JP6474430B2 - Ｐｄｅ１０阻害剤の調製のための方法および中間体 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１４年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／９８５，４００号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下に主張する。この先の出願はその全体が本明細書において援用される。

背景
技術分野
本発明は、ＰＤＥ１０阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物の調製のための改善された方法を対象とする。特に、本発明は、ＰＤＥ１０阻害剤として有用な１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン（化合物１００１）の調製のための改善された方法を対象とする。

関連技術の説明
式（Ｉ）：

（式中、
Ａは：

であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アラルキル、アリール、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_ｎＮ（ＣＨ_３）_２であり；
Ｒ_２は、（ｉ）置換もしくは非置換アリールまたは（ｉｉ）置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ_３は置換または非置換アリールであり；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６ハロアルキルであり；
ｎは１、２、３、４、５または６であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６である）
の化合物は、公知の強力なＰＤＥ１０阻害剤である。

式（ＩＩ）：

（式中、
ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物は公知の強力なＰＤＥ１０阻害剤である。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物および化合物１００１は、国際ＰＣＴ出願公開であるＷＯ２０１１／１１２８２８号に開示されているＰＤＥ１０阻害剤の範囲に包含される。国際ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／１１２８２８号において、化合物１００１（１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン）は、特に化合物番号６５−１０として開示されており；化合物１００２（１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン）は、化合物番号４７−１として具体的に開示されており；化合物１００３（１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン）は、化合物番号６３−１として具体的に開示されている。式（Ｉ）、式（ＩＩ）の構造を有する化合物および化合物１００１〜１００３は、参照により本明細書に組み込まれている国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１１／１１２８２８号に見出される一般的手順に従って調製することができる。

式（ＩＩ）の化合物および化合物１００１は、特に、複雑な構造を有しており、それらの合成は非常に挑戦的なものである。公知の合成方法は実際的な限界に直面しており、大規模な生産のためには経済的でない。特に、最少のステップ数、良好な化学純度および十分な全収率での、式（ＩＩ）の化合物および化合物１００１の効率的な製造に対する必要性がある。式（ＩＩ）の化合物および化合物１００１の生産のための公知の方法は、特に、収率が限定されている。本発明は、これらの必要性を成就し、さらなる関連する利点を提供する。

国際公開第２０１１／１１２８２８号

概要
本発明は、本明細書で説明する合成ステップを使用して、式（ＩＩ）の化合物、特に化合物１００１〜１００３を調製するための合成方法を対象とする。本発明は、この方法の特定の個々のステップ、およびこの方法において使用される特定の個々の中間体も対象とする。

一実施形態では、式（ＩＩ）：

（式中、
ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（Ｉ）：

に従って調製する方法であって、
活性化反応物Ａ２でのボロン酸の活性化によってボロン酸Ａ１をカルバルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源でカルバルデヒドＢ１をアセタールＣ１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いた触媒的シアノ化によってアセタールＣ１をニトリルＤ１へ変換するステップと；
Ｄ１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１をアミドＦ１へ変換するステップと；
構造Ｈ１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１を式（ＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
任意選択で、式（ＩＩ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含む方法が提供される。

本発明の別の態様は、式Ｈ１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、Ｃ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩ）：

に従って調製する方法であって、
Ｒ_ｎ−Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
Ｇ１およびリチウムアルキル金属塩基から混合リチオ化金属Ｈ１を調製するステップと
を含む方法を提供する。

一実施形態では、式（ＩＩＩ）：

（式中、ＱはＯまたはＳであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩＩ）：

に従って調製する方法であって、
活性化反応物Ａ２でのボロン酸の活性化によってボロン酸Ａ１をカルバルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源でカルバルデヒドＢ１をアセタールＣ１−１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いた触媒的シアノ化によってアセタールＣ１−１をニトリルＤ１−１へ変換するステップと；
Ｄ１−１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１−１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１−１をアミドＦ１−１へ変換するステップと；
構造Ｈ１−１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１−１を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
任意選択で、式（ＩＩＩ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含む方法が提供される。

