JP2021195335A

JP2021195335A - リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法

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Publication number: JP2021195335A
Application number: JP2020103025A
Authority: JP
Inventors: 卓也松川; Takuya Matsukawa; 史夏早川; Fumika Hayakawa
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-06-15
Filing date: 2020-06-15
Publication date: 2021-12-27
Anticipated expiration: 2040-06-15
Also published as: JP7465157B2

Abstract

【課題】良好な溶出率及び口腔内での速やかな崩壊性を有するリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態によると、前添部としてリバーロキサバンを含む混合物を造粒してリバーロキサバン含有造粒末を製造し、リバーロキサバン含有造粒末と、後添部として水溶性高分子を含む混合物と、を含む混合物を打錠する、ことを含むリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。水溶性高分子は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１つであってもよい。【選択図】図１

Description

本発明は、リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。

リバーロキサバン（５−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−ｏｘｏ−３−［４−（３−ｏｘｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１，３−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−５−ｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）は、選択的かつ直接的な第Ｘa因子阻害剤である。リバーロキサバンは、内因性及び外因性の血液凝固カスケード中の第Ｘa因子を阻害することで、トロンビン産生及び血栓形成を抑制する。リバーロキサバンはトロンビンを阻害せず、また血小板に対する直接作用を有さない。リバーロキサバンを含有する経口抗凝固薬は、例えば、イグザレルト（登録商標）錠（Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標））があり、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制の治療に適用することができる。

しかしながら、リバーロキサバンは難溶性であることが知られており、良好な生体内利用率を得るためには、リバーロキサバンの溶解性を向上させて製剤から十分に溶出させる必要がある。そのために、今まで種々の製剤学的な工夫がなされてきた。例えば、特許文献１には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解した造粒液にリバーロキサバンを懸濁し、結晶セルロース、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウムの混合物に添加し、湿式造粒(攪拌造粒および流動層造粒)を行い、親水性結合剤によりリバーロキサバンの表面を特別に処理することにより吸収行動の改善をもたらす造粒物とし、その造粒物を用いて錠剤を製造する方法が開示されている。また、特許文献２には、リバーロキサバンを含む攪拌造粒された造粒物中における結晶セルロースがリバーロキサバンの溶出性を低下させていることを見いだし、結晶セルロースの含有量を十分に低減させるか、あるいは造粒物の調製の際に用いる造粒用液体中の水分量を低減させることにより、リバーロキサバンの溶出性の改善を目指した結晶セルロースの含有量が造粒物の全質量に対して５質量％以下であり、及び/又は造粒物の調製に用いる造粒用液体中の水分量が造粒物の固形成分の全質量に対して２５質量％以下である組成物が開示されている。また、特許文献３には、リバーロキサバンの粒子径が小さくなるように微粉砕した場合に、リバーロキサバンの溶出率が改善されることを見出し、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が１２．０μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤が開示されている。

一方、服用性向上等の目的から、リバーロキサバン含有製剤を飲みやすい剤形である口腔内崩壊錠とすることが望まれている。特に、脳卒中又は全身性塞栓症の発症抑制には長期間に亘って服薬する必要があるため、服用が容易な口腔内崩壊錠は、患者の積極的な治療への参加、服薬行動の向上に繋がるものと期待されている。口腔内崩壊錠は、錠剤としての適度な硬度と口腔内における速やかな崩壊性が求められる。

特許第４８５２４２３号明細書特許第６５７４０４１号明細書特開２０２０−２９４５５号公報

本発明は、良好な溶出率及び口腔内での速やかな崩壊性を有するリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、前添部としてリバーロキサバンを含む混合物を造粒してリバーロキサバン含有造粒末を製造し、リバーロキサバン含有造粒末と、後添部として水溶性高分子を含む混合物と、を含む混合物を打錠する、ことを含むリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。

