KR20200118088A - 치료 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20200118088A
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베르트란드 엘. 쉐나르드
유에리앙 쉬
프란스 엘. 스태슨
닐 제이. 헤이워드
지야오 텅
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엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그것의 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

치료 화합물 및 조성물
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 2018년 2월 7일자로 출원된 U.S.S.N. 62/627,435의 우선권을 주장하며, 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
혈액 응고는 손상 후 혈액 손실에 대한 첫 번째 방어선이다. 혈액 응고 "캐스케이드"는 다수의 순환성 세린 프로테아제 자이모겐, 조절 보조인자 및 억제제를 포함한다. 자이모겐으로부터 생성된 각각의 효소는 캐스케이드에서 다음의 자이모겐을 절단하여 활성 프로테아제를 생성한다. 이 과정은 최종적으로 트롬빈이 피브리노겐으로부터 피브리노펩티드를 절단하여, 피브린을 생성하고, 중합되어 이 피브린이 혈전을 형성할 때까지 반복된다. 효율적인 응고는 외상 부위에서의 혈액 손실을 제한하지만, 또한 막대한 혈전증을 유발하는 전신의 응고 위험성을 갖는다. 정상적인 상황에서, 지혈은 응고 형성(응집)과 응고 용해(섬유소 용해) 사이의 밸런스를 유지한다. 그러나, 급성 심근경색 및 불안정 협심증 등의 특정 질환 상태에서, 확립된 죽상경화판의 파열은 관상동맥 혈관계에서 비정상적인 혈전 형성을 초래한다.
심근경색증, 불안정 협심증, 심방 세동, 뇌졸중, 폐색전증 및 심부 정맥 혈전증 등의 혈액 응고로 인한 질병은 선진국에서의 주요 사망 원인 중 하나이다. 주사 가능한 비분획 및 저분자량(LMW) 헤파린 및 경구 투여되는 와파린(쿠마딘) 등의 현재의 항응고제 요법은 출혈 발생의 위험성을 수반하고, 환자-환자간 가변성을 나타내어 치료적 용량의 면밀한 모니터링 및 적정이 요구된다. 결과적으로, 현재 이용 가능한 약물의 부작용의 일부 또는 전부를 갖지 않는 신규한 항응고 약물에 대한 의학적 요구가 높다.
인자 XIa는 이들 질환과 관련된 경로와 연관이 있는 흥미로운 치료 타깃이다. 증가된 레벨의 인자 XIa 또는 인자 XIa 활성은, 정맥 혈전증(Meijers 등, N. Engl. J. Med. 342:696, 2000년), 급성 심근경색증(Minnema 등, Arterioscler Thromb Vase Biol 20:2489, 2000년), 급성 관상동맥 증후군(Butenas 등, Thromb Haemost 99:142, 2008년), 관상동맥 질환(Butenas 등, Thromb Haemost 99:142, 2008년), 만성 폐쇄성 폐질환(Jankowski 등, Thromb Res 127:242, 2011년), 대동맥 협착증(Blood Coagul Fibrinolysis, 22:473, 2011년), 급성 뇌혈관 허혈(Undas 등, Eur J Clin Invest, 42:123, 2012년) 및 허혈성 심근병증으로 인한 수축기 심부전(Zabcyk 등, Pol Arch Med Wewn. 120:334, 2010년)을 포함하는 몇몇 혈전색전성 장애에서 관찰되었다. 유전 인자 XI 결핍으로 인해 인자 XI가 결여된 환자는 허혈성 뇌졸중을 거의 나타내지 않는다(Salomon 등, Blood, 111:4113, 2008년). 이 때, 인자 XIa 활성의 손실은 응고를 개시하는 경로 중 하나를 그대로 유지하여 지혈을 방해하지 않는다. 인간에서, 인자 XI 결핍은, 특히 요로, 코, 구강 및 편도선 등의 국소 섬유소 용해 활성의 수준이 높은 조직에서 중등도의 출혈 장애를 초래할 수 있다. 또한, 인자 XI 결핍 마우스에서, 지혈은 정상에 가깝다(Gailani, Blood Coagul Fibrinolysis, 8:134, 1997년). 또한, 인자 XI의 억제는 동맥 고혈압 및 다른 질병 및 기능장애를 약화시키는 것으로도 밝혀졌다(Kossmann 등, Sci. Transl. Med. 9, eaah4923(2017년)). 결과적으로, 인자 XIa를 억제하는 화합물은, 응고 경로의 다른 성분을 억제하는 약물을 방해하는 부작용 및 치료적 문제를 회피하면서 다양한 장애를 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 바람직하지 않은 혈전증(예를 들면, 심부 정맥 혈전증, 간정맥 혈전증 및 뇌졸중)의 억제를 위한 현재의 일부 치료제의 제한된 효능 및 부작용으로 인해, 바람직하지 않은 혈전증의 예방 또는 치료를 위해서는 개선된 화합물 및 방법(예를 들면, 인자 XIa와 관련된 것)이 요구된다.
또 다른 치료 타깃은 효소 칼리크레인이다. 인간 혈장 칼리크레인은, 혈압, 염증 및 통증 등과 같은 응고 및 조절에 중요한 몇몇 다운스트림 인자(예를 들면, 브라디키닌 및 플라스민)를 활성화시키는 역할을 할 수 있는 세린 프로테아제이다. 칼리크레인은, 예를 들면 전립선, 표피 및 중추 신경계(CNS)에서 발현되며, 정액 액화의 조절, 세포 부착 단백질의 절단, 및 CNS에서의 신경 가소성에 관여할 수 있다. 또한, 칼리크레인은 암 및 혈관 부종, 예를 들면 유전성 혈관 부종의 발병에 관여할 수 있다. 칼리크레인-키닌 경로의 과활성화는 혈관 부종, 예를 들면 유전성 혈관 부종(Schneider 등, J. Allergy Clin. Immunol. 120:2, 416, 2007년)을 포함하는 다수의 장애를 초래할 수 있다. 현재까지, HAE에 대한 치료적 선택이 제한되어 있다(예를 들면, W02003/076458). 따라서, 이러한 질병을 예방 또는 치료하기 위한 치료제가 요구된다.
본 발명은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제하는 화합물, 및 이들 화합물 중 하나 이상을 단독으로 또는 다른 분자와 조합하여 포유동물에게 투여함으로써 바람직하지 않은 혈전증 또는 혈관종(예를 들면, 유전성 혈관종)을 예방 또는 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 이들 구조를 이용하여 추가의 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제를 설계 또는 선택하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 특정의 구조적, 물리적 및 공간적 특징을 가져 인자 XIa 또는 칼리크레인의 활성 부위의 특정 잔기와 상호작용할 수 있게 한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은,
이하의 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서,
R1은 수소 또는 -NR8R9이고;
Ra는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 시아노 또는 -OR6이고;
Rb는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴이고;
R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C(O)R10 또는 -C(O)OR10이고;
R10은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rx는 -O이거나 존재하지 않고, 여기서 Rx가 -O인 경우, 피리딜 고리의 질소 원자는 양으로 하전되고, Rx는 음으로 하전되어 피리딜 N-옥시드를 형성하고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한
n은 0 또는 1이고, 여기서 n이 0이면 R5는 수소이고, R4는 존재하지 않는다.
일 양태에 있어서, 본 명세서에는 이하의 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이 기재되어 있다:
Figure pct00002
여기서,
R1은 수소 또는 -NR8R9이고;
Ra는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 시아노 또는 -OR6이고;
Rb는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C(O)R10 또는 -C(O)OR10이고;
R10은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한
n은 0 또는 1이고, 여기서 n이 0이면 R5는 수소이고, R4는 존재하지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I)의 화합물이다:
Figure pct00003
일부 실시형태에 있어서, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -CH3 또는 -CF3이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 수소, -NH2 또는 -NHCH3이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴은 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴은 -CH3의 1 또는 2개의 발생으로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는,
Figure pct00004
이다.
일부 실시형태에 있어서, R3은 -CH3이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐이고, 여기서 상기 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 -F, -Cl 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 발생으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CF3 또는 비치환 시클로프로필이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 -CH2CH3, -CF3 또는 비치환 시클로프로필이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-a)의 화합물이다:
Figure pct00005
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-b)의 화합물이다:
Figure pct00006
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-c), 식(I-d), 식(I-e), 식(I-f), 식(I-g), 식(I-i) 또는 식(I-j)의 화합물이다.
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-c)의 화합물이다:
Figure pct00009
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-e), 식(I-k), 식(I-l), 식(I-m), 식(I-o) 또는 식(I-p)의 화합물이다:
Figure pct00010
여기서, Rb2는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에 있어서, Ra는 -C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에 있어서, Ra는 -CH3이다. 일부 실시형태에 있어서, Ra는 -CH3이고, m은 1이다. 일부 실시형태에 있어서, m은 1이다. 일부 실시형태에 있어서, Rb는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, Rb는 -CH3이다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물이다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 히드로클로라이드(HCl), 히드로브로마이드(HBr), 타르트레이트, 올레에이트 또는 시트레이트염)이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 히드로클로라이드(HCl)염이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 조성물은 액체 제제(예를 들면, 용액)로서 제공된다. 일부 실시형태에 있어서, 조성물은 고체 제제(예를 들면, 캡슐, 환제, 정제 또는 분말)로서 제공된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈성 사건)으로 고통받는 피험체에서의 뇌졸중(예를 들면, 허혈, 예를 들면, 일과성 허혈성 사건)의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 뇌졸중의 위험성을 감소시킨다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 심방 섬유화의 위험성을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈성 사건)으로 고통받는 피험체에서의 비중추 신경계 전신색전증(예를 들면, 허혈, 예를 들면 일과성 허혈성 사건)을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 비중추 신경계 전신색전증을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈성 사건)으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 급성 관상동맥 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체(예를 들면, 심부 정맥 혈전증을 위해 이전에 치료받은 피험체)에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증의 예방 방법에 관한 것이다. 일 양태에 있어서, 본 발명은 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체(예를 들면, 심부 정맥 혈전증을 위해 이전에 치료받은 피험체)에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 심부 정맥 혈전증의 재발 위험성을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 정맥 혈전색전증, 예를 들면 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증의 예방 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 수술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 수술 전, 동안 또는 후에 화합물, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물을 투여받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 무릎 또는 고관절 치환술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 정형외과 수술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 폐 수술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는, 예를 들면 수술에 의해 암을 치료받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 만성적인 의학적 병태로 고통받고 있다. 일부 실시형태에 있어서, 정맥 혈전색전증은 암과 관련이 있다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물은 심부 정맥 혈전증 또는 정맥 혈전색전증의 예방에서 주요 작용제이다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물은 연장 요법으로서 사용된다. 일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 정맥 혈전색전증, 예를 들면 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 수술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 수술 후 화합물, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물을 투여받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 무릎 또는 고관절 치환술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 정형외과 수술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 폐 수술을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는, 예를 들면 수술에 의해 암 치료를 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 만성적인 의학적 병태로 고통받고 있다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 암과 관련이 있다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물은 혈전색전성 장애의 위험성을 감소시키는 주요 작용제이다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물은 연장 요법으로서 사용된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 전신색전증의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 심방 세동(예를 들면, 비판막성 심방 세동)으로 고통받고 있다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 신장 장애(예를 들면, 말기 신장 질환)로 고통받고 있다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 뇌졸중 또는 전신색전증의 예방 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 심방 세동(예를 들면, 비판막성 심방 세동)으로 고통받고 있다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 신장 장애(예를 들면, 말기 신장 질환)로 고통받고 있다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 폐색전증으로 고통받는 피험체(예를 들면, 폐색전증을 위해 이전에 치료받은 피험체)에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증(예를 들면, 증상성 폐색전증)의 재발 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 폐색전증의 재발 위험성을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증으로 고통받는 피험체(예를 들면, 폐색전증을 위해 이전에 치료받은 피험체)에서의 폐색전증의 예방 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체(예를 들면, 심부 정맥 혈전증을 위해 이전에 치료받은 피험체)에게 유효량의 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증(예를 들면, 증상성 폐색전증)의 재발 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 폐색전증의 재발 위험성을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체(예를 들면, 심부 정맥 혈전증을 위해 이전에 치료받은 피험체)에서의 폐색전증의 예방 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 항응고제를 이전에 투여받은 피험체에서의 심부 정맥 혈전증을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 항응고제는 5~10일 동안 비경구 투여되었다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 항응고제를 이전에 투여받은 피험체에서의 폐색전증을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 항응고제는 5~10일 동안 비경구 투여되었다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈)을 겪은 피험체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 피험체에서의 허혈성 사건의 시작 후, 24시간 이하, 예를 들면 12, 10, 9, 8, 7, 6시간 이내에 피험체에게 투여된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈)을 겪은 피험체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 피험체에서의 허혈성 사건의 시작 후, 2시간 초과~12시간 이내, 예를 들면 2시간 초과~10시간 이하, 2시간 초과~8시간 이내에 피험체에게 투여된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압은 죽상동맥경화증을 초래한다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압은 폐동맥 고혈압이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압은 죽상동맥경화증을 초래한다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압은 폐동맥 고혈압이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압의 예방 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압은 죽상동맥경화증을 초래한다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압은 폐동맥 고혈압이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 염증은 혈관 염증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈관 염증은 죽상동맥경화증을 동반한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈관 염증은 피험체에서 혈전색전성 질환을 동반한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈관 염증은 안지오텐신 II 유발 혈관 염증이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 혈관 백혈구 침윤을 예방하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 안지오텐신 II 유발 내피 기능장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 트롬빈 증식을 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 트롬빈 증식은 혈소판에서 발생한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 예방 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 섬유증의 예방 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 섬유증의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 손상의 예방 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 손상의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 허혈로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 인자 XIa를 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 허혈은 관상동맥 허혈이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 포유동물(예를 들면, 인간)이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 수술(예를 들면, 무릎관절 전치환술 또는 고관절 치료술)을 받는다. 일부 실시형태에 있어서, 허혈은 관상동맥 허혈이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 비판막성 심방 세동을 갖는 피험체이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 이전의 뇌졸중(예를 들면, 허혈성, 미지, 출혈성), 일과성 허혈 발작, 또는 비CNS 전신색전증의 뇌졸중에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 75세 이상의 고령, 고혈압, 심부전 또는 좌심실 박출률(예를 들면, 35% 이하) 또는 당뇨병의 뇌졸중에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥 내) 투여에 의해 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 경구 투여에 의해 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건 전에 (예를 들면, 허혈성 사건의 위험성이 있는 피험체에게) 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈성 사건) 후에 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈성 사건) 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건(예를 들면, 일과성 허혈성 사건) 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 이상 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 24시간 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21일 또는 28일 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일 이상 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 장기적으로(예를 들면, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일 또는 약 14일 이상 동안) 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 부작용(예를 들면, 활성 병리학적 출혈 또는 중증의 과민 반응(예를 들면, 아나필락시스 반응), 척추 및/또는 경막 외 혈종, 위장 장애(예를 들면, 상부 복통, 소화 불량, 치통), 일반적인 장애 및 투여 부위 상태(예를 들면, 피로), 감염 및 침입(예를 들면, 부비동염, 요로 감염), 근골격 및 결합 조직 장애(예를 들면, 요통, 골관절염), 호흡기, 흉부 및 종격동 장애(예를 들면, 인두 통증), 부상, 중독 및 시술 후 합병증(예를 들면, 상처 분비), 근골격 및 결합 조직 장애(예를 들면, 극심한 통증, 근육 경련), 신경계 장애(예를 들면, 실신), 피부 및 피하 조직 장애(예를 들면, 소양증, 물집), 혈액 및 림프계 장애(예를 들면, 무과립구증), 위장 장애(예를 들면, 후복막 출혈), 간담도 장애(예를 들면, 황달, 담즙 정체, 세포용해성 간염), 면역계 장애(예를 들면, 과민증, 아낙플락시스 반응, 아나필락시스 쇼크, 혈관부종), 신경계 장애(예를 들면, 뇌출혈, 경막 하 혈종, 경막 외 혈종, 반흔), 피부 및 피하 조직 장애(예를 들면, 스티븐스-존슨 증후군)를 치료한다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 NSAID(예를 들면, 아스피린 또는 나프록센), 혈소판 응집 억제제(예를 들면, 클로피도그렐) 또는 항응고제(예를 들면, 와파린 또는 에녹사파린)이다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 부가적인 치료 효과가 얻어진다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 상승적 치료 효과를 초래한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 환자에서의 인자 XIa를 조절(예를 들면, 억제)하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)을 필요로 하는 환자에게 투여하여 인자 XIa를 조절(예를 들면, 억제)하는 단계를 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심방에서의 혈전색전성 장애일 수 있고; 불안정성 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 최초의 심근경색증, 재발성 심근경색증, 허혈(예를 들면, 관상동맥 허혈, 허혈성 돌연사 또는 일과성 허혈 발작), 뇌졸중, 죽상동맥 경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전색전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐색전증, 및, (a) 인공 판막 또는 기타 임플란트, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 바이패스, (e) 혈액투석 또는 (f) 인공 표면에 혈액이 노출되어 혈전증이 촉진되는 기타 시술로부터 초래되는 혈전증을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 피험체에서의 혈전색전성 장애의 예방 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심방에서의 혈전색전성 장애일 수 있으며; 불안정성 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 최초의 심근경색증, 재발성 심근경색증, 허혈(예를 들면, 관상동맥 허혈, 허혈성 돌연사 또는 일과성 허혈 발작), 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전색전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 기타 임플란트, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 바이패스, (e) 혈액투석 또는 (f) 인공 표면에 혈액이 노출되어 혈전증이 촉진되는 기타 시술로부터 초래되는 혈전증을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 피험체에서의 혈전색전성 장애의 위험성을 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심방에서의 혈전색전성 장애일 수 있으며; 불안정성 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 최초의 심근경색증, 재발성 심근경색증, 허혈(예를 들면, 관상동맥 허혈, 허혈성 돌연사 또는 일과성 허혈 발작), 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전색전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 기타 임플란트, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 바이패스, (e) 혈액투석 또는 (f) 인공 표면에 혈액이 노출되어 혈전증이 촉진되는 기타 시술로부터 초래되는 혈전증을 포함한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 말기 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 말기 신장 질환의 예방 방법에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 말기 신장 질환의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 피험체는 인공 표면에 노출되는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 피험체의 혈액과 접촉한다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 체외 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 이식 가능한 장치, 예를 들면 기계식 판막의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 투석 카테터의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 심폐 바이패스 순환기의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 인공 심장 판막의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 심실 보조 장치의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 작은 구경 이식편의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 중심 정맥 카테터의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 체외 막 산소화(ECMO) 장치의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 혈전색전성 장애를 유발하거나 이와 관련된 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 정맥 혈전색전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 심부 정맥 혈전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 폐색전증이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 피험체는 인공 표면에 노출되는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 피험체의 혈액과 접촉한다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 체외 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 이식 가능한 장치, 예를 들면 기계식 판막의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 투석 카테터의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 심폐 바이패스 순환기의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 인공 심장 판막의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 심실 보조 장치의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 작은 구경 이식편의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 중심 정맥 카테터의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 체외 막 산소화(ECMO) 장치의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 혈전색전성 장애를 유발하거나 이와 관련된 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 정맥 혈전색전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 심부 정맥 혈전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 폐색전증이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 예방 방법으로서, 상기 피험체는 인공 표면에 노출되는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 피험체의 혈액과 접촉한다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 체외 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 이식 가능한 장치, 예를 들면 기계식 판막의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 투석 카테터의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 심폐 바이패스 순환기의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 인공 심장 판막의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 심실 보조 장치의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 작은 구경 이식편의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 중심 정맥 카테터의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 체외 막 산소화(ECMO) 장치의 표면이다. 일부 실시형태에 있어서, 인공 표면은 혈전색전성 장애를 유발하거나 이와 관련된 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 정맥 혈전색전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 심부 정맥 혈전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 폐색전증이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 심방 세동을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 또한 투석, 예를 들면 신장 투석을 필요로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 피험체가 투석을 받는 동안 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물은 투석 전 또는 후에 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 환자는 말기 신장 질환을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 투석, 예를 들면 신장 투석을 필요로 하지 않는다. 일부 실시형태에 있어서, 환자는 출혈 위험성이 높다. 일부 실시형태에 있어서, 심방 세동은 다른 혈전색전성 장애, 예를 들면 혈액 응고와 관련이 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 심방 세동의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 심방 세동이 발생할 위험성이 높다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 또한 투석, 예를 들면 신장 투석을 필요로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 피험체가 투석되는 동안 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물은 투석 전 또는 후에 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 환자는 말기 신장 질환을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 투석, 예를 들면 신장 투석을 필요로 하지 않는다. 일부 실시형태에 있어서, 환자는 출혈 위험성이 높다. 일부 실시형태에 있어서, 심방 세동은 다른 혈전색전성 장애, 예를 들면 혈액 응고와 관련이 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 심방 세동의 예방 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 심방 세동이 발병할 위험성이 높다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 또한 투석, 예를 들면 신장 투석을 필요로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 피험체가 투석되는 동안 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물은 투석 전 또는 후에 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 환자는 말기 신장 질환을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 투석, 예를 들면 신장 투석을 필요로 하지 않는다. 일부 실시형태에 있어서, 환자는 출혈 위험성이 높다. 일부 실시형태에 있어서, 심방 세동은 다른 혈전색전성 장애, 예를 들면 혈액 응고와 관련이 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서 헤파린 유발 혈소판감소증을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 피험체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증의 예방 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증의 예방 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 예방 방법으로서, 상기 피험체는 암을 갖거나 화학 치료를 받고 있는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 화학 요법을 동시에 받고 있다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체의 락타아제 디히드로게나아제 레벨은 상승되어 있다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 정맥 혈전색전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 심부 정맥 혈전증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전성 장애는 폐색전증이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전성 미세혈관병증은 용혈성 요독 증후군(HUS)이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전성 미세혈관병증은 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전성 미세혈관병증은 용혈성 요독 증후군(HUS)이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전성 미세혈관병증은 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증의 예방 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전성 미세혈관병증은 용혈성 요독 증후군(HUS)이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전성 미세혈관병증은 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 재발성 허혈의 예방 방법으로서, 상기 피험체는 급성 관상동맥 증후군을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 피험체는 심방 세동을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 심방 세동을 갖지 않는다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은, 예를 들면 뇌졸중 또는 혈전증과 같이 위험성이 높은 것으로 식별된 피험체를 치료함으로써 피험체에서의 뇌졸중 또는 혈전증의 가능성을 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 출혈(예를 들면, 과도한 출혈) 또는 패혈증의 위험성이 있는 것으로 추가로 식별된다. 일부 실시형태에 있어서, 치료는 출혈 문제없이 효과적이다. 일부 실시형태에 있어서, 치료는 주입 포트 및 라인의 개통성을 유지하는데 효과적이다. 또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물)은 트롬빈의 생성이 생리학적 역할을 하는 것으로 나타내어지는 다른 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 예를 들면, 트롬빈은 특정 절단 및 세포 표면 트롬빈 수용체의 활성화, 유사분열 효과, 세포 증식과 같은 다양한 세포 기능, 예를 들면 재협착 증식 또는 혈관신생을 초래하는 혈관 세포의 비정상적인 증식, PDGF의 방출 및 DNA 합성을 통해 다수의 상이한 세포 타입을 조절하는 능력에 의해, 암, 관절염, 죽상동맥경화증, 혈관성 치매 및 알츠하이머 질환과 같은 만성 및 퇴행성 질환의 이환율 및 사망률에 기여하는 것을 나타낸다. 인자 XIa의 억제는 트롬빈 생성을 효과적으로 차단하여 다양한 세포 유형에 대한 트롬빈의 임의의 생리적 영향을 중화시킨다. 상기 논의된 대표적인 적응증은 인자 XIa 억제제로 치료할 수 있는 잠재적인 임상 상황 중 일부를 포함하지만 전부를 포함하는 것은 아니다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 부종(예를 들면, 유전적인 혈관부종과 같은 혈관부종)을 갖는 피험체를 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 부종(예를 들면, 유전적인 혈관부종과 혈관부종)의 예방 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 부종(예를 들면, 유전적인 혈관부종과 혈관부종)의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 부종(예를 들면, 유전적인 혈관부종과 혈관부종)을 갖는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 칼리크레인을 억제하는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 혈전색전증 예후 또는 합병증을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전증 예후 또는 합병증은 말초 혈관 중재술(예를 들면, 팔다리), 혈액투석, 카테터 절제술, 뇌혈관 중재술, 장기 이식(예를 들면, 간), 수술(예를 들면, 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술, 또는 심장 수술(예를 들면, 심장 절개 수술)), 트랜스카테터 대동맥 판막 이식, 동맥류를 치료하기 위해 이용되는 라지 보어 중재술, 경피 관상동맥 중재술, 또는 혈우병 치료와 관련이 있다. 일부 실시형태에 있어서, 수술은 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술 또는 심장 수술이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 혈전색전증 예후 또는 합병증의 예방 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전증 예후 또는 합병증은 말초 혈관 중재술(예를 들면, 팔다리), 혈액투석, 카테터 절제술, 예를 들면 심방 세동에 대한 카테터 절제술, 뇌혈관 중재술, 장기 이식(예를 들면, 간), 수술(예를 들면, 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술, 또는 심장 수술(예를 들면, 심장 절개 수술), 트랜스카테터 대동맥 판막 이식, 동맥류를 치료하기 위해 이용되는 라지 보어 중재술, 경피 관상동맥 중재술, 또는 혈우병 치료와 관련이 있다. 일부 실시형태에 있어서, 수술은 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술 또는 심장 수술이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 혈전색전증 예후 또는 합병증의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전증 예후 또는 합병증은 말초 혈관 중재술(예를 들면, 팔다리), 혈액투석, 카테터 절제술, 예를 들면 심방 세동에 대한 카테터 절제술, 뇌혈관 중재술, 장기 이식(예를 들면, 간), 수술(예를 들면, 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술, 또는 심장 수술(예를 들면, 심장 절개 수술), 트랜스카테터 대동맥 판막 이식, 동맥류를 치료하기 위해 이용되는 라지 보어 중재술, 경피 관상동맥 중재술, 또는 혈우병 치료와 관련이 있다. 일부 실시형태에 있어서, 수술은 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술 또는 심장 수술이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 동맥 손상 후의 재협착증을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 동맥 손상은 두개골 동맥 스텐팅 후에 발생된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 동맥 손상 후의 재협착증의 예방 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 동맥 손상은 두개골 동맥 스텐팅 후에 발생된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 동맥 손상 후의 재협착증의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 동맥 손상은 두개골 동맥 스텐팅 후에 발생된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 간 혈관 혈전증을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 간 혈관 혈전증의 예방 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 간 혈관 혈전증의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 비ST-상승 심근경색 또는 ST-상승 심근경색을 치료하는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 비ST-상승 심근경색 또는 ST-상승 심근경색의 예방 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 비ST-상승 심근경색 또는 ST-상승 심근경색의 위험성을 감소시키는 방법인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(예를 들면, 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 개통성을 유지하는 방법인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 급성 신장 손상을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 추가로 지속적 신대체요법을 받는다.