本発明の別の態様は、式Ｈ１−１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＶ）：

に従って調製する方法であって、
Ｒ_ｎ−Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
Ｇ１−１およびリチウムアルキル金属塩基から混合リチオ化金属Ｈ１−１を調製するステップと
を含む方法を提供する。

本発明の別の態様は、上記一般的スキーム（Ｉ）に従って化合物１００１〜１００３またはその塩を調製する方法を提供する。

本発明の別の態様は、上記一般的スキーム（ＩＩＩ）に従って化合物１００１〜１００３またはその塩を調製する方法を提供する。

本発明の別の態様は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物または化合物１００１〜１００３の生産において有用な新規の中間体を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｈ１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、Ｃ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の構造を有する中間体化合物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は：

から選択される１つまたは複数の中間体を提供する。

本発明の上記および他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかである。この目的を達成するために、ある特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に説明する様々な参考文献が本明細書で示され、それらの全体が、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＩ）：

（式中、
ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、それぞれ独立にＣ _{（１〜６）} アルキルである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（Ｉ）：

に従って調製する方法であって、
活性化反応物Ａ２でのボロン酸の活性化によってボロン酸Ａ１をカルバルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源でカルバルデヒドＢ１をアセタールＣ１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いた触媒的シアノ化によってアセタールＣ１をニトリルＤ１へ変換するステップと；
Ｄ１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１をアミドＦ１へ変換するステップと；
構造Ｈ１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１を式（ＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
Ｒ、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、それぞれ独立にＣ _{（１〜６）} アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
任意選択で、式（ＩＩ）の前記化合物を塩へ変換するステップと
を含む方法。
（項目２）
ＱがＯである、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＱがＳである、項目１に記載の方法。
（項目４）
ＸがＣｌである、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
ＸがＢｒである、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ＭがＩＩ族の金属である、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
ＭがＭｇである、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
Ｒ ^１ がメチル、エチルまたはプロピルである、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
Ｒ ^１ がエチルである、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ ^２ がメチル、エチルまたはプロピルである、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ ^２ がメチルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ ^３ がメチル、エチルまたはプロピルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ ^３ がメチルである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｒがブチルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
アセタールＣ１を生成させるために使用される酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸一水和物である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
オルトホルメートの前記適切な供給源がオルトギ酸トリエチルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記シアノ化ステップの前記金属触媒がコバルト塩である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記シアノ化ステップの前記金属触媒がＣｏＣｌ _２ である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記シアニド供給源がトリメチルシリルシアニドである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記加水分解ステップの前記適切な酸がＨＣｌである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記アミド化ステップの前記適切な塩基がトリエチルアミンである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記アミド化ステップの前記適切なカップリング試薬が、プロピルホスホン酸無水物である、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記アミン供給源が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
式（ＩＩ）の前記化合物が、

である、項目１に記載の方法。
（項目２５）
式（ＩＩ）の前記化合物が、

である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
式（ＩＩ）の前記化合物が、

である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
式Ｈ１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ ^２ およびＲ ^３ はそれぞれ独立に、Ｃ _{（１〜６）} アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩ）：

に従って調製する方法であって：
Ｒ _ｎ −Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
Ｇ１および前記リチウムアルキル金属塩基から混合リチオ化金属Ｈ１を調製するステップと
を含む方法。
（項目２８）
Ｒ ^２ がメチル、エチルまたはプロピルである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
Ｒ ^２ がメチルである、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
Ｒ ^３ がメチル、エチルまたはプロピルである、項目２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ ^３ がメチルである、項目２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
Ｒがブチルである、項目２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
ＸがＣｌである、項目２７〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ＸがＢｒである、項目２７〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
ＭがＩＩ族の金属である、項目２７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ＭがＭｇである、項目２７〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記リチウムアルキル金属塩基が、リチウムアルキルマグネセート塩基である、項目２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記リチウムアルキル金属塩基がＢｕ _４ ＭｇＬｉ _２ である、項目２７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
式Ｈ１の前記化合物が：

