JP2017500332A - 経口医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、難溶性薬物の固体粒子、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法に関する。本発明に係る組成物は、安定であると共に向上した溶解プロファイルを示す。

Description

本発明は、難溶性薬物の固体粒子、それらを含む医薬組成物、およびそのような組成物の調製方法に関する。
医薬品は様々な方法で投与することができるが、簡便な投与としては、経口薬物送達が好ましい投与経路である。固体経口剤形は、より高い薬物安定性、より正確な投薬および投与の簡便性を与えるため、特に好ましい。但し治療を有効にするために、経口剤形はその吸収のために薬物を容易に放出しなければならない。
多くの新しい医薬品原薬は難水溶性であり、そのため経口投与後に十分に吸収されない。さらに、大部分の薬物の吸収は上部小腸で行われ、回腸を通った後に大きく低下するが、これは吸収ウィンドウ（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）が小さいことを意味する。医薬産業における現在の課題の１つは、例えば、薬物をその取込みのために必要な短い時間枠で確実に放出する速放性製剤（ｆａｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の開発により、あるいは薬物の溶解性を高めることにより、薬物の生物学的利用能を向上させる戦略を見出すことである。
薬物の溶解性を高めるために各種技術が用いられており、そのような技術としては、例えば、粒径の減少、複合体の形成、固溶体の形成、粒子の表面特性の変化、およびナノ粒子やリポソームのような薬物粒子のコロイド系への組み込みなどが挙げられる。
５−クロロ−Ｎ−［２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキサミドは、血液凝固因子Ｘａの経口投与可能な低分子阻害剤であり、各種血栓塞栓性疾患の予防および／または治療のために研究され（ＷＯ０１／４７９１９号参照）、リバーロキサバン（ＩＮＮ）またはイグザレルト（登録商標）という商品名で知られている。リバーロキサバンならびにいくつかの他の直接因子Ｘａ阻害剤（ダビガトラン、アピキサバン、キシメラガトラン、オタミキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン）は事実上水不溶性であり（２５℃で１００ｍｇ／Ｌ未満）、さらに、エタノールなどの多くの有機溶媒において低い溶解性を有し、そのため製剤者に大きな課題を与える。さらに、リバーロキサバンは低用量薬物であるため、錠剤における薬物の一様な分布の達成に関するさらなる課題が存在する。
また、同じ化学物質の異なる固体形態は、製剤の生物学的利用能および安定性に影響を与え得る異なる化学的および物理的特性を有する場合がある。
リバーロキサバンの場合、この製品の保有者（ＥＭＡウェブサイトを参照）は、多形性について試験し、多形Ｉが熱力学的に安定であり、これを全ての錠剤の製剤で使用していると述べている。
先行技術は、その生物学的利用能を向上させるためのリバーロキサバンを製剤化する各種手法を開示している。ＷＯ２００５／０６０９４０は、リバーロキサバンを親水性化（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｚｅ）し、かつ生物学的利用能を向上させるために、親水性マトリックス形成剤の使用と組み合わせた湿式造粒法の使用を教示している。
ＵＳ２０１０／０１５１０１１は、活性薬剤を１種以上の賦形剤と共に溶融して調製することができる、多微粒子形態のリバーロキサバンの固体医薬剤形を開示している。このプロセスでは溶融物または溶融押出物を得て、これを粉砕後にカプセル化することできる顆粒または粉末にするか、さらに他の賦形剤と共に加工して顆粒にし、これを圧縮して錠剤にすることができる。しかし、使用することができる賦形剤を制限し、かつさらに溶融物の生成を可能にするのに適した高温での作業を必要とするため、溶融加工は特に望ましい手順ではない。これにより、最終剤形における分解生成物の存在の原因となり得る、薬物分解および多形転移のリスクならびに薬物と賦形剤との反応が増加する。ＵＳ２０１０／０１５１０１１は、リバーロキサバンを氷酢酸に入れた賦形剤（ポリビニルピロリドン）と共に高温で溶解し、蒸留および乾燥させる方法も開示している。得られた顆粒を粉砕して篩にかける。上に記載したように、この方法は、リバーロキサバンを溶解するために使用することができる好適な溶媒が存在しないという事実に悩まされている。酢酸は蒸発による除去を必要とする高沸点溶媒である。故に、このプロセスは大量のエネルギを消費するものであり、大規模な製造には適していない。
ＷＯ２０１０／００３６４１は、賦形剤として可溶化剤および疑似乳化剤を含むリバーロキサバンの医薬組成物を開示している。可溶化剤は界面活性剤であってもよく、疑似乳化剤は天然ゴムなどの天然物である。乾式造粒、多微粒子を形成するためのペレット積層、溶融およびその後の粉砕、または貧溶媒を用いる共沈により、この組成物を調製することができる。これらのプロセスは、顆粒の形態の一次医薬組成物を形成するといわれており、次いでこれをさらなる賦形剤と混合し、かつ圧縮して錠剤を得ることにより、さらに剤形に加工する。この刊行物の開示によれば、この組成物は即時放出製剤であることが好ましい。この刊行物に開示されているプロセスは、中間生成物、すなわち圧縮して錠剤を形成する前の顆粒の生成を含み、故に複数の工程を含む。さらに、共沈などのプロセスは大量の溶媒を使用し、不経済であり、環境的観点から望ましくもない。