水溶性高分子は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１つであってもよい。

水溶性高分子は、２０℃、２％水溶液における粘度が１５０ｍＰａ・ｓ未満であってもよい。

本発明によると、良好な溶出率及び口腔内での速やかな崩壊性を有するリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠及びその製造方法が提供される。

本発明の一実施例に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を示す図である。本発明の一実施例に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を示す図である。本発明の一実施例に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を示す図である。本発明の一実施例に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を示す図である。

以下、本発明に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠及びその製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。本明細書において「前添部」とは、撹拌造粒法によるリバーロキサバン含有造粒末の造粒前の混合物のことをいう。また、「後添部」とは、リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の打錠前にリバーロキサバン含有造粒末に添加する混合物のことをいう。

本発明者らが検討した結果、リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を撹拌造粒法で製造したところ、前添部に水溶性高分子を添加することでリバーロキサバンの溶出率が大きく改善する一方で、口腔内崩壊時間は大幅に遅延することがわかった。リバーロキサバン含有造粒末を製造し、次いでリバーロキサバン含有造粒末と水溶性高分子とを含む混合物を打錠することでリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を製造したところ、後添部に水溶性高分子を添加することでリバーロキサバンの溶出率と崩壊性が向上されることを見いだした。

本実施形態のリバーロキサバンは、５−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−ｏｘｏ−３−［４−（３−ｏｘｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１，３−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−５−ｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅである。リバーロキサバンは、本発明に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の１錠中に、例えば１０ｍｇ又は１５ｍｇ含まれている。リバーロキサバン原薬の粒子径は、特に限定しない。リバーロキサバンの溶出率を向上させるため、リバーロキサバン原薬の粒子径（レーザー回折散乱法によるＤ５０）は、１５μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以下であることがより好ましい。

本実施形態のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠の形態とするために必要な添加剤を含有する。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤等が挙げられる。添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また２種以上である場合、あらかじめ複数の添加剤を混合して造粒した、いわゆるプレミックス添加剤を含有していても良い。

本実施形態のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、撹拌造粒法により、まずリバーロキサバン含有造粒末を製造し、次いでリバーロキサバン含有造粒末と水溶性高分子を含む混合物を打錠することでリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を製造する。水溶性高分子以外の添加剤は、前添部に加えてもよく、後添部に加えてもよい。本実施形態のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、前添部にリバーロキサバンを含み、後添部に水溶性高分子を含む混合物から製造されればよい。リバーロキサバン含有造粒末を調製した後、水溶性高分子および必要に応じて他の添加剤を前記造粒末に混合し、混合物を打錠したリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、溶出率と崩壊性を向上することができる。

本実施形態において前添部に加えられる添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等が挙げられる。

賦形剤および結合剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、セルロース粉末、微結晶セルロース、珪化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三珪酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース（無水または水和物、例えば一水和物として）、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトースまたはマルトデキストリン等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロース）、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ジャガイモデンプンのグリコール酸ナトリウム、デンプン部分加水分解物、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプンまたはジャガイモデンプン、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。

湿潤剤（界面活性剤）としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの脂肪アルコール硫酸塩のナトリウム塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのスルホコハク酸塩、モノステアリン酸グリセロールなどの多価アルコール類の部分脂肪酸エステル、モノラウリル酸ソルビタンなどのソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタンのモノラウリル酸塩、モノステアリン酸塩またはモノオレイン酸塩などのポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、またはエトキシル化トリグリセリドなどが挙げられる。

前添部に加えられる添加物としては、例えば、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）等が好ましい。前記添加物はあらかじめ造粒されていてもよい。本発明に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、リバーロキサバン含有造粒末にラウリル硫酸ナトリウムを含むことで、リバーロキサバンの溶出率を向上することができる。