である、項目２７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
式（ＩＩＩ）：

（式中、ＱはＳまたはＯであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩＩ）：

に従って調製する方法であって、
活性化反応物Ａ２でのボロン酸の活性化によってボロン酸Ａ１をカルバルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源でカルバルデヒドＢ１をアセタールＣ１−１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いた触媒的シアノ化によってアセタールＣ１−１をニトリルＤ１−１へ変換するステップと；
Ｄ１−１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１−１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１−１をアミドＦ１−１へ変換するステップと；
構造Ｈ１−１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１−１を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
ＲはＣ _{（１〜６）} アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
任意選択で、式（ＩＩＩ）の前記化合物を塩へ変換するステップと
を含む方法。
（項目４１）
ＱがＯである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＱがＳである、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
ＸがＣｌである、項目４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
ＸがＢｒである、項目４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
ＭがＩＩ族の金属である、項目４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
ＭがＭｇである、項目４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
Ｒがブチルである、項目４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
アセタールＣ１−１を生成させるために使用される酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸一水和物である、項目４０〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記適切なオルトホルメート供給源が、オルトギ酸トリエチルである、項目４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記シアノ化ステップの前記金属触媒がコバルト塩である、項目４０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記シアノ化ステップの前記金属触媒がＣｏＣｌ _２ である、項目４０〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記シアニド供給源がトリメチルシリルシアニドである、項目４０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記加水分解ステップの前記適切な酸がＨＣｌである、項目４０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記アミド化ステップの前記適切な塩基がトリエチルアミンである、項目４０〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記アミド化ステップの前記適切なカップリング試薬が、プロピルホスホン酸無水物である、項目４０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記アミン供給源が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である、項目４０〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、

である、項目４０に記載の方法。
（項目５８）
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、

である、項目４０に記載の方法。
（項目５９）
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、

である、項目４０に記載の方法。
（項目６０）
式Ｈ１−１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ _{（１〜６）} アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＶ）：

に従って調製する方法であって：
Ｒ _ｎ −Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
Ｇ１−１および前記リチウムアルキル金属塩基から混合リチオ化金属Ｈ１−１を調製するステップと
を含む方法。
（項目６１）
ＸがＣｌである、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
ＸがＢｒである、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
ＭがＩＩ族の金属である、項目６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
ＭがＭｇである、項目６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
Ｒがブチルである、項目６０〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記リチウムアルキル金属塩基がリチウムアルキルマグネセート塩基である、項目６０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記リチウムアルキル金属塩基がＢｕ _４ ＭｇＬｉ _２ である、項目６０〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
式Ｈ１−１の前記化合物が：

である、項目６０〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
式Ｈ１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ ^２ およびＲ ^３ はそれぞれ独立に、Ｃ _{（１〜６）} アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の構造を有する化合物。
（項目７０）
式Ｈ１−１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ _{（１〜６）} アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の構造を有する化合物。
（項目７１）
Ｍがマグネシウムである、項目６９または７０に記載の化合物。
（項目７２）
式Ｈ１−１ａ：

（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）
の構造を有する化合物。
（項目７３）
ＸがＣｌである、項目６９〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７４）
ＸがＢｒである、項目６９〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７５）
以下の構造：

を有する、項目６９〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７６）
以下の構造：

を有する化合物。
（項目７７）
以下の構造：

を有する化合物。

詳細な説明
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示と文脈を考慮して当業者が付与する意味が与えられるものとする。しかし、本出願全体で使用されるように、それとは反対の指定がない限り、以下の用語は、示された意味を有する：

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。

「イミノ」は＝ＮＨ置換基を指す。

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。

「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。

「Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状、非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれ；一方、飽和分枝状アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが含まれる。代表的な飽和環状アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれ；一方、不飽和環状アルキルには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。不飽和アルキルは、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖状アルケニルおよび分枝状アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが含まれ；一方、代表的な直鎖状アルキニルおよび分枝状アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが含まれる。

