BR112016025287B1 - Processos e compostos intermediários para a preparação de um inibidor de pde10 - Google Patents
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Abstract
PROCESSO E INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM INIBIDOR DE PDE10. A presente invenção é dirigida a um processo aperfeiçoado para a preparação de compostos da Fórmula (II) e Fórmula (III), que são úteis na inibição de PDE10. Em particular, a presente invenção é dirigida a um processo aperfeiçoado para a preparação de 1-(5-(4-cloro-3,5- dimetoxifenil)furan-2-il)-2-etóxi-2-(4-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)etanona, que é útil na inibição de PDE10.
Description
[001]Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119(e) de Pedido de Patente Provisório U.S. No 61/985.400, depositado em 28 de Abril de 2014. O pedido precedente é integralmente incorporado neste relatório como referência.
[002]Esta invenção é dirigida a um processo aperfeiçoado para a preparação de compostos da Fórmula (I), que são úteis como inibidores de PDE10. Em particular, a presente invenção é dirigida a um processo aperfeiçoado para a preparação de 1-(5-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)furan-2-il)-2-etóxi-2-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)fenil)etanona (Composto 1001), que é útil como um inibidor de PDE10.
[003]Os compostos da Fórmula (I) são conhecidos e inibidores potentes de PDE10:
em que: A é: 
R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, aralquila C1-6,
[004]arila, -(CH2)nO(CH2)mCH3 ou -(CH2)nN(CH3)2;
[005]R2 é (i) arila substituído ou não substituído ou (ii) heterociclila substituí-do ou não substituído;
[006]R3 é arila substituído ou não substituído;
[007]R4 é hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6;
[008]n é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e
[009]m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.Os compostos da Fórmula (II) são conhecidos e inibidores potentes de PDE10:
em que: Q é S ou O; e X é Cl ou Br.
[010]Os compostos que apresentam a estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) e Composto 1001 caem no escopo dos inibidores de PDE10 divulgados na Publicação de Pedido PCT Internacional No WO 2011/112828. O composto 1001 (1 -(5 -(4- cloro-3 ,5-dimetoxifenil)furan-2-il)-2- etóxi-2-(4-(5 -metil-1,3,4- tiadiazol-2- il)fenil)etanona) é especificamente divulgado como composto no 65-10; O composto 1002 (1-(5-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)furan-2-il)-2-etóxi-2-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)etanona) é especificamente divulgado como composto no 47-1; e o compos-to 1003 (1-(5-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)furan-2-il)-2-etóxi-2-(4-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)etanona) é especificamente divulgado como composto no 63-1 no Pedido PCT Internacional No WO 2011/112828. Os compostos que apresentam a estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II) e os compostos 1001 a 1003 podem ser pre-parados, de acordo com os procedimentos gerais encontrados na Publicação de Pe-dido PCT Internacional No WO 2011/112828, que são neste relatório incorporados como referência.
[011]Os compostos da Fórmula (II) e o Composto 1001, em particular, apre-sentam uma estrutura complexa e sua síntese é muito desafiadora. Métodos sintéti-cos conhecidos enfrentam limitações práticas e não são econômicos para produção em larga escala. Existe uma necessidade quanto à fabricação eficaz dos compostos da Fórmula (II) e do Composto 1001, em particular, com um número mínimo de eta-pas, pureza química satisfatória e rendimento global suficiente. Métodos conhecidos para a produção dos compostos da Fórmula (II) e do Composto 1001, em particular, apresentam rendimento limitado. A presente invenção satisfaz estas necessidades e fornece outras vantagens relacionadas.
[012]A presente invenção é dirigida a um processo sintético para preparar os compostos da Fórmula (II), em particular, os Compostos 1001 a 1003, usando as etapas sintéticas descritas neste relatório. A presente invenção também é dirigida às etapas individuais particulares deste processo e aos intermediários individuais parti-culares usados neste processo.
[013]Em uma forma de realização, um processo é fornecido para preparer um composto da Fórmula (II):
em que Q é S ou O, X é Cl ou Br e R1, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6, de acordo com o seguinte Esquema Geral (I): 
[014]que o processo compreende:
[015]converter ácido borônico A1 em carbaldeído B1 através da ativação do ácido borônico com um reagente de ativação A2;
[016]converter carbaldeído B1 em acetal C1 sob catálise de ácido com uma fonte adequada de ortoformiato;
[017]converter acetal C1 em nitrila D1 através de cianação catalisada com um catalisador metálico e uma fonte de cianeto;
[018]hidrolisar D1 com um ácido adequado para fornecer ácido carboxí- lico E1;
[019]converter ácido carboxílico E1 em amida F1 com uma base adequada, um reagente de ligação adequado e uma fonte de amina;
[020]converter amida F1 em um composto da Fórmula (II) com um reagente de ligação aniônica que apresenta a estrutura H1,
[021]em que
[022]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn;
[023]R, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6;
[024]m é 1, 2, 3 ou 4;
[025]p é 1, 2, 3 ou 4; e
[026]opcionalmente, converter o composto da Fórmula (II) em um sal.
