式酸素供給器にかかる圧力は、ポンプの開始の１５分以内に確立し、次の３０分間にわたり指数関数的に増加し、こうして、酸素供給器は閉塞して循環が停止した一方、複数用量の化合物１を用いた場合、膜式酸素供給器にかかる圧力勾配は、稼働全体にわたり、一定に留まり、このことは、試験物品は、抗凝血を首尾よく維持して、プロトコールの全体の間、ポンプの稼働の継続が可能となることを示した。
図１２は、化合物１の血漿中濃度とａＰＴＴとの間の相関関係を示している。動物は、試験を終了するまですべて生存した。全体として、化合物１は、この試験に使用した用量レベルでは、心肺バイパス／ＥＣＭＯのプロトコールの間、罹患率または死亡率の増加となんら関係しなかった。
化合物１の注入中、およびＣＰＢの前に、ａＰＴＴは、すべての動物において、中程度から顕著な程度に延びた（図１３）。ａＰＴＴの長期化は、化合物１の注入およびＣＰＢ全体にわたり持続した。負荷用量の化合物１を受けた群（群２～５）では、ａＰＴＴの長期化は、ＣＰＢの前（群３～５）、またはその最初の３０分間（群２）に最も顕著であったが、次に、定常状態に到達する前にわずかに改善された。群１の動物は、負荷用量の化合物１を受けておらず、ａＰＴＴの長期化は、この群では、化合物１の注入中のすべての測定した時点において、比較的一定を維持した。すべての群において、化合物１の注入およびＣＰＢの停止後、ａＰＴＴは、ベースライン値に向かう傾向を示したが、本試験の結論付けした時には、中程度に延びた状態を維持した。
結論
このモデルへの化合物１の投与により、心肺バイパスの構成成分における血液凝血の活性化を予防することに成功した。化合物１の抗凝血剤の効果は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の阻害に選択的であった。さらに、これらのデータは、注入を開始する直前にボーラス用量を添加すると、化合物１の目標血漿中レベルの迅速な到達を可能とし、これは所望の定常状態レベルを伴い、１０５分間のＣＰＢの稼働の成功の実現、および回路構成成分の大部分における凝血の予防に十分であることを実証した。
全体として、これらのデータは、化合物１が、心肺バイパスの構成成分において、血液凝血の予防において、ヘパリンの許容可能な代替となり得ることを示す。

Claims (96)

  1. 式（Ｉ－Ａ）の化合物：
    Figure 2022523712000037
     または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび賦形剤を含む水性医薬組成物。
  2. 前記シクロデキストリンが、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  5. 前記賦形剤が、糖（例えば、糖類（例えば、単糖、二糖または多糖））または糖アルコールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記賦形剤が、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールもしくはマンニトール、またはそれらの組合せである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記賦形剤がマンニトールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記賦形剤がラクトースである、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 緩衝液をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記緩衝液が、一プロトン酸もしくは多プロトン酸、またはそれらの組合せである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記緩衝液が、１種または複数種の物質の溶液である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記緩衝液が、弱酸および弱塩基の塩の溶液である、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記緩衝液が、弱酸と強塩基との塩の溶液である、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記緩衝液が、マレイン酸緩衝液、クエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される、請求項９から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項９から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記リン酸緩衝液が、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、またはそれらの組合せ物の溶液である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 可溶化剤をさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記可溶化剤が、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記組成物のｐＨが、約２～約８である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記組成物のｐＨが約６．８である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度が、約１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記緩衝液の濃度が、約１ｍＭ～約５００ｍＭである、請求項９から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記緩衝液の濃度が、約１０ｍＭである、請求項９から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記シクロデキストリンが、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約０．１％～約１０％（例えば、約０．５％～約６％（例えば、約０．７％～約５．６％（例えば、約２．１％～約５％）））の量である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 前記シクロデキストリンが、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３．５重量％の量である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 前記シクロデキストリンが、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. 前記賦形剤が、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約０．１重量％～約１０重量％の量である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 前記賦形剤が、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３重量％の量である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 前記賦形剤が、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  33. 前記賦形剤がマンニトールである、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 前記賦形剤がラクトースである、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 粒子を含む医薬組成物であって、前記粒子は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
    Figure 2022523712000038
     または薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよび増量剤を含む、医薬組成物。
  36. 前記シクロデキストリンが、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである、請求項３５または３６に記載の医薬組成物。
  38. 前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである、請求項３５または３６に記載の医薬組成物。
  39. 前記増量剤が、糖（例えば、糖類（例えば、単糖、二糖または多糖））または糖アルコールである、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 前記増量剤が、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールもしくはマンニトール、またはそれらの組合せである、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. 前記増量剤がマンニトールである、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 前記増量剤がラクトースである、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記増量剤が凍結保護剤である、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度が、前記組成物の約０．１～約１０重量％である、請求項３５から４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度が、前記組成物の約１重量％である、請求項３５から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  46. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の濃度が、前記組成物の約０．３重量％である、請求項３５から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記シクロデキストリンが、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、重量基準で約０．１％～約１０％（例えば、約０．５％～約６％（例えば、約０．７％～約５．６％（例えば、約２．１％～約５％）））の量である、請求項３５から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. 前記シクロデキストリンが、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３．５重量％の量である、請求項３５から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. 前記シクロデキストリンが、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である、請求項３５から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  50. 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. 前記増量剤が、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約０．１重量％～約１０重量％の量である、請求項３５から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. 前記増量剤が、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約３重量％の量である、請求項３５から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 前記増量剤が、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物の重量に対して、約５重量％の量である、請求項３５から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 前記増量剤がマンニトールである、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 前記増量剤がラクトースである、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 請求項３５から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物から水性医薬組成物を調製する方法であって、水性媒体に前記医薬組成物を再構成し、これにより前記水性組成物を形成するステップを含む、方法。
