JP2011516493A - ハリコンドリンb類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年4月4日に出願された米国特許仮出願番号第61/042,643号および2008年4月11日に出願された米国特許仮出願番号61/071,111号の優先権を主張し、これらは、その全てが参照によりここに組み込まれる。
強力な抗癌剤であるハリコンドリンBは、カイメン、Halichondria okadaiより最初に単離された。それはまた、Axinella sp.、Phakellia carteriおよびLissondendryx sp.においても発見された。ハリコンドリンBは、インビトロ(in vitro)において、チューブリンの重合化、微小管重合、ベータ−チューブリン架橋、GTPおよびビンブラスチンのチューブリンへの結合、ならびにチューブリン依存性GTP加水分解を阻害する事を示した。それはまた、インビトロ(in vitro)およびインビボ(in vivo)において抗癌活性を示した。
データはOxford Cryostream低温装置を備えたBruker SMART APEX CCD(電荷結合素子)系の回析計を用いて絶対温度193度で集積された。データは半球が集積されるように30秒間、毎フレーム0.3°のオメガスキャンを用いて測定された。0.76Åの最大解像度で、全部で1271フレームが集積された。最初の50フレームは、減衰を監視するためにデータ集積の最後に再集積された。セル(cell)パラメータはSMARTソフトウェア(SMART V5.625 (NT)CCD検出系のためのソフトウェア;Bruker Analytical X−ray System、Madison、WI(2001))を用いて抽出された。データ整理は、Lpおよび減衰を補正するSAINTソフトウェア(SAINT V6.22(NT)CCD検出系のためのソフトウェア;Bruker Analytical X−ray System、Madison、WI(2001))を用いて行われた。構造は、SHELXTL−PC V6.10(SHELXTL 6.1(PC版)、構造解析および分子グラフィックスのためのプログラムライブラリ;Bruker Analytical X−ray System、Madison、WI(2000))に含まれるSHELXS−97プログラム(Sheldric,G.M.SHELXS−90、結晶構造解析のためのプログラム、ゲッチンゲン大学、ドイツ、1990)を用いる直接法によって解析された。
少量の結晶化物質が下記のXRPD回析試験のために用いられた。物質は粉砕されておらず、選択配向効果を有するかもしれない。Scintag Diffractometer上の水晶板を用いる。データは、銅放射線を用いて、5〜70度の2シータレンジで通常の粉末回析条件によって取得された。バックグランド補正は実施されなかった。表1はデータ取得パラメータを列挙する。
エタノール、イソプロパノール(IPA)、プロピオニトリルのXRPDパターンはアセトニトリル/水サンプルと同一である。一水和物としての解析はこの比較に基づく。アセトニトリル/水のX線ユニットセルの結晶は単一の水分子の存在を示した。
エタノール、イソプロパノールおよびプロピオニトリルからのER−076349の結晶化(XRPDサンプル):ER−076349は溶媒(5倍容量)に溶解された。溶液は室温において蒸発され、XRPD試験に適した結晶は16から24時間かけて形成された。
0.10×0.10×0.04mmの寸法の無色のプレート結晶が非常に少量のパラトン油(paratone oil)を用いて0.2nmのナイロンループ上に取り付けられた。図1−Aに示される単結晶構造は上述の手順を用いて測定された。表2は、結晶データおよびER−076349一水和物の単結晶構造を測定するのに用いられた構造精密化パラメータを列挙する。構造は消滅則の分析によってスペースグループP212121(#19)中で解析された。全ての非水素原子は異方的に精密化された。水素は幾何学的方法によって計算され、ライディングモデル(riding model)として精密化された。回析試験に用いられる化粧はデータ集積の間、分解を示さなかった。全ての描写は50%楕円において実施された。図1−BはER−076349一水和物のb軸に沿った結晶パッキング図であり、結晶中の水素結合、点線の最適の図を示す。
