CN110590678B - 一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构 - Google Patents
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Abstract
一种5‑氟尿嘧啶与苯乙双胍的盐、其制备方法及晶体结构，本发明涉及药物化学领域。该5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐的分子式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子与一个5‑氟尿嘧啶阴离子构成基本结构单元。该盐属于单斜晶系，空间群为P21/n。以5‑氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱为原料，按摩尔比为1:1将两者混合溶解到甲醇与乙腈的混合溶剂中反应，以乙醇为溶剂重结晶得到高纯度的5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐。本发明所述的5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐提高了5‑氟尿嘧啶的溶解性，有利于发挥5‑氟尿嘧啶与苯乙双胍的协同抗肿瘤活性。该盐结构中不存在任何结晶的溶剂分子，室温条件下长期放置仍能保持其晶体的骨架结构。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构。
背景技术
癌症一直是严重危害人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织统计，2018年全球有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。在我国，每年有超过400万人被确诊癌症，每分钟有超过5人死于癌症。目前，药物化疗仍是癌症治疗主要的方案之一。5-氟尿嘧啶是临床上用于治疗食道癌、胃癌、结肠癌等多种癌症的一线药物。但在临床使用中发现，5-氟尿嘧啶主要存在两方面问题：其一是由于5-氟尿嘧啶的水溶性和脂溶性均很差，导致其生物利用度低；其二是5-氟尿嘧啶治疗靶点单一、选择性差，导致肿瘤耐药性和毒副作用。由于癌症的发生大多数情况下是通过多条信号通路转导、多个靶点调节引起的，因此，多靶点协同的抗肿瘤药物已成为抗肿瘤制剂研发的新方向。虽然针对5-氟尿嘧啶分子结构修饰研究取得了一些进展，但由于现有技术所限，基于5-氟尿嘧啶分子共价结构改造的相关研究仍然属于极具挑战性的课题。
药物成盐作为药物研发中改善药物性质最常用的策略之一，是指在溶液中电离的药物与带有相反电荷的离子以离子键结合，在适宜的溶剂中以盐的形式结晶析出的过程。该策略能够简便有效地提高药物的溶解度等理化性质，从而有利于药物的研发。然而，目前用于药物成盐的反离子在大多数情况下仅能够实现药物理化性质的改善，其自身的药效作用甚微。因此，选择具有药效协同作用的药物反离子作为成盐剂，在改善药物理化性质的同时，有望实现药效的协同提升，对于药物研发具有重要意义。
有鉴于此，本发明采用双药物成盐的方法，不仅改善5-氟尿嘧啶理化性质，而且发挥成盐剂与5-氟尿嘧啶的协同抗肿瘤作用，为提升5-氟尿嘧啶药效提供新思路。在药物反离子成盐剂的选择方面，近年来研究发现，双胍类药物不仅理化性质优良，而且具有延长某些类型癌症病人生存期的作用，有望成为肿瘤治疗的辅助药物。其中，苯乙双胍可通过多种机制抑制肿瘤细胞的合成代谢，促进分解代谢，抑制肿瘤的生长。在理化性质方面，苯乙双胍溶解度高，其游离碱呈强碱性能与5-氟尿嘧啶反应成盐。因此，本发明以苯乙双胍为成盐剂，使其与5-氟尿嘧啶反应实现双药物成盐，改善5-氟尿嘧啶的理化性质特别是溶解性，为提高5-氟尿嘧啶的生物利用度、在分子水平上实现苯乙双胍与5-氟尿嘧啶两种药物的协同抗肿瘤效果奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构，并对其溶解性进行测试。
本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有下式(I)所示的化学结构，其分子式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：
5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的结构式(I) 。
本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a =12.66~13.06 Å、b = 5.19~5.59 Å、c = 23.43~23.83 Å，α = γ = 90°、β = 98.65~99.05°。其PXRD特征衍射峰出现在7.832°±0.2°、15.163°±0.2°、16.863°±0.2°、17.863°±0.2°、20.643°±0.2°、21.564°±0.2°、22.200°±0.2°、26.743°±0.2°处。或者其PXRD特征衍射峰出现在7.832°±0.1°、15.163°±0.1°、16.863°±0.1°、17.863°±0.1°、20.643°±0.1°、21.564°±0.1°、22.200°±0.1°、26.743°±0.1°处。或者其PXRD特征衍射峰出现在7.832°、15.163°、16.863°、17.863°、20.643°、21.564°、22.200°、26.743°处。
本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱混合，加入甲醇与乙腈的混合溶剂，搅拌有沉淀析出，过滤，沉淀用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。
进一步地，本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱置于圆底烧瓶中，加入甲醇与乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌12~48 h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀多次得粗产物，用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。
其中，所述混合溶剂中甲醇与乙腈体积比为1:9~1:1，优选为1:6.5~1:3.5；所述醇类重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为乙醇。
本发明涉及5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及其晶体结构。以5-氟尿嘧啶原料药和苯乙双胍游离碱为起始组分，二者之间通过化学反应，发生质子转移作用生成了5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐；采用重结晶的方法获得高纯度的盐，并对该盐样品进行了X-射线单晶结构解析、PXRD、熔点等相关表征及溶出速率的测定。结果表明，该5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的化学式为C14H18FN7O2，所制备的样品拥有很高的纯度及结晶度，可保持长期稳定不变质，并且该5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐与5-氟尿嘧啶原料药相比具有较大的溶出速率。
