JP2018516885A5 - - Google Patents

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  1. ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は非大環状中間体において大環状化反応を行うことを含み、前記大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライドの構造におけるＣ．２−Ｃ．３、Ｃ．３−Ｃ．４、Ｃ．１２−Ｃ．１３、またはＣ．１５−Ｃ．１６結合の形成により前記大環状中間生成物を生成し、ここで前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含み、
    ここで前記非大環状中間体は、式（ＩＩＡ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体であり、
    ここで
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ １ であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ １ であり、ここでＰ １ はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ １−６ 飽和もしくはＣ ２−６ 不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ １ からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ ２ ））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ ２ ））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ １ はＨであり、またはＲ １ およびＰ １ は合わさって結合を形成し；
    Ｒ ２ はＨまたは−（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＰ ３ であり、そしてＰ ２ およびＰ ３ の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ ２ およびＰ ３ は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ ２ およびＰ ２ は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ またはＮＲ Ｎ であり、ここでＲ Ｎ は、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ １ は、独立してＯＲ Ａ 、ＳＲ Ａ 、ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＯＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ａ （ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）ＯＲ Ａ 、（ＣＯ）ＯＲ Ａ 、Ｏ（ＣＯ）Ｒ Ａ 、（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、またはＯ（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ であり、ここでＲ Ａ およびＲ Ｂ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    Ａ １ およびＲ ４ は合わさってオキソを形成し、Ｒ ３ はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ５ はＨであり；
    あるいは
    Ａ １ はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
    （ｉ）Ｒ ３ はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ４ およびＲ ５ は合わさって二重結合を形成し、
    または
    （ｉｉ）Ｒ ３ およびＲ ４ は合わさって結合を形成し、そしてＲ ５ はＨもしくはＯＰ’’であり；
    各Ｐ ４ は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ １ はオキソであり、またはＸ １ は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰ Ｙ ））−であり、ここでＰ Ｙ は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ ４ 基およびＸ １ の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
    Ｐ ５ は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
    ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体であり、
    あるいは前記非大環状中間体は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体であり、
    ここで
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ １ であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ １ であり、ここでＰ １ はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ １−６ 飽和もしくはＣ ２−６ 不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ １ からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ ２ ））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ ２ ））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ １ はＨであり、またはＲ １ およびＰ １ は合わさって結合を形成し；
    Ｒ ２ はＨまたは−（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＰ ３ であり、そしてＰ ２ およびＰ ３ の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ ２ およびＰ ３ は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ ２ およびＰ ２ は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ またはＮＲ Ｎ であり、ここでＲ Ｎ は、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ １ は、独立してＯＲ Ａ 、ＳＲ Ａ 、ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＯＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ａ （ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）ＯＲ Ａ 、（ＣＯ）ＯＲ Ａ 、Ｏ（ＣＯ）Ｒ Ａ 、（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、またはＯ（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ であり、ここでＲ Ａ およびＲ Ｂ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    Ａ １ およびＲ ４ は合わさってオキソを形成し、Ｒ ３ はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ５ はＨであり；
    あるいは
    Ａ １ はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
    （ｉ）Ｒ ３ はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ４ およびＲ ５ は合わさって二重結合を形成し、
    または
    （ｉｉ）Ｒ ３ およびＲ ４ は合わさって結合を形成し、そしてＲ ５ はＨもしくはＯＰ’’であり；
    各Ｐ ４ は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ １ はオキソであり、またはＸ １ は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰ Ｙ ））−であり、ここでＰ Ｙ は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ ４ 基およびＸ １ の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
    Ｐ ５ は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
    ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＩＩＢ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体であり、
    あるいは前記非大環状中間体は、式（ＩＶＡ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩であり、
    ここで
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ １ であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ １ であり、ここでＰ １ はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ １−６ 飽和もしくはＣ ２−６ 不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ １ からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ ２ ））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ ２ ））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ １ はＨであり、またはＲ １ およびＰ １ は合わさって結合を形成し；