図1−Cは、上述のようにイソプロピルアルコールから結晶化されたER−076349一水和物のXRPD図である。表3AはXRPD図中の相対強度のピークのリストを示す。
A.X線およびXRPD結晶サンプルの生成のための結晶化手順
E0818906(1重量)はアセトニトリル(10倍容量)に懸濁され、完全に溶解するのを助けるためゆるやかに加熱された。溶液は室温に置かれ、30分後に結晶成長が始まった。X線構造解析にふさわしい単結晶サンプルは16から24時間後に生成した。ER−818906(epi−C20ジオール)の化学構造は以下に示される。
0.12×0.12×0.10mmの寸法の無色のブロック結晶は非常に少量のパラトン油を用いて0.2nmのナイロンループ上に取り付けられた。図2−Aに示される単結晶構造は上述の手順を用いて測定された。表3Bは結晶データおよびER−818906モノ−アセトニトリル溶媒和物の単結晶構造を測定するのに用いられた構造精密化パラメータを列挙する。構造はスペースグループP21(#4)において解析された。全ての非水素原子は異方的に精密化された。水素は幾何学的方法によって計算され、ライディングモデルとして精密化された。フラック(Flack)パラメータは結晶を分析するのに用いられた。もしフラックパラメータが0に近い時、構造要素精密化によって与えられる全体の構造がほぼ正しく;その値が1.0に近いとき、倒置構造(他の光学異生体)がほぼ正しく;もしその値が0.5に近い時、結晶はほぼラセミ体である。Flack、H.D.Acta Cryst. A39.1983、876−881を参照。フラックパラメータは0.3(4)へと精密化された。この化合物のキラリティはその合成の源により確かめられた。回析試験において用いられる結晶はデータ集積の間、分解を示さなかった。全ての描写は50%楕円において実施された。図2−BはER−818906モノ−アセトニトリル溶媒和物のc軸に沿った結晶パッキング図である。
実施例2Aにおける単結晶試験のサンプルを取り出したのち、少量の物質が残った。XRPDパターンは上述のように取得された。XRPDパターンは図2−Cに示される。表4はXRPD中の相対強度のピークのリストを示す。
A.XRPD品質サンプルのための結晶化手順
ER−819531(1重量)はアセトニトリル(10倍容量)に室温で溶解され、温度は−20℃まで低下し、この温度は16時間維持された。粉末XRPD試験に適した結晶のクラスターは16時間後に生成した。ER−819531(epi−C23ジオール)の化学構造は下に示される。
ER−819531サンプルの一部はアセトニトリル、数滴のトルエン、および1滴の水の混合物中に溶解された。これはのちに少量のバイアル中でゆっくりと蒸発された。これは単結晶を生じ、その一つはこの試験に用いられるよう選択された。0.12×0.12×0.04mmの寸法の無色のブロック結晶は非常に少量のパラトン油を用いてナイロンループ上に組み込まれた。図3−Aに示される、この単結晶構造は上述の手順を用いて解析された。表5は結晶データおよびER−819531一水和物の単結晶構造を測定するのに用いられた構造精密化パラメータを列挙する。構造は消滅則の分析によってスペースグループP212121(#19)中で解析された。全ての非水素原子は異方的に精密化された。水素は幾何学的方法によって計算され、ライディングモデルとして精密化された。フラックパラメータは結晶を分析するのに用いられた。もしフラックパラメータが0に近い時、構造要素精密化によって与えられる全体の構造がほぼ正しく;その値が1.0に近いとき、倒置構造(他の光学異生体)がほぼ正しく;もしその値が0.5に近い時、結晶はほぼラセミ体である。Flack、H.D.Acta Cryst. A39.1983、876−881を参照。フラックパラメータは0.50(16)へと精密化された。この化合物のキラリティはその合成の源により確かめられた。回析試験において用いられる結晶はデータ集積の間、分解を示さなかった。全ての描写は50%楕円において実施された。図3−Bはb軸に沿った結晶パッキング図であり、それは結晶中の水素結合を点線で示す。
ER−819531一水和物は上述のように得られた。XRPDパターンは図3−Cに示される。表6はXRPDパターン中の相対強度のピークのリストを示す。
A.ER−820057結晶サンプルの調製