本发明所用的制备方法工艺简单，收率及纯度高，成本低廉，适用于大规模生产。
附图说明
图1为本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的晶体结构图。
图2为本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的氢键连接方式图。
图3为本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的二维氢键超分子结构图。
图4为软件模拟PXRD谱图与实施例四得到的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的PXRD谱图对比。
图5为5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐与5-氟尿嘧啶原料药在缓冲液中的溶出速率的比较。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有式(I)所示的化学结构，其化学式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：
5-氟尿嘧啶苯乙双胍的结构式(I)。
具体实施方式二：本实施方式5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 12.8612 Å、b = 5.3873 Å、c = 23.626 Å，α = γ = 90°、β =98.850°。其PXRD特征衍射峰出现在7.832°、15.163°、16.863°、17.863°、20.643°、21.564°、22.200°、26.743°处。
本实施方式所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成。如图2所示，在不对称单元中，5-氟尿嘧啶中N2的质子转移给苯乙双胍的胍基氮原子，按1:1的比例形成盐。质子化的胍基和去质子的5-氟尿嘧啶之间除了正负离子静电吸引作用之外，还存在大量氢键作用，并形成一个二维的氢键网络。如图3所示，苯乙双胍和5-氟尿嘧啶之间通过氢键作用形成一条一维的氢键链，其中存在4种环状氢键结构沿着b轴延伸成链状结构。这样的氢键链通过5-氟尿嘧啶酰胺基之间的氢键N1-H1…O1连接成一个平行于晶面(-2 0 2)的二维层状氢键结构，氢键层中，形成氢键的亲水基团都位于层内部，而两侧是疏水的苯乙基，氢键层间的作用力以苯乙基的疏水作用为主。
具体实施方式三：本实施方式5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱置于圆底烧瓶中，加入甲醇与乙腈的混合溶剂使固体粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌12~48 h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀多次得粗产物，用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。
本实施方式制备了一种具有良好化学稳定性、高纯度的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式三不同的是混合粉末与混合溶剂的固液比为100 mg : (5~10) mL。其它步骤及参数与具体实施方式三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式三不同的是所述混合溶剂中甲醇与乙腈体积比为1:9~1:1，优选为1:6.5~1:3.5。其它步骤及参数与具体实施方式三相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式三不同的是所述醇类重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为乙醇。其它步骤及参数与具体实施方式三相同。
实施例一：本实施例苯乙双胍游离碱的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，将5.0 g苯乙双胍盐酸盐原料药置于圆底烧瓶中，加入1 M 氢氧化钠水溶液60 mL，室温搅拌2 h后旋转蒸发除去水，向所得的固体粉末中加入50 mL乙醇继续搅拌1 h，过滤除去反应中生成的氯化钠，旋转蒸发滤液得到苯乙双胍游离碱。
实施例二：本实施例5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，将130.1 mg 5-氟尿嘧啶原料药与205.2 mg苯乙双胍游离碱（实施例一制备）置于圆底烧瓶中，加入3 mL甲醇与15 mL乙腈的混合溶剂使固体粉末完全溶解，搅拌有沉淀析出，继续搅拌24 h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀三次得粗产物，用乙醇重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐270.8 mg。
实施例三：本实施例5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的单晶培养按以下步骤实施：
将100.0 mg 5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐固体（实施例二制备）置于圆底烧瓶中，加入5mL乙醇，加热使固体完全溶解，趁热过滤，滤液在室温条件下缓慢挥发，静置3天得均一无色条状晶体，从中挑取适合的单晶进行X-射线单晶测定。
对实施例三制备的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。采用美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪，通过石墨单色器单色化的Cu-Kα射线扫描，方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40 mA和50 kV。结果显示，本实施例5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的化学式为C14H18FN7O2，通过一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子形成基本结构单元。该5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 12.8612 Å、b = 5.3873 Å、c = 23.626 Å，α = γ = 90°、β = 98.850°。