상술한 것 중 임의의 것의 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물 또는 그것의 조성물은 경구 또는 비경구 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 화합물 또는 그것의 조성물은 경구 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 화합물 또는 그것의 조성물은 피험체가 직접 경구용 항응고제의 사용을 중단한 후에 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 피험체는 최대 약 2.5년 동안 직접 경구용 항응고제를 사용하였다. 특정 실시형태에 있어서, 피험체는 포유동물, 예를 들면 인간이다.
규정
용어 "알킬"은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 특별히 명시하지 않는 한, 직쇄 또는 분기쇄, 또는 환상 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 의미하며, 이는 완전 포화, 단일- 또는 다중 불포화될 수 있고, 지정된 탄소수(즉, C1-C10은 1~10개의 탄소를 의미함)를 갖는 디- 및 다가 라디칼일 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예들 들면 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 이소머 및 호모로그를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 호모로그 및 이소머를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 용어 "알킬"은 특별히 명시하지 않는 한, 이하에 보다 상세히 규정된 "헤테로알킬" 등의 알킬의 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 탄화수소기로 제한되는 알킬기는 "호모알킬"로 지칭된다. 특별히 명시하지 않는 한, 알킬기의 경우, 각각 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환("비치환 알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환되고("치환 알킬"); 예를 들면, 이 경우에는 1~5개의 치환기, 1~3개의 치환기 또는 1개의 치환기이다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 비치환 C1-10 알킬(예를 들면, -CH3)이다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 치환 C1-10 알킬이다. 일반적인 알킬의 약어는 Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) 또는 i-Bu(-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되지만 이에 제한되지 않는 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 이하의 "헤테로알킬렌"으로 기재된 기를 더 포함한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1~24개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌기이다.
용어 "알케닐"은 2~12개의 탄소 원자를 함유하고(특별히 명시하지 않는 한), 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분기의 탄화수소쇄를 의미한다. 알케닐기의 예는 알릴, 프로페닐, 2-부테닐, 3-헥세닐 및 3-옥테닐기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이중 결합 탄소 중 하나는 임의로 알케닐 치환기의 부착점일 수 있다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐, 예를 들면 -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2-를 의미한다.
용어 "알키닐"은 2~12개의 탄소 원자를 함유하고(특별히 명시하지 않는 한), 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 것을 특징으로 하는 직쇄 또는 분기의 탄화수소쇄를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로파르길 및 3-헥시닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 삼중 결합 탄소 중 하나는 임의로 알키닐 치환기의 부착점일 수 있다.
용어 "알키닐렌"은 2가 알키닐, 예를 들면 -CH≡CH-, -CH2-CH≡CH- 및 -CH≡CH-CH2-를 의미한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 통상적인 의미로 사용되며, 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 잔기에 부착된 알킬기를 각각 지칭한다.
용어 "시아노" 및 "니트릴"은 라디칼 -CN을 의미한다.
용어 "시클로알킬", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 특별히 명시하지 않는 한 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환상 버전을 각각 의미한다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클릴의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클이 분자의 잔기에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥타닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클릴의 예는 1-1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 1-메틸-1,5-디히드로-2-이미다졸-4-온-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 본원에 규정된 바와 같이 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로 원자(예를 들면, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 모쇄 내에 더 포함하는 알킬기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 헤테로 원자가 탄소 모쇄 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/삽입되거나 하나 이상의 헤테로 원자가 탄소 원자와 모분자 사이, 즉 부착 지점 사이에 삽입된다. 특정 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-10 알킬")를 지칭한다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-9 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-8 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-7 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-6 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-5 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-4 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-3 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1-2 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 2~6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C2-6 알킬")이다. 특별히 명시하지 않는 한, 헤테로알킬기 경우, 각각 독립적으로 비치환("비치환 헤테로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된("치환 헤테로알킬")이다. 특정 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 비치환 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 치환 헤테로C1-10 알킬이다.
다른 용어와 조합하여 사용될 때 용어 "헤테로시클릴"(예를 들면, 헤테로시클릴알킬)은 상기 규정된 바와 같은 헤테로시클릴 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴기가, 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌기)가, 예를 들면 산소로 원자로 치환된 알킬기를 포함하는 알킬기에 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 특별히 명시하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 규정된 바와 같이 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개)의 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)를 더 포함하는 알킬기를 의미하고, 여기서 알킬기는 하나 이상의 원자로 치환된다. 특정 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 1~10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자를 갖는 포화기("할로C1-10 알킬")를 의미한다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시" 또는 "할로알콕실"은 본원에 규정된 바와 같이 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개)의 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)를 더 포함하는 알콕시기를 의미하고, 상기 알콕시 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
용어 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미한다.
용어 "아릴"은, 특별히 명시하지 않는 한, 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1~3개의 고리)일 수 있는 다중 불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미하며, 이들은 함께 융합되거나 공유 결합된다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자를 통해 분자의 잔기에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계는 각각 치환될 수 있으며, 치환기는 이하에 기재된 허용 가능한 치환기의 군으로부터 선택된다. 예를 들면, 치환된 피라졸릴의 비제한적인 예는 1-메틸-3-피라졸릴, 1-메틸-4-피라졸릴, 1-메틸-5-피라졸릴을 포함하고, 치환된 이미다졸릴의 비제한적인 예는 1-메틸-2-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴 및 1-메틸-5-이미다졸릴을 포함한다. 간결성을 위해, 다른 용어 (예를 들면, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬)와 조합하여 사용될 때, 용어 "아릴"은 상기 규정된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬", "아랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은 아릴 또는 헤테로아릴기가, 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌기)가, 예를 들면 산소 원자(예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프 틸 옥시)프로필 등)로 대체된 알킬기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)에 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "니트로"는 라디칼 -NO2를 의미한다.
본원에 사용된 "보호기"는 특정 반응 조건 하에서 실질적으로 안정하지만, 상이한 반응 조건 하에서 기질로부터 절단되는 기질의 일부를 의미한다. 또한, 보호기가 본 발명의 화합물의 방향족 고리 구성성분의 직접 산화에 참여하도록 선택될 수 있다. 유용한 보호기의 예는, 예를 들면 Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 미국 뉴욕주, 1991년을 참조한다.
본원에 규정된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 치환된다(예를 들면, "치환" 또는 "비치환 "알킬, "치환" 또는 "비치환" 알케닐, "치환" 또는 "비치환" 알키닐, "치환" 또는 "비치환" 시클로알킬, "치환" 또는 "비치환" 헤테로시클릴, "치환' 또는 "비치환" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환" 헤테로아릴기). 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 앞에 기재되어 있는지의 여부와 상관없이, 용어 "치환"은 기(예를 들면, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들면 치환시 안정적인 화합물, 예를 들면 재배열, 환상화, 제거 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다. 특별히 언급되지 않는 한, "치환"기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 소정 구조에서 하나 이상의 위치가 치환될 때, 치환기가 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환"은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본원에 기재된 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기와의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로 원자는 헤테로 원자의 원자가를 충족시키고, 안정적인 모이어티의 형성을 초래하는 본원에 기재된 바와 같은 수소 치환기 및/또는 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa-S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -Osi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3~14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
Raa의 예는 각각 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Raa기가 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되어 있고;
Rbb의 예는 각각 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-1O 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Rbb기가 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
Rcc의 예는 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Rcc기가 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
Rdd의 예는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -Osi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되거나, 또는 2개의 말단 Rdd 치환기가 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
Ree의 예는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되고;
Rff의 예는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Rff기가 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되고; 또한
Rgg의 예는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3-C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이고; 또는 2개의 말단 Rgg 치환기가 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 카운터 이온이다.
이들 및 다른 예시 치환기는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예 및 청구범위에서 보다 상세하게 기재되어 있다. 본 발명은 상기 치환기의 예시 열거에 의해 어떤식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
화합물
본원에, 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제하는 화합물이 기재되어 있다.
일 양태에 있어서, 본원에 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이 기재되어 있다:
Figure pct00011
여기서, R1은 수소 또는 -NR8R9이고; Ra는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 시아노 또는 -OR6이고; Rb는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R2는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴이고; R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고; R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고; R6은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C(O)R10 또는 -C(O)OR10이고; R10은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; Rx는 -O이거나 존재하지 않고, 여기서 Rx가 -O인 경우, 피리딜 고리의 질소 원자는 양으로 하전되고, Rx는 음으로 하전되어 피리딜 N-옥시드를 형성하고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한 n은 0 또는 1이고, 여기서 n이 0이면 R5는 수소이고, R4는 존재하지 않는다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
여기서, R1은 수소 또는 -NR8R9이고; Ra는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 시아노 또는 -OR6이고; Rb는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R2는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이고; R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고; R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고; R6은 수소, C1-6 알킬 또는 할로알킬이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C(O)R10 또는 -C(O)OR10이고; R10은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한 n은 0 또는 1이고, 여기서 n이 0이면 R5는 수소이고, R4는 존재하지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, Rx는 존재하지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I)의 화합물이다:
Figure pct00013
일부 실시형태에 있어서, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -CH3 또는 -CF3이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 수소, -NH2 또는 -NHCH3이다. 일부 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 일부 실시형태에 있어서, R1은 -NH2이다. 일부 실시형태에 있어서, R1은 -NHCH3이다.
일부 실시형태에 있어서, 5원 헤테로시클릴은 질소 함유 5원 헤테로시클릴이다. 일부 실시형태에 있어서, 질소 함유 5원 헤테로시클릴은 포화 또는 불포화이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, 할로, 시아노, C3-8 카르보시클릴, C3-8 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴의 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴이다. 일부 실시형태에 있어서, 질소 함유 5원 헤테로시클릴은 옥소(=O)로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, 할로, 시아노, C3-8 카르보시클릴, C3-8 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴의 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴은 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴은 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴은 -CH3의 1 또는 2개의 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴은 -CH3의 1 또는 2개의 발생으로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는,
Figure pct00014
이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는,
Figure pct00015
이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는,
Figure pct00016
이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는,
Figure pct00017
이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는,
Figure pct00018
이다.
일부 실시형태에 있어서, R3은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, R3은 -CH3이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐이고, 여기서 상기 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 -F, -Cl 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 발생으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐이고, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 -F, -Cl 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 발생으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CF3 또는 비치환 시클로프로필이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 -CH2CH3, -CF3 또는 비치환 시클로프로필이다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-a)의 화합물이다:
Figure pct00019
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-b)의 화합물이다:
Figure pct00020
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-c), 식(I-d), 식(I-e), 식(I-f), 식(I-g), 식(I-i) 또는 식(I-j)의 화합물이다:
Figure pct00021
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-c)의 화합물이다:
Figure pct00022
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-e), 식(I-k), 식(I-l), 식(I-m), 식(I-o), 식(I-p), 식(I-t), 식(I-u) 또는 식(I-v)의 화합물이다:
Figure pct00023
Figure pct00024
여기서, Rb2는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에 있어서, Ra는 -C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, Ra는 -CH3이다. 일부 실시형태에 있어서, Ra는 -CH3이고, m은 1이다. 일부 실시형태에 있어서, m은 1이다. 일부 실시형태에 있어서, Ra는 할로 또는 -C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, Ra는 F 또는 -CH3이다. 일부 실시형태에 있어서, Rb는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, Rb는 -CH3이다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-q)의 화합물이다:
Figure pct00025
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-r)의 화합물이다:
Figure pct00026
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-s)의 화합물이다:
Figure pct00027
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 식(I-s1) 또는 식(I-s2)의 화합물이다:
Figure pct00028
여기서, Rb2는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에 있어서, Rb는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, Rb는 -CH3이다.
예시 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
[표 1] 예시 화합물
Figure pct00029
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일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 염으로 형성된다. 본원에 기재된 화합물은 유리 산, 양성 이온 또는 염으로서 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물 상에서 양이온 및 음으로 하전된 치환기 사이에 염이 형성될 수 있다. 적합한 양이온성 카운터 이온은 소듐 이온, 포타슘 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 이온(예를 들면, 테트라메틸암모늄 이온 등의 테트라알킬 암모늄 양이온)을 포함한다. 양으로 하전된 치환기 또는 염기성 치환기를 포함하는 화합물에 있어서, 염은 본원에 기재된 화합물 상에서 음이온 및 양으로 하전된 치환기(예를 들면, 아미노기) 또는 염기성 치환기(예를 들면, 피리딜) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 식(II), 식(I), 식(I-a), 식(I-b), 식(I-c), 식(I-d), 식(I-e), 식(I-f), 식(I-g), 식(I-h), 식(I-i), 식(I-j), 식(I-k), 식(I-l), 식(I-m), 식(I-n), 식(I-o), 식(I-p), 식(I-r), 식(I-s), 식(I-s1), 식(I-s2), 식(I-t), 식(I-u), 식(I-v)의 화합물, 또는 표 1의 화합물)은 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것을 더 포함한다. 적합한 산염의 예는 아세테이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 아디페이트, 알기네이트, 4-아미노살리실레이트, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카보네이트, 신나메이트, 시클라메이트, 데카노에이트, 데칸디오에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 글루코로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 1-히드록시-2-나프토에이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 2-옥소글루타레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 소듐), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 +염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기를 4차화하는 것을 고려한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 제품은 이러한 4차화에 의해 얻어질 수 있다.
본원에 사용된 식(II)의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 프로드러그를 포함하는 것으로 규정된다. "약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 프로드러그"는 수용체에게 투여시(직접적으로 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 혀용 가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체 및 프로드러그는 이러한 화합물이 포유동물에게 투여될 때에 본 발명의 화합물의 생체 이용률을 증가시키거나(예를 들면, 경구 투여된 화합물이 혈액에 보다 쉽게 흡수되게 함으로써) 또는 모종에 비해 모화합물의 생물학적 컴파트먼트(예를 들면, 뇌 또는 림프계)로의 전달을 향상시키는 것이다. 바람직한 프로드러그는 거트 멤브레인을 통한 수용해도 또는 활성 수송을 향상시키는 기가 본원에 기재된 식의 구조에 부가되는 유도체를 포함한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 식 또는 화합물은 비표지된 형태 및 화합물의 동위원소로 표지된 형태를 나타내도록 의도되며, 동위 원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 51P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 규정된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들면 3H, 13C 및 14C 등의 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(14C을 이용함), 반응 속도 연구(예를 들면, 1H 또는 3H를 이용함), 검출 또는 화상 방법, 예를 들면 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 등의 약물 또는 기질 조직 분포 분석 또는 환자의 방사선 치료를 포함하는 방법에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있으며, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그것의 프로드러그는 비동위원소로 표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소로 표지된 시약으로 대체함으로써 일반적으로 스킴 또는 실시예 및 제조예에 기재된 절차를 실시함으로써 제조될 수 있다.
또한, 중동위원소, 특히 듀테륨(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 높은 대사 안정성, 예를 들면 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량의 감소 또는 치료 인덱스의 개선으로부터 얻어지는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 듀테륨은 본원에 기재된 식의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 중동위원소, 특히 듀테륨의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 인자"는 동위원소 존재비와 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기가 듀테륨으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 듀테륨 원소에 대해 적어도 3500(각 지정된 듀테륨 원자에 52.5% 듀테륨 포함), 적어도 4000(60% 듀테륨 포함), 적어도 4500(67.5% 듀테륨 포함), 적어도 5000(75% 듀테륨 포함), 적어도 5500(82.5% 듀테륨 포함), 적어도 6000(90% 듀테륨 포함), 적어도 6333.3(95% 듀테륨 포함), 적어도 6466.7(97% 듀테륨 포함), 적어도 6600(99% 듀테륨 포함) 또는 적어도 8633.3(99.5% 듀테륨 포함)의 동위원소 농축 인자를 갖는다.
본원에 기재된 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 수반되는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 용제화물은 결정화 용제가 동위원소로 치환된 것, 예를 들면 D2O, D2-아세톤, D2-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원소(예를 들면, 탄소 등)는 라세미체 또는 거울상 이성질체로 농축되어, 예를 들면 (R)-(S)- 또는 (RS)- 형태로 존재할 수 있으며, 특정 실시형태에 있어서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 형태로 적어도 50%의 거울상 이성질체 과량, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과량, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과량, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과량, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과량, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과량, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과량을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능하다면 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 로타머, 아트로프 이성질체, 호변 이성질체 또는 그들의 혼합물, 예를 들면 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 그들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다. 이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물)의 합성 방법은 독립적으로 그 화합물의 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물의 형성을 초래할 수 있다. 본원에 사용된 조성물의 "부분입체 이성질체 과량"("d.e") 또는 "부분입체 이성질체 과량 %"("d.e.%")는 조성물에 존재하는 하나 이상의 상이한 부분입체 이성질체에 대한 하나의 부분입체 이성질체의 과량을 의미한다.