ＷＯ２０１０／１４６１７９は、リバーロキサバンと少なくとも１種の賦形剤との乾燥混合または乾式造粒、リバーロキサバンと賦形剤との共粉砕、溶融した賦形剤との熱溶融造粒、または賦形剤との熱溶融押出により調製される、リバーロキサバンの固体医薬組成物を開示している。次いで、混合物を凝集させ、造粒液体を用いて造粒するか、圧縮前に粉砕して錠剤を形成することができる。上に記載したように、溶融加工は、エネルギ必要量の観点と、長時間の加熱により活性薬剤の分解を引き起こす可能性があるという点で、大規模な製造には望ましくないプロセスである。さらに、共粉砕は非常に大量のエネルギを消費するプロセスである。さらに最適な混合均一性は、共粉砕および乾式造粒プロセスを用いて達成するには困難であり得る。
先行技術に記載されている方法は、錠剤調製プロセス全体に対して重大な欠点をもたらす望ましくない工程を含む。したがって、低い水溶解性を有する薬物または実際に水不溶性の薬物の組成物であって、良好な混合均一性を有し、かつ一定の放出および溶解プロファイルを達成することができ、かつさらに薬物の良好な生物学的利用能を有する組成物を提供することが望ましい。また、製品分解のリスクの少ない、単純なプロセスにより容易に製造することができる組成物を提供することが望ましい。本プロセスにより、多形転移または活性薬剤の分解を引き起こしやすいプロセス工程（例えば、溶融加工または共沈）の使用を回避することが好ましい。活性薬剤の即時もしくは調節放出が得られるように容易に構成することができるプロセスを提供することがさらに望ましい。有機溶媒および高温の使用を最小限に抑え、このようにして環境的および経済的利点を提供するものであればさらに望ましい。本発明はこれらの目的の少なくとも１つ以上を達成することを目標とする。
本発明の発明者らは意外にも、難溶性薬物の固体粒子であって、１００μｍ以下の平均粒径を有し、可溶化剤が難溶性薬物の表面に吸着されてなる固体粒子が、薬物の安定性および薬物の多形性に影響を与えることなく薬物の溶解性を高めることができることを見出した。前記固体粒子を含む医薬製剤は、有効成分の即時放出を示し、かつ取込み後１時間未満に有効量の薬物を確実に放出する。
特に、本発明の一態様は、難溶性薬物の固体粒子であって、１００μｍ以下の平均粒径を有し、可溶化剤が難溶性薬物の表面に吸着されてなる固体粒子に関する。
一つの実施形態において、当該難溶性薬物は、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、キシメラガトラン、オタミキサバン、エドキサバン、ベトリキサバンなどのＸａ阻害剤から選択される抗凝血薬から選択され、Ｘａ阻害剤はリバーロキサバンまたはアピキサバンであることが好ましい。さらなる実施形態において、当該難溶性薬物は微粉化形態であり、１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、好ましくは３０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満の平均粒径を有することが好ましい。
第２の態様において、本発明は前記固体粒子の調製方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記固体粒子を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含んでなる経口医薬組成物であり、好ましくは当該難溶性薬物の固体粒子が抗凝血薬を含んでなり、より好ましくは当該固体粒子がリバーロキサバンまたはアピキサバンを含んでなる組成物に関する。
一つの実施形態において、本医薬組成物は、錠剤、ミニ錠剤または口腔内分散性錠剤である。
さらなる態様において、本発明は、前記経口医薬組成物の製造方法に関する。
最後に、本発明は、それらの態様のうちの１つにおいて、当該難溶性薬物の固体粒子が血栓塞栓性疾患の予防および／または治療に用いられる抗凝血薬を含む、経口医薬組成物に関する。
これらの態様およびそれらの好ましい実施形態は、発明を実施するための形態ならびに特許請求の範囲においてもさらに定義されている。
直接圧縮によって調製された錠剤の溶解プロファイルと比較した、本発明にしたがって調製された錠剤の溶解プロファイルを示す。
本発明の根底にある技術的問題は、難溶性薬物を、その安定性に影響を与えることなくその溶解プロファイルを保証する医薬組成物において使用するために、難溶性薬物の溶解性の改善に対する他の解決法を提供することにある。
本発明の組成物は、安定であり、調製が容易であり、かつその低い溶解性にも関わらず有効成分の所望の生体外放出が得られる。本発明の製剤の１つのさらなる利点は、有効成分の多形安定性を保証するという点にある。
本発明の一態様は、難溶性薬物の固体粒子であって、１００μｍ以下の平均粒径を有し、可溶化剤が難溶性薬物の表面に吸着されてなる固体粒子に関する。
ＢＣＳ分類体系によれば、「難溶性薬物」という用語は、ｐＨ１〜ｐＨ７．５の範囲にわたって２５０ｍl以下の水性媒体に可溶でない薬物として理解される。当該薬物は、以下の様々な公知の薬物：
・アシクロビル、ダルナビル、インジナビル、テノホビル、エファビレンツ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ネルフィナビル、ネビラピン、プラジカンテル、リトナビルなどの抗感染症薬
・ビカルタミド、シプロテロン、ゲフィチニブ、イマチニブおよびタモキシフェンなどの抗悪性腫瘍薬
・アセタゾラミド、アトルバスタチン、ベニジピン、カンデサルタン、カルベジロール、クロピドグレル、エゼチミブ、イルベサルタン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、シンバスタチン、テルミサルタン、チクロピジン、バルサルタン、ベラパミル、ワルファリンなどの心血管作動薬