[027]Um outro aspecto da invenção fornece um processo para preparar um composto da Fórmula H1:
[028]em que
[029]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[030]R, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6,
[031]X é Cl ou Br,
[032]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[033]p é 1, 2, 3 ou 4;
[034]de acordo com o seguinte Esquema Geral (II):
[035]que o processo compreende:
[036]preparar em uma solução de solvente uma base metálica de alquil lítio a partir de Rn-Li e um haleto de metal compreendendo M, em que n é 1, 2, 3, 4 ou 5;
[037]preparar um litiado de metal misto H1 a partir de G1 e da base metálica de alquil lítio.
[038]Em uma forma de realização, um processo é fornecido para preparar um composto da Fórmula (III):
[039]em que Q é O ou S e X é Cl ou Br,
[040]de acordo com o seguinte Esquema Geral (III):
[041]que o processo compreende:
[042]converter ácido borônico A1 em carbaldeído B1 através da ativação do ácido borônico com um reagente de ativação A2;
[043]converter carbaldeído B1 em acetal C1-1 sob catálise de ácido com uma fonte adequada de ortoformiato;
[044]converter acetal C1-1 em nitrito D1-1 através de cianação catalisada com um catalisador metálico e uma fonte de cianeto;
[045]hidrolisar D1-1 com um ácido adequado para fornecer ácido carbo- xílico E1-1;
[046]converter ácido carboxílico E1-1 em amida F1-1 com uma base ade- quada, um reagente de ligação adequado e uma fonte de amina;
[047]converter amida F1-1 em um composto da Fórmula (III) com um rea-gente de ligação aniônica que apresenta a estrutura H1-1,
[048]em que
[049]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn;
[050]R é alquila C1-6;
[051]m é 1, 2, 3 ou 4;
[052]p é 1, 2, 3 ou 4; e
[053]opcionalmente, converter o composto da Fórmula (III) em um sal.
[054]Um outro aspecto da invenção fornece um processo para preparar um composto da Fórmula H1-1:
[055]em que
[056]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[057]R é alquila C1-6,
[058]X é Cl ou Br,
[059]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[060]p é 1, 2, 3 ou 4;
[061]de acordo com o seguinte Esquema Geral (IV):
[062]que o processo compreende:
[063]preparar em uma solução de solvente uma base metálica de alquil lítio a partir de Rn-Li e um haleto de metal compreendendo M, em que n é 1, 2, 3 4 ou 5; e
[064]preparar um litiado de metal misto H1-1 a partir de G1-1 e a base metá-lica de alquil lítio.
[065]Um outro aspecto da invenção fornece um processo para preparar os Compostos 1001 a 1003 ou um sal dos mesmos, de acordo com o Esquema Geral (I) acima.
[066]Um outro aspecto da invenção fornece um processo para preparar os Compostos 1001 a 1003 ou um sal dos mesmos, de acordo com o Esquema Geral (III) acima.
[067]Um outro aspecto da invenção fornece intermediários úteis na produção de compostos da Fórmula (II), Fórmula (III) ou Compostos 1001 a 1003.
[068]Em certas formas de realização, a invenção fornece um composto in-termediário que apresenta a estrutura da Fórmula H1:
[069]em que
[070]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[071]R, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6,
[072]X é Cl ou Br,
[073]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[074]p é 1, 2, 3 ou 4.
[075]Em certas formas de realização, a invenção fornece um ou mais inter-mediários selecionados a partir de:
[076]Estes e outros aspectos da invenção serão evidentes sob referência à seguinte descrição detalhada. Para este fim, várias referências são apresentadas neste relatório, as quais descrevem em mais detalhes determinada informação de fundamento, procedimentos, compostos e/ou composições, e são integralmente incorporadas neste relatório como referência.
[077]Aos termos não especificamente definidos neste relatório devem ser fornecidos os significados que seriam fornecidos aos mesmos por uma pessoa de habilidade na técnica na luz da divulgação e do contexto. Conforme usado em todo o presente pedido, entretanto, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos apresentam o significado indicado:
[078]“Amino” se refere ao radical -NH2.
[079]“Ciano” se refere ao radical -CN.
[080]“Hidróxi” ou “hidroxila” se refere ao radical -OH.
[081]“Imino” se refere ao substituinte =NH.
[082]“Nitro” se refere ao radical -NO2.
[083]“Oxo” se refere ao substituinte =O.
[084]“Tioxo” se refere ao substituinte =S.