    Ｒ ２ はＨまたは−（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＰ ３ であり、そしてＰ ２ およびＰ ３ の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ ２ およびＰ ３ は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ ２ およびＰ ２ は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ またはＮＲ Ｎ であり、ここでＲ Ｎ は、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ １ は、独立してＯＲ Ａ 、ＳＲ Ａ 、ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＯＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ａ （ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）ＯＲ Ａ 、（ＣＯ）ＯＲ Ａ 、Ｏ（ＣＯ）Ｒ Ａ 、（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、またはＯ（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ であり、ここでＲ Ａ およびＲ Ｂ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    （ｉ）Ｒ ３ はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ ４ はアルキルエーテルであり、そしてＲ ５ はＨであり；
    （ｉｉ）Ｒ ３ はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ４ およびＲ ５ は合わさって二重結合を形成し；
    あるいは
    （ｉｉｉ）Ｒ ３ およびＲ ４ は合わさって結合を形成し、そしてＲ ５ はＨであり；
    Ｐ ４ およびＰ ５ の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｒ ６ はＨであり、そしてＰ ６ はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ ６ およびＰ ６ は合わさって二重結合を形成し；そして
    ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＶＢ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩であり、
    あるいは前記非大環状中間体は、式（ＶＡ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体であり、
    ここで
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ １ であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ １ であり、ここでＰ １ はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ １−６ 飽和もしくはＣ ２−６ 不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ １ からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ ２ ））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ ２ ））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ １ はＨであり、またはＲ １ およびＰ １ は合わさって結合を形成し；
    Ｒ ２ はＨまたは−（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＰ ３ であり、そしてＰ ２ およびＰ ３ の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ ２ およびＰ ３ は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ ２ およびＰ ２ は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ またはＮＲ Ｎ であり、ここでＲ Ｎ は、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ １ は、独立してＯＲ Ａ 、ＳＲ Ａ 、ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＯＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ Ａ 、ＮＲ Ａ （ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、ＮＲ Ｂ （ＣＯ）ＯＲ Ａ 、（ＣＯ）ＯＲ Ａ 、Ｏ（ＣＯ）Ｒ Ａ 、（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ 、またはＯ（ＣＯ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ａ であり、ここでＲ Ａ およびＲ Ｂ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    （ａ１）Ｒ ３ はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ ４ はアルキルエーテルであり、そしてＲ ５ はＨであり；
    （ａ２）Ｒ ３ はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ４ およびＲ ５ は合わさって二重結合を形成し；
    あるいは
    （ａ３）Ｒ ３ およびＲ ４ は合わさって結合を形成し、そしてＲ ５ はＨであり；
    （ｂ１）Ａ １ およびＲ ７ は合わさってオキソを形成し、Ｒ ６ はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ８ はＨであり；
    あるいは
    （ｂ２）Ａ １ はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
    （ｉ）Ｒ ６ はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ ７ およびＲ ８ は合わさって二重結合を形成し
    または
    （ｉｉ）Ｒ ６ およびＲ ７ は合わさって結合を形成し、そしてＲ ８ はＨもしくはＯＰ’’であり；
    （ｃ１）Ｒ ９ はＨであり、そしてＰ ４ はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    あるいは
    （ｃ２）Ｒ ９ およびＰ ４ は合わさって二重結合を形成し；
    Ｒ １０ はＨまたは−ＣＨ ２ Ｘ １ ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ であり、ここでＸ １ はＯ、−Ｃ（Ｒ １１ ） ２ −、またはＮＰ ６ であり、そしてここで各Ｒ １１ は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ １２ であり、Ｐ ６ はＮ−保護基であり、そしてＲ １２ はアルキルであり；
    各Ｐ ５ は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
    ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体である、方法。
  2. 式（ＩＩＩＡ）の化合物において、Ｐ ４ 基およびＸ １ の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、および／またはＰ ５ はヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の方法。
  3. 式（ＩＶＡ）の化合物において、Ｐ ４ およびＰ ５ の少なくとも１つはＨである、請求項１に記載の方法。
  4. 式（ＶＡ）の化合物において、
    Ｒ ９ はＨであり、そしてＰ ４ はＨであり、および／または、
    Ｒ １０ は−ＣＨ ２ Ｘ １ ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ であり、そしてＸ １ はＯであり、および／または、
    Ｒ ６ およびＲ ７ は合わさって結合を形成し、そしてＲ ８ はＨであり、および／または、
    Ｒ ３ およびＲ ４ は合わさって結合を形成し、そしてＲ ５ はＨである、請求項１に記載の方法。
  5. 各Ｐ ５ は独立してヒドロキシル保護基であり、または少なくとも１つのＰ ５ はＨである、請求項１または４に記載の方法。
  6. 式（ＶＡ）の化合物において、前記オレフィンメタセシス触媒は、ルテニウム−カルベン錯体である、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の方法。
  7. Figure 2018516885
    またはその塩を調製する方法であって、
    ここで
    Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
    Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    前記方法は、
    （Ａ）式（ＩＩＡ）の化合物から式（ＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＡ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体を有し、
    ここで
    Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
    あるいは
    Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
    （ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
    または
    （ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
    各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
    Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
    式（ＩＢ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体を有し；
    ならびに
    （Ｂ）化合物（ＩＢ）からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、方法。
  8. 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項７に記載の方法。
  9. Figure 2018516885
    またはその塩を調製する方法であって、
    ここで
    Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
    Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    前記方法は、
    （Ａ）式（ＩＩＩＡ）の化合物から式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＩＡ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体を有し、