・リバーロキサバン、アピキサバンなどの抗血栓薬
から選択することができる。
好ましくは、当該難溶性薬物は、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、オタミキサバン、エドキサバンおよびベトリキサバンなどのＸａ阻害剤から選択される抗凝血薬である。リバーロキサバンまたはアピキサバンは好ましい薬物である。
この点に関しては、本発明で使用されるリバーロキサバンまたはその溶媒和物もしくは水和物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩は、好ましくは国際公開第０１／４７９１９号に概説されている手順にしたがって得られることに留意されたい。このようにして得られた固体については、結晶形Ｉとして国際公開第２００７／０３７１３２号に記載されている。本発明で使用されるリバーロキサバンは、微粉化されていても微粉化されていなくてもよい。リバーロキサバンは、１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、好ましくは３０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満の平均粒径を有する好ましくは微粉化形態で提供されることが好ましい。
本明細書で使用される「平均粒径」という用語は、当業者に知られているその従来の意味を有し、例えば、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、レーザ回折またはディスク遠心分離などの当該技術分野で知られている粒径測定法によって測定することができる。本明細書で言及される平均粒径は、粒子の重量分布に関する。その例において「１００μｍ未満の平均粒径」とは、粒子の重量の少なくとも９０％が１００μｍ未満の粒径を有すること意味し、同じことが言及される他の粒径にも当て嵌まる。
本明細書で使用される「粒子」という用語は、明確な物理的境界を有する物質または組成物のあらゆる固体または半固体部分を意味するものとする。特に、本発明は、粉末の意味を込めて「粒子」を使用する。本発明の固体粒子は、可溶化剤が吸着した難溶性薬物を含有する。本発明の固体粒子は、可溶化剤とは異なる他の医薬賦形剤を含有していない。これらの固体粒子は、１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、好ましくは３０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満の平均粒径を有する。
固体粒子の総量に対する本発明の微粒子に含まれる当該難溶性薬物の割合は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは０．５〜９９重量％、特に１０〜９５重量％でなければならない。
特に明記しない限り、全ての量は本明細書において乾燥物質を基準とした重量％で表されている。
本明細書において使用される「可溶化剤」という用語は、溶解性を高めるために使用される物質を意味するものとする。可溶化剤の例としては、限定されるものではないが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カーボポール、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、セルロースガム、ジェランガム、トラガカントゴム、カラヤガム、グアーガム、アカシアゴム、ポロキサマー、シクロデキストリン、デキストリン誘導体、界面活性剤およびそれらの混合物ならびに当業者に知られている他の材料が挙げられる。
本明細書において使用される「界面活性剤」という用語は、それらを含む水溶液の表面張力を低下させるために使用される物質を意味するものとする。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性および非イオン性として分類される。界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、自己乳化性モノオレイン酸グリセリル、ドキュセートナトリウム、乳化蝋ＢＰ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ラウリン酸、ミリスチルアルコール、ソルビン酸、乳化蝋、モノオレイン酸グリセリル、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（リシノール酸マクロゴールグリセロール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、４０、６０および８０）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシルグリセリド（カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリドおよびステアロイルポリオキシルグリセリド）、ソルビタンエステル（ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン）、クエン酸トリエチルおよびそれらの混合物ならびに当業者に知られている他の界面活性剤が挙げられる。界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシルグリセリドから選択されることが好ましい。
本発明の固体粒子において、可溶化剤は当該難溶性薬物の表面に吸着されている。驚くべきことに、その吸着により水性媒体における当該薬物の湿潤性が顕著に高まると共に、次いで消化管ｐＨにおける溶解性が高まる。