[085]“Alquila C1-6” significa um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, não cíclico ou cíclico, insaturado ou saturado e alifático contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilas de cadeia reta saturada representativos incluem metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila e semelhantes; en- quanto alquilas de cadeia ramificada saturada incluem isopropila, sec-butila, isobutila, terc-butila, isopentila e semelhantes. Alquilas cíclicos saturados repre-sentativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e semelhantes; enquanto alquilas cíclicos insaturados incluem ciclopentenila e ciclo-hexenila e semelhantes.
[086]Alquilas insaturados contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos de carbono adjacentes (referidos como um “alquenila” ou “alquini- la”, respectivamente). Alquenilas de cadeia reta e ramificada representativos incluem etilenila, propilenila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2- pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila e semelhantes; enquanto alquinilas de cadeia reta e ramificada representativos incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2- butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1- butinila e semelhantes.
[087]“Alquileno C1-6” ou “cadeia de alquileno C1-6” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada divalente que liga o resto da molécula a um grupo de radical, que consiste somente de carbono e hidrogênio, que é saturado ou insaturado (isto é, contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas), e que apresenta de um a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propi- leno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno e semelhantes. A cadeia de alquileno é ligada ao resto da molécula através de uma ligação única ou dupla e ao grupo de radical através de uma ligação única ou dupla. Os pontos de ligação da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo de radical podem ocorrer através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
[088]“Alcóxi C1-6” se refere a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical de alquila, conforme definido acima, por exemplo, metóxi, etóxi e seme-lhantes.
[089]“Arila” significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O radical de arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados em ponte. Radicais de arila incluem, mas não são limitados a radicais de arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno.
[090]“Aralquila C1-6” significa um radical da fórmula -Rb-Re onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Rc é um ou mais radicais de arila, conforme definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e semelhantes.
[091]“Cicloalquila” ou “anel carbocíclico” se refere a um radical de hidro- carboneto estável, não aromático, monocíclico ou policíclico que consiste somente de átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados em ponte, que apresenta de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente, que apresenta de três a dez átomos de carbono e que é saturado ou insaturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação única. Radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptanila e semelhantes.
[092]“Halo” ou “halogênio” se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo.
[093]“Haloalquila C1-6” se refere a um radical de alquila C1-6, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais de halo, conforme de-finido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e seme- lhantes.
[094]“Heterociclo” ou “heterociclila” significa um anel heterocíclico de 4 a 7 membros monocíclico ou 7 a 10 membros bicíclico, que é saturado, insaturado ou aromático, e que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, incluindo anéis bicíclicos em que qualquer um dos heterociclos acima é fundido a um anel benzeno. O hete- rociclo pode ser ligado por intermédio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Um heterociclo aromático é referido neste relatório como um “heteroari- la” e inclui (mas não é limitado a) furila, benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila, pirrolila, indolila, isoindolila, azaindolila, piridila, quinolinila, isoquinolinila, oxazoli- la, isooxazolila, benzoxazolila, pirazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, cinolinila, ftalazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzisoxazolila, triazolila, tetrazolila, indazoli- la e quinazolinila. Além dos heteroarilas listados acima, os heterociclos também incluem morfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e semelhantes. Além disso, os heterociclos também incluem benzotiofen-2-ila, 2,3-di- hidrobenzo-1,4-dioxin-6-ila, benzo-1,3-dioxol-5-ila e semelhantes.
[095]O termo “substituído”, conforme usado neste relatório (por exemplo, no contexto de um heterociclila substituído ou arila substituído) significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um substituinte. Os “substi- tuintes” dentro do contexto desta invenção incluem halogênio, hidróxi, oxo, ciano, nitro, imino, tioxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquila, alcóxi, alquiltio, haloal- quila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo e heterocicloalquila, assim como -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, - NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SORa, - S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, =NSO2Ra e -SO2NRaRb. No precedente, Ra e Rb neste contexto podem ser similares ou diferentes e, independentemente, hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila. Além disso, os substituintes precedentes podem ser ainda substituídos com um ou mais entre os substituintes acima.
[096]Os compostos da presente invenção, em geral, podem ser utilizados como o ácido livre ou base livre. Alternativamente, os compostos desta invenção podem ser usados na forma de sais de adição de ácido ou base. Sais de adição de ácido dos compostos de amino livres da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e podem ser formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Ácidos orgânicos adequados incluem ácido maleico, fumá- rico, benzoico, ascórbico, succínico, metanossulfônico, acético, trifluoroacético, oxá- lico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, láctico, mandélico, cinâmico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico e benzenossulfônico. Ácidos inor-gânicos adequados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e nítrico. Sais de adição de base incluem aqueles sais que se formam com o ânion carboxilato e incluem sais formados com cátions orgânicos e inorgânicos, tais como aqueles escolhidos a partir dos metais alcalinos e alcalinos terrosos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), assim como o íon amônio e derivados substituídos dos mesmos (por exemplo, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio e semelhantes). Assim, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” das fórmulas (I), (II) e (III) é intencionado a abranger quaisquer e todos as formas de sal aceitáveis.