「Ｃ_１〜６アルキレン」または「Ｃ_１〜６アルキレン鎖」は、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたは複数の二重および／または三重結合を含む）、１〜６個の炭素原子を有する、その分子の残りが炭素と水素だけからなるラジカル基と結合している直鎖状または分枝状二価炭化水素鎖、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。このアルキレン鎖は、単結合または二重結合を介してその分子の残りと結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基と結合している。アルキレン鎖のその分子の残りおよびラジカル基との結合点は、その鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてよい。

「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、式−ＯＲ_ａ（Ｒ_ａは上記に定義したようなアルキルラジカルである）のラジカル、例えばメトキシ、エトキシなどを指す。

「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを意味する。このアリールラジカルは、縮合または橋かけ環系を含むことができる、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよい。アリールラジカルには、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが含まれる。

「Ｃ_１〜６アラルキル」は、式−Ｒ_ｂ−Ｒ_ｃ（Ｒ_ｂは上記で定義したようなアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは１つまたは複数の上記で定義したようなアリールラジカルである）のラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどを意味する。

「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、縮合または橋かけ環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、その分子の残りと単結合により結合している、炭素原子と水素原子だけからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えばアダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。

「Ｃ_１〜６ハロアルキル」は、１つまたは複数の上記で定義したようなハロラジカルで置換されている、上記で定義したようなＣ_１〜６アルキルラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。

「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてよい、４〜７員単環式または７〜１０員二環式の複素環式環であって、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式環を含む複素環式環を意味する。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてよい。芳香族複素環は本明細書では「ヘテロアリール」と称され、これには（これらに限定されないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリルおよびキナゾリニルが含まれる。上記のヘテロアリールに加えて、複素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなども含まれる。さらに、複素環には、ベンゾチオフェン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルなども含まれる。

本明細書で使用するような「置換された」という用語（例えば置換ヘテロシクリルまたは置換アリールの関連で）は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられていることを意味する。本発明の関連において、「置換基」には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、チオキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＮＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ −ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＲ_ａ、−ＳＲ_ａ、−ＳＯＲ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ａ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ａおよび−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂが含まれる。上記において、この関連でＲ_ａとＲ_ｂは同じであっても異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルであってよい。さらに、上記置換基は、上記置換基の１つまたは複数でさらに置換されていてよい。

本発明の化合物は一般に、遊離酸または遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用することができる。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法で調製することができ、有機酸および無機酸から形成させることができる。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が含まれる。塩基付加塩には、カルボン酸アニオンで形成するそうした塩が含まれ、有機カチオンおよび無機カチオン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換された誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるもので形成する塩が含まれる。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の「薬学的に許容される塩」という用語は、あらゆる許容される塩形態を包含するものとする。

発明の実施形態
上記したように、本発明は、本明細書で説明する合成ステップを使用して、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、特に化合物１００１〜１００３を調製するための合成方法を対象とする。本発明は、この方法の特定の個々のステップ、およびこの方法において使用される特定の個々の中間体も対象とする。

以下の合成スキームにおいて、別段の指定のない限り、化学式中のすべての置換基は、式（ＩＩ）におけるような意味を有するものとする。以下の実施例において使用される反応物は、本明細書で説明されているようにして得るか、または、本明細書で説明されていない場合、それら自体が市販されている、もしくは当該分野で公知の方法で市販の材料から調製することができる。例えばある特定の出発原料は、国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１１／１１２８２８号に記載されている方法で得ることができる。

最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化してよい。別段の指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を容易に選択することができる。一般に、反応の進行は、必要に応じて、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法で監視することができ、中間体および生成物は、活性炭（carbon）での処理を伴うか伴わないで、クロマトグラフィーおよび／または再結晶または沈殿により精製することができる。

一実施形態では、本発明は、一般的スキーム（Ｉ）および（ＩＩ）で示したような、式（ＩＩ）の化合物、特に化合物１００１〜１００３を調製するための多段階合成法を対象とする。一実施形態では、式（ＩＩ）：