일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 부분입체 이성질체에 대한 조성물의 d.e.는 다른 것에 비해 90% 초과이다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 부분입체 이성질체에 대한 조성물의 d.e.는 95% 초과이다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 부분입체 이성질체에 대한 조성물의 d.e.는 97% 초과이다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 부분입체 이성질체에 대한 조성물의 d.e.는 99% 초과이다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 부분입체 이성질체에 대한 조성물의 d.e.는 99.9% 초과이다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 얻어진 라세미체는 공지된 방법, 예를 들면 광학적 활성산 또는 염기에 의해 얻어진 부분입체 이성질체 염의 분리 및 광학적 활성 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해 광학적 거울상체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 의해 염기성 모이어티는, 예를 들면 광학 활성 산, 예를 들면 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄퍼-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그것의 광학적 거울상체로 분해하는데 사용될 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들면 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물)은 다수의 호변 이성질체 형태, 예를 들면 식(II), (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-s1), (I-s2), (I-t), (I-u) 또는 (I-v)의 화합물로 나타내어질 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명은 본원에 기재된 모든 호변 이성질체 형태의 화합물을 명백하게 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명백히 포함된다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물)은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 조절(예를 들면, 억제)하는 능력에 대해 평가될 수 있다.
화합물의 합성 방법
본원에 기재된 화합물은 시판되는 개시 물질 및 시약을 사용하는 종래의 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 미국 특허 제7,501,404호에 명시된 방법을 이용하거나 본원에 기재된 방법에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
치료, 예방 또는 위험 감소의 방법
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물)은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 인자 XIa 및 칼리크레인을 모두 억제할 수 있다. 결과적으로, 이들 화합물은 본원에 기재된 장애의 치료, 예방 또는 위험 감소에 유용할 수 있다. 예시적인 장애는, 관상동맥 및 뇌혈관 질환, 정맥 또는 동맥 혈전증, 응고성 증후군, 허혈(예를 들면, 관상동맥 허혈) 및 협심증(안정 및 불안정), 심부 정맥 혈전증(DVT), 간정맥 혈전증, 파종성 혈관 내 응고, 케서박-메리트 증후군, 폐색전증, 심근경색(예를 들면, ST-상승 심근경색 또는 비ST-상승 심근경색(예를 들면, 카테터 삽입 전의 비ST-상승 심근경색), 뇌경색, 뇌혈전증, 일과성 허혈 발작, 심방 세동(예를 들면, 비판막성 심방 세동), 뇌색전증, 수술의 혈전색전증 합병증(예를 들면, 고관절 또는 무릎 치환술, 정형외과 수술, 심장 수술, 폐 수술, 복부 수술 또는 혈관 절제술) 및 말초 동맥 폐색과 관련된 혈전성 사건을 포함하며, 심근경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화판 파열의 다른 예후를 치료 또는 예방하는데 유용할 수도 있다. 또한, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 화학요법을 받는 환자 및/또는 락타아제 디히드로게나아제(LDH)가 상승되어 있는 환자를 포함하는 암 환자에서의 혈전색전성 장애, 예를 들면 정맥 혈전색전증을 예방하고, 조직 플라스미노겐 활성화제 기반 또는 혈관 개통성의 기계적 회복시 또는 후에 혈전색전증 사건을 예방하는데 유용할 수 있다. 또한, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 전혈의 제조, 저장 및 분별 등의 동안에 혈액 응고의 억제제로서 유용할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 급성 병원 셋팅에서 또는 시술 중에, 혈전색전성 장애 또는 합병증의 위험성이 있는 환자, 및 응고 수치가 높은 환자, 예를 들면 암 환자에서도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 인자 XIa 억제는 트롬빈 또는 인자 Xa 등의 기타 응고 세린 프로테아제를 억제하는 것과 비교하여 혈전증을 억제하는 보다 효과적이고 안전한 방법일 수 있다. 소분자 인자 XIa 억제제의 투여는 출혈 시간에 영향을 미치지 않거나 지혈의 손상을 거의 또는 전혀받지 않으면서 트롬빈 생성 및 응고 형성을 억제하는 효과를 가져야 한다. 이들 결과는 다른 "직접 작용" 응고 프로테아제 억제제(예를 들면, 트롬빈 및 인자 Xa의 활성 부위 억제제)와 실질적으로 상이하며, 이는 출혈 시간의 연장 및 항혈전 효능과 출혈 시간 연장 사이의 분리가 적은 것을 입증한다. 본 발명에 따른 바람직한 방법은 포유동물에게 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물)은 칼리크레인, 예를 들면 식(II), (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-s1), (I-s2), (I-t), (I-u) 또는 (I-v)의 화합물을 억제할 수 있다. 결과적으로, 이들 화합물은 부종(예를 들면, 뇌 부종, 황반 부종 및 혈관 부종(예를 들면, 유전적인 혈관 부종)) 등의 염증에 관련된 질병의 치료, 예방 또는 위험 감소에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 유전적인 혈관 부종의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물)은, 예를 들면 뇌졸중, 허혈(예를 들면, 관상동맥 허혈), 및 시술중 혈액 손실의 치료, 예방 또는 위험 감소에 유용할 수 있으며, 그 예로는 식(II)의 화합물, 예를 들면 식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-s1), (I-s2), (I-t), (I-u) 또는 (I-v)의 화합물이 있다. 본 발명의 방법은 인자 XIa 또는 칼리크레인의 작용을 포함하는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법은 혈전성 또는 혈전 상태에서 응고 캐스케이드의 활성화와 관련된 심혈관 질환을 포함하는 죽상경화성 판막 파열의 예후를 치료하는데 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 방법은 관상동맥 질환, 심근경색증, 불안정 협심증(크레센도 협심증을 포함함), 허혈(예를 들면, 혈관 폐색으로 인한 허혈) 및 뇌경색 등의 급성 관상동맥 증후군의 치료, 예방 또는 위험 감소에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 뇌졸중 및 관련된 뇌혈관 질환(뇌혈관 사고, 혈관성 치매 및 일과성 허혈 발작을 포함함); 정맥 혈전증 및 혈전색전증, 예를 들면 심부 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증; 심방 세동, 심실 확대, 확장성 심근 병증 또는 심부전과 관련된 혈전증; 말초 동맥 질환 및 간헐적인 파행; 죽상경화판의 형성 및 이식 죽상동맥경화증; (죽상경화판의 파열에 의해) 내생적으로, 또는 (혈관성형술 또는 후 두개골 동맥 스텐팅으로부터 얻어지는 혈관벽 손상 등의 침습성 심장 절차에 의해) 외생적으로 유발된 동맥 손상 후의 재협착증; 파종성 혈관 내 응고병증, 케서박-메리트 증후군, 뇌혈전증 및 뇌색전증의 치료, 예방 또는 위험 감소에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은, 암과 관련된 혈전색전증 예후 또는 합병증, 수술(예를 들면, 고관절 치환술, 정형외과 수술), 혈관절제술, 인공 심장 판막의 도입, 말초 혈관 중재술(예를 들면, 팔다리), 뇌혈관 중재술, 동맥류, 혈관 이식편, 기계적 장기의 치료에 사용되는 라지 보어 중재술 및 장기 이식(예를 들면, 간 이식술), 조직 또는 세포의 이식(예를 들면, 트랜스카테터 대동맥 판막 이식); 경피 관상동맥 중재술; 카테터 절제술; 혈우병 치료; 혈액투석; 심근경색, 뇌졸중, 폐색전증 및 이와 유사한 병태로 고통받는 환자에서의 치료(예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 이와 유사한 작용제 및 혈관 개통의 외과적 수복); 치료제(예를 들면, 경구 피임약, 호르몬 대체제, 및 헤파린 유발 혈소판감소증의 치료를 위한 헤파린), 패혈증(예를 들면, 파종성 혈관 내 응고와 관련된 패혈증); 임신 또는 출산; 및 다른 만성 질환 병태의 치료, 예방(예를 들면, 방지) 또는 위험 감소에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 격리(예를 들면, 고정, 입원, 침상 안정 또는 팔다리 고정, 예를 들면 고정 캐스트를 이용하는 등)로 인한 혈전증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물은 혈전색전성 장애, 예를 들면 정맥 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증, 피험체가 인공 표면에 노출되는 피험체에서의 관련 합병증의 치료, 예방 및 위험 감소에 유용할 수 있다. 인공 표면은, 예를 들면 체외 표면 또는 이식 가능한 장치의 표면으로서 피험체의 혈액과 접촉할 수 있다. 이러한 인공 표면에는 투석 카테터, 심폐 바이패스 순환기, 인공 심장 판막, 예를 들면 기계식 심장 판막(MHV), 심실 보조 장치, 소구경 이식편, 중심 정맥 카테터, 체외 막 산소화(ECMO) 장치를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 혈전색전성 장애 또는 관련 합병증은 인공 표면에 의해 또는 인공 표면과 관련하여 야기될 수 있다. 예를 들면, 이물질 표면 및 기계적 심장 판막(MHV)의 다양한 구성요소는 전혈전성이며, 응고의 고유 경로에 의해 트롬빈 생성을 촉진한다. 또한, 트롬빈 및 FXa 억제제는 혈전색전성 장애 또는 MHV 등의 인공 표면에 의해 야기되는 관련 합병증으로 인해 사용금지되어 있으며, 심한 출혈을 유발하지 않을 수 있는 혈장 레벨에서는 이러한 억제제가 특정 경로를 차단하는데 효과적이지 않기 때문이다. 예를 들면, 인자 XIa 억제제로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 이러한 목적을 위한 대안적인 치료제로서 고려된다.
또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물은 필요로 하는 대상에서의 심방 세동의 치료, 예방 또는 위험 감소에 유용할 수 있다. 예를 들면, 피험체는 심방 세동이 발생할 위험성이 높을 수 있다. 또한, 피험체는 신장 투석 등의 투석이 필요할 수 있다. 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물은 투석 전, 동안 또는 후에 투여될 수 있다. 특정 FXa 또는 트롬빈 억제제와 같이 현재 시판되는 직접 경구용 항응고제(DOAC)는 이러한 조건 하에서 심방 세동에 대해 사용금지되어 있다. 예를 들면, 인자 XIa 억제제로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 이러한 목적을 위한 대안적인 치료제로서 고려된다. 또한, 피험체는 출혈 위험성이 높을 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 말기 신장 질환을 가질 수 있다. 다른 경우에, 피험체는 신장 투석 등의 투석을 필요로 하지 않는다. 또한, 심방 세동은 혈액 응고와 같은 다른 혈전색전성 장애와 관련될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물은 피험체에서의 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압의 치료, 예방 또는 위험 감소에 이용될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압, 예를 들면 동맥 고혈압은 죽상동맥경화증을 초래할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압은 폐동맥 고혈압일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물은 헤파린 유발 혈소판감소증, 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증, 또는 혈전 미세혈관병증, 예를 들면 용혈성 요독 증후군(HUS) 또는 혈전 혈소판감소성 자반증(TTP) 등의 장애의 치료, 예방 또는 위험 감소에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물은 피험체에서의 염증을 감소시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 염증은 혈관 염증일 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 혈관 염증은 죽상동맥경화증을 동반할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 혈관 염증은 피험체에서의 혈전색전성 질환을 동반할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 혈관 염증은 안지오텐신 II 유발 혈관 염증일 수 있다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 조성물은 피험체에서의 말기 신장 질환, 고혈압 관련 신기능장애, 신장 섬유증 및 신장 손상을 포함하는 신장 장애 또는 기능 장애의 치료, 예방 또는 위험 감소에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은, 예를 들면 경관 관상동맥 성형술을 받는 환자에서의 혈관 개통성을 유지하거나, 바이패스 이식, 동맥 재건, 천식 요법, 혈관 이식, 스텐트 개통 및 기관, 조직 또는 세포 이식 및 이식술 등의 혈관 수술과 관련하여 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 전혈의 제조, 저장, 분별 또는 사용과 관련하여 혈액 응고를 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은, 예를 들면 신장 대체 용액(예를 들면, 혈액투석) 또는 수술(예를 들면, 심장 절개술, 예를 들면, 관상동맥 우회술)에서와 같이, 생체 외 혈소판 및 기타 세포 기능 연구, 생체분석 절차 및 혈액 함유 구성성분의 정량 또는 체외 혈액 순환기를 유지하기 위해 분석 및 생물학적 시험이 요구되는 유체 상에서의 전체 및 분별 혈액을 유지하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 신장 대체 용액은 급성 신장 손상을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 신장 대체 용액은 지속적 신대체요법일 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 암의 전혈전성 합병증을 치료 및 예방하는데 유용할 수 있다. 상기 방법은 화학 요법의 보조제로서, 혈관 신생을 예방하고, 암,보다 구체적으로 폐, 전립선, 결장, 유방, 난소 및 뼈의 암을 치료하기 위한 종양 성장의 치료에 유용할 수 있다.
일 양태에 있어서, 허혈성 사건으로 고통받는 피험체에서의 뇌졸중의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 뇌졸중의 위험성을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 심방 세동으로 고통받는 피험체에서의 뇌졸중 또는 전신색전증의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 허혈성 사건을 겪은 피험체에서의 비중추 신경계 전신색전증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 비중추 신경계 전신색전증을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 심부 정맥 혈전증의 치료 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 허혈성 사건으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 심부 정맥 혈전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 피험체와 비교하여 피험체에서의 심부 정맥 혈전증의 재발 위험성을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 심부 정맥 혈전증의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 정형외과 수술 또는 무릎 또는 고관절 치환술을 받는다.
일 양태에 있어서, 폐색전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 폐색전증으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 폐색전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 투여는 화합물을 투여받지 않은 대상과 비교하여 피험체에서의 폐색전증의 재발 위험성을 감소시킨다.
일 양태에 있어서, 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 폐색전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 폐색전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 허혈성 사건을 겪은 피험체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 피험체에서의 허혈성 사건의 발생 후 12시간 이하, 10시간 이하, 9시간 이하, 8시간 이하, 7시간 이하, 6시간 이하 또는 1시간 이내에 피험체에게 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 항응고제를 이전에 투여받은 피험체에서의 심부 정맥 혈전증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 항응고제를 이전에 투여받은 피험체에게 폐색전증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 항응고제는 5~10일 동안 비경구 투여되었다.
일 양태에 있어서, 허혈성 사건을 겪은 피험체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 피험체에서의 허혈성 사건의 발생 후, 2시간 초과~12시간 이내, 예를 들면 2시간 초과~10시간 이하, 2시간 초과~8시간 이내에 피험체에게 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 급성 관상동맥 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물을, 그것을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 인자 XIa를 억제하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 허혈로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 허혈은 관상동맥 허혈이다.
일 양태에 있어서, 부종을 갖는 피험체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 칼리크레인을 억제하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 부종을 갖는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 혈전색전증 예후 또는 합병증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 혈전색전증 예후 또는 합병증은 말초 혈관 중재술, 혈액투석, 카테터 절제술, 뇌혈관 중재술, 장기 이식, 수술, 트랜스카테터 대동맥 판막 이식, 동맥류를 치료하기 위해 이용되는 라지 보어 중재술, 경피 관상동맥 중재술, 또는 혈우병 치료와 관련된다. 일부 실시형태에 있어서, 수술은 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술 또는 심장 수술이다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 동맥 손상 후 재협착증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 동맥 손상은 두개골 동맥 스텐팅 후에 발생한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 간 혈관 혈전증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 비ST-상승 심근경색 또는 ST-상승 심근경색)을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 혈관 개통성을 유지하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 급성 신장 손상을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 추가로 지속적 신대체요법을 받는다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압은 동맥 고혈압이다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압은 동맥 고혈압이다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 고혈압은 동맥 고혈압이다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 염증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 염증은 혈관 염증이다. 일부 실시형태에 있어서, 혈관 염증은 안지오텐신 II 유발 혈관 염증이다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 혈관 백혈구 침윤을 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 안지오텐신 II 유발 내피 기능장애를 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 트롬빈 증식을 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 신장 섬유증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 신장 섬유증의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 신장 섬유증의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 신장 손상을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 신장 손상의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 피험체에서의 신장 손상의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 피험체는 인공 표면에 노출된다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 피험체는 인공 표면에 노출된다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 피험체는 인공 표면에 노출된다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소의 혈전증의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 예방 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 피험체는 암을 갖는다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증의 위험성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증의 예방 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기재된 조성물, 예를 들면 식(II)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 피험체는 비판막성 심방 세동을 갖는 피험체이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 이전의 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 또는 비CNS 전신색전증의 뇌졸중에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 75세 이상의 고령, 고혈압, 심부전 또는 좌심실 박출률 또는 당뇨병의 뇌졸중에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는다.
체외막 산소공급(ECMO)
본 발명의 화합물은 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 치료, 예방 또는 위험 감소에 사용될 수 있으며, 여기서 피험체는 심장 또는 폐 기능 부전에 대한 구조 요법으로서 사용될 수 있는 체외막 산소공급(ECMO) 장치(상기 참조)의 표면과 같은 인공 표면에 노출된다. 피험체와 직접 접촉하는 ECMO 장치의 표면은 전혈전성 표면일 수 있으며, 이는 혈전색전성 장애, 예를 들면 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 혈전색전성 장애를 초래하여 ECMO를 필요로 하는 환자를 치료하는데 어려움을 야기한다. 순환기 중의 혈전이 가장 일반적인 기계적 합병증이다(19%). 대부분의 혈전은 산소공급기 장애 및 폐 또는 전신색전증을 유발할 수 있다.
ECMO는 혈전 형성을 막기 위해 항응고제로서 헤파린을 지속적으로 주입하면서 투여되는 경우가 있다. 그러나, 캐뉼라의 배치는 내부 경정맥에 손상을 야기할 수 있으며, 이는 대량의 내부 출혈을 야기한다. 출혈은 ECMO를 제공받는 환자의 30~40%에서 발생되며, 생명을 위협할 수 있다. 이 중증도의 출혈은 필요한 연속의 헤파린 주입과 혈소판 기능장애 양쪽에 기인한다. 보고된 사망자의 약 50%는 중증도의 출혈 합병증에 기인한다. Aubron 등, Critical Care, 2013년, 17:R73에서는 ECMO 결과와 관련된 요인에 대해 검토하였다.
예를 들면, 인자 XIa 억제제로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 ECMO 치료에 있어서 헤파린의 대안적인 대체제로서 고려된다. 본 발명의 화합물은 중증도의 출혈을 야기하지 않는 혈장 레벨에서 고유 경로를 차단하기 위한 효과적인 작용제로서 고려된다.
허혈
"허혈" 또는 "허혈성 사건"은 일반적으로 혈관 폐색 또는 조직으로의 혈액 공급의 제한을 수반하는 혈관 질환이다. 허혈은 세포 대사에 요구되는 산소 및 글루코오스의 부족을 유발할 수 있다. 허혈은 일반적으로 조직의 손상 또는 기능장애를 초래하는 문제가 있는 혈관에 의해 발생된다. 또한, 허혈은 울혈(예를 들면, 혈관수축, 혈전증 또는 색전증)로 인한 신체의 소정 부분에서의 혈액 또는 산소의 국소적 손실을 의미할 수도 있다. 원인으로는 색전증, 죽상동맥경화증 동맥의 혈전증, 외상, 정맥 질환, 동맥류, 심장 병태(예를 들면, 심근경색, 승모 판막 질환, 만성 동맥 세동, 심근병증 및 보형물), 외상 또는 외상성 손상(예를 들면, 부분 또는 전체 혈관 폐색을 생성하는 말단의 손상), 흉부 출구 증후군, 죽상동맥경화증, 저혈당증, 빈맥, 저혈압, 혈관의 외부 압박(예를 들면, 종양에 의한 압박), 겸상적혈구 질환, 국소의 극심한 냉각(예를 들면, 동상), 지혈대 적용, 글루타메이트 수용체 자극, 동정맥 기형, 조직 또는 기관에 공급되는 중요한 혈관의 파열, 및 빈혈을 포함한다.
일과성 허혈성 사건은 일반적으로 급성 경색(예를 들면, 조직사)없이 혈류의 손실(예를 들면, 병소의 뇌, 척수 또는 망막)로 인한 신경 기능장애의 일과성(예를 들면, 단기적) 에피소드를 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 일과성 허혈성 사건은 72시간, 48시간, 24시간, 12시간, 10시간, 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분, 4분, 3분, 2분 또는 1분 미만 동안 지속된다.
혈관부종
혈관부종은 진피, 피하 조직, 점막 및 점막하 조직의 급속한 팽창이다. 혈관부종은 일반적으로 유전성 또는 후천성으로 분류된다.
"후천성 혈관부종"은 면역학적, 비면역학적 또는 특발성 혈관부종일 수 있고; 예를 들면 ACE 억제제 약물과 같은 약물의 부작용으로서, 예를 들면 알레르기에 의해 유발된다.
"유전성 혈관부종" 또는 "HAE"는 얼굴, 팔다리, 목, 목구멍, 후두, 사지, 위장관, 및 생식기를 포함하는 신체의 거의 모든 부분에서 발생할 수 있는 급성 기간의 부종(예를 들면, 팽창)을 초래하는 유전적 장애를 지칭한다. HAE의 공격은 종종 생명에 위협이 될 수 있고, 영역에 따라 미치는 심각도가 달라지며, 예를 들면 복부 발작은 장 폐쇄를 유발할 수 있는 반면, 후두와 상부기도의 팽창은 질식을 유발할 수 있다. 유전성 혈관부종의 발병 기전은 칼리크레인 또는 응고 인자(예를 들면, 인자 XII)의 초기 생성에 의해 반대로 활성화되는 접촉 경로와 관련될 수 있다.