[097]FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
[098]Conforme mencionado acima, a presente invenção é dirigida a um pro-cesso sintético para preparar os compostos da Fórmula (II) e Fórmula (III), em parti-cular, os Compostos 1001 a 1003, usando as etapas sintéticas descritas neste rela-tório. A presente invenção também é dirigida às etapas individuais particulares deste processo e aos intermediários individuais particulares usados neste processo.
[099]Nos esquemas sintéticos abaixo, a menos que especificado de outro modo, todos os grupos de substituintes nas fórmulas químicas devem apresentar os significados da Fórmula (II). Os reagentes usados nos exemplos abaixo podem ser obtidos, conforme descrito neste relatório, ou, se não descritos neste relatório, são por si só comercialmente disponível ou podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis por métodos conhecidos na técnica. Certos materiais de partida, por exemplo, podem ser obtidos por métodos descritos na Publicação de Pedido PCT Internacional No WO 2011/112828.
[0100]Condições de reação e tempos de reação ideais podem variar depen-dendo dos reagentes particulares usados. A menos que de outro modo especificado, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facil-mente selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado por Cromatografia Líquida de Alta Pres-são (HPLC) ou Ressonância Magnética Nuclear (NMR) espectroscopia, se desejado, e intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia e/ou por recris- talização ou precipitação com ou sem tratamento com carbono.
[0101]Em uma forma de realização, a presente invenção é dirigida ao méto-do sintético de múltiplas etapas para preparar os compostos da Fórmula (II), e, em particular, os Compostos 1001 a 1003, conforme apresentado nos Esquemas Gerais (I) e (II). Em uma forma de realização, um processo é fornecido para preparar um composto da Fórmula (II):
[0102]em que
[0103]Q é S ou O,
[0104]X é Cl ou Br, e
[0105]R1, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6,
[0106]de acordo com o seguinte Esquema Geral (I):
[0107]que o processo compreende:
[0108]converter ácido borônico A1 em carbaldeído B1 através da ativação do ácido borônico com um reagente de ativação A2;
[0109]converter carbaldeído B1 em acetal Cl sob catálise de ácido com uma fonte adequada de ortoformiato;
[0110]converter acetal C1 em nitrila D1 através de cianação catalisada com um catalisador metálico e uma fonte de cianeto ;
[0111]hidrolisar D1 com um ácido adequado para fornecer ácido carboxí- lico E1;
[0112]converter ácido carboxílico E1 em amida F1 com uma base adequada, um reagente de ligação adequado e uma fonte de amina;
[0113]converter amida F1 em um composto da Fórmula (II) com um reagente de ligação aniônica que apresenta a estrutura H1,
[0114]em que
[0115]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn;
[0116]R, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6;
[0117]m é 1, 2, 3 ou 4;
[0118]p é 1, 2, 3 ou 4; e
[0119]opcionalmente, converter o composto da Fórmula (II) em um sal.
[0120]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), Q é O.
[0121]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), Q é S.
[0122]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), X é Cl.
[0123]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), X é Br.
[0124]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), M é um metal do Grupo II.
[0125]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), M é Mg.
[0126]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), R1 é metila, etila ou propila.
[0127]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), R1 é etila.
[0128]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), R2 é metila, etila ou propila.
[0129]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), R2 é metila.
[0130]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), R3 é metila, etila ou propila.
[0131]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), R3 é metila.
[0132]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), R é butila.
[0133]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o catalisador ácido usado para criar acetal C1 é ácido para-toluenossulfônico mono- hidratado.
[0134]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), a fonte adequada de ortoformiato é ortoformiato de trietila.
[0135]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o catalisador metálico da etapa de cianação é um sal de cobalto.
[0136]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o catalisador metálico da etapa de cianação é CoCl2.
[0137]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), a fonte de cianeto é cianeto de trimetilsilila.
[0138]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o ácido adequado da etapa de hidrólise é HCl.
[0139]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), a base adequada da etapa de amidação é trietilamina.
[0140]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o reagente de ligação adequado da etapa de amidação é anidrido propilfosfônico.
[0141]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), a fonte de amina é cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina.
[0142]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o composto da Fórmula (IQ é:
[0143]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o composto da Fórmula (II) é:
[0144]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (I), o composto da Fórmula (II) é:
[0145]Em uma outra forma de realização, um processo é fornecido para pre-parar um composto da Fórmula H1:
[0146]em que
[0147]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[0148]R, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6,
[0149]X é Cl ou Br,
[0150]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[0151]p é 1, 2, 3 ou 4;
[0152]de acordo com o seguinte Esquema Geral (II):
[0153]que o processo compreende:
[0154]preparar em uma solução de solvente uma base metálica de alquil lítio a partir de Rn-Li e um haleto de metal compreendendo M, em que n é 1, 2, 3 4 ou 5;
[0155]preparar um litiado de metal misto H1 a partir de G1 e da base me- tálica de alquil lítio.