本発明の吸着質を形成する例示的な方法の１つは溶媒処理である。溶媒処理は、可溶化剤を溶媒に溶解する工程と、それを当該薬物上に注ぐか噴霧した後に、蒸発または非溶媒との混合により溶媒を除去する工程とからなる。溶媒の除去により固体の吸着質が得られることが好ましい。得られる本発明の吸着質は、高い物理的安定性および溶解性能を有する。
プロトン性もしくは非プロトン性の極性もしくは非極性溶媒中で可溶化剤の吸着を行うことができる。好適な溶媒としては、例えば、アルコール、アセトン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物が挙げられる。環境上の理由のために、好ましい溶媒は水である。
本発明の態様は、
（ａ）可溶化剤をプロトン性もしくは非プロトン性の極性もしくは非極性溶媒またはそれらの混合物中に溶解または懸濁させる工程と、
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液または懸濁液を当該難溶性薬物の表面に注ぐか噴霧する工程と
を含んでなることを特徴とする、前記固体粒子の製造方法に関する。
好ましい実施形態において、溶媒は水である。
可溶化剤の水溶液を難溶性薬物の表面に注ぐ工程（工程ｂ）および３５〜６５℃の範囲の温度で乾燥する工程により、可溶化剤の当該難溶性薬物への吸着を行う。次いで、微粉末を得るために当該固体粒子を篩にかける。
別の態様において、本発明は、少なくとも１種の医薬賦形剤と共に前記固体粒子を含む経口医薬組成物に関する。本発明の組成物に組み込むことができる薬学的に許容される賦形剤としては、限定されるものではないが、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
充填剤の例としては、限定されるものではないが、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、微結晶性セルロース、共処理された微結晶性セルロース、マルトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カラギーナン、キトサン、ペクチン酸、アルギン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどが挙げられ、かつそれらの混合物も挙げられる。充填剤はラクトースおよび微結晶性セルロースであることが好ましい。
本発明に係る製剤中の充填剤の割合は、本製剤の総重量に対して約２０重量％〜約８０重量％、好ましくは約３０重量％〜約７０重量％、より好ましくは約４０〜約６０重量％である。
結合剤の例としては、限定されるものではないが、微結晶性セルロース、変性セルロース（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（すなわちＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわちＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースガム）などのセルロース、キサンタンガム、糖類（例えば、スクロース、グルコース、アミロース、マルトデキストリン、デキストロースなど）、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、部分α化澱粉（例えば、澱粉１５００）などの澱粉、ポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）、コポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー（カーボポール）、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールまたはそれらの組み合わせが挙げられる。結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。
本発明に係る製剤中の結合剤の好ましい割合は、本製剤の乾燥物質の総重量に対して約０．１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．１重量％〜１０重量％、より好ましくは約０．１重量％〜５重量％である。
有用な崩壊剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、加工澱粉（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム）および部分α化澱粉（例えば、澱粉１５００）などの澱粉、変性ポリビニルピロリドン（例えば、架橋を促進する条件で重合されたクロスポビドン）などのポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、イオン交換樹脂（例えば、ポラクリリンカリウム（Ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、ポラクリレックス）、ノイシリン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの組み合わせである。
本発明に係る製剤中の崩壊剤の好ましい割合は、本製剤の乾燥物質の総重量に対して約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜１８重量％、より好ましくは約５〜１５重量％である。
滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク粉末、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明に係る製剤中の滑沢剤の好ましい割合は、本製剤の乾燥物質の総重量に対して約０．５重量％〜約１０重量％である。最も好ましい割合は、本製剤の乾燥物質の総重量に対して約１．０重量％〜７．０重量％である。