징후 및 증상에는, 예를 들면 얼굴의 스킬, 입 또는 목의 점막, 및 혀의 팽창이 포함된다. 가려움증, 통증, 영향을 받는 부위의 감각 감소, 심마진(예를 들면, 두드러기) 또는 기도의 조임도 혈관부종의 징후일 수 있다. 그러나, 예를 들면 유전성 혈관부종에는 가려움증 또는 심마진이 관련되지 않을 수 있다. HAE 피험체는 복통(예를 들면, 1~5일 지속되는 복통, 피험체의 백혈구수를 증가시키는 복부 공격), 구토, 허약, 수분이 많은 설사 또는 발진을 경험할 수 있다.
브라디키닌은 혈관부종, 특히 유전성 혈관부종에서 중요한 역할을 한다.
브라디키닌은 수많은 상이한 자극에 반응하여 다양한 세포 유형으로 방출되며, 통증 매개체이다. 브라디키닌 생성 또는 분해를 방해하면 혈관부종으로 이어질 수 있다. 유전성 혈관부종에 있어서, 효소 칼리크레인의 지속적인 생성은 브라디키닌 형성을 촉진할 수 있다. 칼리크레인의 억제는 브라디키닌 생성을 방해하여; 혈관부종을 치료하거나 예방할 수 있다.
약학 조성물
본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 식(II)의 화합물, 예를 들면 식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-s1), (I-s2), (I-t), (I-u) 또는 (I-v)의 화합물)을 포함할뿐만 아니라, 추가적인 치료제가 존재한다면, 질환 또는 질환 증상(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인과 관련된 질환)의 치료를 달성하기에 효과적인 양으로 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클은, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자기유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예를 들면 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 약학적 제형에 사용되는 계면활성제, 예를 들면 Tweens 또는 다른 유사한 중합 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들면 인간 혈청 알부민, 완충물질, 예를 들면 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 술페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 포타슘 히드로겐 포타슘, 소듐 클로라이드, 아연염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예를 들면 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변성된 유도체, 예를 들면 히드록시알킬시클로덱스트린은 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 다른 가용화된 유도체를 포함하며, 유리하게는 본원에 기재된 식의 화합물의 전달을 향상시키는데 사용된다.
투여 경로
본원에 제공된 약학 조성물은 경구, 직장 또는 비경구(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사, 흡입, 이식) 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경 구는 피하, 피내, 정맥 내(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사), 비강 내, 흡입, 폐, 경피, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 척수 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 다른 주입 기술을 포함한다. 본원에 제공된 약학 조성물은 임의의 종래의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, Tween 80 등) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화 될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제조액은, 예를 들면 1,3-부탄디올의 용액으로서 비 독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용제 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용제 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이트 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용제 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 혼화 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레산 및 그것의 글리세리드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 캐스터 오일이 주사액의 제조에 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있으며, 이는 에멀젼 및/또는 현탁액 등의 약학적으로 허용 가능한 제형의 제제에 일반적으로 사용된다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 일반적으로 사용되는 계면 활성제, 예를 들면 Tweens 또는 Spans 또는 다른 유사한 유화제 또는 생체 이용률 촉진제가 제제의 목적으로 사용될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에 있어서, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 콘 스타치를 포함한다. 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 더 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 콘 스타치를 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유상으로 현탁되거나 용해되어 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다. 소망하는 경우, 특정 감미제 또는 향료 또는 착색제 또는 맛차폐제가 첨가될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은, 예를 들면 주사, 정맥 내(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사), 동맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 피하; 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소 투여될 수 있고, 투여량은 체중의 약 0.5~약 100mg/kg, 대안적으로 1mg~1000mg/용량의 투여량, 4~120시간마다 또는 특정 약물의 요구량에 따라 달라진다. 본원의 방법은 소망의 또는 명시된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본원에 제공된 약학 조성물은 1일당 약 1~약 6회(예를 들면, 정맥 내 볼루스 주사에 의해) 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 제형을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 특정 투여 방식에 따라 변경될 수 있다. 전형적인 제조물은 약 5%~약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 수 있다. 대안적으로, 이러한 제조물은 약 20%~약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
일부 실시형태에 있어서, 경구 투여 또는 정맥 내 투여용으로 제제화된 약학 조성물은 1일당 1회~6회(예를 들면, 1일당 2회 또는 1일당 4회) 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 약학 조성물은 약 3~9개월 동안 1일당 1회~6회(예를 들면, 1일당 2회 또는 1일당 4회)로 피험체에게 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 약학 조성물은 남은 생애 동안에 1일당 1회~1일당 6회(예를 들면, 1일당 2회 또는 1일당 4회) 피험체에게 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 경구 또는 비경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 비경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 약학 조성물은 피험체가 직접 경구용 항응고제의 사용을 중단한 후에 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 직접 경구용 항응고제를 사용한다. 일부 실시형태에 있어서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시형태에 있어서, 포유동물은 인간이다.
조합
본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)을 항혈전제 또는 항응고제, 고혈압제, 항허혈제, 항부정맥제, 혈소판 기능 억제제 등과 같은 치료적 이점을 달성하기 위한 하나 이상의 다른 작용제와 서로 조합하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 소분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제를 소분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제와 조합하여 투여함으로써 실시될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 방법은 소분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제를, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 CS-747, 와파린, 저분자량 헤파린(예를 들면, LOVENOX), GPIIb/GPIIIa 차단제, PAI-1 억제제, 예를 들면 XR-330 및 T-686, P2Y1 및 P2Y12 수용체 길항제; 트롬복산 수용체 길항제(예를 들면, 이페트로반), 프로스타시클린 모방체, 트롬복산 A 합성효소 억제제(예를 들면, 피코타마이드), 세로토닌-2-수용체 길항제(예를 들면, 케탄세린); 다른 응고 인자를 억제하는 화합물, 예를 들면 FVII, FVIII, FIX, FX, 프로트롬빈, TAFI 및 피브리노겐, 또는 FXI 또는 칼리크레인을 억제하는 화합물; 섬유소 용해제, 예를 들면 TPA, 스트렙토키나아제, PAI-1 억제제, 및 α-2-항플라스민의 억제제, 예를 들면 항-α-2-항플라스민 항체 피브리노겐 수용체 길항제, α-1-항트립신의 억제제, 고지혈증제, 예를 들면 HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들면, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, AZ4522 및 이타바스타틴), 및 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질 억제제(예들 들면, 미국 특허 번호 5,739,135, 5,712,279 및 5,760,246에 기재됨); 항고혈압제, 예를 들면 안지오텐신 전환 효소 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 리시노프릴 또는 포시노프릴); 안지오텐신-II 수용체 길항제(예를 들면, 이르베사르탄, 로사르탄 또는 발사르탄); ACE/NEP 억제제(예를 들면, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트); 또는 β-차단제(예를 들면, 프로프라놀롤, 나돌롤 및 카르베딜롤)와 조합하여 투여함으로써 실시될 수 있다. 본 발명의 방법은 소분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제를 심방 세동 등을 위한 항부정맥제, 예를 들면 아미오다론 또는 도페틸라이드와 조합하여 투여함으로써 실시될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은, 예를 들면 급성 신장 손상을 치료하기 위해 지속적 신대체요법과 조합하여 실시될 수 있다.
본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 본 발명의 화합물(인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)을 치료적 이점을 위해 세포 중의 cAMP 또는 cGMP의 레벨을 증가시키는 작용제와 조합하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 포스포디에스테라아제 억제제와 조합하여 사용될 때 유리한 효과를 가질 수 있으며, PDE1 억제제(예를 들면, Journal of Medicinal Chemistry, 제40권, 2196~2210쪽[1997년]에 기재된 것), PDE2 억제제, PDE3 억제제(예를 들면, 레비지논, 피모벤단 또는 올프리논), PDE4 억제제(예를 들면, 롤리프람, 실로밀라스트 또는 피클라밀라스트), PDE7 억제제, 또는 기타 PDE 억제제, 예를 들면 디피리다몰, 실로스타졸, 실데나필, 덴부틸린, 테오필린(1,2-디메틸크산틴), ARIFLOT.TM.(즉, 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산), 아로피라인, 로플루밀라스트, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, 시팜필린, SCH351591, YM-976, PD-189659, 메시오프람, 푸마펜트린, CDC-998, IC-485 및 KW-4490을 포함한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 전혈용해제, 예를 들면 조직 플라스미노겐 활성화제(천연 또는 재조합), 스트렙토키나아제, 레테플라아제, 활성화제, 라노테플라아제, 유로키나아제, 프로우로키나아제, 아니솔레이트화된 스트렙토키나아제 플라스미노겐 활성화제 복합체(ASPAC), 동물 타액선 플라스미노겐 활성화제 등과 조합하여 투여함으로써 실시될 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 β-아드레날린 작용제, 예를 들면 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 살메테롤, 비톨테롤, 필부테롤 또는 페노테롤; 항콜린제, 예를 들면 이프라트로피움 브로마이드; 항염증성 코르티코스테로이드, 예를 들면 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드 또는 덱사메타손; 및 항염증제, 예를 들면 크로몰린, 네도크로밀, 테오필린, 질류톤, 자피르루카스트, 몬테루카스트 및 프란루카스트와 조합하여 투여함으로써 실시될 수 있다.
소분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제는 하나 이상의 상기 작용제와 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 감소된 용량의 혈전용해제(들)가 사용될 수 있으므로, 잠재적인 출혈성 및 다른 부작용을 최소화하면서 이들 화합물을 투여하는 이점을 얻는다.
치료 과정
본원에 기재된 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 치료 효과를 달성하기 위해 항혈전제 또는 항응고제제, 항고혈압제, 항허혈제, 항부정맥제, 혈소판 기능 억제제 등과 같은 하나 이상의 다른 작용제(예를 들면, 추가의 치료제)를 조합하여 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)의 투여 후 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)의 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 18시간, 24시간, 48시간, 72시간 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 의료 시설(예를 들면, 병원)로부터 퇴원 후 투여(예를 들면, 경구)된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가의 치료제는 단일 조성물 또는 투여량으로 공동-제제화된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가의 치료제는 개별적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가의 치료제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가의 치료제는 개별적으로 및 순차적으로 투여된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 중 적어도 하나 및 추가의 치료제는 비경구(예를 들면, 비강 내, 근육 내 협측, 흡입, 이식, 경피, 정맥 내(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사), 피하, 피내, 비강 내, 폐, 경피, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 경막 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 다른 주입 기술); 경구; 또는 직장, 예를 들면 근육 내 주사 또는 정맥 내(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사)) 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 비경구(예를 들면, 비강 내, 협측, 정맥 내(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사) 또는 근육 내) 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 비경구(예를 들면, 비강 내, 협측, 정맥 내(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사) 또는 근육 내) 투여되고, 추가의 치료제는 경구 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 1일당 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 치료 기간은, 예를 들면 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상의 기간 동안 1일당 1회를 따를 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 치료는 장기적이다(예를 들면, 평생 동안). 일부 실시형태에 있어서, 개별 용량 단위 또는 수개의 작은 용량 단위 형태의 단일 용량 또는 특정 간격으로 세분화된 용량의 다수의 투여에 의해 투여된다. 예를 들면, 투여 단위는 손상 후 약 0시간~약 1시간, 약 1시간~약 24시간, 약 1시간~약 72시간, 약 1시간~약 120시간, 또는 약 24시간~적어도 120시간으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여 단위는 손상 후 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 40, 48, 72, 96, 120시간 이상으로 투여될 수 있다. 후속 투여 단위는 치료 효과가 달성되도록 초기 투여 후 임의의 시기에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 초기 용량이 경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 초기 용량 이후의 용량은 비경구(예를 들면, 비강 내, 근육 내 협측, 흡입, 이식, 경피, 정맥 내(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사), 피하, 피내, 비강 내, 폐, 경피, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 경막 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 다른 주입 기술); 경구; 또는 직장 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은, 예를 들면 섭취를 위한 액체 또는 고체 제형으로, 약 5분~약 1주일; 약 30분~약 24시간, 약 1시간~약 12시간, 약 2시간~약 12시간, 약 4시간~약 12시간, 약 6시간~약 12시간, 약 6시간~약 10시간; 약 5분~약 1시간, 약 5분~약 30분; 약 12시간~약 1주, 약 24시간~약 1주, 약 2일~약 5일, 또는 약 3일 내지 약 5일 동안 경구 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 액체 제형으로 경구 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 고체 제형으로 경구 투여된다.
치료를 받는 피험체가 치료의 제 1 주기의 완료 후, 부분 반응 또는 재발을 나타내는 경우, 후속 치료 과정이 부분 또는 완전한 치료 반응(예를 들면, 평생 동안 등의 장기 치료)을 달성하기 위해 요구될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은, 예를 들면 정맥 내 주입 또는 정맥 내 볼루스 주사로, 약 5분~약 1주; 약 30분~약 24시간, 약 1시간~약 12시간, 약 2시간~약 12시간, 약 4시간~약 12시간, 약 6시간~약 12시간, 약 6시간~약 10시간; 약 5분~약 1시간, 약 5분~약 30분; 약 12시간~약 1주, 약 24시간~약 1주, 약 2일~약 5일, 또는 약 3일~약 5일 동안 정맥 내 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 약 5, 10, 15, 30, 45 또는 60분 이상; 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 또는 24시간 이상; 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 이상 동안 정맥 내 주입으로 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건 후에 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 화합물은 허혈성 사건 후 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 이상 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물은 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 24시간 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 또는 28일 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화합물의 투여 후 장기적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 NSAID, 혈소판 응집 억제제, 또는 항응고제이다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 부가적인 치료 효과를 초래한다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 상승적 치료 효과를 초래한다.
투여량 및 투약 요법
본 발명에 따라 투여되는 소분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 임의의 특정 피험체에 대한 특정 투여량 레벨 및 투약 빈도는 다양할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 피험체의 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정 병태의 심각성을 포함하는 다양한 요인에 따라 변경될 수 있다.
환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우, 본원에 제공된 화합물, 조성물 또는 조합물을 유지 용량으로 투여할 수 있다. 결과적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 양쪽은 증상이 소망의 레벨로 완화될 때의 개선된 상태가 유지되는 레벨까지 증상에 따라서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증상의 임의의 재발에 따라 장기간 간헐적 치료가 요구될 수 있다.
실시예
하기 실시예에 기재된 개시 물질 및 다양한 중간체는 상업적 공급원으로부터 얻어지거나, 시판되는 유기 화합물로부터 제조되거나, 또는 공지된 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 중간체를 제조하는데 적합한 방법의 대표적인 예가 이하에 명시되어 있다.
통상의 절차
무수 분위기를 유지하고 수율을 최대화하기 위해, 모든 비수성 반응물을 질소 분위기 하에서 행했다. 모든 반응은 오버헤드 교반 어셈블리를 사용하거나 자기적으로 테플론 코팅된 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 설명 '~로 건조'는 특정 건조제, 예를 들면 마그네슘 술페이트 또는 소듐 술페이트로 반응 생성액을 건조하고, 이어서 적합한 여과지 또는 소결 유리 깔때기를 통해 용액을 여과하는 것을 지칭한다. 설명 '농축되었다', '감압으로 농축되었다' 또는 '증발되었다'는 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에서 용제를 제거하는 것을 지칭한다. 크로마토그래피 또는 크로마토그래피 한다란, 특별히 명시하지 않는 한, 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 것을 지칭한다. 플래쉬 크로마토그래피는 가스 압력(예를 들면, 질소)을 사용할 수 있거나 또는 용제 압력을 인가하기 위해 Biotage 또는 다른 벤더에 의해 공급되는 상용의 시스템과 같은 기계식 펌프를 사용할 수 있다. 분취용 TLC는 실리카 겔 플레이트 상의 박층 크로마토그래피를 지칭한다. 플래쉬 크로마토그래피는 가압 하의 컬럼 크로마토그래피를 지칭하며, 예를 들면 Biotage에 의해 제조된 것과 같은 상업적 유닛을 이용하여 행할 수 있다. 유지 시간은 특정 조건 하에서의 HPLC에 의한 생성물의 용리 시간을 지칭한다. 특별히 명시하지 않는 한, 모든 NMR 스펙트럼은 특정 용제에서 양성자 스펙트럼(1H)이다.
이하의 실시예에 있어서, 본원의 화합물의 특징 규명에 사용되는 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석기(HPLC/MS) 조건은 다음과 같다:
1. 분석용 HPLC/MS 계측: 분석은 Waters 2545 바이너리 그래디언트 모듈(Waters Corporation, 미국 매사추세츠주 밀포드), Waters SFO 시스템 플루이딕스 오거나이저, Waters 2996 다이오드 분석 검출기 및 Waters 2767 오토 샘플러, 3100 매스 검출기를 이용하여 행한다. 데이터는 OpenLynxTM 및 AutoLynxTM 프로세싱과 함께 MassLynxTM 4.0 소프트웨어를 사용하여 획득된다.
2. 분석용 HPLC 조건: 4.6×50mm 컬럼; UV 10스펙트럼/초, 220~340nm 전체; 유량 2.0mL/분; 주입량 5μL
구배 조건 A: 이동상 A는 0.1% 포름산을 갖는 물이고; 이동상 B는 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴이고, 구배는 99.0% A로부터 95.0% B로 1.50분이고; 0.5분 유지하고; 이어서, 0.5분에 걸쳐 99.0% A로 재순환시킨다.
구배 조건 B: 이동상 A는 0.1% 포름산을 갖는 물이고; 이동상 B는 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴이고, 구배는 95.0% A로부터 95.0%B로 3.00분이고; 2.0분 유지하고; 이어서 0.5분에 걸쳐 95.0% A로 재순환시킨다.
실험예에서 사용된 약어는 하기 약어 표에 열거되어 있다.
약어 표
ACN 아세토니트릴
암모늄 클로라이드 용액 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액
수성 암모늄 클로라이드 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액
수성 NaHCO3 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액
Brine 포화 수성 소듐 클로라이드 용액
BOC 또는 Boc 터트-부틸옥시카르보닐
Celite® 규조토
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
에테르 디에틸 에테르
H 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아
졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스
페이트
LC-MS HPLC/MS
LDA 리튬 디이소프로필아미드
Min 분
NMR 핵자기 공명기
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
PMB 4-메톡시벤질
유지 시간 HPLC 유지 시간
RT 실온
TBME 터트-부틸메틸에테르
TEA 트리에틸아민
터트 터셔리
THF 테트라히드로푸란
TMAF 테트라메틸암모늄 플루오라이드
ACN 아세토니트릴
DMF N-N-디메틸포름아미드
TLC 박층 크로마토그래피
X-phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필
비페닐
크로마토그래피 또는 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를
크로마토그래프함 이용하는 생성물의 정제
농축 또는 진공 농축함 회전식 증발기를 사용한 감압 하에서의 유기
용액의 농축
Figure pct00075
스킴 1은 2-위치에서 아미드기를 함유하는 일반적인 구조 10의 (2S,3R)-트랜스-이치환-4-옥소아제티딘의 일반적인 제조 방법을 도시한다. 시판되거나 용이하게 제조된 화합물 2를 사용한 화합물 1의 이음이온의 알킬화(중간체 7 및 8에 기재된 바와 같이)는 소망의 화합물 3을 주로 트랜스 생성물로서 제공하고, 2-위치에서 입체화학을 유지한다(Baldwin, J. E, 등, Tetrahedron, 1990년, 46, 4733). N-1에서의 TBS 보호기의 제거는 화합물 4를 제공하고, 이어서 이소시아네이트 5 또는 페닐 카르바메이트 6과 반응하여 화합물 7을 제공한다. 염기 및 커플링 시약의 존재 하에 카르복실산 7과 시판되거나 용이하게 제조된 아민 8(중간체 6에 기재된 바와 같음)을 커플링하여 화합물 9를 얻는다. 보호기 P1 및 P2의 제거 후 화합물 10을 얻는다.
Figure pct00076
스킴 2는 화합물 10의 제조를 위한 대안적인 방법을 도시한다. 염기 및 커플링 시약의 존재 하에 카르복실산 3과 시판되거나 용이하게 제조된 아민 8(중간체 6에 기재된 바와 같은)을 커플링하여 화합물 11을 얻는다. N-1에서의 TBS 보호기의 제거는 화합물 12를 제공하고, 이어서 이소시아네이트 5 또는 페닐 카르바메이트 6과 반응하여 화합물 9를 얻는다. 보호기 P1 및 P2의 제거 후 일반적인 화합물 10의 예를 얻는다.
Figure pct00077
스킴 3은 화합물 18의 일반적인 제조 방법을 도시한다. 화합물 1의 이음이온을 시판되거나 용이하게 제조된 화합물 13(중간체 9에 기재된 바와 같이 제조됨)과 알킬화하여 소망의 화합물 14를 제공한다. 염기 및 커플링 시약의 존재 하에 카르복실산 14와 시판되거나 용이하게 제조된 아민 8(중간체 6에 기재된 바와 같음)을 커플링하여 화합물 15를 얻는다. N-1에서의 TBS 보호기의 제거는 화합물 16을 제공하고, 이어서 이소시아네이트 5 또는 페닐 카르바메이트 6과 반응하여 화합물 17을 제공한다. 보호기 P2의 제거 후 화합물 18을 얻는다.