[0156]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), R2 é metila, etila ou propila.
[0157]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), R2 é metila.
[0158]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), R3 é metila, etila ou propila.
[0159]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), R3 é metila.
[0160]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), R é butila.
[0161]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), X é Cl.
[0162]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), X é Br.
[0163]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), M é um metal Grupo (I).
[0164]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), M é um metal do Grupo II.
[0165]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), M é Mg.
[0166]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), M é Cu.
[0167]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), M é Zn.
[0168]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), a base metálica de alquil lítio é uma base de alquilmagnesato de lítio.
[0169]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), a base metálica de alquil lítio é Bu4MgLi2.
[0170]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), o composto da Fórmula H1 é um composto da Fórmula H1-1:
[0171]em que
[0172]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[0173]R é alquila C1-6,
[0174]X é Cl ou Br,
[0175]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[0176]p é 1, 2, 3 ou 4.
[0177]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), o composto da Fórmula H1-1 é:
[0178]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), o composto da Fórmula H1-1a é:
[0179]Em uma forma de realização, a presente invenção é dirigida ao méto-do sintético de múltiplas etapas para preparar os compostos da Fórmula (II) e, em particular, os Compostos 1001 a 1003, conforme apresentado nos Esquemas Gerais (III) e (IV). Em uma forma de realização, um processo é fornecido para preparar um composto da Fórmula (III):
[0180]em que Q é S ou O e X é Cl ou Br,
[0181]de acordo com o seguinte Esquema Geral (III):
[0182]que o processo compreende:
[0183]converter ácido borônico A1 em carbaldeído B1 através da ativação do ácido borônico com um reagente de ativação A2;
[0184]converter carbaldeído B1 em acetal C1-1 sob catálise de ácido com uma fonte adequada de ortoformiato;
[0185]converter acetal C1-1 em nitrito D1-1 através de cianação catalisada com um catalisador metálico e uma fonte de cianeto ;
[0186]hidrolisar D1-1 com um ácido adequado para fornecer ácido carboxí- lico E1-1;
[0187]converter ácido carboxílico E1-1 em amida F1-1 com uma base ade-quada, um reagente de ligação adequado e uma fonte de amina;
[0188]converter amida F1-1 em um composto da Fórmula (III) com um rea-gente de ligação aniônica que apresenta a estrutura H1-1,
[0189]em que
[0190]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn;
[0191]R é alquila C1-6;
[0192]m é 1, 2, 3 ou 4;
[0193]p é 1, 2, 3 ou 4; e
[0194]opcionalmente, converter o composto da Fórmula (III) em um sal.
[0195]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), Q é O.
[0196]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), Q é S.
[0197]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), X é Cl.
[0198]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), X é Br.
[0199]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III),M é um metal do Grupo II.
[0200]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), M é Mg.
[0201]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), R é butila.
[0202]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o catalisador ácido usado para criar acetal C1-1 é ácido para-toluenossulfônico mono- hidratado.
[0203]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), a fonte adequada de ortoformiato é ortoformiato de trietila.
[0204]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o catalisador metálico da etapa de cianação é um sal de cobalto.
[0205]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o catalisador metálico da etapa de cianação é CoCl2.
[0206]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), a fonte de cianeto é cianeto de trimetilsilila.
[0207]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o ácido adequado da etapa de hidrólise é HCl.
[0208]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), a base adequada da etapa de amidação é trietilamina.
[0209]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o reagente de ligação adequado da etapa de amidação é anidrido propilfosfônico.
[0210]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), a fonte de amina é cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina.
[0211]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o composto da Fórmula (III) é:
[0212]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o composto da Fórmula (III) é:
[0213]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (III), o composto da Fórmula (III) é:
[0214]Em uma outra forma de realização, um processo é fornecido para pre-parar um composto da Fórmula H1-1:
[0215]em que
[0216]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[0217]R é alquila C1-6,
[0218]X é Cl ou Br,
[0219]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[0220]p é 1, 2, 3 ou 4;
[0221]de acordo com o seguinte Esquema Geral (IV:
[0222]que o processo compreende:
[0223]preparar em uma solução de solvente uma base metálica de alquil lítio a partir de Rn-Li e um haleto de metal compreendendo M, em que n é 1, 2, 3 4 ou 5; e
[0224]preparar um litiado de metal misto H1-1 a partir de G1-1 e a base me-tálica de alquil lítio.
[0225]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), X é Cl.
[0226]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), X é Br.
[0227]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), M é um metal Grupo (I).
[0228]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), M é um metal do Grupo II.
[0229]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), M é Mg.
[0230]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), M é Cu.
[0231]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV),M é Zn.
[0232]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), R é butila.
[0233]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), a base metálica de alquil lítio é uma base de alquilmagnesato de lítio.