    ここで
    Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
    あるいは
    Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
    （ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
    または
    （ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
    各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
    Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
    式（ＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体を有し、
    ならびに
    （Ｂ）式（ＩＩＩＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、方法。
  10. 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＩＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項９に記載の方法。
  11. Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、および／または、Ｐ ５ はヒドロキシル保護基である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. Figure 2018516885
    またはその塩を調製する方法であって、
    ここで
    Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
    Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    前記方法は、
    （Ａ）式（ＩＶＡ）の化合物から式（ＩＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＡ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩を有しており、
    ここで
    （ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
    （ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
    あるいは
    （ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
    Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成し；そして
    式（ＩＶＢ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩を有し、
    ならびに
    （Ｂ）式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＩＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、方法。
  13. 前記式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩を有し、
    ここでＡ１およびＡ２は各々ＨまたはＯＰ’’であり、そしてここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    ならびに式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することをを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つがＨである、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. Figure 2018516885
    またはその塩を調製する方法であって、
    ここで
    Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
    Figure 2018516885
    ここで
    Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
    Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
    Figure 2018516885
    ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
    各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
    ｋは０または１であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    前記方法は、
    （Ａ）式（ＶＡ）の化合物から式（ＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＡ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体を有し、
    ここで
    （ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
    （ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
    あるいは
    （ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
    （ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
    あるいは
    （ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
    （ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
    または
    （ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
    （ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
    あるいは
    （ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
    Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
    各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
    ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩またはその互変異性体であり、
    （Ｂ）式（ＶＢ）の化合物から式（ＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＶＣ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩を有し、
    ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、
    （Ｃ）式（ＶＣ）の化合物から式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造
    Figure 2018516885
    またはその塩を有し、
    ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、ならびに
    （Ｄ）式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む、方法。
  19. Ｐ４はＨであり、Ｒ９はＨであり、そして前記（ＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＢ）の化合物を酸化して、式（ＶＢａ）の化合物
    Figure 2018516885
    またはその塩を生成すること、
    ならびに式（ＶＢａ）の化合物を１，４−還元剤と反応させて式（ＶＣ）の化合物を生成することを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と接触させることを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と接触させることを含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2522663T1 (sl) 2004-06-03 2015-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Vmesne spojine za pripravo halihondrina B
US8093410B2 (en) 2007-10-03 2012-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogs
CN102803254B (zh) 2010-01-26 2016-09-14 卫材R&D管理有限公司 用于软海绵素b类似物合成的呋喃并[3,2-b]吡喃衍生物
RU2710545C2 (ru) 2013-11-04 2019-12-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Реакции макроциклизации и промежуточные соединения и другие фрагменты, пригодные в получении аналогов халихондрина b
SG11201604545XA (en) 2013-12-06 2016-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd Methods useful in the synthesis of halichondrin b analogs
WO2016003975A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrin analogs and uses thereof
US10344038B2 (en) 2015-04-30 2019-07-09 President And Fellows Of Harvard College Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins
KR20180013943A (ko) 2015-05-07 2018-02-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 할리콘드린 마크롤라이드의 합성에 유용한 마크로고리화 반응 및 중간체 및 기타 단편
EP3413887B1 (en) 2016-02-12 2021-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