Figure pct00078
스킴 4는 화합물 19의 제조를 위한 일반적인 방법을 도시한다. 염기의 존재하에서 화합물 18(R5=수소 또는 알킬)을 알킬할라이드와 알킬화하거나, 환원제(예를 들면, NaBH3CN 등)의 존재 하에서 화합물 18을 알킬 알데히드와 반응시켜 화합물 19를 제공한다.
스킴 5
Figure pct00079
스킴 5는 화합물 21의 제조를 위한 일반적인 방법을 도시한다. 염기의 존재하에서 화합물 9를 알킬 할라이드와 알킬화하여 화합물 20을 제공한다. 보호기 P1 및 P2의 제거 후 화합물 21을 얻는다.
실시예 1. 중간체의 제조
중간체 1: 페닐 N-[(1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00080
0℃에서 건조 THF(30mL) 중의 페닐클로로포르메이트(714μL, 5.69mmol)의 교반 용액에 THF(18mL) 중의 (1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.00g, 5.52mmol) 및 피리딘(536μL, 6.63mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 추가의 45분 후, 혼합물을 EA(50mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3(50mL), 물(40mL) 및 Brine(30mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 얻어진 고체를 헥산(35mL)으로 트리튜레이션하고, 여과에 의해 단리하고, 소량의 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 1.51g(91%)을 백색 고체로서 얻었으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40(m, 2H), 7.24(m, 1H), 7.17(m, 2H), 5.20(br d, 1H), 4.25(m, 1H), 1.92-1.68(m, 6H), 1.40-1.05(m, 5H); MS(ESI+) m/z 302.1(M+H)+, 유지 시간: 2.03분(방법 A).
중간체 2: 페닐 N-[(1R)-1-시클로헥실프로필]카르바메이트
Figure pct00081
단계 1. [N(E),S(S)]-N-(시클로헥실메틸렌)-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00082
THF(300mL) 중의 시클로헥산카브알데히드(25g, 0.223mol), (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(28.4g, 0.234mol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡시드(101.7g, 0.446mol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. Brine(250mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 이어서 Celite®를 통해 여과하고, EA(300mL)로 세정하였다. 수성 층을 EA(2×200mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(4:1의 헥산:EA로 용리함)하여 생성물을 무색 오일(45.6g, 95%)로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.97(1H, d, J=4.6Hz), 2.47(1H, m), 1.92-1.68(7H, m), 1.67-1.35(3H, m), 1.20(9H, s).
단계 2. [S(S)]-N-((1R)-1-시클로헥실프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00083
[N(E),S(S)]-N-(시클로헥실메틸렌)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(32.3g, 0.15mol)를 TBME(500mL)에 용해시켰다. 반응물을 -40℃로 냉각시키고, 에틸 마그네슘 브로마이드(에테르 중의 3M, 100mL, 0.3mol)를 적가하고, 반응물을 -25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 이어서 EA를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EA로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상은 Brine으로 세정하고, 소듐 술페이트로 건조하고, 농축시키고, 크로마토그래피(2:1의 헥산:EA로 용리함)하여 [S(S)]-N-((1R)-1-시클로헥실프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 무색 오일(22g, 60%)로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90-1.00(m, 4H), 1.12(m, 1H), 1.20(s, 9H), 1.44(m, 1H), 1.52-1.80(m, 9H), 2.88-3.00(m, 2H).
단계 3. (R)-1-시클로헥실프로판-1-아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00084
[S(S)]-N-((1R)-1-시클로헥실프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(31.86g, 0.129mol)를 메탄올(200mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4M HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 용액은 60분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 고체 잔류물을 남겼다. 헥산(200mL)을 고체에 첨가하고, 얻어진 현탁액은 실온에서 60분 동안 교반하였다. 고체는 여과하여 헥산으로 린싱하고, 건조하여 (R)-1-시클로헥실프로판-1-아민 히드로클로라이드를 백색 고체(12.8g, 56%)로서 얻었다.
단계 4. 페닐 N-[(1R)-1-시클로헥실프로필]카르바메이트의 제조
Figure pct00085
0℃에서 DCM(100mL) 중의 (R)-1-시클로헥실프로판-1-아민 히드로클로라이드(5g, 28.1mmol)의 교반 현탁액에 TEA(6.82g, 67.4mmol)를 첨가하고; 이어서 페닐클로로포르메이트(4.84g, 31mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 추가의 45분 교반한 후, 혼합물은 DCM(50mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(50mL), 물(40mL) 및 Brine(30mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 얻어진 고체를 헥산(35mL)으로 트리튜레이션하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 6.3g(85%)을 백색 고체로서 얻었으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40(m, 2H), 7.24(m, 1H), 7.17(m, 2H), 4.75(br d, 1H), 3.50(m, 1H), 1.92-1.68(m, 6H), 1.50-1.05(m, 10H). MS(ESI+) 262.2(M+H)+, 유지 시간: 2.09분(방법 A).
중간체 3. (R)-1-(3-피리디닐)-1-프로판아민 디히드로클로라이드
Figure pct00086
단계 1. [S(S)]-N-[1-(피리딘-2-일)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pct00087
용액 THF(100mL) 중의 3-프로피오닐피리딘(5g, 37mmol), (S)-(-)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(4.7g, 38.8mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드(17.8g, 78mmol)를 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉각 후, Brine(100mL) 및 EA(100mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EA로 세정하였다. 유기 상을 분리하고, 농축하고, 또한 잔류물을 크로마토그래피(2:1의 헥산:EA로 용리함)하여 생성물을 무색 오일(8.15g, 92%)로서 얻었다.
단계 2. [S(S),R]-N-[1-(피리딘-2-일)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pct00088
-78℃에서 THF(150mL) 중의 [(S(S)]-N-[1-(피리딘-2-일)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(8.15g, 34.2mmol)의 용액에 트리-sec-부틸보로하이드라이드 용액(L-셀렉트라이드, THF 중의 1M, 68mL, 68mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 암모늄 클로라이드(150mL)로 급랭하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EA로 린싱하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(1:1의 헥산:EA로 용리함)하여 생성물을 무색 오일(4.3g, 53%)로서 얻었다.
단계 3. (R)-1-(3-피리디닐)-1-프로판아민 디히드로클로라이드
Figure pct00089
메탄올(50mL) 중의 [S(S),R]-N-[1-(피리딘-2-일)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(4.3g, 17.9mmol)의 용액에 1,4-디옥산(22mL) 중의 4M HCl을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 고체 잔류물로 농축시켰다. 헥산(50mL)을 고체에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 린싱하고, 건조하여 (R)-1-(3-피리디닐)-1-프로판아민 디히드로클로라이드를 백색 고체(3.3g, 90%)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, DMSO-d6) δ 0.80(t, 2H), 1.90(m, 1H), 2.10(m,1H), 4.20(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.80(d, 1H), 8.90(m, 2H), 9.20(br, 4H). MS(ESI+) m/z 137.1(M+H)+. 유지 시간: 0.35분(방법 A).
중간체 4. (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드
Figure pct00090
단계 1. [N(E),R(S)]-N-(시클로프로필메틸렌)-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00091
THF(100mL) 중의 시클로프로판카르복스알데히드(10g, 0.14mol) 용액에 (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(18.2g, 0.15mol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(65.1g, 0.285mol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. Brine(150mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고; 이어서 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EA(300mL)로 세정하였다. 수층을 EA(2×200mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(4:1의 헥산:EA로 용리함)하여 생성물을 무색 오일(22.2g, 90%)로서 얻었다.
단계 2. [R(S)]-N-((1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00092
THF(150mL) 중의 [N(E),R(S)]-N-(시클로프로필메틸렌)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(7.8g, 45mmol)의 용액에 TMAF(5g, 53.7mmol)를 첨가하였다. 용액은 질소로 탈기하고, 이어서 -55℃로 냉각시켰다. THF(150mL) 중의 트리플루오로메틸트리메틸실란(9.6g, 67.5mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 천천히 -10℃로 가온시키고; 이어서 수성 암모늄 클로라이드로 급랭하였다. 수성층을 EA로 추출하고, 결합된 유기층을 건조하고, 농축하여 황색 유성 생성물(10.7g, 90%)을 얻었으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3. (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00093
[R(S)]-N-((1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(10.7g, 44mmol)를 메탄올(100mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산(44mL) 중의 4M HCl을 천천히 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용제를 증발시켜 고체 잔류물을 남겼다. 헥산(100mL)을 고체에 첨가하여 현탁액을 얻고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 린싱하고, 건조하여 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드를 백색 고체(5.4g, 70%)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, DMSO-d6) δ 0.50-0.70(m, 4H), 1.04(m, 1H), 3.60(m, 1H) 9.20(br, 3H).
중간체 5. (R)-(+)-1-페닐프로필 이소시아네이트의 합성
Figure pct00094
DCM(80mL) 중의 R-(+)-1-페닐프로필아민(5g, 37mmol)의 용액에 1N NaHCO3 수용액(86mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리포스겐(3.73g, 12.6mmol)을 첨가하였다. 반응물은 0℃ 이하에서 15분 동안 교반하였다. 반응물은 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 (R)-(+)-1-페닐프로필 이소시아네이트를 무색 오일(5.4g, 91%)로서 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H), 1.85(m, 2H), 4.52(t, 1H), 7.29(m, 3H), 7.34(m, 2H).
중간체 6. N,1-디메틸-1H-파라졸-5-아민 히드로클로라이드
Figure pct00095
단계 1. 터트-부틸 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00096
실온에서 DCM(30mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-일아민(5g, 51mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(12.4g, 56.8mml)를 첨가하고, 이어서 TEA(10.4g, 103mml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물은 물로 세정하였다. 유기층을 건조하고, 증발시켜 생성물을 백색 고체(10g, 98%)로서 얻었고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.74(s, 1H), 3.16(s, 3H), 6.02(d, 1H), 7.40(d, 1H).
단계 2. 터트-부틸 N-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00097
0℃에서 THF(100mL) 중의 터트-부틸 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(10g, 51mmol) 용액에 소듐 하이드라이드(2.5g, 미네랄 오일 중의 60%)를 일부 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물에, 아이오도메탄(10.8g, 76mmol)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물은 수성 암모늄 클로라이드(30mL)로 급랭하였다. 혼합물을 EA(50mL×3)로 추출하였다. 조합한 유기물을 Brine으로 세정하고, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(4:1의 헥산:EA로 용리)하여 생성물을 무색 오일(9.5g, 89%)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 3.16(s, 3H), 3.64(s, 3H), 6.10(d, 1H), 7.42(d, 1H).
단계 2. N,1-디메틸-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00098
DCM(50mL) 중의 터트-부틸 N-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(9.5g, 45mmol)의 용액에 디옥산(45mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용제를 진공 하에서 제거하여 생성물을 백색 고체(6g, 90%)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, DMSO-d6) δ 2.80(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.20(br, 2H), 5.84(d, 1H), 7.94(d, 1H).
중간체 7: 터트-부틸[4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트
Figure pct00099
단계 1. 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00100
1,4-디옥산(300mL) 중의 메틸 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트(20g, 107.8mmol), 터트-부틸 카르바메이트(15.2g, 129.7mmol), 세슘 카보네이트(70.2g, 215.5mmol), X-phos(5.14g, 10.8mmol) 및 팔라듐 아세테이트(1.2g, 5.3mmol)를 질소로 퍼징하고, 이어서 질소 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(300mL)로 희석하고, 이어서 EA(150mL×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, Brine으로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 0~30% EA로 용리함)하여 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트를 백색 고체(25.8g, 90%)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 2.48(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.36(s, 1H), 7.40(s, 1H), 8.24(s, 1H).
단계 2. 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00101
DMF(100mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-4-카복실레이트(12.3g, 46.2mmol)의 용액에 포타슘 터트-부톡시드(7.3g, 60.2mmol)를 일부 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 p-메톡시 벤질 클로라이드(9.38g, 59.9mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(150mL)을 첨가하고, 혼합물은 EA(100mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine으로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 크로마토그래피(헥산 중의 0~20% EA로 용리함)하여 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트를 백색 고체(12.8g, 72%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 387.2(M+H)+, 유지 시간: 2.15분(방법 A). 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 2.52(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.14(s, 2H), 6.78(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.97(s, 1H).
단계 3. 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pct00102
실온에서의 THF(100mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트(12.8g, 33.1mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(1.5g, 68.9mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(30mL)을 천천히 적가하여 조심스럽게 급랭하였다. 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, EA(50mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine(50mL)으로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 40% EA로 용리함)하여 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트를 무색 오일(11.3g, 95%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 359.1(M+H)+, 유지 시간: 1.76분(방법 A). 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 2.48(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.62(m, 2H), 5.14(s, 2H), 6.80(d, 2H), 6.84(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.40(s, 1H).
단계 4. 터트-부틸(4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pct00103
0℃에서의 DCM(150mL) 중의 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트(11.3g, 31.5mmol) 및 카본 테트라브로마이드(12.3g, 37.1mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(9.7g, 37.1mmol)을 일부 첨가하였다. 반응물은 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(50mL×1)으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 0~20% EA로 용리함)하여 터트-부틸(4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트를 백색 고체(10.6g, 80%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 422.1(M+H)+. 유지 시간: 2.18분(방법 A). 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 2.46(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.38(s, 2H), 5.14(s, 2H), 6.80(d, 2H), 6.84(s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.46(s, 1H).
중간체 8: 4-(브로모메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민
Figure pct00104
단계 1. 2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00105
아세토니트릴 33mL 중의 2-아미노 피리딘4-카르복실산 메틸 에스테르(5.5g) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(14.64g)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하고; 이어서 TEA(7.3g)를 환류 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 교반한다. 반응물을 농축하여 용제를 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하여 고체 침전물을 형성한다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르(3g, 21%)를 백색 고체로서 얻는다.
단계 2. {2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리딘-4-일}-메탄올의 제조
Figure pct00106
리튬 알루미늄 하이드라이드(388mg)는 0℃로 예냉된 THF(16mL)에 부분적으로 첨가된다. 이어서, THF(16mL) 중의 2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르(4g)를 혼합물에 적가하고, 반응물을 0~-5℃에서 유지한다. 이어서, EA(900mg), 물(388mg) 및 15% NaOH 수용액(388mg)을 반응물에 연속적으로 천천히 첨가한다. 혼합물을 10분 교반하고; 이어서 무수 Na2SO4(1.3g)를 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 제거하고, THF(12mL)로 린싱하였다. 여과액을 농축하여 {2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리딘-4-일}-메탄올을 얻었으며, 이는 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3. 4-브로모메틸-피리딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민의 제조
Figure pct00107
DCM(25mL) 중의 {2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리딘-4-일}-메탄올(5g) 및 CBr4(5g) 용액을 0~10℃로 냉각하였다. DCM(10mL) 중의 PPh3(4.32g) 용액을 적가한다. 반응물은 TLC로 모니터링된다. 또한, 개시 알코올이 존재하면, 반응이 완료될 때까지 추가의 PPh3을 반응물에 첨가한다. 반응물을 농축하고, 유성 잔류물은 50% 수성 에탄올(16mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 소량의 50% 수성 에탄올로 세정한다. 잔류 필터 케이크를 현탁하고, 50% 수성 에탄올(8mL) 중에서 다시 1시간 동안 실온에서 더 교반한다. 고체를 다시 여과하고, 건조하여 표제 생성물을 회백색 결정질 고체 5.2g을 얻고, 1H NMR(CDCl3): 8.17(d, 1H), 7.14(d, 4H), 6.84(d, 4H), 6.60(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.69(s, 4H), 4.23(s, 2H), 3.79(s, 6H)이다. MS(ESI+) m/z 427.2(M+H)+; 유지 시간: 1.82분(방법 A).
중간체 9. 터트-부틸(4-(브로모메틸)피리딘-2-일)메틸카르바메이트
Figure pct00108
단계 1. 메틸 2-(터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00109
DMF(500mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)이소니코티네이트(50.4g, 200mmol)의 슬러리는 0℃로 냉각하고, 소듐 히드라이드(10.4g, 미네랄 오일 중의 60%, 260mmol)를 부분적으로 추가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 아이오도메탄(37.2g, 262mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물은 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 수성 암모늄 클로라이드(100mL)를 첨가하여 급랭하고, 물(400mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA(250mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기물을 물(100mL) 및 Brine(100mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(5:1의 헥산:EA으로 용리함)하여 생성물을 무색 오일(48.9g, 92%)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.54(s, 9H), 3.42(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.52(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.48(d, 1H).
단계 2. 터트-부틸(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00110
실온에서 THF(500mL) 중의 메틸 2-(터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)이소니코티네이트(48.48g, 182.1mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(5.15g, 236.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50mL)을 천천히 적가하여 조심스럽게 급랭하였다. 혼합물을 물(500mL)로 희석하고, EA(250mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine(150mL)으로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 40% EA로 용리함)하여 터트-부틸(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)메틸카르바메이트를 무색 오일(41.2g, 95%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 239.1(M+H)+, 유지 시간: 1.36분(방법 A). 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 1.54(s, 9H), 3.40(s, 3H), 4.68(s, 2H), 7.02(d, 1H), 7.64(s, 1H), 8.34(d, 1H).
단계 3. 터트-부틸(4-(브로모메틸)피리딘-2-일)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00111
0℃에서 DCM(400mL) 중의 터트-부틸(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)메틸카르바메이트(20.52g, 86.1mmol) 및 카본 테트라브로마이드(33.41g, 100.7mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(26.43g, 100.7mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(150mL) 및 Brine(150mL)으로 세정하였다. 유기층은 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 크로마토그래피(헥산 중의 0~20% EA로 용리함)하여 터트-부틸(4-(브로모메틸)피리딘-2-일)메틸카르바메이트를 무색 오일(20.7g, 80%)로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.54(s, 9H), 3.41(s, 3H), 4.39(s, 2H), 6.92-7.12(m, 1H), 7.66-7.84(m, 1H), 8.24-8.43 9(m, 1H).
중간체 10. 터트-부틸(4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일)메틸카르바메이트
Figure pct00112
단계 1. 메틸 2-(터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00113
DMF(200mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 슬러리(20g, 75.2mmol)를 0℃로 냉각하고, 소듐 하이드라이드(3.9g, 미네랄 오일 중의 60%, 97.5mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물에 아이오도메탄(12.8g, 90.1mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수성 암모늄 클로라이드(50mL)를 첨가하여 반응물을 급랭하고, 물(200mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA(250mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기물을 물(100mL) 및 Brine(100mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(5:1의 헥산:EA로 용리함)하여 생성물을 무색 오일(18.9g, 90%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 281.1(M+H)+. 유지 시간: 2.03분(방법 A).
단계 2. 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00114
실온에서 THF(300mL) 중의 메틸 2-(터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트(27g, 96.4mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(2.1g, 96.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50mL)을 천천히 적가하여 조심스럽게 급랭하였다. 혼합물을 물(200mL)로 희석하고, EA(250mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine(150mL)으로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 40% EA로 용리함)하여 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)메틸카르바메이트를 무색 오일로서 얻었다(20g, 82%). MS(ESI+) m/z 253.1(M+H)+, 유지 시간: 1.31분(방법 A)
단계 3. 터트-부틸(4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00115
0℃에서 DCM(400mL) 중의 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)메틸카르바메이트(20g, 79.4mmol) 및 카본 테트라브로마이드(30.8g, 92.8mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(224.4g, 93.0mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(150mL) 및 Brine(150mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 0~20% EA로 용리함)하여 터트-부틸(4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일)메틸카르바메이트를 무색 오일(20.7g, 80%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 315.2(M+H)+, 유지 시간: 2.02분(방법 A).
중간체 11: 터트-부틸[4-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트
Figure pct00116
단계 1. 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00117
1,4-디옥산(100mL) 중의 메틸 2-브로모-5-플루오로피리딘-4-카르복실레이트(6.64g, 28.4mmol), 터트-부틸 카르바메이트(4.0g, 34.1mmol), 세슘 카르보네이트(13.0g, 39.8mmol), X-phos(657mg, 1.1mmol) 및 Pd(dba)2(520mg, 0.9mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 질소 하 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)로 희석하고, EA(150mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중의 0~30% EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-4-카르복실레이트를 백색 고체(4.5g, 56%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 271.1(M+H)+, 유지 시간: 1.81분(방법 A). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 3.96(s, 3H), 8.24(s, 1H), 8.40(d, 1H), 9.00(s, 1H).
단계 2. 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-플루오로피리딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00118
DMF(50mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-4-카르복실레이트(4.5g, 16.6mmol)의 용액에 포타슘 터트-부톡사이드(2.33g, 19.2mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고; 이어서 p-메톡시 벤질 클로라이드(3.2g, 20.4mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA(50mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~20% EA로 용리하면서 크로마토그래피하여 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-플루오로피리딘-4-카르복실레이트를 백색 고체(4.8g, 75%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 391.0(M+H)+, 유지 시간: 2.09분(방법 A).
단계 3. 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pct00119
실온에서 THF(100mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-플루오로피리딘-4-카르복실레이트(7.7g, 19.7mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(0.5g, 23.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(30mL)을 천천히 적가하여 조심스럽게 급랭하였다. 혼합물은 물(100mL)로 희석하고, EA(50mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상은 Brine(50mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 40% EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트를 무색 오일(5.5g, 77%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 363.2(M+H)+, 유지 시간: 1.86분(방법 A). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 2.48(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.62(m, 2H), 5.14(s, 2H), 6.80(d, 2H), 6.84(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.40(s, 1H).
단계 4. 터트-부틸[4-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pct00120
0℃에서 DCM(60mL) 중의 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트(5.5g, 15.2mmol) 및 카본 테트라브로마이드(5.9g, 17.8mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.7g, 17.9mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(50mL×1)으로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~20% EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 터트-부틸[4-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트를 백색 고체(10.6g, 80%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 421.1(M+H)+. 유지 시간: 2.18분(방법 A). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 2.46(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.38(s, 2H), 5.14(s, 2H), 6.80(d, 2H), 6.84(s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.46(s, 1H).