[0234]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), a base metálica de alquil lítio é Bu4MgLi2.
[0235]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (IV), o composto da Fórmula H1-1 é um composto da Fórmula H1-1a:
[0236]Em outras formas de realização do processo do Esquema Geral (II), o composto da Fórmula H1-1a é:
[0237]Formas de realização adicionais da invenção são dirigidas às etapas individuais dos métodos sintéticos gerais de múltiplas etapas descritos acima em (I) a (IV) e aos intermediários individuais usados nestas etapas. Estes intermediários da presente invenção são descritos em detalhes abaixo. Todos os grupos de substituin- tes nos intermediários descritos abaixo são definidos no método de múltiplas etapas acima.
[0238]Reagentes de ligação aniônica preferidos são selecionados a partir de um composto que apresenta uma estrutura, de acordo com a Fórmula H1:
[0239]em que
[0240]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[0241]R, R2 e R3 são, independentemente, alquila C1-6,
[0242]X é Cl ou Br,
[0243]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[0244]p é 1, 2, 3 ou 4.
[0245]Reagentes de ligação aniônica preferidos são selecionados a partir de um composto que apresenta uma estrutura, de acordo com a Fórmula H1-1:
[0246]em que
[0247]M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn,
[0248]R é alquila C1-6,
[0249]X é Cl ou Br,
[0250]m é 1, 2, 3 ou 4, e
[0251]p é 1, 2, 3 ou 4.
[0252]Em uma outra forma de realização, M é Mg.
[0253]Reagentes de ligação aniônica preferidos são selecionados a partir de um composto que apresenta uma estrutura, de acordo com a Fórmula H1-1a:
[0254]em que X é Cl ou Br.
[0255]Em uma outra forma de realização, X é Cl.
[0256]Em uma outra forma de realização, X é Br.
[0257]Em uma outra forma de realização, o reagente de ligação aniônica apresenta a seguinte estrutura:
[0258]Em uma outra forma de realização, um intermediário de nitrila pre-ferido apresenta a seguinte estrutura:
[0259]Ainda em uma outra forma de realização, um intermediário de ace- tal preferido apresenta a seguinte estrutura:
[0260]Para que esta invenção possa ser mais completamente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Estes exemplos são para o propósito de ilus-trar as formas de realização desta invenção e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção. Os reagentes usados nos exemplos abaixo po-dem ser obtidos, conforme descrito neste relatório, ou se não descritos neste relató- rio, são por si só comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis por métodos conhecidos na técnica.
[0261]A menos que de outro modo especificado, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado por Cromatografia Líquida de Alta Pressão (HPLC), se desejado, e intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia e/ou por recrista- lização ou precipitação com ou sem tratamento com carbono.
[0262]Em uma forma de realização, a presente invenção é dirigida ao méto-do sintético de múltiplas etapas para preparar o Composto 1001, conforme apresen-tado nos Exemplos 1 a 8.EXEMPLO 1
[0263]A mistura de 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol A2-1 (13,1 g, 73,3 mmols), ácido (4-formilfenil)borônico A1 (10,0 g, 66,7 mmols), K3PO4 2 M (66,7 mL, 133,4 mmols) em tolueno (150 mL) e etanol (38 mL) foi aquecida a 55 °C sob nitrogênio, depois desgaseificada colocando alternadamente sob vácuo e nitrogênio três vezes durante vários minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,54 g, 1,33 mmols) foi adicionado e depois a mistura foi novamente desgaseificada. Depois do aquecimen-to durante 18 horas a 80 °C e esfriamento até a temperatura ambiente, a camada aquosa foi separada. A mistura foi lavada com salmoura e a camada orgânica rema-nescente foi reduzida em volume por destilação. A adição de heptano forneceu um sólido que foi coletado por filtração para fornecer 4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)benzaldeído B1-1 como um sólido em 85 % de rendimento.EXEMPLO 2
[0264]B1-1 (1,05 g, 5,14 mmols), EtOH (10 mL), CH(OEt)3 (1,1 equiv) e ácido para-toluenossulfônico mono-hidratado (5 % em mol) foram aquecidos a 67 °C durante 30 minutos. A solução foi esfriada e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado. A mistura foi transferida para um funil separatório com diclorometano (20 mL). Água adicional dissolveu os sólidos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de sólidos e óleo. A mistura foi redissolvida em diclorometano (10 mL) e a solução foi lavada com água (5 mL). A remoção do solvente forneceu C1-1a (1,29 g, 90 % de rendimento).EXEMPLO 3
[0265]C1-1a (145 mg, 0,522 mmol) foi agitado com TMSCN (100 μl, 1,5 equiv) e dicloroetano (1 mL), enquanto CoCl2 (5 mg) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60 °C durante 3,25 horas. NaHCO3 aquoso saturado (2 mL) e diclorome- tano (5 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer D1-1a como um sólido branco amarelado (104 mg, 77 % de rendimento).EXEMPLO 4
[0266]A mistura de D1-1a (1,01 g, 3,90 mmols), 1,2-dicloroetano (5,0 mL), HCl concentrado (2,0 mL) e água (1,0 mL) foi aquecida a 70 °C durante 15 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água (1 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi separada e água adicional (5 mL) foi adicionada à camada aquosa, de-pois extraída com diclorometano (2 x 10 mL). A primeira fase orgânica foi combinada com os extratos de diclorometano e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer E1-1a como um sólido castanho (1,02 g, 94 % de rendimento).EXEMPLO 5
[0267]Alternativamente, as etapas para formar E1-1a a partir de B1-1a po-dem ser realizadas sem isolamento de intermediários sintéticos purificados.