本実施形態において後添部には、水溶性高分子が加えられる。後添部に加えられる水溶性高分子としては、セルロース誘導体（セルロース系高分子）やポリビニルピロリドンであってもよい。セルロース誘導体としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等から選択することができる。本実施形態において後添部に加えられる水溶性高分子は、２０℃、２％水溶液における粘度が１５０ｍＰａ・ｓ未満であることが好ましく、１００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましい。本実施形態においてリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、１錠当たり水溶性高分子を０．１重量％以上５重量％以下含むことが好ましい。本発明に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、リバーロキサバン含有造粒末と後添部に水溶性高分子を含む混合物とを含む混合物を打錠することにより製造することで、溶出率と崩壊性を向上することができる。

本実施形態において後添部にさらに加えられる添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。賦形剤、結合剤、崩壊剤は、前添部と同じものを用いてもよい。

滑沢剤としては、例えば、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、高分子量脂肪アルコール類、ポリエチレングリコール、デンプン（コムギ、コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプン）、タルク、高分散（コロイダル）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムまたは珪酸カルシウム等が挙げられる。後添部に加えられる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。

（製造方法）
本発明に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、公知の湿式造粒法によって製造することができる。湿式造粒法としては、例えば、撹拌造粒法で製造することが好ましい。撹拌造粒法は、有効成分に添加剤を加えて混合して均質とした混合物に造粒液を加えて練合し、その水分を乾燥することで造粒する方法である。

本発明の一実施形態において、リバーロキサバン含有造粒末は、通常用いられる混合機を用いて、前添部としてリバーロキサバンと必要な添加剤とを混合して均質な粉末混合物としたものに、精製水を加えて練合し、その水分を乾燥した後、整粒機にかけて整粒することにより製造することができる。混合工程の回数には特に制限はなく、数回に分けて混合しても良い。

本発明の一実施形態において、リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、通常用いられる混合機を用いて、リバーロキサバン含有造粒末と後添部として水溶性高分子と必要な添加剤との混合物とを混合して均質な混合物としたものを、通常用いられる打錠機で圧縮成形することにより製造することができる。錠剤の形状としては、どのような形状をも採用することができ、例えばタブレット型、楕円形、球形、棒状型の形状に成形することができる。

本発明に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法の一例を以下に示すが、この記載は一例にすぎず、これに限定されるものではない。

（プレミックス添加物の製造）
本実施例において前添部に加える添加物として、まず複数の添加剤を混合して造粒したプレミックス添加物を製造した。Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）４０５ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成株式会社）５０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）２５ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ社）１０ｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社）１０ｇを流動層造粒装置（機種：ＭＰ−０１、パウレック社製）にて混合して、混合物を得た。得られた混合物に精製水を噴霧しながら、流動層造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒してプレミックス添加物とした。プレミックス添加物中の組成は、Ｄ−マンニトール８１％、結晶セルロース１０％、Ｌ−ＨＰＣ５％、クロスポビドンＣＬ−Ｆ２％、クロスポビドンＣＬ−Ｍ２％とした。

（実施例１）
１錠当たりリバーロキサバン１５ｍｇ、プレミックス添加物６８．２ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（エマールＯＳ、ＫａｏＩｎｄｏｎｅｓｉａＣｈｅｍｉｃａｌ）０．５ｍｇを加え混合後、混合物に精製水を固液比１５％分量加えて乳鉢を用いて練合した。湿った顆粒を８号篩にて篩過し、水分を乾燥した後、２２号篩にて整粒することにより実施例１に係るリバーロキサバン含有造粒末を製造した。得られたリバーロキサバン含有造粒末とヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物、太平化学産業）１．０ｍｇを加え十分混合後、単発式打錠機（Ｎｏ．２Ｂ型、株式会社菊水製作所）により成形し、質量８５．１ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例２）
後添部のヒプロメロースを０．５ｍｇに変更したこと以外、実施例１と同様の方法で質量８５．３ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．８０ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例３）
後添部のヒプロメロースを１．０ｍｇに変更したこと以外、実施例１と同様の方法で質量８５．７ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．８０ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例１）
前添部のプレミックスを６８．５ｍｇに、後添部のヒプロメロースを０ｍｇに変更し、ヒプロメロースを含まないこと以外、実施例１と同様の方法で質量８７．８ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．８６ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例２）
前添部のプレミックスを６８．０ｍｇに、後添部で加えたヒプロメロースを前添部で加える（後添部にヒプロメロースを含まない）ように変更したこと以外、実施例２と同様の方法で質量８４．３ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．８０ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例３）
前添部のプレミックスを６７．５ｍｇに、後添部で加えたヒプロメロースを前添部で加える（後添部にヒプロメロースを含まない）ように変更したこと以外、実施例３と同様の方法で質量８４．５ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．８１ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（溶出試験）
溶出試験器（富山産業株式会社製）を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に第十七改正日本薬局方の溶出試験第１液（ｐＨ１．２）９００ｍｌを用いて、実施例１〜３および比較例１〜３のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その平均値を実施例１〜３および比較例１〜３のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率とした。実施例１〜３および比較例１のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を図１に示す。比較例１〜３のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を図２に示す。