实施例四：本实施例5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，将520.4 mg 5-氟尿嘧啶原料药与820.8 mg苯乙双胍游离碱（实施例一制备）置于圆底烧瓶中，加入12 mL甲醇与60 mL乙腈的混合溶剂使混合固体粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌48 h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀三次得粗产物，用乙醇重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐1.1268 g。
本实施例制备的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐，收率为84.0%。所制备的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有良好的化学稳定性，在室温条件下长期放置能保持稳定，无任何变质现象。
5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的熔点测定：
该盐的熔点测试是在上海精密科学仪器有限公司的WRS-1B型数字熔点仪上完成。测试结果表明，该盐的熔点在177.5-178.0 °C，表明实施例四制备的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有很高的纯度。
5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的PXRD测定：
对实施例四得到的样品进行了PXRD衍射测定，以确定得到的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐样品的结晶度及纯度。粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2 °/min。如图4所示该5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的特征衍射峰出现在7.832°、15.163°、16.863°、17.863°、20.643°、21.564°、22.200°、26.743°处，与利用X-射线单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的理论谱图相比较，粉末衍射峰锐利且与5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐样品的理论谱图衍射峰一致，说明所制得的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有很高的结晶度和纯度。
5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的固有溶出速率 (IDR) 测定：
通过Rotating disk方法在pH 7.4磷酸盐缓冲介质中分别测定了5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐和5-氟尿嘧啶原料药的固有溶出速率，结果见附图5。从该图可以看出，5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐与5-氟尿嘧啶的IDR分别为2.8464和0.1497 mg·min-1·cm-2。盐的固有溶出速率远大于5-氟尿嘧啶，约为19倍。表明本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐可极大地提升5-氟尿嘧啶的溶解性，研究结果为提高5-氟尿嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。
Claims (8)
1.一种结构如式(I)所示的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐，其特征在于该盐的化学式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成；该盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：α＝γ＝90°、β＝98.65～99.05°，其PXRD特征衍射峰出现在7.832°±0.2°、15.163°±0.2°、16.863°±0.2°、17.863°±0.2°、20.643°±0.2°、21.564°±0.2°、22.200°±0.2°、26.743°±0.2°处，/>
5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的结构式(I)。
2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于这种盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱混合，加入甲醇与乙腈的混合溶剂，搅拌至有沉淀析出，过滤，沉淀用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。
3.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于这种盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱置于圆底烧瓶中，加入甲醇与乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌12～48h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀多次得粗产物，用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。
4.根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于体系中混合粉末与溶剂的固液比为100mg:(5～10)mL。
5.根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于混合溶剂中甲醇与乙腈的体积比为1:9～1:1。
6.根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于所述醇类重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
7.根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于混合溶剂中甲醇与乙腈的体积比为1:6.5～1:3.5。
8.根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于所述醇类重结晶溶剂为乙醇。
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