[0268]A um reator foi carregado B1-1a (100,4 g, 0,490 mol) com ácido para- toluenossulfônico (quantidade catalítica) e tolueno na temperatura ambiente. Etanol e ortoformiato de trietila foram carregados, seguido por um enxágue de tolueno. A batelada foi aquecida a 45 °C. Mais ácido para-toluenossulfônico (quantidade catalí-tica) foi adicionado e o aquecimento foi continuado durante 2 horas. K2CO3 anidro foi adicionado e a batelada foi parcialmente concentrada sob vácuo. Tolueno foi adicionado e a batelada foi novamente parcialmente concentrada. A batelada foi filtrada para remover os sólidos. O reator e o filtro foram enxaguados com tolueno.
[0269]A esta solução foi carregado CoCl2 (quantidade catalítica) e TMSCN a 20 °C. A batelada foi aquecida a 75 °C durante a noite. À mistura obtida, éter metil terc-butílico foi lentamente carregado entre 70 a 80 °C. A batelada foi esfriada até a temperatura ambiente, depois filtrada e a torta foi enxaguada com éter metil terc- butílico e água. A torta úmida foi brevemente seca para produzir 154,6 g de D1-1a como uma torta úmida.
[0270]A torta úmida de D1-1a foi carregada em um reator, seguido por HCl concentrado e água entre 20 a 25 °C. A batelada foi aquecida a 60 °C durante 3,5 horas. Celite e acetonitrila foram adicionados e a batelada foi filtrada em carbono Darco G60 e Celite. O filtrado foi carregado no reator e aquecido entre 60 a 70 °C. Água foi lentamente adicionada e depois esfriada a 25 °C. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 105 g de E1-1a (77 % de rendimen-to) como um sólido branco.EXEMPLO 6
[0271]A um reator foi carregado E1-1a (117,2 g, 0,392 mol como hidrato, água a 6,3 %) com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (61,5 g, 1,5 equiv) e diclo- rometano (936 mL). A mistura foi agitado para formar uma pasta fluida. Trietilamina (272 mL) foi carregada lentamente durante 15 minutos, resultando em um exoterma leve. Anidrido propilfosfônico (376 g como solução 50 % em peso em diclorometano, 1,5 equiv) foi lentamente carregado durante 1 hora. Água (470 mL) foi carregada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de bi-carbonato de sódio saturada e solução de HCl 1 N. A batelada foi levemente con-centrada sob pressão reduzida. Acetato de isopropila foi adicionado e a mistura foi levemente concentrada novamente sob pressão reduzida. Isto foi repetido duas ve-zes. A mistura foi aquecida, semeada a 50 °C, heptano foi adicionado, depois foi es-friada até a temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e lavado com uma mistura de isopropilacetato-heptano. F1-1a foi obtido em 88 % de rendimento e pureza de 99 %.EXEMPLO 7
[0272]2-(4-Cloro-3,5-dimetoxifenil)furano G1-1a foi sintetizado, de acordo com o procedimento relatado na Publicação de Pedido PCT Internacional No WO 2008/040669, como segue. A um frasco contendo 3,5-dimetóxi-4-cloro- bromobenzeno (5 g, 20 mmols), ácido 2-furilborônico (2,45 g, 21,9 mmols) e Na2CO3 2 M (25 mL) foi adicionado tetraidrofurano (50 mL). A mistura foi desgaseificado co-locando alternadamente sob câmara de vácuo e nitrogênio três vezes durante vários minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,46 g, 0,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente desgaseificada, depois aquecida a 60 °C durante 17 h. Os voláteis foram removidos a vácuo, depois metanol (10 mL) foi adicionado e a pasta fluida foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e os sólidos foram coletados. O sólido foi empastado em metanol quente, depois filtrado e seco para fornecer 2-(4-cloro-3, 5- dimetoxifenil)furano (3,18 g, 67 % de rendimento).EXEMPLO 8
[0273]Todos os solventes foram desgaseificados espalhando com N2 du-rante um mínimo de 20 minutos. MgB^Et∑O (3,91 g, 15,2 mmols) foi adicionado ao tetraidrofurano (39,0 mL) em um frasco seco e limpo (pequeno exoterma) para fornecer uma pasta fluida depois de esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi esfriada a -10 °C e uma solução de n-BuLi (16,81 g, solução 2,62 M em hexanos) foi adicionada por intermédio de seringa durante 34 minutos. Depois da agitação durante 1 hora a -10 °C, uma solução de G1-1a (11,61 g, 48,6 mmols) em tetraidrofurano (34,8 mL) foi adicionada durante 60 minutos em uma taxa constante. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e armazenada sob N2 durante a noite.