図１および図２に示すように、ヒプロメロースを含まない比較例１に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠と比べて、ヒプロメロースを含む実施例１〜３および比較例２〜３に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、いずれも溶出率が大きく改善した。後添部にヒプロメロースを加えた実施例１〜３に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠と、前添部にヒプロメロースを加えた比較例２〜３に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠とで溶出率に大きな差異はなかった。

（リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製剤物性）
上述のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、硬度と崩壊時間を測定することで製剤物性を評価した。硬度は、錠剤硬度計（ＤＣ−５０、岡田精工）を用いて錠剤の硬度を測定し、３錠の測定値の平均値を算出した。崩壊時間は、官能試験による口腔内崩壊時間を測定し、２錠の測定値の平均値を算出した。実施例１〜３および比較例１〜３の硬度と崩壊時間を表１に示す。

表１は、実施例１〜３および比較例１〜３におけるリバーロキサバン含有錠剤の硬度と崩壊時間を示す。表１に示すように、後添部にヒプロメロースを加えた実施例１〜３に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠はいずれも、硬度と崩壊時間が良好であった。一方で、前添部にヒプロメロースを加えた比較例２〜３に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は崩壊時間が大幅に遅延した。

（実施例４）
前添部のプレミックスを６８．０ｍｇに、後添部のヒプロメロースを０．５ｍｇに、精製水を固液比２０％分量に変更したこと以外、実施例１と同様の方法で質量８５．１ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例５）
後添部のヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）をヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学）に変更したこと以外、実施例４と同様の方法で質量８４．５ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７８ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例６）
後添部のヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）をヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＳＬ、日本曹達株式会社）に変更したこと以外、実施例４と同様の方法で質量８５．８ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例７）
後添部のヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）をヒプロメロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＲ（９０ＳＨ−１００ＳＲ）、信越化学）に変更したこと以外、実施例４と同様の方法で質量８４．３ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例８）
後添部のヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）をメチルセルロース（ＳＭ−４、信越化学）に変更したこと以外、実施例４と同様の方法で質量８４．１ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例９）
後添部のヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）をポリビニルピロリドン（Ｋ３０、第一工業製薬株式会社）に、精製水を固液比１５％分量に変更したこと以外、実施例４と同様の方法で質量８４．２ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例４）
後添部のヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）をヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＭ、日本曹達株式会社）に変更したこと以外、実施例４と同様の方法で質量８５．３ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例５）
後添部のヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）をポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコート（登録商標）ＩＲ、ＢＡＳＦジャパン株式会社）に変更したこと以外、実施例４と同様の方法で質量８５．１ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．７９ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例１０）
リバーロキサバン１５ｍｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）５５．０ｍｇ、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成株式会社）６．８ｍｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）３．４ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ社）１．４ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社）１．４ｍｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（エマールＯＳ、ＫａｏＩｎｄｏｎｅｓｉａＣｈｅｍｉｃａｌ）０．５ｍｇを加え混合後、混合物に精製水を固液比２０％分量加えて乳鉢を用いて練合した。湿った顆粒を８号篩にて篩過し、水分を乾燥した後、２２号篩にて整粒することにより実施例１０に係るリバーロキサバン含有造粒末を製造した。得られたリバーロキサバン含有造粒末とヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）０．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物、太平化学産業）１．０ｍｇを加え十分混合後、単発式打錠機（Ｎｏ．２Ｂ型、株式会社菊水製作所）により成形し、質量８４．６ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．８０ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例６）
リバーロキサバン１５ｍｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）５５．４８５ｍｇ、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成株式会社）６．８５ｍｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）３．４２５ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ社）１．３７ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社）１．３７ｍｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（エマールＯＳ、ＫａｏＩｎｄｏｎｅｓｉａＣｈｅｍｉｃａｌ）０．５ｍｇを加え混合後、混合物に精製水を固液比１５％分量加えて乳鉢を用いて練合した。湿った顆粒を８号篩にて篩過し、水分を乾燥した後、２２号篩にて整粒することにより比較例６に係るリバーロキサバン含有造粒末を製造した。得られたリバーロキサバン含有造粒末とステアリン酸マグネシウム（植物、太平化学産業）１．０ｍｇを加え十分混合後、単発式打錠機（Ｎｏ．２Ｂ型、株式会社菊水製作所）により成形し、質量８５．０ｍｇ（ｎ＝１０）、厚さ２．８１ｍｍ（ｎ＝５）のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