ER820057はアセトニトリル(10倍容量)中に室温で溶解され、溶液は室温に置かれた。結晶成長は2時間後に観察された。粉末XRPD試験にふさわしい結晶サンプルは16から24時間後に単離された。ER−820057(epi−C23アミン)の化学構造は以下に示される。
ER−820057のXRPDは上述のように得られた。XRPDパターンは図4−Aに示される。表7はXRPDパターンの相対強度のピークのリストを示す。
A.X線品質の結晶の生成のための結晶化手順
ER−111197(1重量)はアセトニトリル(8倍容量)に溶解された。水(0.8倍容量)が添加された。溶液は室温で2〜3日間蒸発するよう放置された。結晶が生成しない場合、溶液は乾燥するまで蒸発され、この手順が結晶が出来るまで繰り返された。ER−111197(epi−C34ジオール)の化学構造は以下に示される。
0.22×0.14×0.04mmの寸法の無色の針状結晶が、非常に少量のパラトン油を用いてナイロンループに組み込まれた。図5−Aに示される単結晶構造は、上述の手順を用いて解析された。表7Bは結晶データおよびER−111197一水和物の単結晶構造を測定するのに用いられた構造精密化パラメータを列挙する。構造は消滅則の分析によってスペースグループP212121(#19)中で解析された。全ての非水素原子は異方的に精密化された。水素は幾何学的方法によって計算され、ライディングモデルとして精密化された。フラックパラメータは結晶を分析するのに用いられた。もしフラックパラメータが0に近い時、構造要素精密化によって与えられる全体の構造がほぼ正しく;その値が1.0に近いとき、倒置構造(他の光学異生体)がほぼ正しく;もしその値が0.5に近い時、結晶はほぼラセミ体である。Flack、H.D.Acta Cryst. A39.1983、876−881を参照。フラックパラメータは0.3(13)へと精密化された。この化合物のキラリティはその合成の源により確かめられた。回析試験において用いられる結晶はデータ集積の間、分解を示さなかった。全ての描写は50%楕円において実施された。図5−Bはa軸に沿った結晶パッキング図であり、それは結晶中の水素結合を点線で示す。
単結晶のデータから生成されたER−111197のシミュレートされたXRPDスペクトルは図5−Cに示される。
A.X線品質の結晶を生成するための結晶化手順
ER−809681−00(50mg)はジクロロメタン(0.25ml)に溶解された。ペンタン(0.5ml)が添加された。溶液は視覚的に均一になるまで攪拌された。溶液は室温で18時間、ゆっくりと蒸発された。X線結晶学的試験にふさわしい結晶は上清の液体をデカントすることによって集められた。ER−809681(エポキシド)の化学構造は下に示される。
X線解析方法は上述のものから変更され、以下の節に詳細に説明される。
0.30×0.10×0.10mmのおおよその寸法を持つC40H56O11の無色のブロック結晶はガラス線維上に組み込まれた。単結晶は図6−Aに示される。すべての解析は、グラファイトで単色化されたCu−Kα放射線を持つRigaku RAXIS RAPID imaging plate area detector上で行われた。指数化は15秒の曝露による3つの振動より実施された。結晶と検出器の距離は127.40mmであった。寸法を持つ一次斜方晶系のセルに対応するデータ集積のためのセル定数および配向マトリックス:a=9.4700(3)Å;b=17.6327(5)Å;c=23.1790(6)Å;V=3879.47(19)Å3。Z=4でかつF.W.=712.88の時、計算上の密度は1.223g/cm3である。h00:h±2n;0k0:k±2n;001:1±2nの消滅則は特異的にスペースグループをp212121(#19)と定める。結晶パッケージ図は図6−Bに示される。
この化合b通のXRPD集積方法は上述のものとデータスキャンレンジが2−70°である点でのみ異なる。XRPDパターンは図6−Cに示される。
単結晶データより生成されるシミュレートされたXRPDパターンは図6Dに示される。