（式中、
ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（Ｉ）：

に従って調製する方法であって、
活性化反応物Ａ２でのボロン酸の活性化によってボロン酸Ａ１をカルバルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源でカルバルデヒドＢ１をアセタールＣ１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いた触媒的シアノ化によってアセタールＣ１をニトリルＤ１へ変換するステップと；
Ｄ１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１をアミドＦ１へ変換するステップと；
構造Ｈ１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１を式（ＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
任意選択で、式（ＩＩ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含む方法が提供される。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、ＱはＯである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、ＱはＳである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^１はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^１はエチルである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチルである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、アセタールＣ１を生成させるために使用される酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、オルトホルメートの適切な供給源はオルトギ酸トリエチルである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、シアノ化ステップの金属触媒はコバルト塩である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、シアノ化（cynation）ステップの金属触媒はＣｏＣｌ_２である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、シアニド供給源はトリメチルシリルシアニドである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、加水分解ステップの適切な酸はＨＣｌである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切な塩基はトリエチルアミンである。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切なカップリング試薬はプロピルホスホン酸無水物である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、アミン供給源はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は：

である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は：

である。

一般的スキーム（Ｉ）の方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は：

である。

別の実施形態では、式Ｈ１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩ）：

に従って調製する方法であって、
Ｒ_ｎ−Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
Ｇ１およびリチウムアルキル金属塩基から混合リチオ化金属Ｈ１を調製するステップとを含む方法が提供される。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチルである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、Ｍは（Ｉ）族の金属である。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＣｕである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＺｎである。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はリチウムアルキルマグネセート塩基である。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はＢｕ_４ＭｇＬｉ_２である。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、式Ｈ１の化合物は式Ｈ１−１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の化合物である。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、式Ｈ１−１の化合物は：

である。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、式Ｈ１−１ａの化合物は：

である。

一実施形態では、本発明は、一般的スキーム（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示したような式（ＩＩ）の化合物、特に化合物１００１〜１００３を調製するための多段階合成法を対象とする。一実施形態では、式（ＩＩＩ）：

（式中、ＱはＳまたはＯであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩＩ）：

に従って調製する方法であって、
活性化反応物Ａ２でのボロン酸の活性化によってボロン酸Ａ１をカルバルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源でカルバルデヒドＢ１をアセタールＣ１−１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いた触媒的シアノ化によってアセタールＣ１−１をニトリルＤ１−１へ変換するステップと；
Ｄ１−１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１−１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１−１をアミドＦ１−１へ変換するステップと；
構造Ｈ１−１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１−１を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
任意選択で、式（ＩＩＩ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含む方法が提供される。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＱはＯである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＱはＳである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、アセタールＣ１−１を生成させるために使用される酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、オルトホルメートの適切な供給源はオルトギ酸トリエチルである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、シアノ化ステップの金属触媒はコバルト塩である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、シアノ化ステップの金属触媒はＣｏＣｌ_２である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、シアニド供給源はトリメチルシリルシアニドである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、加水分解ステップの適切な酸はＨＣｌである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切な塩基はトリエチルアミンである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切なカップリング試薬はプロピルホスホン酸無水物である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、アミン供給源はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は：

である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は：

である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は：

である。

別の実施形態では、式Ｈ１−１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＶ）：

に従って調製する方法であって、
Ｒ_ｎ−Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
混合リチオ化金属Ｈ１−１をＧ１−１およびリチウムアルキル金属塩基から調製するステップとを含む方法が提供される。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、Ｍは（Ｉ）族の金属である。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＣｕである。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、ＭはＺｎである。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はリチウムアルキルマグネセート塩基である。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はＢｕ_４ＭｇＬｉ_２である。

一般的スキーム（ＩＶ）の方法のさらなる実施形態では、式Ｈ１−１の化合物は式Ｈ１−１ａ：

の化合物である。

一般的スキーム（ＩＩ）の方法のさらなる実施形態では、式Ｈ１−１ａの化合物は：

である。

本発明の追加の実施形態は、（Ｉ）〜（ＩＶ）で上記に説明した多段階の一般的合成法の個々のステップならびにこれらのステップで使用した個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの中間体を以下で詳細に説明する。以下で説明する中間体中のすべての置換基は、上記の多段階法で定義した通りである。