また、本発明の製剤は、薬物の色、安定性、放出制御または味マスキングを与えるためのコーティング層をさらに含んでいてもよい。
そのようなコーティングプロセスで使用することができるコーティング剤の例としては、限定されるものではないが、セルロース誘導体、ビニル誘導体、ポリマーおよびコポリマー、ゴム、アクリル酸もしくはメタクリル酸ポリマー、コポリマー、そのエステルもしくは誘導体など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。用いることができるセルロース誘導体としては、限定されるものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスルホエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、またはそれらの組み合わせが挙げられる。用いることができるビニル誘導体、それらのポリマーおよびコポリマーとしては、限定されるものではないが、ビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコールのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）、ポリビニルピロリドンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。用いることができるゴムとしては、限定されるものではないが、アラビアゴム、アルギン酸塩、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、カラヤガムなど、またはそれらの組み合わせが挙げられる。用いることができるアクリル酸もしくはメタクリル酸ポリマー、それらのコポリマー、エステルもしくは誘導体としては、限定されるものではないが、ａ）メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸およびアクリル酸エステルから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、ｂ）メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）およびメタクリル酸メチルから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、ｃ）アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、またはｄ）カルボキシルメチルセルロースナトリウムと組み合わせた第四級アンモニウム基を含む／含まないアクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、例えば、オイドラギットＥＰＯ（メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマー）、オイドラギットＲＬおよびＲＳ（メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポリマー）、オイドラギットＮＥ３０ＤおよびオイドラギットＮＥ４０Ｄ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー）、オイドラギットＲＤ１００（カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含むアンモニオメタクリル酸コポリマー）のような、オイドラギット（登録商標）という商標でＲｏｈｍ社から入手可能なものなど、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
コーティング層のために使用される非重合性の薬学的に許容される薬剤としては、限定されるものではないが、脂肪酸、長鎖アルコール、脂肪、特にグリセリンと脂肪酸のモノエステル、ジエステルもしくはトリエステル、蝋など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。用いることができる脂肪酸としては、限定されるものではないが、デセン酸、ドコサン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、水添パーム核油、水添落花生油、水添パーム油、水添菜種油、水添米糠油、水添大豆油、水添ヒマワリ油、水添ヒマシ油、水添綿実油など、およびそれらの混合物が挙げられる。用いることができる長鎖一価アルコールとしては、限定されるものではないが、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。用いることができる蝋としては、限定されるものではないが、鯨蝋、カルナウバ蝋、日本蝋、シロヤマモモ蝋、亜麻蝋、蜜蝋、中国蝋、セラック蝋、ラノリン蝋、サトウキビ蝋、カンデリラ蝋、パラフィン蝋、微晶蝋、ワセリン蝋（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ ｗａｘ）、カーボワックス、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、トリデセン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｄｅｃｅｎｏａｔｅ）、ベヘン酸グリセリルなど、またはそれらの混合物が挙げられる。