중간체 12: 터트-부틸[4-(브로모메틸)-5-메틸피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트
Figure pct00121
단계 1. 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00122
아세톤(20mL) 및 터트-부틸 알코올(60mL) 중의 메틸 2-아미노-5-메틸피리딘-4-카복실레이트(6g, 36.1mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(220mg, 1.8mmL) 및 디-터트-부틸 디카보네이트(9.5g, 43.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 헥산 중의 0~30% EA로 용리하면서 크로마토그래피하여 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-카복실레이트를 백색 고체(7.7g, 85%)로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 2.44(s, 3H), 3.92(s, 3H), 8.04(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.32(s, 1H).
단계 2. 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00123
DMF(50mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-카복실레이트(5g, 18.8mmol)의 용액에 포타슘 터트-부톡사이드(3g, 24.8mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 p-메톡시 벤질 클로라이드(3.82g, 24.4mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 혼합물은 EA(50mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중의 0~20% EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-메틸피리딘-4-카르복실레이트를 백색 고체(6.1g, 84%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 387.2(M+H)+, 유지 시간: 2.14분(방법 A).
단계 3. 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pct00124
실온에서 THF(50mL) 중의 메틸 2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-메틸피리딘-4-카르복실레이트(6g, 15.5mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(0.75g, 34.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(20mL)을 천천히 적가하여 조심스럽게 급랭하였다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, EA(50mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine(50mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 40% EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트를 무색 오일(4.78g, 89%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 359.2(M+H)+, 유지 시간: 1.74분(방법 A).
단계 4. 터트-부틸(4-(브로모메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pct00125
0℃에서 DCM(50mL) 중의 터트-부틸(4-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트(4.78g, 13.3mmol) 및 카본 테트라브로마이드(5.17g, 15.6mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.1g, 15.6mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 1시간 더 교반하였다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(50mL×1)으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~20% EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 터트-부틸(4-(브로모메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트를 백색 고체(4.2g, 75%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 422.1(M+H)+. 유지 시간: 2.18분(방법 A). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 2.34(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.38(s, 2H), 5.14(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.60(s, 1H), 8.20(s, 1H).
중간체 13. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00126
메탄올(20mL) 중의 4-메톡시벤질(2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(1.4g, 2.1mmol, WO 2015/120062에 기재된 바와 같이 제조됨)에 10% Pd/C(0.2g)를 첨가하였다. 혼합물을 30psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 메탄올로 세정하였다. 용제를 제거하여 생성물을 백색 고체(0.97g, 95%)로서 얻었다. MS(ESI+) 556.2(M+H)+. 유지 시간: 3.64분(방법 B).
중간체 14. (2S,3R)-1-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-4-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2-아제티딘카르복실산의 제조
Figure pct00127
물 100mL 중의 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드(10.0g, 61mmol)의 용액에 NaHCO3(7.7g, 91.4mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 TBME(3×100mL)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, Brine으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 4-피콜릴 클로라이드를 무색 오일(7.5g, 97%)로서 얻었고, 이를 정제없이 사용하였다.
-25℃에서 THF(80mL) 중의 (2S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 용액(Baldwin 등, Tetrahedron, 1990년, 46, 4733-4788에 의해 기술된 바와 같이 제조됨)(5g, 21.8mmol)에 LDA(THF 중의 2M, 24mL)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(25mL) 중의 4-피콜릴 클로라이드(4g, 31.3mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 수성 암모늄 클로라이드(20mL)로 급랭하고, 이어서 EA를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EA로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EA로 용리함)하여 생성물을 백색 고체(1.5g, 15%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 321.1(M+H)+, 유지 시간: 1.24분(방법 A).
중간체 15. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00128
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(10.0g, 43mmol)을 THF(160mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 2M, 47mL, 94mmol)로 처리하였다. 이어서, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서, THF(80mL) 중의 4-(브로모메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(21.2g, 49mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(200mL)로 급랭하고, 이어서 3시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 트리포타슘 포스페이트(250mL)로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA(150mL×3)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 상은 6N HCl을 사용하여 pH3.1로 산성화하고, 이어서 EA(300mL×3)로 추출하였다. 이 유기 상을 건조하고, 농축시켰다. 잔류 EA를 헵탄(250mL)으로 추적하여, 냉각 및 여과된 슬러리를 생성하였다. 필터 케이크를 40체적의 이소프로필알코올(400mL)에 취하고, 약 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용해되지 않은 고체 불순물을 여과에 의해 제거하였다. 이소프로필 알코올 여과액을 헵탄(250mL)으로 용제 교환하여 생성물을 침전시켰다. 헵탄 슬러리는 5~10℃로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(12g, 59%)을 제공하였다. MS(ESI+) m/z 462.2(M+H)+, 유지 시간: 1.23분(방법 A).
중간체 16. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸(디메틸)실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00129
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(10g, 43mmol)을 THF(160mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 약 -10~-20℃에서 반응물에 THF(80mL) 중의 LDA(THF 중의 2M, 47mL, 94mmol)를 처리한 후, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 4-(브로모메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(21.2g, 49mmol)을 처리하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(200mL)로 급랭하고, 이어서 10% 수성 시트르산으로 pH4로 산성화하였다. 혼합물을 EA(100mL×3)로 추출하였다. 조합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20%~100% EA로 용리함)하여 생성물을 백색 고체(14.5g, 59%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 576.3(M+H)+, 유지 시간: 1.56분(방법 A).
중간체 17. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00130
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(12.2g, 53.2mmol)을 THF(195mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 2M, 60mL, 120mmol)로 처리하고, 이어서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(80mL) 중의 터트-부틸(4-(브로모메틸)피리딘-2-일)메틸카르바메이트(16g, 53.1mmol)를 처리하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(200mL)로 급랭하고, 이어서 10% 수성 시트르산을 이용하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(100mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20%~100%의 EA로 용리함)하여 생성물을 백색 고체(14.4g, 60%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 450.2(M+H)+, 유지 시간: 1.85분(방법 A).
중간체 18. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00131
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(2.42g, 10.6mmol)을 TF1F (36mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물은 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 2M, 12mL, 24mmol)로 처리하고, 이어서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(10mL) 중의 터트-부틸[4-(브로모메틸)-5-메틸피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트(4.44g, 10.5mmol)를 처리하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(20mL)로 급랭하고, 이어서 10% 수성 시트르산을 이용하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(30mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20%~100%의 EA로 용리함)하여 생성물을 백색 고체(3.12g, 53%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 570.3(M+H)+, 유지 시간: 2.09분(방법 A).
중간체 19. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00132
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(7.1g, 30.9mmol)을 THF(120mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 2M, 34mL, 68mmol)로 처리하고, 이어서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(20mL) 중의 터트-부틸[4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트(13g, 30.8mmol)를 처리하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(100mL)로 급랭하고, 이어서 10% 수성 시트르산을 이용하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(100mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20%~100% EA로 용리함)하여 생성물을 백색 고체(10.5g, 60%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 570.3(M+H)+, 유지 시간: 2.10분(방법 A).
중간체 20. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00133
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(4g, 17.44mmol)을 THF(64mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 2M, 20mL, 40mmol)로 처리하고, 이어서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(15mL) 중의 터트-부틸(4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일)메틸카르바메이트(5.5g, 17.4mmol)를 처리하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(40mL)로 급랭하고, 이어서 10% 수성 시트르산을 이용하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(60mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물은 크로마토그래피(헥산 중의 20%~100% EA로 용리함)하여 생성물을 백색 고체(4.44g, 55%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 464.4(M+H)+, 유지 시간: 3.33분(방법 B).
중간체 21. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-5-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00134
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(2.2g, 9.6mmol)을 THF(36mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 2M, 11mL, 22mmol)로 처리하고, 이어서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(10mL) 중의 터트-부틸[4-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트(4.1g, 9.6mmol)를 처리하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(20mL)로 급랭하고, 이어서 10% 수성 시트르산을 이용하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(30mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20%~100% EA로 용리함)하여 생성물을 백색 고체(2.49g, 45%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 574.4(M+H)+, 유지 시간: 3.79분(방법 B).
중간체 22. (R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필 이소시아네이트의 합성
Figure pct00135
단계 1. [N(E),S(S)]-N-[(2,5-디메틸페닐)메틸렌]-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00136
THF(50mL) 중의 2,5-디메틸벤즈알데히드(5g, 37.3mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(5g, 41.2mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡시드(17.8g, 78.0mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. Brine(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 이어서 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 패드는 EA(200mL)로 세정하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA(2×50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 4:1의 헥산:EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 [N(E),S(S)]-N-[(2,5-디메틸페닐)메틸렌]-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 무색 오일(8.7g, 98%)로서 얻었다. MS(ESI+) 238.1(M+H)+, 유지 시간: 2.05분(방법 A).
단계 2. [S(S)]-N-((1R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00137
[N(E),S(S)]-N-[(2,5-디메틸페닐)메틸렌]-2-메틸-2-프로판술핀아미드(8.7g, 36.6mol)를 TBME(50mL)에 용해시켰다. 반응물을 -40℃로 냉각하고, 에틸 마그네슘 브로마이드(에테르 중의 3M, 24mL, 74.3mmol)를 적가하고, 반응물을 -25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 이어서 EA를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EA(50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine으로 세정하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 2:1의 헥산:EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 [S(S)]-N-((1R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 무색 오일(5.2g, 53%)로서 얻었다. MS(ESI+) 268.3(M+H)+, 유지 시간: 1.87분(방법 A).
단계 3. (R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00138
메탄올(20mL)에 [S(S)]-N-((1R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(5.2g, 19.4mmol)를 용해시키고, 1,4-디옥산(20mL) 중의 4M HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 용액은 60분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 고체 잔류물을 남겼다. 헥산(20mL)을 고체에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 린싱하고, 건조하여 (R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필아민 히드로클로라이드(2g, 54%)를 얻었다. MS(ESI+) 164.1(M+H)+, 유지 시간: 1.14분(방법 A).
단계 4. (R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필 이소시아네이트의 제조
Figure pct00139
DCM(30mL) 중의 (R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필아민 히드로클로라이드(2g, 10.0mmol)의 현탁액에 1N 수성 NaHCO3(34mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리포스겐(1g, 3.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조하고, 농축하여 (R)-1-(2,5-디메틸페닐)프로필 이소시아네이트를 무색 오일(1.7g, 90%)로서 얻었으며, 이를 정제없이 다음 공정에서 사용하였고, 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.21(s, 1H), 7.05(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.74(t, 1H), 2.36(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.05(t, 3H)이었다.
중간체 23. (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필 이소시아네이트의 합성
Figure pct00140
단계 1. [S(S)]-N-[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pct00141
THF(100mL) 중의 4'-플루오로-3'-메틸프로피오페논(5g, 30mmol), (S)-(-)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(4g, 33mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드(17.4g, 63mmol)를 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각 후, Brine(100mL) 및 EA(100mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EA로 세정하였다. 유기 상을 분리, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 2:1의 헥산:EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 [S(S)]-N-[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일(7.27g, 90%)로서 얻었다. MS(ESI+) 270.1(M+H)+, 유지 시간: 1.97분(방법 A).
단계 2. [S(S),R]-N-[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pct00142
0℃에서 THF(80mL) 중의 [S(S)]-N-[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(7.27g, 27mmol)의 용액에 트리-sec-부틸보로하이드라이드 용액(L-셀렉트라이드, THF 중의 1M 용액, 81mL, 81mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(80mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EA로 린싱하였다. 유기 상을 분리, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 1:1의 헥산:EA로 용리하면서 크로마토그래피하여 [S(S),R]-N-[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(6.1g, 84%)를 무색 오일로서 얻었다. MS(ESI+) 272.2(M+H)+, 유지 시간: 1.83분(방법 A).
단계 3. (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-프로판아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00143
메탄올(50mL) 중의 [S(S),R]-N-[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(6.1g, 22.5mmol) 용액에 1,4-디옥산(23mL) 중의 4M HCl을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 헥산(50mL)을 고체에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 린싱하고, (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-프로판아민 히드로클로라이드(4.1g, 90%)로 건조시켰다. MS(ESI+) m/z 168.1(M+H)+. 유지 시간: 1.13분(방법 A).
단계 4. (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필 이소시아네이트의 제조
Figure pct00144
DCM(30mL) 중의 (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-프로판아민 히드로클로라이드(1g, 4.9mmol)의 현탁액에 1N 수성 NaHCO3(17mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리포스겐(0.5g, 1.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조하고, 농축하여 (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필 이소시아네이트를 무색 오일(0.6g, 63%)로서 얻었고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.10(m, 2H), 6.98(m, 1H), 4.48(t, 1H), 2.29(s, 3H), 1.85(m, 2H), 0.98(t, 3H).
중간체 24. 1,5-디히드로-1-메틸-2-(메틸아미노)-4H-이미다졸-4-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00145
단계 1. 터트-부틸 N-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00146
실온에서 DMF(30mL) 중의 2-이미노-1-메틸-4-이미다졸리디논(8.2g, 72.5mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(17.4g, 79.7mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 EA(30mL×2)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:1의 헥산:EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 터트-부틸 N-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트를 백색 고체(14g, 90%)로서 얻었다. MS(ESI+) 214.2(M+H)+, 유지 시간: 1.25분(방법 A).
단계 2. 터트-부틸 N-메틸-N-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00147
0℃에서 THF(100mL) 중의 터트-부틸 N-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트(14g, 65.7mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(2.9g, 미네랄 오일 중의 60%)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물에, 아이오도메탄(14g, 95.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(30mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 EA(50mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기물을 Brine으로 세정하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 4:1의 헥산:EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 터트-부틸 N-메틸-N-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트를 무색 오일(3.5g, 23%)로서 얻었다. MS(ESI+) 228.2(M+H)+, 유지 시간: 1.35분(방법 A).
단계 3. 1,5-디히드로-1-메틸-2-(메틸아미노)-4H-이미다졸-4-온 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00148
DCM(25mL) 중의 터트-부틸 N-메틸-N-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트(3.5g, 15.4mmol)의 용액에 디옥산(15mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용제를 진공 하에서 제거하여 1,5-디히드로-1-메틸-2-(메틸아미노)-4H-이미다졸-4-온 히드로클로라이드를 백색 고체(1.7g, 90%)로서 얻었다. MS(ESI+) 128.0(M+H)+, 유지 시간: 0.33분(방법 A).
중간체 25. (S)-1-(3-클로로페닐)프로필 이소시아네이트의 합성
Figure pct00149
단계 1. [N(E),S(S)]-N-[(3-클로로페닐)메틸렌]-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00150
THF(500mL) 중의 3-클로로벤즈알데히드(58.5g, 416mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(53g, 437mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡시드(190g, 832mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. Brine(500mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 이어서 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 패드를 EA(600mL)로 세정하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA(2×150mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 4:1의 헥산:EA로 용리하면서 크로마토그래피하여 [N(E),S(S)]-N-[(3-클로로페닐)메틸렌]-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 무색 오일(100g, 98%)로서 얻었다. MS(ESI+) 244.1(M+H)+, 유지 시간: 2.01분(방법 A).
단계 2. [S(S)]-N-((1S)-1-(3-클로로페닐)프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 제조
Figure pct00151
[N(E),S(S)]-N-[(3-클로로페닐)메틸렌]-2-메틸-2-프로판술핀아미드(100g, 410mol)를 TBME(500mL)에 용해시켰다. 반응물을 -20℃로 냉각하고, 에틸 마그네슘 브로마이드(에테르 중의 3M, 274mL, 820mmol)를 적가하고, -20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 이어서 EA를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EA(200mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Brine으로 세정하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 먼저 4:1의 헥산:EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 [S(S)]-N-((1S)-1-(3-클로로페닐)프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 무색 오일(65g, 58%)로서 얻었다. MS(ESI+) 274.1(M+H)+, 유지 시간: 1.85분(방법 A). 컬럼을 에틸 아세테이트로 더 용리하여 [S(S)]-N-((1S)-1-(3-클로로페닐)프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 무색 오일(33g, 29%)로서 얻었다. MS(ESI+) 274.1(M+H)+, 유지 시간: 1.82분(방법 A).
단계 3. (S)-1-(3-클로로페닐)프로필아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00152
메탄올(200mL)에 [S(S)]-N-((1S)-1-(3-클로로페닐)프로필)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(65g, 238mmol)를 용해시키고, 1,4-디옥산(240mL) 중의 4M HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 60분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 고체 잔류물을 남겼다. 헥산(200mL)을 고체에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 린싱하고, 건조하여 (S)-1-(3-클로로페닐)프로필아민 히드로클로라이드(35g, 71%)를 얻었다. MS(ESI+) 170.1(M+H)+, 유지 시간: 1.12분(방법 A).
단계 4. (S)-1-(3-클로로페닐)프로필 이소시아네이트의 제조
Figure pct00153
DCM(150mL) 중의 얻어진 (S)-1-(3-클로로페닐)프로필아민 히드로클로라이드(9.7g, 47mmol)의 현탁액에 1N 수성 NaHCO3(155mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리포스겐(4.8g, 16mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조하고, 농축하여 S)-1-(3-클로로페닐)프로필 이소시아네이트를 무색 오일(7.3g, 80%)로서 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.31(m, 3H), 7.16(s, 1H), 4.54(t, 1H), 1.86(m, 2H), 0.99(t, 3H).
중간체 26. (R)-1-(3-클로로페닐)프로필 이소시아네이트의 합성
Figure pct00154
단계 1. [S(S)]-N-[1-(3-클로로페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pct00155
80℃에서 THF(700mL) 중의 3'-클로로프로피오페논(75g, 445mmol), (S)-(-)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(57g, 470mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(213g, 934mmol)의 용액을 하룻밤 가열하였다. 냉각 후, Brine(700mL) 및 EA(700mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EA로 세정하였다. 유기 상을 분리, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 2:1의 헥산:EA로 용리하면서 크로마토그래피하여 [S(S)]-N-[1-(3-클로로페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일(100g, 83%)로서 얻었다. MS(ESI+) 272.1(M+H)+, 유지 시간: 2.00분(방법 A).
단계 2. [S(S),R]-N-[1-(3-클로로페닐)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pct00156
0℃에서 THF(250mL) 중의 [S(S)]-N-[1-(3-클로로페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(25g, 92mmol)의 용액에 트리-sec-부틸보로하이드라이드의 용액(L-셀렉트라이드, THF 중의 1M 용액, 185mL, 185mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(250mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EA로 린싱하였다. 유기 상을 분리, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 1:1의 헥산:EA로 용리하면서 크로마토그래피하여 [S(S),R]-N-[1-(3-클로로페닐)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일(20.7g, 82%)로서 얻었다. MS(ESI+) 274.1(M+H)+, 유지 시간: 1.83분(방법 A).
단계 3. (R)-1-(3-클로로페닐)-1-프로판아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00157
메탄올(150mL) 중의 [S(S),R]-N-[1-(3-클로로페닐)프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(20.7g, 75.8mmol)의 용액에 1,4-디옥산(76mL) 중의 4M HCl을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 헥산(150mL)을 고체에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 린싱하고, (R)-1-(3-클로로페닐)-1-프로판아민 히드로클로라이드(14g, 90%)로 건조시켰다. MS(ESI+) m/z 170.1(M+H)+. 유지 시간: 1.12분(방법 A).
단계 4. (R)-1-(3-클로로페닐)프로필 이소시아네이트의 제조
Figure pct00158
DCM(300mL) 중의 (R)-1-(3-클로로페닐)-1-프로판아민 히드로클로라이드(38.7g, 188mmol)의 현탁액에 1N 수성 NaHCO3(646mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리포스겐(18.9g, 63.8mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조하고, 농축하여 (R)-1-(3-클로로페닐)프로필 이소시아네이트를 무색 오일(29.4g, 80%)로서 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.32(m, 3H), 7.20(m, 1H), 4.54(t, 1H), 1.82(m, 2H), 0.98(t, 3H).
실시예 2. 추가의 중간체의 제조
하기 표 2, 3 및 4에 나타낸 중간 화합물은 스킴 6~20 및 실시예 1의 실험 방법에 요약된 바와 같이 합성된다. 일부 경우에 있어서, 추가의 관능기 변환이 채용된다. 일반적으로, 이러한 변형은 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 유기 합성 분야의 당업자는 소망의 최종 생성물을 생성하기 위해 개시 물질 및 반응 조건이 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
[표 2] 추가의 중간체 화합물
Figure pct00159
[표 3] 추가의 중간체 화합물
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
[표 4] 추가의 중간체 화합물
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 3. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(화합물 1-3)
Figure pct00170
단계 1. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-4-옥 소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00171
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(10.0g, 43mmol)을 THF(160mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 92M, 47mL, 94mmol)로 처리하고, -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(80mL) 중의 4-(브로모메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(21.2g, 49mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(200mL)로 급랭하고, 이어서 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 트리포타슘 포스페이트(250mL)로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA(150mL×3)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 상을 6N HCl로 pH3.1로 산성화하고, EA(300mL×3)로 추출하였다. 이 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류 EA를 헵탄(250mL)으로 추적하여 냉각 및 여과된 슬러리를 생성하였다. 필터 케이크를 40체적의 이소프로필알코올(400mL)에 취하고, 약 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용해되지 않은 고체 불순물을 여과에 의해 제거하였다. 이소프로필알코올 여과액을 헵탄(250mL)으로 용제 교환하여 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 5~10℃로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(12g, 59%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 462.2(M+H)+, 유지 시간: 1.23분(방법 A).