好ましいアニオン性カップリング試薬は、式Ｈ１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
による構造を有する化合物から選択される。

好ましいアニオン性カップリング試薬は、式Ｈ１−１：

（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
による構造を有する化合物から選択される。

別の実施形態では、ＭはＭｇである。

好ましいアニオン性カップリング試薬は、式Ｈ１−１ａ：

（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）
による構造を有する化合物から選択される。

別の実施形態では、ＸはＣｌである。

別の実施形態では、ＸはＢｒである。

別の実施形態では、アニオン性カップリング試薬は以下の構造：

を有する。

別の実施形態では、好ましいニトリル中間体は以下の構造：

を有する。

さらに別の実施形態では、好ましいアセタール中間体は以下の構造：

を有する。

本発明をより十分に理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、本発明の実施形態を例示するためであり、本発明の範囲を限定するものとは決して解釈されないものとする。以下の実施例において使用される反応物は、本明細書で説明されているようにして得ることができるか、または、本明細書で説明されていない場合、それら自体が市販されているか、もしくは当該分野で公知の方法で市販の材料から調製することができる。

別段の指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を容易に選択することができる。一般に、反応の進行は、必要に応じて、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で監視することができ、中間体および生成物は、活性炭での処理を伴うか伴わないで、クロマトグラフィーおよび／または再結晶または沈殿により精製することができる。

一実施形態では、本発明は、実施例１〜８で示したような、化合物１００１を調製するための多段階合成法を対象とする。

（実施例１）

トルエン（１５０ｍＬ）およびエタノール（３８ｍＬ）の中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールＡ２−１（１３．１ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸Ａ１（１０．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（６６．７ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５５℃に加熱し、次いで真空と窒素のもとにそれぞれ交互に数分間、３回置いて脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を再度脱ガスした。８０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した後、水層を分離した。混合物をブラインで洗浄し、残りの有機層を、蒸留により体積を減少させた。ヘプタンの添加によって固体が得られ、これを濾取して４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドＢ１−１を８５％の収率で固体として得た。

（実施例２）

Ｂ１−１（１．０５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ＣＨ（ＯＥｔ）_３（１．１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｏｌ％）を６７℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と一緒に分液漏斗に移した。追加の水で固体を溶解し、層を分離させた。有機層を減圧下で濃縮して、固体と油の混合物を得た。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、溶液を水（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去してＣ１−１ａ（１．２９ｇ、９０％収率）を得た。

（実施例３）

ＣｏＣｌ_２（５ｍｇ）を加えながら、Ｃ１−１ａ（１４５ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をＴＭＳＣＮ（１００μＬ、１．５当量）およびジクロロエタン（１ｍＬ）と一緒に撹拌した。反応物を６０℃で３．２５時間加熱した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、Ｄ１−１ａを灰白色固体（１０４ｍｇ、７７％収率）として得た。

（実施例４）

Ｄ１−１ａ（１．０１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、水（１ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、追加の水（５ｍＬ）を水層に加え、次いで、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。最初の有機相をジクロロメタン抽出物と一緒にし、混合物を減圧下で濃縮して、Ｅ１−１ａを黄褐色固体（１．０２ｇ、９４％収率）として得た。

（実施例５）

代替的に、Ｅ１−１ａをＢ１−１ａから形成させるステップを、精製された合成中間体の単離なしで実行することができる。

反応器に、室温で、Ｂ１−１ａ（１００．４ｇ、０．４９０ｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）およびトルエンと一緒に入れた。エタノールおよびオルトギ酸トリエチルを入れ、続いてそれぞれトルエンで濯いだ。バッチを４５℃に加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）をさらに加え、加熱を２時間続行した。無水Ｋ_２ＣＯ_３を加え、バッチを真空下で部分濃縮した。トルエンを加え、バッチを再度部分濃縮した。バッチを濾過して固体を除去した。反応器とフィルターをトルエンで濯いだ。