さらなる実施形態において、重合性もしくは非重合性の薬学的に許容される薬剤または任意のそれらの組み合わせに加えて、コーティング層は、限定されるものではないが、可塑剤、粘着防止剤（ａｎｔｉ−ｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、顔料など、またはそれらの組み合わせなどの、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を場合によりさらに含んでいてもよい。用いることができる可塑剤としては、限定されるものではないが、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸アセチルトリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、ヒマシ油、ソルビトールおよびジブチルセッケート（ｄｉｂｕｔｙｌ ｓｅｃｃａｔｅ）またはそれらの組み合わせが挙げられる。用いることができる粘着防止剤としては、限定されるものではないが、タルクまたはモノステアリン酸グリセリルが挙げられる。限定されるものではないが、二酸化チタン、酸化鉄またはそれらの混合物などの顔料を用いてもよい。
「組成物」または「製剤」という用語は、本発明の目的では互換的に用いられる。
一つの実施形態において、本発明による組成物は、カプセル、錠剤、ミニ錠剤、スティック製剤、口腔内分散性錠剤、再構成のための乾燥懸濁液、溶液もしくは懸濁液のための粉末もしくは顆粒、顆粒など、またはそれらの任意の組み合わせの形態であってもよい。本発明の好ましい実施形態において、剤形は、錠剤、ミニ錠剤または口腔内分散性錠剤である。最終剤形に応じて、本発明の組成物は、上記賦形剤またはいくつかのさらなる賦形剤（限定されるものではないが、甘味料、着香料、着色料など、またはそれらの組み合わせなど）などの、適当な薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。さらに、本発明の範囲内で剤形をカプセル化したりコーティングしたりできるものと想定される。好ましい一実施形態において、本発明の組成物は錠剤の形態である。さらなる実施形態において、当該技術分野で知られている従来の技術を用いて本発明の組成物を製造してもよい。
別の態様において、本発明は、可溶化剤が当該難溶性薬物上に吸着されてなる当該固体粒子を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含んでなる組成物の調製方法を提供する。本発明の特定の実施形態において、前記組成物は直接圧縮によって調製される錠剤である。
本発明の経口医薬組成物の製造方法は、
（ａ）前記固体粒子を調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の粒子を少なくとも１種の医薬賦形剤と混合する工程と、
を含む。
剤形が錠剤である特定の事例では、本方法は、工程（ｂ）で得られた混合物を圧縮して錠剤にする工程をさらに含む。
特に、本発明の組成物の調製方法は、
（ｉ）溶媒に入れて可溶化剤の溶液を調製する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）の溶液を当該難溶性薬物の表面に注ぐか噴霧する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた混合物を乾燥および篩い分けする工程と、
（ｉｖ）篩にかけて微粉末を得る工程と、
（ｖ）工程（ｉｖ）の微粉末を医薬賦形剤と混合する工程と、
（ｖｉ）工程（ｖ）の混合物を滑らかにする工程と、
（ｖｉｉ）錠剤化する工程と、
（ｉｘ）場合によりフィルムコーティングする工程と、
を含む。
さらなる態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の予防および／または治療のための薬の製造で使用される、当該難溶性薬物の固体粒子が抗凝血薬を含む本発明の医薬組成物を提供する。
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、それらは例示のためのものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
比較例１（直接圧縮−吸着された粒子なし）
Figure 2017500332
 手順
プロセスの簡単な説明は以下のとおりである。
１．予め篩にかけたリバーロキサバン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合する。
２．工程１の混合物を微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する。
３．工程２の混合物をステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。
４．この混合物を圧縮して錠剤にする。
実施例２
Figure 2017500332
 手順
本プロセスの簡単な説明は以下のとおりである。
１．ＳＬＳを水に溶かす。
２．工程１の溶液をリバーロキサバン上に噴霧するか注ぐ。
３．この混合物を乾燥して篩にかけて、塊／凝集物を砕く。
４．工程３の粉末をラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムと混合する。
５．工程４の混合物をステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。
６．この混合物を圧縮して錠剤にする。
実施例３
Figure 2017500332
 手順
必要なプロセスの簡単な説明
１．ポリソルベート８０を水に溶かす。
２．工程１の溶液をリバーロキサバン上に噴霧するか注ぐ。
３．この混合物を乾燥して篩にかけて、塊／凝集物を砕く。
４．工程３の粉末をラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムと混合する。
５．工程４の混合物をステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。
６．この混合物を圧縮して錠剤にする。
実施例４：実施例１および実施例２の製剤の溶解プロファイルの比較