단계 2. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(((R)-1-페닐에틸)카르바모일)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00172
DCM(150mL)에 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(15g, 32.5mmol)을 용해시키고, DBU(17.3g, 113.6mmol)로 처리하고, 이어서 (R)-(+)-1-페닐프로필 이소시아네이트(13.1g, 81.3mmol)를 실온에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 DCM(150mL)으로 희석하고, HPLC에 의해 결정된 바와 같이 유기 상에서 DBU가 검출되지 않을 때까지 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 수회 세정하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20%~100%의 EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(19.2g, 95%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 623.3(M+H)+, 유지 시간: 1.55분(방법 A).
단계 3. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00173
DCM(3mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(((R)-1-페닐에틸)카르바모일)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(124mg, 0.2mmol)의 용액을 N,1-디메틸-1H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드(41mg, 0.3mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(50mg, 0.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, TEA(61mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반하고; 이어서 DCM(20mL)으로 희석하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 2:1의 헥산/EA의 분취용 TLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체(92mg, 65%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 716.4(M+H)+, 유지 시간: 2.95분(방법 B).
단계 4. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00174
DCM(3mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(63mg, 0.09mmol)의 용액을 트리에틸실란(0.1mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1mL)을 적가하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온시켰다. 21시간 후, HPLC 분석(방법 A)은 개시 물질이 소모되었음을 나타냈다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 5mL DCM에 용해시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 EA를 이용하여 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(21mg, 50%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 476.3(M+H)+, 유지 시간: 1.23분(방법 A). 1H NMR(CDCl3) δ 0.84(t, 3H), 1.80(q, 2H), 2.80(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.40(s, 1H), 4.60(m, 2H), 4.76(m, 1H), 6.20-6.32(m, 3H), 6.74(d, 1H), 7.20-7.40(m, 6), 7.94(d, 1H).
실시예 4. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(화합물 1-4)
Figure pct00175
단계 1. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸(디메틸)실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00176
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(10g, 43mmol)을 THF(160mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 -10~-20℃에서 LDA(THF 중의 2M, 47mL, 94mmol)로 처리하고, 이어서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(80mL) 중의 4-(브로모메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(21.2g, 49mmol)으로 처리하였다. 반응물을 -15℃에서 수시간 동안 교반하고; 이어서 실온으로 가온하고, 수시간 더 교반하였다. 반응물을 물(200mL)로 급랭하고, 10% 시트르산을 이용하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(100mL×3)로 추출하고, 이 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20%~100% EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(14.5g, 59%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 576.3(M+H)+, 유지 시간: 1.56분(방법 A).
단계 2. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸(디메틸)실릴)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00177
DCM(30mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸(디메틸)실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(4g, 6.9mmol)의 용액을 N,1-디메틸-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드(1.6g, 10.8mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(1.8g, 10.6mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, TEA(2.5g, 24.7mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반하고; 이어서 DCM(20mL)으로 희석하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 및 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 2:1의 헥산/EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(3.2g, 70%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 669.6(M+H)+, 유지 시간: 1.77분(방법 A).
단계 3. (2S,3R)-3-((2-((비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00178
메탄올(30mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸(디메틸)실릴)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드(3.2g, 4.8mmol)의 용액에 메탄올(15mL) 및 아세트산 중의 0.5M NH4F를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 EA(30mL)에 용해시켰다. 반응물을 수성 NaHCO3(10mL) 및 Brine(10mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 생성물을 백색 고체(2.4g, 90%)로서 얻었다. MS(ESI+) 555.3(M+H)+, 유지 시간: 1.28분(방법 A).
단계 4. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00179
DCM(10mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드(1.2g, 2.2mmol)를 TEA(1.1g, 10.8mmol)로 처리하였다. (R)-1-(3-클로로페닐)프로필 이소시아네이트(1.1g, 5.6mmol)를 첨가하고, HPLC 분석(방법 B)이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응물을 50℃에서 교반하였다. 반응물을 물 40mL에 넣고, 수성 상을 DCM(3×15mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 무색 점성의 유성 잔류물을 크로마토그래피(2:1의 헥산/EA로 용리함)하여 표제 화합물을 백색 폼(0.9g, 60%)으로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 750.3(M+H)+, 유지 시간: 3.17분(방법 B).
단계 5. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00180
DCM(10mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(0.9g, 1.2mmol)의 용액을 트리에틸실란(1mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 적가하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온시켰다. 21시간 후, HPLC 분석(방법 A)은 개시 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 5mL DCM에 취했다. 혼합물을 수성 NaHCO3 및 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% 메탄올을 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(340mg, 55%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 510.2(M+H)+, 유지 시간: 1.25분(방법 A).
실시예 5. (2S,3R)-3-((2-디메틸아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(화합물 1-5)
Figure pct00181
단계 1. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00182
용액 DCM(5mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-1-(((R)-1-페닐에틸)카르바모일)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(실시예 3의 생성물, 단계 2, 100mg, 0.16mmol)의 용액을 N,1-디메틸-1H-피라졸-4-아민 디히드로클로라이드(50mg, 0.27mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(50mg, 0.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, TEA(100mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반하고; 이어서 DCM(20mL)으로 희석하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3, 물로 세정하고, MgO4로 건조하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 2:1의 헥산/EA를 이용하는 분취용 TLC로 정제하여 생성물을 백색 고체(69mg, 60%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 716.4(M+H)+, 유지 시간: 2.95분(방법 B).
단계 2. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00183
DCM(3mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(69mg, 0.09mmol)를 트리에틸실란(0.1mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(1mL)을 적가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 21시간 후, HPLC 분석(방법 A)은 개시 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 5mL DCM에 취했다. 혼합물을 수성 NaHCO3, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 EA를 이용하는 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(38mg, 83%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 476.3(M+H)+, 유지 시간: 1.23분(방법 A), 1H NMR(CDCl3) δ 0.86(t, 3H), l,80(q, 2H), 2.10(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.84(m,1H), 3.16(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.12(s, 1H), 4.60(m, 2H), 4.74(m, 1H), 6.12(s, 1H), 6.30(d, 1H), 6.70(d, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.96(d, 1H).
단계 3. (2S,3R)-3-((2-디메틸아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00184
실온에서 ACN(5mL) 및 물(1mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(36mg, 0.08mmol), 포름알데히드(160mg, 37% 수용액, 2.0mmol) 및 NaBH3CN(42mg, 0.7mmol)의 용액에 아세트산(40mg, 0.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2일 동안 교반하였다. 반응물을 물(10mL)로 희석하고, 1M 수성 NaOH를 이용하여 pH4로 염기화하고, 이어서 EA(10mL×2)로 추출하였다. 유기층을 Brine(5mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% 메탄올을 이용하는 분취용 TLC로 정제하여 (2S,3R)-3-((2-디메틸아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드를 백색 고체(25mg, 66%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 504.2(M+H)+, 유지 시간: 1.22분(방법 A).
실시예 6. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(화합물 1-6)
Figure pct00185
DCM(10mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드(실시예 4, 단계 3의 생성물, 100mg, 0.18mmol)의 용액을 TEA(100mg, 0.98mmol)로 처리하였다. 페닐[(1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(100mg, 0.48mmol)를 첨가하고, HPLC 분석(방법 B)이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응물을 50℃에서 교반하였다. 반응물을 물 40mL에 넣고, 수성 상을 DCM(3×15mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 무색 점성의 유성 잔류물을 크로마토그래피(2:1의 헥산/EA로 용리함)하여 화합물(2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드를 백색 폼(105mg, 70%)으로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 762.6(M+H)+, 유지 시간: 1.90분(방법 A).
DCM(3mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(105mg, 0.14mmol)의 용액을 트리에틸실란(0.1mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1mL)을 적가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 21시간 후, HPLC 분석(방법 A)은 개시 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 5mL DCM에 취했다. 혼합물을 수성 NaHCO3 및 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 EA를 이용하는 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(36mg, 50%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 522.4(M+H)+, 유지 시간: 1.28분(방법 A).
실시예 7. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N1-메틸-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르 복사미드(화합물 1-7)
Figure pct00186
단계 1. (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N1-메틸-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00187
DMF(4mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(실시예 4, 단계 4의 방법에 의해 제조됨, 300mg, 0.4mmol)의 용액에 소듐 히드라이드(19mg, 미네랄 오일 중의 60%, 0.48mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 메틸 이오다이드(68mg, 0.48mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수개의 액적으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 EA(10ml) 및 물(10ml)로 희석하였다. 유기층을 Brine으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 원료를 EA를 이용하는 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(91mg, 30%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 764.6(M+H)+, 유지 시간: 1.78분(방법 A).
단계 2. (2S,3R)-3-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N1-메틸-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00188
DCM(2mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N1-((R)-1-(3-클로로페닐)프로필)-N1-메틸-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(91mg, 0.12mmol)의 용액을 트리에틸실란(0.1mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 적가하여 처리하고, 천천히 실온으로 가온하였다. 21시간 후, HPLC 분석(방법 A)은 개시 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DCM(15mL)에 취했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켰다. 원료를 EA를 이용하는 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(31mg, 50%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 524.4(M+H)+, 유지 시간: 1.25분(방법 A).
실시예 8. (2S,3R)-3-((2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 합성
Figure pct00189
단계 1. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00190
(S)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(125g, 545mmol)을 THF(2L)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 반응물은 온도를 -10~-20℃로 유지하면서 LDA(THF 중의 2M, 600mL, 1.2mol)로 처리하였다. 얻어진 겔상 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(500mL) 중의 터트-부틸[4-(브로모메틸)-6-메틸피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트(230g, 546mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 물(200mL)로 급랭하고, 이어서 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 10% 수성 시트르산을 이용하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(500mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 20%~50%의 EA/헥산 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산을 백색 고체(155g, 50%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 570.3(M+H)+, 유지 시간: 2.10분(방법 A).
단계 2. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00191
DMF(500mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(146g, 256mmol)의 용액에 HATU(146g, 384mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N,1-디메틸-1H-이미다졸-2-아민(37g, 333mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 10분 동안 교반하고; 이어서 디이소프로필에틸아민(99.5g, 770mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 Brine(600mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA(500mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 물(300mL)로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 20%~50%의 EA/헥산 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드를 반고체(85g, 50%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 663.7(M+H)+. 유지 시간: 2.19분(방법 A).
단계 3. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00192
메탄올(300mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드(118g, 178mmol)의 용액에 NH4F(12g, 324mmol) 및 아세트산(21g, 333mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 EA(500mL)에 용해시켰다.
혼합물을 포화 수성 NaHCO3(200mL×2) 및 Brine(200mL)으로 세정하고, 건조하고, 농축하여 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복사미드를 백색 고체(85g, 87%)로서 얻었다. MS(ESI+) 549.4(M+H)+, 유지 시간: 1.56분(방법 A).
단계 4. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)--N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00193
DCM(500mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-2-카복사 미드(119g, 217mmol)의 용액을 TEA(110g, 1.09mol)로 처리하였다. (R)-(+)-1-페닐프로필 이소시아네이트(87.4g, 542mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(400ml)에 넣고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(3×150mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조하고, 농축시켰다. 무색 점성의 유성 잔류물을 2:1의 헥산/EA로 용리하면서 크로마토그래피하여 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)--N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드를 백색 고체(123g, 80%)로서 얻었다. MS(ESI+) 710.6(M+H)+, 유지 시간: 2.11분(방법 A).
단계 5. (2S,3R)-3-((2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00194
트리플루오로아세트산(800ml) 중의 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)--N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(140g, 197mmol)의 용액에 트리에틸실란(137.6g, 1.18mol)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용제는 진공 하에서 제거되었다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3(500ml)으로 처리하였다. 혼합물을 DCM(300mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 유성 물질을 얻었고, 이를 8:1의 헥산/EA와 함께 트리튜레이션하여 (2S,3R)-3-((2-아미노-6-메틸피리딘-4-)일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드를 백색 고체(82g, 85%)로서 얻었다. MS(ESI+) 490.4(M+H)+, 유지 시간: 2.11분(방법 B). 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 0.82(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.76(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.72(m, 2H), 4.68,(m, 1H), 5.30(m, 2H), 6.20(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.68(d, 1H), 6.94(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.28(m, 3H), 7.34(m, 2H).
실시예 9. (2S,3R)-3-((1-옥사이드-2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 합성
Figure pct00195
DCM(5mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(25mg, 0.05mmol, 실시예 1의 생성물)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(18mg, 0.08mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 10% 메탄올/DCM으로 현상하면서 분취용 TLC로 정제하여 (2S,3R)-3-((1-옥사이드-2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드를 백색 고체(15mg, 58%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 510.2(M+H)+, 유지 시간: 1.25분(방법 A).
실시예 10. (2S,3R)-3-((2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(5-옥소-1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 합성
Figure pct00196
단계 1. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00197
메탄올(50mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(터트-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(10g, 17.6mmol)의 용액에 NH4F(1.3g, 35mmol) 및 아세트산(2.1g, 33.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DCM(100mL)에 용해시켰다. 혼합물을 물(20mL) 및 Brine(20mL)으로 세정하고, 건조하고, 농축하여 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산을 백색 고체(7g, 88%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 456.2(M+H)+, 유지 시간: 1.55분(방법 A).
단계 2. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(((R)-1-페닐에틸)카르바모일)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00198
실온에서 DCM(100mL)에 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(7.7g, 16.9mmol)을 용해시키고, DBU(9g, 59.1mmol)로 처리하고, 이어서 (R)-(+)-1-페닐프로필 이소시아네이트(6.9g, 42.6mmol)를 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 DCM(50mL)으로 희석하고, HPLC에 의해 결정된 유기 상에서 DBU가 검출되지 않을 때까지 혼합물을 10% 수성 시트르산을 이용하여 수회 세정하였다(방법 A). 유기 상을 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 20% EA/헥산에서 100% EA 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(((R)-1-페닐에틸)카르바모일)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산을 백색 고체(9.3g, 90%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 617.3(M+H)+, 유지 시간: 3.66분(방법 B).
단계 3. (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(5-옥소-1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00199
DMF(2mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-1-(((R)-1-페닐에틸)카르바모일)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(100mg, 0.16mmol)의 용액에 HATEG(123mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-메틸-2-메틸아미노-4,5-디히드로-이미다졸로-5-온 히드로클로라이드(83mg, 0.5mmol, J. Org. Chem., 1968년, 33, 552에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하고, 얻어진 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(120mg, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고; 이어서 Brine(6mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA(5mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 물(3mL)로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 20%~50%의 EA/헥산 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(5-옥소-1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드를 반고체(58mg, 50%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 726.7(M+H)+. 유지 시간: 2.05분(방법 A).
단계 4. (2S,3R)-3-((2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(5-옥소-1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드의 제조
Figure pct00200
DCM(3mL) 중의 (2S,3R)-3-((2-((터트-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(5-옥소-1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드(58mg, 0.08mmol)를 트리에틸실란(0.1mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1mL)을 적가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 21시간 후, HPLC 분석(방법 A)은 개시 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 5mL DCM에 취했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 EA로 현상하면서 분취용 TLC로 정제하여 (2S,3R)-3-((2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)메틸)-N2-(5-옥소-1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N1-((R)-1-페닐프로필)-N2-메틸-4-옥소아제티딘-1,2-디카르복사미드를 백색 고체(20mg, 50%)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 506.5(M+H)+, 유지 시간: 1.19분(방법 A).
실시예 11. 추가의 제조예 화합물
하기 표 5, 6 및 7에 나타낸 화합물은 스킴 1~5 및 21~26에 예시된 방법을 통해, 및 실질적으로 실시예 3~10의 실험에 따라 합성된다.
[표 5] 추가의 제조예 화합물
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
[표 6] 추가의 제조예 화합물
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
[표 7] 추가의 제조예 화합물
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 12. 프로테아제 억제제에 대한 용량 반응 분석
재료:
분석용 완충액: 20mM Hepes, pH7.4; l50mM NaCl; 0.02% Tween 20
화합물: DMSO 중의 10mM 스톡
기질: 20mM Glp-Pro-Arg-AMC, 25mg/2.3mL H2O(+4℃에서 보관)[인자
XIa, 트롬빈 및 트립신]
20mM Pro-Phe-Arg-AMC(Bachem I-1295), 25mg/2.2mL H2O 또는
Boc-Leu-Gly-Arg-AMC(Bachem I-1105), 25mg/2.07mL H2O
(+4℃에서 보관)[인자 Xa]
효소: 인자 XIa; 50% 글리세롤 중의 0.25μM(20μg/mL)
트립신; 50% 글리세롤 중의 0.2μM(4.8μg/mL)
트롬빈; 50% 글리세롤 중의 0.2μM(7.34μg/mL)
인자 Xa; 50% 글리세롤 중의 0.2μM(9.2μg/mL)
이들 스톡은 분취(~100μL/분취액)하여 -20℃에서 보관함
방법:
1. 분석용 완충액(30μL/6mL) 중에 기질을 100μM로 희석한다. 효소는 사용 직전에 0.5nM로 희석한다(인자 XIa는 12μL/6mL, 나머지는 모두 15μL/6mL).
2. 96웰(12×8) 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 50μL의 기질을 피펫팅한다(컬럼 1은 100% 활성 대조군으로 사용되며 화합물을 첨가하지 않고, 컬럼 12는 블랭크이며 효소를 첨가하지 않음). 컬럼 2에는 추가의 46μL를 첨가한다.
3. 플레이트의 컬럼 2의 적절한 웰에 각 화합물 4μL를 피펫팅한다(미공지된 화합물은 3회 반복 분석하고, 표준 화합물은 2회 반복 분석함). 최종 화합물의 농도는 스톡의 1/50일 것이다.
4. 컬럼 2에서 샘플을 혼합하고, 50μL를 다음 웰(컬럼 3)로 옮겨 담아 혼합하고, 이를 컬럼 4로 옮겨 담는 등, 컬럼 11까지 연속하여 화합물을 2배 희석시킨다. 컬럼 11을 혼합한 후, 50μL를 제거하여 폐기한다.
5. 컬럼 12에서 완충액 50μL를 피펫팅한다. 가능한 한 신속하게 컬럼 1~11의 각 웰에 50μL의 효소 용액을 첨가하여 반응을 개시한다.
6. 30℃에서 분광 광도계(SpectraMax)로 플레이트를 판독하고, 여기서 각 웰은 30분 동안 60초마다 측정된다. 인자 Xa 분석의 경우, 각 웰은 총 60분 동안 1분마다 측정된다.
7. 인자 XIa 분석의 경우, 화합물은 3개의 다른 개시 농도, 20, 2 및 0.2μM; 2, 0.2 및 0.02μM에서 또는 10mM 스톡의 1:10, 1:100 및 1:1000 희석; 10mM 스톡의 1:100, 1:1000 및 1:10,000 희석에서 이중 반복으로 분석된다. 각 농도에 대한 데이터는 그래핑 및 데이터 피팅을 위해 조합된다.
8. 데이터는 IC50의 측정 및 Kon의 측정에 모두 사용될 수 있다.
실시예 13. 개 간세포의 대사 안정성
이하의 절차는 96웰 플레이트 포맷에서 비글 개 간세포에 있어서의 시험 화합물의 안정성을 결정하는데 이용되었다. 대조군, 이미프라민 및 7-에톡시쿠마린을 포함한 시험 화합물을 DMSO에 10mM로 용해시키고, 이어서 DMSO로 2mM까지 5배 더 희석하였다. 풀링된 냉동보존의 비글 개 간세포를 해동하고, 완전 배지로 옮겼다. 세포를 부드럽게 원심분리(5분 동안 700rpm)하고, 펠렛을 KHB(Krebs Henseleit buffer)로 린싱하였다. 세포를 재현탁하고, 트리판 블루를 사용하여 계수하고, KHB 완충액에서 1백만 세포수/mL로 조정하였다. 2mM 화합물 스톡 용액을 아세토니트릴로 10배 희석하고, 이어서 KHB 완충액로 50배 더 희석하였다. 200μL의 이들 화합물 용액을 96웰 폴리프로필렌 분석 플레이트로 옮기고, 동일한 체적의 간세포 용액을 첨가하고, 혼합하여 반응을 개시하였다(최종 분석 농도는 2μM 화합물 및 500,000세포/mL였다). 분석 플레이트를 부드럽게 교반하면서 37℃에서 5% CO2로 배양하였다. 50μL 분취액을 180분까지 다수의 시점에서 제거하고, 6배의 냉각 아세토니트릴(내부 표준 물질로서 250ng/mL의 카부타미드 및 크리신을 함유)로 급랭하여 반응을 종료하고, 단백질을 침전시켰다. 급랭된 샘플을 얼음 상에서 유지시켰다. 급랭된 샘플을 4℃에서 10분 동안 2000×g(3100rpm)에서 원심분리하였다. 상층액의 50μL 분취액을 제거하고, 100μL Milli-Q 워터로 희석하여 LC-MS/MS에 의한 생물 분석 전에 유기 함량(%)을 감소시켰다. 시험 화합물에 대응하는 피크 영역을 기록하였다. 나머지 화합물은 각 시점의 피크 면적을 시간 0과 비교하여 산출하였다. Microsoft Excel 2010을 사용하여 데이터를 분석하고, 결과를 산출하였다.
실시예 14. 인자 XIa 효소 억제 분석
인자 XIa를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 억제제의 농도를 결정함으로써 평가되었으며, 그 결과 정제된 효소를 사용하여 효소 활성에 있어서의 50% 감소(IC50)를 얻었다. 인자 XIa의 잠재적인 억제제는 이하의 분석을 이용하여 평가되었다.
CPC Scientific, Inc.로부터 입수 가능한 PyroGlu-Pro-Arg-7-메틸아미노코우린(AMC)은 Diapharma Group, Inc.(미국 오하이오주 콜럼버스)로부터 입수 가능한 기질 pyro-Glu-Pro-Arg-pNA(S-2366)를 기반으로 하며, 여기서 p-니트로알날린기는 7-메틸아미노쿠마린(AMC)으로 대체된다.