この溶液に、ＣｏＣｌ_２（触媒量）およびＴＭＳＣＮを２０℃で入れた。バッチを７５℃で終夜加熱した。得られた混合物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを７０〜８０℃でゆっくり入れた。バッチを室温に冷却し、次いで濾過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で濯いだ。湿潤ケーキを軽く乾燥して１５４．６ｇのＤ１−１ａを湿潤ケーキとして得た。

Ｄ１−１ａの湿潤ケーキを反応器に入れ、続いて濃ＨＣｌおよび水を２０〜２５℃で入れた。バッチを６０℃で３．５時間加熱した。セライトおよびアセトニトリルを加え、バッチを、Ｄａｒｃｏ Ｇ６０活性炭およびセライトで濾過した。濾液を反応器に入れ、６０〜７０℃に加熱した。水をゆっくり加え、次いで２５℃に冷却した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して１０５ｇのＥ１−１ａ（７７％収率）を白色固体として得た。

（実施例６）

反応器に、Ｅ１−１ａ（１１７．２ｇ、水和物として０．３９２ｍｏｌ、６．３％水）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１．５ｇ、１．５当量）およびジクロロメタン（９３６ｍＬ）と一緒に入れた。混合物を撹拌してスラリーを形成させた。トリエチルアミン（２７２ｍＬ）を１５分間かけてゆっくり入れ、弱い発熱がもたらされた。プロピルホスホン酸無水物（３７６ｇ、ジクロロメタン中の５０ｗｔ％溶液として、１．５当量）を１時間かけてゆっくり入れた。水（４７０ｍＬ）を１０分間かけて入れた。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液および１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。バッチを減圧下でいくぶん濃縮した。酢酸イソプロピルを加え、混合物を減圧下で再度若干濃縮した。これを２回繰り返した。混合物を加熱し、５０℃で種晶を加え（seeded）、ヘプタンを加え、次いでこれを室温に冷却した。固体を濾取し、酢酸イソプロピル−ヘプタンの混合物で洗浄した。Ｆ１−１ａを、８８％収率および９９％の純度で得た。

（実施例７）

２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フランＧ１−１ａを、国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／０４０６６９号に報告されている手順に従って以下のようにして合成した。３，５−ジメトキシ−４−クロロ−ブロモベンゼン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（２．４５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）を入れたフラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を、ハウス真空と窒素のもとにそれぞれ交互に数分間、３回置いて脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱ガスし、次いで６０℃で１７時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、次いでメタノール（１０ｍＬ）を加え、スラリーを６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を収集した。この固体を熱メタノール中にスラリー化し、次いで、濾過し、乾燥して２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン（３．１８ｇ、６７％収率）を得た。

（実施例８）

すべての溶媒は、Ｎ_２でのスパージングで、最低２０分間脱ガスした。ＭｇＢｒ_２・Ｅｔ_２Ｏ（３．９１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、きれいな乾燥フラスコ中のテトラヒドロフラン（３９．０ｍＬ）に加え（弱い発熱）、室温に冷却した後スラリーを得た。混合物を−１０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１６．８１ｇ、ヘキサン中２．６２Ｍ溶液）をシリンジで３４分間かけて添加した。−１０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３４．８ｍＬ）中のＧ１−１ａ（１１．６１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一定速度で６０分間かけて添加した。溶液を室温に加温し、Ｎ_２下で終夜貯蔵した。

分離フラスコに、トルエン（１００．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）の中のＦ１−１ａ（１２．４８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を−２３℃に冷却し、アニオン溶液（上記で調製）を２時間かけて添加した。水（６７ｍＬ）中の酢酸（７．２ｍＬ）の溶液を１１分間かけて加えた。その間に、温度は−１０℃に上昇した。反応物を５０℃に加温し、水相を除去した。水（６７ｍＬ）を加え、有機相を収集し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）によって１２．８ｇの化合物１００１（６６％収率）を得た。