細胞は96穴プレートに10%FBSならびにペニシリン、ストレプトマイシンおよびL−グルタミンを補った推奨される培地中に7.5×103細胞/ウェルで播種された。4時間の培養の後、試験化合物はそれぞれのウェルに0から10μMの範囲の一連の濃度になるように添加された。細胞は4日間37℃で培養された。細胞増殖はメチレンブルーに基づいたマイクロ培養試験(Towle M.J.らの”In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B.”Cancer Res 61:1013−1021、2001を参照)の修正したもの(FinlayG.J.らの”A semiautomated microculture method for investigating growth inhibitory effects of cytotoxic compounds on exponentially growing carcinoma cells”,Anal Biochem 139:272−277、1984を参照)を用いて測定された。培地は除去され細胞は100μlのメチレンブルー(500μg/ml)で45分間染色された。水で染色したあと、線食された細胞は100μlのサルコシン(1mg/ml)に溶解され、90分間緩やかに攪拌された。このプレートはA600−A405で観測された。
一対の子宮肉種の細胞株が用いられた:MES−SA(MDRのない親細胞株)、DX5−Rx1(長期間ドキソルビシンへと曝露されたMES−SA由来の細胞株)。亜株はP−グリコプロテインを高発現している。療法の細胞株は10%FBSならびにペニシリン、ストレプトマイシンおよびL−グルタミンを補ったMcCoy’s5A中に7.5×103細胞/ウェルで播種され、細胞増殖が上述のように測定された。親株および耐性細胞株において取得されたIC50値の比は耐性の倍数を意味し、それぞれ比較される二つの細胞株に対するP−グリコプロテイン介在MDRへの化合物の感受性の指標をもたらす。
Claims (20)
- 9.3°2θ±0.2°2θ、10.4°2θ±0.2°2θ、および13.0°2θ±0.2°2θにピークを持つ粉末X線回析パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の一水和物結晶。
- 約157から約161℃の範囲の開始温度を持つ示差走査熱量計サーモグラムによってさらに特徴付けられる、請求項2に記載の一水和物結晶。
- 治療に効果的な量の請求項1に記載の一水和物結晶および医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物。
- 化学療法剤を更に含有する請求項4に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、代謝拮抗物質、抗生剤、アルキル化剤、植物性アルカロイドおよびホルモン剤からなる群より選択される、請求項5に記載の組成物。
- 6.5°2θ±0.2°2θ、9.3°2θ±0.2°2θ、および17.1°2θ±0.2°2θにピークを持つ粉末X線回析パターンによって特徴付けられる、請求項7に記載の結晶形。
- 13.0°2θ±0.2°2θ、15.0°2θ±0.2°2θ、および15.9°2θ±0.2°2θにピークを持つ粉末X線回析パターンによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形。
- 治療に効果的な量の請求項9に記載の化合物の結晶形および医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物。
- 7.9°2θ±0.2°2θ、23.7°2θ±0.2°2θ、32.8°2θ±0.2°2θおよび40.0°2θ±0.2°2θにピークを持つ粉末X線回析パターンによって特徴付けられる、請求項12に記載の溶媒和物結晶。
- 前記一水和物結晶がラセミ体である、請求項14に記載の一水和物結晶。
- 8.1°2θ±0.2°2θ、13.1°2θ±0.2°2θおよび14.3°2θ±0.2°2θにピークを持つ粉末X線回析パターンによって特徴付けられる、請求項14に記載の一水和物結晶。
- 治療に効果的な量の請求項14に記載の化合物の一水和物結晶および医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物。
- 8.3°2θ±0.2°2θ、15.8°2θ±0.2°2θおよび16.6°2θ±0.2°2θにピークを持つ粉末X線回析パターンによって特徴付けられる、請求項18に記載の一水和物結晶。
- 治療に効果的な量の請求項18に記載の化合物の一水和物結晶および医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物。
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