[0274]A um frasco separado foi adicionada uma solução de F1-1a (12,48 g, 38,9 mmols) em tolueno (100,0 mL) e tetraidrofurano (25,0 mL). A solução foi esfriada a -23 °C e a solução aniônica (preparada acima) foi adicionada durante 2 horas. Uma solução de ácido acético (7,2 mL) em água (67 mL) foi adicionada durante 11 minutos, tempo no qual a temperatura atingiu -10 °C. A reação foi aquecida a 50 °C e a fase aquosa foi removida. Água (67 mL) foi adicionada e a fase orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia em gel de sílica (acetato de isopropila-heptano a 70 %) forneceu 12,8 g do Composto 1001 (66 % de rendimento).EXEMPLO 9
[0275]SÍNTESE DE OUTROS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS
[0276]Os seguintes compostos representativos na Tabela 1 são sintetizados, de acordo com (i) os procedimentos precedentes por meio da seleção de materiais de partida apropriados e (ii) técnicas de síntese orgânica conhecidas.
[0277]Será avaliado que, embora as formas de realização específicas da in-venção tenham sido descritas neste relatório para propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção. Con-sequentemente, a invenção não é limitada, exceto pelas reivindicações anexas.
[0278]Todas as patentes U.S., publicações de pedido de patente U.S., pedi- dos de patente U.S., patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e pu-blicações que não patentes referidas neste relatório descritivo são integralmente in-corporadas neste relatório como referência.
Claims (15)
1. Processo CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar um com-posto de Fórmula (II):
em que: Q é S ou O, X é Cl ou Br, e R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C(1-6), de acordo com o seguinte Esquema Geral (I): 
o processo compreendendo: converter ácido borônico A1 em carbaldeído B1 através da ativação do ácido borônico com um reagente de ativação A2; converter carbaldeído B1 em acetal C1 sob catálise ácida com uma fonte adequada de ortoformiato; converter acetal C1 em nitrila D1 através de cianação catalisada com um catalisador metálico e uma fonte de cianeto; hidrolisar D1 com um ácido adequado para fornecer ácido carboxílico E1; converter ácido carboxílico E1 em amida F1 com uma base adequada, um reagente de ligação adequado e uma fonte de amina; converter amida F1 em um composto de Fórmula (II) com um reagente de ligação aniônica que apresenta a estrutura H1, em que: M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn; R é alquila C1-6; m é 1, 2, 3 ou 4; p é 1, 2, 3 ou 4; e opcionalmente, converter o composto de Fórmula (II) em um sal.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que M é Mg.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é metila, etila ou propila. R2 é metila, etila ou propila. R3 é metila, etila ou propila; e R é butila.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: o catalisador ácido usado para criar acetal C1 é ácido para- toluenossulfônico mono-hidratado; a fonte adequada de ortoformiato é ortoformiato de trietila; o catalisador metálico da etapa de cianação é CoCl2; a fonte de cianeto é cianeto de trimetilsilila; o ácido adequado da etapa de hidrólise é HCl; a base adequada da etapa de amidação é trimetilamina; o reagente de ligação adequado da etapa de amidação é anidrido propil- fosfônico; e a fonte de amina é cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é:
6. Processo CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar um composto de Fórmula H1:
em que: M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn, R, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C(1-6), X é Cl ou Br, m é 1, 2, 3 ou 4, e p é 1, 2, 3 ou 4; de acordo com o seguinte Esquema Geral (II):
o processo compreendendo: preparar em uma solução de solvente uma base metálica de alquil lítio a par tir de Rn-Li e um haleto de metal compreendendo M, em que n é 1, 2, 3, 4 ou 5; e preparar um litiado de metal misto H1 a partir de G1 e da base metálica de alquil lítio.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é metila, etila ou propila; R3 é metila, etila ou propila; e R é butila.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que M é Mg.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a base metálica de alquil lítio é Bu4MgLi2.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula H1 é:
11. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula H1, Fórmula H1-1 ou Fórmula H1-1a:
em que: M é um metal do Grupo I, um metal do Grupo II, Cu ou Zn, R, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C(1-6), X é Cl ou Br, m é 1, 2, 3 ou 4, e p é 1, 2, 3 ou 4.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que M é magnésio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
14. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte es-trutura:
15. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte es- trutura:
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