（実施例９）
さらなる代表的な化合物の合成

以下の表１の代表的な化合物は、（ｉ）適切な出発原料を選択することによる上記手順および（ｉｉ）公知の有機合成技術に従って合成される。

本発明の特定の実施形態を例示のために本明細書で説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく種々の変更を加えることができることを理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって以外限定はされない。

本明細書において参照した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許出版物のすべては、本説明と矛盾しない程度にそれらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (15)

1. 式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、
   ＱはＳまたはＯであり、
   ＸはＣｌまたはＢｒであり、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルである）
   の化合物を、以下の一般的スキーム（Ｉ）：
   

   

   に従って調製する方法であって、
   活性化反応物Ａ２でのボロン酸の活性化によってボロン酸Ａ１をカルバルデヒドＢ１へ変換するステップと；
   酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源でカルバルデヒドＢ１をアセタールＣ１へ変換するステップと；
   金属触媒およびシアニド供給源を用いた触媒的シアノ化によってアセタールＣ１をニトリルＤ１へ変換するステップと；
   Ｄ１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１を得るステップと；
   適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１をアミドＦ１へ変換するステップと；
   構造Ｈ１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１を式（ＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
   式中、
   Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
   Ｒは、Ｃ _{（１〜６）}アルキルであり；
   ｍは１、２、３または４であり；
   ｐは１、２、３または４である、ステップと；
   任意選択で、式（ＩＩ）の前記化合物を塩へ変換するステップと
   を含む方法。
2. ＭがＭｇである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１がメチル、エチルまたはプロピルであり、
   Ｒ ^２ がメチル、エチルまたはプロピルであり、
   Ｒ ^３ がメチル、エチルまたはプロピルであり、そして
   Ｒがブチルである、請求項１に記載の方法。
4. アセタールＣ１を生成させるために使用される前記酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸一水和物であり、
   オルトホルメートの前記適切な供給源がオルトギ酸トリエチルであり、
   前記シアノ化ステップの前記金属触媒がＣｏＣｌ _２ であり、
   前記シアニド供給源がトリメチルシリルシアニドであり、
   前記加水分解ステップの前記適切な酸がＨＣｌであり、
   前記アミド化ステップの前記適切な塩基がトリエチルアミンであり、
   前記アミド化ステップの前記適切なカップリング試薬が、プロピルホスホン酸無水物であり、そして、
   前記アミン供給源が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である、
   請求項１に記載の方法。
5. 式（ＩＩ）の前記化合物が、
   

   

   

   または
   

   

   である、請求項１に記載の方法。
6. 式Ｈ１：
   

   

   （式中、
   Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
   Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、Ｃ_{（１〜６）}アルキルであり、
   ＸはＣｌまたはＢｒであり、
   ｍは１、２、３または４であり、
   ｐは１、２、３または４である）
   の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩ）：
   

   

   に従って調製する方法であって：
   Ｒ_ｎ−Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
   Ｇ１および前記リチウムアルキル金属塩基から混合リチオ化金属Ｈ１を調製するステップと
   を含む方法。
7. Ｒ^２がメチル、エチルまたはプロピルであり、
   Ｒ ^３ がメチル、エチルまたはプロピルであり、そして
   Ｒがブチルである、
   請求項６に記載の方法。
8. ＭがＭｇである、請求項６に記載の方法。
9. 前記リチウムアルキル金属塩基がＢｕ_４ＭｇＬｉ_２である、請求項６に記載の方法。
10. 式Ｈ１の前記化合物が：
    

    

    である、請求項６に記載の方法。
11. 式Ｈ１、式Ｈ１−１、又は式Ｈ１−１ａ：
    

    

    

    又は
    

    

    
    （式中、
    Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
    Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、Ｃ_{（１〜６）}アルキルであり、
    ＸはＣｌまたはＢｒであり、
    ｍは１、２、３または４であり、
    ｐは１、２、３または４である）
    の構造を有する化合物。
12. Ｍがマグネシウムである、請求項１１に記載の化合物。
13. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１１に記載の化合物。
14. 以下の構造：
    

    

    を有する化合物。
15. 以下の構造：
    

    

    を有する化合物。