JP6531911B2 - ハリコンドリンbの大環状c1−ケト類似体を調製するための合成プロセスおよびそれに有用な中間体 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年3月30日に出願され、MACROCYCLIC ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATIONと題する米国特許仮出願第61/618,004号、および、2012年5月15日に出願され、SYNTHETIC PROCESS FOR PREPARATION OF MACROCYCLIC C1-KETO ANALOGS OF HALICHONDRIN B AND INTERMEDIATES USEFUL THEREINと題する米国特許仮出願第61/647,127号からの優先権およびその恩恵を主張する。上記の出願の内容を、参照により本明細書に組み込む。
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、R1またはR2の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、R19はHまたは炭化水素であって、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R9はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
あるいは、R8とR9とが一緒に−C(=O)−または−CH(OR20)−を形成し、ここでR20はHまたはアルコール保護基であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
(R13と分子1の炭素骨格との間の結合を表す)は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基である。
は上記の通りである。
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、R1またはR2の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、あるいはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、ここでR19はHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基である。
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、R1またはR2の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=Oまたは=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6'は−CH2−CH=CR29R29'、−CH2C(=O)−R25、または−CH2−CH2−O−R26であり、ここで、
R29およびR29'はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R25はHまたはOR27であり、ここでR27はHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R26はHまたはアルコール保護基であり、
R6'とR5'およびR5"の一方とが一緒に保護されたビシナルジオールを形成する。
およびR13は、本明細書に記載される通りである。
およびR13は、本明細書に記載される通りであり、R13'は−C(=O)R22であり、ここでR22はHまたはOR23であり、ここでR23はHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を有する。
実施例
実施形態
Claims (25)
- 式1a
R1およびR2は、それぞれ独立にHまたはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基であり、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にアルキル基であり、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHであり、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R9はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
あるいは、R8とR9とが一緒に−C(=O)−または−CH(OR20)−を形成し、ここでR20はHまたはアルコール保護基であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基である]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R10、R11、またはR12がアルコール保護基である請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R10、R11、またはR12がシリル保護基である請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R10、R11、またはR12がtert−ブチルジメチルシリル(TBS)である請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R13が=Oである請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R9がIである請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R8が−CH(=O)である請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R8とR9とが一緒に−C(=O)−を形成する請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式2
R1およびR2は、それぞれ独立にHまたはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基であり、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にアルキル基であり、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5' 'の一方はHであり他方は−CH2SO2−Arであり、ここで、
Arはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHであり、
R18はHまたはアルコール保護基である]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記化合物は式2a
- R8は−CH2OR18であり、ここでR18はHまたはアルコール保護基である、請求項1から請求項6、請求項9、および請求項10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R18がtert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)である請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3がH、シリル基、アシル基、またはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基である請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1およびR2は、それぞれ独立にHまたはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基であり、R1およびR2の少なくとも一方はH以外である請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−を形成し、R1またはR2の他方は、Hまたはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基である請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4はC1−3アルキル基である請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4はベンジルである請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式3の化合物
前記プロセスは、
式5b'の化合物を式6の化合物とカップリングする段階と、
式2bの化合物を式4の化合物とカップリングして式1aの化合物を形成する段階と、
式1aの置換基R8と置換基R9との反応により式1bの化合物を形成する段階と、
式1bの化合物に分子内環化反応を実施して前記式3の化合物を形成する段階と、を備え、
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にHまたはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基であり、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にアルキル基であり、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R6'は−CH2C(=O)R25または−CH2CH2OR26であり、ここで、
R25はHであり、
R26はHまたはアルコール保護基であり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHであり、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R9はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基であり、
R13'は−C(=O)R22であり、ここでR22はHであり、
R24はハロゲン化物またはスルホン酸塩である]
で表されるプロセス。 - 式1bの化合物
前記プロセスは、
式5b'の化合物を式6の化合物とカップリングする段階と、
式2bの化合物を式4の化合物とカップリングして前記式1aの化合物を形成する段階と、
式1aの置換基R8と置換基R9との反応により式1bの化合物を形成する段階と、を備え、
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にHまたはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基であり、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にアルキル基であり、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R6'は−CH2C(=O)R25または−CH2CH2OR26であり、ここで、
R25はHであり、
R26はHまたはアルコール保護基であり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHであり、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R9はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基であり、
R13'は−C(=O)R22であり、ここでR22はHであり、
R24はハロゲン化物またはスルホン酸塩である]
で表されるプロセス。 - 前記式2bの化合物と前記式4の化合物との前記カップリングは塩基を使用して実行される請求項18又は請求項19に記載のプロセス。
- 前記塩基はn−ブチルリチウムである請求項20に記載のプロセス。
- R6'は−CH2C(=O)Hであり、前記式5bの化合物と前記式6の化合物との前記カップリングはニッケル/クロム触媒を使用して実行される請求項18から請求項21のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にHまたはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)から選択される置換基であり、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にアルキル基であり、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5''の一方はHであり他方は−CH2SO2−Arであり、ここで、
Arはアリール基であり、
R6'は−CH2−CH=CR29R29'、−CH2C(=O)−R25、または−CH2−CH2−O−R26であり、ここで、
R29およびR29'はそれぞれ独立にHであり、
R25はHであり、
R26はHまたはアルコール保護基である]
で表される請求項18から請求項22のいずれか1項に記載のプロセス。 - 請求項18から請求項23のいずれか1項に記載のプロセスを備える、エリブリンを調製するためのプロセス。
- 請求項18から請求項23のいずれか1項に記載のプロセスを備える、エリブリンメシル酸塩を調製するためのプロセス。
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