  57. 前記水性媒体が脱イオン水である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記水性媒体が塩化ナトリウムを含む、請求項５６または５７に記載の方法。
  59. 前記水性媒体が約５％デキストロースを含む、請求項５６または５７に記載の方法。
  60. 前記組成物が、それを必要とする対象に非経口投与するのに好適となるよう調製されている、請求項５６から５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記組成物が、それを必要とする対象に筋肉内、皮下または静脈内投与するのに好適となるよう調製されている、請求項５６から５９のいずれか一項に記載の方法。
  62. それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を処置する方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、前記対象の血液が人工表面に接触される、方法。
  63. それを必要とする対象における血栓塞栓性障害のリスクを低減する方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、前記対象の血液が人工表面に接触される、方法。
  64. それを必要とする対象における血栓塞栓性障害を予防する方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、前記対象の血液が人工表面に接触される、方法。
  65. 前記人工表面が、前記対象の循環系における血液に接触している、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記人工表面が、埋込みデバイス、透析カテーテル、心肺バイパス回路、人工心臓弁、心室補助デバイス、小口径グラフト、中心静脈カテーテルまたは体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置である、請求項６２から６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記人工表面が、前記血栓塞栓性障害を引き起こすか、またはこれに関連する、請求項６２から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記血栓塞栓性障害が、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症または肺塞栓症である、請求項６２から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記血栓塞栓性障害が血塊である、請求項６２から６７のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記人工表面に前記対象の循環系における血液を接触させる前に、個別の用量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物により前記人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む、請求項６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記対象への前記医薬組成物の投与前またはその間に、個別の用量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物により前記人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む、請求項６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記対象への前記医薬組成物の投与前およびその間に、個別の用量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物により前記人工表面をコンディショニングするステップをさらに含む、請求項６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記人工表面が心肺バイパス回路である、請求項６２から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記人工表面が体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）装置である、請求項６２から７２のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記ＥＣＭＯ装置が、静脈静脈ＥＣＭＯ装置または静脈動脈ＥＣＭＯ装置である、請求項７４に記載の方法。
  76. 医療手順の間またはその後に、対象における血栓塞栓性障害を予防する、またはそのリスクを低減する方法であって、
    （ｉ）前記医療手順の前、その間またはその後に、前記対象に、有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップ、および
    （ｉｉ）前記対象の血液に人工表面を接触させるステップを
    含み、
    これにより、前記医療手順の間またはその後に、前記血栓塞栓性障害を予防する、またはその前記リスクを低減する、方法。
  77. 前記医療手順の前、その間またはその後に、前記対象に前記医薬組成物を投与する前に、前記人工表面が、請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物でコンディショニングされる、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記人工表面をコンディショニングするための前記医薬組成物が、生理食塩水溶液、リンゲル液および血液からなる群から選択される溶液をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記血栓塞栓性障害が血塊である、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記医療手順が、ｉ）心肺バイパス、ｉｉ）体外式膜式酸素供給による血液の酸素供給およびポンプ輸送、ｉｉｉ）血液の補助ポンプ輸送（体内または体外）、ｉｖ）血液の透析、ｖ）血液の体外ろ過、ｖｉ）動物またはヒト対象における後で使用するための保存容器への前記対象からの血液の採取、ｖｉｉ）静脈または動脈管腔内カテーテルの使用、ｖｉｉｉ）診断または介入心臓カテーテル法のためのデバイスの使用、ｉｘ）血管内デバイスの使用、ｘ）人工心臓弁の使用、およびｘｉ）人工グラフトの使用のうちの１つまたは複数を含む、請求項７６から７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記医療手順が心肺バイパスを含む、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記医療手順が、体外式膜式酸素供給（ＥＣＭＯ）による、血液の酸素供給およびポンプ輸送を含む、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記ＥＣＭＯが、静脈静脈ＥＣＭＯまたは静脈動脈ＥＣＭＯである、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記対象が、少なくとも１日間（例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約１０日間、約２週間、約３週間、約４週間、約２か月間、約３か月間、約６か月間、約９か月間、約１年間）、前記人工表面に接触している、請求項６２から８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. それを必要とする対象の血液を処置する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  86. 前記医薬組成物が前記対象に静脈内投与される、請求項６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記医薬組成物が前記対象に皮下投与される、請求項６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記医薬組成物が前記対象に連続静脈内注入として投与される、請求項６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記医薬組成物が前記対象にボーラス剤として投与される、請求項６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記対象がヒトである、請求項６２から８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記対象が、血栓塞栓性障害の高いリスクを有する、請求項６２から９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記血栓塞栓性障害が、手術中の合併症の結果である、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記対象が、ヘパリンに感受性があるか、またはヘパリンへの感受性が発達している、請求項６２から９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記対象が、ヘパリンに耐性があるか、またはヘパリンへの耐性が発達している、請求項６２から９２のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記対象が小児対象である、請求項６２から９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記対象が成人である、請求項６２から９４のいずれか一項に記載の方法。
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