분석에서 기질의 최종 농도는 50μM이었고, 효소의 최종 농도는 0.25nM이었다. 억제제의 IC50값을 결정하기 위한 용량 반응 곡선을 산출하기 위해 억제제를 적절한 범위에 걸쳐 연속 희석하여 시험하였다. 진행 곡선을 생성하기 위해 분석 혼합물을 30분 동안 매분마다 판독하였다. Spectramax m5 멀티모드 플레이트 판독기(molecular Devices LLC, 미국 캘리포니아주 서니베일)에서 플레이트를 판독하였다. 용량 반응 곡선은 아래의 수식 1에 부합하였으며, 여기서 A는 최대 억제, B는 최소 억제, C는 IC50, D는 Hill 계수이다.
Y=[(A-B)/(1+(X/C)D)]+B (수식 1)
[표 8] 표 1에 열거된 예시 화합물의 효능, 선택성 및 안정성
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
표 8에 있어서: FXIa 및 hFXIa는 각각 인자 XIa 및 인간 인자 XIa를 의미한다.
효능: "A"는 <10nM을 나타내고, "B"는 10~100nM을 나타내고, "C"는 100~1000nM을 나타내고, "D"는 >1000nM을 나타내고, "E"는 데이터를 사용할 수 없거나 테이터가 결정되지 않았음을 나타낸다.
선택성: "F"는 <1을 나타내고, "G"는 1~100을 나타내고, "H"는 101-1000을 나타내고; "I"는 >500을 나타내고, "J"는 데이터를 사용할 수 없거나 데이터가 결정되지 않았음을 나타낸다.
개 간세포 안정성: "K"는 0~60분을 나타낸다. "L"은 61~120분을 나타내고; "M"은 121~240분을 나타내고; "N"은 >240분을 나타내고; "O"는 데이터를 사용할 수 없거나 데이터가 결정되지 않았음을 나타낸다.
표 8에서, 화합물 1~79 및 화합물 1~84에 대한 인자 XIa 효소 억제의 활성은 본 출원이 우선권을 주장하는 USSN 62/627,435에서 각각 화합물 1~220 및 화합물 1~221에 대해 부정확하게 배치되었다. 화합물 1~79, 화합물 1~84, 화합물 1~220 및 화합물 1~221에 대한 인자 XIa 효소 억제의 배치는 본 발명에서는 정확하다.
실시예 15. Caco-2 세포 투과성 분석
Caco-2 세포(결직장 선암종으로부터 유발된 인간 장 상피 세포)를 교차하는 시험 화합물의 능력을 결정하기 위해 이하의 절차가 이용되었다. 세포를 96웰 Multiscreen™ 플레이트(Millipore)에 1×105세포/㎠로 시딩하였다. 침투성 분석은 시딩 후 21~25일에서 세포를 이용하여 행하였다. 통상, 세포는 배양 중 15회 연속 계대에 사용된다.
이 분석은 정점에서 기저측으로(A-B) 또는 기저측에서 정점으로(B-A)의 방향 중 어느 하나로 행해질 수 있다. 시험 화합물은 최종 DMSO 농도가 1%인 HBSS-MES(pH6.5) 또는 HBSS-HEPES(pH7.4)에 10μM로 제조되었다. 이어서, 작용 용액을 원심 분리하고, 상청액을 공여체측에 첨가하였다. A-B 또는 B-A 분석을 위해 분석 플레이트를 각각 60분 또는 40분 동안 부드럽게 진탕하면서 37℃에서 배양하였다. 샘플을 시간 0과 종료점에서 공여체측으로부터 분취되고, 종료점에서 수용체로부터 분취하였다.
참조 화합물, 프로프라놀롤(고투과성), 라베탈롤(중간 투과성), 라니티딘(저투과성) 및 콜히친(P-글리코프로테인 기질)을 각 분석에 포함시켰다.
샘플은 선택된 반응 모니터링을 이용하여 HPLC-MS/MS로 분석된다. HPLC 시스템은 오토 샘플러, C-18 컬럼 및 구배를 갖는 바이너리 LC 펌프로 구성된다.
시험 화합물의 겉보기 투과계수(Papp)(수식 2) 및 회수율(수식 3)은 이하와 같이 산출된다:
Figure pct00267
여기서, A는 세포 단층의 표면적(0.11㎠)이고, C는 피크 면적으로 표현된 시험 화합물의 농도이고, D는 공여체를 나타내고, R은 수용체이다. "0", "mid" 및 "end"는 각각 제로, 중간점 및 배양의 종료시에서의 시간을 나타낸다. Δt는 배양 시간이다. V는 공여체 또는 수용체의 체적이다.
낮은 회수율은 분석 과정 동안에 시험 화합물이 손실되었음을 나타낸다. 이것은 비특이적 결합 또는 분해에 기인할 가능성이 높다.
실시예 16. 용해도 분석
이하의 절차는 HPLC-UV/VIS 분석에 의한 96웰 플레이트 포맷에서 포스페이트 완충 식염수(PBS-NaCl 137mM, KCl 2.7mM, Na2HPO4 8.1mM, KH2PO4 1.5mM, pH7.4) 중에서의 시험 화합물의 수용해성을 결정하는데 사용되었다. 시험 화합물은 10mM DMSO 스톡 용액으로부터 PBS 중의 200μM로 제조되었다. 최종 DMSO 농도는 2%였다. PBS 완충액 샘플을 완전히 혼합하고, 이어서 실온에서 24시간 동안 배양하였다. 배양의 종료시, PBS 완충액 샘플을 원심분리하고, 상청액을 HPLC로 분석하였다. PBS 중의 시험 화합물의 수용해도(μM)는 보정 표준 물질(200μM)에서의 주요 피크의 피크 면적과 각 PBS 샘플에서 대응하는 피크의 피크 면적을 비교하여 결정되었다. 분석의 범위는 약 0.5μM~200μM이었다. 각 분석에 사용된 참조 화합물은 완전히 용해성(200μM)인 것에서부터 난용성(<1μM)인 것을 포함하는 메토프롤롤, 리팜피신, 케토코나졸, 페니토인, 할로페리돌, 심바스타틴, 디에틸스틸베스트롤 및 타목시펜이었다.
실시예 17. 혈장 단백질 결합 분석
이하의 절차는 96웰 플레이트 포맷의 평형 투석을 통해 인간(혼합 성별)의 풀링된 혈장에서 시험 화합물의 혈장 단백질 결합을 결정하는데 사용되었다. 투석액 컴파트먼트에는 포스페이트 완충 식염수(pH7.4)로 로딩되고, 샘플 측에는 10μM 농도의 시험 화합물이 스파이킹된 혈장이 로딩되었다. 로딩 후, 샘플을 덮고, 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 배양 후, 각 컴파트먼트를 샘플링하고, 아세토니트릴/완충액으로 희석하고, 원심분리하였다. 상청액은 HPLC-MS/MS로 분석하였다. 각 샘플의 HPLC-MS/MS 분석으로부터 얻어진 분석물 피크 면적을 이용하여 이하의 수식(수식 4)에 따라 단백질 결합을 산출하였다.
Figure pct00268
여기서: AREAp=단백질 매트릭스 중의 분석물의 피크 면적; AREAb=완충액 중의 분석물의 피크 면적.
혈장 컴파트먼트에서 측정된 양은 유리 약물과 결합 약물을 모두 포함하는 반면, 완충액 측에서는 유리 약물만을 나타내고; 그 차이는 혈장 단백질 결합 비율을 산출하는데 사용되었다. 3개의 참조 화합물이 각 분석에서 시험되었다: 아세부톨롤, 퀴니딘 및 와파린.
실시예 18. 개에서의 생체 이용률의 결정
이하의 프로토콜은 개에서의 시험 화합물의 생체 이용률을 측정하는데 사용되었다. 시험 화합물은 정맥 내 및 경구 투여에 적합한 비히클로 제형화되었다. 시험 화합물은 수컷 비글 개에게 정맥 내 볼루스를 통해 1mg/kg(1mL/kg의 용량 체적으로 1mg/mL)으로 투여되거나 경구 위관을 통해 5mg/kg(5mL/kg의 용량 체적으로 1mg/mL)으로 투여되었다. 혈액 샘플은 투여 후 24시간까지 투여한 후, 다양한 시점에서 반대측(정맥 내 볼루스에) 경정맥 또는 다른 접근 가능한 정맥을 통해 수집되었다. 혈장 샘플(EDTA)을 원심분리(5℃에서 10분 동안 2200×g) 원심분리하여 얻고, LC/MS/MS를 통해 모화합물에 대해 분석할 때까지 냉동(70℃) 보관하였다. 약동학적 파라미터는 표준 분석 소프트웨어를 사용하는 표준 비구획 방법에 의해 혈장 농도 시간 데이터로부터 측정되었다. IV 및 PO 투여에 대한 곡선 아래 면적(AUC)을 비교하여 경구 생체 이용률의 측정값을 결정하였다.
[표 9] 표 1에 열거된 예시 화합물의 Caco-2 세포 투과성(A-B 및 B-A), 수용해도, 인간 혈장 단백질 결합(PPB) 및 개 생체 이용률
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
표 9에 있어서: Caco-2 투과성(P app ): "P"는 ≤10×10-6cm/s를 나타내고; "Q"는 11-30×10-6cm/s를 나타내고; "R"은 31-50×10-6cm/s를 나타내고; "S"는 >50×10-6cm/s를 나타내고, "T"는 데이터를 사용할 수 없거나 데이터가 결정되지 않았 음을 나타낸다.
수용해도: "U"는 ≤10μM을 나타내고; "V"는 10~100μM을 나타내고; "W"는 >100μM을 나타내고; X는 데이터를 사용할 수 없거나 데이터가 결정되지 않았음을 나타낸다.
PPB: "Y"는 >50%를 나타내고; "Z"는 50~90%를 나타내고; "AA"는 91~95%를 나타내고; "BB"는 >95%를 나타내고; "CC"는 데이터를 사용할 수 없거나 데이터가 결정되지 않았음을 나타낸다.
개 생체 이용률: "DD"는 ≤10%를 나타내고; "EE"는 11~30%를 나타내고, "FF"는 >30%를 나타내고; "GG"는 데이터를 사용할 수 없거나 데이터가 결정되지 않았음을 나타낸다.

Claims (140)

  1. 이하의 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00272

    [여기서,
    R1은 수소 또는 -NR8R9이고;
    Ra는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 시아노 또는 -OR6이고;
    Rb는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴이고;
    R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환되고, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고;
    R6은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C(O)R10 또는 -C(O)OR10이고;
    R10은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Rx는 -O이거나 존재하지 않고, 여기서 Rx가 -O인 경우, 피리딜 고리의 질소 원자는 양으로 하전되고, Rx는 음으로 하전되어 피리딜 N-옥시드를 형성하고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한
    n은 0 또는 1이고, 여기서 n이 0이면 R5는 수소이고, R4는 존재하지 않는다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    이하의 식(I)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00273
  3. 제 1 항에 있어서,
    Rx가 존재하지 않는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 -CH3 또는 -CF3인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, -NH2 또는 -NHCH3인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -NH2인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -NHCH3인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴은 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴은 -CH3의 1 또는 2개의 발생으로 임의로 치환된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 이하인 화합물:
    Figure pct00274
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬의 1 또는 2개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-6 알킬인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -CH3인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 시클로헥실, 시클로프로필, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐이고, 여기서 상기 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 티에닐은 할로 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 독립적인 발생으로 임의로 치환된 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 -F, -Cl 또는 C1-6 알킬의 1, 2 또는 3개의 발생으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CF3 또는 비치환 시클로프로필인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -CH2CH3, -CF3 또는 비치환 시클로프로필인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-a)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00275
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-b)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00276
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-c), 식(I-d), 식(I-e), 식(I-f), 식(I-g), 식(I-i) 또는 식(I-j)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00277
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-c)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00278
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-e), 식(I-k), 식(I-l), 식(I-m), 식(I-o), 식(I-p), 식(I-t), 식(I-u) 또는 식(I-v)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00279

    Figure pct00280

    [여기서, Rb2는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다]
  28. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra는 할로 또는 -C1-6 알킬인 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 22 항 및 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra는 F 또는 -CH3인 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 22 항, 제 28 항 및 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 1인 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 22 항 및 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra는 -CH3이고, m은 1인 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-q)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00281
  33. 제 1 항 내지 제 22 항 및 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-r)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00282
  34. 제 1 항 내지 제 22 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-s)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00283
  35. 제 1 항 내지 제 22 항 및 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하의 식(I-s1) 또는 식(I-s2)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00284

    Figure pct00285

    [여기서, Rb2는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노 또는 -OR6이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다]
  36. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb는 C1-6 알킬인 화합물.
  37. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 32 항 및 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb는 -CH3인 화합물.
  38. 이하의 식의 화합물:
    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    액체 제제로 제공되는 약학 조성물.
  42. 제 40 항에 있어서,
    고체 제제로 제공되는 약학 조성물.
  43. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건으로 고통받는 피험체에서의 뇌졸중의 위험성을 감소시키는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여받지 않는 피험체와 비교하여 피험체에서의 뇌졸중의 위험성을 감소시키는 방법.
  45. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심방 세동으로 고통받는 피험체에서의 뇌졸중 또는 전신색전증의 위험성을 감소시키는 방법.
  46. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건으로 고통받는 피험체에서의 비중추 신경계 전신색전증을 감소시키는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여받지 않는 피험체와 비교하여 피험체에서의 비중추 신경계 전신색전증을 감소시키는 방법.
  48. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 허혈성 사건으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증을 치료하는 방법.
  49. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여받지 않는 피험체와 비교하여 피험체에서의 심부 정맥 혈전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법.
  51. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 또는 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 심부 정맥 혈전증의 예방 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 피험체는 정형외과 수술 또는 무릎 또는 고관절 치환술을 받는 방법.
  53. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 폐색전증으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법.
  54. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 임의의 하나의 조성물의 유효량을 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여받지 않는 피험체와 비교하여 피험체에서의 폐색전증의 재발 위험성을 감소시키는 방법.
  56. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증을 치료하는 방법.
  57. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증의 예방 방법.
  58. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증의 예방 방법.
  59. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부 정맥 혈전증으로 고통받는 피험체에서의 폐색전증의 예방 방법.
  60. 피험체에서의 허혈성 사건이 시작된 후 12시간 이하, 10시간 이하, 9시간 이하, 8시간 이하, 7시간 이하, 6시간 이하, 또는 1시간 이내에 피험체에게 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건을 겪은 피험체를 치료하는 방법.
  61. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 항응고제를 이전에 투여받은 피험체에서의 심부 정맥 혈전증을 치료하는 방법.
  62. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 항응고제를 이전에 투여받은 피험체에서의 폐색전증을 치료하는 방법.
  63. 제 61 항 또는 제 62 항에 있어서,
    상기 항응고제는 5~10일 동안 비경구 투여된 방법.
  64. 피험체에서의 허혈성 사건이 시작된 후 2시간 초과~12시간 이내, 예를 들면 2시간 초과~10시간 이하, 2시간 초과~8시간 이내에 피험체에게 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 사건을 겪은 피험체를 치료하는 방법.
  65. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 그것을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 급성 관상동맥 증후군을 치료하는 방법.
  66. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 허혈로 고통받는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 인자 XIa를 억제하는 방법.
  67. 제 66 항에 있어서,
    상기 허혈은 관상동맥 허혈인 방법.
  68. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 부종을 갖는 피험체를 치료하는 방법.
  69. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 부종을 갖는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 칼리크레인을 억제하는 방법.
  70. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 혈전색전의 예후 또는 합병증을 치료하는 방법.
  71. 제 70 항에 있어서,
    상기 혈전색전의 예후 또는 합병증은 말초 혈관 중재술, 혈액투석, 카테터 절제술, 뇌혈관 중재술, 장기 이식, 수술, 트랜스카테터 대동맥 판막 이식, 동맥류를 치료하기 위해 이용되는 라지 보어 중재술, 경피 관상동맥 중재술 또는 혈우병 치료와 관련된 방법.
  72. 제 71 항에 있어서,
    상시 수술은 정형외과 수술, 폐 수술, 복부 수술 또는 심장 수술인 방법.
  73. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 동맥 손상 후의 재협착증을 치료하는 방법.
  74. 제 73 항에 있어서,
    상기 동맥 손상은 두개골 동맥 스텐팅 후에 발생되는 방법.
  75. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 간 혈관 혈전증을 치료하는 방법.
  76. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 비ST-상승 심근경색 또는 ST-상승 심근경색을 치료하는 방법.
  77. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 개통성을 유지하는 방법.
  78. 제 77 항에 있어서,
    상기 피험체는 급성 신장 손상을 갖는 방법.
  79. 제 78 항에 있어서,
    상기 피험체는 추가로 지속적 신대체요법을 받는 방법.
  80. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압을 치료하는 방법.
  81. 제 80 항에 있어서,
    상기 고혈압은 동맥 고혈압인 방법.
  82. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압의 위험성을 감소시키는 방법.
  83. 제 82 항에 있어서,
    상기 고혈압은 동맥 고혈압인 방법.
  84. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압의 예방 방법.
  85. 제 84 항에 있어서,
    상기 고혈압은 동맥 고혈압인 방법.
  86. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 염증을 감소시키는 방법.
  87. 제 86 항에 있어서,
    상기 염증은 혈관 염증인 방법.
  88. 제 87 항에 있어서,
    상기 혈관 염증은 안지오텐신 II 유발 혈관 염증인 방법.
  89. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 혈관 백혈구 침윤을 예방하는 방법.
  90. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 안지오텐신 II 유발 내피 기능장애를 예방하는 방법.
  91. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 트롬빈 증식을 예방하는 방법.
  92. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애를 치료하는 방법.
  93. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애를 예방하는 방법.
  94. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 위험성을 감소시키는 방법.
  95. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애를 치료하는 방법.
  96. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애를 예방하는 방법.
  97. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 고혈압 관련 신기능장애의 위험성을 감소시키는 방법.
  98. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 섬유증을 치료하는 방법.
  99. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 섬유증의 예방 방법.
  100. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 섬유증의 위험성을 감소시키는 방법.
  101. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 손상을 치료하는 방법.
  102. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 손상의 예방 방법.
  103. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 손상의 위험성을 감소시키는 방법.
  104. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 피험체는 인공 표면에 노출되는 방법.
  105. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 피험체는 인공 표면에 노출되는 방법.
  106. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 예방 방법으로서, 상기 피험체는 인공 표면에 노출되는 방법.
  107. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증을 치료하는 방법.
  108. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증의 위험성을 감소시키는 방법.
  109. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소증의 예방 방법.
  110. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증을 치료하는 방법.
  111. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증의 위험성을 감소시키는 방법.
  112. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 헤파린 유발 혈소판감소 혈전증의 예방 방법.
  113. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전색전성 장애의 예방 방법으로서, 상기 피험체는 암을 갖는 방법.
  114. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증을 치료하는 방법.
  115. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증의 위험성을 감소시키는 방법.
  116. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서의 혈전성 미세혈관병증의 예방 방법.
  117. 제 43 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험체는 비판막성 심방 세동을 갖는 피험체인 방법.
  118. 제 117 항에 있어서,
    상기 피험체는 이전의 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 비CNS 전신색전증의 뇌졸중에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 방법.
  119. 제 118 항에 있어서,
    상기 피험체는 75세 이상의 고령, 고혈압, 심부전 또는 좌심실 박출률 또는 당뇨병의 뇌졸중에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 방법.
  120. 제 117 항에 있어서,
    허혈성 사건 후, 상기 화합물이 투여되는 방법.
  121. 제 120 항에 있어서,
    허혈성 사건 후, 상기 화합물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 이상 투여되는 방법.
  122. 제 120 항에 있어서,
    허혈성 사건 후, 상기 화합물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 이상 투여되는 방법.
  123. 제 120 항에 있어서,
    허혈성 사건 후, 상기 화합물은 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 이상 투여되는 방법.
  124. 제 117 항에 있어서,
    상기 화합물은 추가의 치료제와 조합하여 투여되는 방법.
  125. 제 124 항에 있어서,
    상기 화합물의 투여 후, 상기 추가의 치료제가 투여되는 방법.
  126. 제 124 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제는 경구 투여되는 방법.
  127. 제 124 항에 있어서,
    상기 화합물의 투여 후, 상기 추가의 치료제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 24시간 이상 투여되는 방법.
  128. 제 124 항에 있어서,
    상기 화합물의 투여 후, 상기 추가의 치료제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 또는 28일 이상 투여되는 방법.
  129. 제 124 항에 있어서,
    상기 화합물의 투여 후, 상기 추가의 치료제는 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일 이상 투여되는 방법.
  130. 제 124 항에 있어서,
    상기 화합물의 투여 후, 상기 추가의 치료제는 장기적으로 투여되는 방법.
  131. 제 124 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제는 NSAID, 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제인 방법.
  132. 제 124 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제는 추가적인 치료 효과가 얻어지는 방법.
  133. 제 124 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제는 상승적 치료 효과가 얻어지는 방법.
  134. 제 43 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여되는 방법.
  135. 제 43 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구 투여되는 방법.
  136. 제 43 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 비경구 투여되는 방법.
  137. 제 43 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험체가 직접 경구용 항응고제의 사용을 중단한 후, 상기 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 약학 조성물이 투여되는 방법.
  138. 제 137 항에 있어서,
    상기 피험체는 직접 경구용 항응고제를 사용하는 방법.
  139. 제 43 항 내지 제 138 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험체는 포유동물인 방법.
  140. 제 43 항 내지 제 139 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포유동물은 인간인 방법.
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