WO2018006031A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof
JP6978758B2 (ja) 2016-11-11 2021-12-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ パラジウム媒介ケトール化
US9938288B1 (en) 2017-04-05 2018-04-10 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic compound and uses thereof
EP4119563A3 (en) 2017-04-05 2023-04-05 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic compound and uses thereof
US11498892B2 (en) 2017-07-06 2022-11-15 President And Fellows Of Harvard College Fe/Cu-mediated ketone synthesis
ES2940688T3 (es) 2017-07-06 2023-05-10 Harvard College Síntesis de halicondrinas
CN117924310A (zh) 2017-11-15 2024-04-26 哈佛大学的校长及成员们 大环化合物及其用途
JP7469226B2 (ja) * 2018-01-03 2024-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ハリコンドリンマクロライドとそのアナログの合成に有用なプリンス反応及び化合物
CN115583875B (zh) * 2022-09-28 2023-12-01 联化科技（台州）有限公司 在连续流反应器中将烯丙型醇氧化为α,β-不饱和醛酮的方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU652180A1 (ru) 1975-12-16 1979-03-15 Краснодарский политехнический институт 1(Фурил-2,)-2-(2-,, формилфурил-5,, ) этилен или его метильное производное как промежуточный продукт дл синтеза фуран-2,5-дикарбоновой кислоты и способ его получени
US5338865A (en) 1992-03-12 1994-08-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B
US5436238A (en) 1992-03-12 1995-07-25 President And Fellows Of Harvard College Halichondrins and related compounds
GB9206244D0 (en) 1992-03-23 1992-05-06 Pharma Mar Sa Cytotoxic compound from a marine sponge
TW255880B (ja) 1992-09-09 1995-09-01 Hoechst Ag
WO1998009942A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Eli Lilly And Company Catalytic selective sulfonylation process
US6870058B2 (en) 1996-12-03 2005-03-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds which mimic the chemical and biological properties of discodermolide
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
EP2277873B1 (en) 1998-06-17 2012-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediate compound for the preparation of halichondrin analogs
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
DE10106647A1 (de) 2001-02-12 2002-08-22 Univ Hannover Ratjadon-Derivate zum Hemmen des Zellwachstums
SI2522663T1 (sl) 2004-06-03 2015-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Vmesne spojine za pripravo halihondrina B
US20060045846A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Horstmann Thomas E Reagents and methods for labeling terminal olefins
US20060154312A1 (en) 2004-12-09 2006-07-13 Sergei Agoulnik Tubulin isotype screening in cancer therapy using halichondrin B analogs
US7915457B2 (en) 2005-09-26 2011-03-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Intramolecular Prins reaction and catalysts suitable therefor
WO2008010776A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Agency For Science, Technology And Research Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection
WO2009014105A1 (ja) 2007-07-20 2009-01-29 Yamada Apiculture Center, Inc. 新規カルボン酸およびそれを有効成分とする抗うつ用組成物
US8093410B2 (en) 2007-10-03 2012-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogs
MX2010005340A (es) 2007-11-16 2010-12-21 Eisai R&D Man Co Ltd Novedoso intermediario para la sintesis del analogo b de halicondrina y novedosa reaccion de desulfonilacion usada para el intermediario.
SG189739A1 (en) 2008-04-04 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Halichondrin b analogs
JP5371091B2 (ja) 2009-01-23 2013-12-18 三菱レイヨン株式会社 モノスルホン酸エステルの製造方法
CN102803254B (zh) 2010-01-26 2016-09-14 卫材R&D管理有限公司 用于软海绵素b类似物合成的呋喃并[3,2-b]吡喃衍生物
WO2012147900A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Microreactor process for halichondrin b analog synthesis
CN104053645A (zh) 2011-11-30 2014-09-17 阿方拉研究股份有限公司 用于制备(3r)-2,4-二-离去基团-3-甲基丁-1-烯的工艺
CN104334562A (zh) * 2012-03-30 2015-02-04 阿方拉研究股份有限公司 用于制备软海绵素b的大环c1-酮类似物的合成方法及其中有用的中间体
WO2015000070A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 Alphora Research Inc. Synthetic process for preparation of macrocyclic c1-keto analogs of halichondrin b and intermediates useful therein including intermediates containing -so2-(p-tolyl) groups
RU2710545C2 (ru) 2013-11-04 2019-12-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Реакции макроциклизации и промежуточные соединения и другие фрагменты, пригодные в получении аналогов халихондрина b
SG11201604545XA (en) 2013-12-06 2016-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd Methods useful in the synthesis of halichondrin b analogs
US10208058B2 (en) 2014-09-09 2019-02-19 Cipla Limited Process for the preparation of macrocyclic ketone analogs of halichondrin B or pharmaceutically acceptable salts and intermediates thereof
KR20180013943A (ko) 2015-05-07 2018-02-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 할리콘드린 마크롤라이드의 합성에 유용한 마크로고리화 반응 및 중간체 및 기타 단편
EP3413887B1 (en) 2016-02-12 2021-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
WO2018006031A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof
WO2018217894A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fluorine-labelled halichondrin derivatives and related methods of synthesis
JP7469226B2 (ja) 2018-01-03 2024-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ハリコンドリンマクロライドとそのアナログの合成に有用なプリンス反応及び化合物

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