CN104644577A - 一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法，本发明药物包含利伐沙班主要成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。利伐沙班口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需要水即能崩解或溶解，具有服用方便、吸收快、生物利用度高的特点，能够提高患者用药的依从性，增加医生临床用药对于不同患者的选择。

Description

一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及利伐沙班一水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物治疗和/或预防血栓类疾病的应用。

背景技术

血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓塞与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。血栓形成性并发症是工业世界中主要的死亡原因，这些并发症包括了急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛、短暂性脑缺血、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜。在一些侵入性操作后也常发生血栓形成性和再狭窄性并发症，所述侵入性操作例如血管形成输、颈动脉内膜切除术、冠状动脉旁路移植术手术后、血管移植术、支架放置以及膝关节和髋关节置换手术。

与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。每年仅静脉血栓栓塞症就夺去欧盟地区50万人的生命。

静脉血栓栓塞症是深静脉血栓形成和肺栓塞的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术或全膝关节置换手术的病人。据估计，50%的全髋关节置换手术病人以及60%的全膝关节置换手术病人在手术后会发生血栓。

抗血栓形成药按其作用机制可以分为：抗血小板药，抗凝血药，溶栓药。现有抗凝血药物的分类主要有：1.间接的凝血酶抑制剂a.间接的Xa因子抑制剂，包括磺达肝癸钠；2.直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯等；3.维生素K拮抗剂，代表为华法林；4.肝素类。

传统的药物作用使用最多的包括肝素和华法林，但由于给药途径和出血以及需要随时监测等原因，使用受到了很大的限制。以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝的同时显著降低出血风险，而且无需常规检测凝血功能，服用方便，更便于长期治疗。

利伐沙班2008年在欧洲上市，是第一个直接抑制因子Xa的新型口服抗凝药。利伐沙班能通过抑制因子Xa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成。

2010年8月31日欧洲心脏病学会(ESC) 2010年会上公布了利伐沙班治疗急性有症状深静脉血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期临床试验，纳入3449例急性近端深静脉血栓形成(DVT)、但无肺栓塞临床证据的患者。试验结果证实利伐沙班没有肝脏毒性作用，不良事件少见，利伐沙班预防静脉血栓栓塞事件的效益至少不次于标准治疗方案（先给予依诺肝素，然后过渡到华法林长期维持治疗），安全性也毫不逊色。

口腔崩解片（orally disintegrating tablets)，简称口崩片，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口崩片的制剂特点为：不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食 管和胃肠道的刺激。

口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特点，目前已有数十个该类品种在各国上市。我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。

发明内容

本发明的目的是提供一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法。

本发明利伐沙班口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成：

利伐沙班100、 乳糖35-75、山梨醇125-155、微晶纤维素89-110、低取代羟丙纤维素23-29、糖精钠0.7-1.4、 硬脂酸镁4.8-5.9。

优选地，本发明药物是由如下重量份比例的原辅料药制成：

利伐沙班100、乳糖37、山梨醇125、微晶纤维素90、低取代羟丙纤维素25、糖精钠1.0、硬脂酸镁5.5。

或者：利伐沙班100、乳糖50、山梨醇130、微晶纤维素95、低取代羟丙纤维素28、糖精钠1.2、硬脂酸镁5.0。

或者：利伐沙班100、乳糖60、山梨醇140、微晶纤维素105、低取代羟丙纤维素24、糖精钠1.3、硬脂酸镁5.7。

本发明的另外一个目的是提供该利伐沙班口腔崩解片的制备方法，制备方法如下：

（1）利伐沙班、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于120°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

本发明所述的利伐沙班口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。

本发明利伐沙班口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的利伐沙班口腔崩解片进行了检测和研究。

具体实施方式

实施例1

原辅料重量份比例为：利伐沙班100、乳糖37、山梨醇125、微晶纤维素90、低取代羟丙纤维素25、糖精钠1.0、硬脂酸镁5.5。

制备方法：

（1）利伐沙班、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于120°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.15%；有关物质：0.21%；含量：99.75%。

实施例2

原辅料重量份比例为：利伐沙班100、乳糖50、山梨醇130、微晶纤维素95、低取代羟丙纤维素28、糖精钠1.2、硬脂酸镁5.0。

制备方法：

（1）利伐沙班、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于120°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.05%；有关物质：0.22%；含量：99.65%。

实施例3

原辅料重量份比例为：利伐沙班100、乳糖60、山梨醇140、微晶纤维素105、低取代羟丙纤维素24、糖精钠1.3、硬脂酸镁5.7。

制备方法：

（1）利伐沙班、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于120°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/2量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.12%；有关物质：0.21%；含量：99.46%。

重复小样检验结果：按照实施例1的原辅料配方及制备方法，小量重复制备三批样品，对其质量指标进行检验，结果均符合规定，检验详细结果见表1。

表1 重复小样检验结果

重复试验证实，该处方合理，该工艺较稳定，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该工艺进行放大，进一步考察稳定性和处方。

影响因素试验：以110411批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60℃高温，75%高湿、4500Lx光照，分别于0天、5天、10天去测定，试验结果见表2。

表2 影响因素试验结果

结论：影响因素试验结果表明，该产品处方工艺合理，产品稳定。复合口腔崩解片标准。

取三批样品进行加速试验6个月，试验条件为40℃温度和相对湿度75%±5%条件下放置6个月，检验结果见表3。

表3 三批样品加速试验6个月检验结果

三批样品进行长期留样24个月的检验结果，在市售品包装条件下常温自然放置24个月后的检验结果，见表4。

表4 长期留样24个月检验结果

由表3和表4结果可看出，本发明利伐沙班口腔崩解片在极端存放条件和常温自然下各项指标仍符合规定。以此证明利伐沙班口腔崩解片制剂处方合理，工艺稳定，适于生产。

Claims (5)

1.一种利伐沙班口腔崩解片，其特征在于该药物原辅料重量份比例为：利伐沙班100、 乳糖35-75、山梨醇125-155、微晶纤维素89-110、低取代羟丙纤维素23-29、糖精钠0.7-1.4、 硬脂酸镁4.8-5.9。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：利伐沙班100、乳糖37、山梨醇125、微晶纤维素90、低取代羟丙纤维素25、糖精钠1.0、硬脂酸镁5.5。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：利伐沙班100、乳糖50、山梨醇130、微晶纤维素95、低取代羟丙纤维素28、糖精钠1.2、硬脂酸镁5.0。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：利伐沙班100、乳糖60、山梨醇140、微晶纤维素105、低取代羟丙纤维素24、糖精钠1.3、硬脂酸镁5.7。

5.根据权利要求1-4任一项所述的利伐沙班口腔崩解片的制备方法，其特征在于该利伐沙班口腔崩解片是经过如下步骤制得的：

（1）利伐沙班、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于120°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。