実施例１および実施例２の錠剤の溶解は、ＵＳＰ−ＩＩ装置において７５ｒｐｍで、０．４％ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ４．５の酢酸緩衝液９００ｍｌ中で行う。
溶解プロファイルは、本発明にしたがって調製された錠剤により当該薬物の溶解性が高まることを明らかに実証している（図１）。
実施例５
Figure 2017500332
 手順
必要なプロセスの簡単な説明
１．ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶かす。
２．工程１の溶液をアピキサバン上に噴霧するか注ぐ。
３．この混合物を乾燥して篩にかけて、塊／凝集物を砕く。
４．工程３の粉末をラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムと混合する。
５．工程４の混合物をステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。
６．この混合物を圧縮して錠剤にする。

Claims (16)

  1. 難溶性薬物の固体粒子であって、１００μｍ以下の平均粒径を有し、前記難溶性薬物の表面に可溶化剤が吸着されてなる、固体粒子。
  2. 前記難溶性薬物が、因子Ｘａ阻害剤から選択される抗凝血薬から選択される、請求項１に記載の固体粒子。
  3. 前記難溶性薬物がリバーロキサバンである、請求項２に記載の固体粒子。
  4. 前記難溶性薬物がアピキサバンである、請求項２に記載の固体粒子。
  5. 前記難溶性薬物が、１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、好ましくは３０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体粒子。
  6. 前記可溶化剤が、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カーボポール、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、セルロースガム、ジェランガム、トラガカントゴム、カラヤガム、グアーガム、アカシアゴム、ポロキサマー、シクロデキストリン、デキストリン誘導体、界面活性剤およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の固体粒子。
  7. 前記可溶化剤が、自己乳化性モノオレイン酸グリセリル、ドキュセートナトリウム、乳化蝋ＢＰ、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ラウリン酸、ミリスチルアルコール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、乳化蝋、モノオレイン酸グリセリル、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（リシノール酸マクロゴールグリセロール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、４０、６０および８０）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシルグリセリド（カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリドおよびステアロイルポリオキシルグリセリド）、ソルビタンエステル（ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン）、クエン酸トリエチルおよびそれらの混合物から選択される界面活性剤である、請求項１に記載の固体粒子。
  8. 前記可溶化剤が、固体のラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシルグリセリドから選択される界面活性剤である、請求項１に記載の固体粒子。
  9. （ａ）前記可溶化剤をプロトン性もしくは非プロトン性の極性もしくは非極性溶媒またはそれらの混合物に溶解または懸濁させる工程と、
    （ｂ）工程（ａ）で得られた前記溶液を前記難溶性薬物の表面に注ぐか噴霧する工程と
    を含んでなることを特徴とする、請求項１に記載の固体粒子の製造方法。
  10. 前記溶媒が水である、請求項９に記載の方法。
  11. 請求項１に記載の固体粒子を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含んでなる経口医薬組成物であり、好ましくは前記固体粒子が抗凝血薬を含んでなり、より好ましくは前記固体粒子がリバーロキサバンまたはアピキサバンを含んでなる、経口医薬組成物。
  12. 錠剤、ミニ錠剤または口腔内分散性錠剤である、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
  13. 直接圧縮によって調製される、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
  14. （ａ）請求項１に記載の固体粒子を調製する工程と、
    （ｂ）工程（ａ）の前記粒子を少なくとも１種の医薬賦形剤と混合する工程と
    を含んでなる、請求項１１に記載の経口医薬組成物の製造方法。
  15. 工程（ｂ）で得られた前記混合物を圧縮して錠剤にする工程をさらに含でなる、請求項１４に記載の方法。
  16. 血栓塞栓性疾患の予防および／または治療に用いられる、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
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