実施例１〜１０および比較例１〜６で用いた水溶性高分子の粘度を表２に示す。コリコートＩＲは２０℃、１０％水溶液における粘度、それ以外は２０℃、２％水溶液における粘度を示す。

（溶出試験）
溶出試験器（富山産業株式会社製）を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に第十七改正日本薬局方の溶出試験第１液（ｐＨ１．２）９００ｍｌを用いて、実施例４〜１０および比較例１、４、５、６のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その平均値を実施例４〜１０および比較例１、４、５、６のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率とした。実施例４〜９および比較例１、４、５のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を図３に示す。実施例２、１０および比較例１、６のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率を図４に示す。

図３に示すように、水溶性高分子を含まない比較例１に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠と比べて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ）またはヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＳＬ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＲ（９０ＳＨ−１００ＳＲ））、メチルセルロース（ＳＭ−４）、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）を含む実施例４〜９に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、いずれも溶出率が大きく改善した。一方で、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｍ）またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む比較例４および５に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、溶出率の改善が十分ではなかった。なお、図では比較しなかったが、実施例２と実施例４とにおいて溶出率に差がないことから、前添部に加える精製水の量はリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の溶出率に影響しないことがわかる。

図４に示すように、前添部に加える添加物を造粒したプレミックス添加物を含む実施例２および比較例１に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、同組成の添加物を造粒せずに添加した実施例１０および比較例６に係るリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠と同程度の溶出率を示した。

（リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製剤物性）
上述のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠は、硬度と崩壊時間を測定することで製剤物性を評価した。

表３は、実施例４〜９および比較例４、５におけるリバーロキサバン含有錠剤の硬度と崩壊時間を示す。表４は、実施例２、１０および比較例１、６におけるリバーロキサバン含有錠剤の硬度と崩壊時間を示す。表２および表３に示すように、いずれのリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠も、硬度と崩壊時間が良好であった。

上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。

Claims

前添部としてリバーロキサバンを含む混合物を造粒してリバーロキサバン含有造粒末を製造し、
前記リバーロキサバン含有造粒末と、後添部として水溶性高分子を含む混合物と、を含む混合物を打錠する、ことを含むリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法。
前記水溶性高分子は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法。
前記水溶性高分子は２０℃、２％水溶液における粘度が１５０ｍＰａ・ｓ未満である、請求項１または２に記載のリバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法。